PT2021336E - Inibidores de 11-beta-hidroxiesterëide-desidrogenase 1 - Google Patents

Inibidores de 11-beta-hidroxiesterëide-desidrogenase 1 Download PDF

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PT2021336E
PT2021336E PT07761091T PT07761091T PT2021336E PT 2021336 E PT2021336 E PT 2021336E PT 07761091 T PT07761091 T PT 07761091T PT 07761091 T PT07761091 T PT 07761091T PT 2021336 E PT2021336 E PT 2021336E
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Marvin Martin Hansen
Yanping Xu
Thomas Edward Mabry
Nancy June Snyder
Owen Brendan Wallace
Renhua Li
Julie Kay Bush
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Lilly Co Eli
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Description

ΡΕ2021336 1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTERÓIDE-DESIDROGENASE 1"
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório dos E.U.A. N° 60/745 475, apresentado em 24 de Abril de 2006.
Esta invenção diz respeito a compostos que são inibidores de ΙΙ-β-hidroxiesteróide-desidrogenase tipo 1 ("ΙΙ-β-HSDl"), e a suas composições farmacêuticas, e aos usos destes compostos e composições no tratamento do corpo humano ou animal, e a novos intermediários úteis na preparação dos inibidores. Os compostos presentes mostram inibição potente e selectiva de ΙΙ-β-HSDl e, como tal, são úteis no tratamento de desordens responsivas à modulação de ΙΙ-β-HSDl, tais como diabetes, sindrome metabólica, desordens cognitivas e semelhantes.
Os glucocorticóides actuando no figado, tecido adiposo e músculo são importantes reguladores do metabolismo de glucose, lípido e proteína. O excesso crónico de glucocorticóide está associado com resistência a insulina, obesidade visceral, hipertensão e dislipidemia, que também representam os sinais clássicos de sindrome metabólica. ΙΙ-β-HSDl catalisa a conversão de cortisona inactiva a cortisol activo, e tem sido implicada no desenvolvimento de sindrome metabólica. Evidência em roedores e humanos liga 2 ΡΕ2021336 a ΙΙ-β-HSDl à sindrome metabólica. A evidência sugere que uma droga que especificamente inibe ΙΙ-β-HSDl em pacientes diabéticos tipo 2 baixará a glucose no sangue pela redução da gluconeogénese hepática, reduz a obesidade central, melhora fenótipos de lipoproteina aterogénica, baixa a pressão sanguinea e reduz a resistência a insulina. Os efeitos da insulina no músculo será aumentada e a secreção de insulina pelas células beta dos ilhéus também pode ser aumentada. A evidência proveniente de estudos em animais e humanos também indica que um excesso de glucocorticóides prejudica a função cognitiva. Resultados recentes indicam que a inactivação de ΙΙ-β-HSDl aumenta a função da memória não só no homem mas também em ratos. A carbenoxolona inibidora de ΙΙ-β-HSDl mostrou melhorar a função cognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2, e a inactivação do gene da ΙΙ-β-HSDl preveniu o enfraquecimento induzido pela idade em ratos. Foi recentemente mostrado que a inibição selectiva de ΙΙ-β-HSDl com um agente farmacêutico aumenta a retenção de memória em ratos.
Numerosas publicações têm aparecido em anos recentes reportando agentes que inibem ΙΙ-β-HSDl. Ver Pedido Internacional WO 2004/056744 que revela adamantil-acetamidas como inibidores de ΙΙ-β-HSD, Pedido Internacional WO 2005/ 108360 que revela derivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD, Pedido Internacional WO 2005/108360 que revela derivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD e Pedido Internacional WO 2005/108361 que revela derivados de adamantil-pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. 3 ΡΕ2021336
Apesar dos numerosos tratamentos para doenças que envolvem ΙΙ-β-HSDl, as terapias correntes sofrem de uma ou mais inadequações, incluindo fraca ou incompleta eficácia, efeitos secundários inaceitáveis e contra-indicações para certas populações de pacientes. Por consequinte, permanece uma necessidade de um tratamento melhorado usando aqentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que inibem ΙΙ-β-HSDl e tratam as doenças que poderão beneficiar da inibição de 11-β-HSD1. A presente invenção proporciona uma tal contribuição para a técnica baseada na descoberta de que uma classe nova de compostos tem uma actividade inibitória potente e selec-tiva sobre ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção é distinta nas estruturas particulares e suas actividades. Existe uma necessidade continuada de novos métodos de tratamento de diabetes, síndrome metabólica e desordens coqnitivas, e é um objectivo desta invenção responder a estas e outras necessidades. A presente invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula: Λ <
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
* "ou . em que a linha a trace- 1 0 3. jado representa o ponto de ligação à posição R ; em que R é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; 4 ΡΕ2021336 R1 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) , ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou -halogéneo; R4 é -OH, -halogéneo, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) , -O-alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C (0) ο-alquilo C1-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -ciclo- alquilo C3-C8, -O-fenil-C(0)O-alquilo C1-C4, -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo C1-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21) , - (alquil Ci-C4)- -C (0)N (R10) (R11) ,
, em que á linha a tracejado representa o ponto de ligação à 5 ΡΕ2021336 posição R4; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) , -C(0)0H, -C (0) O-alquilo C1-C4, -C (0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -S02-alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH- -cicloalquilo C3-C6,
representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); 6 ΡΕ2021336 R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo Ci-Cô (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)cicloalquilo C3-C8, -S (O2)-cicloalquilo C3-C8 ou -S (02)-alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou -halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -CN ou -C(0)-N(R22) (R22) (em que facultativamente as duas ocorrências de R22 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; e 7 ΡΕ2021336 R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C(0)0-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização a presente inven ção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I:
O D
(D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
Ru é
ou " * em que a linha a trace jado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou -halogéneo; R4 é -OH, -halogéneo, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativa- 8 ΡΕ2021336 mente substituído com um a três halogéneos), -O-alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) , -SCF3, -C (0) O-alquilo Ci-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -ciclo-alquilo C3-C8, -O-fenil-C (0) O-alquilo Ci-C4, -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo Ci-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21) , - (alquil C1-C4) - -C (0)N (R10) (R11) ,
a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C (0) O-alquilo C1-C4, -C (0)-alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -S02-alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0) -NH- -cicloalquilo C3-C6, 9 ΡΕ2021336
representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(O)alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(O)cicloalquilo C3-Cs, -S (02)-cicloalquilo C3-C8 ou -S (O2)-alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); 10 ΡΕ2021336 R9 é -H ou -halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -CN ou -C(0)-N(R22) (R22) (em que facultativamente as duas ocorrências de R22 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C(O)O-alquilo C1-C4. A presente invenção proporciona compostos de fórmula I que são úteis como inibidores potentes e selectivos de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um 11 ΡΕ2021336 agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conforme descrito com detalhe acima. Ainda que todos os compostos da presente invenção sejam úteis, alguns dos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. As listagens seguintes estabelecem vários grupos de compostos preferidos.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
HO
N
O ou ♦ em que a linha a trace jado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -halogéneo; R2 é -halogéneo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é -OH, -halogéneo, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), alcoxi Ci-Cê 12 ΡΕ2021336 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C (0) O-alquilo C1-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo C3-Cg, -O-fenil-C (0) O-alquilo Ci-C4, -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo Ci-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21) , - (alquil Ci-C4) -C (0) N- (R10) (R11) ,
linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C (0) O-alquilo Ci-C4, -C (0)-alquilo Ci-C4, -O-alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -S02- -alquilo Ci-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-ciclo-alquilo C3-C6, 13 ΡΕ2021336
representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo Ci—Cs (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(O)cicloalquilo C3-C8, -S (02)-cicloalquilo C3-C8 OU -S (02) -alquilo Ci~C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou -halogéneo; 14 ΡΕ2021336 R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halo-géneo, -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -CN ou -C (0) -N (R22) (R22) (em que faculta- o o , tivamente as duas ocorrências de R em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; e R e independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C(0)0-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R° é
ou » em que a linha a trace- 15 ΡΕ2021336 jado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é R6 R7
tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (0) O-alquilo C1-C4, -C (0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -SO2- - alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-ciclo- alquilo C3-C6, 16 ΡΕ2021336
tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci~C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo CR-Cô (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)cicloalquilo C3-C8, -S (02) -cicloalquilo C3-C8 ou -S (O2) -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); 17 ΡΕ2021336 R9 é -H ou -halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -CN ou -C(0)-N(R22) (R22) (em que facultativamente as duas ocorrências de R22 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirrolidi-nilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C(0)O-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R° é
ou ” ί em que a linha a trace jado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo; 18 ΡΕ2021336
R 4 é
representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, -halogéneo, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C(0)O-alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos), -S02-alquilo C1-C4, -N (R8) (R8) ,
19 ΡΕ2021336 tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)cicloalquilo C3-C8, -S (02)-cicloalquilo C3-C8 ou -S(02) -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou -halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, -alquilo Ci-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -CN ou -C(0)-N(R22) (R22) (em que facultativamente as duas ocorrências de R22 em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo Ci-Cõ (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; e 20 ΡΕ2021336 R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C(O)O-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, em que: R° é
trace-fórmula > ou * em que a linha a jado representa o ponto de ligação à posição R° na I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é
representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é 21 ΡΕ2021336
|&a eia que a linha a trace jado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)cicloalquilo C3-C8, -S (O2) -cicloalquilo C3-C8 ou -S(O2)-alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos). R9 é -H ou -halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; 22 ΡΕ2021336 R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halo-géneo, -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) , -CN ou -C(0)-N(R22) (R22) (em que facultati- p p vamente as duas ocorrências de R em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirroli-dinilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C(0)O-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R° é
NK' * ou · em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é 23 ΡΕ2021336
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i ou , JT^\ i í-N N-R ' eia que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é 2-(CrC4) aíquilo. , O 1 0
j 9 í í? -h-S-N t~S~N }(CH, ; t i ws > H n/ 2 O R ’ 0 ou
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+~S“N O 1 í* V / 0 ^ em que a linha a tracejado representa ψ ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); e
Ra é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo Ci-Cô (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)cicloalquilo C3-C8, -S (O2)-cicloalquilo C3-C8 ou -S (O2) -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos).
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em 24 - ΡΕ2021336 que : R° é
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo;
R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou - halogéneo; R4 é representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é
, ou ;
O ϊ \_f 25 ΡΕ2021336 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)alquilo Ci-Cõ (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)cicloalquilo C3-C8, -S (02) -cicloalquilo C3-C8 ou -S (O2) -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos). São proporcionadas outras formas de realização da invenção em que cada uma das formas de realização aqui descritas acima é ainda restringida conforme descrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cada uma das formas de realização acima e a combinação particular proporciona uma outra forma de realização na qual a variável indicada na preferência é restringida de acordo com a preferência.
* π ^ . Preferivelmente Ru é * Preferivelmente Ra é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente Rb é -cloro, 26 ΡΕ2021336 -flúor ou -bromo. Preferivelmente R1 é -halogéneo. Preferivelmente R1 é —CH3. Preferivelmente R1 é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente R1 é -cloro. Preferivelmente R1 é -flúor. Preferivelmente R1 é -bromo. Preferivelmente R2 é -halogéneo. Preferivelmente R2 é -CH3. Preferivelmente R2 é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente R2 é -flúor. Preferivelmente R2 é -bromo. Preferivelmente R1 é -cloro e R2 é -cloro. Preferivelmente R3 é -H. Preferivelmente R3 é -halogéneo.
PrefeFivelmemeR é . κ>· κϋ«· kh i
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Preferivelmente R5é - N(Rs)íRf),
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R
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Prèféfteeimentê R= e
que R8 é -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com em 1 28
. Preferivelmente R5 é ΡΕ2021336
a 3 halogéneos), ou
Preferivelmente R5 é p F. Preferivelmente R6 é -H. Preferivelmente R6 é -halogéneo. Preferivelmente R6 é alquilo Ci-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R7 é -H. Preferivelmente R7 é -halogéneo, ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R7 é -halogéneo. Preferivelmente R7 é -alquilo C1-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência -alquilo C1-C6 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência -CH3. Preferivelmente R9 é -H. Preferivelmente R9 é -halogéneo. Preferivelmente R7 é -flúor e R9 é -flúor.
Uma forma de realização preferida da invenção são compostos da fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorome-til-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona, ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis. Uma forma de realização preferida da invenção são compostos da fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma forma de realização 29 ΡΕ2021336 adicional da invenção são as preparações de novos intermediários aqui descritos que são úteis para a preparação de inibidores de ΙΙ-β-HSDl de acordo com a fórmula I e as formas de realização aqui descritas. Uma forma de realização adicional da invenção são as preparações de novos intermediários aqui descritos que são úteis para a preparação de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-pipe-ridina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperi-din-l-il)-pirrolidin-2-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os pacientes com diabetes tipo 2 desenvolvem muitas vezes "resistência a insulina" que resulta em homeostase de glucose anormal e hiperglicemia conduzindo a morbilidade aumentada e mortalidade prematura. A homeostase de glucose anormal está associada com obesidade, hipertensão e alterações no metabolismo de lípido, lipopro-teína e apolipoproteina. Os diabéticos tipo 2 estão com risco aumentado de desenvolvimento de complicações cardiovasculares, e.g.f aterosclerose, doença cardíaca da coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Por conseguinte, o controlo terapêutico de homeostase da glucose, metabolismo de lípidos, obesidade e hipertensão são importantes na gestão e tratamento da diabetes mellitus. Muitos pacientes que têm resistência a insulina mas não desenvolveram diabetes tipo 2 estão também com risco de desenvolvimento de "Síndrome X" ou "Síndrome metabólica". A síndrome metabólica é caracterizada por 30 ΡΕ2021336 resistência a insulina junto com obesidade anormal, hiperinsulinemia, pressão sanguínea alta, HDL baixa, VLDL alta, hipertensão, aterosclerose, doença cardiaca da coronária e insuficiência renal crónica. Estes pacientes estão com risco aumentado de desenvolvimento das complicações cardiovasculares listadas acima quer ou não desenvolvam diabetes mellitus manifesta.
Devido à sua inibição de ΙΙ-β-HSDl, os compostos presentes são úteis no tratamento de uma larga gama de condições e desordens nas quais a inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estas desordens e condições são aqui definidas como "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica". Um perito na técnica é capaz de identificar "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica" pelo envolvimento da actividade de ΙΙ-β-HSDl quer na patofisiologia quer na resposta homeostática à desordem. Por conseguinte, os compostos podem encontrar uso por exemplo para prevenir, tratar ou aliviar doenças ou condições ou sintomas ou sequelas associados, de "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica". "Desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica" incluem, mas sem constituir limitação, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, repouso da célula beta, função melhorada da célula beta restaurando a resposta de primeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glucose em jejum prejudicada (IFG), sindrome metabólica, hipoglicemia, 31 ΡΕ2021336 hiper/hipocaliemia, normalização de níveis de glucagom, razão LDL/HDL melhorada, redução no petiscar, desordens da alimentação, perda de peso, síndrome do ovário policístico (SOP), obesidade como consequência da diabetes, diabetes auto-imune latente do adulto (LADA), insulite, transplantação de ilhéus, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações tardias diabéticas, micro/macro-albuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras do pé diabético, motilidade intestinal reduzida devida a administração de glucagom, síndrome do intestino delgado, antidiarreico, secreção gástrica aumentada, fluxo sanguíneo diminuído, disfunção eréctil, glaucoma, stresse pós-cirúrgico, melhoria da lesão de tecido de órgão causada por reperfusão de fluxo sanguíneo após isquemia, lesão cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cura de ferida, tolerância diminuída à glucose (TDG), síndromes de resistência a insulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiper-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, desordens gastrointestinais, obesidade, diabetes como consequência de obesidade, dislipidemia diabética, etc.. Por conseguinte, a presente invenção também proporciona um método de tratamento de "desordens diabéticas" e "desordens da síndrome metabólica" enquanto reduz e ou elimina um ou mais dos efeitos secundários não desejados associados com os tratamentos correntes. 32 ΡΕ2021336
Além disso, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável: para uso na inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl; para uso na inibição de uma resposta celular mediada pela actividade de ΙΙ-β-HSDl num mamífero; para uso na redução do nível glicémico num mamífero; para uso no tratamento de uma doença resultando da excessiva actividade de ΙΙ-β-HSDl; para uso no tratamento desordens diabéticas e outras da síndrome metabólica num mamífero; e para uso no tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas. Deste modo, os métodos desta invenção abrangem uma administração profiláctica e terapêutica de um composto de Fórmula I. A presente invenção proporciona ainda o uso de um composto de Fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl r para o fabrico de um medicamento para a inibição da resposta celular mediada pela actividade de ΙΙ-β-HSDl num mamífero; para o fabrico de um medicamento para a redução do nível glicémico num mamífero; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença resultando da excessiva actividade 33 ΡΕ2021336 de ΙΙ-β-HSDl; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens diabéticas e outras da sindrome metabólica num mamifero; e para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de diabetes, sindrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura imprópria de feridas.
Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, adaptada para uso na inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl; adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadas pela actividade de ΙΙ-β-HSDl; adaptada para uso na redução do nível glicémico num mamífero; adaptada para uso no tratamento de desordens diabéticas e outras da sindrome metabólica num mamífero; e adaptada para uso na prevenção ou tratamento de diabetes, sindrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas.
Num aspecto adicional da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com uma ou mais outras substâncias activas em quaisquer proporções adequadas. Tais outras substâncias activas podem por exemplo ser seleccionadas de entre antidiabéticos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tra- ΡΕ2021336 tamento de complicações resultando de ou estando associadas com diabetes e agentes para o tratamento de complicações e desordens resultando de ou estando associadas com obesidade. A listagem seguinte expõe vários grupos de combinações. Será entendido que cada um dos agentes nomeados pode ser combinado com outros agentes nomeados para criar combinações adicionais.
Por conseguinte, numa outra forma de realização da invenção, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos e derivados de insulina tais como os revelados εΒ29 em EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo N -tetra-decanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 e EP 705 275 B28
(Novo Nordisk A/S), por exemplo Asp insulina humana, US B28 B29 5 504 188 (Eli Lilly) , por exemplo Lys Pro insulina humana, EP 368 187 (Aventis) , por exemplo Lantus®, GLP-1 e derivados de GLP-1 tais como os revelados em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), bem como agentes hipoglicémicos oralmente activos.
Os agentes hipoglicémicos oralmente activos compreendem preferivelmente imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidi-nodionas, sensibilizadores de insulina, secretores de insulina, tais como glimepirida, inibidores de a-glucosida-se, agentes actuando no canal de potássio dependente de ATP 35 ΡΕ2021336 das células β por exemplo abridores do canal de potássio tais como os revelados em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitiglinide, ou um bloqueante do canal de potássio, tal como BTS-67582, nate-glinide, antagonistas de glucagom tais como os revelados em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteina-tirosina-fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gluconeogénese e/ou glicogenose, moduladores da captação de glucose, activa-dores de glucocinase (GK) tais como os revelados em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou os revelados em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogénio-sintase-cinase-3), compostos que modificam o metabolismo de lípidos tais como agentes antilipidémicos tais como inibidores de HMG-CoA (estatinas), compostos que baixam a entrada de comida, ligandos do PPAR (receptor activador da proliferação dos peroxissomas) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta, e agonistas de RXR (receptor X de retinóide), tal como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Numa outra forma de realização, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina ou εΒ2 9 um análogo ou derivado de insulina tal como N -tetra- B2 8 decanoil des (B30)insulina humana, Asp insulina humana, B28 B29
Lys Pro insulina humana, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes. 36 ΡΕ2021336
Numa outra forma de realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma sulfonilureia tal como glibenclamida, glipizide, tolbau-tamida, cloropamidem, tolazamida, glimepirida, gliclazida e gliburide.
Numa outra forma de realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.
Numa ainda outra forma de realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinide ou nateglinide.
Numa também outra forma de realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosigli-tazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos revelados em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
Numa também outra forma de realização da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina, por exemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, 37 ΡΕ2021336 GW-501516 ou os compostos revelados em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tal como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) .
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emigli-tato, miglitol ou acarbose.
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente actuando no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipi-zida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Numa ainda outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com nateglinida.
Numa também outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antilipidémico ou agente anti-hiperlipidémico por exemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina. 38 ΡΕ2021336
Numa também outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com compostos que baixam a entrada de alimentos.
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados por exemplo em combinação com metformina e uma sulfonilureia tal como gliburide; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfonilureia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Os termos gerais usados na descrição de compostos aqui descritos possuem os seus significados usuais.
Conforme aqui usados, os termos "alquilo C1-C3", "alquilo C1-C4" ou "alquilo Ci-Cg" refere-se a grupos alifáticos saturados de cadeia linear ou cadeia ramificada do número indicado de átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec--butilo, t-butilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi Ci-Cg" representa um grupo alquilo C1-C6 ligado através de um oxigénio e inclui porções tais como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e semelhantes. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 39 ΡΕ2021336 termo "cicloalquilo C3-C8" refere-se a um anel carbocíclico saturado ou parcialmente saturado de desde 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo C3-C8 incluem, mas sem constituir limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. 0 termo "facultativamente substituído" ou "subs-tituintes facultativos", conforme aqui usado, significa que os grupos em questão são ou não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Além disso, quando se usam os termos "independentemente", "são independentemente" e "independentemente seleccionados de entre" isso significa que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Alguns dos termos aqui definidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais e numa tal ocorrência cada termo será definido independentemente do outro. É compreendido que porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratazanas, ratos, cricetos e primatas, incluindo humanos, são exemplos de pacientes dentro do âmbito e alcance do significado do termo "paciente". Os pacientes preferidos incluem humanos. 0 termo "paciente" inclui animais de exploração pecuária. Animais de exploração pecuária são animais criados para produção de alimentos. Animais ruminantes ou «cud-chewing» tais como vacas, 40 ΡΕ2021336 touros, vitelas, novilhos, ovelhas, búfalos, bisontes, cabras e antílopes são exemplos de animais de exploração pecuária. Outros exemplos de animais de exploração pecuária incluem porcos e aves de capoeira tais como galinhas, patos, perus e gansos. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", conforme aqui usado, incluem os seus significados geralmente aceites, isto é, o manuseamento e cuidado de um paciente para o propósito de prevenção, redução do risco de ocorrência ou desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibição, restrição, alívio, melhoria, retardamento, paragem, atraso ou reversão da progressão ou severidade, e manutenção em observação e/ou tratamento das características existentes, de uma doença, desordem ou condição patológica, aqui descrita, incluindo o alívio ou abrandamento de sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, desordem ou condição. O presente método inclui não só terapêutica médica mas também/ou tratamento profilático, conforme apropriado.
Conforme aqui usado, o termo "quantidade terapeu-ticamente eficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que é capaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas. A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invenção será, com certeza, determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o caso incluindo, por 41 ΡΕ2021336 exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado em que o paciente se encontra e a condição patológica a ser tratada. "Composição" significa uma composição farmacêutica e tem a intenção de abranger um produto farmacêutico compreendendo o ou os ingredientes activos incluindo o ou os compostos de Fórmula I e o ou os ingredientes inertes que constituem o agente de suporte. De acordo com isto, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por mistura de um composto da presente invenção e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 termo "substancialmente puro" refere-se a forma cristalina pura de um composto compreendendo mais do que cerca de 90% da forma cristalina desejada e, preferivelmente, mais do cerca de 95% da forma cristalina desejada. O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reacção em progresso que solubiliza suficientemente os reagentes para produzir um meio dentro do qual se efectua a reacção desej ada. O termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidade predeter- 42 ΡΕ2021336 minada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um agente de suporte farmacêutico adequado.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais e podem existir numa variedade de configurações estereoisoméricas. Como consequência destes centros quirais, os compostos da presente invenção podem ocorrer na forma de racematos, como enantiómeros individuais ou misturas de enantiómeros, bem como diastereómeros e misturas de diastereómeros. Todos estes racematos, enantiómeros, diastereómeros e misturas estão dentro do âmbito e alcance da presente invenção, quer na forma pura, parcialmente purificada ou em misturas não purificadas. Para os exemplos aqui proporcionados, quando uma molécula que contém um centro ou centros quirais de configuração conhecida se apresenta, a sua estereoquimica é designada no nome e na representação estrutural da molécula. Se a estereoquimica é desconhecida ou não definida, a sua estereoquimica não é designada no nome ou na representação estrutural da molécula. As formas de realização da invenção incluem os Exemplos aqui proporcionados e ainda que o Exemplo proporcionado possa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um seu sal, outras formas de realização da invenção incluem todas as outras formas estereoisoméricas e ou conformacionais dos exemplos descritos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas de realização incluem quaisquer enantiómeros, diastereómeros e ou formas conformacionais isoladas destas 43 ΡΕ2021336 estruturas, bem como quaisquer misturas contendo mais do que uma forma.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema em anel completamente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetria ou uma ligação com rotatividade restringida está presente na molécula podem ser formados diastereómeros. Pretende-se que quaisquer diastereómeros, quando separados, diastereómeros puros ou parcialmente purificados ou suas misturas estejam incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e é pretendido que quaisquer formas tautoméricas que os compostos sejam capazes de formar sejam incluídas dentro do âmbito e alcance da presente invenção. 0 termo "enriquecimento enantiomérico" conforme aqui usado refere-se ao aumento na quantidade de um enantiómero quando comparada com a do outro. Um método conveniente de expressão do enriquecimento enantiomérico alcançado é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", o qual é encontrado usando a seguinte equação: E1 - E2 ee = - x 100 E1 - E2 em que E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Por conseguinte, se a 44 ΡΕ2021336 razão inicial dos dois enantiómeros é 50:50, tal como está presente numa mistura racémica, e um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30 é alcançado, o ee com respeito ao primeiro enantiómero é 40%. Contudo, se a razão final é 90:10, o ee com respeito ao primeiro enantiómero é 80%. Um ee maior do que 90% é preferido, um ee maior do que 95% é mais preferido e um ee maior do que 99% é o mais especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é prontamente determinado por um perito de pericia vulgar na técnica usando técnicas e procedimentos padrão, tal como cromatografia liquida de alta eficiência ou gasosa com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral apropriada, eluente e condições necessárias para efectuar a separação do par enantiomérico está bem dentro do conhecimento de um perito na técnica vulgar. Além disso, os estereoisómeros e enantiómeros específicos de compostos de fórmula I podem ser preparados por um perito na técnica vulgar utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como os revelados por J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and
Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley--Interscience, 1994, e Pedido de Patente Europeia N° EP-A--838448, publicado em 29 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um perito vulgar na técnica seguindo uma variedade de ΡΕ2021336 procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas estabelecidos abaixo. A ordem particular dos passos requeridos para produzir os compostos de Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida e da labilidade relativa das porções substituídos. Os reagentes ou materiais de partida estão prontamente disponíveis para um perito na técnica e se não estiverem comercialmente disponíveis são prontamente sintetizados por um perito vulgar na técnica seguindo procedimentos padrão comummente empregues na técnica, junto com os vários procedimentos e esquemas estabelecidos abaixo.
Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos são proporcionados para melhor elucidar a prática da presente invenção e não deverão de qualquer modo ser interpretados como limitantes do âmbito e alcance da mesma. Os peritos na técnica reconhecerão que várias modificações podem ser feitas ainda que sem afastamento do espírito, âmbito e alcance da invenção. Todas as publicações mencionadas na descrição são indicativas do nível dos peritos na técnica a quem esta invenção pertence.
0 tempo óptimo para a realização das reacçoes dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorizando o progresso da reacção via técnicas cromatográficas convencionais. Além disso, é preferido conduzir as reacções da invenção sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, árgon, azoto. A 46 ΡΕ2021336 escolha do solvente geralmente não é crítica contanto que o solvente empregue seja inerte para a reacção em progressão e solubilize suficientemente os reagentes para se efectuar a reacção desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificados antes do seu uso em reacçoes subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar na solução reaccional durante a sua formação e então são em seguida recolhidos por filtração, ou o solvente da reacção pode ser removido por extracção, evaporação ou decantação. Os intermediários e produtos finais de Fórmula I podem ainda ser purificados, se desejado, por técnicas comuns tais como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos tais como gel de sílica ou alumina. 0 perito na técnica apreciará que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições de reacção. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente na síntese por métodos bem conhecidos na técnica.
Os termos e abreviaturas usados nos presentes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos têm os seus significados normais a menos que designados de maneira diferente. Por exemplo, conforme aqui usado, os seguintes termos têm os significados indicados: "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "TLC" refere-se a croma-tografia de camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alta eficiência; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se 47 ΡΕ2021336 a parte por milhão com referência a tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa, Massa Observada indica [M+H] a menos que indicado de maneira diferente. "MS(APCi)" refere-se a espectrometria de massa por ionização química à pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometria de ultravioleta, '^H-NMR" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN) de protão. "LCMS" refere-se a cromatografia líquida-espectro-metria de massa, "GC/MS" refere-se a cromatografia gaso-sa/espectrometria de massa, "IR" refere-se a espectrometria de infravermelho (IV), e a absorções máximas listadas para os espectros de IV são apenas aquelas de interesse e não todas as máximas observadas. "TA" refere-se a temperatura ambiente. "THF" refere-se a tetra-hidrofurano, "LAH" refere-se a tetra-hidreto-aluminato de lítio, "LDA" refere--se a diisopropilamideto de lítio, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido; "DMF" refere-se a dimetilformamida; "EtOAc" refere-se a acetato de etilo; "Pd-C" refere-se a paládio sobre carbono; "DCM" refere-se a diclorometano; "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina; "LiHMDS" refere-se a hexametildissilazoteto de lítio, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético; "EDAC" refere-se a hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; "HOBT" refere-se a 1-hidroxibenzotriazole, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)CI2" refere-se a [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II); "EDCI" refere-se a hidrocloreto da N-etil-N'-(3-dimetilami- 48 ΡΕ2021336 nopropil)-carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo-[ 5.4.0]undec-7-eno, "TBSC1" refere-se a cloreto de tert-butil-dimetil-silaniloximetilo; "NBS" refere-se a N-bromossuccinimida; "TsOH" refere-se a ácido p-toluenos-sulfónico; "DCE" refere-se a dicloroetano; "DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino)enxofre; "EA/H" refere-se a mistura acetato de etilo/hexanos; "Pd2(dba)3" refere-se a bis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina; "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsililo; "TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutil--amónio; "Tf20" refere-se a anidrido trifluorometanossul-fónico; "TBSO" refere-se a tert-butil-dimetil-silaniloxi; "OTf" refere-se a trifluorometanossulfonato; "MeTi(Oi-Pr)3" refere-se a triisopropóxido de metiltitânio; "BBr3" refere--se a tribrometo de boro; "PBr3" refere-se a tribrometo de fósforo; "Pd(PPh3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfosfi-na)paládio (0); "OAc" refere-se a acetato; "DME" refere-se a dimetiletano; "Et20" refere-se a éter dietilico; "(Ph3P)4Pd" refere-se a tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); "DMFDMA" refere-se a acetal dimetilico da N,N-dimetil-formamida; "Et3N" refere-se a trietilamina; "tBu" refere-se a t-butilo; "DIPEA" refere-se a diisopropiletilamina; "EDC" refere-se a hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida; "HOAc" refere-se a ácido acético; "boc" refere-se a t-butiloxicarbonilo. Numa estrutura, "Ph" refere-se a fenilo, "Me" refere-se a metilo, "Et" refere-se a etilo, "Bn" refere-se a benzilo, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf" refere-se a trifluorometanossulfonato, 49 ΡΕ2021336 "TIPSO" refere-se a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" refere--se a tert-butil-dimetil-silaniloxi. "NaBH(0Ac)3" refere-se a triacetoxi-hidretoborato de sódio, "[Ir(cod)Cl]2" refere--se a diclorobis (1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadieno)diirídio.
Os Exemplos aqui proporcionados são ilustrativos da invenção aqui reivindicada e não têm de qualquer maneira a intenção de limitar o âmbito e alcance da invenção reivindicada. As preparações e exemplos são nomeados usando AutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., ou são proporcionados por Chemical Abstracts Services.
Um espectrómetro Varian INOVA 400 MHz é usado para se obterem os espectros H1-RMN no solvente indicado. Um instrumento Agilent HP1 100 equipado com um Espectrómetro de Massa (Agilent MSD SL) é usado para se obter LCMS. Uma Waters Xterra C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 micróme-tros) é usada como fase estacionária e um método padrão é um gradiente de acetonitrilo 5-100%/metanol (50:50) com formato de amónio 0,2% ao longo de 3,5 minutos em seguida mantido em B 100% durante 0,5 minutos a uma temperatura de coluna de 50 °C e uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min. Um outro método padrão é um gradiente de acetonitrilo 5-100%/metanol (50:50) com formato de amónio 0,2% ao longo de 7,0 minutos em seguida mantido em B 100% durante 1,0 minutos a uma temperatura de coluna de 50 °C e uma 50 ΡΕ2021336 velocidade de fluxo de 1,0 mL/min. Análise por MS adicional via Agilent MSD (máquina em laço) é a Análise de Injecção de Fluxo (FIA) padrão, nenhuma coluna está presente e o fluxo é 0,5 mL/min de MeOH 80% com acetato de amónio 6,5 mM durante tempo de jacto de 30 s.
Esquema. A
No Esquema A, um fenol facultativamente substituído (1) é protegido (e.g. com TBSC1) para formar o composto 2, e em seguida o composto 2 é convertido ao aldeído (3) . O composto 3 faz-se reagir com um composto contendo um grupo de protecção (Pg) e um grupo separável (Lg) para dar o composto éter 4. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenilo e Lg pode ser mesilato ou halo. Preferivelmente, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenilo. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e em seguida convertido ao composto 6. Preferivelmente, o composto 5 é halogenado com PBr3 para dar o composto de 2-bromo-metilo. A protecção e desprotecção dos compostos para 51 ΡΕ2021336 formar compostos de fórmula I e outros são bem conhecidas do perito na técnica e estão descritas na literatura (por exemplo, ver: Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley e Sons Inc., 1999).
Esquema. B
0 Esquema B mostra a sintese estereosselectiva para formar o composto intermediário 9. 0 composto 7 é formado por acilação de (R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona comercialmente disponível com cloreto de 4-pentenoílo. Ele é em seguida alquilado com um composto 6 facultativamente substituído (ver Esquema A) para dar o composto 8. 0 composto 8 é oxidado para formar o intermediário aldeído composto 9 usando ozono e trifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante tal como metaperiodato de sódio. ΡΕ2021336 52
Esquema. C
Pd(OH)? »2 ou BBfj
No Esquema C, o tratamento do aldeído 9 com a amina produz a hidrazida 10. O composto 10 é desprotegido para formar o fenol composto 11 e em seguida o composto 12 triflato é formado no tratamento com anidrido trifluorome-tanossulfónico e uma base tal como piridina. Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (12) usando um reagente ácido fenilborónico e um catalisador, tal como tetraquis- 53 ΡΕ2021336 (trifenilfosfina)paládio, para preparar um éster (13) que é hidrolisado para produzir o ácido (14). 0 ácido (14) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida padrão tais como 1,1'-carbonildiimidazole para produzir a amida (15).
Esquema. D
No Esquema D, uma reacção de acoplamento é realizada sobre (16) usando um reaqente de ácido fenil-borónico e um catalisador, tal como tetraquis(trifenil-fosfina)paládio, para preparar o composto 17. 54 ΡΕ2021336
Esquema. E
No Esquema E, uma reacção de acoplamento é realizada sobre (16) usando um reagente de ácido fenil-borónico e um catalisador, tal como tetraquis(trifenilfos-fina) paládio, para preparar o composto 19. A amida (20), benzoisoxazol (21) e indazole (22) são formados a partir do composto 19 usando os reagentes conforme descrito.
Esquema F
23 24 25 ΡΕ2021336 55
Esquema. G
No Esquema G, o amina produz a hidrazida trifluorometanossulfonato produzir o composto 27. tratamento do aldeído 9 com a 26 e em seguida trata-se com de triisopropilsililo para 0 composto 27 é desprotegido usando paládio sobre carbono para produzir o fenol (28) que 56 ΡΕ2021336 é em seguida tratado com anidrido triflico para produzir o composto 29. Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (29) usando um reagente de ácido fenilborónico e um catalisador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, para preparar um éster (30) que é hidrolisado para produzir o ácido (31). O ácido (31) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida padrão tal como 1,1'- carbonildiimidazole para produzir a amida (32) A amida (32) é em seguida tratada com um ácido tal como ácido trifluoroacético para produzir a amida (33).
Esquema. H
No Esquema H, uma reacção de acoplamento é realizada sobre (34) usando um reagente de ácido fenilborónico (R-B(OH)2) e um catalisador, tal como tetraquis(trifenil-fosfina)paládio, para preparar o composto 35 que é tratado com ácido trifluoroacético para formar o composto 36. ΡΕ2021336 57
Esquema I
No Esquema I, uma reacção de acoplamento é realizada sobre (37) usando um reagente de ácido fenilborónico (R-B(OH)2) e um catalisador, tal como tetraquis(trifenil-fosfina)paládio, para preparar o composto 38.
Esquema J
58 ΡΕ2021336
No Esquema J, benzoisoxazole (40), indazole (41) e a amida (42) são formados a partir do composto 39 usando os reagentes conforme descrito.
Esquema. K
Preparação 1 2,6-Dicloro-4-hidroxi-benzaldeido
Dissolver 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 L de dimetilformamida (DMF) e arrefecer até 0 °C. Adiei- 59 ΡΕ2021336 onar imidazole (918,74 g; 6,75 mol), seguido por cloreto de tert-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos. Verter em água (6 L) e extrair com éter (4 L) . Lavar a camada orgânica com água 2 vezes, solução aquosa 10% de cloreto de litio em seguida água salgada antes de secagem sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para se obter tert-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (1700 g) na forma de um óleo.
Dissolver tert-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (425 g; 1,5 mol) em 4 L de tetra-hidrofurano seco e arrefecer até -68°C. Lentamente adicionar 1,1 equivalentes de sec-butil-litio (103,1 g; 1,61 mol) a -68°C (~1,7 5 h) . Após a adição estar completa agitar a reacção a -70 °C durante 30 min. Adicionar dimetilformamida (158,5 g; 2,3 mol) e agitar a reacção a -70 °C durante 1 h. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (2,5 L) e deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente.
Verter a mistura reaccional em éter (5 L), lavar com água e em seguida água salgada. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob vácuo até um sólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g (80%) de sólido amarelo pálido.
Preparação 2 2,6-Dicloro-4-metoxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldeído (120 g; 628,24 mmol) e carbonato de potássio (173,65 g; 1256,5 ΡΕ2021336 mmol) em 900 mL de dimetilformamida e tratar com iodometano (107 g; 753,9 mmol). Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Separar os sólidos por filtração e verter em 6 L de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etilo. Lavar com água, seguido por água salgada e em seguida secar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo até ~100 mL de volume, momento em que os sólidos começam a assentar. Filtrar e em seguida concentrar o filtrado para produzir uma segunda colheita. Lavar com hexano, combinar todos os sólidos e secar em vácuo para 1 produzir 112,3 g de solido esbranquiçado: H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,41 (s, 1H) , 6,90 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) .
Preparação 3 2,6-Dicloro-4-benziloxi-benzaldeído
Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidroxi-ben-zaldeído (250 g; 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g; 2,62 mol) em 2 L de dimetilformamida com brometo de benzilo (268,64 g; 1,57 mol). Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Separar os sólidos por filtração e verter em 12 L de água. Separar o sólido por filtração, lavar várias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etilo. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo até ~1,5 L. Deixar assentar durante a noite e em seguida filtrar. Lavar o sólido com uma quantidade mínima de hexano e secar em vácuo. Concentrar o filtrado sob vácuo e triturar com hexano para produzir uma 61 ΡΕ2021336 segunda colheita de produto o qual quando combinado com a primeira colheita iguala 245 g de cristais brancos. Repetir para se obter uma 3a colheita de 80 g na forma de um pó 1
acastanhado claro (rendimento global de 88%) : H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H) , 7,43 (m, 5H) , 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparação 4 (2,6-Dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldeido (112 g; 54 6 mmol) em 1500 mL de etanol e arrefecer num banho de gelo até 7°C. Adicionar tetra-hidretoborato de sódio (20,67, 546 mmol) em porções para se obter uma solução. Remover o banho de gelo e agitar durante 2 horas. Cuidadosamente adicionar a mistura reaccional a solução saturada de cloreto de amónio (~4L) e agitar até completa extinção. Extrair com diclorometano (3 x 1 L) e secar os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para produzir 113 g de um sólido acastanhado claro: H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H).
Preparação 5 (2,6-Dicloro-4-benziloxi-fenil)-metanol
Preparar o composto mencionado em titulo essencialmente conforme preparado pelo método da Preparação 4. NMR (DMSO-de) δ 7,38 (m, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 5,05 (t, 1H) , 4,59 (d, 2H) . 62 ΡΕ2021336
Preparação 6 2-Bromometil-l,3-dicloro-5-metoxi-benzeno
Dissolver (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol (113 g; 545,76 mmol) em 1200 mL de THF seco e arrefecer até 0 °C sob azoto. Adicionar PBr3 (59,1 g; 218,3 mmol) sob azoto e agitar a 0 °C durante 30 minutos. Verter em NaHCC>3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar e concentrar sob vácuo para se obter 129,4 g de produto na forma de um sólido esbranquiçado. NMR (CDC13) 5 6, 88 (s, 2H) , 4,73 (s, 2H), 2,79 (s, 3H).
Preparação 7 2-Bromometil-l,3-dicloro-5-benziloxi-benzeno
Preparar o composto mencionado em titulo essencialmente conforme preparado pelo método da Preparação 6 com um rendimento de 89%. ES-MS (m/z): 347 (M+l).
Preparação 8 (R)-4-Benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
Jorrar com azoto um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 12 L equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura interna/entrada de N2, e funil de adição de 1 L durante 20 min e em seguida adicionar (R)-4--benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol) . Diluir com tetra-hidrofurano (THF) (1,8 L) e arrefecer num banho de gelo seco/acetona até a temperatura interna ser -74 °C. 63 ΡΕ2021336
Transferir uma solução 1,6 M em hexanos de n-butil-lítio (970 mL, 1,552 mol) para o funil de adição via cânula, e adicionar à solução de oxazolidinona a uma velocidade tal que a temperatura interna não suba acima de -65 °C. Depois da adição estar completa, deixar a reacção em agitação no banho de arrefecimento durante 30 min. Transferir cloreto de 4-pentenoílo (175 mL, 1,585 mol) para o funil de adição e adicionar gota a gota à solução de anião ao longo de um período de 25 min. Agitar a reacção durante 45 min no banho de arrefecimento. Remover o banho de arrefecimento e agitar a reacção durante 18 h à medida que alcança lentamente à temperatura ambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5 L) e éter dietílico (1 L) . Separar as camadas e lavar a fase orgânica com água (2 x 1 L) em seguida água salgada (1 L) . Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (1 L) . Secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrar até 390 g de um óleo castanho claro. Purificar este material por cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos: acetato de etilo para se obterem 345 g (94,5%) de um óleo amarelo claro.
Preparação 9 (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)--pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4--enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 L) num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 12 L, com sonda 64 ΡΕ2021336 de temperatura interna/entrada de azoto e funil de adição, sob uma atmosfera de azoto e arrefecer até -75 °C. Transferir LiHMDS 1 M (1,6 L) para o funil de adição e adicionar a uma velocidade tal que a temperatura interna não suba acima de -60 °C. Depois da adição estar completa, deixar a reacção em agitação a -25 °C durante 30 min e em seguida arrefecer até cerca de -60 °C. Neste ponto, adicionar 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benziloxi-benzeno sólido em porções ao longo de 5 min. Depois da adição estar completa, transferir o recipiente de reacção para um banho de acetona a -10 °C e manter a temperatura de reacção interna abaixo de 10 °C durante 1 h. Arrefecer a mistura até 0 °C em seguida extinguir com 2 L de ácido clorídrico aquoso 1 N. Transferir a mistura para um funil de separação de 22 L e diluir com 2,5 L de água e 2 L de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrar até 800 g de um óleo espesso. Purificar por cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos:acetato de etilo para se obterem 597 g, (86%) de um óleo incolor.
Preparação 10 (R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi--2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído
Arrefecer uma mistura de (R)-4-benzil-3-[ (S)-2--(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin--2-ona (100 g, 190, 68 mmol) e diclorometano (800 mL) até 65 ΡΕ2021336 -74 °C. Borbulhar ozono, produzido via gerador de ozono A-113 a uma razão de 75%, através da reacção via ar como agente de suporte a uma razão de 5 CFM até a solução tomar uma cor azul (aproximadamente 3 h) . Adicionar trifenil-fosfina (60 g, 228,8 mmol) na forma de uma solução em 200 mL de diclorometano e deixar a reacção em agitação enquanto alcança a temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a solução sob vácuo e purificar por cromato-grafia sobre gel de silica usando um gradiente de 20-50% de acetato de etilo em hexanos para se obterem 82,1 g (82%) do produto na forma de uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).
Processo alternativo para fazer (R)-4-((R)-4--benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro--benzil)-4-oxo-butiraldeido:
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4--benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2--ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 mL) e água (7 mL) com tetróxido de ósmio 2,5% em t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmol) e agitar a reacção 4 h à temperatura ambiente. Extinguir a reacção com água e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquoso 1 N e em seguida água salgada. Secar a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material cru por cromatografia sobre gel de silica usando hexanos: acetato de etilo para eluir o produto puro. Concentrar as fracções contendo o produto sob vácuo para produzir 0,46 g (48%) do produto desejado. MS (m/z) : 526 (M+) . ΡΕ2021336
Preparação 11 (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-metoxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4- -enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4--enoil-oxazolidin-2-ona (5,0 g, 19,3 mmol) e tetra-hidro-furano (75 mL) num balão de fundo redondo de 250 mL a -75 °C. Transferir LDA 2 M (14,5 mL) para o balão via seringa e adicionar a uma velocidade tal que a temperatura interna não suba acima de -60 °C. Depois da adição estar completa, deixar a reacção em agitação a -25 °C durante 30 min e em seguida arrefecer até cerca de -60 °C. Neste ponto, adicionar uma solução de 2-bromometil-l,3-dicloro-5--metoxi-benzeno (7,76 g, 28,96 mmol) em THF (25 mL). Depois da adição estar completa, o recipiente de reacção é deixada aquecer lentamente até 0 °C e manter a temperatura de reacção interna a 0 °C durante 4 h. Extinguir a reacção com 30 mL de ácido cloridrico aquoso 1 N. Transferir a mistura para um funil de separação de 500 mL e diluir com 100 mL de água e 100 mL de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar até dar um óleo espesso. Purificar por cromatografia sobre gel de silica usando hexanos:acetato de etilo para se obterem 6,65 g, (76%) de um óleo amarelo pálido.
Preparação 12 (R)-4-((R)-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-metoxi-2,6--dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído 67 ΡΕ2021336
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4--metoxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,65 g, 14,87 mmol), tetra-hidrofurano (140 mL) e água (45 mL) com tetróxido de ósmio 2,5% em t-butanol (378 mL, 1,487 mmol). Adicionar periodato de sódio (9,55 g, 44,63 mmol) e agitar a reacção 4 h à temperatura ambiente. Extinguir a reacção com água e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquoso 1 N em seguida água salgada. Secar a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o material cru por cromatografia sobre gel de silica usando hexanos:acetato de etilo para eluir o produto puro. Concentrar as fracções contendo o produto sob vácuo para produzir 3,35 g (49%) do produto desejado. MS (m/z): 451 (M+).
Preparação 13 l-Nitroso-piperidin-4-ol
Adicionar uma solução de nitrito de sódio (13,8 g, 200 mmol) em água (40 mL) a 4-hidroxipiperidina (10,1 g, 100 mmol) em água (20 mL). Arrefecer a mistura até 0 °C num banho de gelo. Adicionar ácido acético (8,6 mL, 150 mmol) gota a gota ao longo de 20 minutos. Depois da adição, continuar a agitação a 0 °C durante 30 minutos, aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionar carbonato de sódio (15,9 g, 150 mmol) em porções para extinguir o ácido. Extrair a reacção com acetato de etilo (3 x 60 mL) , 68 ΡΕ2021336 combinar as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar para produzir o produto desejado na forma de um óleo amarelo. Rendimento: 12,9 g, (98%).
Preparação 14 1 -Amino-piperidin-4-ol
Adicionar uma solução de LAH (1,0 M, 175 mL) em pequenas porções ao longo de um periodo de 40 minutos a l-nitroso-piperidin-4-ol (12,9 g) em THF (250 mL) . Depois da adição, trazer a reacção até ao refluxo durante 3 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida até 0 °C num banho de gelo. Adicionar água (40 mL) , aquecer a reacção lentamente até à temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida trazer até ao refluxo durante 30 minutos. Filtrar os precipitados, suspender em THF quente (100 mL), e filtrar outra vez. Combinar os filtrados, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar até dar o produto desejado na forma de um óleo amarelo pálido. Rendimento: 10,7 g, 94%.
Preparação 15 Éster de 3,5-dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo--pirrolidin-3-ilmetil]-fenilo do ácido (R)-trifluoro- -metanossulfónico
Tratar uma mistura de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidro-xi-benzil)-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,2 g, 0,558 mmol), 4-dimetilaminopiperidina (0,204 g, 1, 676 mmol) em cloreto de metileno a 0 °C com anidrido 69 ΡΕ2021336 trifluorometanossulfónico (0,473 g, 1,676 mmol). Agitar a reacção durante 1 hora a 0 °C e 2 horas à temperatura ambiente. Diluir a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo, e purificar o produto cru em coluna de gel de silica com 50% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,17 g (62%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z) : 490 (M+).
Preparação 16 (R)-3',5'-Dicloro-3-fluoro-4'-[2-oxo-l-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3--ilmetil]-bifenil-4-carbonitrilo
Purgar com azoto durante 10 minutos uma mistura de éster de 3, 5-dicloro-4-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilanil--oxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenilo do ácido (R)-trifluoro-metanossulfónico (0,18 g, 0,28 mmol), ácido 3-fluoro-4-cianofenilborónico (0,055 g, 0,33 mmol), carbonato de sódio (0,089 g, 0,84 mmol) em THF (10 mL) e água (3 mL). Adicionar Pd(PPh3)4 (0,016 g, 0,01 mmol) à mistura. Agitar a reacção a 80 °C durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar em coluna de gel de silica com gradiente de 0% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,151 g do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 617 (M+). 70 ΡΕ2021336
Preparação 17 (R)-4-{3,5-Dicloro-4-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo
Agitar uma mistura de (R)-4-{3,5-dicloro-4-[1-(4--hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi } -benzonitrilo (0,238 g, 0,5 mmol) e 15 mL de dicloro-metano num banho de gelo. Adicionar piridina (0,205 g, 2,59 mmol) seguido por trifluorometanossulfonato de triiso-propilsililo (0,19 g, 0,62 mmol). Remover o banho frio e agitar a reacção 1 hora à temperatura ambiente. Diluir a reacção com diclorometano e lavar com água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica por eluição com gradiente de 0% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,295 g do composto mencionado em título. MS (m/z): 615 (M+).
Preparação 18 (R)-4-{3,5-Dicloro-4-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida
Arrefecer uma solução de (R)-4-{3,5-dicloro-4-[2--oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo (0,295 g, 0,48 mmol) em DMSO (5 mL) num banho de gelo. Adicionar à solução carbonato de potássio (0,331 g, 2,4 mmol) e peróxido de hidrogénio (30% em água, 1 mL) e agitar a reacção a 0 °C durante 1,5 horas e em seguida à temperatura ambiente 71 ΡΕ2021336 durante 12 horas. Diluir a reacção com acetato de etilo, e lavar três vezes com água e em seguida uma vez com água salgada. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o residuo por cromatografia sobre gel de silica por eluição com gradiente de 40% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,210 g (69%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 633 (M+).
Preparação 19 Éster de 3,5-dicloro-4-(l-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenilo do ácido (R)-trifluoro-metanossulfónico
Tratar uma mistura de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidro-xi-benzil)-l-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona (0,4 g, 1,16 mmol) e piridina (10 mL) a 0 °C com anidrido trifluorometa-nossulfónico (1,05 g, 3,72 mmol). Agitar a reacção durante 1 hora a 0 °C e em seguida durante 1 hora à temperatura ambiente. Remover o excesso de piridina em vácuo e, ao residuo, adicionar diclorometano e lavar com água e cloreto de amónio saturado. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo e purificar o produto cru em coluna de gel de silica com 50% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,4 g (72%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 477 (M+).
Preparação 19A
Trifluoroacetato de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4--ilmetil)-l-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona 72 ΡΕ2021336
Levar uma mistura de éster de (R)-3,5-dicloro-4--(l-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,126 g, 0,26 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,044 g, 0,31 mmol), carbonato de sódio (0,084 g, 0,79 mmol) em THF (10 mL) e água (3 mL) até 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,011 mmol) e em seguida aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 2 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar em coluna de gel de silica com 50% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,102 g (92%) do produto mencionado em titulo e em seguida converter ao sal de TFA por tratamento com ácido trifluoroacético. MS (m/z): 423 (M+).
Preparação 19B Éster de tert-butilo do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1--morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4- -carboxílico
Levar uma mistura de éster de 3,5-dicloro-4-(1--morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenilo do ácido (R)-trifluoro-metanossulfónico (0,19 g, 0,4 mmol), ácido 4--t-butiloxicarbonilfenilborónico (0,106 g, 0,48 mmol), carbonato de sódio (0,127 g, 1,2 mmol) em THF (10 mL) e água (3 mL) até 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,023 g, 0,02 mmol) e em seguida aumentar a 73 ΡΕ2021336 temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 3 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2SC>4) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e em seguida purificar em coluna de gel de silica com 40% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,15 g (74%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 461 (M+).
Preparação 19C
Trifluoroacetato do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin--4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução de éster de tert-butilo do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirroli-din-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,15 g) em dicloro-metano (5 mL) com TFA (1 mL) e agitar a reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. Remover o solvente e o excesso de TFA em vácuo para produzir 0,165 g (98%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 449 (M+).
Preparação 20 (R)-3-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil ) -1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (1,23 g, 2,75 mmol) e 15 mL de diclorometano num banho de gelo. Adicionar piridina (0,52 g, 6,6 mmol) seguido por trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (0,924 g, 3,02 mmol) . Remover o banho frio e agitar a reacção 12 - 74 - ΡΕ2021336 horas à temperatura ambiente. Diluir a reacção com diclorometano e lavar com água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o residuo por cromatografia sobre gel de silica por eluição com hexanos:acetato de etilo 4:1 para dar 1,2 g (72%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 605 (M+).
Preparação 21 (R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-benzil)-1-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de (R)-3-(4-benziloxi-2,6--dicloro-benzil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l--il)-pirrolidin-2-ona (1,2 g) e hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (0,24 g) em etanol (40 mL) com N2 e H2, e em seguida agitar sob 20 psi de H2 durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite, e concentrar o filtrado em vácuo para produzir 0,95 g (99%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 515 (M+).
Preparação 22 Éster de 3,5-dicloro-4-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil do ácido (R)-trifluoro-metanossulfónico
Tratar uma mistura de (R)-3-(2,6-dicloro-4--hidroxi-benzil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l--il)-pirrolidin-2-ona (20,2 g, 39,3 mmol) e piridina (31,05 g, 393 mmol) em cloreto de metileno (200 mL) a 0 °C com anidrido trifluorometanossulfónico (13,30 g, 47,16 mmol). 75 ΡΕ2021336
Agitar a reacção durante 1 hora a 0 °C e em seguida durante 1 hora à temperatura ambiente. Diluir a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SC>4), remover o solvente em vácuo e purificar o produto cru em coluna de gel de silica com 25% de acetato de etilo em hexanos para produzir 22 g (87%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 647 (M+).
Preparação 23 Éster de metilo do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-l-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3--ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Levar uma mistura de éster de 3,5-dicloro-4-[2--oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-3-ilmetil]-fenilo do ácido (R)-trifluorometanossulfóni-co (0,52 g, 0,8 mmol) , ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,174 g, 0, 966 mmo1) , carbonato de sódio (0,256 9r 2,41 mmo1) em THF (20 mL) e água (6 mL) até 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0, 046 g, 0,04 mmol) e aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar em coluna de gel de silica com gradiente de 25% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,49 g (96%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 633 (M+). ΡΕ2021336
Preparação 24 Ácido (R)-3', 5'-dicloro-4'-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilanil--oxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4- -carboxílico
Tratar uma solução de éster de metilo do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,36 g ) em THF (5 mL) e metanol (2 mL) com LiOH 2 N (5 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Repartir a mistura entre acetato de etilo (25 mL) e HC1 1 N (10 mL) . Secar a camada orgânica (Na2SC>4) e remover o solvente em vácuo para produzir 0,34 g (97%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 619 (M+).
Preparação 25 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'--[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,337 g, 0,545 mmol) em CH2CI2 (20 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,177 g, 1,09 mmol) e agitar durante 45 minutos à temperatura ambiente. Tratar a reacção com hidrocloreto de 4-trifluo-rometilpiperidina (0,155 g, 0,818 mmol) e diisopropiletil-amina (0,106 g, 0,818 mmol) e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura numa coluna de gel de sílica, cromatografia "flash" com 25% até 50% de acetato 77 ΡΕ2021336 de etilo em hexanos para produzir 0,34 g (84%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 754 (M+).
Preparação 26 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin- -1-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'--[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxilico (4,0 g, 6,45 mmol) em CH2CI2 (40 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (2,09 g, 12,91 mmol) e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Tratar a reacção com hidrocloreto de 4,4-difluoropiperidina (1,53 g, 9,68 mmol) e diisopropiletilamina (1,69 g, 9,68 mmol) e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura numa coluna de gel de sílica e fazer cromatografia "flash" com 25% até 35% de acetato de etilo em hexanos para produzir 3,8 g (81%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 722 (M+).
Preparação 27 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4--ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'--[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,32 mmol) em CH2CI2 (15 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,10 g, 78 ΡΕ2021336 0,65 mmol) e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Tratar a reacção com morfolina (0,06 g, 0,65 mmol) e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura em coluna de gel de silica e fazer cromatografia "flash" com 25% até 35% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,20 g (90%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 688 (M+).
Preparação 28 (R)-3-[4-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro--benzil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de ácido aceto-hidroxâmico (0,046 g, 0,61 mmol), carbonato de potássio (0,169 g, 1,22 mmol) em DMF (5 mL) e água (2 mL) à temperatura ambiente durante 10 minutos. À mistura, adicionar uma solução de (R)-3',5'-dicloro-3-fluoro-4'-[2-oxo-l-(4-triisopropil-silaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carbonitrilo (0,151 g, 0,244 mmol) e agitar a reacção à temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida a 60 °C durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo (40 mL) , e lavar três vezes com água (15 mL cada) em seguida água salgada (15 mL). Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica com gradiente de 0% até 50% de acetato de eti-lo/hexano para produzir 0,095 g (62%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 631 (M+). 79 ΡΕ2021336
Preparação 29 (R)-3-(2-Cloro-4-hidroxi-benzil)-1-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Purgar com N2 e H2 uma mistura de (R)-3- (4--benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (36,61 g) e hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (7,2 g) em etanol (250 mL) e metanol (250 mL) e agitar sob um balão de H2 durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite. Concentrar o filtrado em vácuo e purificar a mistura crua em coluna de gel de silica com 25% até 35% de acetato de etilo em hexano para produzir 0,75 g do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 481 (M+).
Preparação 30 Éster de 3-cloro-4-[(R)-2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico
Tratar uma mistura de (R)-3-(2-cloro-4-hidroxi--benzil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-2-ona (0,75 g, 1,56 mmol), piridina (1,26 g, 15, 6 mmol) em cloreto de metileno (200 mL) a 0 °C com anidrido trifluorometanossulfónico (0,66 g, 2,34 mmol) e agitar a reacção durante 1 hora a 0 °C e em seguida 1 hora à temperatura ambiente. Diluir a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavar com água. Secar a camada orgâ- 80 ΡΕ2021336 nica com Na2S04, remover o solvente em vácuo e purificar o produto cru em coluna de gel de silica com 25% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,94 g (98%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 613 (M+).
Preparação 31 Éster de metilo do ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3--ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Levar uma mistura de éster de 3-cloro-4-[(R)-2--oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-3-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,83 g, 1,35 inmol) , ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,29 g, 1,62 mmol), carbonato de sódio (0,43 g, 4,06 mmol) em THF (20 mL) e água (6 mL) até 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,07 mmol). Aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo, e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica com Na2S04, remover o solvente em vácuo e purificar em coluna de gel de silica com gradiente de 0% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,76 g (93%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 599 (M+).
Preparação 32 Ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxipi-peridin-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico 81 ΡΕ2021336
Tratar uma solução de éster de metilo do ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperi-din-l-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,76 g) em THF (15 mL ) com LiOH 2 N (15 mL) à temperatura ambiente durante 5 horas. Repartir a mistura entre acetato de etilo (25 mL) e HC1 1 N (10 mL). Secar a camada orgânica com Na2SC>4 e remover o solvente em vácuo para produzir 0,73 g (98%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 585 (M+).
Preparação 33 (R)-3-[3'-Cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi--piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2--oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,34 mmol) em CH2CI2 (15 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,11 g, 0,68 mmol) e agitar durante 60 minutos à temperatura ambiente. Tratar a reacção com hidrocloreto de 4-trifluoro-metilpiperidina (0,10 g, 0,51 mmol) e diisopropiletilamina (0,07 g, 0,51 mmol) e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura em coluna de gel de silica, cromatografia "flash" com 0% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,12 g (49% ) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 720 (M+). 82 ΡΕ2021336
Preparação 34 (R)-3-[3-Cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin- -1-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido 3'-cloro-4'-[2-oxo-l-- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-3-il-metil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,34 mmol) em CH2CI2 (15 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,11 g, 0,68 mmol) e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Tratar a reacção com hidrocloreto de 4,4-difluoropiperidina (0,08 g, 0,51 mmol) e diisopropiletilamina (0,07 g, 0,51 mmol) e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura em coluna de gel de sílica, cromatografia "flash" com 0% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,15 g (64% ) do composto mencionado em título. MS (m/z): 688 (M+).
Preparação 35 (S)-4-Benzil-3-[(R)-2-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)--pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Dissolver 4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2--ona (2,21 g, 8,52 mmol) em 25 mL de THF seco. Arrefecer até -78 °C. Adicionar LiN(TMS)2 (10,23 mL, 10,23 mmol). Agitar durante 30 min à mesma temperatura. Adicionar 5-ben-ziloxi-2-bromometil-l,3-dicloro-benzeno (3,10 g, 8,95 mmol) em 5 mL de THF. Deixar a reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Extinguir com solução de cloreto de amónio saturado. Extrair em acetato de etilo. A separação em coluna produz 3,09 g (69%) de produto. 83 ΡΕ2021336
Preparação 36 (S)-4-((S)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi- -2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeido
Dissolver 4-benzil-3-[2-(4-benziloxi-2,6-dicloro--benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (3,09 g, 5,89 iranol) em mistura 3/1 de THF/água (100 mL) . Adicionar OsC>4 (5, 99 g, 0,59 mmol) e NaICh (3,82 g, 17,86 mmol). Agitar a suspensão resultante durante 3 h à temperatura ambiente. Extinguir com solução 1 M de tiossulfato de sódio (300ml). Extrair em acetato de etilo. A separação em coluna produz 0,885 g (28,5%) de 4-(4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilo-xi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeido.
Exemplo 1 (R)-3-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-l-morfolin-4-il- -pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de dicloroetano (25 mL), N-aminomorfolina (0,204g, 2 mmol), (R)-4-((R)-4-benzil-2- -oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil) -4--oxo-butiraldeído (1,064 g, 2 mmol) e triacetoxi-hidre-toborato de sódio (1,266 g, 6 mmol) à temperatura ambiente durante 12 horas. Levar a reacção até 60 °C e agitar durante 3 horas. Arrefecer a reacção, diluir com diclorometano e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar sobre silica com um gradiente de 50 a 75% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,07 g (80%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 435 (M+). 84 ΡΕ2021336
Exemplo 2 (R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-benzil)-l-morfolin-4-il- -pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de (R)-3-(4-benziloxi-2,6--dicloro-benzil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona (0,66 g) e hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (0,15 g) em acetato de etilo (30 mL) com N2 e H2 e agitar sob um balão de H2 durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite e concentrar o filtrado em vácuo para produzir 0,43 g (82%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 345 (M+).
Exemplo 3 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-car-bonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de trifluoroacetato do ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3--ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,16 g, 0,28 mmol) em CH2C12 (10 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,092 g, 0,57 mmol), hidrocloreto de 4-trifluorometilpiperidina (0,081 g, 0,43 mmol) e diisopropiletilamina (0,110 g, 0,86 mmol) e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura em coluna de gel de silica e cromatografia "flash" com 50% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,081 g de uma mistura do composto mencionado em titulo e impureza. Repurificar via HPLC de inversão de fases para produzir 85 ΡΕ2021336 0,055 g (34%) do composto mencionado em título. MS (m/z) : 584 (M+).
Exemplo 4 (R)-3-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-1-(4-hidroxi--piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de dicloroetano (500 mL), N-amino-4-hidroxipiperidina (10,66 g, 91,88 mmol), (R)-4- -((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2, 6--dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (40,2 g, 76,57 mmol) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (48,47 g, 229,71 mmol) à temperatura ambiente durante 21 horas. Levar a reacção a 55 °C e é agitar durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com diclorometano e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar sobre sílica com 100% de acetato de etilo e 10% metanol em cloreto de metileno para produzir 30 g (90%) do produto mencionado em título. MS (m/z): 449 (M+).
Exemplo 5 (R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-benzil)-1-(4-hidroxi--piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de (R)-3-(4-benziloxi-2,6--dicloro-benzil)-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2--ona (0,26 g) e hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (0,08 g) em acetato de etilo (25 mL) com N2 e H2, e em seguida agitar sob um balão de h2 durante 4 horas à 86 ΡΕ2021336 temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite e concentrar o filtrado em vácuo para produzir 0,205 g (99%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z) : 359 (M+) .
Exemplo 6
Trifluoroacetato da (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4--ilmetil)-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Levar uma mistura de éster de (R)-3,5-dicloro-4--[1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]--fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,102 g, 0,21 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,035 g, 0,25 mmol), carbonato de sódio (0, 066 g, 0,62 mmol) em THF (10 mL) e água (3 mL) a 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,011 mmol), aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 2,5 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar em coluna de gel de silica e HPLC (inversão de fases) para produzir 0,02 g do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 437 (M+).
Exemplo 7 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4--trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]- 87 ΡΕ2021336 -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2--ona (0,34 g) , THF (6 mL) e água (6 mL) com TFA (2 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora e a 50 °C durante 2 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio (sat°). Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar em coluna de gel de silica com 100% de acetato de etilo e 10% de metanol em cloreto de metileno para produzir 0,205 g (76%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 598 (M+).
Exemplo 8 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Adicionar água (60 mL) e TFA 20 mL) a uma solução de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbo-nil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperi-din-l-il)-pirrolidin-2-ona em THF (60 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Repartir a reacção com acetato de etilo (200 mL) e bicarbonato de sódio (solução sata, 150 mL) , separar a camada orgânica, extrair a camada aquosa com outros 200 mL de acetato de etilo e combinar as soluções orgânicas. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Dissolver o residuo em 40 mL de diclorometano e carregar numa coluna Biotage Si 65M 1385-1, cromatografar "flash" com acetato de etilo durante 30 minutos, mudar para 8% de metanol em diclorometano para 88 ΡΕ2021336 produzir 8,02 gramas (97%) do produto desejado na forma de um sólido branco. MS (m/z) : 566 (M+) .
Exemplo 9 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4--ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Adicionar água (3 mL) e TFA (1 mL) a uma solução de (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4--ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pir-rolidin-2-ona em THF (3 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Repartir a reacção com acetato de etilo (20 mL) e bicarbonato de sódio (solução sata, 15 mL), separar a camada orgânica, extrair a camada aquosa com outros 20 mL de acetato de etilo e combinar as soluções orgânicas. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Dissolver o residuo em 4 mL de diclorometano, carregar numa coluna de gel de silica, e cromatografar "flash" com acetato de etilo durante 15 minutos e em seguida mudar para 8% de metanol em diclorometano para produzir 0,13 gramas (84%) do produto desejado na forma de um sólido branco. MS (m/z) : 532 (M+) .
Exemplo 10 (R)-3-[4-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro--benzil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Adicionar água (3 mL) e TFA (1 mL) a (R)-3-[4-(3--amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-benzil]-1-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona 89 ΡΕ2021336 (0,095 g) em THF (3 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluir a reacção com acetato de etilo, lavar com bicarbonato de sódio (solução sata), separar a camada orgânica, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo em coluna de gel de sílica usando acetato de etilo primeiro, em seguida mudar para 5% de metanol em diclorometano para produzir 0,062 g (87%) do produto desejado na forma de um sólido branco. MS (m/z): 475 (M+).
Exemplo 11 (R) -4-{3,5-Dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo--pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo
Adicionar carbonato de potássio (0,385 g, 2,8 mmol) e 4-fluorobenzonitrilo (0,253 g, 2,1 mmol) a uma solução de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-1-(4--hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,5 g, 1,4 mmol) em DMSO. Agitar a reacção a 80 °C durante 3 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar três vezes com água e uma vez com água salgada. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por croma-tografia sobre gel de sílica com gradiente de 50% de acetato de etilo/hexano até 100% de acetato de etilo para produzir 0,32 g (50%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 460 (M+). 90 ΡΕ2021336
Exemplo 12 (R)-4-{3,5-Dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo--pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida
Adicionar água (6 mL) e TFA (2 mL) a (R)-4-{3,5--dicloro-4-[2-oxo-l-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l--il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida (0,21 g) em THF (6 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio (solução sata), separar a camada orgânica, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o resíduo em coluna de gel de sílica usando acetato de etilo primeiro, em seguida mudar para 5% de metanol em diclorometano para produzir 0,158 g (100%) do produto desejado na forma de um sólido branco. MS (m/z): 478 (M+).
Exemplo 13 (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1--(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Levar uma mistura de éster de 3,5-dicloro-4-[(R)--2-oxo-l- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-3-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,18 g, 0,29 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0,07 g, 0,36 mmol), carbonato de sódio (0,09 g, 0,86 mmol) em THF (26 mL) e água (13 mL) a 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,01 mmol). Aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar 91 ΡΕ2021336 com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar em coluna de gel de silica com gradiente de 25% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,12 g de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)--1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2--ona. A uma mistura de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluoro-metil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-pipe-ridin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g) em THF (6 mL) , adicionar água (6 mL) e TFA (2 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a mistura reaccional com acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio (sat°) e água. Separar a camada orgânica e secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar a mistura crua em coluna de gel de silica com 50% de acetato de etilo em hexano até 100% de acetato de etilo para produzir 0,088 g do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 487 (M+).
Exemplo 14 (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1--(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Levar uma mistura de éster de 3,5-dicloro-4-[(R)--2-oxo-l- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-3-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,14 g, 0,22 mmol), ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (0,06 g, 0,28 mmol), carbonato de sódio (0,07 g, 0,67 mmol) 92 ΡΕ2021336 em THF (26 mL) e água (13 mL) a 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,01 mmol). Aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar em coluna de gel de silica com gradiente de 25% até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,12 g de (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-ilme-til)-1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-2-ona. A uma mistura de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-metanos-sulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g) em THF (6 mL) , adicionar água (6 mL) e TFA (2 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a mistura reaccional com acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio (sat°) e água. Separar a fase orgânica e secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar a mistura crua em coluna de gel de silica com 50% de acetato de etilo em hexano até 100% de acetato de etilo para produzir 0,088 g do produto mencionado em titulo. MS (m/z) : 497 (M+) .
Exemplo 15 (R)-3-[3'-Cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona 93 ΡΕ2021336
Tratar uma mistura de (R)-3-[3'-cloro-4'-(4-tri-fluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4--triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g), THF (3 mL) e água (3 mL) com TFA (1 mL) à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio (sat°). Secar a camada orgânica (Na2SC>4) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar em coluna de gel de silica com 100% de acetato de etilo e 10% de metanol em cloreto de metileno para produzir 0,05 g (53%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 564 (M+).
Exemplo 16 (R)-3-[3-Cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona A uma solução de (R)-3-[3-cloro-4'-(4,4-difruoro--piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopro-pilsilaniloxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0,15 g) em THF (3 mL) , adicionar água (3 mL) e TFA 1 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Repartir a reacção com acetato de etilo e bicarbonato de sódio (solução sata), separar a camada orgânica, extrair a camada aquosa com acetato de etilo outra vez, combinar as soluções orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar o residuo em coluna de gel de silica com acetato de etilo durante 30 minutos e em seguida mudar para 8% de metanol em diclorometano para produzir 0,06 94 PE2021336 gramas (52%) do produto desejado na forma de um sólido branco. MS (m/z) : 532 (M+) .
Exemplo 17 (S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Sintetizar o composto mencionado em titulo usando o mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 7 excepto o uso de(S)-4-((S)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4--benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeido. MS (m/z): 598 (M+).
Exemplo 18
Anidrato de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil--piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi--piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Dissolver (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorome-til-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona amorfa (100 mg) em heptano (1 mL) e EtOAc (1 mL) com aquecimento (<50 °C) e agitação. Uma pasta cristalina forma-se na solução quente dentro de 30 minutos. Manter a pasta a 40-45 °C ao longo da noite, em seguida isolar o produto sólido por filtração a vácuo e secar ao ar para dar o composto mencionado em titulo (91 mg).
Procedimento alternativo para a preparação de 95 ΡΕ2021336 anidrato de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperi-dina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin--1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina:
Dissolver (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorome-til-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona amorfa (25 mg) em cerca de 40 volumes de aproximadamente EtOAc:heptano 3:1 v/v com aquecimento suave e agitação. Deixar a reacção equilibrar à temperatura ambiente com agitação e semear com hidrato de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbo-nil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-2-ona. Uma pasta cristalina forma-se dentro de 45 minutos. Remover a água-mãe via pipeta e deixar os sólidos húmidos secar ao ar.
Procedimento alternativo para a preparação de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbo-nil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-2-ona cristalina:
Dissolver 59,5 g de espuma de (R)-3-[3,5-dicloro--4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-il-metil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona amorfa em 110 mL de acetona. Adicionar um cristal semente de (R)--3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbo-nil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirro-lidin-2-ona cristalina e agitar a pasta durante 2 horas. Recolher o sólido branco por filtração e secar num forno a 96 ΡΕ2021336 vácuo para produzir 53,2 g de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4--trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]--1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalina.
Difracção de Raios X pelo Método do Pó A análise por difracção de raios X pelo método do pó é realizada com um difractómetro D4 Endeaver, equipado com uma fonte CuKa (λ=1,54056 Â) operando em 40 kV e 50 mA. A amostra é examinada desde 3o a 40° em 2Θ, com um tamanho de passo de 0, 009° em 2Θ e uma velocidade de exame de >3 segundos por passo. Os erros de deslocamento da amostra podem ser corrigidos usando o padrão NIST SRM675 (pico padrão em 8,8° em 2Θ). É bem conhecido na técnica de cristalografia que, para qualquer forma cristalina dada, as intensidades relativas dos picos de difracção podem variar devido à orientação preferida resultante de factores tais como morfologia e hábito do cristal. Onde os efeitos da orientação preferida estão presentes, as intensidades de pico são alteradas, mas as posições de pico caracteristicas do polimorfo não são alteradas. Ver, e.g., A Farmacopeia dos Estados Unidos, n° 23, Formulário Nacional n° 18, páginas 1843-1844, 1995. Além disso, é também bem conhecido na técnica da cristalografia que para qualquer forma cristalina dada as posições de pico angular podem variar ligeiramente. Por exemplo, as posições de pico podem desviar-se devido a uma variação na temperatura ou humidade à qual uma amostra é analisada, deslocamento da amostra, ou 97 ΡΕ2021336 presença ou ausência de um padrão interno. No caso presente, Uma variabilidade da posição de pico de ±0,1 em 2-teta terá em conta estas variações potenciais sem impedir a identificação inequívoca da forma cristalina indicada. A confirmação de uma forma cristalina pode ser feita baseada em qualquer combinação única de picos que se distinguem (em unidades de 2Θ) , tipicamente os picos mais proeminentes. (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-pi- peridina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-pipe-ridin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalina é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método do pó tendo picos distinguíveis num valor 2Θ de 8,6° e 15,3°. (R)-3- [3,5-Dicloro-4(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirroli-din-2-ona cristalina pode ainda ser caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método do pó tendo picos distinguíveis em valores 2Θ de 8,6°, 15,3° e 17,4°.
Todos os ângulos de difracção são expressos com uma tolerância de 0,1 graus.
Quadro 1
Picos de difracção de raios X pelo método do pó (fonte de radiação CuKB, J^l,54056 A) de anidrato de (R)-3-[3,5-di-cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil--4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalina ΡΕ2021336 98 Ângulo 2Θ (+0,1°) Intensidade (%) 6, 3 10,1 8, 6 57,0 10,7 10,1 14,3 13,4 14,4 19, 3 15,3 59, 6 16, 8 100,0 17,4 42,2 19, 5 34,3 19, 7 35, 8 20,2 81, 6 21,1 13, 1 22,7 39, 4 23, 9 10,8 25,4 24,2 27,7 14,5
Esquema. L
Procedimento alternativo para a preparação de (R)—3—[3,5 — -dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona 99 ΡΕ2021336
cai. bisfpinacçHáfof áibctro,ir
Cl
Cl (JUbtomorfeBHÍ-(4-trífíú&rometil-pi pôricFin * 14i}-fnetan:ona
Suzuki
Preparação 37 (4-Bromo-fenil)-(4-trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona
Dissolver 20,0 g (1 eq) de 4-bromobenzóico em 200 mL de tetra-hidrofurano e adicionar 32,7 mL de N-metil-morfolina, 10,57 g de hidrocloreto de 4-trifluorometil-piperidina e 12,1 g de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazine. Após agitação durante 16 h, filtrar a mistura e evaporar o 100 ΡΕ2021336 solvente. Redissolver a mistura em éter metílico e terc--butílico e lavar com HCl 1 N seguido por bicarbonato de sódio aquoso saturado e água. Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar o sólido para produzir 15,5 g (83% de rendimento) do composto mencionado em titulo.
Preparação 38 Éster de 2,6-dicloro-benzilo do ácido acético
Adicionar 500 mL de diclorometano a 100 g de álcool 2,6-diclorobenzílico seguido por 117 mL de trietil-amina. Arrefecer a solução até 5 °C e adicionar 65 mL de anidrido acético. Depois de 2,5 h à temperatura ambiente, adicionar outros 10 mL de anidrido acético, 20 mL de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. Lavar a camada orgânica com HCl 1 N seguido por bicarbonato de sódio aquoso saturado e água salgada. Secar a camada orgânica (sulfato de sódio) e evaporar para produzir 131,5 g do composto mencionado em titulo na forma de um óleo.
Preparação 39 Éster de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil--[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilo do ácido acético 2,56 g
Dissolver 62,2 g (1 eq) de 2,6-dicloro-benzilo do ácido acético em 300 mL de heptano e adicionar 71,4 g (1,02 eq) de bis(pinacolato)diboro. Colocar a mistura sob azoto e adicionar 3,67 g (0,02 eq) de di-mu-clorobis-[(l,2,5,6-eta)-l,5-ciclooctadieno)]diiridio e 101 ΡΕ2021336 (0,06 eq) de 2,2'-bipridina. Aquecer a mistura em refluxo durante 8 horas e em seguida adicionar outros 52 g (0,74 eq) de bis(pinacolato)diboro. Aquecer a mistura em refluxo durante 11 horas. Deixar a mistura para arrefecer até aproximadamente 50 °C e adicionar 500 mL de EtOAc e 10 g de Hyflo (terra de diatomáceas) e filtrar através de uma almofada de gel de silica. Adicionar 4 g de carbono descolorizante e filtrar. Adicionar outros 500 mL de EtOAc e lavar a camada orgânica com água e água salgada. Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio e filtrar. Evaporar o solvente para produzir um resíduo castanho. Dissolver o resíduo em 1 L de etanol com aquecimento. Adicionar 5 g de carbono descolorizante e filtrar a 50 °C. Evaporar o solvente até cerca de 600 mL num evaporador rotativo a 40 °C para produzir uma pasta. Arrefecer a pasta até 5 °C e recolher o sólido por filtração para produzir 59,9 g (63% de rendimento) do composto mencionado em título.
Preparação 40 Éster de 3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetilo do ácido acético
Dissolver 18,5 g (1 eq) de éster de 2,6-dicloro--4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilo do ácido acético e 19,9 g (1,1 eq) de (4-bromo-fenil)- (4--trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona em 190 mL de dimetoxietano. Adicionar 8,9 g de carbonato de potássio, 95 mL de água, 0,24 g (0,02 eq) de acetato de paládio e 0,85 g (0,06 eq) de trifenilfosfina. Aquecer a mistura a 102 ΡΕ2021336 80 °C durante 2,5 horas. Agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente ao longo da noite para produzir uma suspensão. Adicionar 7,4 g de carbonato de potássio, 100 mL de água e 100 mL de metanol e agitar a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Recolher o sólido por filtração e secar num forno a vácuo a 50 °C para produzir 20,8 g (82% de rendimento) do composto mencionado em titulo.
Preparação 41 (3',5'-Dicloro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)- (4--tri fluorometil-piperidin-1-il)-metanona
Dissolver 20 g (1 eq) de éster de 3,5-dicloro-4'--(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmeti-lo do ácido acético em 300 mL de metanol por aquecimento até 33 °C. Adicionar 8,2 g de carbonato de potássio a 25 °C e agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionar aproximadamente 5 g de carbono descolorizante e filtrar a solução. Adicionar água ao filtrado e remover algum metanol no evaporador rotativo a 40 °C para produzir uma pasta. Recolher o sólido por filtração e secar sob vácuo a 50 °C para produzir 14,4 g (76% de rendimento) do composto mencionado em titulo.
Preparação 42 (4'-Bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)- (4--tri fluorometil-piperidin-1-il)-metanona
Dissolver (3',5'-dicloro-4'-hidroximetil-bifenil- 103 ΡΕ2021336 -4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona (13 g, 1 eq) em diclorometano (200 mL) e arrefecer até 0 °C. Adicionar trifenilfosfina (12,2 g, 1,5 eq) seguido por tetrabrometo de carbono (15,4 g, 1,5 eq) em porções. Filtrar a mistura reaccional e concentrar o filtrado. Cromatografar o filtrado sobre gel de silica para produzir 8,0 g (54% de rendimento) do composto mencionado em titulo.
Preparação 43 (3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroximetil-di-hidro- -furan-2-ona
Dissolver (S)-5-hidroximetil-di-hidro-furan-2-ona (1,21 g, 1 eq) em THF (16 mL) e arrefecer até -10 °C. A isto adicionar dimetiletilamina (1,8 mL, 1,5 eq) seguido por adição gota a gota de TMS-C1 (1,46 mL, 1,1 eq). Deixar a reacção em agitação durante 1,5 horas a -10 °C. A cromatografia gasosa confirma o consumo completo da (S)— 5 — hidroximetil-di-hidro-furan-2-ona. Filtrar a mistura e lavar com THF adicional (25 mL) . Arrefecer a solução até -78 °C. A isto adicionar LiHMDS (10 mL, 1,23 eq) a (4'--bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil--piperidin-l-il)-metanona) gota a gota e deixar em agitação a -78 °C durante 30 minutos. Adicionar (4'-bromometil--3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1--il)-metanona (4 g, 0,76 eq) a (S)-5-hidroximetil-di-hidro--furan-2-ona) e manter a reacção a -78 °C. Depois de 1 hora, TLC (50% EtOAc/heptano) mostra aproximadamente 50% de 104 ΡΕ2021336 (4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorome-til-piperidin-l-il)-metanona. No fim do dia, adicionar LiHMDS (3 mL) e deixar aquecer até à temperatura ambiente ao longo da noite. TLC (50% de EtOAc/heptano) ainda mostra uma pequena quantidade de (4'-bromometil-3',5'-dicloro--bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona. Extinguir a reacção com ácido fosfórico:água (1:3) (50 mL) e deixar agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Extrair a camada aquosa com EtOAc (3 x 100 mL). Combinar as camadas orgânicas, secar e concentrar. Passar o óleo cru através de um tampão de gel de silica (EtOAc) para dar o composto mencionado em titulo (2,57 g, 60% de rendimento).
Preparação 44 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-car- bonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroxi-di-hidro-furan-2-ona
Dissolver (3R, 5S)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluoro-metil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroxi-metil-di-hidro-furan-2-ona (1,5 g, 1 eq) em THF (10 mL) e em seguida adicionar NaOH 2 N (3 mL) . Deixar a reacção em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora com agitação vigorosa. TLC (50% EtOAc/heptano) mostra o consumo completo do material de partida. Adicionar gota a gota uma solução de ácido periódico (1,5 g, 2,3 eq) em água (5 mL). A reacção torna-se uma pasta branca com uma pequena exotermia. Depois de ~1 hora, TLC (50% de EtOAc/heptano) mostra que a reacção está acabada. Diluir a pasta com HC1 1 N (10 mL) e extrair 3 vezes com EtOAc (150 mL no total) . 105 ΡΕ2021336
Secar a camada orgânica e concentrar até dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido espumoso branco (1 g, 68% de rendimento).
Exemplo 19 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Dissolver l-amino-piperidin-4-ol (0,204 g, 1,1 eq) in acetonitrilo (3 mL) e aquecer a solução até 50 °C. Quando a temperatura alcança 35 °C, adicionar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bi-fenil-4-ilmetil]-5-hidroxi-di-hidro-furan-2-ona (0,829 g, 1 eq) e continuar o aquecimento a 50 °C durante 1 hora. Deixar a reacção arrefecer até à temperatura ambiente e adicionar triacetoxi-hidretoborato de sódio (0,508 g, 1,5 eq) . Deixar a reacção em agitação ao longo da noite à temperatura ambiente. Adicionar água e extrair com EtOAc. Remover o solvente e cromatografar o residuo sobre gel de silica para produzir 200 mg do composto mencionado em titulo. MS (m/z) : 598 (M+l, 35C1) , 600 (M+l, 37C1) .
Na secção seguinte são descritos ensaios de enzima e funcionais que são úteis para avaliação dos compostos da invenção.
Ensaio de enzima Ιΐβ-HSD tipo 1 A actividade de 1 ip -HSD tipo 1 é medida ensaiando 106 ΡΕ2021336 a produção de NADPH por ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos são dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros de cada um são em seguida transferidos para uma coluna de uma placa Nunc de poli-propileno de 96 cavidades onde são ainda diluídos 50 vezes seguido por subsequente titulação dupla, dez vezes através da placa com DMSO adicional usando um sistema automatizado Tecan Genesis 200. As placas são em seguida transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeça Tecan Temo de 96 cavidades acoplada e um leitor de placa Ultra 384. Os regentes são fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades e são dispensados individualmente nas placas de ensaio Molecular Devices High Efficiency de 96 cavidades pretas (capacidade de 40 pL/cavidade) da seguinte maneira: 9 pL/cavidade de substrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 pM, Tris 10 mM, Pionex 0,25%, Triton X 100 0,1%), 3 pL/cavidade de água para cavidades de composto ou 3 pL para cavidades de controlo e padrão, 6 pL/cavidade de enzima ιΐβ -HSD tipo 1 humana recombinante, 2 pL/cavidade de diluições de composto. Para ultimar o cálculo da percentagem de inibição, uma série de cavidades são adicionadas as quais representam ensaio mínimo e máximo: um conjunto contendo substrato com carbenoxolona 667 pM (fundo) e um outro conjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). A concentração de DMSO final é 0,5% para todos os compostos, controlos e padrões. As placas são em seguida colocadas num agitador pelo braço robótico do Tecan durante 15 segundos antes de serem cobertas e empilhadas durante um período de incubação de três horas à temperatura 107 ΡΕ2021336 ambiente. Depois de completa esta incubação, o braço robó-tico Tecan remove cada placa individualmente do empilhador e coloca-as em posição para adição de 5 pL/cavidade de uma solução de carbenoxolona 250 μΜ para parar a reacção enzimática. As placas são em seguida agitadas uma vez mais durante 15 segundos, em seguida colocadas num leitor de microplaca Ultra 384 (355EX/460EM) para detecção de fluorescência de NADPH.
Os compostos da invenção também podem ser testados à selectividade contra lip-HSD2 num ensaio semelhante ao descrito para ΙΙβ-HSDl, mas usando a enzima lip-HSD2. O ensaio usando a enzima np -HSD2 pode ser realizado pelos métodos aqui descritos e suplementados por métodos conhecidos na técnica. Observa-se que o Exemplo 7 possui inibição da enzima np -HSD1 145 vezes maior quando em comparação com a inibição de np -HSD2.
Ensaio da célula do músculo liso aórtico humano Células do músculo liso aórtico humano (AoSMC) primárias são cultivadas em meio de crescimento SBF (ou FBS) 5% até um número de passagem de 6, em seguida peleti-zadas por centrifugação e ressuspensas a uma densidade de 9 x 104 células/mL em meio de ensaio de SBF 0,5% contendo hTNFa 12 ng/mL para induzir a expressão de ΙΙβ-HSDl. As células são semeadas em placas de ensaio de cultura de tecido de 96 cavidades a 100 pL/cavidade (9 x 103 células por cavidade) e incubadas durante 48 horas a 37 °C, CO2 5%. 108 ΡΕ2021336 A seguir à indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37 °C, CO2 5% em meio de ensaio contendo compostos de teste e em seguida tratadas com 10 pL/cavidade de cortisona 10 μΜ solubilizada em meio de ensaio, e incubadas durante 16 horas a 37 °C, C02 5%. O meio de cada cavidade é transferido para uma placa para subsequente análise de cortisol usando um imunoensaio resolvido de tempo de ressonância de fluorescência competitiva. Em solução, um conjugado de aloficocianina (APC)-cortisol e analito de cortisol livre competem pela ligação a um complexo de anticorpo anti-cortisol de rato/Európio (Eu)-anti IgG de rato. Niveis mais altos de cortisol livre resultam na diminuição da transferência de energia do Európio-IgG para o complexo APC-cortisol resultando em menos fluorescência da APC. As intensidades fluorescentes para Európio e APC são medidas usando um LJL Analyst AD. A excitação de Európio e APC é medida usando excitação em 360 nm e filtros de emissão em 615 nm e 650 nm respectivamente. Os parâmetros resolvidos de tempo para Európio foram tempo de integração de 1000 ps com um atraso de 200 ps. Os parâmetros de APC são estabelecidos em tempo de integração de 150 ps com um atraso de 50 ps. As intensidades fluorescentes medidas para APC são modificadas dividindo pela fluorescência do Eu (APC/Eu). Esta razão é em seguida usada para determinar a concentração de cortisol desconhecida por interpolação usando uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equação logística de 4 parâmetros. Estas concentrações são em seguida usadas para determinar a actividade do composto pondo em gráfico a concentração 109 ΡΕ2021336 contra a % de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros e reportando a CI5o·
Todos os exemplos aqui revelados demonstram acti-vidade no ensaio de células de músculo liso aórtico humano com CI5o inferior a 300 nM. Dados para compostos dos exemplos no ensaio de células de músculo liso aórtico humano são mostrados abaixo:
Ensaio de Conversão de Cortisona in Vivo Agudo
Em geral, os compostos são doseados oralmente em ratos, os ratos são desafiados com uma injecção subcutânea de cortisona num momento estabelecido depois da injecção do composto, e o sangue de cada animal é recolhido algum tempo 110 ΡΕ2021336 mais tarde. O soro separado é em seguida isolado e analisado aos niveis de cortisona e cortisol por LC-MS/MS, seguido por cálculo do cortisol médio e percentagem de inibição de cada grupo de dosagem. Especificamente, ratos C57BL/6 machos são obtidos em Harlan Sprague Dawley com peso médio de 25 gramas. Os pesos exactos são tomados à chegada e os ratos aleatorizados em grupos de pesos semelhantes. Os compostos são preparados em HEC 1% m/m, polissorbato 80 0,25% m/m, antiespuma #1510-US Dow Corning 0,05% m/m em várias doses baseadas na massa média assumida de 25 gramas. Os compostos são doseados oralmente, 200 yL por animal, seguido por uma dose subcutânea de 200 pL por animal, de 30 mg/kg de cortisona às 1 a 24 horas pós-dose de composto. Aos 10 minutos pós-desafio de cortisona, cada animal é eutanizado durante 1 minuto numa câmara de CO2, seguido por recolha de sangue via punctura cardíaca em tubos separadores de soro. Uma vez completamente coagulado, os tubos são girados a 2500 x g, 4 °C, durante 15 minutos, o soro é transferido para cavidades de placas de 96 cavidades (Corning Inc., Costar #4410, tubos agregados, 1,2 mL, polipropileno), e as placas são congeladas a -20 °C até análise por LC-MS/MS. Para análise, as amostras de soro são descongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitrilo contendo padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas por vórtice e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco sob uma corrente de azoto quente. Os extractos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e injectados num sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol são avaliados por modo de 111 ΡΕ2021336 monitorização de reacção selectiva seguindo ionização APCI positiva num triplo espectrofotómetro de massa quádrupla.
Os dados para compostos exemplos no ensaio de conversão de cortisona in vivo aguda são mostrados abaixo:
Exemplo Estrutura % de Inibição após 16 horas (dose de 10 (mg/kg)) 3 CÍ ° I Ç F j—\ ^ 0 82 6 o C! Ci ^ H 1 55 7 O 98 8 O 94
Os sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para a sua preparação são bem conhecidos na técnica. Ver, e.g., P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, VCHA/Wiley-VCH, 2002; S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts" in Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1) 112 ΡΕ2021336 (Janeiro 1977). Os compostos da presente invenção são preferivelmente formulados na forma de composições farmacêuticas administradas por uma variedade de caminhos. Tais composições farmacêuticas e processos para a preparação das mesmas são bem conhecidas na técnica. Ver, e.g., REMINGTON: TE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, A. Gennaro et ai. (eds.), 19a ed., Mack Publishing Co., 1995. A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável requerida para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstâncias particulares das condições a ser tratadas. Considerações tais como dosagem, via de administração e frequência de dosagem são melhor decididas pelo médico assistente. Geralmente, os intervalos de dosagem aceites e eficazes para administração oral ou parentérica serão desde 0,1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia o que se traduz em cerca de 6 mg a 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200 mg para pacientes humanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente com necessidade de tratamento desde uma a três vezes em cada dia ou quantas as necessárias para tratar eficazmente uma doença seleccionada de entre as aqui descritas.
Um perito na técnica para a preparação de formulações pode prontamente seleccionar a forma e modo de administração apropriados dependendo das caracteristicas particulares do composto seleccionado, da desordem ou condição a ser tratada, da fase da desordem ou condição e 113 ΡΕ2021336 de outras circunstâncias relevantes (Remington 's Pharma-ceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Co., 1990). Os compostos aqui reivindicados podem ser administrados por uma variedade de caminhos. Na efectivação do tratamento a um paciente afligido com ou em risco de desenvolver as desordens aqui descritas, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torne o composto biodispo-nível numa quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos activos podem ser administrados rectalmente, oralmente, por inalação ou pelas vias subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal ou outros caminhos. A administração oral pode ser preferida para tratamento das desordens aqui descritas. Naqueles casos em que a administração oral é impossível ou não preferida, a composição pode ser tornada biodisponível numa forma adequada para administração parentérica, e.g., intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular.
Lisboa, 12 de Julho de 2010

Claims (13)

  1. ΡΕ2021336 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto estruturalmente representado pela fórmula:
    R3 R4 em que R° é
    N
    HO V ou ' em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R°; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; R1 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou -halogéneo; R4 é -OH, -halogéneo, -CN, -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -O-alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SCFs, -c (0) ο-alquilo Ci-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -ciclo- 2 ΡΕ2021336 alquilo C3-C8, -O-fenil-C (0) O-alquilo Ci-C4, -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo Ci-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21) , - (alquil Ci-C4) --C (0)N (R10) (R11) ,
    em que a linha a tracejado representa o ponto de liqação à posição R4; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) , -C(0)0H, -C (0) O-alquilo Ci-C4, -C (0)-alquilo Ci-C4, -O-alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -S02-alquilo C1-C4, -N (R8) (R8) , -fenil (R21) (R21) , -C(0)-NH--cicloalquilo C3-C6, ΡΕ2021336
    ou > em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos), -C(O)alquilo Ci-C6 (facultativamente substituido com 1 a 3 halogéneos), -C(O)cicloalquilo C3-C8, -S (02)-cicloalquilo 4 ΡΕ2021336 C3-C8 ou -S (O2) -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou -halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -CN ou -C(0)-N(R22) (R22) (em que faculta- o o , tivamente as duas ocorrências de R em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 ou -C (0) O-alquilo C1-C4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5 ΡΕ2021336
  3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é
    K * ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, em que R1 e R2 são cloro, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 4, em que R3 é hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    ou
    ou um seu sal farma ceuticamente aceitável.
  6. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, em que R4 é
    e R1 é -H, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, em que R4 é 6 ΡΕ2021336
  7. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, em que R5 é
    em que R é alquilo Ci-C3 (facul-o 'V tativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), ou ou um seu sal farmaceuticacamente aceitável. l 1 o
  8. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, em que R5 é o
    F í ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, em que R5 é
    F F F ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, em que R5 é cloro ou flúor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7 ΡΕ2021336
  11. 12. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--pirrolidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 13. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-car-bonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pir-rolidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14. (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil--piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalina. 15. (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil--piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona cristalina de acordo com o reivindicado na Reivindicação 14 caracterizada por picos no padrão de raios X em ângulos de difracção 2Θ de 8,6+0,1° e 15,3+0,1°.
  13. 16. Uma composição farmacêutica que compreende um composto ou sal de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 15, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. ΡΕ2021336 17 . qualquer uma medicamento. 18 . qualquer uma tratamento de Lisboa, 12 de Um composto, ou um seu sal, das Reivindicações 1 até 15 Um composto, ou um seu sal, das Reivindicações 1 até 15 diabetes tipo 2 . de acordo com para uso como de acordo com para uso no Julho de 2010 1 ΡΕ2021336 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ϋ8?4®475θβΡ vVG 2004656744 A WQ28SS1SS3SQÂ WO 2805108381A ER 792230 A EP 214626 A ER 70S275 A mm$mA ER 368187 A WG 9808871 A WG 9728285 A WG 9903:861 A WO 0037474 A WQ 9901423 A WOOOS9S8BA msoammA WO 0144218 A WG «183465 A WO 0183478 A WG «185703 A WO 0186707 Â * WO 0315774 A ♦ WO 9741937 A « WO §741119.A * WO 9741120 A WO 9041121 A * WO 9645292 A • WO 9819313 A ♦ WO 08SD414 Â • WO 9063191 A ♦ WD 95631:32 A « WO 0963193 Â * WO 0523425 A - WO 90234IS A * WO 9823461 A * WO 9023445 A - «©8823417 A • WO 902341® Â * WD 99831:53 A * WCS63MA ♦ WOOS6328SA ♦ WO 9063180 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * J. Jacqises «í aí Foc^sies, sna ResoMk>rs idii wsey Sons. srs iss | * E.L. ESsí; S.H.. Wtíwt. Stereoerwsmtw oíG?8a?Hc QcwpzmCs. Wfes^nt&saoiêísce, 1994 QtWN 3 Wsits, PrstscÈve Oroups sn OR^fe Sjíp-ífsssis, Jssfsn VWeyarad Sonslns. 4999 «· Λ StaMttat, HAfíDBOGKOF PHARMASEOIÍOAL 5ALTS· PROPER71E5 SELECTSON ANO^tíSÉ vCNAAWsyWCB, 2902 4 SJA Sssg* st «í. Phai>Ti3Cftu;WW: SsíSs 9θϋ'?·ί3' ο? Pb&rmsisaaSs&t Ícíesces, 1;§77, M |1 * REfiiNSTON: THE 3 OÍENCE ANO PRACOCE Or PHARMACV PuiWsHftg Co. 19SS * R^eroisgton s P^wrosoKJticaj ScesRcea. kfcck Pot- á8fesS8'G&, 1990
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