MX2008013649A - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

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MX2008013649A
MX2008013649A MX2008013649A MX2008013649A MX2008013649A MX 2008013649 A MX2008013649 A MX 2008013649A MX 2008013649 A MX2008013649 A MX 2008013649A MX 2008013649 A MX2008013649 A MX 2008013649A MX 2008013649 A MX2008013649 A MX 2008013649A
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Nancy June Snyder
Owen Brendan Wallace
Julie Kay Bush
Thomas Edward Mabry
Yanping Xu
Renhua Li
Marvin Martin Hansen
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Lilly Co Eli
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Abstract

La presente invención describe nuevos compuestos de fórmula I: que poseen actividad antagonista de 11ß-HSD tipo 1, así como también métodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, así como también métodos para usar los compuestos y composiciones para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, síndrome metabólico y otras condiciones asociadas con la actividad de 11ß-HSD tipo 1. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1 Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional no. 60/745,475 presentada el 24 de abril de 2006. La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("??-ß-HSDl") , y a composiciones farmacéuticas de la misma, y los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermediarios empleados en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl, y como tales, son empleados en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de ??-ß-HSDl, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares. Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípido y proteína. El exceso de glucocorticoide crónico está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, los cuales también representan la marca clásica de síndrome metabólico. La ??-ß-HSDl cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo, y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Evidencia en roedores y humanos ligan ??-ß-HSDl al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco el cual inhibe específicamente a 11-ß-HSD1 en pacientes diabéticos tipo 2, reducirán la glucosa sanguínea reduciendo la gluconeogénesis hepática, reducen la obesidad central, mejoran los fenotipos de lipoproteína aterogénica, reducen la presión sanguínea y reducen la resistencia a insulina. Efectos de insulina en el músculo se intensificarán, y la secreción de insulina a partir de las células beta de la isleta puede también ser reducida. Evidencia a partir de estudios animales y humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la activación de ??-ß-HSDl intensifica la función de memoria en tanto hombres como ratones. El inhibidor de ??ß-HSDl carbenoxolona, se mostró por mejorar la función cognitiva en hombres de edad avanzada sanos y en diabéticos tipo 2, y la inactivación del gene ??-ß-HSDl, previene el deterioro inducido por envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de ??-ß-HSDl con un agente farmacéutico ha mostrado recientemente, mejorar la retención de memoria en ratones. Un número de publicaciones han aparecido en años recientes, reportando agentes que inhiben a ??-ß-HSDl. Véase Solicitud Internacional O200 /05677 , la cual describe adamantil acetamidas como inhibidores de ??-ß-HSDl, Solicitud Internacional WO2005/108360, la cual describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD1, y Solicitud Internacional WO2005/108361, la cual describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de ??-ß-HSDl. En vista del número de tratamientos para enfermedad que involucran ??-ß-HSDl, las terapias actuales sufren de uno o más defectos, que incluyen eficacia escasa o incompleta, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de paciente. De este modo, permanece una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos mejorados o alternativos que inhiben a ??-ß-HSDl, y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de ??-ß-HSDl. La presente invención proporciona tal contribución en la técnica, basada en el hallazgo que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre ??-ß-HSDl. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos métodos para tratar diabetes, síndrome metabólico y trastornos cognitivos, y es un objeto de esta invención, cubrir estas y otras necesidades. La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es , ? , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R°; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) ; R3 es -H ó -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3 -C (O) Oalquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, cicloalquilo (C3-C8) , -0-fenilo-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , alquilo (C1-C4 ) -C (O) N (R10) ) R11) , , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (O) 0-alquilo (Ci-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4), -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C (0) -NH-cicloalquilo (C3-C6) , í-SHM XCH en donde dicha línea punteada representa el punto de unión a la posición R5; en donde m es 1, 2 ó 3; en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde cuando n es 0, entonces " (CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O) alquilo ( i~Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN o -C (0) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno al cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) o -C (0) 0-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I : (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R°; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -H, -halógeno, -0-CH3 ( opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es -H ó -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3 -C (0) Oalquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8) , -0-fenilo-C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (0) N (R10) )Rn) , , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I ; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (O)O-alquilo (Ci-C4), -C (O) -alquilo (Ci-C4), -O-alquilo (Ci~ C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (Ci-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C (O) -NH-cicloalquilo (C3-C6) , en donde dicha línea punteada representa el punto de unión a la posición R5; en donde m es 1, 2 ó 3; en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde cuando n es 0, entonces "((¾) ' es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R8 es independientemente en cada caso, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02 ) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, -H o alquilo (C3.-C4) , o R10 y R11 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno, alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN o -C (0) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno al cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) o -C (0) 0-alquilo (C1-C4) . La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, que son empleados como inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, farmacéutica, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de síndrome metabólico, y trastornos relacionados, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se describe en detalle anteriormente.
Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. Las siguientes listas exponen varios grupos de compuestos preferidos. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -halógeno; R2 es -halógeno; R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (O) Oalquilo (Ci-C4), -0-CH2-C (O) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenilo-C (0) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)-C (0) N (R10) (R11) , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, C (0) O-alquilo (C]-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C(0)-NH-cicloalquilo (C3-C6) r • en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 ó 3; en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde cuando n es o, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo ( C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, -H o alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN, -C (0) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno el cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (0) 0-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno R4 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C(0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C(0)-NH-cicloalquilo (C3-C6) , ¾ hO -0 K) rv r¡- en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R5; en donde m es 1, 2 ó 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo (Ci-Cg) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno, alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN o -C (0) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno al cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) ; R es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) o -C (O) 0-alquilo (C1-C4) · En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno R4 es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (0) O-alquilo (Ci-C4), -C (0) -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02_alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R5; en donde m es 1, 2 ó 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R es independientemente en cada caso, -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo [ i~Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo ( C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo ( C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN, -C (O) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno al cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) o -C (O) O-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno R4 es en donde la línea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R7 es -H, -halógeno, o alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-Cg) , -S (02) -cicloalquilo ( C3-C8) o -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN, -C (0) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno al cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) o -C (0) O-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es H , o , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno R4 es en donde la linea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -S02-alquilo (C!-C4) , 0 /f—v\> . 0 s\ -S-N > i-S-N -^S-N CHJm . II f \ ?-S-N O '· Q ^—' , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R5; en donde m es 1, 2 ó 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (Ci~C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula I; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno R4 es en donde la línea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -N ( R8 ) ( R8 ) , rN0> r KD en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (Ci~C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-Ce) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (Ci-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Se proporcionan otras modalidades de la invención en donde cada una de las modalidades descritas aquí anteriormente es además ajustada como se describe en las siguientes referencias. Específicamente, cada una de las preferencias abajo es independientemente combinada con cada una de las modalidades anteriores, y la combinación particular proporciona otra modalidad en la cual, la variable indicada en la preferencia es ajustada de conformidad con la preferencia.
Preferiblemente Ra es -cloro, flúor, o -bromo. Preferiblemente Rb es -cloro, flúor, o -bromo. Preferiblemente R1 es halógeno. Preferiblemente R1 es -CH3. Preferiblemente R1 es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente R1 es -cloro.
Preferiblemente R1 es -flúor. Preferiblemente R1 es -bromo.
Preferiblemente R2 es -halógeno. Preferiblemente R2 es -CH3.
Preferiblemente R2 es -cloro, -flúor, o -bromo.
Preferiblemente R2 es -cloro. Preferiblemente R2 es -flúor. Preferiblemente R2 es -bromo. Preferiblemente R1 es -cloro y R2 es -cloro. Preferiblemente R3 es -H. Preferiblemente R3 es -halógeno .
Preferiblemente -R° i-N. R5 -i-N N - . Preferiblemente R es Preferiblemente R es y R° es hidrógeno. Preferiblemente Preferiblemente R es Preferiblemente R es o Preferiblemente R es . Preferiblemente R es Preferiblemente R es Preferiblemente R5 es -N^XR9). rN0> rO ?? , 0 ¦?-? ¾3 Preferiblemente 5 es 0 R · 0 s\ -S -N ÷-S -N YCH ,>n •SOa- alquilo (C1-C4): O R ' O , 0 : Y, r-\ 1-S-N O ; ¿' \ — t Preferiblemente R5 es Preferiblemente R es en donde R8 es alquilo (C1-C3) , opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o Preferiblemente R es ¾F F- . Preferiblemente R6 es -H. Preferiblemente, R6 es -halógeno. Preferiblemente, R6 es alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -H. Preferiblemente, R7 es -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -halógeno. Preferiblemente, R7 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -H. Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso - (Ci-C6) alquilo ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -CH3. Preferiblemente, R9 es -H. Preferiblemente, R9 es -halógeno. Preferiblemente, R7 es -flúor y R9 es -flúor. Una modalidad preferida de la invención son compuestos de la fórmula (R) -3- [3, 5-Dicloro-4 ' - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Una modalidad preferida de la invención son compuestos de la fórmula (R)-3-[3,5-Dicloro-4 ' - ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritos en la presente, los cuales son empleados para preparar los inhibidores ??-ß-HSDl de conformidad con la fórmula I y las modalidades descritas en la presente. Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritas en la presente, las cuales son empleadas para preparar (R)-3-[3,5-Dicloro- ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbónil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. Pacientes con diabetes tipo 2, a menudo desarrollan "resistencia a insulina", lo cual resulta en homeostasis de glucosa anormal e hiperglicemia que conduce a morbidez incrementada y mortalidad prematura. Una homeostasis de glucosa anormal está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo lipido, lipoproteina y apolipoproteína . Los diabéticos tipo 2, están en riesgo incrementado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo lipido, obesidad e hipertensión, son importantes en el manejo y tratamiento de diabetes mellitus. Muchos pacientes quienes tienen resistencia a insulina pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también están en riesgo de desarrollar el "Síndrome X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico es caracterizado por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, HDL bajo, VLDL alto, hipertensión, aterosclerosis , enfermedad cardíaca coronaria e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes están en riesgo incrementado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares listadas anteriormente, si o no desarrollan manifestación de diabetes mellitus. Debido a su inhibición de ??ß-HSDl, los presentes compuestos son empleados en el tratamiento de un amplio intervalo de condiciones y trastornos en los cuales la inhibición de ??-ß-HSDl es benéfica. Estos trastornos y condiciones son definidos en la presente como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico". Uno de habilidad en la técnica, es capaz de identificar "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", por el involucramiento de actividad de ??-ß-HSDl ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o condiciones o síntomas o secuelas asociadas, de "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" . "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", incluyen pero no se limitan a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia , reposo de células beta, función mejorada de células beta, restaurando la primera respuesta de fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptosis, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, niveles normalizantes de glucagón, relación mejorada LDL/HDL, reducir toma de refrigerios, trastornos alimenticios, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , obesidad como una consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) , insulitis, transplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de pie diabético, movilidad intestinal reducida debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino delgado, antidiarreico, secreción gástrica incrementada, flujo sanguíneo reducido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés pos-quirúrgico, alivio de lesión de tejido u órgano, causado por reperfusión de flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardíaco isquémico, insu iciencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis , cicatrización de heridas, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriesclerosis que incluye, aterosclerosis , glucagonomas , pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como una consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. De este modo, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" ; mientras se reduce y/o elimina uno o más de los efectos colaterales indeseados, asociados con los tratamientos actuales. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, o una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por la actividad de ??-ß-HSDl en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad 11-ß-HSDl excesiva; para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y para uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. De este modo, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I . La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de ??-ß-HSDl para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad que se origina de actividad excesiva de ??ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de actividad excesiva de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir la actividad ??-ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para reducir el nivel glicémico en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; un método para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas; dichos métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe la actividad de ??ß-HSDl de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: adaptada para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y adaptada para uso en la prevención o tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Tales sustancias activas además, pueden por ejemplo, ser seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o se asocian con obesidad. La siguiente lista expone varios grupos de combinaciones. Se entiende que cada uno de estos agentes nombrados puede ser combinado con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales. De este modo, en una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adecuados incluyen, insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo NeB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana AspB28, documento US 5, 504, 188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana LysB28 ProB29, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en el documento O 98/08871 (Novo Nordisk A/S), así como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos, preferiblemente comprenden imidazolinas , sulfonilureas , biguanidas, meglitinidas , oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de la insulina, secretagogos de la insulina, tales como glimepirida, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores de canal de potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) , o mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como aquellos descritos en el documento WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals , Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis , moduladores de la absorción de glucosa, activadores de glucocinasa (GK) , tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca ) , inhibidores de GSK-3 (glicógeno sintasa cinasa-3) , compuestos que modifican el metabolismo lípido, tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la absorción de alimento, ligandos PPAR (receptor activado por el proliferador de Peroxisoma) , que incluyen los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una insulina o análogo de insulina o derivado, tal como insulina humana ?e?29-tetradecanoil des (B30) , insulina humana AspB28, insulina humana Lys Pro , Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona , rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy' s Research Foundation). En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy' s Research Foundation) y documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) . En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de -glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinido. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina , fenofibrato o atorvastatina . En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con compuestos que reducen la absorción de alimento. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente, portan sus significados usuales. Como se usa en la presente, los términos "alquilo (C1-C3)", "alquilo (C1-C4)", o "alquilo (d-C6)", se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena ramificada o cadena recta del número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi { i-Ce) " , representa un grupo alquilo C1-C6 unido a través de un oxígeno y que incluye porciones tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno", se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "cicloalquilo (C3-C8)" se refiere a un anillo carbociclo saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C3-C8) incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o insustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son", y "independientemente seleccionado de", significa que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos de los términos definidos en la presente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente entre si. Se entiende que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, que incluyen humanos, son ejemplos de pacientes dentro del campo del significado del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen humanos. El término "paciente", incluye animales de ganado. Los animales de ganado son animales originados para producción animal. Los rumiantes o animales que "mastican el bolo alimenticio", tales como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganados incluyen, cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una condición o enfermedad dada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, reducir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad, y mantener en verificación y/o tratar las características existentes de una enfermedad, trastorno o condición patológica, descrita en la presente, que incluye el alivio o mejora de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El presente método incluye tanto tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado . Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de compuesto de la presente invención, que es capaz de aliviar los síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en la presente. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención, por su puesto, será determinada por las circunstancias particulares que circundan el caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el bienestar del paciente y la condición patológica siendo tratada. "Composición", significa una composición farmacéutica que está propuesta para abarcar un producto farmacéutica que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I, y el (los) ingrediente ( s ) inerte (s) que hacen el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "sustancialmente puro", se refiere a forma cristalina pura de un compuesto que comprende más de aproximadamente 90% de la forma cristalina deseada, y preferiblemente, más de aproximadamente 95% de la forma cristalina deseada. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que suficientemente solubilizan los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria", significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden ocurrir como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros , asi como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas, están dentro del campo de la presente invención, sean mezclas puras, parcialmente purificadas o no purificada. Para los ejemplos proporcionados en la presente, cuando una molécula la cual contiene un centro quiral o centros de configuraciones se presenta, su estereoquímica es designada en el nombre y en la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o indefinida, su estereoquímica no es designada en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Modalidades de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados en este documento, y aunque el Ejemplo proporcionado puede ser de una forma conformación o quiral, o una sal del mismo, modalidades adicionales de la invención incluyen todas las otras formas estereoisoméricas y/o conformacionales de los ejemplos descritos, así como también las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estas modalidades incluyen cualquiera de los entantiómeros, diastereómeros aislados y/o confórmeros de estas estructuras, así como también cualquiera de las mezclas que contienen más de una forma. Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida están presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros . Se pretende que cualquiera de los diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del campo de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas en las cuales los compuestos son capaces de formarse, están incluidas dentro del campo de la presente invención. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiomero, comparado con otro. Un método conveniente para expresar enriquecimiento enantiomérico logrado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = El - E X 100 E' + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiomero y E2 es la cantidad del segundo enantiomero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30 se logra, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor de 90% se prefiere, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee mayor de 99% es más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas, con una columna quiral. La elección de una columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, están también dentro del conocimiento de uno de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por, J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates, and Resolutions " , John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen, técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la capacidad estable relativa de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, y en la magnitud de que no son comercialmente disponibles, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con los varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención, y no deben ser interpretados en cualquier forma como limitante del campo del mismo. Aquellos expertos en la técnica reconocen que varias modificaciones pueden hacerse mientras no se separen del espíritu y campo de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, puede ser determinado monitoreando el progreso de la reacción vía técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del solvente en general, no es critica, tan pronto como el solvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en las reacciones subsecuentes. Tales compuestos pueden cristalizar fuera de la solución de reacción durante su formación y después colectados por filtración, o el solvente de reacción puede ser removido por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I, pueden ser además purificados, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en la técnica.
Los términos y abreviaturas usadas en los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos presentes, tienen sus significados normales, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi", se refiere a libras por pie cuadrado; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "5"se refiere a campos bajos de partes por millón de tetrametilsilano; "MS" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica [M+H] a menos que se indique de otro modo. "MS(APCi) se refiere a espectrometría de masas de ionización química de presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, ?,1? RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. "CLEM" se refiere a cromatografía liquida-espectrometría de masas, "CG/EM" se refiere a cromatografía de gas/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima listada para el espectro IR son solamente aquellos de interés y no todos los máximos observados. "RT" se refiere a temperatura ambiente. "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro de aluminio y litio, "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio en carbono, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a clorhidrato de W-Etil-N' -( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-Hidroxi benzotriazol, "??-9-???" se refiere a Bencil-9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano, "Pd (dppf) CI2" se refiere a [1,1'-Bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio (II) , "EDCI" se refiere a clorhidrato de N-Etil-N' - ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-Diazabiciclo [5. .0] undeceno-7, "TBSC1" se refiere a cloruro de ter-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de ( Dietilamino) azufre, "EA/H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos , "Pd2(dba)3" se refiere a Bis (dibencilidenacetona) paladio, "BINAP" se refiere a 2, 2 ' -Bis (di enilfosfino-1 , 1' -binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere a cianuro de Trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de Tetrabutilamonio, "Tf20" se refiere a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr3" se refiere a tribromuro de boro, "PBr3" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PF3)4" se refiere a tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) , "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et20" se refiere a éter dietilico, "(F3P)4Pd" se refiere a tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) , "DMFDMA" se refiere a dimetil acetal de N, N-dimetilformamida, "Et3N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, " DI PEA" se refiere a diisopropiletilamina, "EDC" se refiere a clorhidrato de -( 3-Dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida , "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo . En una estructura, "F" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-sinaloxilo. "NaBH (OAc) 3", se refiere a triacetoxiborohidruro de sodio, " [Ir (cod) Cl2", se refiere a Di-clorobis ( (1, 2, 5, 6-eta) -1, 5-ciclooctadien) diiridio. Los ejemplos proporcionados en este documento, son ilustrativos de la invención reivindicada en este documento y no se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada en cualquier vía. Las preparaciones y ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw versión 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o se proporciona por Chemical Abstracts Services . Se usó un espectrómetro Varían INOVA 400 MHz para obtener el Espectro 1H RMN en el solvente indicado. Se usó un instrumento Agilent HP1100 equipado con un Espectrómetro de Masa (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. Se usó un aters Xterra C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 micrón) como fase estacionaria y un método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metano 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 3.5 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 0.5 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ral/min. Otro método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metanol al 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 7 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 1.0 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. El análisis EM adicional vía Agilent MSD (máquina de bucle) es un Análisis de Inyección de Flujo estándar (FIA), no se presentó columna y el flujo es 0.5 ml/min de MeOH al 80% con Acetato de Amonio 6.5 mM por 30 segundo de tiempo de corrida.
Esquema de Reacción A protección En el esquema de reacción A, un fenol opcionalmente sustituido (1) es protegido (por ejemplo, con TBSC1) para formar el compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte al aldehido (3). El compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para proporcionar un compuesto 4 de éter. Pg puede ser -CH3 ó -CH2-fenilo y Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es 1-CH3 ó Br-CH2-fenilo . El aldehido se reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte al compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 es halogenado con PBr3 para proporcionar el compuesto 2-bromo-metilo. La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros son bien conocidos por el experto en la técnica y se de describen en la literatura. (Por ejemplo, véase: Greene and Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John iley and Sons Inc., 1999).
Esquema de Reacción B 8 9 El esquema de reacción B muestra la síntesis estéreo selectiva para formar el compuesto intermediario 9. El compuesto 7 se forma acilando (R) -4-bencil-oxazolidin-2- ona comercialmente disponible con cloruro de 4-pentenoilo . Después se alquila con un compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase Esquema de Reacción A) para dar el compuesto de 8. El compuesto 8 es oxidado para formar el compuesto intermediario de aldehido 9 usando ozono y trifenilfosfina u tetróxido de osmio y un oxidante tal como metaperiodato de sodio.
Esquema de Reacción C En el Esquema de Reacción C, tratamiento del aldehido 9 con la amina proporciona la hidrazida 10. El compuesto 10 es desprotegido para formar el compuesto fenol 11, y después el compuesto triflato 12 se forma después del tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina. Se realiza una reacción de acoplamiento en (12) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio, para preparar un éster (13) que es hidrolizado para proporcionar ácido (14). El ácido (14) es acoplado con una amina usando condiciones de acoplamiento de amida estándar tales como 1 , 1' -carbonildiimidazol para proporcionar amida (15) .
Esquema de Reacción D X. = F, Cl, Br, l o OH En el Esquema de Reacción D, se realiza una reacción de acoplamiento en (16) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio, para preparar el compuesto 17.
Esquema de Reacción E En el Esquema de Reacción E, se realiza una reacción de acoplamiento en (16), usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenil osfina de paladio para preparar el compuesto 19. La amida (20), benzoisaxol (21), e indazol (22) se forman del compuesto 19 usando el reactivo como se describe .
Esquema de Reacción F squema de Reacción 29 LiOH PSO En el Esquema de Reacción G, el tratamiento del aldehido 9 con la amina proporciona la hidrazida 26 y después se trata con sulfonato de triisopropilsililtrifluorometano para proporcionar el compuesto 27. El compuesto 27 es desprotegido usando paladio en carbono para proporcionar el fenol (28), el cual es entonces tratado con anhídrido tríflico para proporcionar el compuesto 29. Se realiza una reacción de acoplamiento en (29) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar un éster (30), que es hidrolizado para proporcionar el ácido (31). El ácido (31) es acoplado con una amina usando condiciones de acoplamiento de amida estándar tales como 1,1' _ carbonildiimidazol para proporcionar la amida (32). La amida (32) es entonces tratada con un ácido tal como ácido trifluoroacético para proporcionar la amida (33). squema de Reacción En el Esquema de Reacción H, se realiza una reacción de acoplamiento en (34) usando un reactivo de ácido fenilborónico (R-B(OH)2) y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto 35, el cual se trata con ácido trifluoroacético para formar el compuesto 36.
Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, se realiza una reacción en (37) usando un reactivo de ácido fenilborónico (R-B(OH)2) y un catalizador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paladio para preparar el compuesto 38.
Esquema de Reacción J En el Esquema de Reacción J, benzoisoxazol (40), indazol (41) y la amida (42), se forman a partir del compuesto 39 usando los reactivos como se describe.
Preparación 1 2, 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehido Se disolvió 3, 5-diclorofenol (1 kg, 6.13 mol) en 31 de dimetilformamida (DMF) y se enfrio a 0°C. Se agregó amidazol (918.74 g, 6.75 mol), seguido por cloruro de terbutildimetilsililo (1017.13 g, 6.75 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. Se vertió en agua (6 1) y se extrajo con éter (4 1) . La capa orgánica se lavó con agua 2 veces, solución de cloruro de litio acuoso al 10% después salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio. Se filtró y concentró bajo vacio para obtener ter-butil- ( 3, 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (1700 g) como un aceite. Se disolvió ter-butil- ( 3 , 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (425 g, 1.5 mol) en 4 1 de tetrahidrofurano seco y se enfrió a -68°C. Se agregó lentamente 1.1 equivalentes de sec-butil litio (103.1 g, 1.61 mol) a -68°C (-1.75 h) . Después que la adición se completó, la reacción se agitó a -70°C por 30 minutos. Se agregó dimetilformamida (168.5 g, 2.3 mol) y la reacción se agitó a -70°C por 1 hora. Se agregó 1M de ácido clorhídrico en agua (3.5 1) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter (5 1), se lavó con agua y después se secó. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío a un sólido anaranjado. Se trituró con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80%) de sólido amarillo pálido.
Preparación 2 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído Se combinó 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzandehído (120 g, 628.24 mmol) y carbonato de potasio (173.65 g, 1256.5 mmol) en 900 mi de dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g, 753.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron varias veces con agua, se secaron con aire y se disolvieron en acetato de etilo. Se lavaron con agua, seguido por salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacio a ~100 mi de volumen, punto en el cual, los sólidos se quebraron. Lo filtrado después concentró en forma descendente lo filtrado para proporcionar un segundo cultivo. Todos los sólidos combinados se lavaron con hexano y se secaron a vacio para proporcionar 112.3 g del sólido blanco. 1H RMN 400 MHz, CDC13) d 10.41 (s, 1H) , 6.90 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
Preparación 3 2 , 6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehído Se trató una mezcla de 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1.3 mol) y carbonato de potasio (361.8 g, 2.62 mol) en 2 1 de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268.64 g, 1.57 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los sólidos se filtraron y se vertieron en 12 1 de agua. Lo sólido se filtró, se lavó varias veces con agua, se secó con aire y se disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo vacío a ~1.5 1. Se dejó agitar durante la noche, después se filtró. Lo sólido se lavó con una cantidad mínima de hexano y se secó a vacío. Lo filtrado se concentró bajo vacío y se trituró con hexano para proporcionar un segundo cultivo del producto, el cual se combinó con 245 g de cristales blancos igual que el primer cultivo. Se repitió para obtener un 3er cultivo de 80 g como un polvo color tostado ligero (88% de rendimiento total): 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 7.28 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) .
Preparación 4 (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol Se suspendió 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 mi de etanol y se enfrió en un baño frío a 7°C. Se agregó borohidruro de sodio (20.67, 546 mmol) en porciones para obtener una solución. Se removió el baño frió y se agitó por 2 horas. Cuidadosamente se agregó la mezcla de reacción a solución de cloruro de amonio saturado (~4 1) y se agitó hasta que se apagó completamente. Se extrajo con diclorometano (3 x 1 1) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar 113 g de un sólido color tostado ligero: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.86 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) , 2.07 (s, 1H) .
Preparación 5 (2, 6-dicloro-4-benciloxi-fenil ) -metanol Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de preparación 4. RMN (DMS0-d6) d 7.38 (m, 4H) , 7.33 (m, 1H) , 7.12 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 4.59 (d, 2H) .
Preparación 6 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-metoxi-benceno Se disolvió ( 2 , 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol (113 g, 545.76 mmol) en 1200 mi de THF seco y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se concentró bajo vacio para obtener 129.4 g del producto como un sólido blancuzco. RMN (CDC13) d 6.88 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) .
Preparación 7 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de Preparación 6 en un 89% de rendimiento. ER EM (m/z) : 347 (M + 1).
Preparación 8 (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona Se chorreó con nitrógeno un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 1 equipado con un agitador mecánico, temperatura interna de entrada sonda/N2, y un matraz de adición de 1 1 por 20 minutos y después se agregó (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (250 g, 1.41 mol). Se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (1.8 L) y se enfrió en un baño hielo seco/acetona hasta que la temperatura interna es -74°C. Se transfirió a una solución de hexanos 1.6 M de n-butillitio (970 mi, 1.552 mol) al matraz de adición vía cánula, y se agregó a la solución de oxazolidinona a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanzó abajo de -65°C. Después que la adición se completó, se dejó la reacción agitar en un baño de enfriamiento por 30 minutos. Se transfirió cloruro de 4-pentenoilo (175 mi, 1.585 mol) al matraz de adición y se agregó por goteo a la solución aniónica durante un periodo de 25 minutos. La reacción se agitó por 45 minutos en el baño de enfriamiento. Se removió el baño de enfriamiento y la reacción se agitó 18 horas hasta alcanzar lentamente temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1N (1.5 1) y éter dietílico (1 1). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2X 11), después salmuera (1 1). Se extrajeron los lavados acuosos combinados con éter (1 1) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron a 390 g de un aceite color tostado ligero. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 345 g (94.5%) de un aceite amarillo claro.
Preparación 9 (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -pent- 4-enoil] -oxazolidin-2-ona Se agitó una mezcla de (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1.33 mol) y THF (1.8 1) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 1, con una temperatura interna de entrada sonda/nitrógeno y matraz de adición, bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -75°C. Se transfirió 1M de LiHMDS (1.6 1) al matraz de adición y se agregó a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanzó abajo de -60°C. Después que la adición se completó, se dejó la reacción agitar a -25°C por 30 minutos, después se enfrió a aproximadamente -60°C. En este punto se agregó 2-bromometil-1, 3-dicloro-5-benciloxi-benceno sólido por goteo durante 5 minutos. Después que la adición se completó, el recipiente de reacción se transfirió a un baño de acetona a -10°C y se mantuvo la temperatura de reacción interna debajo de 10°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C, después se apagó con 2 L ácido clorhídrico acuoso 1N. La mezcla se transfirió a un embudo separado de 22 1 y se diluyó con 2.5 1 de agua y 2 1 de éter. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró a 800 g de un sólido espeso. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 597 g, (86%) de un aceite incoloro.
Preparación 10 (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -3- ( 4-benciloxi- 2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído Se enfrió una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (100 g, 190.68 mmol) y diclorometano (800 mi) a -74°C. Se burbujeó ozono, producido vía el generador de ozono A-113 a una velocidad de 75% a través de la reacción vía aire portador a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución tomó un color azul (aproximadamente 3 horas) . Se agregó trifenilfosfina (60 g, 228.8 mmol) como una solución en 200 mi de diclorometano y se dejó la reacción agitar mientras alcanza la temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 20-50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 82.1 g (82%) del producto como una espuma blanca: EM (m/z) : 526 (M+) .
Procedimiento alterno para elaborar (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehído : Se trató una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) 2- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -pent-4-enoil] -oxazolidin-2-ona (0.96 g, 1.8 mmol), THF (21 mi) y agua (7 mi) con tetróxido de osmio al 2.5% en t-butanol (46 mg, 0.18 mmol) . Se agregó peryodato de sodio (1.17 g, 5.5 mmol) y la reacción se agitó 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 1N después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano : acetato de etilo para levigar el producto puro. El producto que contiene las fracciones se concentró bajo vacío para proporcionar 0.46 g (48%) del producto deseado. EM (m/z) : 526 (M+) .
Preparación 11 (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- (4-metoxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4- enoil] -oxazolidin-2-ona Se agitó una mezcla de (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (5.0 g, 19.3 mmol) y tetrahidrofurano (75 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi a -75°C. Se transfirió LDA 2M (14.5 mi) al matraz vía jeringa y se agregó a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanza arriba de -60°C. Después que la adición se completa, se deja la reacción agitar a -25°C por 30 min después se enfria a aproximadamente -60°C. En este punto, se agregó una solución de 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-metoxi-benceno (7.76 g, 28.96 mmol) en THF (25 mi) . Después que la adición se completa, el recipiente de reacción se permite calentar lentamente hasta 0°C, y se mantiene la temperatura de reacción a 0°C por 4 hr. Se apaga la reacción con 30 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se transfirió la mezcla a un embudo separador de 500 mi y se diluyó con 100 mi de agua y 100 mi de éter. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. La fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar un aceite espeso. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 6.65 g, (76 %) de un aceite amarillo pálido .
Preparación 12 (R) -4- ( (R) -bencil-2-oxo-oxazolidin-3-yl) -3- (4-metoxi-2, 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehído Se trató una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- (4-metoxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil] -oxazolidin-2-ona (6.65 g, 14.87 mmol), tetrahidrofurano (140 mi) y agua (45 mi) con 2.5% de tetróxido de osmio en t-butanol (378 mi, 1.487 mmol). Se agregó peryodato de sodio (9.55 g, 44.63 mmol) y la reacción se agitó 4 hr a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 1N después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró bajo vacio. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para levigar el producto puro. Las fracciones que contienen producto se concentraron bajo vacío para proporcionar 3.35 g (49%) de producto deseado. EM (m/z): 451 (M+) .
Preparación 13 l-Nitroso-piperidin-4-ol Se agregó una solución de nitrito de sodio (13.8 g, 200 mmol) en agua (40 mi) a 4-hidroxi piperidina (10.1 g, 100 mmol) en agua (20 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó ácido acético (8.6 mi, 150 mmol) por goteo durante 20 minutos. Después de la adición, se continuó la agitación a 0°C por 30 minutos, se calentó lentamente a temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregó carbonato de sodio (15.9 g, 150 mmol) en proporción, para apagar el ácido. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi), se combinó el orgánico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Rendimiento: 12.9 g, (98%).
Preparación 14 l-amino-piperidin-4-ol Se agregó una solución de LAH (1.0 M, 175 mi) en pequeña porción durante un periodo de 40 minutos a 1-nitroso-piperidin-4-ol (12.9 g) en THF (250 mi). Después de la adición, se llevó la reacción a reflujo por 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C en un baño de hielo. Se agregó agua (40 mi), la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente por 10 minutos, y después se llevó a reflujo por 30 minutos. Los precipitados se filtraron, suspendieron en THF caliente (100 mi), y se filtraron nuevamente. Los filtrados se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 10.7 g, 94%.
Preparación 15 Ester 3, 5-dicloro-4- [1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenilico del ácido (R) -Trifluoro-metansulfónico Se trató una mezcla de (R) -3- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona (0.2 g, 0.558 mmol), 4-dimetil aminopiperidina (0.204 g, 1.676 mmol) en cloruro de metileno a 0°C con anhídrido trifluorometansulfónico (0.473 g, 1.676 mmol). La reacción se agitó por 1 hora a 0°C y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo, y el producto crudo se purificó en columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.17 g (62%) del compuesto del título. EM (m/z): 490 (M+) .
Preparación 16 (R) -3 ' , 5 ' -Dicloro-3-fluoro-4 ' - [2-oxo-l- (4- triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] - bifenil-4-carbonitrilo Se purgó con nitrógeno por 10 minutos, una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenílico del ácido (R)-trifluoro-metansulfónico (0.18 g, 0.28 mmol), ácido 3-fluoro-4-cianofenilborónico (0.055 g, 0.33 mmol), carbonato de sodio (0.089 g, 0.84 mmol) en THF (10 mi) y agua (3 mi). Se agregó Pd(PPh3)4 (0.016 g, 0.01 mmol) a la mezcla. La reacción se agitó a 80°C por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO,i), el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.151 g del producto del título. EM (m/z) : 617 (M+) .
Preparación 17 (R) -4-{3, 5-Dicloro- - [2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi- piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenoxi } -benzonitrilo Se agitó una mezcla de (R) -4- { 3 , 5-dicloro-4- [ 1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenoxi } -benzonitrilo (0.238 g, 0.5 mmol) y 15 mi de diclorometano en un baño de hielo. Se agregó piridina (0.205 g, 2.59 mmol) seguido por triisopropilsililtrifluorometansulfonato (0.19 g, 0.62 mmol). Se removió el baño frío y la reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice levigando con gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.295 g del compuesto del título. EM (m/z) : 615 (M+) .
Preparación 18 (R) -4-{3, 5-Dicloro-4- [2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi- piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenoxi } -benzamida Se enfrió una solución de (R) -4- { 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenoxi } -benzonitrilo (0.295 g, 0.48 mmol) en DMSO (5 mi) en un baño de hielo. Se agregó a la solución el carbonato de potasio (0.331 g, 2.4 mmol) y peróxido de hidrógeno (30% en agua, 1 mi) y la reacción se agitó a 0°C por 1.5 horas y después a temperatura ambiente por 12 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó tres veces con agua y después una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice levigando con gradiente de 40% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.210 g (69%) del compuesto del título. EM (m/z) : 633 (M+) .
Preparación 19 Ester 3, 5-dicloro-4- ( 1-morfolin-4-il-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil ) -fenílico del ácido (R) -Trifluoro- metansulfónico Se trató una mezcla de (R) -3- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona (0.4 g, 1.16 mmol) y piridina (10 mi) a 0°C con anhídrido trifluorometansulfónico (1.05 g, 3.72 mmol). La reacción se agitó por 1 hora a 0°C y después por 1 hora a temperatura ambiente. Se removió el exceso de piridina in vacuo y, al residuo, se agregó diclorometano y se lavó con agua y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó ( a2SO,j) , el solvente se removió in vacuo, y el producto crudo se purificó en columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.4 g (72%) del compuesto del título. EM (m/z) : 477 (M+) .
Preparación 19A Trifluoroacetato de (R) -3- ( 3, 5-Dicloro- ' -fluoro-bifenil-4- ilmetil ) -1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona Se llevó una mezcla de éster (R) -3, 5-dicloro-4- ( 1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ) -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.126g, 0.26 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.044 g, 0.31 mmol), carbonato de sodio (0.084 g, 0.79 mmol) en THF (10 mi) y agua (3 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.011 mmol) y después se elevó la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.102 g (92%) del producto del titulo y después convertir a la sal de TFA tratando con ácido trifluoroacético . EM (m/z): 423 (M+) .
Preparación 19B Ester ter-butilico del ácido (R) -3' , 5' -Dicloro-4 ' - ( 1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxilico Se llevó una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- ( 1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -fenilico del ácido (R) -trifluoro-metansulfónico (0.19 g, 0.4 mmol), ácido 4-t-butiloxicarbonilfenilborónico (0.106 g, 0.48 mmol), carbonato de sodio (0.127 g, 1.2 mmol) en THF (10 mi) y agua (3 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.023 g, 0.02 mmol) y después se elevó la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SC>4) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y después purificó en columna de gel de sílice con 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.15 g (74%) del producto del título. EM (m/z) : 461 (M+) .
Preparación 19C Trifluoroacetato del ácido (R) -3 5' -Dicloro-4 '-( 1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico Se trató una solución de éster ter-butílico del ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - ( 1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (0.15 g) en diclorometano (5 mi) con TFA (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se removió y el exceso de TFA in vacuo para proporcionar 0.165 g (98%) del compuesto del título. EM (m/z) : 449 (M+) .
Preparación 20 (R) -3- ( 4-Benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- (4- triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il ) -pirrolidin-2-ona Se agitó una mezcla de (R) -3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (1.23 g, 2.75 mmol) y 15 mi de diclorometano en un baño de hielo. Se agregó piridina (0.52 g, 6.6 mmol) seguido por triisopropilsililtrifluorometansulfonato (0.924 g, 3.02 mmol) . Se removió el baño frío y la reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice levigando con 4:1 hexanos : acetato de etilo para dar 1.2g (72%) del compuesto del título. EM (m/z) : 605 (M+) .
Preparación 21 (R) -3- (2, 6-Dicloro-4-hidroxi-bencil) -1- (4- triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de (R) -3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (1.2 g) y 20% de hidróxido de paladio (II) en carbono (0.24 g) en etanol (40 mi) con N2 y H2, y después se agitó bajo 20 psi de H2 por 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite, y concentró lo filtrado in vacuo para proporcionar 0.95 g (99%) del producto del título. EM (m/z): 515 (M+) .
Preparación 22 Ester 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- (4- triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] - fenílico del ácido (R) -Trifluoro-metansulfónico Se trató una mezcla de ( R) -3- ( 2 , 6-dieloro-4-hidroxi-bencil ) -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (20.2 g, 39.3 mmol), piridina (31.05 g, 393 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) a 0°C con anhídrido trifluorometansulfónico (13.30 g, 47.16 mmol). La reacción se agitó por 1 hora a 0°C y después por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo, y el producto crudo se purificó en columna de gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 22 g (87%) del compuesto del título. EM (m/z) : 647 (M+) .
Preparación 23 Ester metílico del ácido (R) -3' , 5' -Dicloro-4' - [2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -bifenil-4-carboxílico Se llevó una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico del ácido (R) -trifluoro-metansulfónico (0.52 g, 0.8 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0.174 g, 0.966 mmol), carbonato de sodio (0.256 g, 2.41 mmol) en THF (20 mi) y agua (6 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.046 g, 0.04 mmol) y se elevó la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con gradiente de 25% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.49 g (96%) del producto del título. EM (m/z): 633 (M+) .
Preparación 24 Ácido (R) -3' , 5' -Dicloro-4' - [2-oxo-l- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxilico Se trató una solución de éster metílico del ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - [2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxílico (0.36 g ) en THF (5 mi) y metanol (2 mi) con 2N LiOH (5 mi) y agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (25 mi) y 1 N HC1 (10 mi) . La capa orgánica se secó ( a2S04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.34 g (97%) del compuesto del título. EM (m/z) : 619 (M+) .
Preparación 25 (R) -3- [ 3 , 5-Dieloro-4 ' - ( -trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - [2-oxo-l- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxí lico (0.337 g, 0.545 mmol) en CH2C12 (20 mi) con 1, 1' -carbonildiimidazol (0.177 g, 1.09 mmol) y se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente. Se trató la reacción con clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0.155 g, 0.818 mmol) y diisopropiletilamina (0.106 g, 0.818 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna de gel de sílice, instantánea con 25% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.34 g (84%) del compuesto del título. EM (m/z) : 754 (M+) .
Preparación 26 (R) -3- [3, 5-Dicloro-41 - (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido (R) -3' , 5' -dicloro- ' - [2-oxo-l- ( -triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxílico (4.0 g, 6.45 mmol) en CH2CI2 (40 mi) con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (2.09 g, 12.91 mmol) y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se trató la reacción con clorhidrato de 4 , 4-difluoropiperidina (1.53 g, 9.68 mmol) y diisopropiletilamina (1.69 g, 9.68 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna de gel de sílice e instantánea con 25% a 35% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3.8 g (81%) del compuesto del título. EM (m/z): 722 (M+) .
Preparación 27 (R) -3- [3, 5-Dicloro-4 ' - (morfolin-4-carbonil ) - bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l- il) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - [2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxí lico (0.2 g, 0.32 mmol) en CH2CI2 (15 mi) con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.10 g, 0.65 mmol) y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se trató la reacción con morfolina (0.06 g, 0.65 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna de gel de sílice e instantánea con 25% a 35% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.20 g (90%) del compuesto del título. EM (m/z): 688 (M+) .
Preparación 28 (R) -3- [4- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-6-il ) -2,6-dicloro-bencil] -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona Se agitó una mezcla de ácido acetohidroxámico (0.046 g, 0.61 mmol), carbonato de potasio (0.169 g, 1.22 mmol) en DMF (5 mi) y agua (2 mi) a temperatura ambiente por 10 minutos. A la mezcla, se agregó una solución de (R) -3 ' , 5 ' -Dicloro-3-flúoro-4 ' - [2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carbonitrilo (0.151 g, 0.244 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y después a 60°C por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (40 mi), y se lavó tres veces con agua (15 mi cada una) después salmuera (15 mi). Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.095 g (62%) del compuesto del título. EM (m/z) : 631 (M+) .
Preparación 29 (R) -3- (2-cloro-4-hidroxi-bencil) -1- (4- triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se purgó con N2 y H2 una mezcla de (R)-3-(4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona (36.61 g) y 20% de hidróxido de paladio (II) en carbono (7.2 g) en etanol (250 mi) y metanol (250 mi) y se agitó bajo un manto de H2 por 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite. Se concentró lo filtrado in vacuo y purificó la mezcla cruda en una columna de gel de sílice con 25% a 35% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 0.75 g del producto del título. EM (m/z) : 481 (M+) .
Preparación 30 Ester 3-Cloro-4- [ (R) -2-oxo-l- (4- triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] - fenílico del ácido Trifluoro-metansulfónico Se trató una mezcla de (R) -3- ( 2-Cloro-4-hidroxi-bencil ) -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona ( 0.75 g, 1.56 mmol), piridina (1.26 g, 15.6 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) a 0°C con anhídrido trifluorometansulfónico (0.66 g, 2.34 mmol) y la reacción se agitó por 1 hora a 0°C y después 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2SC>4, el solvente se removió in vacuo, y el producto crudo se purificó en columna de gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.94 g (98%) del compuesto del título. EM (m/z) : 613 (M+) .
Preparación 31 Ester metílico del ácido 3' -Cloro-4' - [ (R) -2-oxo-l-( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -bifenil-4-carboxílico Se llevó una mezcla de éster 3-Cloro-4- [ (R) -2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.83 g, 1.35 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0.29 g, 1.62 mmol), carbonato de sodio (0.43 g, 4.06 mmol) en THF (20 mi) y agua (6 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.08 g, 0.07 mmol). Se elevó la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04, el solvente se removió in vacuo, y purificó en columna de gel de sílice con gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.76 g (93%) del producto del título. EM (m/z) : 599 (M+) .
Preparación 32 Ácido 3' -Cloro-4' - [ (R) -2-oxo-l- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxílico Se trató una solución de éster metílico del ácido 3' -Cloro- ' - [ (R) -2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -bifenil-4-carboxílico (0.76 g) en THF (15 mi) con 2N LiOH (15 mi) a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (25 mi) y 1 N HC1 (10 mi) . La capa orgánica se secó con Na2S04 y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.73 g (98%) del compuesto del título. EM (m/z) : 585 (M+) .
Preparación 33 (R) -3- [3' -Cloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1- carbonil) -bifenil-4-ilmetil] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi- piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido 3 ' -cloro- ' - [ (R) -2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -bifenil-4-carboxilico (0.2 g, 0.34 mmol) en CH2C12 (15 mi) con 1, 1' -carbonildiimidazol (0.11 g, 0.68 mmol) y se agitó por 60 minutos a temperatura ambiente. Se trató la reacción con clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0.10 g, 0.51 mmol) y diisopropiletilamina (0.07 g, 0.51 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna de gel de sílice, instantánea con 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.12 g (49%) del compuesto del título. EM (m/z) : 720 (M+) .
Preparación 34 (R) -3- [ 3-Cloro-41 - ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil ) - bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l- il ) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de ácido 3' -cloro- '- [2-oxo-1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-3-ilmetil] -bifenil-4-carboxílico (0.2 g, 0.34 mmol) en CH2C12 (15 mi) con 1, 1' -carbonildiimidazol (0.11 g, 0.68 mmol) y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se trató la reacción con clorhidrato de , -difluoropiperidina (0.08 g, 0.51 mmol) y diisopropiletilamina (0.07 g, 0.51 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna de gel de sílice, instantánea con 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.15g (64%) del compuesto del título. EM (m/z) : 688 (M+) .
Preparación 35 (S) -4-Bencil-3- [ (R) -2- ( -benciloxi-2 , 6-dicloro- bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona Se disolvió 4-Bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (2.21g, 8.52 mmol) en 25 mi de THF seco. Se enfrió a -78°C. Se agregó LiN(TMS)2 (10.23ml, 10.23 mmol). Se agitó por 30 min a la misma temperatura. Se agregó 5-Benciloxi-2-bromometil-1, 3-dicloro-benceno (3.10 g, 8.95 mmol) en 5 mi de THF. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente . Se apagó con solución saturada de cloruro de amonio. Se extrajo con acetato de etilo. La separación de columna proporciona 3.09 g (69%) de producto.
Preparación 36 (S) -4- ( (S) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -3- (4- benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído Se disolvió 4-Bencil-3- [2- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil] -oxazolidin-2-ona (3.09g, 5.89mmol) en 3/1 mezcla de THF/agua (100ml). Se agregó Os04(5.99g, 0.59mmol) y NaI04 (3.82g, 17.86mmol). Se agitó la suspensión resultante por 3 hr, a temperatura ambiente. Se apagó con solución 1M de tiosulfato de sodio (300ml). Se extrajo en acetato de etilo. La separación de columna proporciona 0.885g (28.5%) de 4- ( -Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehido .
Ejemplo 1 (R) -3- ( 4-Benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona Se agitó una mezcla de dicloroetano (25 mi) , N-aminomorfolina (0.204g, 2 mmol), (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehido (1.064 g, 2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.266 g, 6 mmol) a temperatura ambiente por 12 horas. Se llevó la reacción a 60°C y se agitó por 3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en sílice con un gradiente de 50 a 75% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.07 g (80%) del producto del título. EM (m/z) : 435 (M+) .
Ejemplo 2 (R) -3- (2, 6-Dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de ( R) -3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -1-morfolin-4-il-pirrolidin-2-ona (0.66 g) y 20% de hidróxido de paladio (II) en carbono (0.15 g) en acetato de etilo (30 mi) con N2 y H2 y se agitó bajo un balón de H2 por 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite y concentró lo filtrado in vacuo para proporcionar 0.43 g (82%) del producto del título. EM (m/z): 345 (M+) .
Ejemplo 3 (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin 1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil] -1-morfolin-4-il-pirrolidin-2 ona Se trató una mezcla de trifluoroacetato del ácido (R) -3' , 5' -dicloro-4' - ( 1-morfolin-4-il-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (0.16 g, 0.28 mmol) en CH2CI2 (10 mi) con 1, 1' -carbonildiimidazol (0.092 g, 0.57 mmol), clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (0.081 g, 0.43 mmol) y diisopropiletilamina (0.110 g, 0.86 mmol) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna de gel de sílice e instantánea con 50% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.081 g de una mezcla del compuesto del título e impurezas. Se purificó nuevamente vía CLAR de fase inversa para proporcionar 0.055 g (34%) del compuesto del título. EM (m/z) : 584 (M+) .
Ejemplo 4 (R) -3- (4-Benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona Se agitó una mezcla de dicloroetano (500 mi), N amino-4-hidroxipiperidina (10.66 g, 91.88 mmol), (R)-4-((R) 4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído (40.2 g, 76.57 mmol) triacetoxiborohidruro de sodio (48.47 g, 229.71 mmol) temperatura ambiente por 21 horas. Se llevó la reacción a 55°C y se agitó por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en sílice con 100% de acetato de etilo y 10% metanol en cloruro de metileno para proporcionar 30 g (90%) del producto del título. EM (m/z): 449 (M+) .
Ejemplo 5 (R) -3- (2, 6-Dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4-hidroxi piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se purgó una mezcla de (R) -3- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (0.26 g) y 20% hidróxido de paladio (II) en carbono (0.08 g) en acetato de etilo (25 mi) con N2 y H2, y después se agitó bajo a balón de H2 por 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite y concentró lo filtrado in vacuo para proporcionar 0.205 g (99%) del producto del título. EM (m/z): 359 (M+) .
Ejemplo 6 trifluoro acetato de (R) -3- ( 3, 5-Dicloro-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona Se llevó una mezcla de éster (R) -3, 5-dicloro-4- [ 1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenilico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.102g, 0.21 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.035 g, 0.25 mmol ) , carbonato de sodio (0.066 g, 0.62 mmol) en THF (10 mi) y agua (3 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.011 mmol), se mantuvo la temperatura de reacción a 80°C, y se agitó por 2.5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice y CLAR (Fase Inversa) para proporcionar 0.02 g del producto del título. (m/z) : 437 (M+) Ejemplo 7 (R) -3- [3, 5-Dicloro- ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbóni1 ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona trató una mezcla de ( R) -3- [ 3 , 5-dieloro- ' trifluorornetil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxí-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (0.34 g), THF (6 mi) y agua (6 mi) con TFA (2 mi) a temperatura ambiente por 1 hora y a 50°C por 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio (sat.). La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con 100% de acetato de etilo y 10% metanol en cloruro de metileno para proporcionar 0.205 g (76%) del producto del título. EM (m/z) : 598 (M+) .
Ejemplo 8 (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona Se agregó agua (60 mi) y TFA 20 mi) a una solución de (R) -3- [3, 5-dicloro-4' - (4, 4-difluoro-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( -triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona en THF (60 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas. Se dividió la reacción con acetato de etilo (200 mi) y bicarbonato de sodio (solución saturada, 150 mi), la capa orgánica se separó, se extrajo lo acuoso con otros 200 mi de acetato de etilo, y se combinaron las soluciones orgánicas. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se disolvió el residuo en 40 mi de diclorometano y se cargó en una columna Biotage Si 65M 1385-1, instantánea con acetato de etilo por 30 minutos, se colocó a 8% metanol en diclorometano para proporcionar 8.02 gramos (97%) del producto deseado como sólido blanco. EM (m/z) : 566 (M+) .
Ejemplo 9 (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - (morfolina-4-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona Se agregó agua (3 mi) y TFA ( 1 mi ) a una solución de (R) -3- [3, 5-Dicloro-4- (morfolina-4-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona en THF (3 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas. Se dividió la reacción con acetato de etilo (20 mi) y bicarbonato de sodio (solución saturada, 15 mi) , la capa orgánica se separó, se extrajo lo acuoso con otros 20 mi de acetato de etilo, y se combinaron las soluciones orgánicas. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se disolvió el residuo en 4 mi de diclorometano, se cargó en columna de gel de sílice, e instantánea con acetato de etilo por 15 minutos y después colocó a 8% metanol en diclorometano para proporcionar 0.13 gramos (84%) del producto deseado como sólido blanco. EM (m/z) : 532 (M+) .
Ejemplo 10 (R) -3- [4- (3-Amino-benzo [d] isoxazol-6-il ) -2,6-dicloro-bencil] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona Se agregó agua (3 mi) y TFA (1 mi) a (R)-3-[4-(3-amino-benzo [d] isoxazol-6-il ) -2 , 6-dicloro-bencil ] -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-1-il ) -pirrolidin-2-ona (0.095 g) en THF (3 mi). Agitó la mezcla a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio (solución saturada), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó el residuo en columna de gel de sílice usando acetato de etilo primero, después se colocó a 5% metanol en diclorometano para proporcionar 0.062 g (87%) del producto deseado como sólido blanco. EM (m/z) : 475 (M+) .
Ejemplo 11 (R) -4- { 3, 5-Dicloro- - [1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenoxi } -benzonitrilo Se agregó carbonato de potasio (0.385 g, 2.8 mmol) y 4-fluorobenzonitrilo (0.253 g, 2.1 mmol) a una solución de (R) -3- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- ( 4-hidroxi-piperidin-1-il) -pirrolidin-2-ona (0.5 g, 1.4 mmol) en D SO. La reacción se agitó a 80°C por 3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con gradiente de 50% de acetato de etilo/hexano a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.32 g (50%) del compuesto del título. EM (m/z) : 460 (M+) .
Ejemplo 12 (R) -4- { 3, 5-Dicloro-4- [1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenoxi } -benzamida Se agregó agua (6 mi) y TFA (2 mi) a (R)-4-{3,5-dicloro- - [2-oxo-l- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenoxi } -benzamida (0.21 g) en THF (6 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio (solución saturada), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó el residuo en columna de gel de sílice usando acetato de etilo primero, después se colocó a 5% metanol en diclorometano para proporcionar 0.158 g (100%) del producto deseado como sólido blanco. EM (m/z): 478 (M+) .
Ejemplo 13 (R) -3- (3, 5-Dicloro-4' -trifluorometil-bifenil-ilmetil) -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se llevó una mezcla de éster3, 5-dicloro-4- [ (R) -2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.18 g, 0.29 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0.07 g, 0.36 mmol), carbonato de sodio (0.09 g, 0.86 mmol) en THF (26 mi) y agua (13 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3) (0.02 g, 0.01 mmol). Se mantuvo la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con 25% a 50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 0.12 g de (R) -3- (3, 5-Dicloro-4' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona . A una mezcla de (R) -3- (3, 5-Dicloro-4' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (0.12 g) en THF (6 mi), se agregó agua (6 mi) y TFA (2 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio (Sat.) y agua. Se separó lo orgánico y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó la mezcla cruda en una columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexano a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.088 g del producto del título. EM (m/z): 487 (M+) .
Ejemplo 14 (R) -3- (3, 5-Dicloro-4' -metansulfonil-bifenil-4-ilmetil) -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se llevó una mezcla de éster 3, 5-dicloro-4- [ (R) -2-oxo-1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.14 g, 0.22 mmol), ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (0.06 g, 0.28 mmol), carbonato de sodio (0.07 g, 0.67 mmol) en THF (26 mi) y agua (13 mi) a 60°C. A la mezcla a 60°C, se agregó Pd(PPh3) (0.02 g, 0.01 mmol). Se mantuvo la temperatura de reacción a 80°C y se agitó por 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con 25% a 50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 0.12 g de (R)-3- (3, 5-Dicloro-4' -metansulfonil-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona . A una mezcla de (R) -3- ( 3 , 5-Dicloro- ' -metansulfonil-bifenil- -ilmetil) -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (0.12 g) en THF (6 mi), se agregó agua (6 mi) y TFA (2 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio (Sat.) y agua. Se separó lo orgánico y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó la mezcla cruda en una columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexano a 100% de acetato de etilo para proporcionar 0.088 g del producto del título. EM (m/z) : 497 (M+) .
Ejemplo 15 (R) -3- [3' -Cloro-4' ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se trató una mezcla de (R) -3- [3' -cloro-4' - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (0.12 g) , THF (3 mi) y agua (3 mi) con TFA (1 mi) a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio (sat.). La capa orgánica se secó (Na2SO,j) , el solvente se removió in vacuo para proporcionar producto crudo, y purificó en columna de gel de sílice con 100% de acetato de etilo y 10% metanol en cloruro de metileno para proporcionar 0.05 g (53%) del producto del título. EM (m/z) : 564 (M+) .
Ejemplo 16 (R) -3- [3-Cloro-4' - (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona A una solución de (R) -3- [3-cloro-4' - (4, 4-difluoro-piperidin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-triisopropilsilaniloxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona (0.15 g) en THF (3 mi), se agregó agua (3 mi) y TFA 1 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 5 horas. Se dividió la reacción con acetato de etilo y bicarbonato de sodio (solución saturada) , la capa orgánica se separó, se extrajo lo acuoso con acetato de etilo nuevamente, se combinaron las soluciones orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Se purificó el residuo en columna de gel de sílice con acetato de etilo por 30 minutos y después colocó a 8% metanol en diclorometano para proporcionar 0.06 gramos (52%) del producto deseado como sólido blanco. EM (m/z) : 532 (M+) .
Ejemplo 17 (S) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( -hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se sintetizó el compuesto del titulo usando el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 7 excepto que se usó ( S ) -4- ( ( S ) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -4 -oxo-butiraldehído . EM (m/z): 598 (M+) .
Ejemplo 18 Anhidrato de (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( -hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona cristalino Se disolvió (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona amorfo (100 mg) en heptano (1 mi) y EtOAc (1 mi) con calentamiento (< 50°C) y agitación. Se formó una suspensión cristalina a partir de la solución caliente dentro de los siguientes 30 minutos. Se mantuvo la suspensión a 40-45°C durante la noche, después se aisló el producto sólido por filtración a vacio y se secó con aire para dar el compuesto del titulo (91 mg) . Procedimiento alterno para preparar anhidrato de (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4 -hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona cristalino: Se disolvió (R) -3- [ 3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona amorfo (25 mg) en aproximadamente 40 volúmenes de aproximadamente 3:1 v/v EtOAc : heptano con calentamiento y agitación leve. La solución se dejó equilibrar a temperatura ambiente con agitación y se sembró con hidrato de (R) -3- [3, 5-Dicloro-4 ' -( 4-trifluorornetil-piperidin-1-carbónil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1-( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona . Se formó una suspensión cristalina dentro de los siguientes 45 minutos. Se removió el licor madre vía pipeta y los sólidos húmedos se dejaron secar al aire. Procedimiento alterno para preparar (R)-3-[3,5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona cristalina: Se disolvió 59.5 g de espuma ( R) -3- [ 3, 5-Dicloro-4 ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona amorfa en 110 mi de acetona. Se agregó un cristal sembrado de (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona cristalina y se agitó la suspensión por 2 horas. Se colectó el sólido blanco por filtración y se secó en un horno a vacio para proporcionar 53.2 g de (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona cristalina .
Difracción en Polvo de Rayos X Se realizó el análisis de difracción en polvo de rayos X con un difractómetro Endeaver D4, equipado con una fuente CuKa (?= 1.54056Á) que opera a 40 kV y 50 mA. La muestra se exploró de 3° a 40° en 2T, con un tamaño de etapa de 0.009° en 2T y una velocidad de exploración de > 3 seg por etapa. Los errores de desplazamiento de muestra pueden ser corregidos usando el SRM674 estándar NIST (pico estándar a 8.8° en 2T) . Es bien conocido en la técnica de cristalografía que, para cualquier forma de cristal dado, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de los factores tales como morfología de crista y hábito. En donde los efectos de orientación preferida están presentes, las intensidades de pico son alteradas, pero las posiciones de pico características de la polimorfa están sin cambio. Véase por ejemplo, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también es conocido en la técnica de cristalografía, que para cualquier forma de cristal dado, las posiciones de pico angular pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de pico pueden cambiar debido a una variación en la temperatura o humedad en la cual la muestra es analizada, el desplazamiento de muestra o la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de posición de pico de + 0.1 en el 2-teta, tomará en cuenta estas variaciones potenciales sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma de cristal indicado. La confirmación de una forma de cristal se puede hacer basada en cualquier combinación única de picos distinguidos (en unidades de °2?) , típicamente los picos más prominentes. La (R) -3- [3, 5-Dichloro-4 ' - ( 4-trifluorornetil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -l-(4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona cristalina, es caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos distinguidos a un valor 2T de 8.6° y 15.3°. La (R)-3- [3, 5-Dichloro-4 ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbónil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona cristalina, puede ser además, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos distinguidos a valores 2T de 8.6°, 15.3° y 17.4°. Todos los ángulos de difracción son expresados con una tolerancia de 0.1 grados.
Tabla 1. Difracción en polvo de rayos X (fuente de radiación CUKOÍ, ? = 1.54056 Á) picos de anhidrato de (R)-3-[3,5-Dichloro- ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -pirrolidin-2-ona cristalina Ángulo 2-teta Intensidad (± 0.1°) (%) 6.3 10.1 8.6 57.0 10.7 10.1 14.3 13.4 14.4 19.3 15.3 59.6 16.8 100.0 17.4 42.2 19.5 34.3 19.7 35.8 20.2 81.6 21.1 13.1 22.7 39.4 23.9 10.8 25.4 24.2 27.7 14.5 Esquema de Reacción L Procedimiento alterno para preparar ( R) -3- [ 3 , 5-Dichloro-41 -( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Preparación 37 ( -bromo-fenil ) - ( -trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona Se disolvió 20.0 g (1 eq) de 4-bromobenzoico en 200 mi de tetrahidrofurano y se agregó 32.7 mi de N-metilmorfolina, 10.57 g de clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina y 12.1 g de 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-1, 3, 5-triazina . Después de agitar por 16 horas, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó. La mezcla se disolvió nuevamente en metil ter-butil éter y se lavó con HC1 1N, seguido por bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el sólido se evaporó para proporcionar 15.5 g (83% de rendimiento) del compuesto del titulo.
Preparación 38 2 , 6-dicloro-benciléster del ácido acético Se agregó 500 mi de diclorometano a 100 g de 2,6-diclorobencil alcohol seguido por 117 mi de trietilamina . La solución se enfrió a 5°C y se agregó 65 mi de anhídrido acético. Después de 2.5 h a temperatura ambiente, se agregaron otros 10 mi de anhídrido acético, 20 mi de trietilamina y 0.5 g de 4-dimetilaminopiridina . La capa orgánica se lavó con HC1 1 N, seguido por bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y evaporó para proporcionar 131.5 g del compuesto del título como un aceite.
Preparación 39 Ester 2, 6-diclor-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2- il ) -bencílico del ácido acético Se disolvió 6.2 g (1 eq.) de éster 2, 6-dicloro-bencílico del ácido acético en 300 mi de heptano y se agregó 71.4 g (1.02 eq.) de bis (pinacolato) diboro . La mezcla se colocó bajo nitrógeno y se agregó 3.67 g (0.02 eq.) de di-mu-clorobis [ ( 1, 2, 5, 6-eta) -1, 5-ciclooctadieno) ] diridio y 2.56 g (0.06 eq. ) de 2, 2' -bipiridina . La mezcla se calentó a reflujo por 8 horas y después se agregaron otros 52 g (0.74 eq.) de bis (pinacolato) diboro . La mezcla se calentó a reflujo por 11 horas. La mezcla se dejó enfriar a aproximadamente 50°C y se agregaron 500 mi de EtOAc y 10 g de Hyflo (tierra diatomácea) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se agregaron 4 g de carbono decolorizante y se filtró. Se agregaron otros 500 mi de EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y filtró. El solvente se evaporó para proporcionar un residuo marrón. El residuo se disolvió en 1L de etanol con calentamiento. Se agregaron 5g de carbono decolorizante y filtró a 50°C. El solvente se evaporó a aproximadamente 600 mi en un evaporador rotatorio a 40°C para proporcionar una suspensión. La suspensión se enfrió a 5°C y se recolectó el sólido por filtración para proporcionar 59.9 g (63% de rendimiento) del compuesto del titulo.
Preparación 40 Ester 3, 5-dichloro-41 - ( 4-trifluorometil-piperidin-1- carbonil ) -bifenil-4-ilmetílico del ácido acético Se disolvió 18.5 g (1 eq.) de éster 2 , 6-dicloro-4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -bencílico del ácido acético y 19.9 g (1.1 eq.) de ( 4-Bromo-fenil ) - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona en 190 mi de dimetoxietano . Se agregó 8.9 g de carbonato de potasio, 95 mi de agua, 0.24 g (0.02 eq.) de acetato de paladio y 0.85 g (0.06 eq.) de trifenilfosfina . La mezcla se calentó a 80°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar una suspensión. Se agregó 7.4 g de carbonato de potasio, 100 mi de agua y 100 de metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El sólido se colectó por filtración y se secó en un horno a vacío a 50°C para proporcionar 20.8 g (82% de rendimiento) del compuesto del título.
Preparación 41 ( 3 ' , 5 ' -Dicloro-4 ' -hidroximetil-bifenil-4-il ) - ( 4- trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona Se disolvió 20 g (1 eq.) de éster 3 , 5-dicloro-4 ' - ( -trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifeni1- -ilmetilico del ácido acético en 300 mi de metanol por calentamiento a 33°C. Se agregó 8.2 g de carbonato de potasio a 25°C y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregó aproximadamente 5 g de carbono decolorizante y se filtró la solución. Se agregó agua a lo filtrado para ayudar a remover algo de metanol sobre el evaporador rotatorio a 40°C, para proporcionar una suspensión. El sólido se colectó por filtración y se secó bajo vacio a 50°C para proporcionar 14.4 g (76% de rendimiento) del compuesto del titulo.
Preparación 42 ' -Bromómeti1-3 ' , 51 -dicloro-bifenil-4-il ) - ( 4-trifluorometi1- piperidin-l-il ) -metanona Se disolvió ( 3 ' , 51 -Dicloro-4 ' -hidroximetil-bifeil- 4-il )-( 4-trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona (13 g, 1 eq.) en diclorometano (200 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó trifenilfosfina (12.2 g, 1.5 eq.), seguido de tetrabromuro de carbono (15.4 g, 1.5 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se concentró. Se cromatografió lo filtrado sobre gel de sílice para proporcionar 8.0 g (54% de rendimiento) del compuesto del título.
Preparación 43 ( 3R, 5S ) -3- [ 3, 5-Dicloro- ' - (4-trifluorometi1-piperidin-l- carbonil) -bifenil-4-ilmetil] -5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona Se disolvió (S) -5-Hidroximetil-dihidro-furan-2-ona (1.21 g, 1 eq.) en THF (16 mi) y se enfrió a -10°C. A esto se agregó dimetiletilamina (1.8 mi, 1.5 eq.) seguido por adición por goteo de TMS-C1 (1.46 mi, 1.1 eq.). La reacción se dejó agitar por 1.5 horas a -10°C. La cromatografía de gas confirmó el consumo completo de la ( S ) -5-Hidroximetil-dihidro-furan-2-ona . La mezcla se filtró y se lavó con THF adicional (25 mi) . La solución se enfrió a -78°C. A esto se agregó LiHMDS (10 mi, 1.23 eq. a ( 4 ' -Bromometil-3' , 5' -dicloro-bifenil-4-il) - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona) por goteo y se dejó agitar a -78°C por 30 minutos. Se agregó (4' -Bromometil-3' , 5' -dicloro-bifenil-4-il ) - (4-trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona (4 g, 0.76 eq. a (S)-5-Hidroximetil-dihidro-furan-2-ona) y se mantuvo la reacción a -78°C. Después de 1 hora, CLAR (50% EtOAc/Heptano) mostró aproximadamente 50% de ( 4 ' -Bromometil-3' , 5' -dicloro-bifenil-4-il) - (4-trifluorometil-piperidin-l-il) -metanona . Al final de este día, se agregó LiHMDS (3 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. CLAR (50% EtOAc/Heptano) aún mostró una cantidad pequeña de (4'-Bromometil-3' , 5' -dicloro-bifenil-4-il ) - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-il ) -metanona . La reacción se apagó con ácido fosfórico : agua (1:3) (50 mi) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. Lo crudo aceitoso se pasó a través de un obturador en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2.57 g, rendimiento 60%).
Preparación 44 (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-( 4-trifluorometi1-piperidin-l- carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -5-hidroxi-dihidro-furan-2-ona Se disolvió (3R, 5S) -3- [3, 5-Dicloro- 1 - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -5-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona (1.5 g, 1 eq.) en THF (10 mi) y después se agregó NaOH 2N (3 mi) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora con agitación vigorosa. La CCD (50% de EtOAc/Heptano) mostró el completo consumo del material de partida. Se agregó por goteo una solución de ácido peryódico (1.5 g, 2.3 eq. ) en agua (5 mi). La reacción llegó a ser una suspensión blanca con un exoterma menor. Después de ~ 1 hora, la CCD (50% de EtOAc/Heptano) muestra que la reacción se terminó. La suspensión se diluyó con HC1 1N (10 mi) y se extrajo 3 veces con EtOAc (150 mi total). La capa orgánica se secó y concentró para dar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco (1 g, 68% de rendimiento) .
Ejemplo 19 (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona Se disuelve l-amino-piperidin-4-ol (0.204 g, 1.1 eq.) en acetonitrilo (3 mi) y se calienta la solución a 50°C. Cuando la temperatura alcanza 35°C, se agrega (R)-3-[3,5-Dicloro-4' - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -5-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (0.829 g, 1 eq.) y se continua el calentamiento a 50°C por 1 hora. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.508 g, 1.5 eq.) La reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua y se extrae con EtOAc. El solvente se remueve y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar 200 mg del compuesto del título. EM (m/z) : 598 (M+l, 35C1), 600 (M+l, 37C1) . En la siguiente sección, se describen enzimas y ensayos funcionales los cuales son útiles para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de enzima ??ß-HDS tipo 1 Se mide la actividad de ??ß-HSD tipo 1 humana sometiendo a ensayo la producción de NADPH por ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada uno de estos se transfiere a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 cavidades, en donde además se diluyen 50 veces seguido por titulación dos veces, diez veces a través de la placa con DMSO adicional usando un sistema automatizado Tecan Génesis 200. Las placas después se transfieren a un sistema Tecan Freedom con una cabeza de 96 cavidades Tecano Temo unida y un lector de placa Ultra 384. Los reactivos se proporcionan en las placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades y se distribuyen individualmente en placas de ensayo de Alta Eficiencia de Molecular Devices de 96 cavidades negras (capacidad 40 µ?/cavidad) en la siguiente forma: 9 µ?/cavidad de sustrato (2.22 mM de NADP, 55.5 µ? de Cortisol, 10 mM de Tris, 0.25% de Priomex, 0.1% de Tritón X100), 3 µ?/cavidad de agua a cavidades del compuesto o 3 µ? al control y cavidades estándar, 6 µ?/cavidad de enzima 11ß-HSD tipo 1 humana recombinante, 2 µ?/cavidad de diluciones del compuesto. Para cálculo final de inhibición de porcentaje, se agregan una serie de cavidades que representan mínimo y máximo de ensayo: una serie que contiene sustrato con 667 µ? de carbenoxolona (antecedente) , y otra serie que contiene sustrato y enzima son el compuesto (señal máxima) . Concentración DMSO final es 0.5% para todos los compuestos, control y estándares. Las placas después se colocan en un agitador por el brazo robótico del Tecan por 15 segundos antes de ser cubiertas y agitadas por un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Al término de esta incubación, el brazo robótico Tecan remueve cada placa individualmente del agitador y las placas después en posición para adición de 5 µ?/cavidad de una solución carbenoxolona 250 µ? para la detención de la reacción enzimática. Las placas después se agitan una vez más por 15 segundos, después se colocan en un lector de microplaca Ultra 384 (355EX/460EM) para detección de fluorescencia NADPH. Los compuestos de la invención pueden también ser probados para selectividad contra ll- HSD2 en un ensayo similar al que se describe por ll- HSDl, pero usando la enzima ll- -HSD2. El ensayo usando la enzima ll- HSD2 se puede llevar a cabo por los métodos descritos en este documento y suplementado por los métodos conocidos en la técnica. Se observa el ejemplo 7 por poseer 145 veces mayor de inhibición de la enzima ll-pHSDl comparado a la inhibición de 11- HSD2.
Ensayo de células del músculo liso aórtico humano Las células del músculo liso aórticas humanas primarias (AoSMC) , son cultivadas en medio de crecimiento FBS al 5% a un numero de 6 pasos, después son formadas en pelotillas por centrifugación y resuspendidas a una densidad de 9xl04 células/ml en medio de ensayo 0.5% FBS que contiene 12 ng/ml hTNFa para inducir la expresión de ??ß-HSDl. Las células son sembradas en placas de ensayo de cultivo e tejido de 96-cavidades a 100 µ?/cavidad (9xl03 células/cavidad) e incubadas por 48 horas a 37 °C, 5% CO2. Después de la inducción, las células son incubadas por 4 horas a 37 C, 5% CO2 en medio de ensayo que contiene los compuestos tratados, después son tratadas con 10 µ?/cavidad de 10 µ? de cortisona solubilizada en medio de ensayo y se incuban por 16 horas a 37°C, 5% CO2. El medio de cada cavidad es entonces transferido a una placa para análisis subsecuente de cortisol usando un inmunoensayo resuelto en tiempo de resonancia de fluorescencia. En solución, todos los conjugados de aloficocianina (APC) -cortisol y analito de cortisol libre, compiten por enlace a un anticuerpo anti-cortisol de ratón/complejo IgG antiratón-Europio (Eu) . Niveles superiores de cortisol libre, resultan en disminución de transferencia de energía del complejo Europio-IgG a APC-cortisol , que resulta en menos fluorescencia APC. Las intensidades fluorescentes en Europio y APC, son medidas usando un LJL Anayst AD. La excitación de Europio y APC, es medida usando excitación de 360 nm y filtros de emisión de 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos en tiempo para Europio fueron de tiempo de integración 1000 µe con un retardo de 200 µ= . Los parámetros de APC son establecidos a tiempo de integración de 150 con un retardo de 50 ps. Las intensidades fluorescentes medidas por APC, son modificadas dividiendo por la fluorescencia Eu (APC/Eu) . Esta relación es entonces usada para determinar la concentración desconocida de cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones son entonces usadas para determinar la actividad del compuesto, tranzando la concentración contra % de inhibición, ajusfando con una curva de 4 parámetros y reportando el IC5o. Todos los ejemplos descritos en la presente, demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con IC5o de menos de 300 nM. Los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo de células del músculo liso aórtico humano se muestran abajo: IC50 Ejemplo Estructura (nM) Cl 3 67 0 Ensayo de Conversión de Cortisona In vivo Agudo En general, los compuestos son dosificados oralmente en ratones, los ratones son cambiados con inyección subcutánea de cortisona a un punto de tiempo establecido después de la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se colecta algún tiempo después. El suero separado es entonces aislado y analizado para determinar los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/EM, seguido por el cálculo del porcentaje de inhibición y cortisol medio de cada grupo de dosificación. Específicamente, ratones C57BL/6 macho, se obtienen de Harían Sprague Dawley a un peso promedio de 25 gramos. Los pesos exactos son tomados después de llegar y los ratones son aleatorizados en grupos de pesos similares. Los compuestos son preparados en 1% en p-p de HEC, 0.25% p-p de polisorbato 80, 0.05% de p-p de antiespuma #1510-US Dow Corning, a varias dosis basada en el peso promedio asumido de 25 gramos. Los compuestos son dosificados oralmente, 200 µ? por animal, seguido por una dosis subcutánea, 200 µ? por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas posteriores a ala dosis del compuesto. A 10 minutos posteriores al cambio de cortisona, cada animal es eutanizado por 1 minuto en una cámara de C02, seguido por colección de sangre vía punción cardiaca en tubos separadores de suero. Una vez completamente coagulados, los tubos son centrifugados a 2500 x g, 4°C por 15 minutos, el suero transferido a cavidades de placas de 96 cavidades (Corning Inc. Costar #4410, tubos cluster, 1.2 mi de polipropileno) , y las placas son congeladas a -20°C hasta análisis por CL-EM/EM. Para análisis, las muestras de suero son cebadas y las proteínas son precipitadas por la adición de acetonitrilo que contiene estándar interno de d4-cortisol. Las muestras son sometidas a vórtices y centrifugadas. El sobrenadante es removido y secado bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los extractos son reconstituidos en metanol/agua (1:1) e inyectados sobre el sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y cortisol son ensayados por modo de monitoreo de reacción selectivo, después de la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masas cuadrupolo triple. Los datos para los compuestos de ejemplo en el ensayo de conversión de cortisona in vivo agudo se muestran abajo: Las sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas, son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEÜ ICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/ iley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol . 66, No. 1, January 1 97 7 . Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas, administrados por una variedad de rutas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas, son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, a ed et al., eds., 1 9 ., Mack Publishing Co., 1 995 ) . La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable requerida para constituir una cantidad efectiva de conformidad con esta invención, dependerá de las circunstancias particulares de las condiciones a ser tratadas. Consideraciones tales como dosificación, ruta de administración y frecuencia de dosificación, son mejor decididas por el especialista que atiende. En general, los intervalos de dosis efectivas y aceptadas para administración oral o parenteral, serán desde aproximadamente 0 . 1 mg/kg/dia hasta aproximadamente 1 0 mg/kg/dia, lo cual se traduce en aproximadamente 6 mg hasta 60 0 mg, y más típicamente, entre 30 y 2 0 0 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones serán administradas a un paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces por día, o tan frecuente como se necesite para tratar efectivamente una enfermedad seleccionada a partir de aquellos descritos en la presente.
Un experto en la técnica de preparación de formulaciones, puede fácilmente seleccionar la forma y modo apropiado de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratado, la etapa del trastorno o condición y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, ack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en la presente, pueden ser administrados por una variedad de rutas. Efectuando el tratamiento de un paciente afligido con, o en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser administrados en cualquier forma o modo que hacen al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas orales y parenterales . Por ejemplo, los compuestos activos pueden ser administrados rectalmente, oralmente, por inhalación, o por rutas subcutáneas, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal u otras. La administración oral puede ser preferida para tratamiento de los trastornos descritos en la presente. En estos casos, en donde la administración oral es imposible o no preferida, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R°; en donde Ra es -halógeno; Rb es -H o halógeno; R1 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) ; R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) ; R3 es -H ó -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -0- alquilo (Ci~Ce) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3 -C (0) Oalquilo (C1-C4), -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8) , -0-fenilo-C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , alquilo (C1-C4 ) -C (0) N (R10) ) R11) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)0H, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , -C(0)-NH-cicloalquilo (C3-C6) , en donde dicha línea punteada representa el punto de unión a la posición R5; en donde m es 1, 2 ó 3; en donde n es 0, 1 ó 2, y en donde cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -CN o -C (0) -N (R22) (R22) (en donde opcionalmente los dos casos de R22 solo con el nitrógeno al cual están unidos forman azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) / R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) o -C (0) 0-alquilo (C1-C4) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es Ho-n , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto como se reivindicó por cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R1 y R2 son cloro, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto como se reivindicó por cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R3 es hidrógeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto como se reivindicó por cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R4 es o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto como se reivindicó por cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R4 es y R es -H, o una sal del mismo farmacéuticamente Un compuesto como se reivindicó por la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R5 es , en donde R es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o L , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 9. Un compuesto como se reivindicó por la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R5 es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto como se reivindicó por la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R5 es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto como se reivindicó por cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R5 es cloro o flúor, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador farmacéuticamente aceptable . 13. Un método de selectividad que reduce el nivel glicémico en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una dosis que inhibe 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 de un compuesto o sal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 14. Un método para tratar diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 15. Un método para tratar diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 12. 16. Un compuesto, o una sal del mismo, como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2. 17. El uso de un compuesto, o una sal del mismo, como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2. 1
8. Un compuesto, caracterizado porque es (R)-3-[3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- ( -hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 1
9. Un compuesto, caracterizado porque es (R)-3- [3,5-Dicloro-4'-(4, 4-difluoro-piperidin-l-carbonil )-bifenil-4-ilmetil] -1- ( -hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 20. Un intermediario para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el intermediario es (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -5-hidroxi-dihidro-furan-2-ona . 21. (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona cristalina . 22. (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' -( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona cristalina como se reivindicó en la reivindicación 21 en forma sustancialmente pura . 23. (R) -3- [3, 5-Dicloro-4' - ( 4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4-hidroxi-piperidin-l-il ) -pirrolidin-2-ona cristalina como se reivindicó en la reivindicación 21 o reivindicación 22, caracterizada porque los picos en el patrón de rayos X en ángulos de difracción 2T de 8.6 ± 0.1° y 15.3 ± 0.1°.
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