KR20090034797A - 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11β-HSD 1형 길항제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 기재하고 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 고혈압, 고지질혈증, 대사 증후군 및 11β-HSD 1형 활성과 관련된 다른 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 기재하고 있다.
<화학식 I>
Figure 112008073581466-PCT00099
11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1형, 당뇨병, 대사 증후군

Description

11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1의 억제제 {INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1}
본 출원은 2006년 4월 24일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/745,475호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 11-β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1형 ("11-β-HSD1")의 억제제인 화합물, 그의 제약 조성물, 인체 또는 동물체의 치료에서의 이들 화합물 및 조성물의 용도, 및 억제제의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 화합물은 11-β-HSD1의 효과적이고 선택적인 억제를 나타내며, 이에 따라 11-β-HSD1의 조절에 반응성인 장애, 예컨대 당뇨병, 대사 증후군, 인지 장애 등의 치료에 유용하다.
간, 지방 조직 및 근육에서 작용하는 글루코코르티코이드는 글루코스, 지질 및 단백질 대사의 중요한 조절인자이다. 만성 글루코코르티코이드 과다는 인슐린 저항증, 내장 비만증, 고혈압 및 이상지질혈증과 관련되어 있으며, 이들은 또한 대사 증후군의 전형적인 특징을 나타낸다. 11-β-HSD1은 불활성 코르티손에서 활성 코르티솔로의 전환에 대해 촉매 작용을 하며, 대사 증후군의 발병과 연관되어 있 다. 설치류 및 인간에서의 증거는 11-β-HSD1을 대사 증후군과 연결시킨다. 증거는 2형 당뇨병 환자에게서 11-β-HSD1을 특이적으로 억제시키는 약물이 간 글루코스 신합성의 감소에 의해 혈당을 낮추고, 중심성 비만증을 감소시키고, 아테롬성 지질단백질 표현형을 증대시키고, 혈압을 낮추고, 인슐린 저항증을 감소시킬 것임을 시사한다. 근육에서의 인슐린 효과는 증대될 것이며, 췌도의 베타 세포로부터의 인슐린 분비 또한 증가할 수 있다. 동물 및 인간 연구로부터의 증거는 또한 과량의 글루코코르티코이드는 인지 기능을 손상시킨다는 것을 나타낸다. 최근의 결과는 11-β-HSD1의 불활성화가 인간 및 마우스 모두에서 기억 기능을 강화시킨다는 것을 나타낸다. 11-β-HSD 억제제 카르벤옥솔론은 건강한 중장년층 사람들 및 2형 당뇨병 환자들에게서 인지 기능을 향상시키는 것으로 나타났으며, 11-β-HSD1 유전자의 불활성화는 마우스에서 노화-유발 손상을 예방하였다. 약제로의 11-β-HSD1의 선택적 억제는 마우스에서 기억력을 향상시키는 것으로 최근에 밝혀졌다.
여러 공보가 최근 11-β-HSD1을 억제하는 작용제를 보고하는 것으로 보인다. 11-β-HSD의 억제제로서 아다만틸 아세트아미드를 개시하는 국제 출원 제WO2004/056744호, 11-β-HSD의 억제제로서 피롤리딘-2-온 및 피페리딘-2-온 유도체를 개시하는 국제 출원 제WO2005/108360호, 및 11-β-HSD의 억제제로서 아다만틸 피롤리딘-2-온 유도체를 개시하는 국제 출원 제WO2005/108361호를 참조한다. 11-β-HSD1을 포함하는 질환에 대한 여러 치료법에도 불구하고, 현행 요법은 불충분하거나 또는 불완전한 효능, 허용되지 않는 부작용, 및 특정 환자 집단에 대한 금기를 비롯한 하나 이상의 결점이 있다. 이에 따라, 11-β-HSD1을 억제하며, 11-β- HSD1 억제로부터의 이점이 있을 수 있는 질환을 치료하는 대안의 또는 개선된 약제를 사용하는 개선된 치료법에 대한 요구가 남아 있다. 본 발명은 신규 클래스의 화합물이 11-β-HSD1에 대하여 효과적이고 선택적인 억제 활성을 갖는다는 발견을 기초로 하여 당업계에 이러한 기여를 제공한다. 본 발명은 특정 구조 및 그의 활성에 있어서 독특하다. 당뇨병, 대사 증후군 및 인지 장애의 새로운 치료 방법에 대한 요구가 계속되고 있으며, 이들 및 그 외의 다른 요구를 충족시키는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 구조적으로 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008073581466-PCT00001
식 중,
R0는
Figure 112008073581466-PCT00002
이며, 여기서 점선은 R0 위치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -H, -할로겐, -O-CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R2는 -H, -할로겐, -O-CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
-OH, -할로겐, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -O-(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11),
Figure 112008073581466-PCT00003
이며, 여기서 점선은 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
-H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008073581466-PCT00004
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우, "(CH2)n"은 결합이고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
-H 또는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐, -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -CN 또는 -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 구조적으로 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008073581466-PCT00005
식 중,
R0는
Figure 112008073581466-PCT00006
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -H, -할로겐, -O-CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R2는 -H, -할로겐, -O-CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
-OH, -할로겐, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -O-(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11),
Figure 112008073581466-PCT00007
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
-H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008073581466-PCT00008
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우, "(CH2)n"은 결합이고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
-H 또는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할 로겐으로 임의로 치환됨), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
본 발명은 11-β-HSD1의 효과적이고 선택적인 억제로서 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적으로 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 증후군 및 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상기에 상세하게 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 모든 본 발명의 화합물이 유용하지만, 특정 화합물이 특히 관심있으며 바람직하다. 하기 열거는 바람직한 화합물의 여러 군을 설명한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R0는
Figure 112008073581466-PCT00009
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위 치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -할로겐이고; R2는 -할로겐이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
-OH, -할로겐, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -(C1-C6)알콕시 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11),
Figure 112008073581466-PCT00010
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
-H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치 환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008073581466-PCT00011
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우, "(CH2)n"은 결합이고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이 고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
-H 또는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬인,
구조적으로 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은
R0는
Figure 112008073581466-PCT00012
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008073581466-PCT00013
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
-H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
Figure 112008073581466-PCT00014
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)- (C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬인,
구조적으로 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은
R0는
Figure 112008073581466-PCT00015
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위치 에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008073581466-PCT00016
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
-H, -할로겐, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8),
Figure 112008073581466-PCT00017
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)- (C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬인,
구조적으로 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은
R0는
Figure 112008073581466-PCT00018
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위치 에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008073581466-PCT00019
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
Figure 112008073581466-PCT00020
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환 됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R9는 -H 또는 -할로겐이고;
R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬인,
구조적으로 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은
R0는
Figure 112008073581466-PCT00021
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008073581466-PCT00022
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
Figure 112008073581466-PCT00023
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)인,
구조적으로 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제 공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은
R0는
Figure 112008073581466-PCT00024
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R0 위치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이고; R3은 -H 또는 -할로겐이고;
R4는
Figure 112008073581466-PCT00025
이며, 여기서 점선은 화학식 I에서의 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
R5는
-N(R8)(R8),
Figure 112008073581466-PCT00026
이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고;
R6은
-H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R7은
-H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
R8은 각 경우 독립적으로
-H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)인,
구조적으로 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본원에 기재된 상기 실시양태가 각각 하기 바람직한 실시양태에서 기재된 바와 같이 보다 좁아진 범위를 갖는, 본 발명의 다른 실시양태가 제공된다. 구체적으로, 하기 바람직한 실시양태는 각각 독립적으로 상기 실시양태 각각과 조합되고, 특정한 조합은 바람직한 실시양태에서 나타낸 변수가 바람직한 실시양태에 따라 보다 좁아진 또다른 실시양태를 제공한다.
바람직하게는 R0는
Figure 112008073581466-PCT00027
이다. 바람직하게는 R0는
Figure 112008073581466-PCT00028
이다. 바람직하게는 R0는
Figure 112008073581466-PCT00029
이다. 바람직하게는 Ra는 -염소, -불소 또는 -브롬이다. 바람직하게는 Rb는 -염소, -불소 또는 -브롬이다. 바람직하게는 R1은 -할로겐이다. 바람직하게는 R1은 -CH3이다. 바람직하게는 R1은 -염소, -불소 또는 -브롬이다. 바람직하게는 R1은 -염소이다. 바람직하게는 R1은 -불소이다. 바람직하게는 R1은 -브롬이다. 바람직하게는 R2는 -할로겐이다. 바람직하게는 R2는 -CH3이다. 바람직하게는 R2는 -염소, -불소 또는 -브롬이다. 바람직하게는 R2는 -염소이다. 바람직하게는 R2는 -불소이다. 바람직하게는 R2는 -브롬이다. 바람직하게는 R1은 -염소이고 R2는 -염소이다. 바람직하게는 R3은 -H이다. 바람직하게는 R3은 -할로겐이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00030
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00031
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00032
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00033
이고, R6은 수소이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00034
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00035
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00036
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00037
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00038
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00039
이다. 바람직하게는 R4는
Figure 112008073581466-PCT00040
이다. 바람직하게는 R5는 -N(R8)(R8),
Figure 112008073581466-PCT00041
이다. 바람직하게는 R5는 -SO2-(C1-C4)알킬,
Figure 112008073581466-PCT00042
이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008073581466-PCT00043
이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008073581466-PCT00044
또는
Figure 112008073581466-PCT00045
이며, 여기서 R8은 -(C1-C3)알킬 (1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008073581466-PCT00046
이다. 바람직하게는 R5는
Figure 112008073581466-PCT00047
이다. 바람직하게는 R6은 -H이다. 바람직하게는 R6은 -할로겐이다. 바람직하게는 R6은 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R7은 -H이다. 바람직하게는 R7은 -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R7은 -할로겐이다. 바람직하게는 R7은 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R8은 독립적으로 각 경우에 -H이다. 바람직하게는 R8은 독립적으로 각 경우에 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 R8은 독립적으로 각 경우에 -CH3이다. 바람직하게는 R9는 -H이다. 바람직하게는 R9는 -할로겐이다. 바람직하게는 R7은 -불소이고 R9는 -불소이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 추가의 실시양태는 화학식 I 및 본원에 기재된 실시양태에 따른 11-β-HSD1 억제제의 제조에 유용한 본원에 기재된 신규 중간체 제조법이다. 본 발명의 추가의 실시양태는 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용한 본원에 기재된 신규 중간체 제조법이다.
2형 당뇨병을 갖는 환자는 종종 이상 글루코스 항상성 및 고혈당증을 유발하는 "인슐린 저항증"이 발병하여, 증가된 이환율 및 조기 사망률을 유발한다. 이상 글루코스 항상성은 비만증, 고혈압, 및 지질, 지질단백질 및 아포지질단백질 대사에서의 변화와 관련되어 있다. 2형 당뇨병은 심혈관 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증의 발병 위험이 증가된다. 이에 따라, 글루코스 항상성, 지질 대사, 비만증 및 고혈압의 치료학적 조절은 당뇨병의 관리 및 치료에서 중요하다. 인슐린 저항증을 갖되 2형 당뇨병이 발병하지 않은 수많은 환자들은 또한 "증후군 X" 또는 "대사 증후군"의 발병 위험이 있다. 대사 증후군은 복부 비만증, 고인슐린혈증, 높은 혈압, 저 HDL, 고 VLDL, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환 및 만성 신부전과 함께 인슐린 저항증을 특징으로 한다. 이들 환자는 현성 당뇨병의 발병 여부와는 무관하게 상기 열거된 심혈관 합병증의 발병 위험이 증가한다.
본 화합물의 11-β-HSD1의 억제로 인해, 본 화합물은 11-β-HSD1의 억제가 유용한 광범위한 상태 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애 및 상태는 본원에서 "당뇨병 장애" 및 "대사 증후군 장애"로 정의된다. 당업자들은 장애의 병리생리학 또는 장애에 대한 항상성 반응 중 어느 하나와 11-β-HSD1 활성의 관계에 의해 "당뇨병 장애" 및 "대사 증후군 장애"를 식별할 수 있다. 이에 따라, 화합물은 예를 들어 "당뇨병 장애" 및 "대사 증후군 장애"의 질환 또는 상태 또는 관련된 증상 또는 후유증을 예방, 치료 또는 완화시키는 용도를 발견할 수 있다.
"당뇨병 장애" 및 "대사 증후군 장애"에는 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 베타-세포 휴식, 제1기 반응을 회복시킴으로써 개선된 베타-세포 기능, 식사 고혈당증, 억제되는 아팝토시스, 공복 혈당 장애 (IFG), 대사 증후군, 저혈당증, 고-/저칼륨증, 글루카곤 수준의 정상화, 개선된 LDL/HDL 비율, 간식 섭취 감소, 섭식 장애, 체중 감소, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 당뇨병으로 인한 비만증, 성인에서의 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 췌도염, 췌도 이식, 소아 당뇨병, 임신 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 미세/거대 알부민뇨증, 신장병증, 망막병증, 신경병증, 당뇨병 족부 궤양, 글루카곤 투여로 인해 감소된 장 운동, 짧은 창자 증후군, 지사, 위액 분비 증가, 감소된 혈류, 발기 기능 장애, 녹내장, 수술 후 스트레스, 허혈 후 혈류의 재관류로 인한 기관 조직 손상의 완화, 허혈성 심장 손상, 심장 부전, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 심근 경색, 부정맥, 조기 사망, 항-아팝토시스, 상처 치유, 내당능 장애 (IGT), 인슐린 저항증 증후군, 대사 증후군, 증후군 X, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 동맥경화증, 글루카곤증, 급성 췌장염, 심혈관 질환, 고혈압, 심장 비대증, 위장관 장애, 비만증, 비만증으로 인한 당뇨병, 당뇨병 이상지질혈증 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이에 따라, 본 발명은 현행 치료법과 관련된 하나 이상의 원치않는 부작용을 감소 및/또는 제거하면서 "당뇨병 장애" 및 "대사 증후군 장애"를 치료하는 방법 또한 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 11-β-HSD1 활성 억제; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제; 포유동물에서 혈당 수준의 감소; 과다한 11-β-HSD1 활성으로부터 발생하는 질환의 치료; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사 증후군 장애의 치료; 및 당뇨병, 대사 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 상처 치유의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물의 예방학적 및 치료학적 투여를 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 11-β-HSD1 활성 억제용; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제용; 포유동물에서 혈당 수준의 감소용; 과다한 11-β-HSD1 활성으로부터 발생하는 질환의 치료용; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사 증후군 장애의 치료용; 및 당뇨병, 대사 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 부적절한 상처 치유의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염의 용도를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 포유동물에서 과도한 11-β-HSD1 활성으로부터 초래되는 상태의 치료 방법; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성의 억제 방법; 포유동물에서 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제 방법; 포유동물에서 혈당 수준의 감소 방법; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사 증후군 장애의 치료 방법; 당뇨병, 대사 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 부적절한 상처 치유의 예방 또는 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 11-β-HSD1 활성 억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 11-β-HSD1 활성 억제; 11-β-HSD1 활성 매개된 세포 반응의 억제; 포유동물에서 혈당 수준의 감소; 포유동물에서 당뇨병 및 다른 대사 증후군 장애의 치료; 및 당뇨병, 대사 증후군, 비만증, 고혈당증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증 및 상처 치유의 예방 또는 치료에서의 사용에 적합한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 화합물을 하나 이상의 추가의 활성 물질과 함께 임의의 적합한 비율로 투여한다. 이러한 추가의 활성 물질은 예를 들어 항당뇨병제, 항비만증제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 초래되거나 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료를 위한 작용제, 및 비만증으로부터 초래되거나 또는 비만증과 관련된 합병증 및 장애의 치료를 위한 작용제로부터 선택될 수 있다. 하기 목록은 여러 조합 군을 설명한다. 제공된 각 작용제를 제공된 다른 작용제와 조합하여 추가의 조합을 형성할 수 있음이 이해될 것이다.
이에 따라, 본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항당뇨병제와 함께 투여할 수 있다.
적합한 항당뇨병제에는 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 예컨대 EP 792 290 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들, 예를 들어 NεB29-테트라데카노일 des (B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들, 예를 들어 AspB28 인간 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly)에서 개시된 것들, 예 를 들어 LysB28 ProB29 인간 인슐린, EP 368 187 (Aventis)에서 개시된 것들, 예를 들어 란투스(Lantus)®, GLP-1 및 GLP-1 유도체, 예를 들어 WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들, 및 경구 활성 혈당강하제가 포함된다.
바람직하게는, 경구 활성 혈당강하제는 이미다졸린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제, 예컨대 글리메피리드, α-글루코시다제 억제제, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 작용제, 예를 들어 칼륨 채널 오프너, 예컨대 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 것들, 또는 미티글리니드, 또는 칼륨 채널 차단제, 예컨대 BTS-67582, 나테글리니드, 글루카곤 길항제, 예컨대 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 것들, GLP-1 길항제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, PTPase (단백질 티로신 포스파타제) 억제제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극과 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 글루코키나제 (GK)의 활성화제, 예컨대 WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 및 WO 02/08209 (Hoffman-La Roche)에서 개시된 것들 또는 WO 03/00262, WO 03/00267 및 WO 03/15774 (AstraZeneca)에서 개시된 것들, GSK-3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 지질 대사를 변형시키는 화합물, 예컨대 항지질증제, 예컨대 HMG CoA 억제제 (스타틴), 식품 섭취를 줄이는 화합물, PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타 아형을 비롯한 PPAR (페록시솜 증식제-활성화 수용체) 리간드, 및 RXR (레티노이드 X 수용체) 효능제, 예컨대 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 유도체, 예컨대 NεB29-테트라데카노일 des (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB29 인간 인슐린, 란투스®, 또는 이들 중 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 함께 투여한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물을 술포닐우레아, 예컨대 글리벤클라미드, 글리피지드, 톨부타미드, 클로로파미뎀, 톨라자미드, 글리메프리드, 글리카지드 및 글리부리드와 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 비구아니드, 예를 들어 메트포르민과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 메글리티니드, 예를 들어 레파글리니드 또는 나테글리니드와 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 티아졸리딘디온 인슐린 감작제, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174, 또는 WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)에서 개시된 화합물과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 인슐린 감작제, 예를 들어 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 또는 WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193에서 개시된 화합물, 예컨대 라가글리타자르 (NN 622 또는 (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation), 및 WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 화합물과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 화합물을 α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 작용제, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리니드와 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 나테글리니드와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 항지질증제 또는 항고지질혈증제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티로신, 페노피브레이트 또는 아토르바스틴과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 식품 섭취를 줄이는 화합물과 함께 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물을 하나 초과의 상기 언급된 화합물들과 함께, 예를 들어 메트포르민 및 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드; 술포닐우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포르민; 레파글리니드 및 메트포르민, 아카보스 및 메트포르민; 술포닐우레아, 메트포르민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우레아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린, 메트포르민 및 술포닐우레아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴; 등과 함께 투여한다.
본원에 기재된 화합물의 설명에서 사용되는 일반적인 용어는 그의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는, 용어 "(C1-C3)알킬", "(C1-C4)알킬" 또는 "(C1-C6)알킬"은 나타낸 개수의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소를 통해 부착된 C1-C6 알킬기를 나타내며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은 잔기가 포함된다. 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 용어 "(C3-C8) 시클로알킬"은 3개 내지 8개 탄소 원자, 전형적으로는 3개 내지 7개 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화된 카르보사이클 고리를 의미한다. (C3-C8) 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는, 용어 "임의로 치환된" 또는 "임의 치환체"는 해당 기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 명시된 치환체로 치환됨을 의미한다. 해당 기가 하나 초과의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 추가적으로, 용어 "독립적으로", "독립적으로 ~인" 및 "독립적으로 ~으로부터 선택된"을 사용하는 것은 해당 기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다. 본원에서 정의된 용어 중 몇몇은 구조식에서 1회 이상 나타날 수 있으며, 이러한 각각의 경우에, 각 용어는 서로 독립적으로 정의되어야 한다.
기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 및 인간을 비롯한 영장류가 용어 "환자"의 의미의 범주 내에서 환자의 예임이 이해된다. 용어 "환자"에는 가축이 포함된다. 가축은 식품 생산을 위해 사육되는 동물이다. 반추동물 또는 "되새김질" 동물, 예컨대 젖소, 황소, 암소, 수송아지, 양, 버팔로, 바이손, 염소 및 영양이 가축의 예이다. 가축의 다른 예에는 돼지 및 조류 (가금류), 예컨대 닭, 오리, 칠면조 및 거위가 포함된다. 바람직하게는, 치료되는 환자는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 그의 일반적으로 허용되는 의미, 즉 주어진 상태 또는 질환의 초래 또는 발병의 위험을 예방, 감소, 본원에서 기재된 질환, 장애 또는 병리학적 상태의 진행 또는 심화를 방지, 억제, 완화, 개선, 지연, 중지, 지체 또는 역전, 및 본원에서 기재된 질환, 장애 또는 병리학적 상태의 현재 특징을 검사 및/또는 치료하기 위한 환자의 관리 및 주의, 예를 들면 증상 또는 합병증의 완화 또는 경감, 또는 질환, 장애 또는 상태의 치유 또는 제거를 포함한다. 본 방법에는 필요에 따라, 치료학적 치료 및/또는 예 방학적 치료 모두가 포함된다.
본원에서 사용되는, 용어 "치료 유효량"은 본원에서 기재된 여러 병리학적 상태의 증상을 완화시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은, 물론 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료되는 병리학적 상태를 비롯한 그 사례 주변의 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
"조성물"은 제약 조성물을 의미하며, 화학식 I의 화합물(들)을 비롯한 활성 성분(들) 및 담체를 이루는 불활성 성분(들)을 포함하는 제약 제품을 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 혼합에 의해 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "실질적으로 순수한"은 약 90％ 초과의 목적 결정질 형태, 바람직하게는 약 95％ 초과의 목적 결정 형태를 포함하는 화합물의 순수한 결정질 형태를 의미한다.
용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분히 가용화하여 그 매질 내에서 목적하는 반응을 초래하는 매질을 제공하는, 진행 중인 반응에 불활성인 용매 또는 용매의 혼합물을 의미한다.
용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 그 외의 다른 비-인간 동물에 대한 단위 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 적합한 제약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 미리 측정된 양의 활성 물질을 함유한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 여러 입체이성질체 배열로 존재할 수 있다. 이러한 키랄 중심으로 인해, 본 발명의 화합물은 라세미체, 개개의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 혼합물 모두는 순수하든지, 부분적으로 정제되었든지 또는 정제되지 않은 혼합물이든지, 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에서 제공된 실시예에 대하여, 알고 있는 배열의 키랄 중심 또는 중심(들)을 함유하는 분자가 존재하는 경우에, 그의 입체화학을 분자의 명칭 및 구조식에 나타낸다. 입체화학을 모르거나 그것이 한정되지 않았을 경우에는, 그의 입체화학을 분자의 명칭 및 구조식에 나타내지 않는다. 본 발명의 실시양태에는 본원에서 제공된 실시예가 포함되며, 비록 제공된 실시예가 하나의 키랄 또는 이형태체 형태, 또는 그의 염일 수 있지만, 본 발명의 추가의 실시양태에는 기재된 실시예의 모든 다른 입체화학 및/또는 이형태체 형태, 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 이러한 실시양태에는 임의의 단리된 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 이들 구조체의 이형태체, 및 하나 초과의 형태를 함유하는 임의의 혼합물이 포함된다.
추가적으로, 2중 결합, 또는 완전 또는 부분 포화된 고리계, 또는 하나 초과의 비대칭 중심, 또는 제한된 회전성을 갖는 결합이 분자에 존재하는 경우, 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물로서 임의의 부분입체이성질체를 본 발명의 범주 내에 포함하 고자 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 일부는 상이한 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있으며, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체 형태를 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체적 풍부화"는 다른 것에 비해 한 거울상이성질체의 양의 증가를 의미한다. 달성된 거울상이성질체적 풍부화를 표현하는 통상적인 방법은 거울상이성질체적 과잉률 또는 "ee"의 개념이며, 이는 하기 방정식을 사용하여 얻는다.
Figure 112008073581466-PCT00048
식 중, E1은 제1 거울상이성질체의 양이며, E2는 제2 거울상이성질체의 양이다. 이에 따라, 두 거울상이성질체의 초기 비율이 라세미체 혼합물 중에 존재하는 것과 같이 50:50이고, 70:30의 최종 비율을 생성하기에 충분한 거울상이성질체적 풍부화가 달성된다면, 제1 거울상이성질체에 대한 ee는 40％이다. 그러나, 최종 비율이 90:10이라면, 제1 거울상이성질체에 대한 ee는 80％이다. 90％ 초과의 ee가 바람직하며, 95％ 초과의 ee가 가장 바람직하며, 99％ 초과의 ee가 가장 특히 바람직하다. 거울상이성질체적 풍부화는 표준 기법 및 절차, 예컨대 키랄 컬럼을 갖는 기체 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 측정된다. 거울상이성질체 쌍의 분리를 수행하는데 필요한 적절한 키랄 컬럼, 용리액 및 조건의 선택은 당업자들의 지식 내에서 잘 알려져 있다. 추가적으로, 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체는 잘 알려진 기법 및 방법, 예컨대 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981], 및 문헌 [E.L. Eliel and S.H. Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994)], 및 1998년 4월 29일자로 공개된 유럽 특허 출원 제EP-A-838448호에 기재된 것들을 이용하여 당업자들에 의해 제조될 수 있다. 분해의 예에는 재결정화 기법 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 여러 절차에 따라서 당업자들에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 설명된 절차 및 반응식에서 예시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 단계의 특정 순서는 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적 치환성 (lability)에 따라 다르다. 시약 또는 출발 물질은 당업자들에게 쉽게 이용가능하며, 시판되지 않는 경우 하기 설명되는 여러 절차 및 반응식과 함께 당업계에서 통상적으로 사용되는 표준 절차에 따라 당업자들에 의해 쉽게 합성된다.
하기 반응식, 제조법, 실시예 및 절차는 본 발명의 실시를 보다 잘 규명하기 위해 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자들은 본 발명의 취지 및 범주에 벗어나지 않으면서 여러 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 명세서에서 언급된 모든 문헌은 본 발명에 관한 당업자들의 수준을 나타낸다.
반응식, 제조법, 실시예 및 절차의 반응을 수행하기 위한 최적 시간은 통상적인 크로마토그래피 기법을 통한 반응 진행의 모니터링에 의해 측정할 수 있다. 추가적으로, 불활성 분위기, 예컨대 아르곤, 질소 하에 본 발명의 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 용매의 선택은 일반적으로, 사용되는 용매가 진행 중인 반응에 불활성이며 목적하는 반응을 수행하도록 반응물을 충분히 가용화시키는 한, 중요하지 않다. 바람직하게는, 화합물은 후속 반응에서 사용하기 전에 단리 및 정제된다. 몇몇 화합물은 그의 형성 동안 반응 용액으로부터 결정화된 다음, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 반응 용매를 추출, 증발 또는 경사분리에 의해 제거할 수 있다. 중간체 및 화학식 I의 최종 생성물은 원하는 경우 통상적인 기법, 예컨대 재결정화 또는 고체 지지체, 예컨대 실리카 겔 또는 알루미나에서의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시킬 수 있다.
당업자들은 모든 치환체가 모든 반응 조건과 부합하지는 않을 것임을 알 것이다. 이들 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법에 의한 합성에서의 편리한 시점에서 보호되거나 또는 변형될 수 있다.
하기 반응식, 제조법, 실시예 및 절차에서 사용되는 용어 및 약어는 달리 지정하지 않는다면 그들의 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 하기 용어들은 언급된 의미를 갖는다: "psi"는 제곱 인치 당 파운드를 의미한다; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다; "Rf"는 체류 인자를 의미한다; "Rt"는 체류 시간을 의미한다; "δ"는 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (down-field) 백만분율을 의미한다; "MS"는 질량 분광법을 의미하며, 측정된 질량은 달리 언급되지 않는다면 [M+H]로 나타낸다. "MS(APCi)"는 대기압 화학적 이온화 질량 분광법을 의미하며, "UV"는 자외선 분광법을 의미하고, "1H NMR"은 양성자 핵 자기 공명 분광법을 의미한다. "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광법을 의미하고, "GC/MS"는 기체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미한다. "IR"은 적외선 분광법을 의미하고, IR 스펙트럼에 대해 열거된 최대 흡수만이 관심있으며, 모든 최대값이 측정되지는 않는다. "RT"는 실온을 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미하며, "LAH"는 리튬 알루미늄 히드라이드를 의미하고, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미하며, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하며, "Pd-C"는 탄소상 팔라듐을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 의미하고, "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실리산을 의미하며, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "EDAC"는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, "HOBT"는 1-히드록시 벤조트리아졸을 의미하고, "Bn-9-BBN"은 벤질-9-보라바이시클로[3.3.1]노난을 의미하며, "Pd(dppf)Cl2"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II)을 의미하고, "EDCI"는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, "DBU"는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데센-7을 의미하고, "TBSCl"은 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸 클로라이드를 의미하며, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고, "TsOH"는 p-톨루엔술폰산을 의미하며, "DCE"는 디클로 로에탄을 의미하고, "DAST"는 (디에틸아미노)술포 트리플루오라이드를 의미하며, "EA/H"는 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 의미하고, "Pd2(dba)3"은 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐을 의미하며, "BINAP"는 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프탈렌을 의미하고, "NMP"는 N-메틸피롤리딘을 의미하며, "TMSCN"은 트리메틸실릴 시아나이드를 의미하고, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, "Tf2O"는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 의미하고, "TBSO"는 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시를 의미하며, "OTf"는 트리플루오로메탄술포네이트를 의미하고, MeTi(Oi-Pr)3은 메틸티타늄 트리이소프로폭시드를 의미하며, "BBr3"은 보론 트리브로마이드를 의미하고, "PBr3"은 포스포러스 트리브로마이드를 의미하며, "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 의미하고, "OAc"는 아세테이트를 의미하며, "DME"는 디메틸에탄을 의미하고, "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하며, "(Ph3P)4Pd"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 의미하고, "DMFDMA"는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 의미하며, "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고, "tBu"는 t-부틸을 의미하며, "DIPEA"는 디이소프로필에틸 아민을 의미하고, "EDC"는 -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, "HOAc"는 아세트산을 의미하고, "boc"는 t-부톡시카르보닐을 의미한다. 구조식에서, "Ph"는 페닐을 의미하고, "Me"은 메틸을 의미하며, "Et"는 에틸을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하며, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "OTf"는 트리플루오로메탄술포네이트를 의미하 며, "TIPSO"는 트리이소프로필실라닐옥시를 의미하고, "TBSO"는 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시를 의미하며, "NaBH(OAc)3"은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 의미하고, "[Ir(cod)Cl]2"는 디-클로로비스((1,2,5,6-에타)-1,5-시클로옥타디엔)디이리듐을 의미한다.
본원에서 제공되는 실시예는 본원에서 청구되는 발명을 예시하며, 어떤 식으로든 청구된 발명의 범주를 제한하려고는 하지 않는다. 제조법 및 실시예는 ChemDraw Ultra의 AutoNom 2.2, 또는 MDL 인포메이션 시스템즈, 인크. (MDL Information Systems, Inc.)로부터의 MDL ISIS/Draw version 2.5 SP1의 AutoNom 2000을 사용하여 명명되거나, 또는 CAS(Chemical Abstracts Services)에 의해 제공된다.
바리안 (Varian) INOVA 400 MHz 분광기를 사용하여 언급된 용매에서의 1H NMR 스펙트럼을 얻는다. 질량 분광기 (Agilent MSD SL)가 장착된 아길런트 (Agilent) HP1100 장치를 사용하여 LCMS를 얻는다. 워터스 엑스테라 (Waters Xterra) C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 마이크로미터)을 고정상으로서 사용하며, 표준 방법은 3.5분 동안 0.2％ 암모늄 포르메이트를 갖는 5-100％ 아세토니트릴/메탄올 (50:50)의 구배, 이어서 50℃의 컬럼 온도 및 1.0 mL/분의 유속에서 0.5분 동안 100％ B에서 유지시키는 것이다. 또 다른 표준 방법은 7.0분 동안 0.2％ 암모늄 포르메이트를 갖는 5-100％ 아세토니트릴/메탄올 (50:50)의 구배, 이어서 50℃의 컬럼 온도 및 1.0 mL/분의 유속에서 1.0분 동안 100％ B에서 유지시키는 것이다. 아길런트 MSD (루프형 기구)를 통한 추가의 MS 분석은 표준 흐름 주입 분석이며 (FIA), 컬럼은 존재하지 않고, 30초 전개 시간 동안 6.5 mM 암모늄 아세테이트를 갖는 80％ MeOH가 0.5 ml/분으로 흐른다.
Figure 112008073581466-PCT00049
반응식 A에서, 임의로 치환된 페놀 (1)을 보호하여 (예를 들어, TBSCl로) 화합물 (2)를 형성하고, 이후 화합물 (2)를 알데히드 (3)으로 전환시킨다. 화합물 (3)을 보호기 (Pg) 및 이탈기 (Lg)를 함유하는 화합물과 반응시켜, 에테르 화합물 (4)를 얻는다. Pg는 -CH3 또는 -CH2-페닐일 수 있으며, Lg는 메실레이트 또는 할로일 수 있다. 바람직하게는, Lg-Pg 화합물은 I-CH3 또는 Br-CH2-페닐이다. 알데히드를 환원시켜 알콜 (5)를 형성하며, 이후 화합물 (6)으로 전환시킨다. 바람직하게는, 화합물 (5)를 PBr3으로 할로겐화하여, 2-브로모-메틸 화합물을 얻는다.
화합물을 보호 및 탈보호시켜, 화학식 I의 화합물을 형성하고, 그 외의 다른 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons Inc., 1999] 참조).
Figure 112008073581466-PCT00050
반응식 B는 중간체 화합물 (9)를 형성하기 위한 입체 선택적 합성법을 보여준다. 시판되는 (R)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온을 4-펜테노일 클로라이드로 아실화하여 화합물 (7)을 형성한다. 이어서 임의로 치환된 화합물 (6) (반응식 A 참조)으로 알킬화시켜 화합물 (8)을 제공한다. 오존 및 트리페닐포스핀 또는 오스뮴 테트록시드 및 나트륨 메타페리오데이트와 같은 산화제를 사용하여, 화합물 (8)을 산화시켜 알데히드 중간체 화합물 (9)를 형성한다.
Figure 112008073581466-PCT00051
반응식 C에서, 알데히드 (9)의 아민으로의 처리는 히드라지드 (10)을 제공한다. 화합물 (10)을 탈보호시켜 페놀 화합물 (11)을 형성한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 피리딘과 같은 염기로 처리하여 트리플레이트 화합물 (12)를 형성한다. 페닐보론산 시약 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 촉매를 사용하여 (12)에서 커플링 반응을 수행하여, 에스테르 (13)을 제조하고, 이를 가수분해시켜 산 (14)를 얻는다. 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 산 (14)를 아민과 커플링시켜 아미드 (15)를 얻는다.
Figure 112008073581466-PCT00052
반응식 D에서, 페닐보론산 시약 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 촉매를 사용하여 (16)에서 커플링 반응을 수행하여 화합물 (17)을 제조한다.
Figure 112008073581466-PCT00053
반응식 E에서, 페닐보론산 시약 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 촉매를 사용하여 (16)에서 커플링 반응을 수행하여 화합물 (19)를 제조한다. 아미드 (20), 벤조이속사졸 (21) 및 인다졸 (22)를 기재된 시약을 사용하여 화합물 (19)로부터 형성한다.
Figure 112008073581466-PCT00054
Figure 112008073581466-PCT00055
반응식 G에서, 알데히드 (9)의 아민으로의 처리로 히드라지드 (26)을 수득한 후, 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트로 처리하여 화합물 (27)을 수득한다. 화합물 (27)을 탄소상 팔라듐을 사용하여 탈보호시켜 페놀 (28)을 수득하 고, 이어서 트리플산 무수물로 처리하여 화합물 (29)를 수득한다. 페닐보론산 시약 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 촉매를 사용하여 (29)에서 커플링 반응을 수행하여 에스테르 (30)을 제조하고, 이를 가수분해시켜 산 (31)을 얻는다. 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 산 (31)을 아민과 커플링시켜 아미드 (32)를 얻는다. 이어서 아미드 (32)를 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 아미드 (33)을 수득한다.
Figure 112008073581466-PCT00056
반응식 H에서, 페닐보론산 시약 (R-B(OH)2) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 촉매를 사용하여 (34)에서 커플링 반응을 수행하여 화합물 (35)를 제조하고, 이를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 (36)을 형성한다.
Figure 112008073581466-PCT00057
반응식 I에서, 페닐보론산 시약 (R-B(OH)2) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 촉매를 사용하여 (37)에서 커플링 반응을 수행하여 화합물 (38)을 제조한다.
Figure 112008073581466-PCT00058
반응식 J에서, 벤조이속사졸 (40), 인다졸 (41) 및 아미드 (42)를 기재된 시약을 사용하여 화합물 (39)로부터 형성한다.
Figure 112008073581466-PCT00059
제조예 1
2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드
3,5-디클로로페놀 (1 kg, 6.13 mol)을 디메틸포름아미드 (DMF) 3 L에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸 (918.74 g, 6.75 mol)을 첨가한 후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1017.13 g, 6.75 mol)를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 15분 동안 교반한다. 물 (6 L)에 붓고 에테르 (4 L)로 추출한다. 유기층을 물로 2회, 10％ 수성 리튬 클로라이드 용액, 이어서 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 농축시켜 tert-부틸-(3,5-디클로로-페녹시)-디메틸-실란 (1700 g)을 오일로서 수득한다.
tert-부틸-(3,5-디클로로-페녹시)-디메틸-실란 (425 g, 1.5 mol)을 무수 테트라히드로푸란 4 L에 용해시키고, -68℃로 냉각시킨다. 1.1 당량의 sec-부틸 리튬 (103.1 g, 1.61 mol)을 -68℃에서 서서히 첨가한다 (대략 1.75시간). 첨가가 완료된 이후, 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반한다. 디메틸포름아미드 (168.5 g, 2.3 mol)를 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 중 1 M 염산 (3.5 L)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시킨다.
반응 혼합물을 에테르 (5 L)에 붓고, 물, 이어서 염수로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 오랜지색 고체로 농축시킨다. 냉각된 디클로로메탄으로 분쇄시키고, 여과하여, 담황색 고체 250 g (80％)을 회수한다.
제조예 2
2,6-디클로로-4-메톡시-벤즈알데히드
디메틸포름아미드 900 mL 중 2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (120 g, 628.24 mmol) 및 탄산칼륨 (173.65 g, 1256.5 mmol)을 합치고, 요오도메탄 (107 g, 753.9 mmol)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고, 물 6 L에 붓는다. 고체를 여과하고, 물로 수회 세척하고, 공기 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 물, 이어서 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공 하에 대략 100 mL 부피까지 농축시키고, 이 시점에서 고체가 석출되기 시작한다. 여과시키고, 이후 여액을 농축시켜, 제2 수확물을 수득한다. 헥산으로 세척하고, 모든 고체를 합치고, 진공 건조시켜, 회백색 고체 112.3 g을 수득한다.
Figure 112008073581466-PCT00060
제조예 3
2,6-디클로로-4-벤질옥시-벤즈알데히드
디메틸포름아미드 2 L 중 2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (250 g, 1.3 mol) 및 탄산칼륨 (361.8 g, 2.62 mol)의 혼합물을 벤질 브로마이드 (268.64 g, 1.57 mol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고, 물 12 L에 붓는다. 고체를 여과 제거하고, 물로 수회 세척하고, 공기 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 대략 1.5 L까지 진공 하에 농축시킨다. 밤새 정치하고, 이후 여과한다. 고체를 최소량의 헥산으로 세척하고, 진공 건조시킨다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 헥산으로 분쇄시켜, 생성물의 제2 수확물을 얻고, 이를 제1 수확물과 합쳤을 때 백색 결정 245 g에 상응한다. 반복하여, 밝은-황갈색 분말로서 제3 수확물 80 g을 수득한다 (전체 수율 88％).
Figure 112008073581466-PCT00061
제조예 4
(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-메탄올
2,6-디클로로-4-메톡시-벤즈알데히드 (112 g, 546 mmol)를 에탄올 1500 mL에 현탁시키고, 빙조에서 7℃로 냉각시킨다. 나트륨 보로히드라이드 (20.67, 546 mmol)를 나누어 첨가하여, 용액을 수득한다. 빙조를 제거하고, 2시간 동안 교반한 다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (대략 4 L)에 조심스럽게 첨가하고, 완전히 켄칭될 때까지 교반한다. 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황갈색 고체 113 g을 얻는다.
Figure 112008073581466-PCT00062
제조예 5
(2,6-디클로로-4-벤질옥시-페닐)-메탄올
본질적으로 제조예 4의 방법에 의한 제조와 같이 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112008073581466-PCT00063
제조예 6
2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-메톡시-벤젠
(2,6-디클로로-4-메톡시-페닐)-메탄올 (113 g, 545.76 mmol)을 무수 THF 1200 mL에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시킨다. PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출한다. 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 생성물 129.4 g을 수득한다.
Figure 112008073581466-PCT00064
제조예 7
2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-벤질옥시-벤젠
본질적으로 제조예 6의 방법에 의한 제조와 같이 표제 화합물을 89％ 수율로 제조한다. ES MS (m/z): 347 (M+1).
제조예 8
(R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온
기계적 교반기, 내부 온도 프로브/N2 주입구 및 1 L 적하 깔때기가 장착된 12 L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 20분 동안 질소로 플러싱하고, 이후 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (250 g, 1.41 mol)을 첨가한다. 테트라히드로푸란 (THF) (1.8 L)으로 희석시키고, 내부 온도가 -74℃일 때까지 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시킨다. n-부틸리튬의 1.6 M 헥산 용액 (970 mL, 1.552 mol)을 캐뉼라를 통해 적하 깔때기로 옮기고, 옥사졸리디논 용액에 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가한다. 첨가 완료 이후, 반응물을 냉각조에서 30분 교반한다. 4-펜테노일 클로라이드 (175 mL, 1.585 mol)를 적하 깔때기로 옮기고, 25분에 걸쳐 음이온 용액에 적가한다. 반응물을 냉각조에서 45분 동안 교반한다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반하며, 이때 서서히 실온이 된다. 혼합물을 1 N 수성 염산 (1.5 L) 및 디에틸 에테르 (1 L)로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 유기 상을 물 (2 X 1 L), 이후 염수 (1 L)로 세척한다. 합쳐진 수성 세척물을 에테르 (1 L)로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 밝은 황갈색 오일 390 g으로 농축시킨다. 상기 물질을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 황색 오일 345 g (94.5％)을 수득한다.
제조예 9
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
(R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온 (345 g, 1.33 mol) 및 THF (1.8 L)의 혼합물을 내부 온도 프로브/질소 주입구 및 적하 깔대기가 장착된 12 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 교반하고, -75℃로 냉각시킨다. 1 M LiHMDS (1.6 L)를 적하 깔때기로 옮기고, 내부 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가한다. 첨가 완료 이후, 반응물을 -25℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 약 -60℃로 냉각시킨다. 이때, 고체 2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-벤질옥시-벤젠을 5분에 걸쳐 나누어 첨가한다. 첨가가 완료된 이후, 반응 용기를 -10℃ 아세톤조로 옮기고, 내부 반응 온도를 10℃ 미만에서 1시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후 2 L 수성 1 N 염산으로 켄칭한다. 혼합물을 22 L 분리 깔때기로 옮기고, 물 2.5 L 및 에테르 2 L로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진한 오일 800 g으로 농축시킨다. 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일 597 g (86％)을 수득한다.
제조예 10
(R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤 질)-4-옥소-부티르알데히드
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (100 g, 190.68 mmol) 및 디클로로메탄 (800 mL)의 혼합물을 -74℃로 냉각시킨다. 용액이 청색으로 될 때까지 (대략 3시간), 5 CFM의 속도로 캐리어 공기를 통해, 75％의 비율로 A-113 오존 생성기를 통해 생성된 오존을 반응물을 통해 버블링한다. 디클로로메탄 200 mL 중의 용액으로서 트리페닐포스핀 (60 g, 228.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하며, 그 동안 밤새 실온에 도달한다. 진공 하에 용액을 농축시키고, 헥산 중 20-50％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체로서 생성물 82.1 g (82％)을 수득한다. MS (m/z): 526 (M+).
(R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드를 제조하는 대안의 절차:
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (0.96 g, 1.8 mmol), THF (21 mL) 및 물 (7 mL)의 혼합물을 t-부탄올 중 2.5％ 오스뮴 테트록시드 (46 mg, 0.18 mmol)로 처리한다. 과요오드산나트륨 (1.17 g, 5.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수성 1 N 나트륨 티오술페이트, 이후 염수로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물을 용리시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜, 목적 생성물 0.46 g (48％)을 수득한다. MS (m/z): 526 (M+).
제조예 11
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-메톡시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 (R)-4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온 (5.0 g, 19.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (75 mL)의 혼합물을 -75℃에서 교반한다. 2 M LDA (14.5 mL)를 시린지를 통해 플라스크에 옮기며 내부 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 -25℃에서 30분 동안 교반한 다음 약 -60℃로 냉각시킨다. 이때, THF (25 mL) 중 2-브로모메틸-1,3-디클로로-5-메톡시-벤젠 (7.76 g, 28.96 mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응 용기를 0℃까지 서서히 가온시키고, 내부 반응 온도를 0℃에서 4시간 동안 유지한다. 반응물을 수성 1 N 염산 30 mL로 켄칭한다. 혼합물을 500 mL 분리 깔때기에 옮기고 물 100 mL 및 에테르 100 mL로 희석시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 에테르로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 진한 오일을 제공한다. 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일 6.65 g (76％)을 수득한다.
제조예 12
(R)-4-((R)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-메톡시-2,6-디클로로-벤질)- 4-옥소-부티르알데히드
(R)-4-벤질-3-[(S)-2-(4-메톡시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.65 g, 14.87 mmol), 테트라히드로푸란 (140 mL) 및 물 (45 mL)의 혼합물을 t-부탄올 중 2.5％ 오스뮴 테트록시드 (378 mL, 1.487 mmol)로 처리한다. 과요오드산나트륨 (9.55 g, 44.63 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수성 1 N 나트륨 티오술페이트, 그후 염수로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 용리시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 3.35 g (49％)을 얻는다. MS (m/z): 451 (M+).
제조예 13
1-니트로소-피페리딘-4-올
물 (40 mL) 중 아질산나트륨 (13.8 g, 200 mmol)의 용액을 물 (20 mL) 중 4-히드록시 피페리딘 (10.1 g, 100 mmol)에 첨가한다. 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨다. 아세트산 (8.6 mL, 150 mmol)을 20분에 걸쳐서 적가한다. 첨가 후에, 0℃에서 30분 동안 계속해서 교반하고, 실온까지 서서히 가온시킨 다음, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 탄산나트륨 (15.9 g, 150 mmol)을 나누어 첨가하여 산을 켄칭한다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하고, 유기물을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜, 목적 생성물을 황색 오일로서 얻는다. 수율: 12.9 g, (98％).
제조예 14
1-아미노-피페리딘-4-올
LAH (1.0 M, 175 mL) 용액을 40분에 걸쳐서 소량씩 나누어 THF (250 mL) 중 1-니트로소-피페리딘-4-올 (12.9 g)에 첨가한다. 첨가 후에, 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후에, 빙조에서 0℃로 냉각시킨다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 10분 동안 서서히 가온시킨 후에, 30분 동안 환류시킨다. 침전물을 여과하고, 고온 THF (100 mL)에 현탁시키고, 다시 여과한다. 여액을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜, 목적 생성물을 담황색 오일로서 제공한다. 수율: 10.7 g, 94％.
제조예 15
(R)-트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-[1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르
메틸렌 클로라이드 중 (R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.2 g, 0.558 mmol), 4-디메틸 아미노피페리딘 (0.204 g, 1.676 mmol)의 혼합물을 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.473 g, 1.676 mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서, 또한 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하고, 조질의 생성물을 실리 카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 0.17 g (62％)을 얻는다. MS (m/z): 490 (M+).
제조예 16
(R)-3',5'-디클로로-3-플루오로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르보니트릴
THF (10 mL) 및 (3 mL) 중 (R)-트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르 (0.18 g, 0.28 mmol), 3-플루오로-4-시아노페닐보론산 (0.055 g, 0.33 mmol), 탄산나트륨 (0.089 g, 0.84 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징한다. Pd(PPh3)4 (0.016 g, 0.01 mmol)를 혼합물에 첨가한다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 0％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 생성물 0.151 g을 얻는다. MS (m/z): 617 (M+).
제조예 17
(R)-4-{3,5-디클로로-4-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤조니트릴
(R)-4-{3,5-디클로로-4-[1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤조니트릴 (0.238 g, 0.5 mmol) 및 디클로로메탄 15 mL의 혼합물 을 빙조에서 교반한다. 피리딘 (0.205 g, 2.59 mmol)을 첨가한 후, 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트 (0.19 g, 0.62 mmol)를 첨가한다. 빙조를 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배로 용리시킴으로써 정제하여 표제 화합물 0.295 g을 얻는다. MS (m/z): 615 (M+).
제조예 18
(R)-4-{3,5-디클로로-4-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤즈아미드
DMSO (5 mL) 중 (R)-4-{3,5-디클로로-4-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤조니트릴 (0.295 g, 0.48 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시킨다. 용액에 탄산칼륨 (0.331 g, 2.4 mmol) 및 과산화수소 (수중 30％, 1 mL)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회, 이어서 염수로 1회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다.　 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트 구배로 용리시킴으로써 정제하여 표제 화합물 0.210 g (69％)을 얻는다. MS (m/z): 633 (M+).
제조예 19
(R)-트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-페닐 에스테르
(R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-모르폴린-4-일-피롤리딘-2-온 (0.4 g, 1.16 mmol) 및 피리딘 (10 mL)의 혼합물을 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.05 g, 3.72 mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반한다. 과량의 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 0.4 g (72％)을 얻는다. MS (m/z): 477 (M+).
제조예 19A
(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-모르폴린-4-일-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
THF (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 (R)-3,5-디클로로-4-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-페닐 에스테르 (0.126 g, 0.26 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.044 g, 0.31 mmol), 탄산나트륨 (0.084 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 60℃에서 혼합물에, Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.011 mmol)을 첨가한 후, 반응 온도를 80℃로 상승시키고 2시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유 기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 생성물 0.102 g (92％)을 얻은 후에, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 TFA 염으로 전환시킨다. MS (m/z): 423 (M+).
제조예 19B
(R)-3',5'-디클로로-4'-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (R)-트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-페닐 에스테르 (0.19 g, 0.4 mmol), 4-t-부틸옥시카르보닐페닐보론산 (0.106 g, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (0.127 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 60℃에서 혼합물에, Pd(PPh3)4 (0.023 g, 0.02 mmol)을 첨가한 후 반응 온도를 80℃로 상승시키고 3시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻은 후에, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 생성물 0.15 g (74％)을 얻는다. MS (m/z): 461 (M+).
제조예 19C
(R)-3',5'-디클로로-4'-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 트리플루오로 아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-3',5'-디클로로-4'-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.15 g)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매 및 과량의 TFA를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 0.165 g (98％)을 얻는다. MS (m/z): 449 (M+).
제조예 20
(R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
(R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (1.23 g, 2.75 mmol) 및 디클로로메탄 15 mL의 혼합물을 빙조에서 교반한다. 피리딘 (0.52 g, 6.6 mmol), 이어서 트리이소프로필실릴트리플루오로메탄 술포네이트 (0.924 g, 3.02 mmol)를 첨가한다. 빙조를 제거하고 반응물을 실온에서 12시간 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척한다.　 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다.　 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하여 표제 화합물 1.2 g (72％)을 제공한다. MS (m/z): 605 (M+).
제조예 21
(R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
에탄올 (40 mL) 중 (R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-(4-트리이소프 로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (1.2 g) 및 탄소상 20％ 팔라듐 (II) 히드록사이드 (0.24 g)의 혼합물을 N2 및 H2로 퍼징하고, 이어서 H2 20 psi 하에 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 0.95 g (99％)을 얻는다. MS (m/z): 515 (M+).
제조예 22
(R)-트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 (R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (20.2 g, 39.3 mmol), 피리딘 (31.05 g, 393 mmol)의 혼합물을 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (13.30 g, 47.16 mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 22 g (87％)을 얻는다. MS (m/z): 647 (M+).
제조예 23
(R)-3',5'-디클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르
THF (20 mL) 및 물 (6 mL) 중 (R)-트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4- [2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르 (0.52 g, 0.8 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (0.174 g, 0.966 mmol), 탄산나트륨 (0.256 g, 2.41 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 혼합물에 60℃에서 Pd(PPh3)4 (0.046 g, 0.04 mmol)를 첨가하고 반응 온도를 80℃로 상승시키고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 25％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 생성물 0.49 g (96％)을 얻는다. MS (m/z): 633 (M+).
제조예 24
(R)-3',5'-디클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산
THF (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (R)-3',5'-디클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.36 g)의 용액을 2 N LiOH (5 mL)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 1 N HCl (10 mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 0.34 g (97％)을 얻는다. MS (m/z): 619 (M+).
제조예 25
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (20 mL) 중 (R)-3',5'-디클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 (0.337 g, 0.545 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.177 g, 1.09 mmol)로 처리하고 45분 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 4-트리플루오로메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.155 g, 0.818 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 g, 0.818 mmol)으로 처리하고 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 헥산 중 25％ → 50％ 에틸 아세테이트로 플래싱하여 표제 화합물 0.34 g (84％)을 얻는다. MS (m/z): 754 (M+).
제조예 26
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (40 mL) 중 (R)-3',5'-디클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 (4.0 g, 6.45 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.09 g, 12.91 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1.53 g, 9.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.69 g, 9.68 mmol)으로 처리하고 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헥산 중 25％ → 35％ 에틸 아세테이트로 플래싱하여 표제 화합물 3.8 g (81％)을 얻는다. MS (m/z): 722 (M+).
제조예 27
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(모르폴린-4-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (15 mL) 중 (R)-3',5'-디클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 (0.2 g, 0.32 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.10 g, 0.65 mmol)로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 모르폴린 (0.06 g, 0.65 mmol)으로 처리하고 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헥산 중 25％ → 35％ 에틸 아세테이트로 플래싱하여 표제 화합물 0.20 g (90％)을 얻는다. MS (m/z): 688 (M+).
제조예 28
(R)-3-[4-(3-아미노-벤조[d]이속사졸-6-일)-2,6-디클로로-벤질]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
DMF (5 mL) 및 물 (2 mL) 중 아세토히드록삼산 (0.046 g, 0.61 mmol), 탄산칼륨 (0.169 g, 1.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물에, (R)-3',5'-디클로로-3-플루오로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르보니트릴 (0.151 g, 0.244 mmol) 용액 을 첨가하고 반응물을 실온에서 5시간 동안, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고, 물로 3회 (각각 15 mL), 이어서 염수 (15 mL)로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 여과하고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0％ → 50％ 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여, 표제 화합물 0.095 g (62％)을 얻는다. MS (m/z): 631 (M+).
제조예 29
(R)-3-(2-클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
에탄올 (250 mL) 및 메탄올 (250 mL) 중 (R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (36.61 g) 및 탄소상 20％ 팔라듐 (II) 히드록사이드 (7.2 g)의 혼합물을 N2 및 H2로 퍼징하고 H2의 주입 하에 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 진공 하에 농축시키고 조질의 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 25％ → 35％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 생성물 0.75 g을 얻는다. MS (m/z): 481 (M+).
제조예 30
트리플루오로-메탄술폰산 3-클로로-4-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 (R)-3-(2-클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.75 g, 1.56 mmol), 피리딘 (1.26 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.66 g, 2.34 mmol)로 처리하고 반응물을 1시간 동안 0℃에서, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 0.94 g (98％)을 얻는다. MS (m/z): 613 (M+).
제조예 31
3'-클로로-4'-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르
THF (20 mL) 및 물 (6 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 3-클로로-4-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르 (0.83 g, 1.35 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (0.29 g, 1.62 mmol), 탄산나트륨 (0.43 g, 4.06 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 혼합물에 60℃에서, Pd(PPh3)4 (0.08 g, 0.07 mmol)를 첨가한다. 반응 온도를 80℃로 상승시키고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 0％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표 제 생성물 0.76 g (93％)을 얻는다. MS (m/z): 599 (M+).
제조예 32
3'-클로로-4'-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산
THF (15 mL) 중 3'-클로로-4'-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.76 g)의 용액을 2 N LiOH (15 mL)로 실온에서 5시간 동안 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 1 N HCl (10 mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 0.73 g (98％)을 얻는다. MS (m/z): 585 (M+).
제조예 33
(R)-3-[3'-클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (15 mL) 중 3'-클로로-4'-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 (0.2 g, 0.34 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g, 0.68 mmol)로 처리하고 60분 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 4-트리플루오로메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.51 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.07 g, 0.51 mmol)으로 처리하고 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0％ → 50％ 에틸 아세테이트로 플래싱하여 표제 화합물 0.12 g (49％)을 얻는다. MS (m/z): 720 (M+).
제조예 34
(R)-3-[3-클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (15 mL) 중 3'-클로로-4'-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-비페닐-4-카르복실산 (0.2 g, 0.34 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g, 0.68 mmol)로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (0.08 g, 0.51 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.07 g, 0.51 mmol)으로 처리하고 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0％ → 50％ 에틸 아세테이트로 플래싱하여 표제 화합물 0.15 g (64％)을 얻는다. MS (m/z): 688 (M+).
제조예 35
(S)-4-벤질-3-[(R)-2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
4-벤질-3-펜트-4-에노일-옥사졸리딘-2-온 (2.21 g, 8.52 mmol)을 무수 THF 25 ml에 용해시킨다. -78℃로 식힌다. LiN(TMS)2 (10.23 ml, 10.23 mmol)를 첨가한다. 30분 동안 동일한 온도에서 교반한다. THF 5 ml 중 5-벤질옥시-2-브로모 메틸-1,3-디클로로-벤젠 (3.10 g, 8.95 mmol)을 첨가한다. 반응물이 실온으로 서서히 가온되도록 둔다.
염화암모늄 포화 용액으로 켄칭한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 컬럼 분리로 생성물 3.09 g (69％)을 얻는다.
제조예 36
(S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드
4-벤질-3-[2-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (3.09 g, 5.89 mmol)을 THF/물의 3/1 혼합물 (100 ml)에 용해시킨다. OsO4 (5.99 g, 0.59 mmol) 및 NaIO4 (3.82 g, 17.86 mmol)를 첨가한다. 생성 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 나트륨 티오술페이트의 1 M 용액 (300 ml)으로 켄칭한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 컬럼 분리로 4-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드 0.885 g (28.5％)을 얻는다.
실시예 1
(R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-모르폴린-4-일-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00065
디클로로에탄 (25 mL), N-아미노모르폴린 (0.204 g, 2 mmol), (R)-4-((R)-4- 벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드 (1.064 g, 2 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.266 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 60℃가 되도록 하고 3시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 상에서 헥산 중 50 → 75％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 생성물 0.07 g (80％)을 얻는다. MS (m/z): 435 (M+).
실시예 2
(R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-모르폴린-4-일-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00066
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 (R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-모르폴린-4-일-피롤리딘-2-온 (0.66 g) 및 탄소상 20％ 팔라듐 (II) 히드록사이드 (0.15 g)의 혼합물을 N2 및 H2로 퍼징하고 H2의 주입 하에 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 0.43 g (82％)을 얻는다. MS (m/z): 345 (M+).
실시예 3
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-모르폴린-4-일-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00067
CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-3',5'-디클로로-4'-(1-모르폴린-4-일-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸)-비페닐-4-카르복실산 트리플루오로 아세테이트 (0.16 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.092 g, 0.57 mmol), 4-트리플루오로메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.081 g, 0.43 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.110 g, 0.86 mmol)으로 처리하고 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트로 플래싱하여 표제 화합물과 불순물의 혼합물 0.081 g을 얻는다. 역상 HPLC를 통해 재정제하여 표제 화합물 0.055 g (34％)을 얻는다. MS (m/z): 584 (M+).
실시예 4
(R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00068
디클로로에탄 (500 mL), N-아미노-4-히드록시피페리딘 (10.66 g, 91.88 mmol), (R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드 (40.2 g, 76.57 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (48.47 g, 229.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. 반 응물을 55℃가 되도록 하고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 상에서 100％ 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 중 10％ 메탄올로 정제하여 표제 생성물 30 g (90％)을 얻는다. MS (m/z): 449 (M+).
실시예 5
(R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00069
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 (R)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.26 g) 및 탄소상 20％ 팔라듐 (II) 히드록사이드 (0.08 g)의 혼합물을 N2 및 H2로 퍼징한 후에, H2의 주입 하에 4시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 0.205 g (99％)을 얻는다. MS (m/z): 359 (M+).
실시예 6
(R)-3-(3,5-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 트리플루오로 아세테이트
Figure 112008073581466-PCT00070
THF (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 (R)-3,5-디클로로-4-[1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르 (0.102 g, 0.21 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.035 g, 0.25 mmol), 탄산나트륨 (0.066 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 혼합물에 60℃에서, Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.011 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 80℃로 상승시키고, 2.5시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서, 또한 HPLC (역상)로 정제하여 표제 생성물 0.02 g을 얻는다. MS (m/z): 437 (M+).
실시예 7
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00071
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.34 g), THF (6 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물을 TFA (2 mL)로 실온에서 1시간 동안, 또한 50℃에서 2시간 동안 처리한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 (포화)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 100％ 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 중 10％ 메탄올로 정제하여 표제 생성물 0.205 g (76％)을 얻는다. MS (m/z): 598 (M+).
실시예 8
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00072
물 (60 mL) 및 TFA (20 mL)를 THF (60 mL) 중 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 중탄산나트륨 (포화 용액, 150 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트200 mL로 추출하고, 유기 용액을 합친다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 40 mL에 용해시키고 바이오타게(Biotage) Si 65M 1385-1 컬럼 상에 로딩하고, 30분 동안의 에틸 아세테이트에서 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 전환하면서 플래싱함으로써 목적 생성물 8.02 g (97％)을 백색 고체로서 얻는다. MS (m/z): 566 (M+).
실시예 9
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(모르폴린-4-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00073
물 (3 mL) 및 TFA (1 mL)를 THF (3 mL) 중 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(모르폴린-4-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 중탄산나트륨 (포화 용액, 15 mL)으로 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 20 mL로 추출하고, 유기 용액을 합친다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여, 15분 동안의 에틸 아세테이트에서 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 전환하면서 플래싱함으로써 목적 생성물 0.13 g (84％)을 백색 고체로서 얻는다. MS (m/z): 532 (M+).
실시예 10
(R)-3-[4-(3-아미노-벤조[d]이속사졸-6-일)-2,6-디클로로-벤질]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00074
물 (3 mL) 및 TFA (1 mL)를 THF (3 mL) 중 (R)-3-[4-(3-아미노-벤조[d]이속사졸-6-일)-2,6-디클로로-벤질]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.095 g)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 (포화 용액)으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 먼저 에틸 아세테이트를 사용한 후, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 전환함으로써 정제하여 목적 생성물 0.062 g (87％)을 백색 고체로서 얻는다. MS (m/z): 475 (M+).
실시예 11
(R)-4-{3,5-디클로로-4-[1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤조니트릴
Figure 112008073581466-PCT00075
탄산칼륨 (0.385 g, 2.8 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (0.253 g, 2.1 mmol)을 DMSO 중 (R)-3-(2,6-디클로로-4-히드록시-벤질)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.5 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회, 염수로 1회 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 여과하 고, 진공 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50％ 에틸 아세테이트/헥산 → 100％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 표제 화합물 0.32 g (50％)을 얻는다. MS (m/z): 460 (M+).
실시예 12
(R)-4-{3,5-디클로로-4-[1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112008073581466-PCT00076
물 (6 mL) 및 TFA (2 mL)를 THF (6 mL) 중 (R)-4-{3,5-디클로로-4-[2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페녹시}-벤즈아미드 (0.21 g)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 (포화 용액)으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 먼저 에틸 아세테이트를 사용한 후, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 전환함으로써 정제하여 목적 생성물 0.158 g (100％)을 백색 고체로서 얻는다. MS (m/z): 478 (M+).
실시예 13
(R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00077
THF (26 mL) 및 물 (13 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르 (0.18 g, 0.29 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (0.07 g, 0.36 mmol), 탄산나트륨 (0.09 g, 0.86 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 혼합물에 60℃에서, Pd(PPh3)4 (0.02 g, 0.01 mmol)를 첨가한다. 반응 온도를 80℃로 상승시키고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 25％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 0.12 g을 얻는다.
THF (6 mL) 중 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메틸)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.12 g)의 혼합물에, 물 (6 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 (포화) 및 물로 세척한다. 유기물을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 생성물 0.088 g을 얻는다. MS (m/z): 487 (M+).
실시예 14
(R)-3-(3,5-디클로로-4'-메탄술포닐-비페닐-4-일메틸)-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00078
THF (26 mL) 및 물 (13 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디클로로-4-[(R)-2-옥소-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-3-일메틸]-페닐 에스테르 (0.14 g, 0.22 mmol), 4-메틸술포닐페닐보론산 (0.06 g, 0.28 mmol), 탄산나트륨 (0.07 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 60℃가 되도록 한다. 혼합물에 60℃에서, Pd(PPh3)4 (0.02 g, 0.01 mmol)를 첨가한다. 반응 온도를 80℃로 상승시키고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 25％ → 50％ 에틸 아세테이트 구배로 정제하여 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-메탄술포닐-비페닐-4-일메틸)-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 0.12 g을 얻는다.
THF (6 mL) 중 (R)-3-(3,5-디클로로-4'-메탄술포닐-비페닐-4-일메틸)-1-(4- 트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.12 g)의 혼합물에, 물 (6 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 (포화) 및 물로 세척한다. 유기물을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 생성물 0.088 g을 얻는다. MS (m/z): 497 (M+).
실시예 15
(R)-3-[3'-클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00079
(R)-3-[3'-클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.12 g), THF (3 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 TFA (1 mL)로 실온에서 5시간 동안 처리한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 (포화)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 상에서 100％ 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 중 10％ 메탄올로 정제하여 표제 생성물 0.05 g (53％)을 얻는다. MS (m/z): 564 (M+).
실시예 16
(R)-3-[3-클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00080
THF (3 mL) 중 (R)-3-[3-클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-트리이소프로필실라닐옥시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (0.15 g)의 용액에, 물 (3 mL) 및 TFA (1 mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 (포화 용액)으로 분배하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 유기 용액을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트로 30분 동안, 이어서 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 전환함으로써 정제하여 목적 생성물 0.06 g (52％)을 백색 고체로서 얻는다. MS (m/z): 532 (M+).
실시예 17
(S)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00081
(S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-2,6-디클로로-벤질)-4-옥소-부티르알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 표제 화합물을 합성한다. MS (m/z): 598 (M+).
실시예 18
결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 무수화물
비결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (100 mg)을 헵탄 (1 mL) 및 EtOAc (1 mL)에 가열 (< 50℃)하고 교반하면서 용해시킨다. 결정 슬러리가 가온된 용액으로부터 30분 이내에 형성된다. 슬러리를 40-45℃에서 밤새 유지한 후, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고 공기 건조시켜, 표제 화합물 (91 mg)을 제공한다.
결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 무수화물을 제조하는 대안의 절차: 비결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 (25 mg)을 약 40 부피의 대략 3:1 v/v EtOAc:헵탄에 적당하게 가열하고 교반하면서 용해시킨다. 용액을 실온에서 교반하면서 평형화시키고 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 수화물로 시딩한다. 결정 슬러리가 45분 이내에 형성된다. 모액을 피펫을 통해 제거하고 습윤화된 고체를 공기 건조시킨다.
결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온을 제조하는 대안의 절차: 비결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 발포체 59.5 g을 아세톤 110 mL에 용해시킨다. 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온의 시드 결정을 첨가하고 슬러리를 2시간 동안 교반한다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 건조시켜 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온 53.2 g을 얻는다.
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 분석을 40 kV 및 50 mA에서 구동하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056 Å)이 장착된 D4 인데버(Endeaver) 회절계를 이용하여 수행한다. 샘플을 2θ 0.009°의 단계 크기 및 단계 당 3초 이상의 스캔 속도로, 2θ 3° 부터 40°까지 스캐닝한다. 샘플 변위 오차는 NIST 표준 SRM675 (2θ 8.8°에서의 표준 피크)를 사용하여 보정할 수 있다. 임의의 주어진 결정 형태에 대하여, 회절 피크의 상대적 강도는 결정 형태 및 정벽 (habit)과 같은 인자로부터 초래되는 바람직한 배향으로 인해 달라질 수 있음이 결정 분석 업계에 잘 알려져 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변하지만, 다형체의 특징적인 피크 위치 는 변하지 않는다. 예를 들어 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참조한다. 추가적으로, 임의의 주어진 결정 형태에 대하여, 각의 피크 위치는 약간 달라질 수 있다는 것 또한 결정 분석 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도 또는 습도의 변화, 샘플 변위 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인해 이동할 수 있다. 본 발명의 경우에서, 2-세타에서의 ±0.1의 피크 위치 변동률이 지정된 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이러한 잠재적인 변동으로 고려될 것이다.
결정 형태의 확인은 구분되는 피크 (° 2θ 단위), 전형적으로는 보다 두드러지는 피크의 임의의 독특한 조합을 토대로 이루어질 수 있다. 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온은 8.6°및 15.3°의 2θ 값에서 구분되는 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성화된다. 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온은 8.6°, 15.3° 및 17.4°의 2θ 값에서 구분되는 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특성화될 수 있다. 모든 회절 각은 ±0.1 도의 허용 오차로 표현된다.
Figure 112008073581466-PCT00082
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온을 제조하는 대안의 절차
Figure 112008073581466-PCT00083
제조예 37
(4-브로모-페닐)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논
4-브로모벤조산 20.0 g (1 당량)을 테트라히드로푸란 200 mL에 용해시키고, N-메틸모르폴린 32.7 mL, 4-트리플루오로메틸피페리딘 히드로클로라이드 10.57 g 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 12.1 g을 첨가한다. 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 재용해시키고 1 N HCL, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 고체를 증발시켜 표제 화합물 15.5 g (수율 83％)을 얻는다.
제조예 38
아세트산 2,6-디클로로-벤질 에스테르
디클로로메탄 500 mL를 2,6-디클로로벤질 알콜 100 g에 첨가한 후, 트리에틸아민 117 mL를 첨가한다. 용액을 5℃로 냉각시키고 아세트산 무수물 65 mL를 첨가한다. 실온에서 2.5시간 후에, 추가의 아세트산 무수물 10 mL, 트리에틸아민 20 mL 및 4-디메틸아미노피리딘 0.5 g을 첨가한다. 유기 층을 1 N HCl, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨) 증발시켜 표제 화합물 131.5 g을 오일로서 얻는다.
제조예 39
아세트산 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르
아세트산 2,6-디클로로-벤질 에스테르 62.2 g (1 당량)을 헵탄 300 mL에 용해시키고 비스(피나콜라토)디보론 71.4 g (1.02 당량)을 첨가한다. 혼합물을 질소 하에 정치하고 디-뮤-클로로비스[(1,2,5,6-에타)-1,5-시클로옥타디엔)]디이리듐 3.67 g (0.02 당량) 및 2,2'-비피리딘 2.56 g (0.06 당량)을 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 8시간 동안 가열한 후 추가의 비스(피나콜라토)디보론 52 g (0.74 당량)을 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 11시간 동안 가열한다. 혼합물을 대략 50℃로 냉각시키고, EtOAc 500 mL 및 하이플로 (규조토) 10 g을 첨가하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과한다. 탈색 탄소 4 g을 첨가하고 여과한다. 추가의 EtOAc 500 mL를 첨가하고 유기 층을 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 증발시켜 갈색 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에탄올 1 L에 가열하면서 용해시킨다. 탈색 탄소 5 g을 첨가하고 50℃에서 여과한다. 용매를 약 600 mL까지 40℃에서 회전식 증발기에서 증발시켜 슬러리를 얻는다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 59.9 g (수율 63％)을 얻는다.
제조예 40
아세트산 3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸 에스테르
아세트산 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 18.5 g (1 당량) 및 (4-브로모-페닐)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논 19.9 g (1.1 당량)을 디메톡시에탄 190 mL에 용해시킨다. 탄산칼륨 8.9 g, 물 95 mL, 팔라듐 아세테이트 0.24 g (0.02 당량) 및 트리페닐포스핀 0.85 g (0.06 당량)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 현탁액을 얻는다. 탄산칼륨 7.4 g, 물 100 mL 및 메탄올 100 mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 20.8 g (수율 82％)을 얻는다.
제조예 41
(3',5'-디클로로-4'-히드록시메틸-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리 딘-1-일)-메타논
아세트산 3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸 에스테르 20 g (1 당량)을 메탄올 300 mL에, 33℃로 가열함으로써 용해시킨다. 탄산칼륨 8.2 g을 25℃에서 첨가하고 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 탈색 탄소 대략 5 g을 첨가하고 용액을 여과한다. 물을 여액에 첨가하고 약간의 메탄올을 회전식 증발기에서 40℃에서 제거하여 슬러리를 얻는다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 14.4 g (수율 76％)을 얻는다.
제조예 42
(4'-브로모메틸-3',5'-디클로로-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논
(3',5'-디클로로-4'-히드록시메틸-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논 (13 g, 1 당량)을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀 (12.2 g, 1.5 당량), 이어서 탄소 테트라브로마이드 (15.4 g, 1.5 당량)를 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 8.0 g (수율 54％)을 얻는다.
제조예 43
(3R,5S)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온
(S)-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온 (1.21 g, 1 당량)을 THF (16 mL)에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. 여기에 디메틸에틸아민 (1.8 mL, 1.5 당량)을 첨가한 후, TMS-Cl (1.46 mL, 1.1 당량)을 적가한다. 반응물을 1.5시간 동안 -10℃에서 교반한다. 기체 크로마토그래피로 (S)-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온의 완전한 소비를 확인한다. 혼합물을 여과하고 추가의 THF (25 mL)로 세척한다. 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 여기에 LiHMDS (10 mL, (4'-브로모메틸-3',5'-디클로로-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논에 대하여 1.23 당량)를 적가하고 -78℃에서 30분 동안 교반한다. (4'-브로모메틸-3',5'-디클로로-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논 (4 g, (S)-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온에 대하여 0.76 당량)을 첨가하고 반응물을 -78℃에서 유지한다. 1시간 후에, TLC (50％ EtOAc/헵탄)는 대략 50％ (4'-브로모메틸-3',5'-디클로로-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논을 나타낸다. 최후에, LiHMDS (3 mL)를 첨가하고 실온으로 밤새 가온시킨다. TLC (50％ EtOAc/헵탄)는 여전히 소량의 (4'-브로모메틸-3',5'-디클로로-비페닐-4-일)-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-메타논을 나타낸다. 반응물을 인산:물 (1:3) (50 mL)로 켄칭하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 수성 층을 EtOAc (3 X 100 mL)로 추출한다. 유기 층을 합치고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 조질의 오일을 실리카 겔 플러그 (EtOAc)를 통해 통과시켜 표제 화합물 (2.57 g, 60％ 수율)을 제공한다.
제조예 44
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐- 4-일메틸]-5-히드록시-디히드로-푸란-2-온
(3R,5S)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-5-히드록시메틸-디히드로-푸란-2-온 (1.5 g, 1 당량)을 THF (10 mL)에 용해시킨 후 2 N NaOH (3 mL)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. TLC (50％ EtOAc/헵탄)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타낸다. 물 (5 mL) 중 과요오드산 (1.5 g, 2.3 당량)의 용액을 적가한다. 반응물은 약간의 발열과 함께 백색 슬러리가 된다. 대략 1시간 후에, TLC (50％ EtOAc/헵탄)는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 슬러리를 1 N HCl (10 mL)로 희석시키고 EtOAc (총 150 mL)로 3회 추출한다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체 고체 (1 g, 수율 68％)로서 제공한다.
실시예 19
(R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112008073581466-PCT00084
1-아미노-피페리딘-4-올 (0.204 g, 1.1 당량)을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고 용액을 50℃로 가열한다. 온도가 35℃에 도달하면, (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-5-히드록시-디히드로-푸란-2-온 (0.829 g, 1 당량)을 첨가하고 계속해서 50℃로 1시간 동안 가열한 다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.508 g, 1.5 당량)를 첨가한다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 200 mg을 얻는다. MS (m/z): 598 (M+1, 35Cl), 600 (M+1, 37Cl).
하기 단락에서, 본 발명의 화합물의 평가에 유용한 효소 및 기능 분석을 기재한다.
11β-HSD 1형 효소 분석
형광 분석에 의한 NADPH 생산의 분석에 의해 인간 11β-HSD 1형 활성을 측정한다. 고체 화합물을 10 mM의 농도까지 DMSO에 용해시킨다. 이후, 각각의 20 마이크로리터를 96-웰 폴리프로필렌 눈 (Nunc) 플레이트의 컬럼에 옮기고, 여기서 이들을 추가로 50배 희석시킨 다음, 후속적으로 테칸 제네시스 (Tecan Genesis) 200 자동화 시스템을 사용하여 추가의 DMSO로 플레이트 전체에 걸쳐 2배-적정을 10회 수행한다. 이후, 플레이트를 테칸 테모 (Temo) 96-웰 헤드 및 울트라 384 플레이트 리더가 부착된 테칸 프리덤 (Freedom) 200 시스템에 옮긴다. 시약을 96-웰 폴리프로필렌 눈 플레이트에 공급하고, 각각 블랙 96-웰 분자 장치 고효율 분석 플레이트 (40 ㎕/웰 용적)에 하기 방식으로 분배한다: 화합물 웰의 경우 9 ㎕/웰의 기질 (2.22 mM NADP, 55.5 μM 코르티솔, 10 mM 트리스, 0.25％ 프리오넥스, 0.1％ 트리톤 X100), 3 ㎕/웰의 물 또는 대조군 및 표준 웰의 경우 3 ㎕, 6 ㎕/웰의 재조합 인간 11β-HSD 1형 효소, 2 ㎕/웰의 화합물 희석액. 억제율(％)의 최종 계산을 위해, 일련의 웰을 첨가하며, 이는 분석 최저값 및 최고값을 나타낸다: 한 세트는 667 μM 카르벤옥솔론과 함께 기질을 함유하며 (백그라운드), 또 다른 세트는 화합물 없이 기질 및 효소를 함유한다 (최고 신호). 최종 DMSO 농도는 모든 화합물, 대조군 및 표준에 대하여 0.5％이다. 이후, 플레이트를 15초 동안 테칸의 로봇 암에 의해 진탕기에 넣은 후에, 뚜껑을 덮고, 실온에서 3시간의 인큐베이션 기간 동안 적층해둔다. 상기 인큐베이션이 완료되면, 테칸 로봇 암이 각 플레이트를 스태커 (stacker)로부터 개별적으로 제거하고, 이들을 5 ㎕/웰의 250 μM 카르벤옥솔론 용액의 첨가를 위한 위치에 두어, 효소 반응을 중지시킨다. 이후, 플레이트를 1회 더 15초 동안 진탕시킨 후에, NADPH 형광 검출용 울트라 384 마이크로플레이트 리더 (355EX/460EM)에 넣는다.
본 발명의 화합물은 또한 11-βHSD1에 대해 기재된 것과 유사하되, 11-βHSD2 효소를 사용하는 분석에서 11-βHSD2에 대한 선택성에 대해 시험할 수 있다. 11-βHSD2 효소를 사용하는 분석은 본원에 기재되며 당업계에 알려진 방법에 의해 보강되는 방법에 의해 수행할 수 있다. 실시예 7은 11-βHSD2의 억제와 비교하여 11-βHSD1 효소의 억제가 145배 더 큰 것으로 관찰되었다.
인간 대동맥 평활근 세포 분석
제1기 인간 대동맥 평활근 세포 (AoSMC)를 5％ FBS 성장 배지에서 6회 계대배양하고, 이후 원심분리에 의해 펠렛화하고, 12 ng/mL hTNFα를 함유하는 0.5％ FBS 분석 배지 중 9x104개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켜 11β-HSD1의 발현을 유도한 다. 세포를 100 ㎕/웰 (9x103개 세포/웰)로 96-웰 조직 배양 분석 플레이트에 시딩하고, 37℃, 5％ CO2에서 48시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션에 이어서, 시험 화합물을 함유하는 분석 배지 중 37℃, 5％ CO2에서 4시간 동안 세포를 인큐베이션하고, 이후 분석 배지에서 가용화된 10 ㎕/웰의 10 μM 코르티손으로 처리하고, 37℃, 5％ CO2에서 16시간 동안 인큐베이션한다. 각 웰로부터의 배지를 경쟁적 형광 공명 시간 분해 면역분석을 사용하는 코르티솔의 후속 분석을 위해 플레이트로 옮긴다. 용액에서, 알로피코시아닌 (APC)-코르티솔 컨쥬게이트 및 유리 코르티솔 분석물은 마우스 항-코르티솔 항체/유로퓸 (Eu)-항 마우스 IgG 복합체에의 결합에 대해 경쟁한다. 보다 높은 수준의 유리 코르티솔은 유로퓸-IgG로부터 APC-코르티솔 복합체로의 에너지 전달의 감소를 유발하여, 보다 적은 APC 형광을 유발한다. 유로퓸 및 APC에 대한 형광 강도는 LJL 애널리스트(Analyst) AD를 사용하여 측정한다. 유로퓸 및 APC 여기는 각각 360 nm 여기, 및 615 nm 및 650 nm 방출 필터를 사용하여 측정한다. 유로퓸에 대한 시간 분해 파라미터는 200 μs의 지연을 갖는 1000 μs 통합 시간이다. APC에 대해 측정된 형광 강도를 Eu 형광으로 나누어 변형시킨다 (APC/Eu). 이후, 상기 비율을 사용하여, 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 피팅된 코르티솔 표준 곡선을 사용하는 보간법에 의해 미지 코르티솔 농도를 측정한다. 이후, 이들 농도를 사용하여, 농도 대 억제율(％)을 플로팅하고, 4-파라미터 곡선으로 피팅하고, IC50을 보고함으로써 화합물 활성을 측정한다.
본원에서 기재된 모든 실시예는 300 nM 미만의 IC50으로 인간 대동맥 평활근 세포 분석에서의 활성을 나타낸다. 인간 대동맥 평활근 세포 분석에서의 실시예 화합물에 대한 데이터를 하기 나타낸다.
Figure 112008073581466-PCT00085
급성 생체내 코르티손 전환 분석
일반적으로, 화합물은 마우스로 경구 투여되며, 마우스는 화합물 주입 이후 정해진 시점에서 코르티손의 피하 주입으로 공격접종되고, 각 동물의 혈액을 얼마간의 시간 이후 수집한다. 이후, 분리된 혈청을 단리시키고, LC-MS/MS에 의해 코르티손 및 코르티솔의 수준에 대해 분석하고, 이어서 평균 코르티솔 및 각 투여 군의 억제율을 계산한다. 구체적으로, 25 그램의 평균 체중의 하란 스프래그 돌리(Harlan Sprague Dawley)로부터 수컷 C57BL/6 마우스를 얻는다. 정확한 체중을 도착시 측정하고, 마우스를 유사한 체중의 군으로 무작위화한다. 화합물을 25 그램의 추정 평균 체중을 기준으로 하여 여러 용량으로 1％ w-w HEC, 0.25％ w-w 폴 리소르베이트 80, 0.05％ w-w 다우 코닝 안티폼 (Dow Corning antifoam) #1510-US 중에 준비한다. 화합물을 동물 당 200 ㎕ 경구 투여한 후, 화합물 투여 후 1 내지 24시간에 30 mg/kg의 코르티손을 동물 당 200 ㎕ 피하 투여한다. 코르티손 공격접종 10분 후에, 각 동물을 CO2 챔버에서 1분 동안 안락사시키고, 이어서 혈액을 심장 천자를 통해 혈청 분리기 튜브로 수집한다. 완전히 응혈되면, 튜브를 4℃에서 15분 동안 2500 x g에서 회전시키고, 혈청을 96-웰 플레이트의 웰 (Corning Inc., Costar #4410, 클로스터 튜브, 1.2 ㎖, 폴리프로필렌)로 옮기고, 플레이트를 LC-MS/MS에 의해 분석할 때까지 -20℃에서 냉동시킨다. 분석시, 혈청 샘플을 해동시키고, d4-코르티솔 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시킨다. 샘플을 볼텍싱 혼합하고, 원심분리시킨다. 상층액을 제거하고, 온난 질소 스트림 하에 건조시킨다. 추출물을 메탄올/물 (1:1)로 재구성하고, LC-MS/MS 시스템에 넣는다. 코르티손 및 코르티솔의 수준을 삼중 사극자 질량 분광계에서의 양이온 ACPI 이온화 후 선택적 반응 모니터링 모드에 의해 분석한다.
급성 생체내 코르티손 전환 분석에서의 실시예 화합물에 대한 데이터를 하기 나타낸다.
Figure 112008073581466-PCT00086
제약상 허용되는 염 및 이들의 제조에 대한 통상의 방법론은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 여러 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화한다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여용이다. 상기 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.
본 발명에 따라 유효량을 구성하는데 요구되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 용량은 치료할 상태의 특정 상황에 좌우될 것이다. 투여량, 투여 경로, 및 투여 빈도와 같은 고려 사항이 담당의에 의해 가장 잘 결정된다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 대한 허용되고 유효한 용량 범위는 약 0.1 mg/kg/1일 내지 약 10 mg/kg/1일일 것이며, 이는 인간 환자에 대해 약 6 mg 내지 600 mg, 보다 통상적으로는 30 mg 내지 200 mg으로 변형된다. 이러한 투여량은 1일 1회 내지 3회 또는 본원에서 기재된 것들로부터 선택된 질환을 효과적으로 치료하는 데 필요할 때마다 치료가 필요한 환자에게 투여될 것이다.
제제 제조 업자들은 선택된 화합물의 특정한 특징, 치료할 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 단계, 및 다른 관련된 상황에 따라 올바른 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)]). 본원에서 청구된 화합물은 여러 경로로 투여할 수 있다. 본원에서 기재된 장애를 앓고 있거나 또는 발병 위험이 있는 환자의 효과적인 치료에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물을 유효량으로 생체 이용가능하도록 하는, 임의의 형태 또는 방식, 예를 들면 경구 및 비경구 경로로 투여한다. 예를 들어, 활성 화합물을 직장내, 경구, 흡입 또는 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장내, 안내, 국소, 설하, 협측 또는 기타 경로에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여가 본원에서 기재된 장애의 치료에 바람직할 수 있다. 경구 투여가 불가능하거나 또는 바람직하지 않은 경우, 조성물을 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 투여에 적합한 형태로 이용 가능하도록 할 수 있다.

Claims (23)

  1. 구조적으로 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112008073581466-PCT00087
    식 중,
    R0는
    Figure 112008073581466-PCT00088
    이며, 여기서 점선은 R0 위치에의 부착점을 나타내고; Ra는 -할로겐이고; Rb는 -H 또는 할로겐이고;
    R1은 -H, -할로겐, -O-CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R2는 -H, -할로겐, -O-CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨) 또는 -CH3 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R3은 -H 또는 -할로겐이고;
    R4는
    -OH, -할로겐, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -O-(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)시클로알킬, -O-페닐-C(O)O-(C1-C4)알킬, -CH2-페닐, -NHSO2-(C1-C4)알킬, -NHSO2-페닐(R21)(R21), -(C1-C4)알킬-C(O)N(R10)(R11),
    Figure 112008073581466-PCT00089
    이며, 여기서 점선은 R4 위치에의 부착점을 나타내고;
    R5는
    -H, -할로겐, -OH, -CN, -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -SO2-(C1-C4)알킬, -N(R8)(R8), -페닐(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)시클로알킬,
    Figure 112008073581466-PCT00090
    이며, 여기서 점선은 R5에 의해 나타낸 위치에의 부착점을 나타내고; m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1 또는 2이며, n이 0인 경우, "(CH2)n"은 결합이고;
    R6은
    -H, -할로겐, -CN 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R7은
    -H, -할로겐 또는 -(C1-C4)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R8은 각 경우 독립적으로
    -H, -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -C(O)-(C3-C8)시클로알킬, -S(O2)-(C3-C8)시클로알킬 또는 -S(O2)-(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R9는 -H 또는 -할로겐이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로
    -H 또는 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성하고;
    R20은 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R21은 각 경우 독립적으로 -H, -할로겐 또는 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (여기서, 임의로 2개의 R22는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
    R22는 각 경우 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;
    R23은 각 경우 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬 또는 -C(O)O-(C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R0가
    Figure 112008073581466-PCT00091
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R0가
    Figure 112008073581466-PCT00092
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 염소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure 112008073581466-PCT00093
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure 112008073581466-PCT00094
    이며, 여기서 R6은 -H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R5가
    Figure 112008073581466-PCT00095
    또는
    Figure 112008073581466-PCT00096
    이며, 여기서 R8은 -(C1-C3)알킬 (1개 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, R5가
    Figure 112008073581466-PCT00097
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, R5가
    Figure 112008073581466-PCT00098
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 염소 또는 불소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 1 억제 용량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 염을 혈당 수준을 선택적으로 감소시킬 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈당 수준을 선택적으로 감소시키는 방법.
  14. 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료 방법.
  15. 유효량의 제12항의 제약 조성물을 2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 당뇨병 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  17. 2형 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
  18. (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-5-히드록시-디히드로-푸란-2-온인, 제18항의 화합물을 제조하기 위한 중간체.
  21. 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온.
  22. 제21항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로- 4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, X-선 패턴에서 8.6±0.1° 및 15.3±0.1°의 2θ 회절 각에서의 피크를 특징으로 하는 결정질 (R)-3-[3,5-디클로로-4'-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일메틸]-1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-2-온.
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