ES2345792T3 - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. Download PDF

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ES2345792T3 ES07761091T ES07761091T ES2345792T3 ES 2345792 T3 ES2345792 T3 ES 2345792T3 ES 07761091 T ES07761091 T ES 07761091T ES 07761091 T ES07761091 T ES 07761091T ES 2345792 T3 ES2345792 T3 ES 2345792T3
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Renhua Li
Thomas Edward Mabry
Nancy June Snyder
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Abstract

Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R0 es **(Ver fórmula)** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R0; en la que Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF3, -O(O)alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquilo (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11), **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6), **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 ó 3; en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R8 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), -S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; cada uno de R10 y R11 es, independientemente, -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; R20 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R22)(R22) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R22, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo); R22 es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4), o -C(O)O-alquilo (C1-C4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/745.475, presentada el 24 de abril de 2006.
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("11-\beta-HSD1"), y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición potente y selectiva de 11-\beta-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-\beta-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo, y músculo, son importantes reguladores del metabolismo de glucosa, lípidos, y proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión, y dislipidemia, que representan también el signo de identidad clásico del síndrome metabólico. 11-\beta-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva en Cortisol activo, y se ha visto implicada en el desarrollo del síndrome metabólico. Las evidencias en roedores y seres humanos relaciona a 11-\beta-HSD1 con el síndrome metabólico. Las evidencias sugieren que un fármaco que inhibe específicamente 11-\beta-HSD1 en pacientes diabéticos de tipo 2 disminuirá la glucosa en sangre reduciendo la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central, mejora los fenotipos de lipoproteínas aterogénicos, disminuye la presión sanguínea, y reduce la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en el músculo se potenciarán, y la secreción de insulina de las células beta de la isleta puede aumentar también. Las evidencias a partir de estudios con animales y seres humanos indican también que un exceso de glucocorticoides afecta a la función cognitiva. Resultados recientes indican que la inactivación de 11-\beta-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en hombres como en ratones. Se demostró que el inhibidor de 11-\beta-HSD, carbenoxolona, mejoraba la función cognitiva en hombres ancianos sanos y diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de 11-\beta-HSD1 evitaba el deterioro inducido por la edad en ratones. Recientemente, se ha demostrado que la inhibición selectiva de 11-\beta-HSD1 con un agente farmacéutico mejoraba la retención de memoria en ratones.
En los últimos años han aparecido numerosas publicaciones que presentan agentes que inhiben 11-\beta-HSD1. Véase la Solicitud Internacional WO2004/056744, que describe adamantil acetamidas como inhibidores de 11-\beta-HSD, la Solicitud Internacional WO2005/108360, que describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-\beta-HSD, y la Solicitud Internacional WO2005/108361 que describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-\beta-HSD. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican 11-\beta-HSD1, las terapias actuales padecen una o más deficiencias, incluyendo una eficacia mala o incompleta, efectos secundarios inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta manera, sigue habiendo una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban 11-\beta-HSD1 y traten las enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de 11-\beta-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica, en base al hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre 11-\beta-HSD1. La presente invención se distingue por las estructuras particulares y sus actividades. Hay una necesidad continua de nuevos procedimientos para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y es un objeto de la presente invención satisfacer esta y otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
2
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0}; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos); -SCF_{3}, -C(O)O alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N (R^{10})(R^{11}).
\vskip1.000000\baselineskip
3
o
4 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4};
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C (O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
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5
6 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o-halógeno;
cada R^{10} y R^{11} es, independientemente, -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, o -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
\newpage
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmu-
la I:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF_{3}, -C(O)Oalquilo C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O) N(R^{10})(R^{11}).
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
10
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
cada R^{10} y R^{11} es, independientemente, -H o -alquilo (C_{1}-C_{4})o, o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de 11-\beta-HSD1 La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se ha descrito con detalle en lo anterior. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y se prefieren. Las siguientes listas exponen diversos grupos de compuestos preferidos.
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En otra realización la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
11
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -halógeno; R^{2} es -halógeno; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C_{1} -C_{4}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF_{3}, -C(O)O alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2}, -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O) N(R^{10})(R^{11}).
12
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil (R^{21})(R^{21}), -C (O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
13 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
cada R^{10} y R^{11} es cada independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
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\vskip1.000000\baselineskip
14 
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en las que m es 1, 2 ó 3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
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17 
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
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\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -O(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}).
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19
190 
\vskip1.000000\baselineskip
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en las que m es 1, 2 ó 3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O- alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
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20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
\newpage
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
22
o
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
26
o
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en las que m es 1, 2 ó 3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{0} es
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos).
Se proporcionan otras realizaciones de la invención en las que cada una de las realizaciones descritas adicionalmente anteriormente en el presente documento se ajusta adicionalmente en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias a continuación se combina independientemente con cada una de las realizaciones anteriores, y la combinación particular proporciona otra realización en la que la variable indicada en la preferencia es ajusta de acuerdo con la preferencia.
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R^{a} es -cloro, flúor, o -bromo. Preferentemente, R^{b} es -cloro, flúor, o -bromo. Preferentemente, R^{1} es -halógeno. Preferentemente, R^{1} es -CH_{3,} Preferentemente, R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferentemente, R^{1} es -cloro. Preferentemente, R^{1} es -flúor. Preferentemente, R^{1} es -bromo. Preferentemente, R^{2} es -halógeno. Preferentemente, R^{2} es -CH_{3}. Preferentemente, R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferentemente, R^{2} es -cloro. Preferentemente, R^{2} es -flúor. Preferentemente, R^{2} es -bromo. Preferentemente, R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro. Preferentemente, R^{3} es -H. Preferentemente, R^{3} es -halógeno.
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32
33
34 
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35
36 
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37 
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38 
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39 
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40 
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41 
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en la que R^{8} es -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), o
42
Preferentemente, R^{6} es -H. Preferentemente, R^{6} es -halógeno. Preferentemente, R^{6} es -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R^{7} es -H. Preferentemente, R^{7} es -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R^{7} es -halógeno. Preferentemente, R^{7} es -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H. Preferentemente, R^{8} es, independientemente en cada aparición, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos). Preferentemente, R^{8} es, independientemente en cada aparición, -CH_{3,} Preferentemente, R^{9} es -H. Preferentemente, R^{9} es -halógeno. Preferentemente, R^{7} es -flúor y R^{9} es -flúor.
Una realización preferida de la invención son compuestos de fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización preferida de la invención son compuestos de fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización adicional de la invención son las nuevas preparaciones intermedias descritas en el presente documento que son útiles para preparar los inhibidores de 11-\beta-HSD1 de acuerdo con la fórmula I y las realizaciones descritas en el presente documento. Una realización adicional de la invención son las nuevas preparaciones intermedias descritas en el presente documento que son útiles para preparar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los pacientes con diabetes tipo 2 a menudo desarrollan "resistencia a la insulina", lo que da como resultado homeostasis anormal de la glucosa e hiperglucemia, que conducen a un aumento de la morbilidad y mortalidad prematura. La homeostasis anormal de la glucosa está asociada con obesidad, hipertensión, y alteraciones en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas. Los diabéticos de tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, obesidad, y la hipertensión son importantes en la gestión y tratamiento de diabetes mellitus. Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina, pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también están en riesgo de desarrollar "Síndrome X" o "síndrome metabólico". El síndrome metabólico se cauteriza por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, alta presión sanguínea, bajo HDL, alto VLDL, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes están en mayor riesgo de desarrollar las complicaciones cardiovasculares indicadas anteriormente, desarrollen o no diabetes mellitus manifiesta.
Debido a su inhibición de 11-\beta-HSD1, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de un amplio intervalo de afecciones y trastornos en los que la inhibición de 11-\beta-HSD1 es beneficiosa. Estos trastornos y afecciones se definen en el presente documento como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico". Un especialista en la técnica es capaz de identificar los "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" por la implicación de la actividad de 11-\beta-HSD1 en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De esta manera, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar enfermedades o afecciones o síntomas o secuelas asociadas con "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico".
Los "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" incluyen, aunque sin limitación, diabetes, tipo 1 diabetes, diabetes tipo 2, hiperglucemia, hiperinsulinemia, detención de células beta, función mejoradas de las células beta restaurando la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial, evitar la apoptosis, alteración de la glucosa en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia, hiper-/hipocalemia, normalización de los niveles de glucagón, proporción LDL/HDL mejorada, reducción del picar entre horas, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), obesidad como consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, transplante de isleta, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas de última hora, micro-/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras del pie diabético, motilidad intestinal reducida debido a administración de glucagón, síndrome de intestino corto, antidiarreico, aumento de la secreción gástrica, disminución del flujo sanguíneo, disfunción eréctil, glaucoma, estrés post-quirúrgico, mejora de las heridas en el tejido de los órganos provocadas por reperfusión del flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardiaco isquémico, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, curación de heridas, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. De esta manera, la presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" mientras reduce o elimina uno o más de los efectos secundarios no deseados asociados con los tratamientos actuales.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable: para su uso en la inhibición de la actividad de 11-\beta-HSD1; para su uso en la inhibición de la respuesta celular en un mamífero mediada por la actividad de 11-\beta-HSD1; para su uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; para su uso en el tratamiento de una enfermedad que surge de una actividad excesiva de 11-\beta-HSD1; para su uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos de síndrome metabólico en un mamífero; y para su uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y curación de heridas. De esta manera, los procedimientos de la presente invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona, adicionalmente, el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de 11-\beta-HSD1; para la preparación de un medicamento para inhibir la respuesta celular en un mamífero mediada por la actividad de 11-\beta-HSD; para la preparación de un medicamento para reducir el nivel glucémico en un mamífero; para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad que surge de una actividad excesiva de 11-\beta-HSD1; para la preparación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros trastornos de síndrome metabólico en un mamífero; y para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y curación inapropiada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable; adaptada para su uso en la inhibición de la actividad de 11-\beta-HSD1; adaptada para su uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por la actividad de 11-\beta-HSD1; adaptada para su uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptada para su uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos de síndrome metabólico en un mamífero; y adaptada para su uso para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y curación de heridas.
En un aspecto más de la invención los compuestos de la presente invención se administran junto con una o más sustancias activas adicionales, en cualquier proporción adecuada. Dichas sustancias activas adicionales pueden seleccionarse, por ejemplo, entre antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con obesidad. La siguiente lista expone diversos grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes nombrados puede combinarse con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales.
De esta manera, en una realización adicional de la invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con uno o más antidiabéticos.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, análogos y derivados de insulina, tales como aquellos descritos en los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk NS), por ejemplo, insulina humana N^{\epsilon B29} -tetradecanoil des (B30), EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk NS), por ejemplo, insulina humana Asp^{B28}, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo, Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1, tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk NS), así como agentes hipoglucémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral comprenden, preferentemente, imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, detectores de insulina, secretagogos de insulina, tales como glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, elementos de apertura del canal de potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk NS), o mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como aquellos descritos en los documentos WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk NS y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), inhibidores de PTPasa (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenosis, moduladores de la captación de glucosa, activadores de glucocinasa (GK), tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (Astra-Zeneca), inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa-3), compuestos modificadores del metabolismo lipídico, tales como agentes antilipidémcios, tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, ligandos de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisoma), incluyendo los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se administran junto con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como insulina humana N^{\epsilon B29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29} Lantus®, o una preparación mixta que comprende uno o más de estos.
En una realización más de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con una sulfonilurea, tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidam, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.
En otra realización de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con una biguanida, por ejemplo, metformina.
En otra realización de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida.
En otra realización más de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con un detector de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundación).
En otra realización más de la invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con un detector de insulina, por ejemplo, tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundación) y los documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk NS).
En una realización más de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En otra realización de la invención, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con nateglinida.
En otra realización más de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastina.
En otra realización más de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con compuestos que reducen la ingesta de alimentos.
En otra realización de la invención, los compuestos de la presente invención se administran junto con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, junto con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc.
Los términos generales usados en la descripción de compuestos en el presente documento poseen sus significados habituales.
Como se usa en el presente documento, los términos "alquilo (C_{1}-C_{3})", "alquilo (C_{1}-C_{4})" o "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refieren a grupos alifáticos saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, del número de átomos de carbono indicado, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, y similares. El término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} unido mediante un oxígeno e incluye restos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{8})" se refiere a un anillo carbocíclico, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en el presente documento, significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Adicionalmente, cuando se usan los términos "independientemente", "son independientemente" y "seleccionados independientemente entre" significa que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Algunos de los términos definidos en el presente documento pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales y, tras dicha aparición, cada término se definirá independientemente de los demás.
Se entiende que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres, y primates, incluyendo seres humanos, son ejemplos de pacientes dentro del ámbito del significado del término "paciente". El término "paciente" incluye ganado. El ganado son animales criados para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales "masticadores" tales como vacas, toros, novillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y ocas. El paciente a tratar es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano.
Las expresiones "tratamiento", "tratando" y "tratar", como se usan en el presente documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, la gestión y cuidado de un paciente con el fin de evitar, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una afección o enfermedad dada, prohibir, reprimir, aliviar, mejorar, ralentizar, detener, retrasar o invertir el progreso o la gravedad, y mantener bajo control y/o tratar las características existentes, de una enfermedad, trastorno, o afección patológica, descrita en el presente documento, incluyendo la mitigación o alivio de los síntomas o complicaciones, o la curación o eliminación de la enfermedad, trastorno, o afección. El presente procedimiento incluye el tratamiento médico, tanto terapéutico como profiláctico, según sea apropiado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las diversas afecciones patológicas descritas en el presente documento. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invención, por supuesto, la determinarán las circunstancias particulares que rodean al caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente, y la afección patológica a tratar.
"Composición" se refiere a una composición farmacéutica y pretende abarcar un producto farmacéutico que comprende el ingrediente o ingredientes activos, incluyendo el compuesto o compuestos de Fórmula I, y el ingrediente o ingredientes inertes que constituyen el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "sustancialmente puro" se refiere una forma cristalina pura de un compuesto que comprende más de aproximadamente el 90% de la forma cristalina deseada, y preferentemente, más de aproximadamente el 95% de la forma cristalina deseada.
El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes para la reacción en curso, que solubilizan suficientemente los reactantes, dando un medio dentro del cual se puede efectuar la reacción deseada.
El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéutico adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en diversas configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden darse en forma de racematos, en forma de enantiómeros individuales o como mezclas de enantiómeros, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas están dentro del ámbito de la presente invención, ya sean puros, parcialmente purificados, o mezclas sin purificar. Para los ejemplos proporcionados en el presente documento, cuando una molécula que contiene un centro o centros quirales de configuración conocida está presente, su estereoquímica se designa en el nombre y en la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o no está definida, su estereoquímica no se designa en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Las realizaciones de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados en el presente documento y, aunque el Ejemplo proporcionado puede ser de una forma quiral o conformacional, o una sal de la misma, otras realizaciones de la invención incluyen todas las demás formas esteroisoméricas y/o conformacionales de los ejemplos descritos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas realizaciones incluyen cualquier enantiómero, diastereómero, y/o confórmelo aislado de estas estructuras, así como cualquier mezcla que contenga más de una forma.
Adicionalmente, cuando un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con capacidad de rotación restringida están presentes en la molécula, pueden formarse diastereómeros. Se pretende que cualquier diastereómero, en forma de diastereómero separado, puro o parcialmente purificado o mezclas de los mismos se incluyan dentro del ámbito de la invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma tautomérica que los compuestos sean capaces de formar se incluya dentro del ámbito de la presente invención.
El término "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en el presente documento, se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
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en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor del 90%, un ee mayor del 95% es más preferido y un ee mayor del 99% es aún más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico lo determina fácilmente un especialista habitual en la técnica usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía líquida de alto rendimiento o de gases con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I pueden prepararlos un especialista habitual en la técnica utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como aquellos descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E. l. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-lnterscience 1994), y en la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Los compuestos de Fórmula I, pueden prepararlos un especialista habitual en la técnica siguiendo diversos procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los procedimientos y esquemas expuestos más adelante. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular a sintetizar, el compuesto de partida, y la estabilidad relativa de los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica, y en tanto que no estén disponibles en el mercado, un especialista habitual en la técnica los sintetiza fácilmente siguiendo procedimientos convencionales empleados habitualmente en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas expuestos más adelante.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos se proporcionan para aclarar mejor la práctica de la presente invención y no deberían interpretarse de ninguna manera como limitantes del ámbito de la misma. Los especialistas en la técnica reconocerán que pueden hacerse diversas modificaciones sin alejarse del espíritu y ámbito de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los especialistas en la técnica a la que pertenece la presente invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede determinarse controlando el progreso de la reacción por técnicas cromatográficas convencionales. Adicionalmente, se prefiere realizar las reacciones de la invención en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del disolvente, generalmente, no es crítica siempre y cuando el disolvente empleado sea inerte para la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactantes para efectuar la reacción deseada. Los compuestos se aíslan preferentemente y se purifican antes de su uso en las reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizar en la solución de reacción durante su formación y recogerse después por filtración, o el disolvente de reacción puede retirarse por extracción, evaporación, o decantación. Los intermedios y productos finales de Fórmula I pueden purificarse adicionalmente, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
El especialista habitual apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un punto conveniente en la síntesis por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las expresiones y abreviaturas usadas en los presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen sus significados normales, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "CCF" se refiere a cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "F_{r}" se refiere a factor de retención; "T_{r}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo abajo de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica [M+H] a menos que se indique otra cosa. "EM(IQPA)" se refiere a espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "RMN de ^{1}H" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones. "CLEM" se refiere a cromatografía líquida-espectrometría de masas, "CG/EM" se refiere a cromatografía de gases/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima presentada para los espectros de IR es sólo aquella de interés y no todos los máximos observados. "TA" se refiere a temperatura ambiente.
"THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio, "LDA" se refiere a diisopropilamiduro de litio, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio sobre carbono, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-hidroxi benzotriazol, "Bn-9-BBN" se refiere a bencil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)CI_{2}" se refiere a [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (ll), "EDCl" se refiere a clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7, "TBSCI" se refiere a cloruro de terc-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluenosulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de (dietilamino)azufre, "ENH" se refiere a una mezcla acetato de etilo/hexanos, "Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a bis(dibencilidenacetona)paladio, "BINAP" se refiere a 2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno, "NMP" se refiere a N-metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere a cianuro de trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio, "Tf_{2}O" se refiere a anhídrido trifluorometanosulfónico, "TBSO" se refiere a terc-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato, MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr_{3}" se refiere a tribromuro de boro, "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PPh_{3})_{4}" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et_{2}O" se refiere a éter dietílico, "(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O), "DMFDMA" se refiere a N,N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et_{3}N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, "DIPEA" se refiere a diisopropiletil amina, "EDC" se refiere a clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a terc-butil-dimetil-silaniloxi, "NaBH(OAc)_{3}" se refiere a triacetoxiborohidruro sódico, "[lr(cod)CI]_{2}" se refiere a di-cloro-bis((1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadien)diiridio.
Los Ejemplos proporcionados en el presente documento son ilustrativos de la invención reivindicada en el presente documento y no pretenden limitar el ámbito de la invención reivindicada de ninguna manera. Las preparaciones y ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Dra., versión 2,5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o se proporcionan por Chemical Abstracts Services.
Se usa un espectrómetro Varian INOVA de 400 MHz para obtener los espectros RMN de ^{1}H en el disolvente indicado. Se usa un instrumento Agilent HP 1100 equipado con un espectrómetro de masas (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. SE usa una Waters Xterra C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micrómetros) como la fase estacionaria y un procedimiento convencional es un gradiente del 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con formiato amónico al 0,2% durante 3,5 minutos y después se mantiene a B al 100% durante 0,5 minutos a una temperatura de la columna de 50ºC y a un caudal de 1,0 ml/min. Otro procedimiento convencional es un gradiente del 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con formiato amónico al 0,2% durante 7,0 minutos y después se mantiene a B al 100% durante 1,0 minutos a una temperatura de columna de 50ºC y un caudal de 1,0 ml/min. Los análisis de EM adicionales con Agilent MSD (máquina de bucle) son análisis de inyección de flujo convencionales (FIA), no está presente una columna y el flujo es de 0,5 ml/min de MeOH al 80% con acetato de amonio 6,5 mM durante un tiempo de ejecución de 30 segundos.
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Esquema A
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En el Esquema A, un fenol (1) opcionalmente sustituido se protege (por ejemplo, con TBSCI) para formar el compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte en el aldehído (3). El compuesto 3 se hace reaccionar con un compuesto que contiene un grupo protector (Gp) y un grupo saliente (Gs) dando el compuesto éter 4. Gp puede ser -CH_{3} o -CH_{2}-fenilo y Gs puede ser mesilato o halo. Preferentemente, el compuesto Gs-Gp es l-CH_{3} o Br-CH_{2}-fenilo. El aldehído se reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte en el compuesto 6. Preferentemente, el compuesto 5 se halogena con PBr_{3} dando el compuesto 2-bromo-metilo.
La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros las conoce bien es especialista habitual y se describen en la bibliografía. (Por ejemplo, véase: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons Inc., 1999).
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Esquema B
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El Esquema B muestra la síntesis estereoselectiva para formar el compuesto intermedio 9. El compuesto 7 se forma acilando (R)-4-bencil-oxazolidin-2-ona, disponible en el mercado, con cloruro de 4-pentenoílo. Después se alquila con un compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase el Esquema A) dando el compuesto 8. El compuesto 8 se oxida para formar el compuesto intermedio aldehído 9 usando ozono y trifenilfosfina o tetróxido de osmio y un oxidante tal como metaperyodato sódico.
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Esquema C
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En el Esquema C, el tratamiento del aldehído 9 con la amina produce la hidrazida 10. El compuesto 10 se desprotege para formar el compuesto fenol 11, y después el compuesto triflato 12 se forma tras tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico y una base tal como piridina. Se realiza una reacción se acoplamiento sobre (12) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar un éster (13) que se hidroliza dando el ácido (14). El ácido (14) se acopla con una amina usando condiciones convencionales de acoplamiento de amida tales como 1,1'-carbonildiimidazol para dar la amida (15).
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Esquema D
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En el Esquema D, se realiza una reacción de acoplamiento sobre (16) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto 17.
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Esquema E
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En el Esquema E, se realiza una reacción de acoplamiento sobre (16) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto 19. La amida (20), benzoisoxazol (21), e indazol (22) se forman a partir del compuesto 19 usando los reactivos que se han descrito.
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Esquema F
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Esquema G
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En el Esquema G, el tratamiento del aldehído 9 con la amina produce la hidrazida 26 y después se trata con triisopropilsililtrifluorometano sulfonato para producir el compuesto 27. El compuesto 27 se desprotege usando paladio sobre carbono para producir el fenol (28) que se trata después con anhídrido tríflico para producir el compuesto 29. Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (29) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar un éster (30) que se hidroliza dando el ácido (31). El ácido (31) se acopla con una amina usando condiciones convencionales de acoplamiento de amida tales como 1,1'-carbonildiimidazol para dar la amida (32). La amida (32) se trata después con un ácido tal como ácido trifluoroacético para producir la amida (33).
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Esquema H
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En el Esquema H, se realiza una reacción de acoplamiento sobre (34) usando un reactivo de ácido fenilborónico (R-B(OH)_{2}) y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto 35 que se trata con ácido trifluoroacético para formar el compuesto 36.
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Esquema I
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En el Esquema I, se realiza una reacción de acoplamiento sobre (37) usando un reactivo de ácido fenilborónico (R-B(OH)_{2}) y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto 38.
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Esquema J
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En el Esquema J, se forman benzoisoxazol (40), indazol (41) y la amida (42) a partir del compuesto 39 usando los reactivos que se han descrito.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema K
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Preparación 1
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
Se disuelve 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) en 3 l de dimetilformamida (DMF) y se enfría a 0ºC. Se añade imidazol (918,74 g, 6,75 mol), seguido de cloruro de terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos. Se vierte en agua (6 l) y se extrae con éter (4 l). La fase orgánica se lava con agua 2 veces, solución acuosa al 10% de cloruro de litio y después salmuera antes de secarla sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra al vacío obteniendo terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dimetil-silano (1700 g) en forma de un aceite.
Se disuelve terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (425 g, 1,5 mol) en 4 l de tetrahidrofurano seco y se enfría a -68ºC. Se añaden lentamente 1,1 equivalentes de sec-butillitio (103,1 g, 1,61 mol) a -68ºC (-1,75 h). Una vez completada la adición la reacción se agita a -70ºC durante 30 min. Se añade dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) y la reacción se agita a -70ºC durante 1 h. Se añade ácido clorhídrico 1 M en agua (3,5 l) y se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente.
Se vierte la mezcla de reacción en éter (5 l), se lava con agua y después con salmuera. Se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío hasta un sólido de color naranja. Se tritura con diclorometano frío y se filtra recuperando 250 g (80%) de un sólido de color amarillo pálido.
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Preparación 2
2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído
Se combina 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (120 g, 628,24 mmol) y carbonato potásico (173,65 g, 1256,5 mmol) en 900 ml de dimetilformamida y se trata con yodometano (107 g, 753,9 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Los sólidos se retiran por filtración y se vierten en 6 l de agua. Los sólidos se filtran, se lavan varias veces con agua, se secan al aire y se disuelven en acetato de etilo. Se lavan con agua, seguido de salmuera y después se secan sobre sulfato sódico. Se filtran y se concentran al vacío hasta \sim100 ml de volumen, punto en el cual los sólidos empiezan a quebrarse. Se filtra después el concentrado hasta el filtrado para producir un segundo cultivo. Se lava con hexano, se combinan todos los sólidos y se secan al vacío para producir 112,3 g de un sólido blanquecino: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1 H), 6,90 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H).
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Preparación 3
2,6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehído
Se trata una mezcla de 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1,3 mol) y carbonato potásico (361,8 g, 2,62 mol) en 2 l de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268,64 g, 1,57 mol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se retiran por filtración y se vierten en 12 l de agua. El sólido se retira por filtración, se lava varias veces con agua, se seca al aire y se disuelve en acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío hasta \sim 1,5 l. Se permite que repose durante una noche y después se filtra. El sólido se lava con la cantidad mínima de hexano y se seca al vacío. El filtrado se concentra al vacío y se tritura con hexano para producir un segundo cultivo de producto que cuando se combina con el primer cultivo hace un total de 245 g de cristales blancos. Se repite obteniendo un tercer cultivo de 80 g en forma de un polvo de color tostado claro (rendimiento global 88%): RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 10,26 (s, 1 H), 7,43 (m, 5 H), 7,28 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H).
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Preparación 4
(2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol
Se suspende 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 ml de etanol y se enfría en un baño de hielo a 7ºC. Se añade borohidruro sódico (20,67, 546 mmol) en porciones obteniendo una solución. Se retira el baño de hielo y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se añade cuidadosamente a solución saturada de cloruro de amonio (\sim 4 l) y se agita hasta que se inactiva totalmente. Se extrae con diclorometano (3 x 1 l) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra al vacío para producir 113 g de un sólido de color tostado claro: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,07 (s, 1 H).
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Preparación 5
(2,6-dicloro-4-benciloxi-fenil)-metanol
Se prepara el compuesto del título básicamente como se prepara mediante el procedimiento de la Preparación 4. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (m, 4 H), 7,33 (m, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 5,05 (t, 1 H), 4,59 (d, 2 H).
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Preparación 6
2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno
Se disuelve (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76 mmol) en 1200 ml de THF seco y se enfría a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade PBr_{3} (59,1 g, 218,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se agita a 0ºC durante 30 minutos. Se vierte en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Se seca y se concentra al vacío obteniendo 129,4 g de producto en forma de un sólido blanquecino. RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H).
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Preparación 7
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno
Se prepara el compuesto del título básicamente como se prepara mediante el procedimiento de la Preparación 6 con un rendimiento del 89%. EN EM (m/z):347(M + 1).
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Preparación 8
(R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
Se lava abundantemente con nitrógeno un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura interna/entrada de N_{2}, y embudo de adición de 1 l durante 20 min y después se añade (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Se diluye con tetrahidrofurano (THF) (1,8 l) y se enfría en un baño de hielo seco/acetona hasta que la temperatura interna es -74ºC. Se transfiere una solución de n-butillitio 1,6 M en hexanos (970 ml, 1,552 mol) al embudo de adición mediante una cánula, y se añade a la solución de oxazolidinona a una velocidad tal que la temperatura interna no supere los -65ºC. Una vez completada la adición, se permite que la reacción se agite en el baño de refrigeración 30 min. Se transfiere cloruro de 4-pentenoílo (175 ml, 1,585 mol) al embudo de adición y se añade gota a gota a la solución aniónica durante un periodo de 25 min. La reacción se agita durante 45 min en el baño de refrigeración. Se retira el baño de refrigeración y se agita la reacción 18 h mientras alcanza lentamente la temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 1 N (1,5 l) y éter dietílico (1 l). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (2 X 1 l) y después con salmuera (1 l). Los lavados acuosos combinados se extraen con éter (1 l). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y se concentran hasta obtener 390 g de un aceite de color tostado claro. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo obteniendo 345 g (94,5%) de un aceite de color amarillo, transparente.
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Preparación 9
(R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Se agita una mezcla de (R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) y THF (1,8 l) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, con sonda de temperatura interna/entrada de nitrógeno y embudo de adición, en una atmósfera de nitrógeno y se enfría a -75ºC. Se transfiere LiHMDS 1 M (1,6 l) al embudo de adición y se añade a una velocidad tal que la temperatura interna no supere los -60ºC. Una vez completada la adición, se permite que la reacción se agite a -25ºC durante 30 min y después se enfría a aproximadamente -60ºC. En este punto se añade 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno sólido en porciones durante 5 min. Una vez completada la adición, se transfiere el recipiente de reacción a un baño de acetona a -10ºC y se mantiene la temperatura interna de la reacción por debajo de 10ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a 0ºC y después se inactiva con 2 l de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación de 22 l y se diluye con 2,5 l de agua y 2 l de éter. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra hasta obtener 800 g de un aceite espeso. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo obteniendo 597 g, (86%) de un aceite incoloro.
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Preparación 10
(R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído
Se enfría una mezcla de (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
(100 g, 190,68 mmol) y diclorometano (800 ml) a -74ºC. Se burbujea ozono, producido mediante el generador de ozono A-113 a una velocidad del 75%, durante la reacción mediante vehículo de aire a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución se hace de color azul (aprox. 3 h). Se añade trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como una solución en 200 ml de diclorometano y se permite que la reacción se agite mientras alcanza temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentra al vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20-50% en hexanos obteniendo 82,1 g (82%) del producto en forma de una espuma blanca: EM (m/z): 526 (M+).
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Procedimiento alternativo para preparar (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-
bencil)-4-oxo-butiraldehído:
Se trata una mezcla de (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 ml) y agua (7 ml) con tetróxido de osmio al 2,5% en t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Se añade peryodato sódico (1,17 g, 5,5 mmol) y la reacción se agita 4 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con tiosulfato sódico acuoso 1 N y después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío. El material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo eluyendo el producto puro. Se concentran las fracciones que contienen el producto al vacío dando 0,46 g (48%) del producto deseado. EM (m/z): 526 (M+).
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Preparación 11
(R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-metoxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Se agita una mezcla de (R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (5,0 g, 19,3 mmol) y tetrahidrofurano (75 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml a -75ºC. Se transfiere LDA 2 M (14,5 ml) al matraz mediante una jeringa y se añade a una velocidad tal que la temperatura interna no supere los -60ºC. Una vez completada la adición, se permite que la reacción se agite a -25ºC durante 30 min y después se enfría a aproximadamente -60ºC. En este punto, se añade una solución de 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno (7,76 g, 28,96 mmol) en THF (25 ml). Una vez completada la adición, el recipiente de reacción se deja calentar lentamente hasta 0ºC, y se mantiene la temperatura interna de la reacción a 0ºC durante 4 h. La reacción se interrumpe con 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación de 500 ml y se diluye con 100 ml de agua y 100 ml de éter. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra dando un aceite espeso. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo obteniendo 6,65 g, (76%) de un aceite de color amarillo pálido.
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Preparación 12
(R)-4-((R)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-metoxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído
Se trata una mezcla de (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-metoxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,65 g, 14,87 mmol), tetrahidrofurano (140 ml) y agua (45 ml) con tetróxido de osmio al 2,5% en t-butanol (378 ml, 1,487 mmol). Se añade peryodato sódico (9,55 g, 44,63 mmol) y se agita la reacción 4 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con tiosulfato sódico acuoso 1 N y después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío. El material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos: acetato de etilo eluyendo el producto puro. Las fracciones que contienen producto se concentran al vacío dando 3,35 g (49%) del producto deseado. EM (m/z): 451 (M+).
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Preparación 13
1-Nitroso-piperidin-4-ol
Se añade una solución de nitrito sódico (13,8 g, 200 mmol) en agua (40 ml) a 4-hidroxi piperidina (10,1 g, 100 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se añade ácido acético (8,6 ml, 150 mmol) gota a gota durante 20 minutos. Después de la adición, se continúa agitando a 0ºC durante 30 minutos, se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añade carbonato sódico (15,9 g, 150 mmol) en porciones para inactivar el ácido. Se extrae la reacción con acetato de etilo (3 x 60 ml), las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran dando el producto deseado en forma de un aceite amarillo. Rendimiento: 12,9 g, (98%).
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Preparación 14
1-amino-piperidin-4-ol
Se añade una solución de LAH (1,0 M, 175 ml) en pequeñas porciones durante un periodo de 40 minutos a 1-nitroso-piperidin-4-ol (12,9 g) en THF (250 ml). Después de la adición, se deja la reacción a reflujo durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y después a 0ºC en un baño de hielo. Se añade agua (40 ml), la reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se deja a reflujo durante 30 minutos. Los precipitados se filtran, se suspenden en THF caliente (100 ml), y se filtran de nuevo. Los filtrados se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran dando el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 10,7 g, 94%.
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Preparación 15
3,5-Dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido (R)-trifluoro-metanosulfónico
Se trata una mezcla de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,2 g, 0,558 mmol), 4-dimetilaminopiperidina (0,204 g, 1,676 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,473 g, 1,676 mmol). La reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío, y el producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos hasta acetato de etilo al 100% dando 0,17 g (62%) del compuesto del título. EM (m/z): 490 (M+).
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Preparación 16
(R)-3',5'-Dicloro-3-fluoro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carbonitrilo
Se purga con nitrógeno durante 10 minutos una mezcla de 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido (R)-trifluoro-metanosulfónico (0,18 g, 0,28 mmol), ácido 3-fluoro-4-cianofenilborónico (0,055 g, 0,33 mmol), carbonato sódico (0,089 g, 0,84 mmol) en THF (10 ml) y agua (3 ml). Se añade Pd (PPh_{3})_{4} (0,016 g, 0,01 mmol) a la mezcla. La reacción se agita a 80ºC durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,151 g del producto del título. EM (m/z): 617 (M+).
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Preparación 17
(R)-4-{3,5-Dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo
Se agita una mezcla de (R)-4-{3,5-dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-ben-
zonitrilo (0,238 g, 0,5 mmol) y 15 ml diclorometano en un baño de hielo. Se añade piridina (0,205 g, 2,59 mmol) seguido de sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano (0,19 g, 0,62 mmol). Se retira el baño de refrigeración y se agita la reacción 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0% al 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,295 g del compuesto del título. EM (m/z): 615 (M+).
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Preparación 18
(R)-4-{3,5-Dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida
Se enfría una solución de (R)-4-{3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo (0,295 g, 0,48 mmol) en DMSO (5 ml) en un baño de hielo. Se añade a la solución carbonato potásico (0,331 g, 2,4 mmol) y peróxido de hidrógeno (30% en agua, 1 ml) y la reacción se agita a 0ºC durante 1,5 horas y después a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava tres veces con agua y después una vez con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 40% en hexanos hasta acetato de etilo al 100% dando 0,210 g (69%) del compuesto del título. EM (m/z): 633 (M+).
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Preparación 19
3,5-Dicloro-4-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenil éster del ácido (R)-trifluoro-metanosulfónico
Se trata una mezcla de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona (0,4 g, 1,16 mmol) y piridina (10 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (1,05 g, 3,72 mmol). La reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y después durante 1 hora a temperatura ambiente. Se retira el exceso de piridina al vacío y, al residuo, se le añade diclorometano y se lava con agua y cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío, y el producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos hasta 100% de acetato de etilo dando 0,4 g (72%) del compuesto del título. EM (m/z): 477 (M+).
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Preparación 19A
Trifluoroacetato de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona
Se lleva una mezcla de (R)-3,5-dicloro-4-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,126 g, 0,26 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,044 g, 0,31 mmol), carbonato sódico (0,084 g, 0,79 mmol) en THF (10 ml) y agua (3 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,015 g. 0,011 mmol) y después la temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 2 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos hasta acetato de etilo al 100% dando 0,102 g (92%) del producto del título y después se convierte en la sal TFA tratándolo con ácido trifluoroacético. EM (m/z): 423 (M+).
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Preparación 19B
Éster terc-butílico del ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Se lleva una mezcla de 3,5-dicloro-4-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenil éster del ácido (R)-ácido trifluoro-metanosulfónico (0,19 g, 0,4 mmol), ácido 4-t-butiloxicarbonilfenilborónico (0,106 g, 0,48 mmol), carbonato sódico (0,127 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) y agua (3 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,023 g, 0,02 mmol) y después se eleva la temperatura de la reacción a 80ºC y se agita durante 3 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y después se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 40% en hexanos dando 0,15 g (74%) del producto del título. EM (m/z): 461 (M+).
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Preparación 19C
Trifluoro acetato del ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Se trata una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,15 g) en diclorometano (5 ml) con TFA (1 ml) y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se retira el disolvente y el exceso de TFA al vacío dando 0,165 g (98%) del compuesto del título. EM (m/z): 449 (M+).
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Preparación 20
(R)-3-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se agita una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (1,23 g, 2,75 mmol) y 15 ml de diclorometano en un baño de hielo. Se añade piridina (0,52 g, 6,6 mmol) seguido de sulfonato de triisopropilsilil-trifluorometano (0,924 g, 3,02 mmol). Se retira el baño de refrigeración y la reacción se agita 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de hexanos:acetato de etilo dando 1,2 g (72%) del compuesto del título. EM (m/z): 605 (M+).
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Preparación 21
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se purga una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (1,2 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (0,24 g) en etanol (40 ml) con N_{2} y H_{2}, y después se agita a 0,14 MPa (20 psi) de H_{2} durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra al vacío dando 0,95 g (99%) del producto del título. EM (m/z): 515 (M+).
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Preparación 22
3,5-Dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido (R)-trifluoro-metanosulfónico
Se trata una mezcla de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (20,2 g, 39,3 mmol), piridina (31,05 g, 393 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (13,30 g, 47,16 mmol). La reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y después durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío, y el producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos dando 22 g (87%) del compuesto del título. EM (m/z): 647 (M+).
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Preparación 23
Éster metílico del ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Se lleva una mezcla de 3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido (R)-trifluoro-metanosulfónico (0,52 g, 0,8 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,174 g, 0,966 mmol), carbonato sódico (0,256 g, 2,41 mmol) en THF (20 ml) y agua (6 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,046 g, 0,04 mmol) y la temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con un gradiente del 25% al 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,49 g (96%) del producto del título. EM (m/z): 633 (M+).
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Preparación 24
Ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Se trata una solución de éster metílico del ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,36 g) en THF (5 ml) y metanol (2 ml) con LiOH 2 N (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se reparte entre acetato de etilo (25 ml) y HCl 1 N (10 ml). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retira al vacío dando 0,34 g (97%) del compuesto del título. EM (m/z): 619 (M+).
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Preparación 25
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se trata una solución de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,337 g, 0,545 mmol) en CH_{2}CI_{2} (20 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,177 g, 1,09 mmol) y se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se trata la reacción con clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0,155 g, 0,818 mmol) y diisopropiletilamina (0,106 g, 0,818 mmol) y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga sobre una columna de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo del 25% al 50% en hexanos dando 0,34 g (84%) del compuesto del título. EM (m/z): 754 (M+).
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Preparación 26
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se trata una solución de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (4,0 g, 6,45 mmol) en CH_{2}CI_{2} (40 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (2,09 g, 12,91 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata la reacción con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (1,53 g, 9,68 mmol) y diisopropiletilamina (1,69 g, 9,68 mmol) y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo del 25% al 35% en hexanos dando 3,8 g (81%) del compuesto del título. EM (m/z): 722 (M+).
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Preparación 27
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se trata una solución de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,32 mmol) en CH_{2}CI_{2} (15 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,10 g, 0,65 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata la reacción con morfolina (0,06 g, 0,65 mmol) y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo del 25% al 35% en hexanos dando 0,20 g (90%) del compuesto del título. EM (m/z): 688 (M+).
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Preparación 28
(R)-3-[4-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-bencil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se agita una mezcla de ácido acetohidroxámico (0,046 g, 0,61 mmol), carbonato potásico (0,169 g, 1,22 mmol) en DMF (5 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla, se le añade una solución de (R)-3',5'-Dicloro-3-fluoro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carbonitrilo (0,151 g, 0,244 mmol) y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 5 horas y después a 60ºC durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo (40 ml), y se lava tres veces con agua (15 ml cada) y después con salmuera (15 ml). Después de secar la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente del 0% al 50% de acetato de etilo/hexano dando 0,095 g (62%) del compuesto del título. EM (m/z): 631 (M+).
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Preparación 29
(R)-3-(2-cloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se purga con N_{2} y H_{2} una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (36,61 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (7,2 g) en etanol (250 ml) y metanol (250 ml) y se agita bajo una capa fina de H_{2} durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de celite. El filtrado se concentra al vacío y la mezcla bruta se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo del 25% al 35% en hexano dando 0,75 g del producto del título. EM (m/z): 481 (M+).
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Preparación 30
3-Cloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se trata una mezcla de (R)-3-(2-Cloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,75 g, 1,56 mmol), piridina (1,26 g, 15,6 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,66 g, 2,34 mmol) y se agita la reacción durante 1 hora a 0ºC y después 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con agua. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, el disolvente se retira al vacío, y el producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexanos dando 0,94 g (98%) del compuesto del título. EM (m/z): 613 (M+).
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Preparación 31
Éster metílico del ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Se lleva una mezcla de 3-cloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,83 g, 1,35 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,29 g, 1,62 mmol), carbonato sódico (0,43 g, 4,06 mmol) en THF (20 ml) y agua (6 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,08 g, 0,07 mmol). La temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, el disolvente se retira al vacío, y se purifica en una columna de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos dando 0,76 g (93%) del producto del título. EM (m/z): 599 (M+).
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Preparación 32
Ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Se trata una solución de éster metílico del ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,76 g) en THF (15 ml) con LiOH 2 N (15 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se reparte entre acetato de etilo (25 ml) y HCl 1 N (10 ml). La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira al vacío dando 0,73 g (98%) del compuesto del título. EM (m/z): 585 (M+).
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Preparación 33
(R)-3-[3'-Cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se trata una solución de ácido 3'-cloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,34 mmol) en CH_{2}CI_{2} (15 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0,68 mmol) y se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se trata la reacción con clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0,10 g, 0,51 mmol) y diisopropiletilamina (0,07 g, 0,51 mmol) y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga sobre una columna de gel de sílice, se eluye del acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos dando 0,12 g (49%) del compuesto del título. EM (m/z): 720 (M+).
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Preparación 34
(R)-3-[3-Cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)- pirrolidin-2-ona
Se trata una solución de ácido 3'-cloro-4'-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,2 g, 0,34 mmol) en CH_{2}CI_{2} (15 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,11 g, 0,68 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata la reacción con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (0,08 g, 0,51 mmol) y diisopropiletilamina (0,07 g, 0,51 mmol) y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una columna de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos dando 0,15 g (64%) del compuesto del título. EM (m/z): 688 (M+).
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Preparación 35
(S)-4-Bencil-3-[(R)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Se disuelve 4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (2,21 g, 8,52 mmol) en 25 ml de THF seco. Se enfría a -78ºC. Se añade LiN(TMS)_{2} (10,23 ml, 10,23 mmol). Se agita durante 30 min a la misma temperatura. Se añade 5-benciloxi-2-bromometil-1,3-dicloro-benceno (3,10 g, 8,95 mmol) en 5 ml de THF. Se deja que la reacción se caliente lentamente a temperatura ambiente.
Se interrumpe con solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae en acetato de etilo. La separación en columna da 3,09 g (69%) de producto.
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Preparación 36
(S)-4-((S)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído
Se disuelve 4-bencil-3-[2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (3,09 g, 5,89 mmol) en una mezcla 3/1 de THF/agua (100 ml). Se añade OsO_{4} (5,99 g, 0,59 mmol) y NaIO_{4} (3,82 g, 17,86 mmol). La suspensión resultante se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se inactiva con solución 1 M de tiosulfato sódico (300 ml). Se extrae en acetato de etilo. La separación en columna da 0,885 g (28,5%) de 4-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído.
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Ejemplo 1
(R)-3-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona 
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54 
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Se agita una mezcla de dicloroetano (25 ml), N-aminomorfolina (0,204 g, 2 mmol), (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído (1,064 g, 2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1,266 g, 6 mmol) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lleva la reacción a 60ºC y se agita durante 3 horas. La reacción se enfría, se diluye con diclorometano, y se lava con agua. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos dando 0,07 g (80%) del producto del título. EM (m/z): 435 (M+).
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Ejemplo 2
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona 
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55 
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Se purga una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona (0,66 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (0,15 g) en acetato de etilo (30 ml) con N_{2} y H_{2} y se agita bajo un globo de H_{2} durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se concentra al vacío dando 0,43 g (82%) del producto del título. EM (m/z): 345 (M+).
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Ejemplo 3
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona 
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56 
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Se trata una mezcla de trifluoro acetato del ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,16 g, 0,28 mmol) en CH_{2}CI_{2} (10 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,092 g, 0,57 mmol), clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0,081 g, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (0,110 g, 0,86 mmol) y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo al 50% en hexanos hasta acetato de etilo al 100% dando 0,081 g de una mezcla del compuesto del título e impureza. Se re-purifica por HPLC de fase inversa dando 0,055 g (34%) del compuesto del título. EM (m/z): 584 (M+).
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Ejemplo 4
(R)-3-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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57 
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Se agita una mezcla de dicloroetano (500 ml), N-amino-4-hidroxipiperidina (10,66 g, 91,88 mmol), (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído (40,2 g, 76,57 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (48,47 g, 229,71 mmol) a temperatura ambiente durante 21 horas. Se lleva la reacción a 55ºC y se agita durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con diclorometano, y se lava con agua. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica sobre sílice con acetato de etilo al 100% y metanol al 10% en cloruro de metileno dando 30 g (90%) del producto del título. EM (m/z): 449 (M+).
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Ejemplo 5
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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58 
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Se purga una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,26 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (0,08 g) en acetato de etilo (25 ml) con N_{2} y H_{2}, y después se agita bajo un globo de H_{2} durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se concentra al vacío dando 0,205 g (99%) del producto del título. EM (m/z): 359 (M+).
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Ejemplo 6
Trifluoro acetato de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
59
Se lleva una mezcla de (R)-3,5-dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,102 g, 0,21 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,035 g, 0,25 mmol), carbonato sódico (0,066 g, 0,62 mmol) en THF (10 ml) y agua (3 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,015 g, 0,011 mmol), la temperatura de reacción se eleva a 80ºC, y se agita durante 2,5 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice y HPLC (Fase Inversa) dando 0,02 g del producto del título. EM (m/z): 437 (M+).
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Ejemplo 7
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
60
Se trata una mezcla de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-tri-isopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,34 g), THF (6 ml) y agua (6 ml) con TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50ºC durante 2 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con bicarbonato sódico (sat.). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 100% y metanol al 10% en cloruro de metileno dando 0,205 g (76%) del producto del título. EM (m/z): 598 (M+).
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Ejemplo 8
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2- ona
61
Se añade agua (60 ml) y TFA 20 ml) a una solución de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona en THF (60 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se reparte con acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato sódico (solución sat., 150 ml), la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con 200 ml más de acetato de etilo, y las soluciones orgánicas se combinan. Se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en 40 ml de diclorometano y se carga en una columna Biotage Si 65M 1385-1, se eluye con acetato de etilo durante 30 minutos, se cambia por metanol al 8% en diclorometano dando 8,02 gramos (97%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 566 (M+).
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Ejemplo 9
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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62 
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Se añade agua (3 ml) y TFA (1 ml) a una solución de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona en THF (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se reparte con acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato sódico (solución sat., 15 ml), la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con 20 ml más de acetato de etilo, y se combinan las soluciones orgánicas. Se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en 4 ml de diclorometano, se carga en una columna de gel de sílice, y se eluye con acetato de etilo durante 15 minutos y después se cambia por metanol al 8% en diclorometano, dando 0,13 gramos (84%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 532 (M+).
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Ejemplo 10
(R)-3-[4-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-bencil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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63 
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Se añade agua (3 ml) y TFA (1 ml) a (R)-3-[4-(3-amino-benzo[d]isoxazol-6-il)-2,6-dicloro-bencil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,095 g) en THF (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico (solución sat.), la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo en primer lugar, cambiando después a metanol al 5% en diclorometano dando 0,062 g (87%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 475 (M+).
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Ejemplo 11
(R)-4-{3,5-Dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzonitrilo 
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64 
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Se añade carbonato potásico (0,385 g, 2,8 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (0,253 g, 2,1 mmol) a una solución de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,5 g, 1,4 mmol) en DMSO. La reacción se agita a 80ºC durante 3 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava tres veces con agua y una vez con salmuera. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo al 50%/hexano hasta acetato de etilo al 100% dando 0,32 g (50%) del compuesto del título. EM (m/z): 460 (M+).
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Ejemplo 12
(R)-4-{3,5-Dicloro-4-[1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida 
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65 
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Se añade agua (6 ml) y TFA (2 ml) a (R)-4-{3,5-dicloro-4-[2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenoxi}-benzamida (0,21 g) en THF (6 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico (solución sat.), la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo en primer lugar, cambiando después a metanol al 5% en diclorometano dando 0,158 g (100%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 478 (M+).
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Ejemplo 13
(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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66 
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Se lleva una mezcla de 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,18 g, 0,29 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0,07 g, 0,36 mmol), carbonato sódico (0,09 g, 0,86 mmol) en THF (26 ml) y agua (13 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 g, 0,01 mmol). La temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo del 25% al 50% en hexanos dando 0,12 g de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona.
A una mezcla de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g) en THF (6 ml), se le añade agua (6 ml) y TFA (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico (Sat.) y agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La mezcla bruta se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexano hasta acetato de etilo al 100% dando 0,088 g del producto del título. EM (m/z): 487 (M+).
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Ejemplo 14
(R)-3-(3,5-Dicloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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Se lleva una mezcla de 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,14 g, 0,22 mmol), ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (0,06 g, 0,28 mmol), carbonato sódico (0,07 g, 0,67 mmol) en THF (26 ml) y agua (13 ml) a 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se le añade Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 g, 0,01 mmol). La temperatura de reacción se eleva a 80ºC y se agita durante 1 hora. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con un gradiente del 25% al 50% de acetato de etilo en hexanos dando 0,12 g de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona.
A una mezcla de (R)-3-(3,5-dicloro-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g) en THF (6 ml), se le añade agua (6 ml) y TFA (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico (Sat.) y agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La mezcla bruta se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexano hasta acetato de etilo al 100% dando 0,088 g del producto del título. EM (m/z): 497 (M+).
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Ejemplo 15
(R)-3-[3'-Cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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68 
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Se trata una mezcla de (R)-3-[3'-cloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,12 g), THF (3 ml) y agua (3 ml) con TFA (1 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico (sat.). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se retira al vacío dando el producto bruto, y se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 100% y metanol al 10% en cloruro de metileno dando 0,05 g (53%) del producto del título. EM (m/z): 564 (M+).
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Ejemplo 16
(R)-3-[3-Cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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69 
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A una solución de (R)-3-[3-cloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,15 g) en THF (3 ml), se le añade agua (3 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se reparte con acetato de etilo y bicarbonato sódico (solución sat.), la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo de nuevo, las soluciones orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice con acetato de etilo durante 30 minutos y después se cambia por metanol al 8% en diclorometano dando 0,06 gramos (52%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (m/z): 532 (M+).
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Ejemplo 17
(S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona 
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Se sintetiza el compuesto del título usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 7 excepto que se usa (S)-4-((S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído. EM (m/z): 598 (M+).
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Ejemplo 18
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-dimetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirroli- din-2-ona cristalina anhidrato
Se disuelve (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona amorfa (100 mg) en heptano (1 ml) y EtOAc (1 ml) con calor (< 50ºC) y agitación. Se forma una suspensión cristalina a partir de la solución caliente en 30 minutos. La suspensión se mantiene a 40-45ºC durante una noche, después el producto sólido se aísla por filtración al vacío y se seca al aire dando el compuesto del título (91 mg).
Procedimiento alternativo para preparar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina anhidrato: Se disuelve (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona amorfa (25 mg) en aproximadamente 40 volúmenes de EtOAc:heptano aproximadamente 3:1 v/v con calentamiento y agitación moderados. Se permite que la solución se equilibre a temperatura ambiente con agitación y se siembra con (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona hidrato. Se forma una suspensión cristalina en 45 minutos. Las aguas madre se retiran mediante una pipeta y se permite que los sólidos húmedos se sequen al aire.
Procedimiento alternativo para preparar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina: Se disuelven 59,5 g de espuma de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona amorfa en 110 ml de acetona. Se añade un cristal de siembra de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina y la suspensión se agita durante 2 horas. El sólido blanco se recoge por filtración y se seca en un horno de vacío dando 53,2 g de (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina.
Difracción de rayos X en polvo
El análisis por difracción de rayos X en polvo se realiza con un difractómetro D4 Endeaver, equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 A) que funciona a 40 kV y 50 mA. La muestra se explora desde 3º hasta 40º en 2\theta, con un tamaño de etapa de 0,009º en 2\theta y una velocidad de exploración > 3 s por etapa. Los errores de desplazamiento de la muestra pueden corregirse usando el patrón NIST SRM675 (pico del patrón a 8,8º en 2\theta). Se sabe bien en la técnica cristalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida resultante de factores tales como la morfología y el hábito cristalino. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferida, las intensidades de pico se alteran, aunque las posiciones de pico características del polimorfo no cambian. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopeia Nº 23, National Formulary Nº 18, páginas 1843-1844, 1995. Adicionalmente, se sabe bien también en la técnica cristalográfica que para cualquier forma cristalina dada, las posiciones del pico angular pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones del pico pueden desplazarse debido a una variación en la temperatura o humedad a la que se analiza la muestra, el desplazamiento de la muestra, o la presencia o ausencia de un patrón interno. En el caso actual, una variabilidad de la posición del pico de \pm 0,1 en 2-theta tendrá en cuenta estas variaciones potenciales sin impedir la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada.
La confirmación de una forma cristalina puede hacerse en base a cualquier combinación única de picos distinguibles (en unidades de º2\theta), típicamente los picos más prominentes. La (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos distinguibles a un valor de 2\theta de 8,6º y 15,3º. La (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina puede caracterizarse adicionalmente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos distinguibles a valores 2\theta de 8,6º, 15,3º, y 17,4º. Todos los ángulos de difracción se expresan con una tolerancia de 0,1
grados.
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TABLA 1 Picos de difracción de rayos X en polvo (fuente de radiación de CuK\alpha, \lambda = 1,54056 A) de (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-1-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona cristalina anhidrato 
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71 
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Esquema L
Procedimiento alternativo para preparar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
72
Preparación 37
(4-Bromo-fenil)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
Se disuelven 20,0 g (1 equiv.) de ácido 4-bromobenzoico en 200 ml de tetrahidrofurano y se añaden 32,7 ml de N-metilmorfolina, 10,57 g de clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina y 12,1 g de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina. Después de agitar durante 16 h, se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. La mezcla se re-disuelve en metil terc-butil éter y se lava con HCl 1 N seguido de bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el sólido se evapora dando 15,5 g (rendimiento del 83%) del compuesto del título.
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Preparación 38
2,6-Dicloro-bencil éster del ácido acético
Se añaden 500 ml de diclorometano a 100 g de alcohol 2,6-diclorobencílico seguido de 117 ml de trietilamina. La solución se enfría a 5ºC y se añaden 65 ml de anhídrido acético. Después de 2,5 h a temperatura ambiente, se añaden 10 ml más de anhídrido acético, 20 ml de trietilamina y 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. La fase orgánica se lava con HCl 1 N seguido de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se seca (sulfato sódico) y se evapora dando 131,5 g del compuesto del título en forma de un aceite.
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Preparación 39
2,6-Dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencilo éster del ácido acético
Se disuelven 62,2 g (1 equiv.) de 2,6-dicloro-bencilo éster de ácido acético en 300 ml de heptano y se añaden 71,4 g (1,02 equiv.) de bis(pinacolato)diboro. La mezcla se pone en atmósfera de nitrógeno y se añaden 3,67 g (0,02 equiv.) de di-mu-clorobis[(1,2,5,6-eta)-1,5-ciclooctadien)]diiridio y 2,56 g (0,06 equiv.) de 2,2'-bipiridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas y después se añaden 52 g más (0,74 equiv.) de bis(pinacolato)diboro. La mezcla se calienta a reflujo durante 11 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a aproximadamente 50ºC y se añaden 500 ml de EtOAc y 10 g de Hyflo (tierra diatomea) y se filtra a través de una capa de gel de sílice. Se añaden 4 g de carbono decolorante y se filtra. Se añaden 500 ml más de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se filtra. El disolvente se evapora dando un residuo de color pardo. El residuo se disuelve en 1 l de etanol con calentamiento. Se añaden 5 g de carbono decolorante y se filtra a 50ºC. El disolvente se evapora a aproximadamente 600 ml en un rotavapor a 40ºC dando una suspensión. La suspensión se enfría a 5ºC y el sólido se recoge por filtración dando 59,9 g (rendimiento del 63%) del compuesto del título.
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Preparación 40
3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil éster del ácido acético
Se disuelven 18,5 g (1 equiv.) de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil éster del ácido acético y 19,9 g (1,1 equiv.) de (4-bromo-fenil)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona en 190 ml de dimetoxietano. Se añaden 8,9 g de carbonato potásico, 95 ml de agua, 0,24 g (0,02 equiv.) de acetato de paladio y 0,85 g (0,06 equiv.) de trifenilfosfina. La mezcla se calienta a 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche dando una suspensión. Se añaden 7,4 g de carbonato potásico, 100 ml de agua y 100 ml de metanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se recoge por filtración y se seca en un horno de vacío a 50ºC dando 20,8 g (rendimiento del 82%) del compuesto del título.
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Preparación 41
(3',5'-Dicloro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
Se disuelven 20 g (1 equiv.) de 3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil éster del ácido acético en 300 ml de metanol calentando a 33ºC. Se añaden 8,2 g de carbonato potásico a 25ºC y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añaden aproximadamente 5 g de carbono decolorante y la solución se filtra. Se añade agua al filtrado y se retira parte del metanol en el evaporador rotatorio a 40ºC dando una suspensión. El sólido se recoge por filtración y se seca al vacío a 50ºC dando 14,4 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título.
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Preparación 42
(4'-Bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
Se disuelve (3',5'-dicloro-4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona (13 g, 1 equiv.) en diclorometano (200 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade trifenilfosfina (12,2 g, 1,5 equiv.) seguido de tetrabromuro de carbono (15,4 g, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El filtrado se cromatografía sobre gel de sílice dando 8,0 g (rendimiento del 54%) del compuesto del título.
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Preparación 43
(3R,5S)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroximetil-dihidrofuran-2-ona
Se disuelve (S)-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona (1,21 g, 1 equiv.) en THF (16 ml) y se enfría a -10ºC. A esto se le añade dimetiletilamina (1,8 ml, 1,5 equiv.) seguido de la adición gota a gota de TMS-CI (1,46 ml, 1,1 equiv.). Se permite que la reacción se agite durante 1,5 horas a -10ºC. La cromatografía de gases confirma el consumo completo de la (S)-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona. La mezcla se filtra y se lava con THF adicional (25 ml). La solución se enfría a -78ºC. A esto se le añade LiHMDS (10 ml, 1,23 equiv. a (4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona) gota a gota y se permite que se agite a -78ºC durante 30 minutos. Se añade (4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona (4 g, 0,76 equiv. a (S)-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona) y la reacción se mantiene a -78ºC. Después de 1 hora, CCF (50% EtOAc/Heptano) muestra aproximadamente un 50% de (4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona. Al final del día, se añade LiHMDS (3 ml) y se permite que se caliente a temperatura ambiente durante una noche. CCF (50% EtOAc/Heptano) aún muestra una pequeña cantidad de (4'-bromometil-3',5'-dicloro-bifenil-4-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona. La reacción se interrumpe con ácido fosfórico:agua (1:3) (50 ml) y se permite que se agite a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 X 100 ml). Las fases orgánicas se combinan, se secan y se concentran. Se hace pasar el aceite bruto a través de un lecho corto de gel de sílice (EtOAc) dando el compuesto del título (2,57 g, rendimiento del 60%).
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Preparación 44
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
Se disuelve (3R,5S)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona (1,5 g, 1 equiv.) en THF (10 ml) y después se añade NaOH 2 N (3 ml). Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación vigorosa. La CCF (EtOAc al 50%/Heptano) muestra el consumo completo del material de partida. Se añade gota a gota una solución de ácido periódico (1,5 g, 2,3 equiv.) en agua (5 ml). La reacción se convierte en una suspensión blanca con una pequeña exotermia. Después de \sim1 hora, CCF (EtOAc al 50%/Heptano) muestra que la reacción ha terminado. La suspensión se diluye con HCl 1 N (10 ml) y se extrae 3 veces con EtOAc (150 ml total). La fase orgánica se seca y se concentra dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca y sólida (1 g, rendimiento del 68%).
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Ejemplo 19
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
73
Se disuelve 1-amino-piperidin-4-ol (0,204 g, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (3 ml) y la solución se calienta a 50ºC. Cuando la temperatura alcanza los 35ºC, se añade (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-5-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (0,829 g, 1 equiv.) y se continua calentando a 50ºC durante 1 hora. Se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente y se añade triacetoxiborohidruro sódico (0,508 g, 1,5 equiv.). Se permite que la reacción se agite durante una noche a temperatura ambiente. Se añade agua y se extrae con EtOAc. Se retira el disolvente y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice dando 200 mg del compuesto del título. EM (m/z): 598 (M+1, ^{35}CI), 600 (M+1, ^{37}CI).
En la siguiente sección se describen ensayos enzimáticos y funcionales que son útiles para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de la enzima 11\beta-HSD tipo 1
La actividad de 11\beta-HSD tipo 1 humana se mide ensayando la producción de NADPH mediante un ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO hasta una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada uno se transfieren entonces a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 pocillos donde se diluyen adicionalmente 50 veces, seguido de una valoración posterior de dos veces, y diez veces a través de la placa con DMSO adicional, usando un sistema automatizado Tecan Genesis 200. Las placas se transfieren entonces a un sistema Tecan Freedom 200 con un cabezal de 96 pocillos Tecan Temo unido y un lector de placas Ultra 384. Los reactivos se suministran a la placa Nunc de polipropileno de 96 pocillos y se dosifican individualmente a placas de ensayo de alta eficacia, negras, de 96 pocillos, de Molecular Devices (capacidad 40 \mul/pocillo) de la siguiente manera: 9 \mul/pocillo de sustrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 \muM, Tris 10 mM, Prionex al 0,25%, Triton X100 al 0,1%), 3 \mul/pocillo de agua a los pocillos con compuesto o 3 \mul a los pocillos de control y patrón, 6 \mul/pocillo de enzima 11\beta-HSD tipo 1 humana, recombinante, 2 \mul/pocillo de diluciones del compuesto. Para calcular finalmente el porcentaje de inhibición, se añaden una serie de pocillos que representan el ensayo mínimo y máximo: un conjunto que contiene el sustrato con 667 \muM de carbenoxolona (fondo), y otro conjunto que contiene sustrato y enzima sin compuesto (señal máxima). La concentración de DMSO final es del 0,5% para todos los compuestos, controles y patrones. Las placas se ponen entonces en un agitador mediante el brazo robótico del Tecan durante 15 segundos antes de cubrirlas y apilarlas durante un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Tras completarse esta incubación, el brazo robótico del Tecan retira cada placa individualmente del apilador y las coloca en posición para la adición de 5 \mul/pocillo de una solución de carbenoxolona 250 \muM para detener la reacción enzimática. Las placas se agitan entonces una vez más durante 15 segundos y después se ponen en un lector de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para la detección de fluorescencia de NADPH.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse también para su selectividad frente a 11-\betaHSD2 en un ensayo similar al descrito para 11-\betaHSD1, pero usando la enzima 11-\betaHSD2. El ensayo usando la enzima 11-\betaHSD2 puede realizarse mediante los procedimientos descritos en el presente documento y complementarse con procedimientos conocidos en la técnica. Se observa que el Ejemplo 7 posee una inhibición 145 veces mayor de la enzima 11-\betaHSD1 en comparación con la inhibición de 11-\betaHSD2.
Ensayo de células humanas de músculo liso aórtico
Las células de músculo liso aórticas humanas primarias (AoSMC) se cultivan en medio de crecimiento FBS al 5% hasta un número de pasadas de 6, después se sedimentan por centrifugación y se resuspenden a una densidad de 9 x 10^{4} células/ml en medio de ensayo FBS al 0,5% que contiene 12 ng/ml de hTNFa para inducir la expresión de 11\beta-HSD1. Las células se siembran en placas de ensayo de cultivo tisular de 96 pocillos a 100 \mul/pocillo (9 x 10^{3} células/pocillo) y se incuban durante 48 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después de la inducción, las células se incuban durante 4 horas a 37ºC, CO_{2} al 5% en medio de ensayo que contiene los compuestos de ensayo, y después se tratan con 10 \mul/pocillo de cortisona 10 \muM solubilizada en el medio de ensayo, y se incuban durante 16 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%. El medio de cada pocillo se transfiere a una placa para su análisis posterior de Cortisol usando un inmunoensayo resuelto en el tiempo competitivo de resonancia de fluorescencia. En solución, un conjugado aloficocianina (APC)-cortisol y un analito de Cortisol libre compiten por unirse a un complejo de anticuerpo anti-cortisol de ratón/Europio ((Eu)-IgG anti-ratón). Los niveles mayores de Cortisol libre dan como resultado una disminución de la transferencia de energía desde el Europio-IgG al complejo APC-cortisol, dando como resultado una menor fluorescencia de APC. Las intensidades de fluorescencia para Europio y APC se miden usando un LJL Analyst AD. La excitación de Europio y APC se mide usando filtros de excitación a 360 nm y de emisión a 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos en el tiempo para Europio eran un tiempo de integración de 1000 \mus con un retraso de 200 \mus. Los parámetros del APC se ajustan a un tiempo de integración de 150 \mus con un retraso de 50 \mus. Las intensidades de fluorescencia medidas por el APC se modifican dividiendo por la fluorescencia de Eu (APC/Eu). Esta proporción se usa después para determinar la concentración de Cortisol desconocida, por interpolación, usando una curva patrón de Cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones se usan después para determinar la actividad del compuesto repre-
sentando la concentración frente al % de inhibición, ajustando con una curva de 4 parámetros y presentando la CI_{50}.
Todos los ejemplos descritos en el presente documento demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórticas humanas con CI_{50} de menos de 300 nM. Los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo de células de músculo liso aórticas humanas se muestran a continuación:
74
Ensayo de conversión de cortisona aguda in vivo
En general, compuestos se administran por vía oral a ratones, los ratones se estimulan con una inyección subcutánea de cortisona en un punto temporal establecido después de la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se recoge algún tiempo después. El suero separado se aísla después y se analiza para los niveles de cortisona y Cortisol por CL-EM/EM, seguido del cálculo del Cortisol medio y del porcentaje de inhibición de cada grupo de dosificación. Específicamente, los ratones C57BL/6 macho se obtienen de Harlan Sprague Dawley con un peso medio de 25 gramos. Los pesos exactos se toman después de la llegada y los ratones se distribuyen aleatoriamente en grupos de pesos similares. Los compuestos se preparan en HEC al 1% p-p, polisorbato 80 al 0,251% p-p, antiespuma Nº 1510-US de Dow Corning al 0,05% p-p a diversas dosis, en base a un peso medio supuesto de 25 gramos. Los compuestos se administran por vía oral, 200 \muI por animal, seguido de una dosis subcutánea, 200 \mul por animal, de 30 mg/kg de cortisona a las 1 a 24 horas después de dosificar el compuesto. A los 10 minutos después de la estimulación con cortisona, cada animal se eutaniza durante 1 minuto en una cámara de CO_{2}, seguido de recogida de la sangre a través de una punción cardiaca en tubos separadores de suero. Una vez totalmente tapados, los tubos se centrifugan a 2500 x g, a 4ºC durante 15 minutos, el suero se transfiere a los pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc, Costar Nº 4410, tubos agrupados, de 1,2 ml, de polipropileno), y las placas se congelan a -20ºC hasta su análisis por CL-EM/EM. Para el análisis, las muestras de suero se descongelan y las proteínas se hacen precipitar mediante la adición de un patrón interno de d4-cortisol que contiene acetonitrilo. Las muestras se mezclan vorticialmente y se centrifugan. El sobrenadante se retira y se seca bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los extractos se reconstituyen en metanol/agua (1:1) y se inyectan en el sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y Cortisol se ensayan por reacción selectiva en modo control después de la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masas de triple cuadrupolo.
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Los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo de conversión de cortisona aguda in vivo se muestran a continuación:
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76
Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología habitual para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, Nº 1, enero de 1977. Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas administradas por diversas vías. Más preferentemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995).
La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo requerida para constituir una cantidad eficaz de acuerdo con la presente invención dependerá de las circunstancias particulares de las afecciones a tratar. Las consideraciones tales como dosificación, vía de administración, y frecuencia de dosificación las decide mejor el médico asistente. Generalmente, los intervalos de dosis aceptados y eficaces para administración oral o parenteral serán de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, que se traduce en aproximadamente 6 mg a 600 mg y, más típicamente, entre 30 mg y 200 mg para pacientes humanos. Dichas dosificaciones se administrarán a un paciente en necesidad de tratamiento de una a tres veces cada día, o tan a menudo como sea necesario para tratar eficazmente una enfermedad seleccionada entre aquellas descritas en el presente documento.
Un especialista en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración apropiados, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a tratar, la fase del trastorno o afección, y otras circunstancias pertinentes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en el presente documento pueden administrarse por diversas vías. Para realizar el tratamiento de un paciente que sufre o en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos activos pueden administrarse por vía rectal, por vía oral, por inhalación, o por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, u otras vías. La administración oral puede preferirse para el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento. En los casos en los que administración oral es imposible o no preferida, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (13)

1. Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:
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77 
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en la que
R^{0} es
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78 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0}; en la que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos), -SCF_{3}, -O(O)alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
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79
790 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4};
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
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80
800
o
81
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
en las que m es 1, 2 ó 3;
en las que n es 0, 1 ó 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
cada uno de R^{10} y R^{11} es, independientemente, -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{10} y R^{11} tomados, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R^{0} es
82
en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en la que R^{a} es -halógeno;
R^{b} es -H o halógeno;
R^{1} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{2} es -cloro, -flúor, o -bromo; R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
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83 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es
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84
o
85 
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en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{8} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -S(O_{2})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o -S(O_{2})-alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos);
R^{21} es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos), -CN, -C(O)-N(R^{22})(R^{22}) (en la que opcionalmente las dos apariciones de R^{22}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo);
R^{22} es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos); y
R^{23} es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
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3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{0} es
86
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{0} es
87
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{1} y R^{2} son cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{3} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{4} es
88
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que R^{4} es
89
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que es (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que es (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como un medicamento.
13. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 2.
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