JP2009534468A - 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2006年4月24日に出願の米国仮特許出願第60/745475号の優先権を主張する。
本発明は、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ1(「11−β−HSD1」)の阻害剤としての化合物、それを含む医薬組成物、並びにヒト若しくは動物の身体の治療への、これらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製にとり有用な、新規な中間体を提供する。本発明の化合物は、11−β−HSD1を強力かつ選択的に阻害し、それにより11−β−HSD1の変調に応答する障害(例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など)の治療に有用である。
R0は
R1は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−O−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2−(C3−C8)シクロアルキル、
−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、
−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、
−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、−C(O)−NH−(C3−C6)シクロアルキル、
式中、mは、1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき“(CH2)n”は結合であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に−H、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は、
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は各々独立に水素又は−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN又は−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
又はその製薬的に許容し得る塩を提供する。式中、
R0は
R1は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、(−C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−O−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、−(C3−C8)シクロアルキル、
−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、
−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、
−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、 −C(O)−NH−(C3−C6)シクロアルキル、
式中、mは1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき“(CH2)n”は結合であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
R8は各々独立に−水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は各々独立に、水素又は−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN、−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R0は
R1はハロゲンであり、R2はハロゲンであり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、−(C3−C8)シクロアルキル、−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、
−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、(−C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、
−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、
−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、−C(O)−NH−(C3−C6)シクロアルキル、
式中、mは1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき“(CH2)n”は結合であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は、
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は各々独立に水素又は−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN、−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に、水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に、水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R0は
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、
−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、
−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、−C(O)−NH−(C3−C6)シクロアルキル、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN、−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に、水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に、水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R0は
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は水素、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN、−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に、水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に、水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R0は
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN、−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に、水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に、水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R0は
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は−SO2−(C1−C4)アルキル、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)である。
R0は
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は−N(R8)(R8)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)である。
好ましくは、R0は
好ましくは、R4は
好ましくは、R4は
好ましくは、R5は−N(R8)(R8)、
好ましくは、R5は−SO2−(C1−C4)アルキル、
好ましくはR5は
好ましくは、R5は
2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
3Lのジメチルホルムアミド(DMF)中に3,5ジクロロフェノール(1kg、6.13mol)を溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(918.74g、6.75mol)、更にtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1017.13g、6.75mol)を添加した。室温に混合物を加温し、15分間撹拌した。水(6L)中に注ぎ、エーテル(4L)で抽出した。水で2回、10%の塩化リチウム水溶液、更に塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてtert−ブチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)−ジメチル−シラン(1700g)を得た。
4Lの無水テトラヒドロフラン中にtert−ブチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)−ジメチル−シラン(425g、1.5mol)を溶解させ、−68℃に冷却した。徐々にsec−ブチルリチウム(103.1g、1.61mol)1.1当量を−68℃(〜1.75時間)で添加した。添加終了後、反応液を−70℃で30分間撹拌した。ジメチルホルムアミド(168.5g、2.3mol)を添加し、反応液を−70℃で1時間撹拌した。1Mの塩酸水溶液(3.5L)を添加し、反応液を室温に加温した。
反応混合物をエーテル(5L)に注入し、水、更に塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、250g(80%)の淡黄色の固体を得た。
2,6−ジクロロ−4メトキシベンズアルデヒド
900mLのジメチルホルムアミド中で2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(120g、628.24mmol)及び炭酸カリウム(173.65g、1256.5mmol)を混合し、ヨウ化メチル(107g、753.9mmol)で処理した。室温で3時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、6Lの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜100mLの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾液を濃縮し、第2の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、すべての固体を混合し、真空乾燥させ、112.3gのオフホワイトの物質(固体)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)6.90(s、2H)3.87(s、3H)。
2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
2Lのジメチルホルムアミド中の、2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(250g、1.3mol)及び炭酸カリウム(361.8g、2.62mol)の混合物を、臭化ベンジル(268.64g、1.57mol)で処理した。室温で1時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、12Lの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜1.5Lとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンでリンスして第2の生成物を得、それを第1の生成物と混合し、245gの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、淡い褐色の粉末(88%の全収率)として第3の生成物80gを得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.26(s、1H)7.43(m、5H)7.28(s、2H)5.25(s、2H)。
(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−メタノール
1500mLのエタノール中に2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(112g、546mmol)を懸濁し、氷浴中で7℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(20.67、546mmol)を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、2時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液(4L〜)に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し真空濃縮して、淡い褐色の固体113gを得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.86(s、2H)4.86(s、2H)3.78(s、3H)2.07(s、1H)。
(2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノール
基本的に調製4の方法に従い、標記の化合物を調製した。NMR(DMSO−d6)δ7.38(m、4H)7.33(m、1H)7.12(s、2H)5.14(s、2H)5.05(t、1H)4.59(d、2H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5メトキシベンゼン
1200mLの無水THF中に(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−メタノール(113g、545.76mmol)を溶解させ、窒素下で0℃に冷却した。窒素雰囲気下でPBr3(59.1g、218.3mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として129.4gの製品を得た。NMR(CDCl3)δ6.88(s、2H)4.73(s、2H)3.79(s、3H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製6の方法に従い、89%の収量で標記化合物を調製した。ES MS(m/z):347(M+1)。
(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン
撹拌装置、内部温度プローブ/N2インレット及び1Lの滴下漏斗を備えた12Lの3口丸底フラスコに、20分間窒素フラッシュし、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(250g、1.41mol)を添加した。テトラヒドロフラン(THF)(1.8L)で希釈し、ドライアイス/アセトン槽中で内部温度が−74℃となるまで冷却した。n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(970mL、1.552mol)をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−65℃以上とならない速度で徐々にオキサゾリジノンエステル溶液に添加した。添加終了後、反応液を30分間、冷却浴中で撹拌した。4−ペントエノイルクロリド(175mL、1.585mol)を滴下漏斗へ移し、滴下しながら25分間にわたりアニオン溶液に添加した。冷却浴中で45分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、18時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、1N塩酸水溶液(1.5L)及びジエチルエーテル(1L)で希釈した。層分離させ、水(2×1L)、塩水(1L)で有機相を洗浄した。混合した洗浄水をエーテル(1L)で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物390gとなるまで濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この物質を精製し、澄んだ黄色の油状物345g(94.5%)を得た。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
内部温度プローブ/窒素導入口及び滴下漏斗を備える12Lの3口丸底フラスコ中で(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリン−2−オン(345g、1.33mol)及びTHF(1.8L)の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−75℃に冷却した。1M LiHMDS(1.6L)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−60℃以上とならない速度で徐々に添加した。添加終了後、−25℃で30分間反応液を撹拌し、約−60℃に冷却した。この時点で、5分間にわたり固体状の2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−10℃アセトン浴槽に移し、1時間10℃未満に内部反応温度を維持した。0℃に混合物を冷却し、2Lの1N塩酸水溶液でクエンチした。混合物を22Lの分液漏斗へ移し、2.5Lの水及び2Lのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物800gを得た。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物597g(86%)を得た。
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(100g、190.68mmol)及びジクロロメタン(800mL)の混合液を−74℃に冷却した。オゾン(75%の速度でA−113オゾン発生器から発生)を、5CFMの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで(約3時間)反応させた。トリフェニルホスフィン(60g、228.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、ヘキサン中20−50%の酢酸エチル勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白い泡状物として生成物82.1g(82%)を得た:MS(m/z):526(M+)。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(0.96g、1.8mmol)、THF(21mL)及び水(7mL)の混合物を、2.5%の四酸化オスミウムのt−ブタノール(46mg、0.18mmol)溶液で処理した。過ヨウ素酸ソーダ(1.17g、5.5mmol)を添加し、室温で4時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液、更に塩水で有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有する画分を真空濃縮し、所望の生成物0.46g(48%)を得た。MS(m/z):526(M+)。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−メトキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン(5.0g、19.3mmol)及びテトラヒドロフラン(75mL)の混合物を、−75℃で、250mLの丸底フラスコ中で撹拌した。シリンジを介して2M LDA(14.5mL)をフラスコへ移し、内部温度が−60℃超とならない速度で添加した。添加終了後、−25℃で30分間反応液を撹拌し、約−60℃に冷却した。この時点で、2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5メトキシベンゼン(7.76g、28.96mmol)のTHF(25mL)溶液を添加した。添加終了後、反応容器を徐々に0℃に加温し、内部反応温度を4時間0℃に維持した。30mLの1N塩酸水溶液で反応をクエンチした。混合物を500mLの分離漏斗へ移し、100mLの水及び100mLのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸ナトリウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィを使用してヘキサン:酢酸エチルで精製し、淡黄色の油状物6.65g(76%)を得た。
(R)−4−((R)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−メトキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−メトキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(6.65g、14.87mmol)、テトラヒドロフラン(140mL)及び水(45mL)の混合物を、t−ブタノール(378mL、1.487mmol)中の2.5%の四酸化オスミウムで処理した。ナトリウム過ヨウ素酸塩(9.55g、44.63mmol)を添加し、室温で4時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液、更に塩水で有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。真空下で生成物を含有する画分を濃縮し、所望の生成物3.35g(49%)を得た。MS(m/z):451(M+)。
1−ニトロソ−ピペリジン−4−オール
亜硝酸ナトリウム(13.8g、200mmol)の水溶液(40mL)を、4−ヒドロキシピペリジン(10.1g、100mmol)の水溶液(20mL)に添加した。アイスバス上で混合物を0℃に冷却した。20分間、酢酸(8.6mL、150mmol)を滴加した。添加後、0℃で30分間撹拌し、室温に徐々に加温し、5時間、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム(15.9g、150mmol)を徐々に添加し、酸をクエンチした。酢酸エチル(3×60mL)で反応液を抽出し、有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として所望の生成物を得た。収率:12.9g(98%)。
1−アミノ−ピペリジン−4−オール
LAH(1.0M、175mL)の溶液を、THF(250mL)中の1−ニトロソ−ピペリジン−4−オール(12.9g)に40分かけて少しずつ添加した。添加後、反応液を3時間還流させ、室温に冷却し、更にアイスバス上で0℃に冷却した。水(40mL)を添加し、反応液を10分間にわたり徐々に室温に加温し、更に30分間還流した。沈殿物を濾過し、加熱したTHF(100mL)中で懸濁させ、再度濾過した。濾過液を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物として所望の生成物を得た。収率:10.7g(94%)。
(R)−トリフルオロメタン硫酸 3,5−ジクロロ−4−[1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(0.2g、0.558mmol)、4−ジメチルアミノピペリジン(0.204g、1.676mmol)の混合物の0℃メチレンクロライド溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.473g、1.676mmol)で処理した。0℃で1時間、更に室温で2時間、反応液を撹拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去し、50%の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルを使い、シリカゲルカラム上で粗生成物を精製し、標題化合物0.17g(62%)を得た。MS(m/z):490(M+)。
(R)−3’,5’−ジクロロ−3−フルオロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボニトリル
(R)−トリフルオロメタンスルホン酸3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(0.18g、0.28mmol)、3−フルオロ−4−シアノフェニルホウ酸(0.055g、0.33mmol)、炭酸ナトリウム(0.089g、0.84mmol)のTHF(10mL)及び水(3mL)の混合液を、10分間窒素でパージした。Pd(PPh3)4(0.016g、0.01mmol)を混合物に添加した。80℃で1時間反応液を撹拌した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に0%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物0.151gを得た。MS(m/z):617(M+)。
(R)−4−{3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル
(R)−4−{3,5−ジクロロ−4−[1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル(0.238g、0.5mmol)及び15mLのジクロロメタンの混合液をアイスバス中で撹拌した。ピリジン(0.205g、2.59mmol)、更にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.19g、0.62mmol)を添加した。冷水浴を取り除き、室温で1時間反応液を撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を、0%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物0.295gを得た。MS(m/z):615(M+)。
(R)−4−{3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−ベンズアミド
(R)−4−{3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル(0.295g、0.48mmol)のDMSO(5mL)溶液をアイスバス上で冷却した。炭酸カリウム(0.331g、2.4mmol)及び過酸化水素(30%水溶液(1mL))の溶液に添加し、反応液を0℃で1.5時間、更に室温で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で3回、更に塩水で1回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。40−100%の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル勾配により、シリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物0.210g(69%)を得た。MS(m/z):633(M+)。
(R)−トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−(1−モルホリン−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−フェニルエステル
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−モルホリン−4−イル−ピロリジン−2−オン(0.4g、1.16mmol)及びピリジン(10mL)の混合物を、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05g、3.72mmol)で処理した。0℃で1時間、更に室温で1時間反応液を撹拌した。真空内で過剰なピリジンを除去し、残余物にジクロロメタンを添加し、水及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去し、50−100%の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルでシリカゲルカラムを使って粗生成物を精製し、標題化合物0.4g(72%)を得たMS(m/z):477(M+)。
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−モルホリン−4−イル−ピロリジン−2−オン トリフルオロアセテート
トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3,5−ジクロロ−4−(1−モルホリン−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−フェニルエステル(0.126g、0.26mmol)、4−フルオロフェニルホウ酸(0.044g、0.31mmol)、炭酸ナトリウム(0.084g、0.79mmol)のTHF(10mL)及び水(3mL)の混合液を60℃に加温した。60℃の混合液にPd(PPh3)4(0.015g、0.011mmol)を添加し、更に反応温度を80℃まで上昇させ、2時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、50の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルによりシリカゲルカラムで精製し、標題生成物0.102g(92%)を得、更にトリフルオロ酢酸で処理しTFA塩に変化させた。MS(m/z):423(M+)。
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−(1−モルホリン−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(R)−トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−(1−モルホリン−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−フェニルエステル(0.19g、0.4mmol)、4−t−ブチルオキシカルボニルフェニルホウ酸(0.106g、0.48mmol)、炭酸ナトリウム(0.127g、1.2mmol)のTHF(10mL)及び水(3mL)の混合液を60℃に加温した。60℃の混合液に、Pd(PPh3)4(0.023g、0.02mmol)を添加し、更に反応温度を80℃まで上げ、3時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に40%の酢酸エチル/ヘキサンによりシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物0.15g(74%)を得た。MS(m/z):461(M+)。
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−(1−モルホリン−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 トリフルオロアセテート
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−(1−モルホリン−4−イル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.15g)のジクロロメタン(5mL)溶液をTFA(1mL)で処理し、室温で12時間反応液を撹拌した。真空内で溶媒及び過剰なTFAを除去し、標題化合物0.165g(98%)を得た。MS(m/z):449(M+)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(1.23g、2.75mmol)と15mLのジクロロメタンの混合液をアイスバス中で撹拌した。ピリジン(0.52g、6.6mmol)、更にトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.924g、3.02mmol)を添加した。冷水浴を取り除き、室温で12時間反応液を撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を、ヘキサン:エチル酢酸=4:1でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題の化合物1.2g(72%)を得た。MS(m/z):605(M+)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
N2及びH2を用い、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(1.2g)及び20%の水酸化パラジウム(II)/カーボン(0.24g)のエタノール(40mL)中混合物をパージし、室温で2時間、20psiのH2下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空内で濾過液を濃縮し、標題の生成物0.95g(99%)を得た。MS(m/z):515(M+)。
(R)−トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(20.2g、39.3mmol)ピリジン(31.05g、393mmol)のメチレンクロライド(200mL)溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.30g、47.16mmol)で0℃で処理した。0℃で1時間、更に室温で1時間反応液を撹拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を25%の酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題化合物22g(87%)を得た。MS(m/z):647(M+)。
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
(R)−トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(0.52g、0.8mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルホウ酸(0.174g、0.966mmol)、炭酸ナトリウム(0.256g、2.41mmol)のTHF(20mL)及び水(6mL)混合液を60℃に加温した。60℃の混合液に、Pd(PPh3)4(0.046g、0.04mmol)を添加し、反応温度を80℃まで上げ、1時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、25%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物0.49g(96%)を得た。MS(m/z):633(M+)。
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(0.36g)のTHF(5mL)及びメタノール(2mL)溶液を、2N LiOH(5mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)及び1N HCl(10mL)で混合物を分離した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空内で溶媒を除去し、標題化合物0.34g(97%)を得た。MS(m/z):619(M+)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(0.337g、0.545mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.177g、1.09mmol)で処理し、室温で45分間撹拌した。反応液を4−トリフルオロメチルピペリジン塩酸(0.155g、0.818mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.106g、0.818mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムにロードし、25%〜50%の酢酸エチル/ヘキサンでフラッシュし、標題化合物0.34g(84%)を得た。MS(m/z):754(M+)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(4.0g、6.45mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.09g、12.91mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応液を4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(1.53g、9.68mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.69g、9.68mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。シリカゲルカラム上に混合物をロードし、25%〜35%の酢酸エチル/ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物3.8g(81%)を得た。MS(m/z):722(M+)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(0.2g、0.32mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.10g、0.65mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応をモルホリン(0.06g、0.65mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。シリカゲルカラム上に混合物をロードし、25%〜35%の酢酸エチル/ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物0.20g(90%)を得た。MS(m/z):688(M+)。
(R)−3−[4−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾル−6−イル)−2,6−ジクロロ−ベンジル]−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
アセトヒドロキサム酸(0.046g、0.61mmol)、炭酸カリウム(0.169g、1.22mmol)のDMF(5mL)及び水(2mL)混合液を室温で10分間撹拌した。当該混合液に、(R)−3’,5’−ジクロロ−3−フルオロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボニトリル(0.151g、0.244mmol)の溶液を添加し、室温で5時間、更に60℃で1時間反応液を撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、水で3回(各15mL)、更に塩水(15mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残余物を、0%〜50%の酢酸エチル勾配/ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、標題化合物0.095g(62%)を得た。MS(m/z):631(M+)。
(R)−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
N2及びH2で、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(36.61g)及び20%の水酸化パラジウム(II)/炭素(7.2g)のエタノール(250mL)及びメタノール(250mL)混合液をパージし、更に室温で12時間、H2下で撹拌した。混合液をセライトで濾過した。真空内で濾過液を濃縮し、粗混合液を25%〜35%の酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物0.75gを得た。MS(m/z):481(M+)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3−クロロ−4−[(R)−2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
(R)−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(0.75g、1.56mmol)、ピリジン(1.26g、15.6mmol)のメチレンクロライド(200mL)混合液を、0℃においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.66g、2.34mmol)で処理し、0℃で1時間、更に室温で1時間、反応液を撹拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄した。Na2SO4で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を25%の酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題化合物0.94g(98%)を得た。MS(m/z):613(M+)。
3’−クロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 3−クロロ−4−[(R)−2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(0.83g、1.35mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルホウ酸(0.29g、1.62mmol)、炭酸ナトリウム(0.43g、4.06mmol)のTHF(20mL)及び水(6mL)混合液を60℃に加温した。60℃の混合液に、Pd(PPh3)4(0.08g、0.07mmol)を添加した。反応温度を80℃まで上げ、1時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。Na2SO4で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、0%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物0.76g(93%)を得た。MS(m/z):599(M+)。
3’−クロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
3’−クロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(0.76g)のTHF(15mL)溶液を、2N LiOH(15mL)で室温で5時間処理した。酢酸エチル(25mL)及び1N HCl(10mL)で混合物を分離した。Na2SO4で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題化合物0.73g(98%)を得た。MS(m/z):585(M+)。
(R)−3−[3’−クロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
3’−クロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(0.2g、0.34mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.11g、0.68mmol)で処理し、室温で60分間撹拌した。反応液を4−トリフルオロメチルピペリジン塩酸(0.10g、0.51mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.07g、0.51mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。シリカゲルカラム上へ混合液をロードし、0%〜50%の酢酸エチル/ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物0.12g(49%)を得た。MS(m/z):720(M+)。
(R)−3−[3−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
3’−クロロ−4’−[2−オキソ−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(0.2g、0.34mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.11g、0.68mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応液を4,4−ジフルオロピペリジン塩酸(0.08g、0.51mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.07g、0.51mmol)で処理し、室温で12時間撹拌した。シリカゲルカラム上へ混合液をロードし、0%〜50%の酢酸エチル/ヘキサンでフラッシュクロマト精製し、標題化合物0.15g(64%)を得た。MS(m/z):688(M+)。
(S)−4−ベンジル−3−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
25mlの無水THF中に4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン(2.21g、8.52mmol)を溶解させた。−78℃に冷却した。LiN(TMS)2(10.23ml、10.23mmol)を添加した。同じ温度で30分間撹拌した。5mlのTHF中に、5−ベンジルオキシ−2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−ベンゼン(3.10g、8.95mmol)を添加した。反応液を徐々に室温に加温した。
塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトにより、生成物3.09g(69%)を得た。
(S)−4−(S)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
THF/水(100ml)の3/1混合液に、4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(3.09g、5.89mmol)を溶解させた。OsO4(5.99g、0.59mmol)及びNaIO4(3.82g、17.86mmol)を添加した。室温で3時間、得られる懸濁液を撹拌した。1Mのチオ硫酸ナトリウム(300ml)の溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトで精製し、4−(4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド0.885g(28.5%)を得た。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−モルホリン−4−イル−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−モルホリン−4−イル−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−モルホリン−4−イル−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン トリフルオロアセテート
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[4−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾル−6−イル)−2、6−ジクロロ−ベンジル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−4−{3,5−ジクロロ−4−[1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル
(R)−4−{3,5−ジクロロ−4−[1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−ベンズアミド
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(0.12g)のTHF(6mL)混合液に、水(6mL)及びTFA(2mL)を添加した。室温で12時間、混合物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム(飽和)及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を、50%の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸メチルを使ってシリカゲルカラム上で精製し、標題の生成物0.088gを得た、MS(m/z):487(M+)。
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(0.12g)のTHF(6mL)混合液に、水(6mL)及びTFA(2mL)を添加した。室温で12時間、混合液を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム(飽和)及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を、50%の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルを使って、シリカゲルカラム上で精製し、標題の生成物0.088gを得た、MS(m/z):497(M+)。
(R)−3−[3’−クロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(S)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン無水物の結晶
アモルファスの(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(100mg)を、加熱(<50℃)及び撹拌しながら、ヘプタン(1mL)及びEtOAc(1mL)中に溶解させた。30分以内に、加温した溶液からクリスタルのスラリーが形成された。スラリーを一晩40〜45℃に維持し、減圧濾過して固体生成物を分離させ、空気乾燥し、標題化合物(91mg)を得た。
アモルファスの(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン(25mg)を、約40倍容のEtOAc:ヘプタン=3:1(v/v)中に、加熱及び撹拌しながら溶解させた。溶液を、撹拌しながら室温で平衡化させ、(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン水和物の種結晶を入れた。45分以内に結晶状のスラリーが形成された。ピペットで母液を除去し、空気乾燥し、湿った固体を空気乾燥した。
アモルファスの(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンの泡状物59.5gを、110mLのアセトン中に溶解させた。結晶状の(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンの種晶を添加し、2時間スラリーを撹拌した。濾過して白色固体を集め、真空オーブンで乾燥させ、53.2gの結晶(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンを得た。
D4 Endeaver回折計(40kV及び50mAで作動するCuKαソース(λ=1.54056Å)を備えている)を用いてX線粉回折分析を実施した。サンプルを、2θ:3°〜40°、2θ:0.009°のステップサイズ及び>3秒のスキャン速度/ステップでスキャンした。必要に応じ、サンプル置換エラーを、NIST標準SRM675(2θ:8.8°の標準ピーク)を使用して校正した。いかなる所与の結晶形の場合も、回折ピークの相対的強度が水晶の形態及び習慣などの要因に起因する好適な方向に応じて変化しうることは、結晶学の技術分野では周知である。好適な方向の効果がある場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は不変である。例えばThe United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,p1843−1844,1995を参照。更に、いかなる所与の結晶形の場合も、角ピークの位置がわずかに変化しうることは結晶学技術において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルを分析する際の温度又は湿度による変化、サンプル置換又は内部標準の有無に応じて変化しうる。この場合、2θにおける±0.1のピーク位置可変性はこれらの潜在的可変性も計算に入れ、示された結晶形の明解な解析を妨げることもない。
表1:
X線粉末回折(CuKα放射線源、λ=1.54056Å)で解析した、結晶(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン無水物のピーク
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンの代替調製方法
(4−ブロモ−フェニル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
200mLのテトラヒドロフラン中に4−ブロモベンゼン20.0g(1当量)を溶解させ、32.7mLのN−メチルモルホリン、10.57gの4−トリフルオロメチルピペリジン塩酸及び12.1gの2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジンを添加した。16時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。メチルtert−ブチルエーテルに混合物を再融解し、1N HCl、更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、固体を蒸発させ、標題の化合物15.5g(83%の収率)を得た。
酢酸 2,6−ジクロロ−ベンジルエステル
100gの2,6−ジクロロベンジルアルコールに、500mLのジクロロメタン、更に117mLのトリエチルアミンを添加した。溶液を5℃に冷却し、65mLの無水酢酸を添加した。室温で2.5時間反応させた後、更に10mLの無水酢酸、20mLのトリエチルアミン及び0.5gの4−ジメチルアミノピリジンを添加した。有機層を1N HClで洗浄し、更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥、蒸発させ、油状物として標題の化合物131.5gを得た。
酢酸2,6−ジクロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステル
酢酸2,6−ジクロロ−ベンジルエステル62.2g(1当量)を300mLのヘプタンに溶解させ、ビス(ピナコラト)ジボロン71.4g(1.02当量)を添加した。窒素下に混合物を配置し、ジ−mu−クロロビス、[(1,2,5,6−イータ)−1,5−シクロオクタジエン)]ジイリジウム3.67g(0.02当量)及び2,2’−ビピリジン2.56g(0.06当量)を添加した。混合物を8時間還流加熱し、ビス(ピナコラト)ジボロンを更に52g(0.74当量)添加した。混合物を11時間還流加熱した。混合物を約50℃に冷却し、500mLのEtOAc及び10gのHyflo(珪藻土)を添加し、シリカゲルパッドで濾過した。脱色カーボンを4g添加し、濾過した。更に500mLのEtOAcを添加し、水及び塩水で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、茶色の残余物を得た。加熱しながら、1Lのエタノール中に残余物を溶解させた。脱色カーボンを5g添加し、50℃で濾過した。回転蒸発器を用い、40℃で約600mLまで溶媒を蒸発させ、スラリーを得た。スラリーを5℃に冷却し、濾過して固体分を回収し、標題の化合物59.9g(63%の収率)を得た。
酢酸3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イル メチルエステル
酢酸2,6−ジクロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステル18.5g(1当量)及び(4−ブロモ−フェニル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン19.9g(1.1当量)を、190mLのジメトキシエタン中に溶解させた。炭酸カリウム8.9g、水95mL、酢酸パラジウム塩0.24g(0.02当量)及びトリフェニルホスフィン0.85g(0.06当量)を添加した。80℃で2.5時間、混合物を加熱した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、懸濁液を調製した。7.4gの炭酸カリウム、100mLの水及び100mLのメタノールを添加し、室温で3時間混合物を撹拌した。濾過して固体分を回収し、真空オーブンで50℃で乾燥させ、標題の化合物20.8g(82%の収率)を得た。
(3’,5’−ジクロロ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
酢酸3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチルエステル20g(1当量)を300mLのメタノール中に、33℃まで加熱しながら溶解させた。25℃で8.2gの炭酸カリウムを添加し、周囲温度で5時間撹拌した。脱色カーボンを約5g添加し、溶液を濾過した。濾過液に水を添加し、回転蒸発器により40℃で若干のメタノールを除去し、スラリーを得た。濾過して固体を除去し、50℃で真空下で乾燥し、標題の化合物14.4g(76%の収率)を得た。
(4’−ブロモメチル−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
(3’,5’−ジクロロ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(13g、1当量)をジクロロメタン(200mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(12.2g、1.5当量)、更に四臭化炭素(15.4g、1.5当量)を徐々に添加した。反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。濾過液をシリカゲルクロマトで精製し、標題の化合物8.0g(54%の収率)を得た。
(3R,5S)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−5−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン
(S)−5−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.21g、1当量)をTHF(16mL)に溶解させ、−10℃に冷却した。これに、ジメチルエチルアミン(1.8mL、1.5当量)添加し、更にTMS−Cl(1.46mL、1.1当量)を滴下して添加し、反応液を−10℃で1.5時間撹拌した。ガスクロマトにより、(S)−5−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−2−オンの完全な消費を確認した。混合物を濾過し、更にTHF(25mL)で洗浄した。溶液を−78℃に冷却した。これに、LiHMDS(10mL、(4’−ブロモメチル−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンの1.23当量)を滴下して添加し、−78℃で30分間撹拌した。(4’−ブロモメチル−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン(4g、(S)−5−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−2−オンの0.76当量)に添加し、反応液を−78℃に維持した。1時間後、TLC(50%のEtOAc/ヘプタン)は、約50%の(4’−ブロモメチル−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンを示した。その日の終わりに、LiHMDS(3mL)を添加し、一晩かけて室温に加温した。TLC(50%のEtOAc/ヘプタン)では、まだ少量の(4’−ブロモメチル−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンが示された。リン酸:水(1:3)溶液(50mL)で反応をクエンチし、室温で1時間撹拌した。EtOAc(3×100mL)で水性層を抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、濃縮した。粗製の油状物をシリカゲルプラグ(EtOAc)に通し、標題の化合物(2.57g、60%の収率)を得た。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−5−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン
(3R,5S)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−5−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.5g、1当量)をTHF(10mL)に溶解させ、更に2N NaOH(3mL)を添加した。室温で1時間、反応液を激しく撹拌した。TLC(50%のEtOAc/ヘプタン)は、出発原料の完全な消費が示した。滴下して過ヨウ素酸(1.5g、2.3当量)の水溶液(5mL)を添加した。反応液は若干発熱を伴い、白いスラリーに変化した。〜1時間後、TLC(50%のEtOAc/ヘプタン)は、反応が終了したことを示した。スラリーを1N HCl(10mL)で希釈し、EtOAcで3回(合計150mL)抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、白い泡状の固体(1g、68%の収率)として標題の化合物を得た。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オン
ヒトの11β−HSD 1型の活性は、蛍光試験法を用い、NADPH生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、10mMの濃度となるようにDMSOに溶解させた。各々の20μLを96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に50倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをTecan Genesis 200自動化システムを使用して更にDMSOを添加しながら、プレート全体にわたり、10回行った。プレートを更に、Tecan Temo 96穴ヘッド及びUltra 384プレートリーダーを装備したTecan Freedom 200システムへ取付けた。96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い96穴Molecular Devices High Efficiencyアッセイプレート(40μL/ウェル)に個々に添加した。基質(2.22mMのNADP、55.5μM Cortisol、10mMのトリス、0.25%のPrionex、0.1%のトリトンX−100):9μL/ウェル、水:3μL/ウェル(化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル)、組換えヒト11β−HSD 1型酵素:6μL/ウェル、希釈した化合物:2μL/ウェル。最終的な阻害%の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った(667μMカルベノキソロンと共に基質を含有する1セット(バックグラウンド)、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット(最大シグナル)。最終的なDMSO濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、0.5%であった。次にプレートを15秒間Tecanのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で3時間インキュベートした。インキュベート終了後、Tecanロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、250μMカルベノキソロン溶液を5μL/ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に15秒間振とうし、次にultra 384マイクロプレートリーダー(355EX/460EM)でNADPHの蛍光を検出した。
ヒトの大動脈平滑筋細胞(AoSMC)の初代細胞を、継代数6となるまで5%ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、11β−HSD1の発現を誘導するために、12ng/mLのhTNFαを含有する0.5%ウシ胎児血清入りの試験培地中に9×104細胞/mLの密度で再懸濁した。細胞を、100μL/ウェル(9×103細胞/ウェル)で96穴組織培養プレートに播種し、37℃(5%のCO2)で48時間インキュベートした。誘導後に、細胞を、試験化合物を含有する分析用培地中で、37℃(5%のCO2)で4時間インキュベートし、更に分析培地中に溶解させた10μL/ウェルの10μMコーチゾン溶液で処理し、37℃(5%のCO2)で16時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン(APC)−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体/ユーロピウム(Eu)−抗マウスIgG複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−IgGからのAPC−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりAPC蛍光が減弱する。ユーロピウム及びAPCの蛍光輝度を、LJL Analyst ADを使用して測定した。ユーロピウム及びAPCの励起は360nmの励起により行い、各々615nm及び650nmの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、200μsの遅延を伴う、1000μsインテグレーション時間とした。APCパラメータは、50μsの遅延を伴う150μsインテグレーション時間とした。APCにおいて、測定する蛍光輝度は、Eu蛍光輝度で除算(APC/Eu)することにより修飾した。更にこの比率を用い、4−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。これらの濃度を用い、濃度対抑制%をプロットし、4−パラメータ曲線にフィットさせ、IC50を算出することによって、化合物の活性を測定した。
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をLC−MS/MSを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害%の算出を行った。具体的には、オスのC57BL/6マウス(25gの平均体重)を、Harlan Sprague Dawleyから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は25gの推定平均重量で、様々な投与量となるように1%(w−w)HEC、0.25%(w−w)ポリソルベート80、0.05%(w−w)ダウコーニング消泡剤#1510−US混合液中で調製した。化合物を経口投与(動物につき200μl)し、更に化合物投与後、1〜24時間において、30mg/kgのコルチゾンを、動物あたり200μlで皮下投与した。コルチゾン投与の10分後、各動物をCO2室で1分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを2500×gで15分間、4℃で遠心分離し、血清を96穴プレート(Corning Inc、Costar #4410、クラスターチューブ、1.2ml、ポリプロピレン)のウェルへ移し、LC−MS/MSによる分析を行うまでの間、プレートを−20℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するd4−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール/水(1:1)中で再調製し、LC−MS/MSシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、3重の四重極子質量分光光度計上で陽ACPIイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
Claims (23)
- 以下の構造式:
R0は
R1は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−O−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、
−(C3−C8)シクロアルキル、−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、
−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、
−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、
−C(O)−NH−(C3−C6)シクロアルキル、
式中、mは、1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき“(CH2)n”は結合である)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に−H、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は、
−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は各々独立に水素又は−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)、−CN又は−C(O)−N(R22)(R22)であり、任意に、2つのR22は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成してもよく、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである]
で表される化合物又はその製薬的に許容し得る塩。 - R1及びR2が塩素である、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- 式中、R3が水素である、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- R5が塩素又はフッ素である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- 請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又は塩、及び製薬的に許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。
- 哺乳類の血糖レベルを選択的に低下させる方法であって、それを必要とする哺乳類に、11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1を阻害する有効量の、請求項1から11のいずれか1項記載の化合物、又はその塩を投与することを含んでなる方法。
- 2型糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項1から11のいずれか1項記載の化合物、又はその塩を投与することを含んでなる方法。
- 2型糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項12記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
- 2型糖尿病の治療において使用するための、請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 2型糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその塩の使用。
- (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
- (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンである化合物、又はその製薬的に許容し得る塩。
- (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−5−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オンである、請求項18記載の化合物を調製するための中間体。
- (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンの結晶。
- 実質的に純粋な形の、請求項21記載の(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンの結晶。
- 8.6±0.1°及び15.3±0.1の2θ回折角のX線パターンのピークで特徴づけられる、請求項21又は請求項22に記載の(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−2−オンの結晶。
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