ES2346925T3 - Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de la 11 beta-dihidroesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents
Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de la 11 beta-dihidroesteroide deshidrogenasa 1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:# **(Ver fórmula)** en la que#R1a es -halógeno,# R1b es -H o -halógeno,# R2 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R3 es -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R4 es -H o -halógeno,# R5 es# **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que la línea de puntos representa el punto de unión a la posición de R5,#en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n es 0, "(CH2)n" es un enlace,# en las que m es 1 o 2,# R6 es -H. -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C1-3-O-R20, -alquilo C1-3 pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquilo C1-3-N(R20)(R20), -alquilo C1-3-N+(O-)(CH3)2, -alquilo C1-3-C(O)N(R41)(R41), -CH(C(O)OH)(CH2OR20), -CH(C(O)OH) (CH2N(R20)(R20), -alquilo C1-3-C(O)O-R20,# **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por R6,# HET1 es# **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET1,# HET2 es# **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET2,# R7 es -H, -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o-alquilo C1-3-O-R20,# R8 es -H, -OH, -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C2-3-O-R20, -C(O)alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C3-8, -S(O2)-cicloalquilo C3-8, -S(O2)-cicloalquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R20)(R20),# R9 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R10 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,# R20 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R21 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C1-3,# R22 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R23 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C1-4 o -C(O)O-alquilo C1-4,# R24 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R31 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C1-3, y# R41 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH3,# o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores del
la 11-\beta-dihidroesteroide
deshidrogenasa 1.
La presente solicitud reivindica la protección
de la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/745.467 presentada el 24 de
abril de 2006.
La presente invención se refiere a compuestos
que son inhibidores de la
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1
("11-\beta-HSD1") y a
composiciones farmacéuticas de la misma, y a los compuestos y
composiciones para uso en el tratamiento del cuerpo humano o
animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los
inhibidores. Los presentes compuestos presentan una inhibición
potente y selectiva de
11-\beta-HSD1 y, como tales, son
útiles en el tratamiento de trastornos responsables en la modulación
de 11-\beta3-HSD1, tales como
diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognoscitivos y
similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado,
tejido adiposo y músculos son reguladores importantes del
metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. Un exceso crónico de
glucocorticoides está asociado con resistencia a la insulina,
obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que representan
también las señales identificativas del síndrome metabólico. La
11-\beta-HSD1 cataliza la
conversión de cortisona inactiva en cortisol activo y se la ha
implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en
roedores y seres humanos asocia la
11-\beta-HSD1 al síndrome
metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhiba
específicamente 11-\beta-HSD1 en
pacientes diabéticos de tipo 2 rebajará la glucosa en sangre por
reducir la gluconeogénesis, reducirá la obesidad central, mejorará
los fenotipos lipoproteínicos aterogénicos, rebajará la presión
sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Se
intensificarán los efectos de la insulina en músculo y también se
puede incrementar la secreción de insulina de células beta de la
isleta. La evidencia en estudios en animales y seres humanos indica
también que un exceso de glucocorticoides empeora la función
cognoscitiva. Estudios recientes indican que la inactivación de
11-\beta-HSD1 intensifica la
función de la memoria en el hombre y en ratones. El inhibidor de
11-\beta-HSD1 carbenoxolona ha
demostrado que mejora la función cognoscitiva en hombres mayores
sanos y los diabéticos de tipo 2, y la inactivación de genes de
11-\beta-HSD1 evitaba el
empeoramiento de ratones inducido por el envejecimiento.
Recientemente se ha visto que la inhibición selectiva de
11-\beta-HSD1 con un agente
farmacéutico mejora la retención de memoria en ratones.
Durante los últimos años han aparecido varias
publicaciones que dan cuenta de agentes que inhiben
11-\beta-HSD1. Véanse la
solicitud internacional WO2004/056744, que describe
adamantilacetamidas como inhibidores de
11-\beta-HSD, la solicitud
internacional WO2005/108360, que divulga derivados de
pirrolidin-2-ona y
piperidin-2-ona como inhibidores de
11-\beta-HSD y la solicitud
internacional WO2005/108361 que divulga derivados de
adamantilpirrolidin-2-ona como
inhibidores de 11-\beta-HSD. A
pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican
11-\beta-HSD1, las terapias
actuales adolecen de uno o varios inconvenientes, incluidos una
eficacia mala o incompleta, efectos secundarios inaceptables y
contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Existe así
necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos
alternativos o mejorados que inhiban la
11-\beta-HSD1 y que traten las
enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de
11-\beta-HSD1. La presente
invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el
hallazgo de una nueva clase de compuestos que tiene una actividad
inhibidora selectiva de
11-\beta-HSD1. La presente
invención es distinta en cuanto a las estructuras particulares y
sus actividades. Hay una necesidad continua de nuevos procedimientos
para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos
cognoscitivos, y es objetivo de esta invención satisfacer estas y
otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto
representado estructuralmente por la fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que
- R^{1a}
- es -halógeno,
- R^{1b}
- es -H o -halógeno,
- R^{2}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{3}
- es -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{4}
- es -H o -halógeno,
- R^{5}
- es
o
en las que la línea punteada
representa los puntos de unión a la posición de R^{5} de la
fórmula
I,
en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n
es 0, "(CH_{2})_{n}" es un enlace,
en las que m es 1 o 2,
- R^{6}
- es -H. -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, fenilo, -HET^{1}, -HET^{2}, -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-HET^{1}, -CH_{2}-HET^{2}, -alquilo C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH) (CH_{2}N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea puntuada indica
el punto de unión a la posición indicada por
R^{6},
- HET^{1}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o
en las que la línea puntuada indica
el punto de unión a la posición indicada por
HET^{1},
- HET^{2}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
o
en las que la línea puntuada indica
el punto de unión a la posición indicada por
HET^{2},
- R^{7}
- es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o-alquilo C_{1-3}-O-R^{20},
- R^{8}
- es -H, -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{1-3}, S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),
- R^{9}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{10}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,
- R^{20}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{21}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3},
- R^{22}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{23}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4},
- R^{24}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{31}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3}, y
- R^{41}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH_{3}.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de
11-\beta-HSD1. La presente
invención proporciona además una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I, o una de sus sales
farmaceúticamente aceptable según se ha descrito antes
detalladamente. Si bien son útiles todos los compuestos de la
presente invención, algunos de los compuestos son particularmente
interesantes y preferidos. Los listados siguientes presentan varios
grupos de compuestos preferidos.
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R^{1a} es
-halógeno, R^{1b} es -H o
-halógeno, R^{2} es-halógeno, R^{3}
es -halógeno, R^{4} es -H o
-halógeno,
- R^{5}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
en las que la línea puntuada
representa el punto de unión a la posición R^{5} en la fórmula
I,
- R^{6}
- es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41}(R^{41}), CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea puntuada indica
el punto de unión a la posición indicada por
R^{6},
- R^{7}
- es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o alquilo C_{1-3}-O-R^{20},
- R^{8}
- es -H. -OH, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),
- R^{9}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{10}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,
- R^{20}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{21}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3},
- R^{22}
- es, independientemente cada vez que esté presente, - o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{23}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4},
- R^{24}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{41}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
- R^{1a}
- es -halógeno; R^{1b} es -H o -halógeno,
- R^{2}
- es -flúor, -cloro o -bromo,
- R^{3}
- es -flúor, -cloro o -bromo,
- R^{4}
- es -H o -halógeno,
\newpage
- R^{5}
- es
en las que la línea puntuada
representa el punto de unión a la posición R^{5} en la fórmula
I,
R^{6} es -H. -alquilo
C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), -alquilo
C_{1-3}-O-R^{20},
-alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, -alquilo
C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}),
-alquilo
C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2},
-alquilo
C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}),
-CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}),
-CH(C(O)OH)(CH_{2}N(R^{20})(R^{20}),
-alquilo
C_{1-3}-C(O)O-R^{20},
en las que la línea puntuada indica
el punto de unión a la posición indicada por
R^{6},
- R^{7}
- es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}
- R^{8}
- es -H. -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),
- R^{9}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{10}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,
- R^{20}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{21}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3},
- R^{22}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{23}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-3} o -C(O)O-alquilo C_{1-4},
- R^{24}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, y
- R^{41}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H.
En otra realización, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
- R^{1a}
- es -halógeno, R^{1b} es -H o -halógeno, R^{2} es -flúor, -cloro o -bromo,
- R^{3}
- es -flúor, -cloro o -bromo, R^{4} es H,
- R^{5}
- es
o
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea puntuada
representa el punto de unión a la posición de R^{5}en la fórmula
I,
- R^{8}
- es -H. -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),
- R^{9}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{10}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,
- R^{20}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{21}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3},
- R^{22}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), y
- R^{23}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}.
Se proporcionan otras realizaciones de la
invención en las que cada una de las realizaciones descritas aquí
antes se limita como se describe en las preferencias siguientes.
Específicamente, cada una de las preferencias siguientes se combina
independientemente con las realizaciones anteriores y la combinación
particular proporciona otra realización en la que la variable
indicada en la preferencia se limita de acuerdo con la
preferencia.
Preferiblemente, las realizaciones de la
invención se representan estructuralmente por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a} es
-flúor, -cloro o -bromo. Preferiblemente
R^{1a} es -flúor. Preferiblemente, R^{1b} es
-H. Preferiblemente, R^{1b} es -flúor,
-cloro, -bromo. Preferiblemente R^{1b} es -flúor.
Preferiblemente, R^{2} es halógeno, -CH_{3} (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos) o
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido
con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{2} es
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con
1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{2} es -flúor,
-cloro o -bromo. Preferiblemente, R^{2} es
-cloro. Preferiblemente, R^{3} es
-halógeno. Preferiblemente, R^{3} es
-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos)
o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido
con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es halógeno.
Preferiblemente, R^{3} es -CH_{3} (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es
-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos). Preferiblemente, R^{3} es
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido
con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es -cloro,
-flúor o -bromo. Preferiblemente, R^{3} es
-cloro. Preferiblemente, R^{3} es -flúor.
Preferiblemente, R^{2} es -cloro, -flúor o
-bromo y R^{3} es -cloro, -flúor o
-bromo. Preferiblemente, R^{4} es -H.
Preferiblemente R^{4} es -halógeno. Preferiblemente,
R^{4} es -flúor o
-cloro.
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\newpage
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
Preferiblemente, R^{5} es
Preferiblemente, R^{5} es
Preferiblemente, R^{5} es
en las que R^{8} es alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), R^{9} es -H, -halógeno o
-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos)
y R^{10} es, independientemente cada vez que está presente, -H o
-halógeno. Preferiblemente, R^{5}
es
Preferiblemente R^{5} es
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos). Preferiblemente, R^{5}
es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} es
Preferiblemente, R^{6} es alquilo
C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), -alquilo
C_{1-3}-O-R^{20},
-alquilo C_{1-3}-pirrolidinilo,
fenilo, -HET^{1}, -HET^{2}, -CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-HET^{1},
-CH_{2}-HET^{2}, -alquilo
C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}),
-alquilo
C_{1-3}N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}.
-alquilo
C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}),
-CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}),
-CH(C(O)OH)(CH_{2}N(R^{20})(R^{20})),
-alquilo C_{1-3}-C(O)OR_{20},
-alquilo C_{1-3}-C(O)OR_{20},
Preferiblemente, R^{6} es alquilo
C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), -alquilo
C_{1-3}-O-R^{20},
-alquilo C_{1-3}-pirrolidinilo,
-alquilo
C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}),
-alquilo
C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}.
-alquilo
C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}),
-CH(CO)OH)(CH_{2}OR^{20}),
-CH(C(O)OH)(CH_{2})N(R^{20})(R^{20}),
-alquilo
C_{1-3}-C(O)O-R^{20},
Preferiblemente, R^{7} es -H.
Preferiblemente R^{7} es alquilo C_{1-3}
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente,
R^{7} es -alquilo
C_{1-3}-O-R^{20}.
Preferiblemente, R^{8} es -H.
Preferiblemente, R^{8} es -alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), -alquilo
C_{2-3}-O-R^{20},
-C(O)-alquilo C_{1-4},
-C(O)O-alquilo
C_{1-4} o
-C(O)-N(R^{20})(R^{20}).
Preferiblemente, R^{8} es alquilo C_{1-4}
(opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente,
R^{8} es -alquilo
C_{2-3}-O-R^{20}-C(O)-alquilo
C_{1-4},
-C(O)O-alquilo
C_{1-4} o
-C(O)-N(R^{20})(R^{20}).
Preferiblemente, R^{8} es -alquilo
C_{2-3}-O-R^{20}.
Preferiblemente, R^{8} es
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}. Preferiblemente, R^{8} es
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}. Preferiblemente,
R^{8}-C(O)-N(R^{20})(R^{20}).
Preferiblemente, R^{9} es -H.
Preferiblemente, R^{9} es -halógeno. Preferiblemente,
R^{9} es -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{10} es
-H. Preferiblemente, R^{10} es -halógeno.
Preferiblemente, R^{9} es -H y R^{10} es
-H. Preferiblemente, R^{9} es -halógeno y
R^{10} es halógeno.
Son realizaciones preferentes de la invención
compuestos de la fórmula
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)
pirrolidin-2-ona y
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona.
Otra realización de la invención son las nuevas preparaciones de
intermedios descritas aquí que son útiles para preparar los
inhibidores de 11-\beta-HSD1 de
acuerdo con la fórmula I y las realizaciones aquí descritas. Otra
realización más de la invención son las nuevas preparaciones de
intermedios descritas aquí que son útiles para preparar
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
y
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los pacientes con diabetes de tipo 2 desarrollan
a menudo "resistencia a la insulina" que da por resultado una
homeoestasis anormal de glucosa e hiperglucemia que conduce a una
morbidez acrecentada y mortalidad prematura. La homeoestasis
anormal de glucosa esta asociada con obesidad, hipertensión y
alteraciones en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y
apolipoproteína. Los diabéticos de tipo 2 tienen un riesgo
incrementado de tener complicaciones cardiovasculares,
hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por tanto, el
control terapéutico de la homeoestasis de glucosa, el metabolismo
de lípidos, la obesidad y la hipertensión es importante en la
gestión y el tratamiento de la diabetes mellitus. Muchos pacientes
que tienen resistencia a la insulina pero que no han desarrollado
la diabetes de tipo 2 tienen también riesgo de desarrollar el
"síndrome X" o "síndrome metabólico". El síndrome
metabólico se caracteriza por la resistencia a la insulina junto con
obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, bajo
HDL, alto VLDL, hipertensión, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca
coronaria y fallo renal crónico. Estos pacientes tienen un riesgo
acrecentado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares
mencionadas antes, hayan desarrollado o no diabetes mellitus
manifiesta.
Debido a su inhibición de
11-\beta-HSD1, los compuestos
presentes son útiles en el tratamiento de una amplia gama de
afecciones y trastornos en los que es beneficiosa la inhibición de
11-\beta-HSD1. Estos trastornos y
afecciones se definen aquí como "trastornos diabéticos" y
"trastornos del síndrome diabético". Un experto en la técnica
es capaz de identificar los "trastornos diabéticos" y
"trastornos del síndrome diabético" por implicación de la
actividad de 11-\beta-HSD1 en la
patofisiología del trastorno o en la respuesta homeoestática del
trastorno. Así, los compuestos pueden tener uso, por ejemplo, en la
prevención, el tratamiento o alivio de enfermedades y afecciones, o
síntomas o secuelas asociadas de "trastornos diabéticos" y
"trastornos de síndrome metabólico".
Entre los "trastornos diabéticos" y
"trastornos de síndrome diabético" están incluidos, no
limitativamente, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2,
hiperglucemia, hiperisulinemia, detención de células beta, función
de células beta mejorada por restablecimiento de la respuesta de
primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de apoptosis,
ayuno de glucosa mejorado (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia,
hiper/hipocalemia, niveles normalizadores de glucagón, relación
mejorada de LDL/HDL, reducción de comidas entre horas, trastornos de
la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario policístico
(PCOS), obesidad como consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune
latente en adultos (LADA), insulitis, trasplante de isletas,
diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones
diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía,
neuropatía, úlceras diabéticas en los pies, motilidad intestinal
reducidas debida a la administración de glucagón, síndrome de
intestino corto, antidiarreico, aumento de la secreción gástrica,
flujo sanguíneo aminorado, disfunción eréctil, glaucoma, tensión
posquirúrgica, mejora de lesión del tejido causada por repercusión
de la circulación sanguínea después de isquemia, lesión cardíaca
isquémica, insuficiencia cardíaca, fallo congestivo del corazón,
accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arritmia, muerte
prematura, antiapoptosis, curación de heridas, tolerancia a la
glucosa empeorada (IGT), síndromes de resistencia a la glucosa,
síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia,
hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,
arterioesclerosis incluida ateroesclerosis, glucagonomas,
pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión,
hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad,
diabetes como consecuencia de obesidad, dislipìdemia diabética,
etc.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable: para uso para inhibir la actividad de
11-\beta-HSD1; para uso para
inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de
11-\beta-HSD1 en un mamífero;
para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para
uso en el tratamiento de una enfermedad que deriva de una actividad
excesiva de 11-\beta-HSD1; para
uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes
metabólicos en un mamífero, y para uso en el tratamiento de la
diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad, la hiperglucemia, la
ateroesclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, accidentes
cardiocerebrales, neuropatía, y la curación de heridas. Así, los
procedimientos de esta invención abarcan una administración
profiláctica y terapéutica de un compuesto de fórmula I.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable para la fabricación de un medicamento para inhibir la
actividad de 11-\beta-HSD1; para
la fabricación de un medicamento para inhibir una respuesta celular
mediada por la actividad de
11-\beta-HSD1 en un mamífero;
para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel
glucémico en un mamífero; para la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad que deriva de una actividad excesiva de
11-\beta-HSD1; para la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y
otros síndromes metabólicos en un mamífero, y para la fabricación
de un medicamento para prevenir o tratar la diabetes, el síndrome
metabólico, la obesidad, la hiperglucemia, la ateroesclerosis, la
enfermedad cardiaca isquémica, accidentes cardiocerebrales,
neuropatía, y la curación inapropiada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo,
diluyente o excipiente: adaptada para uso para inhibir la actividad
de 11-\beta-HSD1; adaptada para
inhibir inhibir respuestas celulares mediadas por la actividad de
11-\beta-HSD1; adaptada para uso
en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptada para
uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes
metabólicos en un mamífero, y adaptada para uso en la prevención o
el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad,
la hiperglucemia, la ateroesclerosis, la enfermedad cardiaca
isquémica, accidentes cardiocerebrales, neuropatía, y la curación
inapropiada de heridas.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
presentes se administran en combinación con una u otras varias
sustancias activas en cualesquiera proporciones adecuadas. Tales
sustancias activas adicionales se pueden seleccionar, por ejemplo,
entre antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes
antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones
resultantes de la obesidad o asociadas a la obesidad. La lista
posterior presenta varios grupos de combinaciones. Se apreciará que
cada uno de los agentes citados se puede combinar con otros agentes
citados para crear combinaciones adicionales.
Así, en otra realización más de la invención se
pueden administrar los presentes compuestos en combinación con uno
o varios antidiabéticos.
Entre los agentes antidiabéticos adecuados
figuran insulina, análogos y derivados de insulina tales como los
descritos en los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por
ejemplo, N^{\varepsilon B29}-tetradecanoílo
des(B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo
Nordisk A/S), por ejemplo Asp^{B28} insulina humana, US 5.504.188
(Eli Lilly), por ejemplo, Lys^{B28} Pro^{B29} insulina humana,
EP 368 187 (Aventis), por ejemplo, Lantus®, GLP-1 y
derivados de GLP-1 tales como los descritos en WO
98/08871 (Novo Nordisk A/S), así como agentes hipoglucémicos
oralmente activos.
Los agentes hipoglucémicos oralmente activos
preferiblemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biaguanidas,
meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas,
sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina tales como
glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de
las células \beta, por ejemplo, abridores de canal de potasio
tales como los descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861
y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), o mitiglinida, o un bloqueante de
canal de potasio tal como los descritos en
BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón
tales como los descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk
A/S y Agouron Pharmaceutical, Inc.), antagonistas de
GLP-1, inhibidores de
DPP-IV(dipeptidil peptidasa -IV),
inhibidores de PTPasa (fosfatasa de tirosina de proteína),
inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de
gluconcogénesis y/o glucocogenolisis, moduladores de la asimilación
de glucosa, activantes de glucoquinasa (GK) tales como los descritos
en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO
01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 y WO 02/08209
(Hoffman-La Roche), o los descritos en los
documentos WO 03/00262, WO 03/00267, WO 03/15774
(Astra-Zeneka), inhibidores de
GSK-3 (glucogensintasa quinasa-3),
compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como
agentes antilipidémicos tales como inhibidores de HMGCoA
(estatinas), compuestos que rebajan la ingestión de alimento,
ligandos de PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisoma),
incluidos los subtipos PPAR-alfa,
PPAR-gamma y PPAR-delta, y
agonistas de RXR (receptor X de retinoide) tales como
ALRT-286, LG-1268 o
LG-1069.
En otra realización, los presentes compuestos se
administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de
insulina, tal como N^{\varepsilon
B29}-tetradecanoílo des(B30) insulina
humana, Lys^{B28} Pro^{B29} insulina humana, Lantus®, o un
preparado mezcla que comprende uno o varios de éstos.
En otra realización de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con una
sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida,
cloropamidem, tolazamida, glimepirida, glicazida y gliburida.
En otra realización de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con una
biguanida, por ejemplo, metformín.
En otra realización más, los presentes
compuestos se administran en combinación con una metglinitida, por
ejemplo, repaglinida o nateglinida.
En otra realización más, los presentes
compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de
insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona,
pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona,
englitazona, CS-011/Cl-103 o T 174,
o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO
97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's
Research Foundation).
En otra realización más de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un
sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570,
YM-440, MCC-555,
JTT-501, AR-H039242,
KRP-297, GW-409544,
CRE-16336, AR-HO49020, LY510929,
MBX-102, CLX-0940,
GW-501516, o los compuestos descritos en los
documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO
00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725), (Dr.
Reddy's research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO
00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO
63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk
A/S).
En otra realización más de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor
de glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o
acarbosa.
En otra realización de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con un agente
que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las
células \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En otra realización de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con
nateglinida.
En otra realización más de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con un agente
antilipidémico o un agente antihiperlipidémico, por ejemplo,
colestiramina, colestipol, clorofibrato, gemfibrozil, lovastatina,
pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol,
dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastatina.
En otra realización más de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con agentes que
rebajan la ingestión de alimentos.
En otra realización más de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con más de uno
de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, en combinación con
metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea
y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina;
acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona;
insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina,
metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y
lovastatina, etc.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos aquí descritos tienen el significado usual.
Tal como se usan aquí, los términos "alquilo
C_{1-3}", "alquilo
C_{1-4}" o "alquilo
C_{1-6}" se refieren a grupos alifáticos
saturados de cadena lineal o ramificada del número de átomos de
carbono indicado, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, s-butilo, t-butilo y
similares. El término "alcoxi C_{1-6}"
representa un grupo alquilo C_{1-6} unido a través
de un oxígeno e incluye restos tales como, por ejemplo, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término
"halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término
"cicloalquilo C_{3-8}" se refiere a un anillo
carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de
carbono, típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos
de cicloalquilo C_{3-8} figuran, no
limitativamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "opcionalmente sustituido" o
"sustituyentes opcionales", tal como se usa aquí, significa que
los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o
varios de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en
cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los
sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Además, cuando se
usan los términos "independientemente", "son
independientemente" y "seleccionados independientemente
entre", significan que los grupos en cuestión pueden ser los
mismos o diferentes. Algunos de los términos aquí definidos pueden
presentarse más de una vez en las fórmulas estructurales y, para
cada presencia, cada término se debe definir independientemente de
los otros.
Ha de entenderse que las cobayas, perros, gatos,
ratas, ratones, hamsters y primates, incluidos seres humanos, son
ejemplos de pacientes dentro del alcance del término
"paciente". Los pacientes preferidos incluyen los seres
humanos. El ganado son animales criados para la producción de
alimento. Los animales rumiantes, tales como vacas, toros,
terneros, novillos, corderos, búfalos, bisones, cabras y antílopes
son ejemplos de ganado. Entre otros ejemplos de ganado figuran
cerdos y aves (aves de corral) tales como gallinas, patos, pavos y
gansos. Preferiblemente, el paciente a tratar es un mamífero, en
particular un ser humano.
Los términos "tratamiento", "tratar" y
"trato", tal como se usan aquí, incluyen su significado
generalmente aceptado, esto es, la gestión y el cuidado de un
paciente con el fin de prevenir, reducir el riesgo de que se
presente o se desarrolle una afección o enfermedad dada, prohibir,
restringir, aliviar, mejorar, ralentizar, aplazar o invertir el
progreso o la gravedad, y mantener el control y/o tratar las
características existentes de una enfermedad, un trastorno o el
estado patológico aquí descrito, incluido el alivio o mitigación de
síntomas y complicaciones, o la curación o eliminación de la
enfermedad, trastorno o afección. El presente procedimiento incluye
como apropiado tanto el tratamiento terapéutico como el
profiláctico.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto de
la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de
diversas afecciones patológicas aquí descritas. La dosis específica
de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención se
determinará, obviamente, para las circunstancias particulares del
caso, en las que están incluidos, por ejemplo, el compuesto
administrado, la vía de administración, el estado del paciente y la
afección patológica que se está tratando.
"Composición" significa una composición
farmacéutica y se entiende que abarca un producto farmacéutico que
incluye el (los) ingrediente(s) activo(s), incluidos
los compuestos de fórmula I y el (los) ingrediente(s) que
constituyen el vehículo. Consecuentemente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier
composición hecha mezclando un compuesto de la presente invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "sustancialmente puro" se
refiere a la forma cristalina de un compuesto que comprende más de
aproximadamente 90% de la forma cristalina deseada y,
preferiblemente, más de aproximadamente 95% de la forma cristalina
deseada.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte para la
reacción que se realiza, que solubiliza suficientemente los
reactantes para obtener un medio en el cual se realice la reacción
deseada.
El término "forma de monodosis" significa
unidades físicamente discretas adecuadas como unidad de dosificación
para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada
para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
vehículo farmacéutico adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o varios centros quirales y pueden existir en una
variedad de configuraciones estereoisómeras. Como consecuencia de
estos centros quirales, los compuestos de la presente invención
pueden presentarse como modificación racémica, como enantiómeros
individuales o mezclas de enantiómeros, y también como
diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todas estas
modificaciones racémicas, enantiómeros, diastereómeros y mezclas
están dentro del alcance de la presente invención, sean mezclas
puras, parcialmente purificadas o impurificadas. Para los ejemplos
proporcionados aquí, cuando se presenta una molécula que contiene
un centro quiral o centros quirales de configuración conocida, su
estereoquímica se designa en el nombre y en la representación
estructural de las molécula. Si la estereoquímica es desconocida o
indefinida, su estereoquímica no se designa en el nombre o en la
representación estructural de la molécula. Las realizaciones de la
invención incluyen los Ejemplos proporcionados aquí y, aunque el
Ejemplo dado puede ser uno de forma quiral o conformativa, o una de
sus sales, otras realizaciones de la invención incluyen todas las
otras formas quirales o conformativas de los ejemplos descritos,
así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas
realizaciones incluyen cualesquier enantiómeros, diastereómeros y
conformadores de estas estructuras, así como cualesquiera mezclas
que contienen más de una forma.
Además, cuando está presente en la molécula un
enlace doble o un sistema anular total o parcialmente saturado, o
más de un centro de asimetría o un enlace con capacidad de rotación
restringida, se pueden formar diastereómeros. Se entiende que
cualesquier diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o
parcialmente purificados, o mezclas de ellos, están incluidos en el
alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la
presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y
se entiende que cualesquiera formas tautómeras que los compuestos
son capaces de formar están incluidas en el alcance de la presente
invención.
El término "enriquecimiento enantiomérico",
tal como se usa aquí, se refiere al aumento de la cantidad de un
enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente
para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el
concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra
usando la ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. Así, si la relación inicial de los dos enantiómeros es
50:50, tal como acaece en una mezcla racémica, y se consigue un
enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación
final de 70:30, el ee respecto al primer enantiómero es 40%. Sin
embargo, si la relación final es 90:10, el ee respecto al primer
enantiómero es 80%. Se prefiere un ee de más de 90%, siendo muy
preferido un ee de más de 95% y, muy especialmente preferido, un
ee de más de 99%. Un experto de cualificación normal en la técnica
determina fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando
técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía de
gases o cromatografía de líquidos de alta resolución con una
columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el
eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación
del par enantiómero corresponde al saber de un experto en la
técnica de cualificación normal. Además, los estereoisómeros y
enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados por un experto corriente en la técnica utilizando
técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos
por J. Jacques y otros, Enantiomers, Racemates and
Resoluctions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y
S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds,
(Wiley-Interscience 1994), y solicitud de patente
europea nº. EP-A-838446,
publicada
el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados por un experto en la técnica de cualificación normal
siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se
ilustran en los procedimientos y esquemas que se presentan más
adelante. El orden particular de etapas requeridas para producir los
compuestos de fórmula I depende del compuesto particular que se
está sintetizando, el compuesto de partida y la labilidad relativa
de los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida son
fácilmente asequibles para un experto en la técnica y, si no están
disponibles comercialmente, un experto normal en la técnica puede
sintetizarlos fácilmente siguiendo procedimientos estándar
comúnmente empleados en la técnica, junto con los diversos
procedimientos y esquemas que se presentan mas adelante.
Los esquemas, preparaciones, ejemplos y
procedimientos siguientes se presentan para explicar mejor la
practica de la presente invención y de ninguna forma debe
interpretarse como limitativos de su alcance. Los expertos en la
técnica reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones sin
desviarse del espíritu y el alcance de la invención. Todas las
publicaciones mencionadas en la memoria son indicativas del nivel de
los expertos en la técnica a que corresponde esta invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de
los esquemas, preparaciones, ejemplos y procedimientos se puede
determinar controlando el progreso de la reacción por procedimientos
cromatográficos convencionales. Además, se prefiere realizar las
reacciones de la invención bajo atmósfera inerte, tal como, por
ejemplo, bajo argón, nitrógeno. La elección de disolvente
generalmente no es crítica siempre que el disolvente empleado sea
inerte para la reacción que se realiza y solubilice suficientemente
los reactantes para efectuar la reacción deseada. Preferiblemente,
los compuestos se aíslan y purifican antes de su uso en posteriores
reacciones. Algunos compuestos pueden cristalizar en la solución de
reacción durante su formación y se pueden recoger luego por
filtración, o el disolvente se puede eliminar por extracción,
evaporación o decantación. Los intermedios y productos finales se
pueden purificar, si se desea, por técnicas comunes tales como
recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como
gel de sílice o alúmina.
El experto en la técnica apreciará que no todos
los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de
reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados en un
punto conveniente de la síntesis por procedimientos conocidos en la
técnica.
Los términos y abreviaturas usados en los
presentes esquemas, preparaciones, ejemplos y procedimientos tienen
su significado normal a no ser que se indique lo contrario. Por
ejemplo, tal como se usan aquí, los términos siguientes tienen el
significado que se indica: "kg/cm^{2}" se refiere a
kilogramos por centímetro cuadrado; "TLC" se refiere a
cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía
de líquidos de alto rendimiento; "R_{f}" se refiere a factor
de retención; "R_{t}" se refiere a tiempo de retención;
"\delta" se refiere a partes por millón campo abajo de
tetrametisilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas. La
masa observada indica [M+H] a no ser que se indique lo contrario;
"EM(APCi)" se refiere a espectrometría de masas de
ionización química a presión atmosférica, "UV" se refiere a
espectrometría de ultravioleta; "RMN ^{1}H" se refiere a
espectrometría de resonancia magnética nuclear con protón;
"EMCL" se refiere a espectrometría de
masas-cromatografía de líquidos; "CG/EM" se
refiere a cromatografía de gases/espectrometría de masas; "IR"
se refiere a espectrometría de infrarrojo, y las absorciones
máximas dadas para los espectros de IR son sólo las de interés y no
todas las observadas. "ta" se refiere a temperatura
ambiente.
"THF" se refiere a tetrahidrofurano;
"HAL" se refiere a hidruro de aluminio litio; "LDA" se
refiere a diisopropilamida de litio; "DMSO" se refiere a
dimetilsulfóxido; "DMF" se refiere a dimetilformamida;
"AcOEt" se refiere a acetato de etilo;
"Pd-C" se refiere a paladio sobre carbón;
"DCM" se refiere a diclorometano; "DMAP" se refiere a
dimetilaminopiridina; "LiHDMS" se refiere a hexametildisilano
de litio; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético;
"EDAC" se refiere a hidrocloruro de
N-etil-N'-(3-dietilaminopropil)carbodiimida;
"HOBT" se refiere a
1-hidroxi-benzotriazol;
"Bn-9-BBN" se refiere a
bencil-9-burabiciclo[3.3.1]nonato;
"Pd(dppf)Cl_{2}" se refiere a
[1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(II);
"EDCI" se refiere a hidrocloruro de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
"DBU" se refiere a
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7;
"TBSCl" se refiere a cloruro de
t-butil-dietilsilaniloximetilo;
"NBS" se refiere a N-bromosuccinimida;
"TsOH" se refiere a ácido p-toluenosulfónico;
"DCE" se refiere a dicloroetano; "DAST" se refiere a
trifluoruro de (dietiletano)azufre; "EA.H" se refiere a
mezcla de acetato de etilo/hexanos;
"Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a
bis(dibencilidenacetona)paladio; "BINAP" se
refiere a
2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno;
"NMP" se refiere a N-metilpirrolidina;
"TMSCN" se refiere a cianuro de trimetilsililo; "TBAF" se
refiere a fluoruro de tetrabutilamonio; "Tf_{2}O" se refiere
a anhídrido trifluorometanosulfónico; "TBSO" se refiere a
t-butil-dimetil-silaniloxi;
"OTP" se rerfiere a trifluorometanosulfonato;
MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a
triisopropóxido de metiltitanio; "BBr_{3}" se refiere a
tribromuro de boro; "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de
fósforo; "Pd(PPh_{3})_{4}" se refiere a
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0);
"OAc" se refiere a acetato; "DME" se refiere a
dimetiletano; "Et_{2}O" se refiere a dietil éter;
"(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); "DMFDMA" se refiere a N,N-dimetilformamida dimetilacetal; "Et_{3}N" se refiere a trietilamina; "tBu" se refiere a t-butilo; "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina; "EDC" se refiere a hidrocloruro de 3(-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; "HOAc" se refiere a ácido acético; "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo. "MeOH" se refiere a metanol; "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato, "TlPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a t-butil-dimetil-silaniloxi.
"(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); "DMFDMA" se refiere a N,N-dimetilformamida dimetilacetal; "Et_{3}N" se refiere a trietilamina; "tBu" se refiere a t-butilo; "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina; "EDC" se refiere a hidrocloruro de 3(-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; "HOAc" se refiere a ácido acético; "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo. "MeOH" se refiere a metanol; "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato, "TlPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a t-butil-dimetil-silaniloxi.
Los ejemplos dados aquí son ilustrativos de la
invención y no debe interpretarse que limitan en forma alguna la
invención reivindicada. Las preparaciones y ejemplos se denominan
usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en versión MDL
ISIS/ Draw 2,5 SP1 de MDL Information Systems, Inc. o las
denominaciones son proporcionadas por Chemical Abstracts
Services.
Se usa un espectrómetro Varian INOVA de 400 MHz
para obtener los espectros de RMN ^{1}H en el disolvente
indicado. Para obtener EMCL se usa un instrumento Agilent HP100
equipado con un espectrómetro de masas (Agilent MSD SL). Como fase
estacionaria se usa una C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 micrómetros) Waters
Xterra y un procedimiento estándar es un gradiente de
5-100% de acetonitilo/metanol (50:50) con 0,2% de
formiato amónico a lo largo de 3,5 min, luego se mantiene a 100% de
B durante 0,5 min a una temperatura de la columna de 50ºC y un
caudal de 1,0 ml/min. Otro procedimiento estándar es un gradiente
de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con 0,2%
de formiato amónico durante 7,0 min y luego se mantiene a 100% de B
durante 1,0 min a una temperatura de la columna de 50ºC y un caudal
de 1,0 ml/min. Un análisis por EM con Agilent MSD (máquina de lazo)
es el análisis por inyección estándar de corriente (FIA), no hay
columna y el caudal es de 0,5 ml/min de MeOH al 80% con acetato
amónico durante un tiempo por tanda de 30 s.
Esquema
A
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En el Esquema A, se protege (por ejemplo, con
TBSC1) un fenol opcionalmente sustituido (1) para formar el
compuesto 2 y luego se convierte el compuesto 2 en el aldehído (3).
Se hace reaccionar el compuesto 3 con un compuesto que contiene un
grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para obtener el
compuesto éter 4. Pg puede ser -CH_{3} o
-CH_{2}-fenilo y Lg puede ser mesilato
o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es
I-CH_{3} o
Br-CH_{2}-fenilo. El aldehído se
reduce para formar el alcohol (5) y luego se convierte en el
compuesto 6. Preferiblemente, se halogena el compuesto 5 con
PBr_{3} para obtener el compuesto
3-bromometilo.
La protección y desprotección de los compuestos
para formar compuestos de fórmula I y otros es bien conocida por un
operario experimentado y está descrita en la bibliografía. (Véase,
por ejemplo, Greene y Wutts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999).
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Esquema
B
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El Esquema B muestra la síntesis
estereoselectiva para formar el compuesto intermedio 10. El
compuesto 8 se forma por acilación de cloruro de
(R)-4-benzoil-2-ona
comercialmente adquirible con cloruro de pentenoílo. Luego se
alquila con un compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase Esquema
A), obteniéndose el compuesto 9. El compuesto 9 se oxida para
formar el compuesto intermedio aldehído usando ozono y
trifenilfosfina o tetróxido de osmio y un oxidante tal como
metaperyodato sódico.
Se disuelve 3,5-diclorofenol (1
kg, 6,13 mol) en 3 l de dimetilformamida (DMF) y se enfría a 0ºC. Se
añade imidazol (918,74 g, 6,75 mol) y seguidamente cloruro de
t-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mmol). Se
calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 15
min. Se vierte en agua (6 l) y se somete a extracción con éter (4
l). La capa orgánica se lava con agua dos veces, solución acuosa de
cloruro de litio al 10% y luego se seca sobre sulfato sódico. Se
filtra y se concentra en vacío, obteniéndose
t-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano
(1700 g) como un aceite.
Se disuelve
t-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano
(425 g, 1,5 mol) en 4 l de tetrahidrofurano seco y se enfría a
-68ºC. Se añaden lentamente 1,1 equivalentes de
s-butil-litio (103,1 g, 1,61 mol) a
-68ºC (aprox. 1,75 h). Finalizada la adición, se agita
la mezcla de reacción a -70ºC durante 30 min. Se añade
dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) y se agita la mezcla de
reacción a -70ºC durante 1 h. Se añade ácido clorhídrico
1 M en agua (3,5 l) y se deja que la mezcla de reacción se caliente
a temperatura ambiente.
Se vierte la mezcla de reacción en éter (5 l),
se lava con agua y luego con salmuera. Se seca sobre sulfato sódico
y se concentra en vacío, obteniéndose un sólido naranja. Se tritura
con diclorometano frío y se filtra, recuperándose 250 g (80%) de un
sólido amarillo pálido.
Se combinan
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
(120 g, 628,24 mmol) y carbonato potásico (173,65 g, 1256,5 mmol)
en 900 ml de dimetilformamida y se trata con yodometano (107 g,
753,9 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 3 h. Se separan los sólidos por filtración y se vierte en 6
l de agua. Se filtran los sólidos, se lavan varias veces con agua,
se secan al aire y se disuelven en acetato de etilo. Se lava con
agua y seguidamente con salmuera, luego se seca sobre sulfato
sódico. Se filtra y se concentra en vacío a aprox. 100 ml de
volumen, momento en el que los sólidos comienzan a desmoronarse.
Luego se filtra y se concentra el filtrado, obteniéndose una
segunda cosecha. Se lavan con hexano, se combinan todos los sólidos
y se seca en vacío, obteniéndose 112,3 g de un sólido blancuzco.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1H), 6,90 (s,
2H), 3,87 (s, 3H).
Se trata una mezcla de
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
(250 g, 1,3 mol) y carbonato potásico (361,8 g, 2,62 mol) en 2 l de
dimetilformamida con bromuro de bencilo (268,64 g, 1,57 mol). Se
agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se
separan los sólidos por filtración y se vierte en 12 l de agua. Se
separa el sólido por filtración, se lava varias veces con agua, se
seca al aire y se disuelve en acetato de etilo. Se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra y se concentra en vacío a aprox.1,5 l.
Se deja en reposo durante la noche, luego se filtra. Se lava el
sólido con una mínima cantidad de hexano y se seca en vacío. Se
concentra el filtrado en vacío y se tritura con hexano, obteniéndose
una segunda cosecha de producto que, cuando se combina con la
primera cosecha, totaliza 245 g de cristales blancos. Se repite el
procedimiento para obtener una tercera cosecha de 80 g como un
polvo castaño claro (rendimiento global de 88%). RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d6) \delta 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H),
7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Se pone en suspensión
2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído
(112 g, 546 mmol) en 1500 ml de etanol y se enfría en baño de hielo
a 7ºC. Se añade borohidruro sódico (20,67 g, 546 mmol) en porciones,
obteniéndose una solución. Se quita el baño de hielo y se agita
durante 2 horas. Se añade la mezcla de reacción cuidadosamente a una
solución saturada de cloruro amónico (aprox. 4 l) y se agita hasta
que se apaga totalmente. Se somete a extracción con diclorometano
(3 x 1 l) y la combinación de extractos orgánicos se seca sobre
sulfato sódico. Se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose 113
g de un sólido castaño claro: RMN ^{1}H (400 Hz, CDCl_{3})
\delta 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s,
1H),
El compuesto del título se prepara esencialmente
por el procedimiento de la Preparación 4. RMN
(DMSO-d6) \delta 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12
(s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
Se disuelve
(2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol
(113 g, 546,76 mmol) en 1200 ml de THF seco y se enfría a 0º bajo
nitrógeno. Se añade PBr_{3} (59,1 g, 218,3 mmol) bajo nitrógeno y
se agita a 0ºC durante 30 min. Se vierte en solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y se somete a extracción con EtOAc. Se seca
y se concentra en vacío, obteniéndose 129,4 g de producto como un
sólido blancuzco. RMN (CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 4,73 (s,
2H), 3,79 (s, 3H).
El compuesto del título se prepara esencialmente
por el procedimiento de la Preparación 6 con un rendimiento de 89%.
SE EM (m/z): 347 (M+1).
Se purga con nitrógeno un matraz de fondo
redondo de 3 bocas, de 12 l, equipado con agitador mecánico, toma
de la temperatura interior/entrada de N_{2}, embudo de adición
para 20 min y luego se añade
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona
(250 g, 1,41 mol). Se diluye con tetrahidrofurano (THF) (1,8 l) y
se enfría en baño de hielo seco/acetona hasta que la temperatura es
de -74ºC. Se pasa al embudo de adición mediante una
cánula una solución 1,6 M en hexanos de
n-butil-litio (970 ml, 1,552 mol) y
se añade a la solución de oxazolidinona a una velocidad tal que la
temperatura interna no sea superior a -65ºC. Finalizada
la adición, se agita la solución en el baño de enfriamiento durante
30 min. Se pasa cloruro de 4-pentanoílo (175 ml,
1,585 mol) al embudo de adición y se añade a la solución de anión a
lo largo de un período de 25 min. Se agita la mezcla de reacción
durante 45 min en el baño de enfriamiento. Se quita el baño de
enfriamiento y se agita la mezcla de reacción durante 18 h a medida
que alcanza lentamente la temperatura ambiente. Se diluye la mezcla
con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1,5 l) y dietil éter
(1 l). Se separan las capas y la fase orgánica se lava con agua (2
x 1 l) y luego con salmuera (1 l). La combinación de lavados acuosos
se somete a extracción con éter (1 l). La combinación de fases
orgánicas se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se
concentra a 390 g de un aceite de color canela claro. Este material
se purifica por cromatografía en gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo, obteniéndose 345 g (94,5%) de un aceite
amarillo claro.
Se agita una mezcla de
(R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
(345 g, 1,33 mol) y THF (1,8 l) en un matraz de fondo redondo de 3
bocas, de 12 l, equipado con agitador mecánico, toma de la
temperatura interior/entrada de N_{2}, embudo de adición, bajo
atmósfera de nitrógeno y se enfría a -75ºC. Se aporta
LiHMDS 1 M (1,6 l) al embudo de adición y se añade a una velocidad
tal que la temperatura interna no llegue a ser superior a
-60ºC. Finalizada la adición, se agita la mezcla de
reacción a -25ºC durante 30 min y luego se enfría a
aproximadamente -60ºC. En este momento se añade en
porciones
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno
sólido a lo largo de 5 min. Finalizada la adición, se pasa el
recipiente de la mezcla de reacción a un baño de acetona a
-10ºC y la temperatura interna de reacción se mantiene
por debajo de 10ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a 0ºC, luego se
apaga con 2 l de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se pasa a
un embudo separador de 22 l y se diluye con 2,5 l de agua y 2 l de
éter. Se separan las capas y la capa acuosa se somete a extracción
con éter. Se seca la fase orgánica combinada sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose 800 g de un aceite
espeso. Se purifica por cromatografía en gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo, obteniéndose 597 g (86%) de un aceite
incoloro.
Se enfría a -74ºC una mezcla de
(R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
(100 g, 190,68 mmol) y diclorometano (800 ml). Se hace burbujear
ozono producido por un generador de ozono A-113 al
75%, mediante aire como vehículo a un caudal de 141 x 10^{3}
cm^{3}/min hasta que la solución adquiere un color azul (aprox. 3
h). Se añade trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como solución en 200
ml de diclorometano y se deja la mezcla de reacción en agitación
mientras que alcanza la temperatura ambiente durante la noche. La
solución se concentra en vacío y se purifica por cromatografía en
gel de sílice usando un gradiente de 20-50% de
acetato de etilo en hexanos, obteniéndose 82,1 g (82%) del producto
como una espuma blanca. EM (m/z): 526 (M+).
Se trata una mezcla de
(R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
(0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 ml) y agua (7 ml) con 2,5% de tetróxido
de osmio en t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Se añade
peryodato sódico (1,17 g, 5,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante 4 h. Se apaga la reacción con agua y
se somete a extracción con acetato de etilo. La fase organica se
lava con tiosulfato sódico acuoso 1 N y luego con salmuera. La capa
orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra
en vacío. El material en bruto se purifica por cromatografía en gel
de sílice usando hexanos:acetato de etilo para eluir el producto
puro. La concentración en vacío de fracciones que contienen
producto da 0,46 g (48%) del producto deseado . EM (m/z): 526
(M+).
Esquema
C
Se trata una solución de
(R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído
(4,2 g, 8,0 mmol) en hidrocloruro de
4,4-difluorociclohexilamina (1,4 g, 8,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con HOAc (0,4 ml, 8,00 mmol). La mezcla
de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se trata
la mezcla de reacción con triacetoxiborohidruro sódico (6,8 g, 32
mmol) y se agita durante 4 h más a temperatura ambiente. La
reacción se apaga con agua y se separa la capa orgánica. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra
y se elimina el disolvente. El producto en bruto se purifica por
cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos:EtOAc para
eluir el producto puro. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,8
g (48%) del producto deseado. EM (m/e): 468 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
3-(4-benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(1,8 g, 3,8 mmol) en EtOAc (30 ml) con hidróxido de paladio sobre
carbón (0,2 g) y la solución se purga con hidrógeno. Se agita la
mezcla de reacción durante la noche a 1 atm de hidrógeno. Se filtra
la mezcla de reacción a través de celita para eliminar el
catalizador. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,4 g (97%) del
producto deseado. EM (m/e): 378 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una solución de
1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-3-(2,6-difluoro-4-hidroxibencil)-pirrolidin-2-ona
(1,4 g, 3,7 mmol) en piridina (15 ml) a 0ºC y se trata con
anhídrido trifluorometanosulfónico (0,9 ml, 5,6 mmol). Se deja que
la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se apaga la reacción con
HCl 1 N y se somete a extracción con EtOAc. La fase orgánica se lava
con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Se elimina el
disolvente, obteniéndose 1,8 g (95%) del producto deseado. EM
(m/e): 510 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de éster
3,5-dicloro-4-[(R)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico
del ácido trifluorometanosulfónico (1,8 g, 3,5 mmol), ácido
4-metoxicarbonilfenilborónico (1,3 g, 7,0 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,4 g,
0,4 mmol) en DME (20 ml) con solución acuosa 2 M de K_{2}CO_{3}
(5,2 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC y se agita
durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción y se apaga con
HCl 1 N. La fase acuosa se somete a extracción con EtOAc. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se
filtra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando hexanos:EtOAc para eluir el
producto puro. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,0 g (57%)
del producto deseado EM (m/e): 498 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de éster metílico del
ácido
3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-(difluoro-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(Preparación 14) (1,0 g, 2,0 mmol) en THF/agua (15 ml/5 ml) con
solución acuosa 2 M de LiOH (3,0 ml). Se agita la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se apaga la
reacción con HCl 1 N y se somete a extracción con EtOAc. La fase
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra.
Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto deseado (0,97 g,
100%). EM (m/e): 482 (M+1).
\newpage
Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema D, se hace reaccionar el compuesto
10 con
trans-4-amino-ciclohexanol
para formar 4-hidroxi-ciclohexil
lactama (17). Se retiene la configuración trans en el compuesto
24.
\newpage
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema E, se hace reaccionar el compuesto
24 con cloruro de metanosulfonilo para formar el compuesto 25. El
grupo mesilato del compuesto 25 está en la configuración trans. Se
hace reaccionar el compuesto 25 con TBAF\cdot5H_{2}O para
formar el compuesto 26,
cis-4-fluoro-ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
(R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-2-il)-3-(4-benciloxi-2,6-diclorobencil)-4-oxo-butiraldehído
(Preparación 10 (3,054 g, 5,8 mmol),
trans-4-amino-ciclohexanol
(1,35 g, 11,6 mmol), NaBH(OAc)_{3} (5,18 g, 23,21
mmol) y ácido acético (0,63 g, 11,2 mmol) en 50 ml de
1,2-dicloroetano. Se agita durante 12 h a
temperatura ambiente. Se apaga con solución saturada de NaHCO_{3}
y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava
con salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se
concentra. Después de cromatografía rápida en columna se recogen
1,39 g (54%) del compuesto del título. EM (apmcí) m/z = 448
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(Preparación 16) (1,37 g, 3,07 mmol) con imidazol (0,527 g, 68,08
mmol) en 10 ml de DFM seca. Se añade cloruro de triisopropilsililo
(0,81 ml, 3,07 mmol) a gotas y se agita a temperatura ambiente
durante 5 h. Se apaga con HCl 1 N y se somete a extracción con
acetato de etilo. El extracto se lava con NaHCO_{3} y salmuera. Se
seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de
cromatografía rápida en columna resultan 1,83 g (99%) del compuesto
del título. Espectro de masas (apcí) m/z = 604 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan
(R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(Preparación 17) (1,83 g, 3,03 mmol) e hidróxido de paladio (20%
sobre carbón) (0,200 g, 10% en peso) en 100 ml de acetato de etilo.
Se hace burbujear hidrógeno a través de la solución mientras que se
agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se agita la mezcla bajo
atmósfera de hidrógeno durante 5 h. Se filtra a través de celita y
se elimina el disolvente, obteniéndose 1,42 g del compuesto del
título (91%). EM (apcí) m/z = 514 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
Preparación 18) (1,42 g, 2,78 mmol) en 10 ml de piridina seca a
0ºC. Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico (0,71 ml, 4,17
mmol) a gotas. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se apaga
con HCl 1 N y se somete a extracción con acetato de etilo. El
extracto se lava con HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera. Se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de
cromatografía rápida en columna se obtienen 1,70 g (96%) del
compuesto del título. EM (apcí) m/z = 646 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan éster
3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico (Preparación
19) (1,70 g, 2,64 mmol), ácido
(4-metoxicarbonilfenil)borónico (0,576 g,
3,17 mmol), tetraquis-(trifenilfosfino)paladio(0)
(0,305 g, 0,26 mmol) y 1,32 ml de una solución 2 M de
K_{2}CO_{3} en DME (10 ml). Se agita a 80ºC durante 12 h. Se
apaga la reacción con agua y se somete a extracción con acetato de
etilo. Se lava el extracto con salmuera y se seca sobre sulfato
magnésico. La cromatografía rápida da 1,32 g (80%) del compuesto
del título. EM (apcí) m/z = 632 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone éster metílico del ácido
3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(Preparación 20) (1,32 g, 2,09 mmol) en MeOH (10 ml) y solución 1 N
de NaOH (10 ml). Se agita durante 3 h a reflujo. Se elimina la
mayor parte del disolvente y se apaga con HCl 1 N. Se separa por
filtración un precipitado blanco y se enjuaga en el filtro con
agua. Después de secar se recogen 0,95 g (74%) del compuesto del
título. EM (pací) m/z = 617 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan ácido
3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(Preparación 21) (0,94 g, 1,52 mmol), EDCl (0,358 g, 1,83 mmol),
N-metilmorfolina (0,50 ml, 4,57 mmol), HOBT (0,511
g, 1,52 mmol) e hidrocloruro de
4-trifluorometil-piperidina (0,466
g, 3,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se agita durante 12 h a
temperatura ambiente. Se apaga con HCl 1 N y se somete a extracción
con acetato de etilo. El extracto se lava con NaHCO_{3} y
salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se
concentra. Después de cromatografía rápida en columna se recogen
0,586 g (51%) del compuesto del título. EM (apcí) m/z = 753
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(Preparación 22) (0,548 g, 0,78 mmol) y TBAF (1,55 ml, 1,55 mmol)
en 15 ml de THF seco. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h.
Se apaga con NaHCO_{3} saturado y se somete a extracción con
acetato de etilo. Se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida
en columna se recogen 0,448 g (97%) del compuesto del título. EM
(apcí) m/z = 596 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(Preparación 23) (0,419 g, 0,70 mmol) en 10 ml de diclorometano
seco a 0ºC. Se añade trietilamina (0,18 ml, 1,41 mmol) y
seguidamente cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,77 mmol). Se
agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se apaga con HCl 1 N y se
somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con
HCl 1N, NaHCO_{3} y salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se
filtra y se concentra. Se filtra a través de un taco de gel de
sílice, obteniéndose 0,45 g (95%) del compuesto del título. Espectro
de masas (apci) m/z = 675
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de ácido
3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-(difluoro-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
(Preparación 15) (0,2 g, 0,4 mmol), ácido
1-(2-fluoro-etil)-piperazinditrifluoroacético
(0,18 g, 0,5 mmol), hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(0,09 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,17 g,
0,5 mmol) y 4-metilmorfolina (0,18 ml, 1,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche.
Se apaga la reacción con HCl 1 N y se somete a extracción con EtOAc.
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y
se filtra. El producto en bruto se purifica por cromatografía en
columna en gel de sílice usando hexanos:EtOAc para eluir el
producto puro. Se elimina el disolvente, obteniéndose 0,09 g (39%)
del producto deseado. EM (m/e): 596 (M+1).
\newpage
Se disuelve TBAF\cdot3H_{2}O (0,436 g, 1,36
mmol) en 5 ml de acetonitrilo. Se añade agua (0,05 ml, 2,72 mmol) y
se agita durante 10 min. Se añade éster
trans-4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}ciclohexílico
del ácido metanosulfónico (Preparación 24) (0,458 g, 0,68 mmol). Se
agita a 80ºC durante 12 h. Se apaga la reacción con solución
saturada de NaHCO_{3} y se somete a extracción con acetato de
etilo. El extracto se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida
en columna se recogen 0,036 g (9%) del compuesto del título.
Espectro de masas (apcí)
m/z = 599 (M+H).
m/z = 599 (M+H).
En la sección siguiente se describen ensayos de
enzimas y funcionales que son útiles para evaluar los compuestos de
la invención.
Se mide la actividad de
11-\beta-HSD de tipo 1 humano
determinando la producción de NADPH por ensayo de fluorescencia. Se
disuelven los compuestos sólidos en DMSO a una concentración de 10
mM. Luego se pasan 20 microlitros de cada solución a una columna de
una placa Nunc de polipropileno de 96 pocillos en la que se diluyen
50 veces, a lo que sigue una doble filtración, 10 veces a través de
la placa con más DMSO usando un sistema Tecan Genesis 200
automatizado. Luego se pasan las placas a un sistema Tecan Freedom
200 con una cabeza anexa Tecan Temo de 96 pocillos y un lector de
placas Ultra 384. Los reactivos se suministran en placas Nunc de
polipropileno de 96 pocillos y se dispensan individualmente en
placas de ensayo negras de Molecular Devices High Efficiency de 96
pocillos (40 \mul/pocillo de capacidad) de la siguiente manera: 9
\mul/pocillo de sustrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 \muM de
Cortisol, Tris 10 mM, 0,25% de Prionex, 0,1% de Triton x 100), 3
\mul/pocillo de agua a los pocillos de compuesto o 3 \mul a los
pocillos de control y patrón, 6 \mul/pocillo de enzima
11-\beta-HSD de tipo 1
recombinante humana, 2 \mul/pocillo de diluciones de compuesto.
Para el cálculo final de la inhibición porcentual se añade una
serie de pocillos que representan ensayo mínimo y máximo, un juego
que contiene sustrato con carbenoxolona 667 \muM (fondo) y otro
juego que contiene sustrato y enzima sin compuesto (señal máxima).
La concentración final de DMSO es 0,5% para todos los compuestos,
controles y patrones. Luego se ponen las placas en una tabla de
sacudidas con un brazo robótico Tecan durante 15 s antes de
cubrirlas y se apilan durante un período de incubación de 3 h a
temperatura ambiente. Finalizada esta incubación, el brazo robótico
quita individualmente cada placa del rimero y se ponen en posición
para añadir 5 \mul/pocillo de una solución 250 \muM de
carbenoxolona para parar la reacción enzimática. Luego se sacuden
una vez más las placas durante 15 s y luego se ponen en un lector
de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para la detección de la
fluorescencia de NADPH.
Los datos de compuestos ejemplares en el ensayo
de 11-\beta-HSD1 se indican
seguidamente.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar
también en cuanto a la selectividad frente a
11-\beta-SD2 en un ensayo similar
al descrito para 11-\beta-HSD1
pero usando la enzima
11-\beta-SD2. El ensayo usando la
enzima 11-\beta-SD2 se puede
realizar por los procedimiento descritos aquí y suplementados por
procedimientos conocidos en la técnica.
Se cultivan células primarias de músculo liso
aórtico humano (AoSMC) en medio de crecimiento de 5% de FBS a un
número de paso 6, luego se peletizan por centrifugación y se vuelven
a pone en suspensión a una densidad de 9x10^{14} células/ml en
medio de ensayo de FBS que contiene 12 ng/ml de TNF\alphah para
inducir la expresión de
11-\beta-HSD1. Las células se
siembran en placas de ensayo de cultivo de tejidos de 96 pocillos a
100 \mul/pocillo (9x10^{3} células/pocillo) ) y se incuban a
37ºC durante 48 h, 5% de CO_{2}. Después de la inducción, las
células se incuban durante 4 h a 37ºC en medio de ensayo con 5% de
CO_{2} que contiene compuestos de ensayo, luego se tratan con 10
\mul/pocillo de cortisona 10 \muM solubilizada en medio de
ensayo y se incuban durante 15 h a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se pasa el
medio de cada pocillo a una placa para posterior análisis de
cortisol usando un inmunoensayo competitivo de tiempo resuelto de
resonancia de fluorescencia. En la solución, un conjugado de
aloficocianina (APC)-cortisol y analito de cortisol
libre compiten para la unión a complejo de anticuerpo anticortisol
de ratón/IgG de Europium-antirratón. Niveles más
altos de cortisol libre dan por resultado la disminución de
transferencia de energía de IgG de Europium al complejo de
APC-mcortisol, lo que da lugar a menor
fluorescencia de APC. Las intensidades de fluorescencia de Europium
y APC se miden usando un aparato LJL Analyst AD. La excitación de
Europium y APC se mide usando emisión a 615 nm y filtros de emisión
a 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos de
tiempo para Europium fueron 1000 \mus de tiempo de integración
con un retraso de 200 \mus. Los parámetros para APC se fijan a 150
\mus con un retraso de 50 \mus. Las intensidades de
fluorescencia medidas para APC se modifican dividiendo por la
fluorescencia de Eu (APC/Eu). Esta relación se usa luego para
determinar por interpolación la concentración de cortisol
desconocida usando una curva patrón de cortisol ajustada con una
ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones se usan
luego para determinar la actividad de un compuesto representando la
concentración frente a la inhibición porcentual, ajustando con una
curva de 4 parámetros y expresando la CI_{50}.
Todos los ejemplos considerados aquí demuestran
actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano
con una CI_{50} inferior a 300 nM. Seguidamente se muestran para
los compuestos ejemplares del ensayo de células de músculo liso
aórtico humano.
En general, los compuestos se administran
oralmente en ratones, los ratones son provocados con una inyección
subcutánea de cortisona en un momento ajustado después de la
inyección y se recoge la sangre de cada animal algo más tarde.
Luego se aísla suero separado y se analizan los niveles de cortisona
y cortisol por CL-EM/MS, y se calcula la media de
cortisol y la inhibición porcentual de cada grupo de dosificación.
Específicamente, se obtuvieron de Harlan Sprague Dawley ratones
macho C57BL/6 de un peso medio de 25 g. Los pesos exactos se toman
después de la llegada y los ratones se ordenan por azar en grupos de
peso similar. Los compuestos se preparan en 1% p/p de HEC, 0,25%
p/p de polisorbato 80, 0,5% p/p de antiespumante nº.
1510-US de Dow Corning a varias dosis sobre la base
de un peso medio supuesto de 25 g. Los compuestos se administran
oralmente, 200 \mul por animal, a ello sigue una dosis
subcutánea, 200 \mul por animal, de 30 mg/kg de cortisona al
cabo de 1 a 24 horas después de administración del compuesto. Al
cabo de 10 min de la provocación con cortisona, se sacrifica por
eutanasia cada animal en una cámara de CO_{2} durante 1 min y
seguidamente se recoge sangre por punción cardíaca en tubos
separadores de suero. Una vez totalmente coagulados, los tubos se
centrifugan a 2500 x g a 4ºC durante 15 min, se pasa el suero a
pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc, Costar nº. 4410,
tubos de cúmulo, de 1,2 ml, de polipropileno) y las placas se
congelan a -20ºC hasta el análisis por
CL-EM/MS. Para el análisis, se descongelan las
muestras de suero y se precipitan las proteínas por adición de
acetonitrilo que contiene 4d-cortisol como patrón
interno. Las muestras se mezclan con vórtex y se centrifugan. Se
separa el material sobrenadante y se seca bajo una corriente de
nitrógeno seco. Los extractos se reconstituyen en metanol/agua
(1:1) y se inyectan en el sistema de CL-EM/MS. Los
niveles de cortisona y cortisol se determinan por control selectivo
de reacción después de ionización por ACPI en un espectrofotómetro
de masas cuadripolar triple. Segui-
damente se muestran los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo agudo in vivo de conversión de cortisona.
damente se muestran los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo agudo in vivo de conversión de cortisona.
Las sales farmacéuticamente aceptables y la
metodología corriente para prepararlas son bien conocidas en la
técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl y otros, Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,
(VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge y otros,
Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences,
vol. 66, nº. 1, enero de 1977. Los compuestos de la presente
invención se formulan preferiblemente como composiciones
farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Muy
preferiblemente, tales composiciones son para administración oral.
Tales composiciones farmacéuticas y los procedimientos para
prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo,
Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro y
otros, edts., 19ª edición, Mack Publishing Co., 1995).
La dosificación particular de un compuesto de
formula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable requerida
para constituir una cantidad eficaz de acuerdo con la presente
invención dependerá de las circunstancias particulares de las
afecciones a tratar. Cuestiones tales como la dosificación, vía de
administración y frecuencia de las dosis lo mejor es que las decída
el médico que atiende al paciente. Generalmente, la dosis aceptada y
eficaz para administración oral o parenteral será de
aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, lo
que se traduce en aproximadamente de 6 mg a 600 mg y, más
típicamente de 30 mg a 200 mg para pacientes humanos. Tales
dosificaciones se administrarán a un paciente que necesita
tratamiento de una a tres veces al día o tan frecuentemente como
sea necesario para tratar eficazmente una enfermedad seleccionada
entre las descritas antes.
Un experto en la técnica de preparación de
formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de
administración apropiados dependiendo de las características
particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o la afección
a tratar, la etapa evolutiva del trastorno o afección y otras
circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª. edición, Mack Publishing Co., (1990). Los
compuestos reivindicados en este documento se pueden administrar
por varias vías. Al tratar un paciente afectado por los trastornos
aquí descritos o con riesgo de desarrollarlos, un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se puede
administrar de cualquier forma o modo que haga biodisponible el
producto en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y
parenteral. Por ejemplo, los compuestos activos se pueden
administrar rectalmente, oralmente, por inhalación o por las vías
subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal,
rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal y otras. En aquellos casos
en que sea imposible o no preferida la administración oral, la
composición se puede hacer adecuada para administración parenteral,
por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.
Claims (18)
1. Un compuesto estructuralmente representado
por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1a}
- es -halógeno,
- R^{1b}
- es -H o -halógeno,
- R^{2}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{3}
- es -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{4}
- es -H o -halógeno,
- R^{5}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea de puntos
representa el punto de unión a la posición de
R^{5},
en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n
es 0, "(CH_{2})_{n}" es un enlace,
en las que m es 1 o 2,
- R^{6}
- es -H. -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, fenilo, -HET^{1}, -HET^{2}, -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-HET^{1}, -CH_{2}-HET^{2}, -alquilo C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH) (CH_{2}N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que la línea de puntos
indica el punto de unión a la posición indicada por
R^{6},
\newpage
- HET^{1}
- es
en los que la línea de puntos
indica el punto de unión a la posición indicada por
HET^{1},
- HET^{2}
- es
en los que la línea de puntos
indica el punto de unión a la posición indicada por
HET^{2},
- R^{7}
- es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o-alquilo C_{1-3}-O-R^{20},
- R^{8}
- es -H, -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),
- R^{9}
- es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{10}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,
- R^{20}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{21}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3},
- R^{22}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{23}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4},
- R_{24}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{31}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3}, y
- R^{41}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH_{3},
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1a} es -flúor y R^{1b} es-H, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1a} es flúor y R^{1b} es flúor, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} y R^{3} son cloro, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es hidrógeno, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es:
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- R^{8}
- es alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),
- R^{9}
- es -H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y
- R^{10}
- es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno.
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que
- R^{5}
- es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que
- R^{5}
- es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que
- R^{5}
- es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que
- R^{5}
- es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que
- R^{5}
- es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo constituido por:
(R)-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-di-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[4'-(4-t-butil-piperazin-1-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[4'-(4-adamant-2-il-piperazin-1-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
y
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-cis-1-(4-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1
lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto o sal según se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a14, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, para uso como medicamento.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, o uno de sus estereoisómeros, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la
diabetes de tipo 2.
18. Un intermedio para preparar un compuesto
según la reivindicación 12 o 13, siendo el intermedio
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