PT2021337E - Inibidores de 11-beta-hidroxisteróide-desidrogenase 1 - Google Patents

Inibidores de 11-beta-hidroxisteróide-desidrogenase 1 Download PDF

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Thomas Edward Mabry
Leonard Larry Junior Winneroski
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Renhua Li
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Description

ΡΕ2021337 1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXISTERÓIDE-DESIDROGENASE 1"
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório dos E.U.A. N° 60/745 569, apresentado em 25 de Abril de 2006.
Esta invenção diz respeito a compostos que são inibidores de ΙΙ-β-hidroxisteróide-desidrogenase tipo 1 ("ΙΙ-β-HSDl"), e a suas composições farmacêuticas, e aos usos destes compostos e composições no tratamento do corpo humano ou animal, e a novos intermediários úteis na preparação dos inibidores. A presente invenção mostra inibidores potentes e selectivos de ΙΙ-β-HSDl e, como tal, são úteis no tratamento de desordens responsivas à modulação de 11-β-HSD1, tais como diabetes, síndrome metabólica, desordens cognitivas e semelhantes.
Glucocorticóides actuando no fígado, tecido adiposo e músculo são importantes reguladores do metabolismo de glucose, lípido e proteína. O excesso crónico de glucocorticóide está associado com resistência a insulina, obesidade visceral, hipertensão e dislipidemia, que também representam os sinais clássicos de síndrome metabólica. ΙΙ-β-HSDl catalisa a conversão de cortisona inactiva a cortisol activo e tem sido implicada no desenvolvimento de 2 ΡΕ2021337 síndrome metabólica. Evidência em roedores e humanos liga a ΙΙ-β-HSDl a síndrome metabólica. A evidência sugere que uma droga que especificamente inibe ΙΙ-β-HSDl em pacientes diabéticos tipo 2 baixará a glucose no sangue pela redução da gluconeogénese hepática, reduz a obesidade central, melhora fenótipos de lipoproteína aterogénica, baixa a pressão sanguínea e reduz a resistência a insulina. Os efeitos da insulina no músculo será aumentada e a secreção de insulina pelas células beta dos ilhéus também pode ser aumentada. A evidência proveniente de estudos em animais e humanos também indica que um excesso de glucocorticóides prejudica a função cognitiva. Resultados recentes indicam que a inactivação de ΙΙ-β-HSDl aumenta a função da memória não só no homem mas também em ratos. A carbenoxolona inibidora de ΙΙ-β-HSDl mostrou melhorar a função cognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2, e a inactivação do gene da ΙΙ-β-HSDl preveniu o enfraquecimento induzido pela idade em ratos. Foi recentemente mostrado que a inibição selectiva de ΙΙ-β-HSDl com um agente farmacêutico aumenta a retenção de memória em ratos.
Numerosas publicações têm aparecido em anos recentes reportando agentes que inibem ΙΙ-β-HSDl. Ver Pedido Internacional WO 2004/056744 que revela adamantil--acetamidas como inibidores de ΙΙ-β-HSD, Pedido Internacional WO 2005/108360 que revela derivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de 11—β— -HSD, e Pedido Internacional WO 2005/108361 que revela derivados de adamantil-pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. Apesar dos numerosos tratamentos para doenças que 3 ΡΕ2021337 envolvem ΙΙ-β-HSDl, as terapias correntes de uma ou mais inadequações, incluindo fraca ou incompleta eficácia, efeitos secundários inaceitáveis e contra-indicações para certas populações de pacientes. Por conseguinte permanece uma necessidade de um tratamento melhorado usando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que inibem 11-β--HSDl e tratam as doenças que poderão beneficiar da inibição de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção proporciona uma tal contribuição para a técnica baseada na descoberta de uma classe nova de compostos que tem uma actividade inibitória potente e selectiva sobre ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção é distinta nas estruturas particulares e sua actividades. Existe uma necessidade continua de novos métodos de tratamento de diabetes, sindrome metabólica e desordens cognitivas, e é um objectivo desta invenção responder a estas e outras necessidades. A presente invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I: em que R° é
ou 4 ΡΕ2021337
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -H ou -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H, -CH3 ou -CH2CH3; R1 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou -halogéneo; R4 é -OH, -halogéneo, -ciano, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -alcoxi Ci-C6 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C (0) O-alquilo C1-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo C3-C8, -O-fenil-C(0)O-alquilo C1-C4, -CH2-fenilo, -NHS02--alquilo C1-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21) , - (alquil C1-C4) -C (0) N-(R10) (R11), rc
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, Otí em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0- -alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SO2- -alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-ciclo-alquilo C3-C6,
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> OU em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; 6 ΡΕ2021337 em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou -halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e 7 ΡΕ2021337 R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ou -C(0)0-alquilo C1-C4. A presente invenção proporciona compostos de fórmula I que são úteis como inibidores potentes e activos de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conforme descrito com detalhe acima. Ainda que todos os compostos da presente invenção sejam úteis, alguns dos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. As seguintes listagens estabelecem vários grupos de compostos preferidos.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
ΡΕ2021337 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -H ou -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H, -CH3 ou -CH2CH3; R1 é -halogéneo; R2 é -halogéneo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é -OH, -halogéneo, -ciano, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -alcoxi C1-C6 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C (0) O-alquilo C1-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo C3-C8, -O-fenil-C(0)O-alquilo C1-C4, -CH2-fenilo, -NHS02--alquilo C1-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21), -(alquil C1-C4)-C (0)N-(R10) (R11),
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; 9 ΡΕ2021337 R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0- -alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -S02--alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-ciclo-alquilo C3-C6, i
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R ; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então " (CH2)n" é uma ligação; 10 ΡΕ2021337 -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; R9 é -H ou -halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ou -C(O)O-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção pro- 11 ΡΕ2021337 porciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H ou -CH3; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo;
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; 12 ΡΕ2021337 R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0- -alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -S02--alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0) -NH-ciclo-alquilo C3-C6,
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C!-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é 13 ΡΕ2021337 -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou -halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); 90 R e mdependentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ou -C(0)0-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
14 ΡΕ2021337 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H ou -CH3; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0--alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -S02_alquilo C1-C4, -N (R ) (R ) ,
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em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo Ci-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo Ci-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; R9 é -H ou -halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo Ci-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ; R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); é independentemente em cada ocorrência -H ou 16 ΡΕ2021337 -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) ou -C(0)0-alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H ou -CH3; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo;
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Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
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ou 20 ΡΕ2021337 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H ou -CH3; R1 é -cloro, -flúor ou bromo; R2 é -cloro, -flúor ou bromo; R3 é -H ou -halogéneo; R4 é
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -N(R8) (R8) ,
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); e 21 ΡΕ2021337 R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) . São proporcionadas outras formas de realização da invenção em que cada uma das formas de realização aqui descritas acima é ainda restringida conforme descrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cada uma das formas de realização acima; e a combinação particular proporciona uma outra forma de realização na qual a variável indicada na preferência é restringida de acordo com a preferência.
Preferivelmente, as formas de realização da invenção são estruturalmente representadas pela fórmula:
F
F 22 ΡΕ2021337
Preferivelmente Ra é -halogéneo. Preferivelmente Ra é -flúor. Preferivelmente Rb é halogéneo. Preferivelmente Rb é -flúor. Preferivelmente Rc é -H. Preferivelmente Rc é -CH3. Preferivelmente R1 é -halogéneo. Preferivelmente R1 é -CH3. Preferivelmente R1 é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente R1 é -cloro. Preferivelmente R1 é -flúor. Preferivelmente R1 é -bromo. Preferivelmente R2 é -halogéneo. Preferivelmente R2 é -CH3. Preferivelmente R2 é -cloro, -flúor ou -bromo. Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente R2 é -flúor. Preferivelmente R2 é -bromo. Preferivelmente R1 é -cloro e R2 é -cloro. Preferivelmente R3 é -H. Preferivelmente R3 é -halogéneo. Preferivelmente R1 é -cloro e R2 é -cloro, e R3 é -H.
ΡΕ2021337 23
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Preferivelmente R5 é
ΡΕ2021337 24
Preferivelmente R5 é
em que R8 é -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos, ou
Preferivelmente R5 é
éírvejue ff é -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R5 é cloro ou flúor. Preferivelmente R6 é -H. Preferivelmente R6 é -halogéneo. Preferivelmente R6 é -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R7 é -H. Preferivelmente R7 é -halogéneo, ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R7 é -halogéneo. Preferivelmente R7 é -alquilo C4-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos). Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R8 é independentemente em 25 ΡΕ2021337 cada ocorrência -alquilo C1-C3. Preferivelmente R8 é independentemente em cada ocorrência -CH3. Preferivelmente R9 é -H. Preferivelmente R9 é -halogéneo. Preferivelmente R7 é -flúor e R9 é -flúor.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R° é
em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R° na fórmula I; em que Ra é -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H ou -CH3; R3 é -H; R1 é -cloro; R2 é -cloro R4 é -halogéneo, -OH, -0-CH3,
ponto de ligação à posição R4 -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, em que a linha a tracejado representa o na fórmula I; R5 é -H, -cloro, -flúor, -CH3, -0-C(CH3)2, -C(0)0-CH3, C(0)0H, 26 ΡΕ2021337
m que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 é -H, -cloro, -fluoro, -bromo, -CH3 ou -CF3; R7 é -H, -cloro, -fluoro ou -bromo; R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3 ou -CH(CH3)2; R9 é -H, -cloro, -fluoro ou -bromo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3; e R22 é independentemente em cada ocorrência -H.
Uma forma de realização preferida da invenção são compostos de fórmula 3-ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4[4-(2--fluoro-etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}--pirrolidin-2-ona e 1-[3, 5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-pi-peridina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il--pirrolidin-2-ona. Uma forma de realização adicional da invenção são as preparações de novos intermediários aqui descritos que são úteis para a preparação de inibidores de ΙΙ-β-HSDl de acordo com a fórmula I e as formas de realização aqui descritas. Uma forma de realização adicional da invenção são as preparações de novos intermediários aqui descritos que são úteis para a preparação de 3-ciclo- 27 ΡΕ2021337 hexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona e 1—[3,5— dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bife-nil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os pacientes com diabetes tipo 2 desenvolvem muitas vezes "resistência a insulina" que resulta em homeostase de glucose anormal e hiperglicemia conduzindo a morbilidade aumentada e mortalidade prematura. A homeostase de glucose anormal está associada com obesidade, hipertensão e alterações no metabolismo de lipido, lipoproteina e apolipoproteina. Os diabéticos tipo 2 estão com risco aumentado de desenvolvimento de complicações cardiovasculares, e.g., aterosclerose, doença cardíaca da coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Por conseguinte, o controlo terapêutico de homeostase da glucose, metabolismo de lípidos, obesidade e hipertensão são importantes na gestão e tratamento da diabetes mellitus. Muitos pacientes que têm resistência a insulina mas não desenvolveram diabetes tipo 2 estão também com risco de desenvolvimento de "Síndrome X" ou "Síndrome metabólica". A síndrome metabólica é caracterizada por resistência a insulina junto com obesidade anormal, hiperinsulinemia, pressão sanguínea alta, HDL baixa, VLDL alta, hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca da coronária e insuficiência renal crónica. Estes pacientes estão com risco aumentado de desenvolvimento das 28 ΡΕ2021337 complicações cardiovasculares listadas acima quer ou não desenvolvam diabetes mellitus manifesta.
Devido à sua inibição de ΙΙ-β-HSDl, os compostos presentes são úteis no tratamento de uma larga gama de condições e desordens nas quais a inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estas desordens e condições são aqui definidas como "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica". Um perito na técnica é capaz de identificar "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica" pelo envolvimento da actividade de ΙΙ-β-HSDl quer na patofisiologia quer na resposta homeostática à desordem. Por conseguinte, os compostos podem encontrar uso por exemplo para prevenir, tratar ou aliviar doenças ou condições ou sintomas ou sequelas associados, de "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica". "Desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica" incluem, mas sem constituir limitação, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, repouso da célula beta, função melhorada da célula beta restaurando a resposta de primeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glucose de jejum enfraquecida (IFG), sindrome metabólica, hipogli-cemia, hiper/hipocaliemia, normalização de níveis de glucagina, razão LDL/HDL melhorada, redução no petiscar, desordens da alimentação, perda de peso, sindrome do ovário policístico (PCOS), obesidade como consequência da diabetes, diabetes auto-imune latente em adultos (LADA), 29 ΡΕ2021337 insulite, transplantação de ilhéus, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações tardias da diabetes, micro/macro-albuminúria, nefropatia, retinopatia, neuro-patia, úlceras do pé diabético, motilidade intestinal reduzida devido a administração de glucagina, sindrome do intestino delgado, antidiarreico, secreção gástrica aumentada, fluxo sanguíneo diminuído, disfunção eréctil, glaucoma, stresse pós-cirúrgico, melhoria da lesão de tecido de órgão causada por reperfusão de fluxo sanguíneo após isquemia, lesão cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cura de ferida, tolerância a glucose enfraquecida (IGT), síndromes de resistência a insulina, sindrome metabólica, sindrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclero-se, glucagonoma, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, desordens gastrointestinais, obesidade, diabetes como consequência de obesidade, dislipidemia diabética, etc.. Por conseguinte, a presente invenção também proporciona um método de tratamento de "desordens diabéticas" e "desordens da sindrome metabólica" enquanto reduz e ou elimina um ou mais dos efeitos secundários não desejados associados com os tratamentos correntes.
Além disso, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente 30 ΡΕ2021337 aceitável, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda o uso de um composto de Fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl; para o fabrico de um medicamento para a inibição da resposta celular mediada pela actividade de ΙΙ-β-HSDl num mamífero; para o fabrico de um medicamento para a redução do nível glicémico num mamífero; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença resultando da excessiva actividade de ΙΙ-β-HSDl; para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens diabéticas e outras da síndrome metabólica num mamífero; e para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas.
Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, adaptada para uso na inibição da actividade de ΙΙ-β-HSDl; adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadas pela actividade de ΙΙ-β-HSDl; adaptada 31 ΡΕ2021337 para uso na redução do nível glicémico num mamífero; adaptada para uso no tratamento de desordens diabéticas e outras da síndrome metabólica num mamífero; e adaptada para uso na prevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas.
Num aspecto adicional da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com uma ou mais outras substâncias activas em quaisquer proporções adequadas. Tais outras substâncias activas podem por exemplo ser seleccionadas de entre antidiabéticos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultando de ou estando associadas com diabetes e agentes para o tratamento de complicações e desordens resultando de ou estando associadas com obesidade. A listagem seguinte expõe vários grupos de combinações. Será entendido que cada um dos agentes nomeados pode ser combinado com outros agentes nomeados para criar combinações adicionais.
Por conseguinte, numa outra forma de realização da invenção, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos e derivados de insulina tais como os revelados em EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo 32 ΡΕ2021337 εΒ29 Ν -tetradecanoil des(Β30)insulina humana, EP 214 826 e B28 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo Asp insulina B28 B29 humana, US 5 504 188 (Eli Lilly) , por exemplo Lys Pro insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®, GLP-1 e derivados de GLP-1 tais como os revelados em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), bem como agentes hipogli-cémicos oralmente activos.
Os agentes hipoglicémicos oralmente activos compreendem preferivelmente imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidi-nodionas, sensibilizadores de insulina, secretores de insulina, tais como glimepirida, inibidores de a-glucosida-se, agentes actuando no canal de potássio dependente de ATP das células β por exemplo abridores do canal de potássio tais como os revelados em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitiglinide, ou um blo-queante do canal de potássio, tal como BTS-67582, nate-glinide, antagonistas de glucagina tais como os revelados em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteina-tirosina-fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gluconeogénese e/ou glicogenose, moduladores da captação de glucose, acti-vadores de glucocinase (GK) tais como os revelados em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou os revelados em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 33 ΡΕ2021337 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogénio-sintase-cinase-3), compostos que modificam o metabolismo de lipidos tais como agentes antilipidémicos tais como inibidores de HMG-CoA (estatinas), compostos que baixam a entrada de comida, ligandos do PPAR (receptor activador da proliferação dos peroxissomas) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta, e agonistas de RXR (receptor X de retinóide), tal como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Numa outra forma de realização, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina ou εΒ29 um analogo ou derivado de insulina tal como N -tetra- B28 decanoil des (B30)insulina humana, Asp insulina humana, B28 B29
Lys Pro insulina humana, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes.
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma sulfonilureia tal como glibenclamida, glipizide, tolbau-tamida, cloropamidem, tolazamida, glimepirida, gliclazida e gliburide.
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.
Numa ainda outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinide ou nateglinide. 34 ΡΕ2021337
Numa também outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosi-glitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos revelados em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
Numa também outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina, por exemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos revelados em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tal como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um 35 ΡΕ2021337 agente actuando no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Numa ainda outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com nateglinida.
Numa também outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antilipidémico ou agente anti-hiperlipidémico por exemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Numa também outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com compostos que baixam a entrada de alimentos.
Numa outra forma de realização da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados por exemplo em combinação com metformina e uma sulfonilureia tal como gliburide; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfonilureia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc. 36 ΡΕ2021337
Os termos gerais usados na descrição de compostos aqui descritos possuem os seus significados usuais.
Conforme aqui usados, os termos "alquilo C1-C3", "alquilo C1-C4" ou "alquilo Ci-Cê" refere-se a grupos alifáticos saturados de cadeia linear ou cadeia ramificada do número indicado de átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec--butilo, t-butilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi Ci-Cê" representa um grupo alquilo Ci-Cô ligados através de um oxigénio e inclui porções tais como por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e semelhantes. O termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "cicloalquilo C3-C8" refere-se a um anel carbociclico saturado ou parcialmente saturado de desde 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo C3-C8 incluem, mas sem constituir limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. 0 termo "facultativamente substituído" ou "subs-tituintes facultativos", conforme aqui usado", significa que os grupos em questão são não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Além disso, quando se usam os termos "ind-pendentemente", "são independentemente" e "independente- 37 ΡΕ2021337 mente seleccionados de entre" isso significa que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Alguns dos termos aqui definidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais e numa tal ocorrência cada termo será definido independentemente do outro. É compreendido que porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratazanas, ratos, cricetos e primatas, incluindo humanos, são exemplos de pacientes dentro do âmbito e alcance do significado do termo "paciente". Os pacientes preferidos incluem humanos. 0 termo "paciente" inclui animais de exploração pecuária. Animais de exploração pecuária são animais criados para produção de alimentos. Animais ruminantes ou «cud-chewing" tais como vacas, touros, vitelas, novilhos, ovelhas, búfalos, bisontes, cabras e antílopes são exemplos de animais de exploração pecuária. Outros exemplos de animais de exploração pecuária incluem porcos e aves de capoeira tais como galinhas, patos, perus e gansos. 0 paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", conforme aqui usado, incluem os seus significados geralmente aceites, isto é, o manuseamento e cuidado de um paciente para o propósito de prevenção, redução do risco de ocorrência ou desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibição, restrição, alívio, melhoria, retardamento, paragem, atraso ou reversão da progressão ou severidade, e manutenção em observação e/ou tratamento das 38 ΡΕ2021337 características existentes, de uma doença, desordem ou condição patológica, aqui descrita, incluindo o alivio ou abrandamento de sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, desordem ou condição. 0 presente método inclui não só terapêutica médica mas também/ou tratamento profilático, conforme apropriado.
Conforme aqui usado, o termo "quantidade tera-peuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que é capaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas. A dose especifica de um composto administrado de acordo com esta invenção será, com certeza, determinada pelas circuntâncias particulares que envolvem o caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado em que o paciente se encontra e a condição patológica a ser tratada. "Composição" significa uma composição farmacêutica e tem a intenção de abranger um produto farmacêutico compreendendo o ou os ingredientes activos incluindo o ou os compostos de Fórmula I e o ou os ingredientes inertes que constituem o agente de suporte. De acordo com isto, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por mistura de um composto da presente invenção e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 termo "solvente adequado" refere-se a qualquer 39 ΡΕ2021337 solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reacção em progresso que solubiliza suficientemente os reagentes para produzir um meio dentro do qual se efectua a reacção desejada. 0 termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um agente de suporte farmacêutico adequado.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais e podem existir numa variedade de configurações estereoisoméricas. Como consequência destes centros quirais, os compostos da presente invenção podem ocorrer na forma de racematos, enantiómeros individuais ou misturas de enantiómeros, bem como diastereómeros e misturas de diastereómeros. Todos estes racematos, enantiómeros, diastereómeros e misturas estão dentro do âmbito e alcance da presente invenção, quer na forma pura, parcialmente purificada ou em misturas não purificadas. Para os exemplos aqui proporcionados, quando uma molécula que contém um centro ou centros quirais de configuração conhecida se apresenta, a sua estereoquímica é designada no nome e na representação estrutural da molécula. Se a estereoquímica é desconhecida ou não definida, a sua estereoquímica não é designada no nome ou na representação 40 ΡΕ2021337 estrutural da molécula. As formas de realização da invenção incluem os Exemplos aqui proporcionados e ainda que o Exemplo proporcionado possa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um seu sal, outras formas de realização da invenção incluem todas as outras formas estereo-isoméricas e ou conformacionais dos exemplos descritos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas de realização incluem quaisquer enantiómeros, diastereó-meros e ou formas conformacionais isoladas destas estruturas, bem como quaisquer misturas contendo mais do que uma forma.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema em anel completamente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetria ou uma ligação com rotatividade restringida está presente na molécula podem ser formados diastereómeros. Pretende-se que quaisquer diastereómeros, quando separados, diastereómeros puros ou parcialmente purificados ou suas misturas estejam incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e é pretendido que quaisquer formas tautoméricas que os compostos sejam capazes de formar sejam incluídas dentro do âmbito e alcance da presente invenção. O termo "enriquecimento enantiomérico" conforme aqui usado refere-se ao aumento na quantidade de um enantiómero quando comparada com a do outro. Um método 41 ΡΕ2021337 conveniente de expressão do enriquecimento enantiomérico alcançado é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", o qual é encontrado usando a seguinte equação: E1 - E2 ee = -X 100 E1 - E2 em que E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Por conseguinte, se a razão inicial dos dois enantiómeros é 50:50, tal como está presente numa mistura racémica, e um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30 é alcançado, o ee com respeito ao primeiro enantiómero é 40%. Contudo, se a razão final é 90:10, o ee com respeito ao primeiro enantiómero é 80%. Um ee maior do que 90% é preferido e um ee maior do que 99% é o mais especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é prontamente determinado por um perito de perícia vulgar na técnica usando técnicas e procedimentos padrão, tal como cromatografia líquida de alta eficiência ou de gás com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral apropriada, eluente e condições necessárias para efectuar a separação do par enantiomérico está bem dentro do conhecimento de um perito na técnica vulgar. Além disso, os estereoisómeros e enantiómeros específicos de compostos de fórmula I podem ser preparados por um perito na técnica vulgar utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como os revelados por J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and 42 ΡΕ2021337
Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley--Interscience, 1994, e Pedido de Patente Europeia N° EP-A--838448, publicado em 29 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cro-matografia quiral.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um perito vulgar na técnica seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas estabelecidos abaixo. A ordem particular dos passos requeridos para produzir os compostos de Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida e da labilidade relativa das porções substituídos. Os reagentes ou materiais de partida estão prontamente disponíveis para um perito na técnica e se não estiverem comercialmente disponíveis são prontamente sintetizados por um perito vulgar na técnica seguindo procedimentos padrão comummente empregues na técnica, junto com os vários procedimentos e esquemas estabelecidos abaixo.
Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos são proporcionados para melhor elucidar a prática da presente invenção e não deverão de qualquer modo ser interpretados como limitantes do âmbito e alcance da mesma. Os peritos na técnica reconhecerão que várias modificações podem ser feitas ainda que sem afastamento do espírito, âmbito e alcance da invenção. Todas as publi- 43 ΡΕ2021337 cações mencionadas na descrição são indicativas do nivel dos peritos na técnica a quem esta invenção pertence. 0 tempo óptimo para a realização das reacções dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorizando o progresso da reacção via técnicas cromatográficas convencionais. Além disso, é preferido conduzir as reacções da invenção sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, árgon, azoto. A escolha do solvente geralmente não é critica contanto que o solvente empregue seja inerte para a progressão da reacção e solubilize suficientemente os reagentes para se efectuar a reacção desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificados antes do seu uso em reacções subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar na solução reaccional durante a sua formação e então são em seguida recolhidos por filtração, ou o solvente da reacção pode ser removido por extracção, evaporação ou decantação. Os intermediários e produtos finais de Fórmula I podem ainda ser purificados, se desejado, por técnicas comuns tais como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos tais como gel de sílica ou alumina. 0 perito na técnica apreciará que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições de reacção. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente na síntese por métodos bem conhecidos na técnica. 44 ΡΕ2021337
Os termos e abreviaturas usados nos presentes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos têm os seus significados normais a menos que designados de maneira diferente. Por exemplo, conforme aqui usado, os seguintes termos têm os significados indicados: "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "TLC" refere-se a croma-tografia de camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia liquida de alta eficiência; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a parte por milhão com referência a tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa, Massa Observada indica (M+l) a menos que indicado de maneira diferente. "MS(APCI)" refere-se a espectro de massa por ionização quimica à pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometria de ultravioleta, nlH-NMR" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN) de protão. "LCMS" refere-se a cromatografia líquida-espectrometria de massa, "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espectrometria de massa, "IR" refere-se a espectrometria de infravermelho (IV), e a absorções máximas listadas para os espectros de IV são apenas aquelas de interesse e não todas as máximas observadas. "TA" refere-se a temperatura ambiente. "THF" refere-se a tetra-hidrofurano, "LAH" refere-se a tetra-hidreto-aluminato de litio, "LDA" refere-se a diisopropilamideto de litio, "DMSO" refere-se a dimetil-sulfóxido; "DMF" refere-se a dimetilformamida; "EtOAc" refere-se a acetato de etilo; "Pd-C" refere-se a paládio sobre carbono; "DCM" refere-se a diclorometano; "DMAP" 45 ΡΕ2021337 refere-se a dimetilaminopiridina; "LiHMDS" refere-se a hexametildissilazoteto de litio, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético; "EDAC" refere-se a hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; "HOBT" refere-se a 1-hidroxibenzotriazole, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)CI2" refere-se a [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II); "EDCI" refere-se a hidrocloreto da N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) -carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, "TBSC1" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-silaniloximetilo; "NBS" refere-se a N-bromossuccinimida; "TsOH" refere-se a ácido p-toluenos-sulfónico; "DCE" refere-se a dicloroetano; "DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino)enxofre; "EA/H" refere-se a mistura acetato de etilo/hexanos; "Pd2(dba)3n refere-se a bis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina; "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsililo; "TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutil--amónio; "Tf20" refere-se a anidrido trifluorometanossul-fónico; "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silaniloxi; "OTf" refere-se a trifluorometanossulfonato; "MeTi(Oi-Pr)3" refere-se a triisopropóxido de metiltitânio; "BBr3" refere--se a tribrometo de boro; "PBr3n refere-se a tribrometo de fósforo; "Pd(PPh3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfosfi-na)paládio (0); "OAc" refere-se a acetato; "DME" refere-se a dimetiletano; "Et20" refere-se a éter dietílico; "(Ph3P)4Pd" refere-se a tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); "DMFDMA" refere-se a acetal dimetilico da Ν,Ν-dimetil- 46 ΡΕ2021337 formamida; "Et3N" refere-se a trietilamina; "tBu" refere-se a t-butilo; "DIPEA" refere-se a diisopropiletilamina; "EDC" refere-se a hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida; "HOAc" refere-se a ácido acético; "boc" refere-se a t-butiloxicarbonilo. Numa estrutura, "Pf" refere-se a fenilo, "Me" refere-se a metilo, "Et" refere-se a etilo, "Bn" refere-se a benzilo, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf" refere-se a trifluorometanossulfonato, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" refere--se a terc-butil-dimetil-silaniloxi.
Os Exemplos aqui proporcionados são ilustrativos da invenção aqui reivindicada e não têm de qualquer maneira a intenção de limitar o âmbito e alcance da invenção reivindicada. As preparações e exemplos são nomeados usando AutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2.5 SPl de MDL Information Systems, Inc., ou são proporcionados por Chemical Abstracts Services.
Um espectrómetro Varian INOVA 400 MHz é usado para se obterem os espectros H1-RMN no solvente indicado. Um instrumento Agilent HP1 100 equipado com um Espectrómetro de Massa (Agilent MSD SL) é usado para se obter LCMS. Uma Waters Xterra C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 micrómetros) é usada como fase estacionária e um método padrão é um gradiente de acetonitrilo 5-100%/metanol (50:50) com formato de amónio 0,2 % ao longo de 3,5 minutos em seguida mantido em B 100% durante 0,5 minutos a uma temperatura de coluna de 50 °C e uma velocidade de fluxo de 47 ΡΕ2021337 1,0 mL/min. Um outro método padrão é um gradiente de acetonitrilo 5-100 %/metanol (50:50) com formato de amónio 0,2% ao longo de 7,0 minutos em seguida mantido em B 100% durante 1,0 minutos a uma temperatura de coluna de 50 °C e uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min. Análise adicional via Agilent MSD (máquina em laço) é a Análise de Injecção de Fluxo padrão (FIA), nenhuma coluna está presente e o fluxo é 0.5 mL/min de MeOH 80% com acetato de amónio 6,5 mM durante tempo de jacto de 30 s.
dMf TBSCÍ ímtóaioís
Esquema A
proiecçãg
No Esquema A, um fenol facultativamente substituído (1) é protegido (e.g. com TBSCÍ) para formar o composto 2, e em seguida o composto 2 é convertido ao aldeído (3) . O composto 3 faz-se reagir com um composto contendo um grupo de protecção (Pg) e um grupo separável (Lg) para dar o composto éter 4. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenilo e Lg pode ser mesilato ou halo. Preferivelmente, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenilo. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e em seguida convertido ao composto 6. Preferivelmente, o composto 5 é halogenado com PB33 para dar o composto 2-bromo-metilo. 48 ΡΕ2021337 A protecção e desprotecção dos compostos para formar compostos de fórmula I e outros são bem conhecidas do perito na técnica e estão descritas na literatura (por exemplo, ver: Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley e Sons Inc., 1999).
HSr. NísNOj Çu8f
Esquema B
8r 8
No Esquema B, a anilina (7) é convertida ao bro-mo-fenilo (8) que é convertido ao composto 9 bromometilo.
Esquema C
No Esquema C o composto 10 pode ser sintetizado seguindo procedimentos nas referências: J. Org. Chem., 43 (1978) 4662, Synt Commun., 28 (18) (1998) 3305-3315, e Synt. Commun., 28(18) (1998) 3305-3315. O composto 10 é reduzido para formar a ciclo-hexil-furan-2-ona (11) e em seguida a ciclo-hexil-pirrolidin-2-ona (12). 49 ΡΕ2021337
Esquema D
No Esquema D, um haleto de benzilo apropriadamente substituído (6) é convertido à benzilamina correspondente em dois passos por reacção com talimida de potássio num solvente tal como DMF e a amina é libertada no tratamento com hidrazina num solvente tal como etanol.
Esquema E
50 ΡΕ2021337
No Esquema E, a lactona (16) reage com uma ben-zilamina adequadamente substituída na presença de trimetil-alumínio para produzir a amida (17) que é convertida ao brometo correspondente (18) no tratamento com bromo/trife-nilfosfina e uma base tal como imidazole num solvente tal como diclorometano. A lactama (19) é formada por tratamento de brometo (18) com uma base tal como diisopropiletilamina num solvente tal como THF com aquecimento. O fenol (20) é formado no tratamento de (19) com tribrometo de boro e o triflato (21) é formado no tratamento com anidrido trifluorometanossulfónico e uma base tal como piridina. Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (21) usando um reagente ácido fenilborónico e um catalisador tal como tetraquis (trifenilfosfina)paládio para preparar um éster que é hidrolisado para produzir o ácido (23). O ácido (23) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida padrão tais como 1,1'-carbonildiimidazole para produzir a amida (24) .
Esquema F
51 ΡΕ2021337
No Esquema F, a lactama (25) é alquilada com um haleto de benzilo apropriadamente substituído por tratamento com uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF para preparar o brometo (26) . Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (26) usando um reagente de ácido fenilborónico como catalisador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio para preparar um éster que é hidrolisado para produzir o ácido (28) . 0 ácido (28) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida padrão tal como 1,1'-carbonildiimidazole para produzir a amida (29) .
No Esquema G, o fenol (30) é reduzido ao álcool ciclo-hexílico correspondente (31) por tratamento com hidrogénio num catalisador apropriado tal como ródio sobre óxido de alumínio e um solvente tal como etanol. O álcool é protegido para formar o correspondente éter terc-butil--difenilsilílico (32) sob condições padrão e em seguida é alquilado com bromoacetonitrilo usando uma base tal como diisopropilamideto de lítio e um solvente tal como THF. O nitrilo (33) é tratado com hidrogénio num catalisador adequado tal como um hidrato de Pt02 e aquecido para formar a lactama ciclizada (34). A lactama (34) é alquilada com um haleto de benzilo apropriadamente substituído por tratamento com uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF para preparar (35) . O fenol (36) é formado no tratamento de (35) com hidrogénio e um catalisador apropriado tal como Pd(OH)2 20% sobre carbono e 52 ΡΕ2021337 o triflato (37) é formado no tratamento com anidrido trifluorometanossulfónico e uma base tal como piridina.
Esquema G
Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (37) 53 ΡΕ2021337 usando um reagente ácido fenilborónico e um catalisador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio para preparar um éster que é hidrolisado para produzir o ácido (39). 0 ácido (39) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida padrão tal como 1,1'-carbonildiimidazole para produzir a amida (40) . O grupo de protecção sililo é removido para se produzir o álcool (41) sob condições padrão tais como tratamento com TFA.
O 1) U5A, Q 42
Esquema H
K . {&0ps!). ΡΚΧ,-ΗνΟ meianct StfO
O
NH 44
mteK DMF
4S.
No Esquema H, 1-piperidinoacetato de etilo (42) comercialmente disponível reage com uma base tal como LDA e é alquilado num solvente não prótico (preferivelmente THF) com bromoacetonitrilo para formar o composto (43). O nitrilo (43) é reduzido e ciclizado para produzir (44) no 54 ΡΕ2021337 tratamento com hidrogénio e hidrato de óxido de platina em metanol a 50 °C. O composto (44) é tratado com uma base (preferivelmente NaH) e é alquilado com (9) para formar (45) . Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (45) usando um reagente ácido fenilborónico e um catalisador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio para preparar um éster que é hidrolisado para produzir o ácido (46). O ácido (46) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida padrão tais como 1,1'-carbonildi-imidazole para produzir a amida (47).
Preparação 1 2,6-Dicloro-4-hidroxi-benzaldeído
Dissolver 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 L de dimetilformamida (DMF) e arrefecer até 0 °C. Adicionar imidazole (918,74 g; 6,75 mol), seguido por cloreto de tert-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos. Verter em água (6 L) e extrair com éter (4 L) . Lavar a camada orgânica com água 2 vezes, solução aquosa 10% de cloreto de litio em seguida água salgada antes de secagem sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para se obter terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (1700 g) na forma de um óleo.
Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (425 g; 1,5 mol) em 4 L de tetra-hidrofurano seco e arrefecer até -68°C. Lentamente adicionar 1,1 equivalentes de sec-butil-litio (102,1 g; 1,61 mol) a -68°C 55 ΡΕ2021337 (-1,75 h). Após a adição estar completa agitar a reacção a -70 °C durante 30 min. Adicionar dimetilformamida (168,5 g; 2,3 mol) e agitar a reacção a -70 °C durante 1 h. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (2,5 L) e deixar a reacção aquecer até à temperatura ambiente.
Verter a mistura reaccional em éter (5 L) , lavar com água e em seguida água salgada. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob vácuo até um sólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g (80 %) de sólido amarelo pálido.
Preparação 2 2,6-Dicloro-4-metoxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldeído (120 g; 628,24 mmol) e carbonato de potássio (172,65 g; 1256,5 mmol) em 900 mL de dimetilformamida e tratar com iodometano (107 g; 752,9 mmol). Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Separar os sólidos por filtração e verter em 6 L de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etilo. Lavar com água, seguido por água salgada e em seguida secar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo até ~100 mL de volume, momento em que os sólidos começam a assentar. Filtrar e em seguida concentrar o filtrado para produzir uma segunda colheita. Lavar com hexano, combinar todos os sólidos e secar em vácuo para produzir 112,3 g na forma de um sólido esbranquiçado: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H) , 6,90 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H). 56 ΡΕ2021337
Preparação 3 2,6-Dicloro-4-benziloxi-benzaldeído
Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidroxi-ben-zaldeído (250 g; 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g; 2,62 mol) em 2 L de dimetilformamida com brometo de benzilo (268,64 g; 1,57 mol). Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Separar os sólidos por filtração e verter em 12 L de água. Separar o sólido por filtração, lavar várias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etilo. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo até ~1,5 L. Deixar assentar durante a noite e em seguida filtrar. Lavar o sólido com uma quantidade minima de hexano e secar em vácuo. Concentrar o filtrado sob vácuo e triturar com hexano para produzir uma segunda colheita de produto o qual quando combinado com a primeira colheita iguala 245 g de cristais brancos. Repetir para se obter uma 3a colheita de 80 g na forma de um pó 1
acastanhado claro (rendimento global de 88%) : H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H) , 7,43 (m, 5H) , 7,28 (s, 2H) , 5,25 (s, 2H) .
Preparação 4 (2,6-Dicloro-4-metoxi-fenil) -metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldeído (112 g; 546 mmol) em 1500 mL etanol e arrefecer num banho de gelo até 7°C. Adicionar tetra-hidretoborato de sódio (20,67, 546 mmol) em porções para se obter uma solução. 57 ΡΕ2021337
Remover o banho de gelo e agitar durante 2 horas. Cuidadosamente adicionar a mistura reaccional a solução saturada de cloreto de amónio (~4L) e agitar até completa extinção. Extrair com diclorometano (3 x 1 L) e secar os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para produzir 113 g de um sólido acastanhado claro: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H).
Preparação 5 (2,6-Dicloro-4-benziloxi-fenil)-metanol
Preparar o composto mencionado em titulo essencialmente conforme preparado pelo método da Preparação 4. NMR (DMSO-de) δ 7,38 (m, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
Preparação 6 2-Bromometil-l,3-dicloro-5-metoxi-benzeno
Dissolver (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol (113 g; 545,76 mmol) em 1200 mL de THF seco e arrefecer até 0 °C sob azoto. Adicionar PBr3 (59,1 g; 218,3 mmol) sob azoto e agitar a 0 °C durante 30 minutos. Verter em NaHC03 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar e concentrar sob vácuo para se obter 129,4 g de produto na forma de um sólido esbranquiçado. NMR (CDC13) δ 6,88 (s, 2H) , 4,73 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). 58 ΡΕ2021337
Preparação 7 2-Bromometil-l,3-dicloro-5-benziloxi-benzeno
Preparar o composto mencionado em título essencialmente conforme preparado pelo método da Preparação 6 com um rendimento de 89%. ES-MS (m/z): 347 (M+l).
Preparação 8 3,5-Dicloro-4-metilanilina
Dissolver 1,3-dicloro-2-metil-5-nitrobenzeno (0,50 g; 2,4 3 mmol) em DMF e tratar com di-hidrato de cloreto de estanho (II) (2,74 g; 12,1 mmol) numa única porção. Agitar a reacção durante 1 hora, diluir com acetato de etilo e filtrar através de Celite. Lavar o filtrado quatro vezes com água e duas vezes com água salgada, secar sobre MgSC>4, filtrar e concentrar até um óleo escuro. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo em hexanos para dar 342 mg (80%) do produto mencionado em título na forma de flocos brancos.
Preparação 9 5-Bromo-1,3-dicloro-2-metilbenzeno
Suspender 3,5-dicloro-4-metilanilina em HBr 48% (5 mL) e água (5 mL) e aquecer com uma pistola de calor até a mistura estar perto do ponto de ebulição. Arrefecer a pasta até à temperatura ambiente e em seguida arrefecer até 0 °C com um banho de gelo/água salgada. Adicionar gota a 59 ΡΕ2021337 gota uma solução de nitrito de sódio (109 mg; 1,58 mmol) em água (2 mL). Após a adição estar completa, agitar a reacção durante mais 15 min no banho frio. Adicionar uma solução de CuBr (1,08 g; 7,53 mmol) em HBr 48% (2 mL) e aquecer a reacção rapidamente agitada a 50 °C durante 1 hora. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente, diluir com EtOAc e desprezar a camada aquosa. Lavar a camada orgânica com água e água salgada, secar com MgS04, filtrar através de Celite e concentrar até um resíduo laranja. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos para produzir 164 mg (45%) do produto na forma de um sólido amarelo.
Preparação 10 5-Bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenzeno
Aquecer até refluxar uma solução de 5-bromo-l,3--dicloro-2-metilbenzeno (97 mg; 0,40 mmol), N-bromosuccini-mida (76 mg; 0,425 mmol) e peróxido de benzoílo (16 mg; 0,06 mmol) em CCI4 (5 mL) durante 3 horas sob N2, arrefecer a reacção até à temperatura ambiente e concentrar até um resíduo laranja. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos para produzir 112 mg (87%) do produto na forma de cristais brancos.
Preparação 11 Éster de etilo do ácido 3-ciano-3-fenil-propiónico
Preparar o composto mencionado em título pelo procedimento descrito em J. Org. Chem., 43 (1978) 4662. 60 ΡΕ2021337
Preparação 12 4-Hidroxi-2-fenil-butironitrilo
Preparar o composto mencionado em título pelo procedimento descrito em Synt. Commun., 28(18) (1998) 3305— -3315.
Preparação 13 3-Fenil-di-hidro-furan-2-ona
Preparar o composto mencionado em título pelo procedimento descrito em Synt. Commun., 28(18) (1998) 3305- -3315.
Preparação 14 3-Ciclo-hexil-di-hidro-furan-2-ona
Agitar uma mistura de 3-fenil-di-hidro-furan-2--ona (9,0 g), ródio sobre carbono (5%, 2,62 g) e etanol (220 mL) num agitador de Parr para hidrogenação a 60 psi, 60 °C durante 18 horas. Remover a reacção do agitador de Parr e filtrar a mistura através de Celite e concentrar o filtrado para produzir 8,6 g (92%) do composto mencionado em título.
Preparação 15 3-Ciclo-hexil-pirrolidin-2-ona
Aquecer uma mistura de 3-ciclo-hexil-di-hidro--furan-2-ona (32,2 g) , hidróxido de amónio (700 mL) e 61 ΡΕ2021337 etanol (700 mL) a 230 °C numa garrafa de aço vedada durante 18 horas. Arrefecer a reacção e remover o solvente em vácuo. Repartir o resíduo com acetato de etilo (500 mL) e HC1 (1 N, 300 mL) . Secar a parte orgânica sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração, recristalizar com acetato de etilo:hexano 1:3 para produzir 30 gramas (94%) do composto mencionado em título.
Preparação 16 2- (2,6-Dicloro-4-metoxi-benzil)-isoindole-1,3-diona
Agitar uma mistura de ftalimida potássica (1,85 g; 10 mmol), 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metoxi-benze-no (2,68 g; 10 mmol) e DMF (20 mL) a 50 °C durante 12 horas. Arrefecer a reacção e diluir com acetato de etilo (60 mL) e lavar com água três vezes e água salgada uma vez. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano 1:3 para produzir 2,74 g (82%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 336 (M+H)+.
Preparação 17
Hidrocloreto de 2,6-dicloro-4-metoxi-benzilamina
Tratar uma solução de 2-(2,6-dicloro-4-metoxi--benzil)-isoindole-1,3-diona (2,74 g; 8,18 mmol) em etanol com hidrato de hidrazina (0,61 g; 12,27 mmol) a 70 °C durante 12 horas. Arrefecer a reacção e filtrar o precipitado. Concentrar o filtrado e repartir o resíduo 62 ΡΕ2021337 entre acetato de etilo e água. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Ao resíduo, adicionar acetato de etilo (20 mL) e HC1 (4 N em dioxano, 5 mL). Recolher o cristal branco por filtração e secar ao ar para produzir 1,65 g (84%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 242 (M+H)+.
Preparação 18 2-Ciclo-hexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-benzil)-4-hidroxi- -butiramida
Tratar uma mistura de hidrocloreto de 2,6-di-cloro-4-metoxi-benzilamina (4,0 g; 16,6 mmol) e tolueno (100 mL) com trimetilalumínio (2 M em tolueno, 16,6 mL, 32,2 mmol) à temperatura ambiente durante 10 minutos. À mistura, adicionar uma solução de 3-ciclo-hexil-di-hidro--furan-2-ona (2,51 g; 14,94 mmol) em tolueno (50 mL).
Agitar a reacção em refluxo durante 6 horas. Arrefecer a reacção e extinguir com HC1 (1 N, 50 mL). Repartir a mistura entre acetato de etilo e HCl (1 N) . Separar a camada orgânica e lavar com água e água salgada. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio e filtração, concentrar o filtrado para produzir 4,5 g (81%) do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. MS (m/z): 374 (M+H)+.
Preparação 19 4-Bromo-2-ciclo-hexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-benzil)- -butiramida 63 ΡΕ2021337
Agitar uma mistura de trifenilfosfina (2,16 g; 12,06 mmol), bromo (1,91 g; 12,06) e cloreto de metileno (150 mL) à temperatura ambiente durante 20 minutos. À mistura, adicionar uma solução de imidazole (0,98 g; 14,48 mmol), 2-ciclo-hexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-benzil)--4-hidroxi-butiramida (4,5 g; 12,06 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) . Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Lavar a reacção com HC1 (1 N) , água e água salgada. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano 1:3 para produzir 2,5 g. do composto mencionado em título. MS (m/z): 436 (M+H)+.
Preparação 20 Éster de 3,5-dicloro-4-(3-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-l--ilmetil)-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico
Tratar uma solução a 0 °C de 3-ciclo-hexil-l--(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (1,20 g; 2,52 mmol) e piridina (2,4 g; 30 mmol) em CH2CI2 (25 mL) com anidrido trifluorometanossulfónico (2,98 g; 10,56 mmol) durante 1 hora. Diluir a reacção com CH2CI2 e lavar com HC1 1 N e água. Secar a camada orgânica (Na2S04) e remover o solvente. Purificar o resíduo via cromatografia sobre gel de sílica para produzir 0,82 g (49%) do produto mencionado em título. MS (m/z): 474 (M+). 64 ΡΕ2021337
Preparação 21 Éster de etilo do ácido (4-hidroxi-ciclo-hexil)-acético
Agitar uma mistura de éster de etilo do ácido (4--hidroxi-fenil)-acético (78,86 g), ródio sobre óxido de alumínio (40%, 31,87 g) e etanol (1 L) num agitador de Parr de hidrogenação a 60 psi, 60 °C durante 18 horas. Remover a reacção do agitador de Parr. Filtrar a mistura através de Celite e concentrar para produzir 81,25 g (99%) do composto mencionado em título.
Preparação 22 Éster de etilo do ácido [4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)- -ciclo-hexil]-acético
Tratar uma mistura de éster de etilo do ácido (4--hidroxi-ciclo-hexil)-acético (17,2 g; 100 mmol), imidazole (8,16 g; 120 mmol) e DMF (150 mL) com cloreto de tetrabu-tildifenilsililo (32,8 g; 120 mmol) à temperatura ambiente durante 12 horas. Diluir a reacção com éter e lavar com água três vezes. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificar via cromatografia flash usando 7% de acetato de etilo em hexanos para produzir 32,5 g (80%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 411 (M+).
Preparação 23 Éster de etilo do ácido 2-[4-(tert-butil-difenil--silaniloxi)-ciclo-hexil]-3-ciano-propiónico 65 ΡΕ2021337
Tratar uma solução a -78°C de éster de etilo do ácido [4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-acético (4,71 g; 11,49 mmol) em THF (40 mL) com uma solução 1,6 M de diisopropilamideto de lítio em THF (7,18 mL, 14,36 mmol) e agitar a -78°C durante 20 minutos sob N2, Tratar a reacção com bromoacetonitrilo (1,71 g; 14,36 mol) e agitar a -78°C durante 2 horas. Aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. Extinguir a reacção com HC1 1 N a 0 °C. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 25% a 40% de acetato de etilo em hexanos para produzir 2,62 g (50%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 450 (M+l).
Preparação 24 3-[4-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]--pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de éster de etilo do ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-3-ciano--propiónico (2,6 g) e hidrato de PtCh (0,8 g) em etanol (30 mL) com N2 e em seguida agitar sob 50 psi de H2 a 50 °C durante 16 horas. Arrefecer a reacção e filtrar através de Celite. Remover o solvente do filtrado em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 50% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,75 g (31%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 422 (M+). 66 ΡΕ2021337
Preparação 25 1-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-3-[4-(terc--butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de 3-[4-(terc-butil-difenil--silaniloxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona (0,75 g; 1,78 mmol) em DMF (25 mL) com 60% de hidreto de sódio (0,11 g; 2,67 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos sob N2. Arrefecer a reacção até 0 °C, tratar com 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benziloxi-benzeno (0,74 g; 2,13 mmol) e agitar durante 30 minutos a 0 °C. Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 30 minutos sob N2 Extinguir a reacção com água e diluir com éter dietilico. Lavar a camada orgânica com água três vezes, secar (Na2S04), e remover 0 solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar com um gradiente de 0 até 30% de acetato de etilo em hexanos para produzir 1,2 g (99%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 686 (M+).
Preparação 26 3-[4-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-1-(2,6--dicloro-4-hidroxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de 3-(4-benziloxi-2,6-dicloro--benzil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]--pirrolidin-2-ona (1,15 g) e hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (0,200 g) em etanol (25 mL) com N2 e H2 e agitar sob um balão de H2 durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite. Concentrar o 67 ΡΕ2021337 filtrado em vácuo para produzir 0,62 g (62%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 596 (M+).
Preparação 27 Éster de 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclo--hexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3,5-dicloro-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico
Tratar uma mistura de 3-[4-(tert-butil-difenil--silaniloxi)-ciclo-hexil]-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)--pirrolidin-2-ona (0,62 g; 1,04 mmol), piridina (0,41 g; 5,21 mmol) e diclorometano (15 mL) a 0 °C com anidrido trifluorometanossulfónico (0,59 g; 2,08 mmol). Agitar a reacção durante 1 hora a 0 °C e 1 hora à temperatura ambiente. Remover a piridina em excesso em vácuo e, ao resíduo, adicionar diclorometano e lavar com água e cloreto de amónio saturado. Secar a camada orgânica (Na2SC>4), remover o solvente em vácuo e purificar o produto cru sobre coluna de gel de sílica com 20% de acetato de etilo em para produzir 0,61 g (80%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 728 (M+).
Preparação 28 Éster de metilo do ácido 4'-{3-[4-(tert-butil-difenil--silaniloxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}--3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
Levar uma mistura de éster de 4 — {3—[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-l- 68 ΡΕ2021337 ilmetil}-3,5-dicloro-fenil ácido trifluoro-metanossulfónico (0,61 g; 0,84 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,18 g;lmmol), carbonato de sódio (0,267 g; 2,52 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) a 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3>4 (0,048 g; 0,04 mmol). Aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 1 hora. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar sobre coluna de gel de sílica com acetato de etilo 25% em hexanos para produzir 0,56 g (93%) do produto mencionado em título. MS (m/z): 714 (M+).
Preparação 29 Ácido 4'-{3-[4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-ciclo--hexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil- -4-carboxílico
Tratar uma solução de éster de metilo do ácido 4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-2--oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxí-lico (0,56 g) em THF (5 mL) e metanol (1 mL) com LiOH 2 N (5 mL) e agitar a 50 °C durante 2 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo (25 mL) e lavar com HCl 1 N (10 mL). Secar a camada orgânica (Na2S04) e remover o solvente em vácuo para produzir 0,55 g (99%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 700 (M+). 69 ΡΕ2021337
Preparação 30 3-[4-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-1-[3,5--dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de ácido 4'-{3-[4-(tert-butil--difenil-silaniloxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-l-ilme-til}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxilico (0,35 g; 0,5 mmol) em CH2CI2 (20 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,162 g; 1,0 mmol) e agitar durante 45 minutos à temperatura ambiente. Tratar a reacção com hidrocloreto de 4-trifluoro-metilpiperidina (0,142 g; 0,75 mmol) e diisopropiletilamina (0,097 g; 0,75 mmol), e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Carregar a mistura numa coluna flash de gel de sílica com 25% a 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,21 g (50%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 835 (M+).
Preparação 31 Éster de etilo do ácido 3-ciano-2-piperidin-l-il-propiónico
Tratar uma solução a -78°C 1-piperidino-acetato de etilo (20,0 g; 0,117 mol) em THF (200 mL) com uma solução 2 M de diisopropilamideto de lítio em heptano/THF/-etilbenzeno (70,1 mL, 0,140 mol) e agitar a -78°C durante 20 minutos sob N2. Tratar a reacção com bromoacetonitrilo (21,00 g; 0,175 mol) e agitar a -78°C durante 15 minutos. Aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitar 4 horas. Extinguir a reacção em cloreto de amónio saturado. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com água. 70 ΡΕ2021337
Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar com um gradiente de acetato de etilo 0 a 20% em hexanos para produzir 6,74 g (27%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,41 (hexanos/acetato de etilo 3/1). ES-MS (m/z): 211 (M+l).
Preparação 32 3-Piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de éster de etilo do ácido 3--ciano-2-piperidin-l-il-propiónico (2,36 g; 11,2 mmol) e hidrato de Pt02 (0,400 g) em metanol (40 mL) com N2 e agitar sob 50 psi de H2 a 50 °C durante 16 horas. Arrefecer a reacção e filtrar através de hyflo. Remover o solvente do filtrado em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 to 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 1,11 g (59%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,18 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 169 (M+).
Preparação 33 Éster de metilo do ácido (4,4-difluoro-piperidin-l-il)- -acético
Tratar uma solução a 0 °C de 4,4-difluoro-piperidina-HCl (17,91 g; 0,113 mol) e (CH3CH2)3N (28,75 g; 0,284 mol) em CH2CI2 (250 mL) com bromoacetato de metilo (17,37 g; 0,113 mol). Aquecer até à temperatura ambiente, e agitar 16 horas à temperatura ambiente sob N2. Diluir a reacção com NaHCOs saturado e água e extrair duas vezes com 71 ΡΕ2021337 clorofórmio:isopropanol 3:1. Secar a camada orgânica (Na2SC>4), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com 0 a 5% de metanol em CH2CI2 para produzir 14,22 g (65%) do produto mencionado em título. Rf = 0,77 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z) : 194 (M+) .
Preparação 34 Éster de metilo do ácido (4-hidroxi-piperidin-l-il)-acético
Tratar uma solução a 0 °C de 4-hidroxi-piperidina (20,0 g; 0,19 mol) e (CH3CH2)3N (24,0 g; 0,24 mol) em CH2C12 (200 mL) com bromoacetato de metilo (30,21 g; 0,197 mol), Aquecer até à temperatura ambiente, e agitar 2 horas à temperatura ambiente sob N2. Diluir a reacção com água e extrair com clorofórmio:isopropanol 3:1. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover 0 solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar com metanol 5% em CH2C12 para produzir 20,13 g (59%) do produto mencionado em título. Rf = 0,13 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 174 (M+) .
Preparação 35 Éster de metilo do ácido [4-(tert-butil-difenil--silaniloxi)-piperidin-l-il]-acético
Tratar uma solução de éster de metilo do ácido (4-hidroxi-piperidin-l-il)-acético (10,0 g; 57,7 mmol) e imidazole (4,71 g; 69,2 mmol) em DMF (100 mL) com cloreto de t-butil-difenilsililo (19,04 g; 69,3 mmol) e agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. Diluir a reacção 72 ΡΕ2021337 com éter dietílico e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com metanol 2% em CH2CI2 para produzir 17,38 g (73%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,71 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z) : 412 (M+) .
Preparação 36 Éster de metilo do ácido 2-[4-(tert-butil-difenil--silaniloxi)-piperidin-l-il]-3-ciano-propiónico
Tratar uma solução a -78°C de éster de metilo do ácido 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-l-il]--acético (17,36 g; 42,2 mmol) em THF (100 mL) com uma solução 2 M de diisopropilamideto de litio em heptano/THF/-etilbenzeno (25,3 mL, 50,6 mmol) e agitar a -78°C durante 15 minutos sob N2. Aquecer a reacção até -20 °C e em seguida rearrefecer até -78 °C. Tratar a reacção com bromoacetonitrilo (7,57 g; 62,2 mmol) e agitar a -78°C durante 15 minutos. Aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitar 2 horas. Acidificar a reacção e extinguir em NH4CI saturado. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com água. Secar a parte orgânica (Na2S04) e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar com um gradiente de 0 até 100% de acetato de etilo em hexanos para produzir 4,83 g (25%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,51 (hexanos/acetato de etilo 1/1). ES-MS (m/z): 451 (M+). 73 ΡΕ2021337
Preparação 37 3-[4-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-l-il]- -pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura a 0 °C de éster de metilo do ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-l-il]--3-ciano-propiónico (2,32 g; 7,40 mmol) e hexa-hidrato de cloreto de cobalto (II) (0,87 g; 2,65 mmol) em THF (60 mL) e água (30 mL) em porções com tetra-hidretoborato de sódio (1,39 g; 36,7 mmol). Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 dias sob N2. Tratar a reacção com hidróxido de amónio 28% (1 mL) e filtrar através de hyflo. Remover o solvente do filtrado em vácuo, diluir o resíduo com um mínimo de água e água salgada, e extrair três vezes com clorofórmio:isopropanol 3:1. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 1,68 g (54%) do produto mencionado em título. Rf = 0,39 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 423 (M+).
Preparação 38 1-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-3-[4-(terc-butil--difenil-silaniloxi)-piperidin-l-il]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução a -78°C de 3-[4-(terc-butil--difenil-silaniloxi)-piperidin-l-il]-pirrolidin-2-ona (0,25 g; 0,59 mmol) em THF (6 mL) com n-butil-lítio 1,6 M em hexanos (0,37 mL, 0,59 mmol) e agitar a -78°C durante 10 minutos sob N2 _ Tratar a reacção com 5-benziloxi-2-bromo-metil-1,3-dicloro-benzeno (0,204 g; 0,59 mmol). Aquecer até 74 ΡΕ2021337 à temperatura ambiente, e agitar durante 16 horas sob N2. Rearrefecer a reacção até -78°C, tratar com n-butil-litio 1,6 M em hexanos (0,37 mL, 0,59 mmol). Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. Extinguir a reacção com água e extrair com acetato de etilo. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,263 g (65%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,18 (acetato de etilo/hexanos 3/1) . ES-MS (m/z): 687 (M+).
Preparação 39 8-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxi--benzil)-2-aza-espiro[4,5]decan-l-ona
Purgar uma mistura de 1- (4-benziloxi-2,6-dicloro--benzil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1--il]-pirrolidin-2-ona (0,452 g; 0,65 mmol) e hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (90 mg) em THF (10 mL) e acetato de etilo (10 mL) com N2 e H2 e agitar sob um balão de H2 durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionar sulfato de sódio a uma mistura e filtrar através de hyflo. Remover o solvente do filtrado em vácuo para produzir 0,354 g (90%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,45 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 597 (M+).
Preparação 40 Éster de 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin--1-il]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}-3,5-dicloro-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico 75 ΡΕ2021337
Tratar uma solução a 0 °C de 8-(terc-butil-di-fenil-silaniloxi)-2- (2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-2-aza-espiro[4,5]decan-l-ona (0,351 g; 0,58 mmol), piridina (0,140 g; 1,77 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,007 g; 0,057 mmol) em CH2CI2 (12 mL) com anidrido trifluorometa-nossulfónico (0,284 g; 1,01 mmol) e agitar durante 1 hora a 0 °C sob N2. Diluir a reacção com CH2CI2 e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 0,363 g (85%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,66 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 729 (M+).
Preparação 41
Uma mistura de éster 4 — {3—[4-(terc-butil-difenil--silaniloxi)-piperidin-l-il]-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil}--3,5-dicloro-fenilo do ácido trifluorometanossulfónico (0,357 g; 0,49 mmol) e ácido 4-metoxicarbonil-fenilborónico (0,106 g; 0,589 mmol) em THF (8 mL) e carbonato de sódio 2 M (0,73 mL) é purgada com N2. A reacção é tratada com Pd(PPh3)4 (0,028 g; 0,024 mmol) e aquecida até 80 °C durante 1 hora sob N2. A reacção é arrefecida e diluída com acetato de etilo e lavada com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o 76 ΡΕ2021337 produto cru e purificar com um gradiente de 50 até 85% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,249 g (71%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,16 (hexanos/acetato de etilo 3/1). MS (m/z): 715 (M+).
Preparação 42 (H.CKC—Si—O·
Tratar uma mistura da Preparação 41 (0,246 g; 0,344 mmol) em THF (15 mL) e metanol (3 mL) com hidróxido de litio 2 M (0,86 mL) e agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. Neutralizar a reacção com HCl 1 N e extrair com acetato de etilo e água. Secar a camada orgânica (Na2S04) e remover o solvente em vácuo para produzir 0,245 g (100%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,38 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 701 (M+).
Preparação 43 3-[4-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-l-il]-1--[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução da Preparação 42 (0,241 g; 0,34 mmol) em CH2C12 (10 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,095 g; 0,58 mmol) e agitar durante 2 horas à temperatura ambiente sob N2> Tratar a reacção com 4-(trifluorometil)- 77 ΡΕ2021337 piperidina-HCl (0,130 g; 0,68 mmol) e diisopropiletilamina (0,18 g; 1,38 mmol) e agitar durante 6 horas à temperatura ambiente sob N2. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 0,251 g (87%) do produto mencionado em título. Rf = 0,60 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 836 (M+) .
Esquema I
42
BtCKjCOjWI®:, B/i CHjÇi;
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IjLDA, THF*78eC 2} BfCNjCN
3) NafâH,. TMF/KjO
•1) Hj, THF/BOAc 3) TfjO. piittr.â, DMAP
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PdíPPhjl, 2fví N32bQr/teiusr!0 ....................... .........»,
2) 2M OQH, THF/fkteOH
No Esquema I, uma piperidina adequadamente substituída é alquilada com bromoacetato de etilo na 78 ΡΕ2021337 presença de uma base tal como trietilamina para formar o éster (43) . O éster (43) reage com uma base tal como LDA e é alquilado num solvente não prótico (preferivelmente THF) com bromoacetonitrilo ao nitrilo que é reduzido e ciclizado para produzir (44) no tratamento com hidrogénio e hidrato de óxido de platina em metanol a 50 °C. 0 composto (44) é tratado com um base (preferivelmente NaH) e é alquilado com um haleto de benzilo apropriadamente substituído para formar (45) . O tratamento de (45) com hidrogénio e um catalisador apropriado tal como Pd(OH)2 20% sobre carbono produz o fenol correspondente que é tratado com anidrido trifluorometanossulfónico e uma base tal como piridina para preparar (46). Uma reacção de acoplamento é realizada sobre (46) usando um reagente ácido fenilborónico e um catalisador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio para preparar um éster que é hidrolisado para produzir o ácido (47) . O ácido (47) é acoplado com uma amina usando condições de acoplamento de amida tais como 1,1'-carbonil-diimidazole para produzir a amida (48).
Preparação 44 Éster de metilo do ácido 3-ciano-2-(4,4-difluoro-piperidin- -1-il)-propiónico
Tratar uma solução a -78°C de éster de metilo do ácido (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-acético (14,21 g; 72,6 mmol) (Preparação 33) em THF (150 mL) com uma solução 2 M de diisopropilamideto de lítio em heptano/THF/etilbenzeno (44,2 mL, 88,4 mmol) e agitar a -78°C durante 20 minutos 79 ΡΕ2021337 sob N2. Tratar a reacção com bromoacetonitrilo (12,25 g; 110,5 mmol) e agitar a -78°C durante 15 minutos. Aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitar 4 horas. Verter a reacção em NH4C1 saturado. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica com Na2S04 e remover 0 solvente em vácuo para produzir 0 produto cru. Em seguida, purificar sobre silica com um gradiente de 0 até 100% de acetato de etilo em hexanos para produzir 2,74 g (22%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,50 (hexanos/acetato de etilo 1/1). ES-MS (m/z): 233 (M+).
Preparação 45 3-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura a 0 °C de éster de metilo do ácido 3-ciano-2-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-propiónico (2,74 g; 16,1 mmol) e hexa-hidrato de cloreto de cobalto (II) (1,92 g; 8,07 mmol) em THF (50 mL) e água (25 mL) em porções com tetra-hidretoborato de sódio (2,05 g; 80,6 mmol) e aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 dias sob N2. Tratar a reacção com hidróxido de amónio 28% (2 mL) e filtrar através de hyflo. Remover o solvente do filtrado em vácuo e diluir o resíduo com um mínimo de água e água salgada e extrair três vezes com clorofórmio:iso-propanol 3:1. Secar a camada orgânica com Na2SC>4 e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar sobre sílica com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2C12 para produzir 1,53 g (46%) do produto mencionado em título. Rf = 0,43 (CH2Cl2/metanol 9/1, corante I2) . ES-MS (m/z): 205 (M+). 80 ΡΕ2021337
Preparação 46 1-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-benzil)-3-(4,4-difluoro-piperidin- -1-il)-pirrolidin-2-ona
Purgar uma mistura de 1-(4-benziloxi-2,6-dicloro--benzil)-3- (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (2,10 g; 6,62 mmol) , hidróxido de paládio (II) 20% sobre carbono (310 mg) em THF (25 mL) e acetato de etilo (100 mL) com N2 e H2 e agitar sob um balão de H2 durante 6 horas à temperatura ambiente. Adicionar sulfato de sódio à mistura e filtrar através de hyflo. Remover em vácuo o solvente do filtrado para produzir 4,41 g de que é recristalizado em acetato de etilo/CH2Cl2 para produzir 1,05 g (42%) do produto mencionado em titulo uma vez que existem algumas impurezas descloradas formadas durante a desprotecção. Rf = 0,48 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 379 (M+).
Preparação 47 Éster de 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2--oxo-pirrolidin-l-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro- metanossulfónico
Tratar uma solução a 0 °C de 1-(2,6-dicloro-4--hidroxi-benzil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-pirroli-din-2-ona (1,05 g; 2,78 mmol), piridina (0,88 g; 11,1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,034 g; 0,287 mmol) em CH2C12 (20 mL) com anidrido trifluorometanossulfónico (1,57 g; 5,56 mmol) e agitar durante 2 horas a 0 °C sob N2. Diluir a reacção com CH2C12 e lavar com água. Secar a camada 81 ΡΕ2021337 orgânica com Na2S04 e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar sobre sílica com 100% de acetato de etilo para produzir 1,20 g (85%) do produto mencionado em título. Rf = 0,41 (100% de acetato de etilo). ES-MS (m/z): 511 (M+) .
Preparação 48 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-ácido carboxilico)-bifenil-4-ilmetil]--3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de 1-[3,5-dicloro-4'-(4-éster de metilo de ácido carboxilico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4--difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (1,03 g; 2,08 mmol) em THF (50 mL) e metanol (5 mL) com hidróxido de lítio 2 M (5,2 mL) e agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. Neutralizar a reacção com HC1 1 N e extrair com acetato de etilo e água. Secar a camada orgânica com Na2S04 e remover o solvente em vácuo para produzir 1,01 g (100%) do produto mencionado em título. ES-MS (m/z): 483 (M+).
Preparação 49 3-(4-Metoxifenil)-di-hidro-furan-2-ona
Preparar o composto mencionado em título pelo procedimento descrito em Synt. Commun. [SYNCAV], 28(18) (1998) 3305-3315.
Preparação 50 3-(4-Metoxiciclo-hexil)-di-hidro-furan-2-ona 82 ΡΕ2021337
Agitar uma mistura de 3-(4-metoxifenil)-di-hidro--furan-2-ona (0,98 g), ródio sobre carbono (5%, 0,98g) e etanol (50 mL) num agitador de Parr de hidrogenação a 60 psi, 60 °C durante 18 horas. Remover a reacção do agitador de Parr e filtrar a mistura através de Celite e concentrar o filtrado para produzir 0,92 g (90%) do composto mencionado em titulo.
Preparação 51 3-(4-Metoxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Aquecer uma mistura de 3-(4-metoxiciclo-hexil)--di-hidro-furan-2-ona (0,91 g), hidróxido de amónio (20 mL) e etanol (20 mL) a 230 °C numa garrafa de aço vedada durante 12 horas. Arrefecer a reacção e remover o solvente em vácuo. Repartir o residuo entre acetato de etilo (100 mL) e HC1 (1 N, 60 mL) . Secar a parte orgânica sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração, recristalizar com acetato de etilo:hexano 1:3 para produzir 0,71 g do composto mencionado em titulo.
Preparação 52 1-(4-Bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-(4-metoxi-ciclo-hexil)- -pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de 3-(4-metoxiciclo-hexil)--pirrolidin-2-ona (0,0,71 g; 2,6 mmol) em DMF (20 mL) com hidreto de sódio (0,0,29 mL, 7,2 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos sob N2. Tratar a reacção com 5-bromo-2-bromometil-l,3-dicloro-benzeno 83 ΡΕ2021337 (1,36 g; 4,3 mmol) . Agitar a mistura durante 14 horas. Extinguir a reacção com água e extrair com acetato de etilo. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com acetato de etilo 25% em hexanos para produzir 0,45 g do composto mencionado em título.
Preparação 53 1-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-(4-metoxi--ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Uma mistura de 1-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-3--(4-metoxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (0,4 g; 0,92 mmol) e ácido 4-fluorofenilborónico (0,19 g; 1,38 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) e carbonato de sódio (0,29, 0,75 g) é purgada com N2. Tratar a reacção com Pd(PPh3)4 (0,05 g; 0,046 mmol) e aquecer até 80 °C durante 2 horas sob N2. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com HC1 (1 N) e água. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com 35% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,45 g do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 451 (M+).
Exemplo 1 3-Ciclo-hexil-l-(2,6-dicloro-4-metoxi-benzil)-pirrolidin-2-ona C!
84 ΡΕ2021337
Tratar uma solução de 4-bromo-2-ciclo-hexil-N--(2,6-dicloro-4-metoxi-benzil)-butiramida (2,0 g; 4,6 mmol) em THF (30 mL) com diisopropiletilamina (1,19 g; 9,19 mmol) a 40 °C durante 12 horas e em refluxo durante 6 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com HC1 (1 N) e água. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo:hexano 1:4 para produzir 1,3 g (80%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 356 (M+).
Exemplo 2 3-Ciclo-hexil-l- (2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil) -pirrolidin-2-ona
OH
Tratar uma solução de 3-ciclo-hexil-l-(2,6-di-cloro-4-metoxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (1,3 g; 2,66 mmol) em dicloroetano (30 mL) a -20 °C com tribrometo de boro (1,0 M em DCM, 18,3 mL) durante 2 horas. Aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitar durante 12 horas. Extinguir a reacção com metanol e remover o solvente sob vácuo. Repartir o resíduo entre acetato de etilo e HC1 (1 N) . Lavar a parte orgânica com água. Após secagem da camada orgânica, filtrar e concentrar para produzir 1,2 g (99%) do composto mencionado em título. MS (m/z): 342 (M+). 85 ΡΕ2021337
Exemplo 3 Éster de metilo do ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclo-hexil-2--oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Trazer uma mistura de éster de 3,5-dicloro-4-(3--ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,80 g; 1,69 mmol), ácido 4-me-toxicarbonilfenilborónico (0,457 g; 2,53 mmol), carbonato de sódio (0,538 g; 5,07 mmol) em THF (20 mL) e água (5 mL) a 60 °C. À mistura a 60 °C, adicionar Pd(PPh3) 4 (0,098 g; 0,084 mmol), aumentar a temperatura de reacção até 80 °C e agitar durante 3 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo, e lavar com água e água salgada. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, e purificar sobre coluna de gel de sílica com 20% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,62 g (80%) do produto mencionado em título. MS (m/z): 460 (M+) .
Exemplo 4 Ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-l--ilmetil)-bifenil-4-carboxílico 86 ΡΕ2021337
Tratar uma solução de éster de metilo do ácido 3', 5'-dicloro-4'-(3-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilme-til)-bifenil-4-carboxílico (0,6 g) em THF (15 mL) com NaOH 5 N (5 mL) e agitar a 50 °C durante 12 horas. Extinguir a reacção com HC1 (1 N, 25 mL) . Repartir a mistura entre acetato de etilo e água. Secar a camada orgânica (Na2S04) e remover o solvente em vácuo para produzir 0,56 g (96%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z): 446 (M+).
Exemplo 5 3-Ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)--piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona
Dissolver ácido 3', 5'-dicloro-4(3-ciclo-hexil--2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxilico (0,207 g; 0,465 mmol) em diclorometano (15 mL) e adicionar 1,1'-carbonil-diimidazole (0,151 g; 0,93 mmol). Agitar sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida adicionar bistrifluroacetato de Ν-2-fluoro-etilpiperazina (0,234 g; 0,651 mmol) e diisopropiletilamina (0,168 g; 1,3 mmol). Agitar 1 hora, diluir a reacção com 87 ΡΕ2021337 água, separar as camadas e em seguida lavar sequencialmente com carbonato de sódio saturado, água e água salgada. Recolher a fase orgânica, secar sobre sulfato de magnésio anidro e concentrar sob pressão reduzida. Purificar via cromatografia flash usando 7% de metanol em diclorometano para produzir 0,2 g (77%) do composto mencionado em titulo. MS (m/z) : 560 (M+) .
Exemplo 6 3-Ciclo-hexil-l-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-piperazina-l--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto mencionado em titulo essencialmente conforme descrito pelo procedimento no Exemplo 5. MS (m/z): 556 (M+).
Exemplo 7 3-Ciclo-hexil-l-[3,5-dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)--bi feni1-4-ilmeti1]-pirrolidin-2-ona
88 ΡΕ2021337
Preparar o composto mencionado em título essencialmente conforme descrito pelo procedimento no Exemplo 5. MS (m/z) : 515 (M+) .
Preparação 8a 3-Ciclo-hexil-l-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil--piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto mencionado em título essencialmente conforme descrito pelo procedimento no Exemplo 5. MS (m/z) : 581 (M+) .
Preparação 9a e Exemplo 10
Hidrocloreto de (R) e (S)-3-ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'--[4-(2-fluoro-etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4--ilmetil}-pirrolidin-2-ona
F
Separar 3-ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2- 89 ΡΕ2021337 -fluoro-etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}--pirrolidin-2-ona racémica (Exemplo 5) (0,224 g) nos enantiómeros por HPLC quiral (coluna Chiralcel OJ-H 4,6 x 150 mm, etanol:acetonitrilo 3A 80:20 isocrático com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 mL/min, UV 260 nm) para produzir 100 mg do enantiómero 1 (>99% ee, Ret.: 7,1 min) e 95 mg de enantiómero 2 (98 % ee, Ret.: 11,5 min). Tratar ambos os enantiómeros com HC1 (1 N em éter) para produzir o sal hidrocloreto.
Enantiómero 1 = Preparação 9a Enantiómero 2 = Exemplo 10
Exemplo 11 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de 3-[4-(terc-butil-difenil--silaniloxi)-ciclo-hexil]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorome-til-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2--ona (0,18 g), THF (6 mL) e água (6 mL) com TFA (2 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 55°C durante 12 horas. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com bicarbonato de sódio (sat°). Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para 90 ΡΕ2021337 produzir o produto cru e purificar sobre coluna de gel de sílica com gradiente de 50% de acetato de etilo em hexanos até 100% de acetato de etilo para produzir 0,075 g (59%) do produto mencionado em titulo. MS (m/z): 599 (M+).
Preparação 12a 1-(4-Bromo-2,6-dicloro-benzil)-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de 3-piperidin-l-il-pirroli-din-2-ona (0,33 g; 1,96 mmol) em DMF (6 mL) com hidreto de sódio 60% (0,12 g; 2,00 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos sob N2. Arrefecer a reacção até 0 °C, tratar com 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenzeno (0,70 g; 2,19 mmol), agitar durante 15 minutos a 0 °C, aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 3 horas sob N2. Extinguir a reacção com água e diluir com éter dietilico. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 até 5% de metanol em CH2C12 para produzir 0,718 g (90%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,29 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 407 (M+) .
Preparação 13a 1-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-piperidin-l- -il-pirrolidin-2-ona 91 ΡΕ2021337
Purgar uma mistura de 1-(4-bromo-2,6-dicloro-ben-zil)-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0,150 g; 0,37 mmol) e ácido 4-fluorofenilborónico (0,150 g; 1,07 mmol) em tolueno (7 mL) e carbonato de sódio 2 M (1,3 mL) com N2. Tratar a reacção com Pd(PPh3)4 (0,043 g; 0,037 mmol) e aquecer até 90 °C durante 4 horas sob N2. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2C12 para produzir 0,050 g (32%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,46 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 421 (M+).
Exemplo 14 Éster de metilo do ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3--piperidin-l-il-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Purgar uma mistura de 1-(4-bromo-2,6-dicloro-ben-zil)-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona (0,429 g; 1,06 mmol) 92 ΡΕ2021337 e ácido 4-metoxicarbonil-fenilborónico (0,57 g; 2,16 mmol) em tolueno (15 mL) e carbonato de sódio 2 M (2,7 mL) com N2. Tratar a reacção com Pd(PPh3)4 (0,061 g; 0,053 mmol) e aquecer até 90 °C durante 7 horas sob N2. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 0,19 g (39%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,40 (CH2C12/metanol 9/1) . ES-MS (m/z): 461 (M+) .
Preparação 15a Ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-l-il-pirrolidin--1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução de éster de metilo do ácido 3', 5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-l-il-pirrolidin-l-ilme-til)-bifenil-4-carboxílico (0,190 g; 0,41 mmol) em metanol (15 mL) com NaOH 5 N (0,82 mL) , aquecer até refluxar e arrefecer e agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Remover o solvente em vácuo para dar um resíduo e neutralizar com HC1 1 N. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru, 93 ΡΕ2021337 purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 0,106 g (58%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,50 (CH2Cl2/metanol 4/1). ES-MS (m/z): 447 (M+) .
Exemplo 16 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de Preparação 15a (0,097 g; 0,22 mmol) em CH2CI2 (8 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,056 g; 0,34 mmol) e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente sob N2. Tratar a reacção com 4-(trifluorometil)-piperidina-HCl (0,058 g; 0,31 mmol) e diisopropiletilamina (0,059 g; 0,46 mmol) e agitar durante 16 horas à temperatura ambiente sob N2. Diluir a reacção com água e extrair com CH2C12. Secar a camada orgânica (Na2S04), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar sobre sílica com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2C12 para produzir 0,092 g (73%) do produto mencionado em título. Rf = 0,50 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 582 (M+). 94 ΡΕ2021337
Exemplo 17 e Preparação 18a (R) e (S)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l--carbonil) -bifenil-4-ilmetil] - 3 -piper idin-1 - i 1 -pirrol idin-2 - ona α
Separar 1- [3,5-dicloro-4'- (4-trifluorometil-pipe-ridina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pir-rolidin-2-ona racémica nos enantiómeros por HPLC quiral (coluna Chiralpak AD 8 x 33 cm, etanol:acetonitrilo 3A 50:50 isocrático com 0,2% de dimetiletilamina, 375 mL/min, UV 260 nm) para produzir 36 mg de enantiómero 1 (ee 98,4%) e 39 mg de enantiómero 2 (ee 98,4%). HPLC analítica: coluna Chiralpak AD-H 4,6 x 150 mm, etanol:acetonitrilo 3A 50:50 isocrático com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 mL/min, UV 260 nm.
Exemplo 17 = enantiómero 1 elui 5,1 minutos. ES-MS (m/z) : 582 (M+) .
Preparação 18a = enantiómero 2 elui 6,5 minutos. ES-MS (m/z) : 582 (M+) .
Preparação 19a 1-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-3-piperidin-l-il- -pirrolidin-2-ona 95 ΡΕ2021337
Tratar uma solução de 3-piperidin-l-il-pirroli-din-2-ona (2,34 g; 19,8 mmol) em DMF (35 mL) com hidreto de sódio 60% (1,19 g; 29,8 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos sob N2. Arrefecer a reacção até 0 °C, tratar com 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benziloxi-ben-zeno (7,56 g; 21,8 mmol), agitar durante 15 minutos a 0°C, aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 3 horas sob N2. Extinguir a reacção com água e extrair com éter dietilico. Secar a camada orgânica (Na2SC>4) , remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar sobre sílica com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2C12 para produzir 8,01 g (93%) de produto. Purificar o produto ainda por trituração com éter dietilico para dar 5,78 g (67%) do produto mencionado em título. Rf = 0,48 (CH2Cl2/metanol 9/1) . ES-MS (m/z): 433 (M+).
Preparação 20a 1-(4-Benziloxi-2,6-dicloro-benzil)-3-(4,4-difluoro--piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
Preparar o produto mencionado em título a partir 96 ΡΕ2021337 do éster de metilo do ácido (4,4-difluoro-piperidin-l-il)--acético de acordo com o procedimento utilizado para preparar a Preparação 19a para produzir 2,25 g do produto mencionado em titulo. Rf = 0,22 (acetato de etilo:hexano 1:1). MS (m/z): 469 (M+).
Preparação 21a 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--pirrolidin-2-ona
O
Tratar uma mistura de 3-[4-(terc-butil-difenil- -silaniloxi)-piperidin-l-il]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluo-rometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirroli-din-2-ona (0,25 g; 0,299 mmol) em THF (10 mL) e água (5 mL) com ácido trifluoroacético (5 mL), aquecer até refluxar e agitar durante 4 horas sob N2. Arrefecer a reacção e basificar com NaOH 5 N. Diluir a mistura com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2S04) e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar com um gradiente de 5 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 0,078 g (44%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,34 (CH2Cl2/metanol 9/1). ES-MS (m/z): 598 (M+) . 97 ΡΕ2021337
Exemplo 22 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-3-(4-fluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin- -2-ona
Tratar uma solução a 0 °C de 1-[3,5-dicloro-4'--(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-il-metil]-3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona (0, 090 g; 0,15 mmol) em CH2CI2 (5 mL) com trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,049 g; 0,305 mmol) e agitar durante 1 hora a 0 °C sob N2. Extinguir a reacção com NaHCCh saturado, diluir com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica (Na2SC>4), remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru e purificar com um gradiente de 0 até 10% de metanol em CH2CI2 para produzir 0,019 g (85%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,56 (CH2Cl2/metanol 9/1) . ES-MS (m/z): 600 (M+) .
Exemplo 23 1-(3,5-Dicloro-[1,1';4',1"]terfenil-4-ilmetil)-3-(4,4--difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona
98 ΡΕ2021337
Purgar com N2 uma mistura de éster de 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2-oxo-pirroli-din-l-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,097 g; 0,19 mmol), ácido 4-bifenilborónico (0,045 g; 0,23 mmol) em THF (5 mL) , e carbonato de sódio 2 M (0,29 mL) . Tratar a reacção com Pd(PPh3)4 (0,011 g; 0,01 mmol) e aquecer até 80 °c durante 1 hora sob N2. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica com Na2SC>4 e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar sobre sílica com 100% de acetato de etilo para produzir 0,098 g (100%) do produto mencionado em título. Rf = 0,44 (100% de acetato de etilo). MS (m/z): 515 (M+).
Exemplo 24 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-éster de metilo de ácido carboxilico)--bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Purgar com N2 uma mistura de éster de 3,5-di-cloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-2-oxo-pirrolidin--1-ilmetil]-fenilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (1,13 g; 2,21 mmol), ácido 4-metoxicarbonil-fenilborónico 99 ΡΕ2021337 (0,48 g; 2,67 mmol) em THF (35 mL) e carbonato de sódio 2 M (2,32 mL) . Tratar a reacção com Pd(PPh3)4 (0,125 g; 0,108 rnmol) e aquecer até 80 °C durante 1 hora sob N2. Arrefecer a reacção, diluir com acetato de etilo e lavar com água. Secar a camada orgânica com Na2S04 e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar sobre silica com 20 até 100% de acetato de etilo em hexanos para produzir 1,06 g (97%) do produto mencionado em titulo. Rf = 0,34 (100% de acetato de etilo). MS (m/z): 497 (M+).
Exemplo 25 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)--bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)- -pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de 1-[3,5-dicloro-4'-(ácido 4--carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-—1—il)-pirrolidin-2-ona (0,11 g; 0,22 mmol) em CH2CI2 (7 mL) 1,1'-carbonildiimidazole (0,073 g; 0,45 mmol) e agitar durante 2 horas à temperatura ambiente sob N2. Em seguida, tratar a reacção com 4-(trifluorometil)piperidina •HC1 (0,071 g; 0,68 mmol) e diisopropiletilamina (0,085 g; 0,66 mmol) e agitar durante 6 horas à temperatura ambiente sob N2. Diluir a reacção com acetato de etilo e lavar com 100 ΡΕ2021337 água. Secar a camada orgânica com Na2S04 e remover o solvente em vácuo para produzir o produto cru. Purificar sobre sílica com 100% de acetato de etilo e em seguida por HPLC para produzir 0,051 g (38%) do produto mencionado em título. Rf = 0,35 (100% de acetato de etilo). ES-MS (m/z): 618 (M+).
Exemplo 26 3-(4-Bromo-ciclo-hexil)-1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4--ilmetil)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de 1-(3,5-dicloro-4'-fluoro--bifenil-4-ilmetil)-3-(4-metoxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2--ona (0,45 g; 1,0 mmol) em DCE (20 mL) com tribrometo de boro a -20 °C durante 2 horas sob azoto. Lentamente aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitar durante 12 horas. Extinguir a reacção com metanol e concentrar. Purificar o produto cru sobre coluna de gel de sílica com 25 até 50% de acetato de etilo em hexanos para produzir 0,096 g do produto mencionado em título. MS (m/z): 499 (M+) .
Na secção seguinte são descritos ensaios de enzima e funcionais que são úteis para avaliação dos compostos da invenção. 101 ΡΕ2021337
Ensaio de enzima Ιΐβ-HSD tipo 1 A actividade de Ιΐβ-HSD tipo 1 é medida ensaiando a produção de NADPH por ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos são dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros de cada um são em seguida transferidos para uma coluna de uma placa Nunc de polipropileno de 96 cavidades onde são ainda diluídos 50 vezes seguido por subsequente titulação duas vezes, dez vezes através da placa com DMSO adicional usando um sistema automatizado Tecan Genesis 200. As placas são em seguida transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeça de 96 cavidades Tecan Temo acoplada e um leitor de placa Ultra 384. Os regentes são fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades e são dispensadas individualmente em placas de ensaio «Molecular Devices High Efficiency» de 96 cavidades pretas (capacidade de 40 pL/cavidade) da seguinte maneira: 9 pL/cavidade de substrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 pM, Tris 10 mM, Pionex 0,25%, Triton X 100 0,1%), 3 pL/cavidade de água
para compor as cavidades ou 3 pL para cavidades de controlo e padrão, 6 pL/cavidade de enzima Ιΐβ-HSD tipo 1 humana recombinante, 2 pL/cavidade de diluições de composto. Para ultimar o cálculo da percentagem de inibição, uma série de cavidades são adicionadas as quais representam ensaio mínimo e máximo: um conjunto contendo substrato com carbenoxolona 667 pM (fundo) e um outro conjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). A 102 ΡΕ2021337 concentração de DMSO final é 0,5% para todos os compostos, controlos e padrões. As placas são em seguida colocadas num agitador pelo braço robótico do Tecan durante 15 segundos antes de serem cobertas e empilhadas durante um periodo de incubação de três horas à temperatura ambiente. Depois de completa esta incubação, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente do empilhador e coloca-as em posição para adição de 5 yL/cavidade de uma solução de carbenoxolona 250 μΜ para parar a reacção enzimática. As placas são em seguida agitadas uma vez mais durante 15 segundos, em seguida colocadas num leitor de microplaca Ultra 384 (355EX/460EM) para detecção de fluorescência de NADPH.
Os compostos da invenção também podem ser testados à selectividade contra lip-HSD2 num ensaio semelhante ao descrito para ΙΙβ-HSDl, mas usando a enzima lip-HSD2. O ensaio usando a enzima lip-HSD2 pode ser realizado pelos métodos aqui descritos e suplementados por métodos conhecidos na técnica.
Ensaio da célula do músculo liso aórtico humano Células do músculo liso aórtico humano (AoSMC) primárias são cultivadas em meio de crescimento SBF (ou FBS) 5% até um número de passagem de 6, em seguida peletizadas por centrifugação e ressuspensas a uma densidade de 9 x 104 células/mL em meio de ensaio de SBF 0,5% contendo hTNFa 12 ng/mL para induzir a expressão de 103 ΡΕ2021337 ΙΙβ-HSDl. As células são semeadas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades a 100 yL/cavidade (9 x 103 células por cavidade) e incubadas durante 48 horas a 37 °C, CO2 5%. A seguir à indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37 °C, CO2 5% em meio de ensaio contendo compostos de teste e em seguida tratadas com 10 yL/cavidade de cortisona 10 pM solubilizada em meio de ensaio, e incubadas durante 16 horas a 37 °c, CO2 5%. O meio de cada cavidade é transferido para uma placa para subsequente análise de cortisol usando um imunoensaio resolvido de tempo de ressonância de fluorescência competitiva. Em solução, um conjugado de aloficocianina (APC)-cortisol e analito de cortisol livre competem pela ligação a um complexo de anticorpo anti-cortisol de rato/Európio (Eu)-anti IgG de rato. Niveis mais altos de cortisol livre resultam na diminuição da transferência de energia do Európio-IgG para o complexo APC-cortisol resultando em menos fluorescência da APC. As intensidades fluorescentes para Európio e APC são medidas usando um LJL Analyst AD. A excitação de Európio e APC é medida usando excitação em 360 nm e filtros de emissão em 615 nm e 650 nm respectivamente. Os parâmetros resolvidos de tempo para Európio foram tempo de integração de 1000 ys com um atraso de 200 ys. Os parâmetros de APC são estabelecidos em tempo de integração de 150 ys com um atraso de 50 ys. As intensidades fluorescentes medidas para APC são modificadas dividindo pela fluorescência do Eu (APC/Eu). Esta razão é em seguida usada para determinar a concentração de cortisol desconhecida por interpolação usando uma curva padrão de 104 ΡΕ2021337 cortisol ajustada com uma equação logística de 4 parâmetros. Estas concentrações são em seguida usadas para determinar a actividade do composto pondo em gráfico a concentração contra a % de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros e reportando a CI50.
Todos os exemplos aqui revelados demonstram actividade no ensaio de células de músculo liso aórtico humano com CI50 inferior a 500 nM. Os exemplos preferidos aqui revelados demonstram actividade no ensaio de células de músculo liso aórtico humano com CI50 inferior a 300 nM. Dados para compostos dos exemplos no ensaio de células de músculo liso aórtico humano são mostrados abaixo:
Ensaio de Conversão de Cortisona in Vivo Agudo
Em geral, os compostos são doseados oralmente em ratos, os ratos são desafiados com uma injecção subcutânea de cortisona num momento estabelecido depois da injecção do composto, e o sangue de cada animal é recolhido algum tempo mais tarde. O soro separado é em seguida isolado e analisado aos níveis de cortisona e cortisol por LC-MS/MS, 105 ΡΕ2021337 seguido por cálculo do cortisol médio e percentagem de inibição de cada grupo de dosagem. Especificamente, ratos C57BL/6 machos são obtidos em Harlan Sprague Dawley com peso médio de 25 gramas. Os pesos exactos são tomados à chegada e os ratos aleatorizados em grupos de pesos semelhantes. Os compostos são preparados em HEC 1% m/m, polissorbato 80 0,25% m/m, antiespuma #1510-US Dow Corning 0,05% m/m em várias doses baseadas na massa média assumida de 25 gramas. Os compostos são doseados oralmente, 200 yL por animal, seguido por uma dose subcutânea de 200 yL por animal, de 30 mg/kg de cortisona às 1 a 24 horas pós-dose de composto. Aos 10 minutos pós-desafio de cortisona, cada animal é eutanizado durante 1 minuto numa câmara de CO2, seguido por recolha de sangue via punctura cardíaca em tubos separadores de soro. Uma vez completamente coagulado, os tubos são girados a 2500 x g, 4 °C, durante 15 minutos, 0 soro é transferido para placas de 96 cavidades (Corning Inc., Costar #4410, tubos agregados, 1,2 mL, polipropileno) , e as placas são congeladas a -20 °C até análise por LC-MS/MS. Para análise, as amostras de soro são descongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitrilo contendo padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas por vórtice e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco sob uma corrente de azoto quente. Os extractos são reconstituídos em metanol/água
(1:1) e injectados num sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol são avaliados por modo de monitorização de reacção selectiva seguindo ionização APCI positiva num triplo espectrómetro de massa quádrupla. 106 ΡΕ2021337
Os dados para compostos exemplos no ensaio de conversão de cortisona in vivo aguda são mostrados abaixo:
Os sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para a sua preparação são bem conhecidos na técnica. Ver, e.g., P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, VCHA/Wiley-VCH, 2002; S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts" in Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1) (Janeiro 1977). Os compostos da presente invenção são preferivelmente formulados na forma de composições farmacêuticas administradas por uma variedade de caminhos. Tais composições farmacêuticas e processos para a preparação das mesmas são bem conhecidas na técnica. Ver, e.g., REMINGTON: TE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, A. Gennaro et al. (eds.), 19a ed., Mack Publishing Co., 1995. A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável requerida 107 ΡΕ2021337 para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstâncias particulares das condições a ser tratadas. Considerações tais como dosagem, via de administração e frequência de dosagem são melhor decididas pelo médico assistente. Geralmente, os intervalos de dosagem aceites e eficazes para administração oral ou parentérica serão desde 0,1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia o que se traduz em cerca de 6 mg a 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200 mg para pacientes humanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente com necessidade de tratamento desde uma a três vezes em cada dia ou quantas as necessárias para tratar eficazmente uma doença seleccionada de entre as aqui descritas.
Um perito na técnica para a preparação de formulações pode prontamente seleccionar a forma e modo de administração apropriados dependendo das caracteristicas particulares do composto seleccionado, da desordem ou condição a ser tratada, da fase da desordem ou condição e de outras circunstâncias relevantes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Co., 1990). Os compostos aqui reivindicados podem ser administrados por uma variedade de caminhos. Na efectivação do tratamento a um paciente afligido com ou em risco de desenvolver as desordens aqui descritas, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponivel numa quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos activos 108 ΡΕ2021337 podem ser administrados rectalmente, oralmente, por inalação ou pelas vias subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal ou outros caminhos. A administração oral pode ser preferida para tratamento das desordens aqui descritas. Naqueles casos em que a administração oral é impossível ou não preferida, a composição pode ser tornada biodisponível numa forma adequada para administração parentérica, e.g., intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular.
Lisboa, 15 de Fevereiro de 2010 1 ΡΕ2021337
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.
Documentos de patentes citadas na Descrição
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SfcWH Costmn βνφ^ί &·'1Μ< 2 3305-3315.

Claims (22)

  1. ΡΕ2021337 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto estruturalmente representado pela fórmula:
    ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R°; em que Ra é -H ou -halogéneo; Rb é -H ou halogéneo; Rc é -H, -CH3 ou -CH2CH3; R1 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, -halogéneo, -0-CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), ou -CH3 (facultativamente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou -halogéneo; R4 é 2 ΡΕ2021337 -OH, -halogéneo, -ciano, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -alcoxi C1-C6 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C (0) O-alquilo C1-C4, -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo C3-C8, -O-fenil-C(0)O-alquilo C1-C4, -CH2-fenilo, -NHS02--alquilo C1-C4, -NHS02-fenil (R21) (R21) , - (alquil C1-C4) -C (0) N-(R10) (R11) r
    em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4; R5 é -H, -halogéneo, -OH, -CN, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0- -alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com um a três halogéneos), -S02- -alquilo C1-C4, -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-ciclo-alquilo 03-06, 3 ΡΕ2021337
    cu Η"', em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2, e em que quando n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, -halogéneo, -CN ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); 4 ΡΕ2021337 R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído com 1 a 3 halo-géneos); R9 é -H ou -halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou -alquilo C1-C4, ou R11 e R12 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halo- géneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); R22 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquilo C1-C6 (facultativamente substituído por 1 a 3 halo géneos) ; e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo C1-C4 (facultativamente substituído por 1 a 3 hal- géneos) ou -C (0)O-alquilo C1-C4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5 ΡΕ2021337
  3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é HO„ _-··χ. \ I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é F-, í I V V ou F ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é n . ,-v„ t/l * ou F FT). 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R° é ΡΕ2021337 6
    HO ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, em que R1 é -cloro e R2 é -cloro e R3 é -H, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que R4 é
    < V:::N OU Rn N ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que R4 é e R6 é -H, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8 ou 9, em que R5 é 7 ΡΕ2021337
    em que R8 é -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), ou o t!. "y'N X .,0 ou um seu sal farmaceuticacamente aceitável.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8 ou 9, em que R5 é
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8 ou 9, em que R5 é
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ΡΕ2021337
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8 ou 9, em que R5 é « O
    '“N em que R8 é -alquilo C4-C3 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8 ou 9, em que R5 é cloro ou flúor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por: 3-Ciclo-hexil-l-(2,6-dicloro-4-metoxi-benzil)-pirroli-din-2-ona; 3-Ciclo-hexil-l-(2,6-dicloro-4-hidroxi-benzil)-pirro-lidin-2-ona; Éster de metilo do ácido 35'-dicloro-4(3-ciclo--hexil-2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico; Ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclo-hexil-2-oxo-pirroli-din-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico; 3-Ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2 — fluoro-etil)-pi-perazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona; 9 ΡΕ2021337 3-Ciclo-hexil-l-[3,5-dicloro-4'- (4-isopropil-piperazi na-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 3-Ciclo-hexil-l-[3,5-dicloro-4'-(morfolina-4-carbo-nil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (R) -3-Ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro--etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirroli-din-2-ona; (S) -3-Ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro--etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirroli-din-2-ona; 1- [3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-car-bonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-ciclo-hexil) -pirro-lidin-2-ona; Éster de metilo do ácido 35 '-dicloro-4'-(2-oxo-3-pi peridin-l-il-pirrolidin-l-ilmetil)-bifenil-4-carboxilico; 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-car-bonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2--ona; (R) —1—[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin--2-ona; (S) —1—[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1--carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin--2-ona; 1- [3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-car-bonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-fluoro-piperidin-l-il)-pir-rolidin-2-ona; l-(3,5-Dicloro-[l,l';4',l"]terfenil-4-ilmetil)-3-(4,4 -difluoro-piperidin-l-il)-pirrolidin-2-ona; 10 ΡΕ2021337 1-[3,5-Dicloro-4(4-éster de metilo de ácido carboxi-lico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)--pirrolidin-2-ona; 1- [3,5-Dicloro-4'- (4-trifluorometil-piperidina-l-car-bonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)--pirrolidin-2-ona; e 3- (4-Bromo-ciclo-hexil)-1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bife-nil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 que é 3-ciclo-hexil-l-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)--piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 que é 1-[3, 5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-l-il-pirrolidin-2-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. 11 ΡΕ2021337
  20. 20. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 17, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de diabetes tipo 2.
  21. 21. Um intermediário para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 16 em que o intermediário é
  22. 22. Um intermediário para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 17 em que o intermediário é
    Lisboa, 15 de Fevereiro de 2010
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