PT2029529E

PT2029529E - Pirrolidinonas substituídas como inibidores de 11 betahidroxiesteróide desidrogenase

Info

Publication number: PT2029529E
Application number: PT07761107T
Authority: PT
Inventors: Yanping Xu; Alexei Pavlovych Krasutsky; John Gordon Allen; Owen Brendan Wallace; Jeremy Schulenburg York
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2010-09-02
Also published as: AU2007244960A1; EA200870471A1; ES2346925T3; MX2008013644A; EA016959B1; EP2029529A1; US7816349B2; AU2007244960B2; JP5189078B2; BRPI0710262A2; JP2009534470A; DK2029529T3; DE602007007614D1; ATE473210T1; CA2649650A1; PL2029529T3; CN101432263A; CN101432263B; WO2007127693A1; EP2029529B1

Description

ΡΕ2029529 1 DESCRIÇÃO "PIRROLIDINONAS SUBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DE 11—BETA— HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE"

Este pedido de publicação reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório No. 60/745.467 preenchido a 24 de Abril de 2006.

Esta invenção relaciona-se com compostos que são inibidores da ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ("ΙΙβ-HSDl"), e com as suas composições farmacêuticas, e com os compostos e composições para serem utilizados no tratamento do corpo de seres humanos ou animais, e com novos intermediários úteis na preparação dos inibidores. Os presentes compostos mostram uma inibição potente e selectiva da ΙΙ-β-HSDl, e como tal são úteis no tratamento de perturbações que respondem à modulação da ΙΙ-β-HSDl, tal como diabetes, sindrome metabólica, desordens cognitivas, e outras semelhantes.

Glicocorticóides actuando no figado, tecido adiposo, e músculo, são importantes reguladores do metabolismo da glicose, lipidos e proteínas. O excesso crónico de glicocorticóide é associado com a resistência à insulina, obesidade visceral, hipertensão e dislipidemia, que representa também a característica clássica da sindrome meta- 2 ΡΕ2029529 bólica. 1Ι-β-HSDl cataliza a conversão da cortisona inac-tiva em cortisol activo, e foi implicado no desenvolvimento de sindrome metabólica. Evidência em roedores e seres humanos liga o ΙΙ-β-HSDl à sindrome metabólica. Evidências sugerem que um fármaco que iniba especificamente ο 11-β-HSD1 nos doentes com diabetes tipo 2 irá baixar a glicose no sangue por redução da gliconeogenése hepática, por redução da obesidade central, fenótipos melhorados de lipoproteinas, baixa a pressão sanguínea, e reduz a resistência à insulina. Os efeitos da insulina nos músculos irão ser reforçados e a secreção da insulina a partir das células beta das ilhotas pode também ser aumentada. Evidências de estudos em animais em seres humanos indicam também que um excesso de glicocorticóides pode prejudicar a função cognitiva. Resultados recentes indicam que a inactivação da ΙΙ-β-HSDl melhora a função da memória tanto no ser humano como em ratos. A carbenoxolona, inibidora da 1Ι-β-HSDl, mostrou melhorar a função cognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos tipo 2, e a inactivação do gene da ΙΙ-β-HSDl evitou a deficiência induzida pelo envelhecimento em ratos. A inibição selectiva de ΙΙ-β-HSDl com um agente farmacêutico recentemente mostrou melhorar a retenção de memória em ratos.

Recentemente surgiram várias publicações descrevendo agentes que inibem a ΙΙ-β-HSDl. Ver Pedido de Publicação Internacional W02004/056744 que revela adamantilo acetamidas como inibidores de ΙΙ-β-HSDl, Pedido de Publicação Internacional W02005/108360 que revela derivados de 3 PE2029529 pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de 11-β-HSD1, e Pedido de Publicação Internacional W02005/108361 que revela derivados de adamantilo pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSDl. Apesar do número de tratamentos de doenças que envolvem a ΙΙ-β-HSDl, as terapias actuais apresentam uma ou mais anomalias, incluindo eficácia pobre ou incompleta, efeitos secundários inaceitáveis, e contra-indicações para alguns grupos de pacientes. Assim, continua a existir a necessidade de um tratamento utilizando agentes farmacêuticos que inibam a ΙΙ-β-HSDl e tratem a doença que pode beneficiar da inibição de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção fornece essa contribuição à técnica com base na descoberta de que uma nova classe de compostos tem uma potente actividade inibitória da ΙΙ-β-HSDl. Existe uma necessidade continua para novos métodos de tratamento de diabetes, sindrome metabólica, e perturbações cognitivas e é um dos objectos desta invenção ir ao encontro desta e outras necessidades. A presente invenção fornece um composto representado estruturalmente pela fórmula I:

O (I) 4 PE2029529 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rla é -halogéneo;

Rlb é -H ou -halogéneo; R2 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R3 é —halogéneo, —CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 é -H ou -halogéneo; R5 é \e ,6

R‘ (CHhn

R N 10

r T ,27'

ΡΕ2029529 5 (CH,) m

.vS l^Á

OU R23 1

em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição de R5 na fórmula I; em que n é 0, 1, ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2) n" é uma ligação; em que m é 1 ou 2 ; R6 é -H, - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), - (C1-C3) alquil-O-R20, - (C1-C3) alquil- pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, - (C1-C3) alquil-N (R20) (R20) , - (C1-C3) alquil-N+ (0~ )(CH3)2, - (C1-C3) alquil-C (O) N (R41) (R41), CH (C (O) OH) (CH2OR20) , 20 CH (C (O) OH) (CH2N(R20) (R20)

- (C1-C3) alquil-C (O) O-R

^0‘

em que a linha a tracejado indica o ponto de ligação à posição indicada por R6; HET1 é PE2029529

em que a linha a tracejado indica o ponto de ligaçao à posição indicada por HET1; HET2 é

ou em que a linha a tracejado indica o ponto de ligaçao à posição indicada por HET2; 7 ΡΕ2029529 R7 é _(C1—C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -(C1-C3)alquil-O-R ; R8 é -H, -OH, - (Ci-Cõ) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), - (C2-C3) alquil-O-R , -C(0) (C1-C6) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0-(C1-C4) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0) (C3-C8) cicloalquilo, -S (02) - (C3-C8) ciclo-alquilo, -S(02) - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ou -C (0)-N (R20) (R20) ; R9 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R10 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -ha- logéneo; R20 é independentemente a cada ocorrência -H, ou - (Ci- C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo- géneos); R21 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (Ci-C3) alquilo; R22 é independentemente a cada ocorrência -H, ou - (Ci- Cç)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo- géneos); R23 é independentemente a cada ocorrência -H, ou 1 t—1 0 1 C4)alquilo, ou -C (0) 0-(C1-C4) alquilo; R24 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ΡΕ2029529 ou - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R31 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo; e R41 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -CH3. A presente invenção fornece compostos de fórmula I que são úteis como inibidores potentes e selectivos de 1Ι-β-HSDl. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, a presente invenção fornece compostos de Fórmula I ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável como descrito em detalhe abaixo. Embora todos os compostos da presente invenção sejam úteis, alguns dos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. A listagem que se segue apresenta vários grupos de compostos preferidos.

Noutra forma de realização a invenção fornece um composto representado estruturalmente pelo fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que

Rla é -halogéneo; Rlb é -H ou -halogéneo; R2 é -halogéneo; R3 é -halogéneo; R4 é -H ou -halogéneo; R5 é •*0 •*0 9 PE2029529

R*0 R“ R»

RS9 ‘Ν'

O

OU

ponto de ligação à posição R5 na fórmula I; R6 é -H, - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 Ο Λ halogéneos), - (C1-C3) alquil-O-R , - (C1-C3) alquil-pirroli- dinilo, - (C1-C3) alquil-N (R20) (R20), - (C1-C3) alquil-N+ (0~) - (CH3)2, -(Ci-C3)alquil-C(0)N(R41) (R41) , -CH(C(0)0H) (CH2OR20), -CH (C (0) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , - (C1-C3) alquil-C (0) O-R20,

R

M

R24

r * 10 ΡΕ2029529

ΝΗ, indica ο ponto de R7 é Ό ou em que a linha a ligação à posição indicada por tracejado R6; -H, _ (Ci-c3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou - (C1-C3) alquil-O-R20; R8 é -H, -OH, - (Ci-C6) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), - (C2-C3) alquil-O-R20, -C(O) (Οχ-Οβ) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0-(C1-C4) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (O) (C3-C8) cicloalquilo, -S (02) - (C3-C8) ciclo-alquilo, -S(02) - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ou -C (O)-N (R20) (R20) ; R9 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R10 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -halogéneo; R20 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo; R22 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(Οχ-Οε)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R23 é independentemente a cada ocorrência -H, -(Ci- C4) alquilo, ou -C (O) O-(C1-C4) alquilo; 11 ΡΕ2029529 R24 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R31 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo; e R41 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -CH3.

Noutra forma de realização a invenção fornece um compostos representado estruturalmente pelo fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rla é -halogéneo; Rlb é -H ou -halogéneo; R2 é -flúor, -cloro, ou -bromo; R3 é -flúor, -cloro, ou -bromo; R4 é -H ou -halogéneo; R5 é

PE2029529 12

> ou

; em que a linha ponteada representa o ponto de ligaçao à posição R5 na fórmula I; R6 é -H, - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), - (Ci-C3) alquil-O-R20, - (C1-C3) alquil-pirroli-dinilo, - (C1-C3) alquíl-N(R20) (R20) , - (Ci-C3) alquil-N+ (0") - (CH3)2, - (Ci-C3) alquil-C (0) N (R41) (R41) , -CH (C (0) OH) (CH2OR20) , -CH (C (0) OH) (CH2N(R20) (R20) ) , -(C1-C3)alquil-C(0)0-R2°,

’ ou em que a linha a tracejado indica o ponto de ligação à posição indicada por R6; R' é -H, -(C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), ou - (Ci-C3) alquil-O-R20; -H, -OH, - (0ι-0ε) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), - (C2-C3) alquil-O-R20, -C (0) (Οι-Οε) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), -C(0)0-(C1-C4)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), -C (0) - (C3-C8) cicloalquilo, -S (02) - (C3-Cs) ciclo- 13 ΡΕ2029529 alquilo, S(02) - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), ou -C (0)-N (R20) (R20) ; R9 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R10 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -halogéneo; R20 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo; R22 é independentemente a cada ocorrência -H, ou — (C1 —

Ce)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos ) ; R23 é independentemente a cada ocorrência -H, -(C1-C4)- alquilo, ou -C(0)0- (C1-C4) alquilo; R24 é independentemente a cada ocorrência -H, -(Ci- C3) alquilo, ou -C(0)0-(C1-C4)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos);e R41 é independentemente a cada ocorrência -H.

Noutra forma de realização a invenção fornece um composto representado estruturalmente pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rla é -halogéneo; Rlb é -H ou -halogéneo; R2 é -flúor, -cloro, ou -bromo; R3 é -flúor, -cloro, ou -bromo; R4 é -H; R5 é 14 PE2029529

’ em que a linha ponteada representa o ponto de ligação à posição R5 na fórmula I; R8 é -H, -OH, - (Ci-C6) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos) , - (C2-C3) alquil-O-R , -C (0) (Ci-Cg) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), -C(0)0-(C1-C4)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), -C (0) - (C3-C8) cicloalquilo, -S (02) - (C3-C8) ciclo-alquilo, S(02) - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), ou -C (0)-N (R20) (R20) ; R9 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R10 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -halogéneo; R20 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo; 15 ΡΕ2029529 R22 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(Ci-C6) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente a cada ocorrência -H, -(Ci- C4)alquilo, ou -C (0) 0-(C1-C4) alquilo . São fornecidas outras formas de realização da invenção em que cada uma das formas de realização aqui descrita é ainda mais refinada como descrito nas preferências que se seguem. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cada uma das formas de realização acima, e a combinação particular fornece outra forma de realização em que a variável indicada na preferência é refinada de acordo com a preferência.

Formas de realizaçao preferidas sao representadas estruturalmente pela fórmula:

em que Rla é -flúor, -cloro, ou -bromo. Preferencialmente Rla é -flúor. Preferencialmente Rlb é -H. Preferencialmente Rlb é -flúor, -cloro, ou -bromo. Preferencialmente Rlb é -flúor. Preferencialmente R2 é halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -O-CH3 (opcio- 16 ΡΕ2029529 nalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R2 é halogéneo. Preferencialmente R2 é -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R2 é -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R2 é -cloro, -flúor, ou bromo. Preferencialmente R2 é -cloro. Preferencialmente R3 é halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R3 é halogéneo. Preferencialmente R3 é —CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R3 é -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R3 é -cloro, -flúor, ou bromo. Preferencialmente R3 é -cloro. Preferencialmente R3 é -flúor. Preferencialmente R2 é -cloro, -flúor, ou bromo e R3 é -cloro, -flúor, ou bromo. Preferencialmente R4 é -H. Preferencialmente R4 é -halogéneo. Preferencialmente R4 é -flúor ou -cloro.

Preferencialmente R5 é

ou

Preferencialmente R5 é PE2029529 17

N ''x

N

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R 10

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R33 kj^r~o'

Preferencialmente R5 é

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Preferencialmente R5 é

Preferencialmente R5 é PE2029529 18

Preferencialmente R5 é

N

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D® r\

Preferencialmente R5 é

Preferencialmente R5 é 19 PE2029529

Ν

Ο Ν'

Γ° ο * » * ou em que R8 é - (C1-C4) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H, -halogéneo, ou —CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R10 é independen- temente a cada ocorrência -H ou -halogéneo. Preferen- 1.3-0 i! Ο cialmente

R

Preferencialmente

R N. *n quando R8 é - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos). Preferencialmente R5 é XL·

Preferencialmente R5 é .ήι'-'Ν

O

Preferencialmente R5 é Preferencialmente R6 é - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), - (C1-C3) alquil-O-R , - (C1-C3) alquil-pirrolidi- -ch2- nilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, HET2, - (C!-C3) alquil-N(R20) (R20) , - (Ci-C3) alquil-N+ (0") (CH3) 2, —CH (C (0) OH) (CH2OR20) , (C1-C3)alquil-C(0)N(R41) (R41), -CH- ,20 (C(O)OH) (CH2N(R20) (Rzu) ) , - (C1-C3) alquil-C (0) 0-R2U, 20 .24 20 ΡΕ2029529

Preferencialmente R6 é - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), - (C1-C3) alquil-O-R20, - (C1-C3) alquil-pirrolidinilo, - (C1-C3) alquil-N (R20) - (R20), -(Ci-C3)alquil-N+(0") (CH3)2, - (0,-¾) alquil-C (O) N- (R41) (R41), -CH(C(0)0H) (CH2OR20) , -CH(C(0)0H) (CH2N(R20) (R20) ) , 20

(Ci-C3) alquil-C (O) O-R20, - (Ci-C3) alquil-C (O) O-R *24

Preferencialmente R7 é -H. Preferencialmente R7 é - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos). Preferencialmente R7 é - (C2-C3)alquil-O-R20.

Preferencialmente R é -H. Preferencialmente R é - (C1-C4)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), - (C2-C3) alquil-O-R20, -C (O) - (C1-C4) alquilo, -C (0) 0-(C1-C4) alquilo ou -C (0) -N (R20) (R20) . Preferencialmente R8 é -(C1-C4)alquilo (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos). Preferencialmente R8 é - (C2-C3) alquil-O-R20, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C (0) 0-(C1-C4) alquilo ou -C(0)-N (R20) (R20) . Preferencialmente R8 é - (C2-C3) alquil-O-R20. 21 PE2029529

Preferencialmente R8 é -C(O)-(Ci-C4)alquilo. Preferencialmente R8 é -C (O) O-(Ci-C4) alquilo. Preferencialmente R8 é —C (O) -N (R20) (R20) .

Preferencialmente R9 é -H. Preferencialmente R9 é -halogéneo. Preferencialmente R9 é -CH3 (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 até 3 halogéneos).

Preferencialmente R10 é -H. Preferencialmente R10 é -halogéneo. Preferencialmente R9 é -H e R10 é -H. Preferencialmente R9 é -halogéneo e R10 é -halogéneo.

Formas de realização preferidas da invenção são compostos de fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(trifluorometil-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona e (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(l,l-dioxo-l-lamda*6*-tiomorfolino-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona. Uma outra forma de realização da invenção sao as novas preparações intermediárias aqui descritas que são úteis para a preparação de inibidores de ΙΙ-β-HSDl de acordo com a fórmula I e com as formas de realização aqui descritas. Uma outra forma de realização da invenção são as novas preparações intermediárias aqui descritas que são úteis para a preparação de (R) -3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona e (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(l,l-dioxo-llamda*6 *-tiomorfolino-4-carbonil)- 22 PE2029529 bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Pacientes com diabetes tipo 2 desenvolvem muitas vezes "resistência à insulina" que resulta numa homeostase anormal da glicose e hiperglicémia levando a um aumento da morbidade e mortalidade prematura. Homeostase anormal da glicose é associada com obesidade, hipertensão, e alterações no metabolismo dos lípidos, lipoproteínas e apo-lipoproteinas. Diabéticos do tipo 2 têm um risco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares, e.g., ateros-clerose, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, neuropatia, e retinopatia. Assim, o controlo terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo dos lípidos, obesidade, e hipertensão são importantes no controlo e tratamento de diabetes mellitus. Muitos pacientes que têm resistência à insulina mas não desenvolveram diabetes tipo 2 estão também em risco de desenvolver "Síndrome X" ou "Síndrome metabólica". Sín-drome metabólica é caracterizado por resistência à insulina em conjunto com obesidade abdominal, hiperinsulinémica, pressão sanguínea elevada, HDL baixo, VLDL elevado, hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca coronária, e insuficiência renal crónica. Estes pacientes estão em risco elevado de desenvolver as complicações cardiovasculares descritas acima quer desenvolvam ou não diabetes mellitus.

Devido a sua actividade como inibidores da 11-β-HSDl, os presentes compostos são úteis numa vasta gama de 23 ΡΕ2029529 condições e doenças em que a inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estas doenças e condições são aqui definidas como "doenças diabéticas" e "doenças da sindrome metabólica". Um perito na técnica é capaz de identificar "doenças diabéticas" e "doenças da sindrome metabólica" pelo envolvimento da actividade da ΙΙ-β-HSDl quer na patofisioloqia da doença, quer na resposta homeostática à doença. Assim, os compostos podem ser úteis por exemplo para prevenir, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou sintomas associados ou sequelas, de "doenças diabéticas" e "doenças da sindrome metabólica". "Doenças diabéticas" e "doenças da sindrome metabólica" incluem, mas não estão limitadas a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicémia, hiperin-sulinémia, repouso das células beta, função das células beta melhorada por restabelecimento da resposta inicial, hiperglicémia prandial, prevenção da apoptose, intolerância à glicose em jejum (IGJ), sindrome metabólica, hipogli-cémia, hiper/hipocalémia, normalização dos níveis de glucagon, razão LDL/HDL melhorada, redução da necessidade de pequenas refeições distúrbios alimentares, perda de peso, sindrome do ovário policístico (PCOS), obesidade como consequência dos diabetes, diabetes autoimunes latente em adultos (LADA), insulite, transplante de ilhéus, diabetes pediátricos, diabetes gestacionais, complicações tardias dos diabetes, micro-/macroalbuminúria, nefroapatia, retinopatia, neuropatia, úlcera do pé diabético, mobilidade intestinal reduzida devido à administração de glucagon, - 24 - ΡΕ2029529 síndrome do intestino curto, antidiarreico, secreção gástrica aumentada, diminuição do fluxo sanguíneo, disfunção eréctil, glaucoma, stress pós-cirúrgico, melhoria nas lesões dos tecidos de orgãos causadas por reperfusão do fluxo sanguíneo após isquémia, lesão cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cicatrização, diminuição da tolerância à glicose (DTG), síndromes da resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidémia, dislipidémia, hipertrigliceridémia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolémia, arteriosclerose incluindo ateroscle-rose, glucagonomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, doenças gastrointestinais, obesidade, diabetes como uma consequência da obesidade, dislipidémia diabética, etc.

Para além disto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável: para ser utilizado na inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl; para ser utilizado na inibição da resposta celular mediada pela actividade de ΙΙ-β-HSDl num mamífero; para ser utilizado na redução do nível de glicemia num mamífero; para ser utilizado no tratamento de uma doença que surge da actividade excessiva de ΙΙ-β-HSDl; para ser utilizado no tratamento de diabetes e outras doenças do síndrome 25 ΡΕ2029529 metabólica num mamífero; e para ser utilizado no tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doenças cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cicatrização. Assim, os métodos desta invenção incluem a administração profilática e terapêutica de um composto de Fórmula I. A presente invenção também fornece a utilização de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade da ΙΙ-β-HSDl; para o fabrico de um medicamento para a inibição da resposta celular mediada pela actividade de 1Ι-β-HSDl num mamífero; para o fabrico de um medicamento para a redução do nível de glicemia num mamífero; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença que surge da actividade excessiva de ΙΙ-β-HSDl; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes e outras doenças do síndrome metabólica num mamífero; e para o fabrico de um medicamento para prevenir ou tratar os diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e melhorar a cicatrização.

Para além disto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável: adaptada para ser utilizada na inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl; adaptada para ser utilizada na inibição da 26 PE2029529 resposta celular mediada pela actividade de ΙΙ-β-HSDl num mamífero; adaptada para ser utilizada na redução do nível de glicemia num mamífero; adaptada para ser utilizada no tratamento de diabetes e outras doenças do síndrome metabólica num mamífero; e adaptada para ser utilizada na prevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e melhorar a cicatrização.

Num outro aspecto da invenção os presente compostos são administrados em combinação com uma ou mais substâncias activas em razões adequadas. Estes outros compostos activos podem por exemplo ser seleccionados antidiabéticos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultando de ou associadas à obesidade. A listagem que se segue apresenta vários grupos de combinações. Deve ser entendido que cada agente nomeado pode ser combinado com outros agentes nomeados para criar combinações adicionais.

Assim, numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.

Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos e derivados de insulina tais como os revelados na EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina humana N6B29-tetradecanoilo des(B30) , EP 214 826 e 27 ΡΕ2029529 ΕΡ 705 275 (Novo Nordisk A/S), insulina humana AspB28, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo insulina humana LysB28ProB29, EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®, GLP-1 e derivados de GLP-1 tal como os revelados em WO 98/08871 (Vovo Nordisk A/S), assim como agentes hipoglicémicos activos por via oral.

Os agentes hipoglicémicos activos por via oral compreendem preferencialmente imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores à insulina, secre-tagogos de insulina, tal como glimepirida, inibidores de α-glicosidade, agentes que actuam nos canal de potássio dependente do ATP das células-β por exemplo abridores de canais tal como os revelados em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon tal como os revelados em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidilo peptidase-IV) , inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gliconeogénese e/ou glicogenólise, moduladores da absorção da glicose, activadores da glicocinase (GK) tal como os revelados em WO 00/58291, WO 01/44216, WO 01/83464, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou os revelados em WO 03/00287 e WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogénio sintase 28 ΡΕ2029529 cinase 3) compostos que modificam o metabolismo dos lípidos tal como agentes antilipidémicos tal como inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos de diminuem o consumo alimentar, ligandos PPAR (Receptor activado por proliferadores de peroxissoma) incluindo os sub-tipos alfa-PPAR, gama-PPAR e delta-PPAR, e agonistas de RXR (receptores de retinóide X), tal como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.

Noutra forma de realização, os presente compostos são administrados em combinação com insulina ou com análogos ou derivados de insulina, tal como insulina humana N -tetradecanoilo des(B30), insulina humana Asp , insu- π O Q D 2 Q ^

Ima humana Lys Pro , Lantus®, uma preparaçao-mistura compreendendo uma ou mais destas.

Numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com uma sulfonilureia tal como glibenclamida, glipizida, tolbauta-mida, cloropamideno, tolazamida, glimeprida, glicazida e gliburida.

Numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.

Ainda numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida. 29 PE2029529

Ainda numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com uma tiazolidinodiona, sensibilizador de insulina, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglita-zona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-001/CI-1037 ou T 174 ou os compostos revelados em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).

Ainda numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina, por exemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-50156 ou os compostos revelados em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tal como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) .

Numa outra forma de realização da invenção os presente compostos podem ser administrados em combinação com um inibidor de α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Noutra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados com um agente de activação do canal de potássio dependente do ATP das PE2029529 células-β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.

Ainda numa outra forma de realização da invenção os presente compostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Noutra forma de realização da invenção os presente compostos podem ser administrados em combinação com um agente anti-lipidémico ou agente anti-hiperlipidémico por exemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvas-tatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiro-xina, fenofibrate ou atorvastatina.

Ainda numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com composto que diminuem o consumo alimentar.

Ainda numa outra forma de realização da invenção os presente compostos são administrados em combinação com mais de um dos compostos anteriormente mencionados por exemplo em combinação com metformina e uma sulfonilureia tal como gliburida; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfonil-ureia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc. 31 ΡΕ2029529

Os termos gerais utilizados na descrição dos compostos aqui descritos incluem os seus significados usuais.

Como são aqui utilizados, os termos " (Ci-C3) alquilo", " (C1-C4) alquilo" ou " (Ci-Cõ) alquilo" refere-se a grupos alifáticos de cadeia linear ou cadeia ramificada com o número de átomos de carbono indicados, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, e outro semelhantes. 0 termo " (Ci-C6)alcoxi" representa um grupo C1-C6 alquilo ligado através de um oxigénio e incluindo fracções tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, e outros semelhantes. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo " (C3-C8) cicloalquilo" refere-se a um anel carbonífero saturado ou parcialmente saturado com desde 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente desde 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C8) cicloalquilo incluem mas não estão limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e outros semelhantes. 0 termo "opcionalmente substituído" ou "substi-tuinte opcional", como é aqui utilizado, significa que os grupos em questão são quer não substituídos quer substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais de um substituinte, os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes. Para além disso, quando se utiliza o termo 32 PE2029529 "independentemente", "independentemente são", e "independentemente seleccionados de" significa que os grupos em questão podem ser o mesmo ou diferente. Alguns dos termos aqui definidos podem ocorrer mas de uma vez nas fórmulas estruturais, e em cada ocorrência cada termo deve ser definido independentemente uns dos outros. É entendido que cobaias, cães, gatos, ratazanas, ratos, ratinhos, e primatas, incluindo seres humanos, são exemplos de pacientes que se incluem no objecto do significado do termo "paciente". Pacientes preferidos incluem seres humanos. 0 termo "paciente" inclui gado. Gado são animais criados para a produção de alimentação. Animais ruminantes ou "cud-chewing" tal como vacas, touros, vitelas, novilhos, ovelhas, búfalos, bisonte, gado caprino, e antílopes são exemplos de gado. Outros exemplos de gado inclui porcos e animais de aviário (aves de capoeira) tal como galinhas, patos, perus e gansos. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero em particular um ser humano.

Os termos "tratamento", "tratando" e tratar", como são aqui utilizados, incluem os seus significados geralmente aceites, i.e., o controlo e o cuidado de um paciente com a finalidade de prevenir, reduzir o risco do aparecimento ou do desenvolvimento uma dada condição ou doença, evitando, sustendo, aliviando, melhorando, diminuindo, parando, retardando, ou invertendo a progressão ou a gravidade, e mantendo o controlo e/ou tratando carac- 33 ΡΕ2029529 terísticas que estão presentes, de uma doença, perturbação, ou condição patológica, aqui descrita, incluindo o efeito paliativo ou o alivio dos sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, perturbação , ou condição. 0 presente método inclui ambos a terapêutica médica e/ou tratamento profiláctico, como apropriado.

Como é aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que é capaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas. A dose especifica de um composto administrado de acordo com esta invenção irá, claro, ser determinada pelas circunstâncias particulares que rodeiam o caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, a situação do paciente, e a condição patológica a ser tratada. "Composição" significa uma composição farmacêutica e pretende-se que inclua um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s) activo(s) de Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que formam o veiculo. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição preparada por mistura de um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 termo "substancialmente puro" refere-se à forma cristalina pura de um composto compreendendo mais de 90% da 34 ΡΕ2029529 forma cristalina desejável, e preferencialmente, mais de cerca de 95% da forma cristalina desejável. 0 termos "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reacção em curso que solubiliza suficientemente os reagentes de modo a originar um meio em que se pode efectuar a reacção desejada. 0 termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para os sujeitos humanos e outros animais não-humanos, cada unidade contendo quantidades pré-determinadas de um material activo calculada para produzir os efeitos terapêuticos desejados, em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais e podem existir em várias configurações estereoisoméricas. Como consequência desses centros quirais os compostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, como enantiómeros individuais ou como misturas de enantiómeros, assim como diastereómeros e misturas de diastereómeros. Todos estes racematos, enantiómeros, diastereómeros e misturas estão dentro do objecto da presente invenção, quer misturas puras, parcialmente purificadas, ou impuras. Para os exemplos aqui fornecidos, quando uma molécula que contem um centro ou centros quirais de configuração conhecida está presente, a sua estereo- 35 PE2029529 química é designada no nome e na representação estrutural da molécula. Se a estereoquímica é desconhecida ou indefinida a sua estereoquímica não é designada no nome ou na representação estrutural da molécula. Formas de realização da invenção incluem os Exemplos aqui fornecidos, e embora os Exemplos fornecidos possam ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um seu sal, outras formas de realização da invenção incluem todos as outras formas estereoisoméricas e ou conformacionais dos exemplos descritos, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas de realização incluem quaisquer enantiómeros, diastereómeros, e ou confórmeros dessas estruturas isolados, assim como quaisquer misturas que contenham mais de uma forma.

Para além disso, quando está presente na molécula uma dupla ligação ou um sistema de anel completamente ou parcialmente saturado ou mais de um centro de assimetria ou uma ligação com rotação restrita, podem formar-se diastereómeros. Pretende-se que quaisquer diastereómeros, tal como diastereómeros separados, puros ou parcialmente purificados ou suas misturas estão incluídos no objecto da invenção. Para além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes e é pretendido que quaisquer formas tautoméricas que os compostos podem formar estão incluídas no objecto da presente invenção. O termo "enriquecimento enantiomérico" como é PE2029529 aqui utilizado refere-se ao aumento na quantidade de um enantiómero em comparação com o outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimento enantiomérico conseguido é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que se calcula utilizando a seguinte equação: ee»Ei-Éi X 100 £* + £2 em que E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Assim, se a razão inicial dos dois enantiómeros é 50:50, tal como está presente numa mistura racémica, e é conseguido um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30, o se em relação ao primeiro enantiómero é de 40%. No entanto, se a razão final é de 90:10, o ee em relação ao primeiro enantiómero é de 80%. Um ee superior a 90% é preferido, um ee superior a 95% é mais preferido e um ee superior a 99% é mais especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é facilmente determinado por um perito na técnica utilizando técnicas e procedimentos habituais, tal como cromatografia gasosa ou cromatografia liquida de alto desempenho com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias para efectuara a separação do par enantiomérico está dentro dos conhecimentos de um perito na técnica. Para além disso, os estereoisómeros e os enantiómeros específicos dos compostos de fórmula I podem ser preparados por um perito na técnica utilizando téncica e processos bem 37 PE2029529 conhecidos, tal como os revelados por J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de Publicação de Patente Europeia No. EP-A-838448, publicado em 19 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.

Os compostos de Fórmula I, podem ser preparados por um perito na técnica seguindo vários processos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados abaixo. A ordem particular dos passos necessários para produzir os compostos de Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e da estabilidade relativa das fracções substituídas. Os reagentes ou materiais de partida estão facilmente disponíveis para um perito na técnica, e os que não estão comercialmente disponíveis, são facilmente sintetizados por um perito na técnica seguindo procedimentos padrão habitualmente utilizados na técnica, em conjunto com os vários procedimentos e esquemas apresentados abaixo.

Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos que se seguem são fornecidos para elucidar melhor a prática da presente invenção e não devem ser interpretados de nenhum modo como limitando o campo de aplicação da mesma. Os peritos na técnica irão reconhecer que várias 38 PE2029529 modificações podem ser feitas sem nos afastarmos do espirito e do campo de aplicação da invenção. Todas as aplicações mencionadas nas especificações são indicativas do nivel dos peritos na técnica aos quais esta invenção pertence. 0 tempo óptimo para levar a cabo as reacções dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado por monitorização do progresso da reacção por técnicas cromatográficas convencionais. Para além disso, é preferível levar a cabo as reacções da invenção sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, árgon, azoto. A escolha do solvente não é geralmente crítica desde que o solvente utilizado seja inerte para a reacção em curso e que solubilize de modo suficiente os reagentes para efectuar a reacção desejada. Os compostos são preferencialmente isolados e purificados antes da sua utilização em reacções subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar da solução da reacção durante a sua formação e em seguida serem recolhidos por filtração, ou o solvente reaccional pode ser removido por extracção, evaporação, ou decantação. Os intermediários e os produtos finais de Fórmula I podem ser mais purificados, se desejado por técnicas habituais tal como recristalização ou cromato-grafia sobre um suporte sólido tal como sílica gel ou alumina.

Os fabricantes peritos irão comprovar que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as PE2029529 condições reaccionais. Esses compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente da síntese por métodos bem conhecidos na técnica.

Os termos e abreviaturas utilizados nos esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos presentes têm os seus significados normais a não ser no caso de designação em contrário. Por exemplo, como são aqui utilizados, os seguintes termos têm os significados indicados: "psi" refere-se a libra por polegada quadrada; "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a desvio para campo mais baixo relativamente ao tetrametilsilano em partes por milhão; "MS" refere-se a espectrometria de massa, Massa Observada indica [M+H] a não ser no caso de indicação em contrário. "MS(APCi)" refere-se a espectrometria de massa com ionização química à pressão atmosférica; "UV" refere-se a espectrometria de ultravioleta; "1H NMR" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear de protão. "LC-MS" refere-se a cromatografia líquida-espectrometria de massa; "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espectrometria de massa. "IV" refere-se a espectrometria de infravermelhos, e os máximos de absorção listados para o espectro de IV são só os que interessam e não todos os máximos observados. "TA" refere-se a temperatura ambiente. "THF" refere-se a tetra-hidrofurano, "LAH" 40 PE2029529

Et3N" refere-se a hidreto de alumínio e lítio, "LDA" refere-se a diisopropilamida de lítio, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetilo, "DMF" refere-se a dimetilformamida, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilamino-piridina, "LiHMDS" refere-se a Hexametildisilazida de Lítio, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, "EDAC" refere-se a cloridrato de N-Et il-IV'-(3-dimet ilamino-ropil) carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-Hidroxi benzo-riazole "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a Benzil-9-borabiciclo-3.3.1]nonano, "Pd(dppf)Cl2" refere-se a [1,1'-Bis(difenil-osfino)-ferroceno]dicloropaládio (II), "EDC1" refere-se a cloridrato de N-Etil-iV'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7, "TBSC1" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-sila-iloximetilo, "NBS" refere-se a IV-bromossucinimida, "TsOH" refere-se a ácido p-toluenossulfónico, "DCE" refere-se a dicloroetano, "DAST" refere-se a trifluoreto de dietilaminonxofre, "AE.H" refere-se a mistura de acetato de etilo/hexanos, "Pd2(dba)3n refere-se a Bis(dibenzilideno-cetona) de paládio, "NMP" refere-se a iV-Metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsililo, "TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamónio, "Tf20" refere-se a anidrido de trifluorometanossulfónico, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" refere-se trifluoro-etanossulfonato, "MeTi(Oi-Pr)3" refere-se a triisopropóxido de metiltitânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3" refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) , "DMFDMA" refere-se a N,N-dimetilformamida-acetal dimetílico, 41 PE2029529 refere-se a trimetilamina, "tBu" refere-se a t-butilo, "DIPEA" refere-se a diisopropiletilamina, "EDC" refere-se a cloridrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acétido, "boc" refere-se a t-butoxicarbonilo. Numa estrutura, "Ph" refere-se a fenilo, "Me" refere-se a metilo, "Et" refere-se a etilo, "Bn" refere-se a benzilo, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf" refere-se a ter-butil-dimetil-silaniloxi.

Os Exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aqui reivindicada e não se pretende que sejam de qualquer modo limitativos do objecto da invenção reivindicada. As preparações e exemplos são nomeados utilizando AutoNom 2.2 no ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2.5 SPI de MDL Information Systems, Inc., ou são fornecidos pela Chemical Abstracts Services. É utilizado um espectrómetro Varian INOVA de 400 MHz para obter os Espectros de 1H NMR no solvente indicado. Um instrumento Agilent HP1100 equipado com um Espectrómetro de Massa (Agilent MSD SL) é utilizado para obter o LCMS. É utilizado um aparelho Waters Xterra com uma fase estacionária C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micron) e um método padrão é um gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) com 0,2% de formato de amónio ao longo de 3,5 minutos mantendo em seguida a 100% de B durante 0,5 minutos com uma temperatura de coluna de 50 °C e uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min. Outro método padrão é um gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) com 0,2% de formato 42 PE2029529 de amónio ao longo de 7,0 minutos mantendo em seguida a 100% de B durante 1,0 minutos a uma temperatura de coluna de 50°C e uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min. Uma outra análise de MS via um aparelho Agilent MSD (aparelho com loop) é a Análise por Injecção em Fluxo (FIA) , não existe coluna e o fluxo é de 0,5 mL/min de 80% de MeOH com Acetato de Amónio 6,5 mM durante um tempo de 30 segs.

Esquema A

No Esquema A, um fenol (1) opcionalmente substituído é protegido (e.g., com TBSC1) para formar o composto 2, e em seguida o composto 2 é convertido no aldeído (3). O composto 3 reage com um composto contendo um grupo protector (Gp) e um grupo de saída (Gs) para dar o éter composto 4. O Gp pode ser -CH3 ou -CH2-fenilo e o Gs pode ser mesilato ou halogéneo. Preferencialmente, o composto Gs-Gp é I-CH3 ou Br-CH2-f enilo. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e em seguida é convertido no composto 6. Preferencialmente, o composto 5 é halogenado com PBr3 para dar o composto 2-bromo-metilo. 43 PE2029529 A protecção e desprotecção dos compostos para formar compostos de Fórmula I e outros são bem conhecidos do perito na técnica e são descritos na literatura (Por exemplo, ver: Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons Inc., 1999).

Esquema B

0 Esquema B mostra a síntese estereosselectiva para formar o composto intermediário 10. O composto 8 é formado por acilação do cloreto (R)-4-benzoil-oxazolidin-2-ona disponível comercialmente. Este é então alquilado com um composto 6 opcionalmente substituído (ver Esquema A) para dar o composto 9. O composto 9 é oxidado para formar o 44 PE2029529 aldeído intermediário composto 10 utilizando ozono e trifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante tal como metaperiodato de sódio.

Preparação 1 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldeído

Dissolver 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mole) em 3 L de dimetilformamida (DMF) e arrefecer a 0°C. Adicionar imidazole (918,74 g, 6,75 mole), seguida por cloreto de terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mole). Aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos. Despejar para dentro de água (6 L) e extrair com éter (4 L) . Lavar a fase orgânica 2 vezes com água, solução aquosa de cloreto de lítio a 10% em seguida solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes de secar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para se obter terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (1700 g) como um óleo.

Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dime til-silano (425 g, 1,5 mole) em 4 L de tetra-hidrof urano seco e arrefecer a -68°C. Lentamente adicionar 1,1 equivalentes de sec-butil-lítio (103,1 g, 1,61 mole) a -68°C (-1,75 h). Após se completar a adição agitar a

reacção a -70°C durante 30 minutos. Adicionar dime-tilformamida (168,5 g, 2,3 mole) e agitar a reacção a -70°C 45 ΡΕ2029529 durante 1 h. Adicionar ácido clorídrico 1M em água (3,5 L) e deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente.

Despejar a mistura reaccional para dentro de éter (5 L), lavar com água em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob vácuo até se obter um sólido cor de laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g (80%) de um sólido amarelo pálido.

Preparação 2 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldeído

Combinar 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldeído (120 g, 628,24 mmole) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmole) em 900 mL de dimet ilf ormamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmole). Agitar a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Separar os sólidos por filtração e despejar para dentro de 6 L de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etilo. Lavar com água, em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida secar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo até um volume de -100 mL, nesse ponto, começa a surgir sólido. Filtrar e concentrar o filtrado para dar novamente um sólido. Lavar com hexano, combinar todos os sólidos e secar sob vácuo para dar 112,3 g de um - 46 - PE2029529 sólido esbranquiçado: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

Preparação 3 2, 6-dicloro-4-benziloxi-benzaldeído

Tratar a mistura de 2,6-dicloro-4-metoxi-ben-zaldeído (250 g, 1,3 mole) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mole) em 2 L de dimetilformamida com brometo de benzilo (268,64 g, 1,57 mole) em 2 L de dimetilf ormamida com brometo de benzilo (268,64 g, 1,57 mole). Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 1 h. Separar os sólidos por filtração e despejar para dentro de 12 L de água. Separar os sólidos por filtração, lavar várias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo até ~1,5 L. Deixar em repouso de um dia para o outro e em seguida filtrar. Lavar o sólido com a quantidade mínima de hexano e secar em vácuo. Concentrar o filtrado sob vácuo e triturar com hexano para dar se obter de novo depósito sólido do produto que quando combinado com a primeira recolha perfaz 245 g de cristais brancos. Repetir para se recolher uma terceira vez 80 g de um pó ligeiramente acastanhado (rendimento total 88%) : NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,26 (s, 1H), 7, 43 (m, 5H) , 7, 28 (S, 2H), 5,25 (s, 2H). 47 ΡΕ2029529

Preparação 4 (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol

Preparar uma suspensão de 2,6-dicloro-4-ben-ziloxi-benzaldeído (112 g, 546 mmole) em 1500 mL de etanol e arrefecer num banho gelado a 7°C. Adicionar borohidreto de sódio (20,67 g, 546 mmole) em porções para se obter uma solução. Remover o banho gelado e agitar durante 2 horas. Adicionar cuidadosamente a mistura reaccional a uma solução saturada de cloreto de amónio (~4 L) e agitar até estar completamente dissolvida. Extrair com diclorometano (3x1 L) e secar os extractos combinados sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para dar 113 g de um sólido ligeiramente acastanhado: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H).

Preparação 5 (2,6-dicloro-4-benziloxi-fenil)-metanol A preparação do composto em epígrafe é essencialmente a mesma que a utilizada no método da Preparação 4. 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (m, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,59 (d, 2H).

Preparação 6 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metoxi-benzeno

Dissolver (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76 mmole) em 1200 mL de THF seco e arrefecido a 48 PE2029529 0 graus sob azoto. Adicionar PBr3 (56,1 g, 218,3 mmole) sob azoto e agitar a 0°C durante 30 minutos. Despejar para dentro de solução aquosa saturada de NaHCCb e extrair com EtOAc. Secar e concentrar sob vácuo para obter 129,4 g de produto como sólido esbranquiçado. NMR (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Preparação 7 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzoil-benzeno A preparação do composto em epígrafe é essencialmente a mesma que a utilizada no método da Preparação 6 com um rendimento de 89%. ES MS (m/z): 347 (M+l).

Preparação 8 (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona

Fazer passar uma corrente de azoto durante 20 minutos num balão de fundo redondo de três tubuladuras de 12 L equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura interna/entrada de N2, e uma funil de carga de 1 L e em seguida adicionar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mole). Diluir com tetra-hidrofurano (THF) (1,8 L) e arrefecer um banho de gelo/acetona até a temperatura interna ser de -74°C. Transferir uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexanos (970 mL, 1,552 mole) para o funil de carga através de uma cânula, e adicionar à solução de oxazolidinona a uma velocidade tal que a temperatura 49 ΡΕ2029529 interna não suba acima de -65°C. Transferir cloreto de 4-pentenoilo (175 mL, 1,585 mole) para o funil de carga e adicionar gota a gota à solução de anião ao longo de um período de 25 min. Agitar a reacção durante 54 min no banho de arrefecimento. Remover do banho de arrefecimento e agitar a reacção 18 h à medida que esta lentamente atinge a temperatura ambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso IN (1,5 L) e éter dietílico (1 L). Separar as fases e lavar a fase orgânica com água (2 x 1 L) em seguida solução aquosa concentrada de cloreto de sódio (1 L). As lavagens aquosas combinadas são extraídas com éter (1 L) . Secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar a 390 g de um óleo castanho claro. Este material é purificado por cromatografia sobre sílica gel utilizando hexanos:acetato de etilo para obter 345 g (94,5 %) de uma óleo amarelo claro.

Preparação 9 (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mole) e THF (1,8 L) num balão de fundo redondo de três tubuladuras de 12 L, com uma sonda de temperatura interna/entrada de azoto e uma funil de carga, sob uma atmosfera de azoto e arrefecer a -75°C. Transferir LiHMDS 1 M (1,6 L) para o funil de carga e 50 PE2029529 adicionar a uma velocidade tal que a temperatura interna não suba acima de -60°C. Neste ponto adicionar em porções 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benziloxi-benzeno sólido ao longo de 5 min. Após se completar a adição, transferir o vaso reaccional para um banho de acetona a -10°C e manter a temperatura interna abaixo dos 10°C durante lh. Arrefecer a mistura a 0°C em seguida diluir com 2 L de ácido clorídrico aquoso IN. Transferir a mistura para uma ampola de decantação de 22 L e diluir com 2,5 L de água e 2 L de éter. Separar as fases e extrair a fase aquosa com éter. Secar a fase orgânica combinada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrar a 800 g de um óleo espesso. Purificar por cromatografia sobre sílica gel utilizando hexanos: acetato de etilo para obter 597 g (6%) de um óleo incolor.

Preparação 10 (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butilaldeído

Arrefecer uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmole) e diclorometano (800 mL) a -74°C. Fazer borbulhar na reacção ozono, produzido por um gerador de ozono A-113 a uma taxa de 75%, através do canal do ar, a uma taxa de 5 CFM até que a solução fique com uma cor azul (aprox 3h). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,8 51 PE2029529 mmole) como uma solução em 200 mL de diclorometano e deixar a reacção agitar enquanto atinge a temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a solução sob vácuo e purificar por cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de 20-50% de acetato de etilo em hexanos para obter 82,1 g (82%) do produto como uma espuma branca: MS (m/z) : 526 (M+) .

Processo alternativo para preparar (R)-4-( (R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butilaldeído:

Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmole), THF (21 mL) e água (7 mL) com tetróxido de ósmio 2,5% em t-butanol (46 mg, 0,18 mmole). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmole) e agitar a reacção 4 h à temperatura ambiente. Diluir a reacção com água e extrair com acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquoso IN e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo. 0 material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica gel utilizando hexanos:acetato de etilo para eluír o produto puro. Concentrar sob vácuo as fracções contendo o produto para dar 0,46 g (48 %) do produto desejado. MS (m/z): 526 (M+). PE2029529 52

Esquema C

Preparação 11 (R)-3-(4-benziloxi-2,6-difluoro-benzil)-(1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona

Tratar uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo 53 ΡΕ2029529 oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butilaldeído (4,2 g, 8,0 mmole) e cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexilamina (1,4 g, 8,4 mmole) em CH2C12 (100 mL) com HOAc (0,4 mL, 8,0 mmole). A reacção foi agitada 1 h á temperatura ambiente. Tratar a reacção com triaceto-xiborohidreto de sódio (6,8 g, 32 mmole) e agitar mais 4 h à temperatura ambiente. Diluir a reacção com água e separar a fase orgânica. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre MgS04, filtrar, e o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel utilizando Hexanos:EtOAc para eluír o produto puro. O solvente foi removido para dar 1,8 g (48%) do produto desejado. MS (m/e): 468 (M+l).

Preparação 12 (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-(1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona

Tratar uma solução de (R)-3-(4-benziloxi-2,6-difluoro-benzil)-(1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (1,8 g, 3,8 mmole) em EtOAc (30 mL) com hidróxido de paládio sobre carvão (0,2 g) e purgar a solução com hidrogénio. Agitar a solução de um dia para o outro a 1 atm de hidrogénio. Filtrar a mistura reaccional através de celite para remover o catalisador. Remover o solvente para se obter 1,4 g (97%) do produto desejado. MS (M/e): 378 (M+l). 54 PE2029529

Preparação 13 Éster 3,5-dicloro-4-[(R)-(1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro- metanossulfónico

Arrefecer uma solução de 1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil) -3-(2,6-difluoro-4-hidroxi-benzil-pirrolidin-2-ona) (1,4 g, 3,7 mmole) em piridina (15 mL) a 0°C e tratar com anidrico trifluorometanossulfónico (0,9 mL, 5,6 mmole). Deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Após agitar durante 2 h à temperatura ambiente, tratar a mistura reaccional com HC1 IN e extrair com EtOAc. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre MgS04, e filtrar. Remover o solvente para originar 1,8 g (95%) do produto desejado. MS (m/e): 510 (M+l)

Preparação 14 Éster metilico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil- 4-carboxílico

Tratar uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-(1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenilico do ácido trifluoro-metanossulfónico (1,8 g, 3,5 mmole), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (1,3 g, 7,0 55 ΡΕ2029529 iranole), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,4 g, 0,4 mmole) em DME (20 mL) com K2CO3 (5,2 mL) 2M aquoso. Aquecer a reacção a 80°C e agitar de um dia para o outro. Arrefecer a reacção e tratar com HC1 IN. Extrair a fase aquosa com EtOAc. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre MgS04, e filtrar. Purificar o produto bruto por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando Hexanos:EtOAc para eluír o produto puro. Remover o solvente para obter 1,0 g (57%) do produto desejado. MS (m/e): 498 (M+l).

Preparação 15 Ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)—1—(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico

Tratar uma solução de éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparação 14) (1,0 g, 2,0 mmole) em THF/água (15 mL/5 mL) com LiOH 2M aquoso (3,0 mL). Agitar a reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Tratar a reacção com HC1 IN e extrair com EtOAc. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre MgS04, e filtrar. Remover o solvente para obter 0,97 g (100%) do produto desejado. MS (m/e): 482 (M+l). PE2029529

Esquema D

No Esquema D, o composto 10 reage com trans-A-amino-ciclo-hexanol para formar a traus-4-hidroxi-ciclo-hexilo lactama (17) . A configuração trans é mantida no composto 24. ΡΕ2029529 57

Esquema E

CHjSOjCt, TEA

TBAFSHjO

No Esquema E, o composto 24 reaqe com cloreto metanossulfonílico para formar o composto 25. No 25, o grupo mesilato está na configuração trans. 0 composto 25 reage com TBAF.5H20 para formar o composto 26 cis-4-fluoro-ciclo-hexilo.

Preparação 16 (R)-3-(4-benz iloxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona

Misturar (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 10) (3,054 g, 5,8 mmole) e ácido acético) (0,63 mL, 11,2 mmole) em 50 mL de 1,2 dicloroetano. Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Tratar com solução saturada de NaHC03 e extrair com acetato de etilo. Lavar o 58 PE2029529 extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Após cromatografia "flash" em coluna recolheu-se 1,39 g (54%) do composto em epígrafe: espectro de massa (apci) m/z=448 (M+H).

Preparação 17 (R)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona

Misturar (R)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 16) (1,37 g, 3,07 mmole) e imidazole (0,527 g, 68,08 mmole) em 10 mL de DMF seco. Adicionar cloreto de triisopropilsililo (0,81 mL, 3,07 mmole) gota a gota e agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Tratar com HC1 IN e extrair com acetato de etilo. Lavar o extracto com NaHCCh e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar. Após cromatografia em coluna "flash", recolheu-se 1,83 g (99%) do composto em epígrafe : Espectro de massa (apci) m/z=(M+H).

Preparação 18 (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona

Agitar (R)-3-(4-benziloxi-2,6-dicloro-benzil)- 59 ΡΕ2029529 trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 17) (1,83 g, 3,03 mmole) e hidróxido de paládio (20% sobre carbono) (0,200 g, 10% em peso) em 100 mL de acetato de etilo. Borbulhar hidrogénio através da solução enquanto se agita à temperatura ambiente durante 5 minutos. Agitar a mistura sob uma atmosfera gasosa de hidrogénio durante 5 horas. Filtrar sobre celite e retirar o solvente para recolher 1,42 g do composto em epígrafe (91%). Espectro de massa (apci) m/z=514 (M+H).

Preparação 19 Éster 3,5-dicloro-4-[(R) -2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfónico

Dissolver (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 18) (1,42 g, 2,78 mmole) em 10 mL de piridina seca a 0°C. Adicionar anidrido trifluorometanos-sulfónico (0,71 mL, 4,17 mmole) gota a gota. Agitar à temperatura ambiente durante 2h. Tratar com HC1 1 N e extrair com acetato de etilo. Lavar o extracto com HC1 IN, NaHCCg e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Após cromatografia "flash" em coluna recolheu-se 1,70 g (96%) do composto em epígrafe: espectro de massa (apci) m/z=646 (M+H). 60 PE2029529

Preparação 20 Éster metílico do ácido 3', 5'-dicloro-4'-[(R) -2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico

Misturar éster 3,5-dicloro-4-[ (R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfónico (Preparação 19) (1,70 g, 2,64 mmole), ácido (4-metoxicarbo- nilfenil)borónico (0,576 g, 3,17 mmole), tetraguis(trife-nilfosfina) paládio (0) (0,305 g, 0,26 mmole) e 1,32 mL de solução 2M de K2CO3 em DME (10 mL) . Agitar durante 12 horas a 80°C. Tratar a reacção com água e extrair com acetato de etilo. Lavar o extracto com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de magnésio. A cromatografia "flash" deu 1,32 g (80%) do composto em epígrafe: Espectro de massa (apci) m/z=(M+H).

Preparação 21 Ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R) - 2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]- bifenil-4-carboxílico

Colocar éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparação 20) (1,32 g, 2,09 mmole) em MeOH (10 mL) e solução IN de NaOH (10 mL). Agitar durante 3 horas ao refluxo. Retirar a maior parte do solvente e tratar com HC1 IN. Filtrar o 61 ΡΕ2029529 precipitado branco e lavar com água sobre o filtro. Após secar recuperam-se 0,95 g (74%) do composto em epígrafe: Espectro de massa (apci) m/z=617 (M+H).

Preparação 22 (R) -3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona

Misturar ácido 3',5'-dicloro-4'-[ (R) -2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilme-til]-bifenil-4-carboxílico (Preparação 21) (0,94 g, 1,52 mmole), EDCI (0,358 g, 1,83 mmole), N-metilmorfolina (0,50 mL, 4,57 mmole), HOBT (0,511 g, 1,52 mmole) e cloridrato de 4-trifluorometil-piperidina (0,466 g, 3,05 mmole) em CH2CI2 (15 mL) . Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Tratar com HC1 IN e extrair com acetato de etilo. Lavar o extracto com NaNCCh, solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar. Após cromatografia "flash" em coluna recolheu-se 0,586 g (51%) do composto em epígrafe: espectro de massa (apci) m/z=753 (M/H).

Preparação 23 (R) -3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidroxi-ciclo- hexil)-pirrolidin-2-ona

Misturar (R) -3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- PE2029529 piperidino-1-carboni1)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-tri-isopropilsilaniloxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 22) (0,548 g, 0,78 mmole) e TBAF (1,55 mmole) em 15 mL de THF seco. Agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Tratar com NaHCCh saturado extrair com acetato de etilo. Lavar com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar. Após cromatografia "flash" em coluna recolheu-se 0,448 g (87%) do composto em epígrafe: espectro de massa (apci) m/z=596 (M/H).

Preparação 24 Éster trans-4{ (R) -3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilo}-ciclo-hexilo do ácido metanossulfónio

Dissolver (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorome-til-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 23) (0,419 g, 0,70 mmole) em 10 mL de diclorometano seco a 0°C. Adicionar trietilamina (0,18 mL, 1,41 mmole) em seguida cloreto de metanossulfonilo (0,06 mL, 0,77 mmole). Agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Tratar com HC1 IN e extrair com acetato de etilo. Lavar o extracto com HC1 IN, NaHCCh e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar. Filtrar através de uma camada de sílica para recolher 0,45 g (85%) do composto em epígrafe: Espectro de massa (apci) m/z=675 (M/H). 63 PE2029529

Exemplo 1 (R)— 3 — {3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)- pirrolidin-2-ona

Agitar uma solução de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilme-til]-bifenil-4-carboxílico (Preparação 15) (0,2 g, 0,4 mmole), ácido 1-(2-fluoro-etil)-piperazino-ditrifluoroacé-tico (0,18 g, 0,5 mmole), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N-(etilcarbodiimida (0,09 g, 0,5 mmole), 1-hidroxibenzotriazole (0,17 g, 0,5 mmole) e 4-metilmorf olina (0,18 mL, 1,7 mmole) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Tratar a reacção com HC1 IN e extrair com EtOAc. Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre MgSCd e filtrar. Purificar o produto bruto por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando Hexanos:EtOAc para eluir o produto puro. Remover o solvente par dar 0,09 g (39%) do produto desejado. MS (m/e):596 (M+l). 64 ΡΕ2029529

Tabela 1: Preparar os Exemplos da Tabela 1 essencialmente pelo método do Exemplo 1 excepto que o ácido l-(2-fluoro-etil)-piperazina ditrifluoroacético é substituído pelo reagente como indicado na coluna 3.

Exemplo Estrutura e ncme químico Reagente Dados m/z (M+l) 2 0 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolino-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona Morfolina MS(m/z) 551 (M+l) 3 O (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-tridluorometil-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona 4-trifluorcmetil- piperidina MS (m/z) 617 (M+l) 4 9 0 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'—(1,l-dioxo-llamda*6*-ticmorfolino-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona 1,1-dióxido de tiomorfolina MS (m/z) 599 (M+l) 5 UyU O (R) —3—[4' - (4-terc-butil-piperazino-l-carbonil) -3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil) -pirrolidin-ona 4-tero-butil- piperidina MS (m/z) 606 (M+l) 65 PE2029529 (continuação)

Exemplo Estrutura e ncme químico Reagente Dados m/z (M+l) 6 rO~'Ò''DÔs^N -3 a'^iXirCjF 0 (R) —3—[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-iImetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona 4,4-difluoro-piperidina MS(m/z) : 585 (M+l) 7 õ ψ o (R) -3-[4' - (4-adamantan-2-il-piperazino-l-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona l-adarnantan-2-il- piperazina MS (m/z): 684 (M+l) 8 0 ψ βΛ^ογοπ< ο (R) -3-{3,5-dicloro-4' -[4- (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazino-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetilo}-l-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona 4-(2,2,2-trifluoro-etil) -piperidina MS (m/z) 632 (M+l)

Exemplo 9 (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-(4-trifluorometil-piperidino-l-carbonil )-bifenil-4-ilmetil]-cis-1-(4-fluoro-ciclo-hexil)- pirrolidin-2-ona

Dissolver TBAF.3H20 (0,436 g, 1,36 mmole) em 5 mL 66 ΡΕ2029529 de acetonitrilo. Adicionar água (0,05 mL, 2,72 mmole) e agitar durante 10 minutos. Adicionar éster trans-4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4 ' - [4-(4-trifluorometil-piperidino-l-carbo-nil) -bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilo}-ciclo-hexilico do ácido metanossulfónico (Preparação 24) (0,458 g, 0,68 mmole). Agitar a 80°C durante 12 horas. Tratar com NaHCCb saturado e extrair com acetato de etilo. Lavar o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Após cromatografia em coluna "flash" recolheu-se 0,036 g (9%) do composto em epígrafe. Espectro de massa (apci) m/z=599 (M+H).

Na secção que se segue são descritos ensaios enzimáticos e funcionais que são úteis para avaliar os compostos da invenção.

Ensaio da enzima Ιΐβ-HSD tipo 1 A actividade da Ιΐβ-HSD tipo 1 humana é medida testando a produção de NADPH por um ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos são dissolvidos em DMSO até uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros de cada um são transferidos para uma placa de 96-poços Nunc em poli-propileno onde foram ainda diluídos 50 vezes seguido por titulação dupla subsequente, dez vezes em toda a placa com DMSO adicional utilizando um sistema automático Tecan Genesis 200. As placas são então transferidas para um sistema Tecam Freedom 200 com uma cabeça de 96-poços Tecan 67 ΡΕ2029529

Temo e um leitor de placa Ultra 384. Os reagentes são fornecidos em placas de placas Nunc de polipropileno de 96-poços e são dispensados individualmente para placas de ensaio pretas Molecular Devices High Efficiency de 96-poços (40 pL/capacidade de poço) do seguinte modo: 9 pL/capacidade de poço de substrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 pm, Tris 10 mM, Prionex 0,25%, Triton X100 0, 1%), 3 pL/poço de água para os poços com composto ou 3 pL/poço para os poços com controlo e padrão, 6 pL/poço de enzima np -HSD tipo 1 recombinante humana, 2 pL/poço de diluições dos compostos. Para os cálculos finais da percentagem de inibição, são adicionados uma série de poços que representam o mínimo e o máximo do ensaio: um conjunto contendo substrato com carbenoxolona 667 pM (linha de base), e outro conjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). A concentração final de DMSO é de 0,05% para todos os compostos, controlos e padrões. As placas são então colocadas num agitador pelo braço robótico Tecan durante 15 segundos antes de serem cobertos e empilhados para um período de incubação de três horas à temperatura ambiente. Após se completar esta incubação, o braço robótico Tecan retirar cada placa individualmente do empilhador e coloca-as em posição para a adição de 5 pL/poço de uma solução 250 pM de carbenoxolona para parar a reacção enzimática. As placas são então bem agitadas ma is uma vez durante 15 segundos e em seguida sao colocadas num leitor de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para detecção da fluorescência do NADPH. 68 ΡΕ2029529

Exemplo Estrutura IC50 da ll-pHSDl Humana (nM) 3 βΛηαχτί 0 686,5 9 α 583,8 4 a^KXtCf!0 o 382

Os compostos da invenção podem também ser testados para selectividade em relação à 11-PHSD2 num ensaio semelhante ao descrito para a ΙΙ-βΗΞϋΙ, mas utilizando a enzima 11-PHSD2. 0 ensaio utilizando a 11-PHSD2 pode ser levado a cabo pelos métodos aqui descritos e complementados por métodos conhecidos na técnica.

Ensaio de células de músculo liso de aorta humana

Em primeiro lugar as células de músculo liso de aorta humana (AoSMC) são cultivadas em meio de cultura de FBS a 5% até um número de passagem de 6, em seguida são granuladas por centrifugação e de novo suspensas a uma densidade de 9xl04 células x mL em meio de ensaio de 0,5% de FBS contendo 12 mg/mL de hTNFa para induzir a expressão de 1Ιβ-HSDl. As células são semeadas em placas de ensaio de tecidos de 96-poços a 100 μΐ/poço (9 x 103 células/poço) e 69 PE2029529 são incubadas durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2. A seguir à indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, 5% CO2 em meio de ensaio contendo os compostos teste em seguida são tratadas com 10 μΐϋ/ροςο de cortisona 10 μΜ solubilizada em meio de ensaio, e são incubadas durante 16 horas a 37°C, 5% de CO2. Meio de cada poço é transferido para uma placa para análise subsequente do cortisol utilizando um imunoensaio competitivo de fluorescência de ressonância resolvido no tempo. Em solução, um conjugado de aloficocianina (APC)-cortisol e o analito de cortisol livre competem para a ligação a um complexo anticorpo de rato anti-cortisol/Európio (EU)-anti IgG de rato. Níveis elevados de cortisol livre resultam na diminuição de energia transferida do Európio-IgG para o complexo APC-cortisol resultando em menos APC fluorescente. As intensidades da fluorescência do Európio e da APC são medidas utilizando um LJL Analyst AD. A excitação do Európio e APC é medida utilizando filtros de excitação a 360 nm e 650 nm e de emissão a 650 nm respectivamente. Parâmetros resolvidos no tempo para o Európio foram tempo de integração de 1000 με com um atraso de 20 με. Os parâmetros do APC são definidos como 150 με de tempo de integração com um atraso de 50 με. As intensidades de fluorescência medidas para APC são modificadas dividindo pela fluorescência do Eu (APC/Eu). Esta razão é então utilizada para determinar a concentração desconhecida de cortisol por interpolação utilizando uma curva padrão com o ajuste de uma equação logística de 4-parâmetros. Estas concentrações são então utilizadas para determinar a actividade do composto representando a 70 PE2029529 concentração versus % de inibição, ajustando à curva de 4-parâmetros e relacionando com lC5o.

Todos os exemplos aqui revelados demonstraram actividade no ensaio das células de músculo liso de aorta humana com IC5o inferior a 300 nM. Dados para exemplos de compostos no ensaio das células de músculo liso de aorta humana são mostrados abaixo.

Ensaio da Fase Aguda da Conversão in Vivo de Cortisona

De um modo geral, os compostos são doseados de modo oral em ratos, os ratos são estimulados com uma injecção subcutânea de cortisona num dado instante definido após a injecção do composto, e o sangue de cada animal é recolhido algum tempo depois. O soro separado é então isolado e analisado para determinar os níveis de cortisona e cortisol por LC-MS/MS, seguido por cálculo da média de cortisol e percentagem de inibição de cada grupo de dosagem. Especificamente, ratos C57BL/6 machos são obtidos de Harlana Sprague Dawley com um peso médio de 25 gramas. Os pesos exactos são determinados à chegada e os ratos são 71 PE2029529 aleatoriamente divididos em grupos de pesos semelhantes. Os compostos são preparados em 1% p/p de HEC, 0,255 p/p de polisorbato 80, 0,05% p/p de agente antiespuma #1510-US em doses variadas com base num peso médio assumido de 25 gramas. Os compostos são doseados oralmente, 200 pL por animal, de 30 mg/kg de cortisona 1 a 24 horas após a dose do composto. 10 minutos depois do estimulo com cortisona, cada animal é sacrificado ficando durante 1 minutos numa câmara de CO2, seguido pela recolha do sangue por punção cardíaca para tubos separados contendo soro. Uma vez completamente coagulado, os tubos são centrifugados a 2500 x g, a 4°C durante 15 minutos, o soro é transferido para placas de 96-poços (Corning Inc, Costar #4410, conjuntos de tubos, 1,2 mL, polipropileno), e as placas são congeladas a -20°C até à análise por LC-MS/MS. Para a análise, as amostras de soro são descongeladas e as proteínas são precipitadas por adição de acetonitrilo contendo padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas no vortex e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco sob uma corrente de azoto quente. Os extractos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e são injectados num sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol são analisados pelo modo de monitorização selectiva da reacção a seguir a ionização positiva por APCI num espectrómetro de massa de triplo quadrupolo. São mostrados abaixo dados para exemplos de compostos no ensaio da fase aguda da conversão in vivo de cortisona: 72 PE2029529

Exemplo Estrutura % de inibição após 16 horas (dose de 10 (mg/kg)) 3 5u, cAA0X‘F ô 60, 7 4 JOfcÍL· ^ o 50,2

Sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para a sua preparação são bem conhecidos na técnica. Ver, e.g., P. Stahl, et al. , HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 66. No. 1. Janeiro 1977. Os compostos da presente invenção são preferencialmente formulados como composições farmacêuticas administradas por uma de várias vias. Mais preferidos, estas composições são para administração oral. Estas composições farmacêuticas e processos para a sua preparação são bem conhecidos na técnica. Ver, e.g., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds. 19aed., Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável necessária para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção vai depender das circunstâncias particulares das condições a ser tratadas. Considerações tal como dosagem, 73 ΡΕ2029529 via de administração, e frequência da dosagem são preferencialmente decididas pelo médico assistente. De um modo geral, doses aceitáveis e eficazes para administração oral ou parentérica variam entre desde cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia o que se traduz em cerca de 6 mg até cerca de 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200 mg para pacientes humanos. Estas dosagens serão administradas a um paciente que necessite do tratamento de uma a três vezes por dia ou tantas vezes quanto as necessárias para efectivamente tratar uma doença seleccionada das aqui descritas.

Um perito na técnica da preparação de formulações pode facilmente seleccionar a forma e o modo de administração adequados dependendo das caracteristicas particulares do composto seleccionado, da doença ou condição a ser tratada, do estágio da doença ou condição, e outras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18aEdição, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aqui reivindicados podem ser administrados por várias vias. Ao realizar o tratamento de um paciente afectado com ou em risco de desenvolver as desordens aqui descritas, pode ser administrado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponível numa quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos activos podem ser administrados de modo rectal, oralmente, por inalação, ou por vias sub-cutânea, intramuscular, intra-venosa, transdérmico, intranasal, rectal, 74 PE2029529 ocular, tópica, sub-lingual, bocal, ou outras. A administração oral pode ser preferida para tratar as doenças aqui descritas. No caos em que a administração oral não é possível ou não é preferida, a composição pode estar disponível numa forma adequada para administração parentérica, e.g.f intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular.

Lisboa, 27 de Agosto de 2010

Claims

PE2029529 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto estruturalmente representado pela fórmula:

em que Rla é -halogéneo; Rlb é -H ou -halogéneo; R2 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R3 é -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R4 é -H ou -halogéneo; R5 é 2 PE2029529 o® f '7 >nv3rK ' n N

R21 R22 R ,21 ΑνΑ°Ψ n γ ^<CH2) m Ul~R3 * ΐ Ί

R20 x(CH2)m R20 >ν^Ύ° \R20

Ύ' /{CHJ m Λτ ' YCL Ή

R20 O ,S

γ ΑΟΗΛ π v'y(CH2) m ' N V '' N Y1=0 k>\-0 o

O* 'N

O" ΑΥΛ >» \-/ rv—/ >Vfct ) m

OU o em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição de R5 na fórmula I; em que n é 0, 1, ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2) n" é uma ligação; em que m é 1 ou 2 ; R6 é -H, - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 3 ΡΕ2029529 halogéneos) , - (C1-C3) alquil-O-R20, - (C1-C3) alquil-pirroli- dinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-f enilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -(C!-C3) alquíl-N(R20) (R20) , - (C1-C3) alquil-N+ (CT) (CH3) 2, - (C1-C3) alquil-C (0) N (R41) (R41), CH (C (0) OH) (CH2OR20) , CH(C(0)- OH) (CH2N(R20) (R20) ) , -(C!-C3) alquil-C (O)O-R20,

em que a linha a tracejado indica o ponto de ligação à posição indicada por R6; HET1 é

4 ΡΕ2029529 em que a linha a tracejado indica o ponto de ligaçao à posição indicada por HET1; HET2 é

em que a linha a tracejado indica o ponto de ligaçao à 2 posição indicada por HET ; R7 é _H, _ (c1-c3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou - (C1-C3) alquil-O-R20; R8 é -H, -OH, - (Ci-Cõ) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), - (C2-C3) alquil-O-R2 , -C(0) (Ci—Cô ) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), —C(0)0-(C1-C4)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0) (C3-C8) cicloalquilo, -S (02) - (C3-C8) ciclo-alquilo, -S(O2) - (C1-C3)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ou -C (0)-N (R20) (R20) ; R9 é -H, -halogéneo, -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -0-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R10 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -halogéneo ; R20 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(Ci-C3)al- 5 ΡΕ2029529 quilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (Ci-C3) alquilo; R22 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(Ci-Cõ)alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R23 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -(Ci-C4)alquilo, ou -C (0) 0-(C1-C4) alquilo; R24 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R31 é independentemente a cada ocorrência -H, -halogéneo, ou - (C1-C3) alquilo; e R41 é independentemente a cada ocorrência -H, ou -CH3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto da Reivindicação 1, em que Rla é flúor e Rlb é -H, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável. Composto da Reivindicação 1, em que Rla é é flúor, ou um seu sal farmaceuticamente 3. flúor e Rlb aceitável.
4. Composto de qualquer uma das Reivindicações desde 1 até 3, em que R2 e R3 são cloro, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ou um seu sal
5. Composto de qualquer uma das Reivindicações desde 1 até 4, em que R4 é hidrogénio, farmaceuticamente aceitável. PE2029529 6
6. Composto de qualquer uma das Reivindicações desde 1 até 5 em que R5 é

» ou M=° o > em que r8 é - (Ci-C4) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H, -halogéneo, ou -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R10 é independentemente a cada ocorrência -H, ou - halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de qualquer uma das Reivindicações desde 1 até 6, em que R5 é

O ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de qualquer uma das Reivindicações desde 1 até 6, em que R5 é

* em que R8 é - (C1-C3) alquilo (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável. 7 PE2029529 9 . desde 1 até

Composto de , em que R5 é ou um seu sal qualquer uma das Reivindicações farmaceuticamente aceitável. 10 desde 1 até 6, Composto de qualquer uma das Reivindicações em que R5 é

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11. desde 1 até 6, Composto de qualquer uma das Reivindicações em que R5 é

Ό ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto da Reivindicação 1 seleccionado do qrupo constituído por: (R)— 3 —{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazino-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetilo}-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(morfolino-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; PE2029529 (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,l-dioxo-l-lamda*6 *-tiomorfolino-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)—3—[4 * — (4-terc-butil-piperidino-l-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidino-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3-[4'-(4-adamantan-2-il-piperazino-l-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3-{3,5-dicloro-4'—[4—(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazino- 1- carbonil]-bifenil-4-ilmetilo}-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil ) -pirrolidin-2-ona; e R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidino-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-cis-1-(4-fluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
13. Composto da Reivindicação 1 que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluoro-piperidino-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin- 2- ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto da Reivindicação 1 que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-l-lamda*6*-tiomorfolino-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável . 9 PE2029529
15. Composição farmacêutica que compreende um composto ou um sal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações desde 1 a 14, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável .
16. Composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações desde 1 a 14, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, para ser utilizado como medicamento.
17. Composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações desde 1 a 14, ou um seu estereoisómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento da diabetes tipo 2.
18. Intermediário para preparar um composto da reivindicação 12 ou 13 em que o intermediário

O Lisboa, 27 de Agosto de 2010