EA015106B1

EA015106B1 - Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1

Info

Publication number: EA015106B1
Application number: EA200870470A
Authority: EA
Inventors: Джули Кэй Буш; Марвин Мартин Хансен; Жэньхуа Ли; Томас Эдвард Мэбри; Нэнси Джун Снайдер; Оуэн Брендан Уоллэйс; Яньпин Сюй
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2011-06-30
Also published as: WO2007127688A2; PT2021336E; EA200870470A1; ZA200808687B; MX2008013649A; EP2021336A2; TNSN08417A1; AU2007244955B2; US20090111809A1; PL2021336T3; RS51450B; EP2021336B1; IL194810A; AU2007244955A1; IL194810A0; HK1126208A1; CN101432275A; UA94741C2; JP2009534468A; KR20090034797A

Abstract

В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы Iобладающие антагонистической активностью по отношению к 11-β-HSD 1 типа, а также способы получения таких соединений. В другом варианте реализации изобретение раскрывает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, a также способы применения таких соединений и композиций для лечения диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, метаболического синдрома и других патологических состояний, ассоциированных с активностью 11-β-HSD 1 типа.

Description

Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 60/745475, поданной 24 апреля 2006 г.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой ингибиторы 11-βгидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ό1), к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, применению таких соединений и композиций для лечения организма человека или животного и к новым промежуточным соединениям, которые можно применять для получения ингибиторов. Настоящие соединения демонстрируют эффективное и селективное ингибирование 11-β-Η8Ό1 и в этом качестве могут быть полезны при лечении нарушений, чувствительных к модуляции 11-β-Η8Ό1, например диабета, метаболического синдрома, расстройства познавательной способности и т. п.

Глюкокортикоиды, функционирующие в печени, жировой ткани и в мышцах, являются важными регуляторами метаболизма глюкозы, липидов и белков. Хронический избыток глюкокортикоидов связан с резистентностью к инсулину, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также представляют собой классические признаки метаболического синдрома. Фермент 11-β-Η8Ό1 катализирует преобразование неактивного кортизона в активный кортизол, и, как полагают, этот фермент вовлечен в развитие метаболического синдрома. Данные, полученные для грызунов и человека, свидетельствуют о связи 11-β-Η8Ό1 с метаболическим синдромом. Данные позволяют предположить, что лекарственный препарат, специфично ингибирующий 11-β-Η8Ό1 у пациентов с диабетом 2 типа, снижает уровень глюкозы в крови, замедляя глюконеогенез в печени, снижает центральное ожирение, улучшает атерогенный липопротеиновый фенотип, уменьшает кровяное давление и снижает резистентность к инсулину. Действие инсулина в мышцах должно усиливаться, и секреция инсулина β-клетками островков также может возрастать. Данные, полученные при исследовании животных и человека, также свидетельствуют о том, что избыток глюкокортикоидов нарушает познавательную функцию. Недавние результаты указывают, что инактивация 11-β-Η8Ό1 усиливает функционирование памяти как у человека, так и у мышей. Было показано, что ингибитор 11-β-Η8Ό карбеноксолон улучшает познавательную функцию у здоровых пожилых людей и у людей, страдающих диабетом 2 типа, и инактивация гена 11-β-Η8Ό1 предотвращает обусловленные старением повреждения у мышей. Недавно было показано, что селективное ингибирование 11-β-Η8Ό1 фармацевтическим агентом улучшает сохранение информации в памяти у мышей.

В последние годы появился ряд публикаций, сообщающих об агентах, ингибирующих 11-β-Η8Ό1. См. международную публикацию заявки ^О 2004/056744, описывающую адамантилацетамиды в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό1, международную публикацию ^О 2005/108360, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό описаны производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, и международную публикацию МО 2005/108361, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό1 описаны производные адамантилпирролидин-2-она. Несмотря на существование ряда способов лечения заболеваний, в которые вовлечена 11-β-Η8Ό1, современные способы лечения имеют ряд недостатков, в том числе низкую или недостаточную эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для некоторых групп пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в улучшении способов лечения с применением альтернативных или усовершенствованных фармацевтических агентов, которые ингибируют 11-β-Η8Ό1, и, таким образом, могут оказаться полезными при лечении заболеваний, при которых ингибирование 11-βΗ8Ό1 может оказывать благоприятный эффект. Настоящее изобретение обеспечивает такой вклад в данную область техники благодаря тому, что был обнаружен новый класс соединений, оказывающих сильное и селективное ингибирующее действие на 11-β-Η8Ό1. Отличительной особенностью настоящего изобретения являются представленные конкретные структуры и их активность. Сохраняется потребность в новых способах лечения диабета, метаболического синдрома и расстройств познавательной способности, и задачей настоящего изобретения является удовлетворение данной и других потребностей.

Настоящее изобретение обеспечивает соединение, структура которого описывается формулой

или его фармацевтически приемлемую соль, где К⁰ представляет собой

или т> 0 где пунктирная линия указывает место присоединения к положению К ;

К¹ представляет собой -галоген;

- 1 015106

К² представляет собой -Н, -галоген;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой -ОН,

где пунктирная линия обозначает место присоединения к положению К⁴;

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -(С₁-С₄) алкил (замещенный 1-3 атомами галогена), -8О₂(С1-С₄) алкил,

где пунктирная линия обозначает место присоединения к положению, обозначенному К⁵;

где т равно 1;

где η равно 1;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил (замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил (замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

К²⁰ независимо в каждом случае представляет собой -Н;

_К21 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -ΟΝ, -С(О)-Х(К²²)(К²²);

К²² независимо в каждом случае представляет собой -Н.

В другом варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение, структура которого описывается формулой I

где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁰ в формуле I; К¹ представляет собой -галоген;

К² представляет собой -Н, -галоген;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой -ОН,

где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁴ в формуле I;

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -(С₁-С₄) алкил (замещенный 1-3 атомами галогена), -8О₂(С₁-С₄) алкил,

- 2 015106

где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение, обозначенное К⁵;

где т равно 1;

где η равно 1;

К⁷ представляет собой -Н, -галоген, или -(С₁-С₄) алкил (замещенный 1-3 атомами галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

К²⁰ в каждом случае независимо представляет собой -Н;

К²¹ независимо в каждом случае представляет собой -Н, -СК, -С(О)-К(К²²)(К²²);

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I, полезные в качестве эффективных и селективных ингибиторов 11-β-Η8Ό1. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения метаболического синдрома и связанных с ним нарушений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как описано подробно выше. Несмотря на то что все соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения, некоторые соединения представляют особенный интерес и являются предпочтительными. Ниже перечислено несколько групп предпочтительных соединений.

В другом варианте реализации изобретение обеспечивает соединение, структура которого описывается формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, где К⁰ представляет собой

или где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁰ в формуле I; К¹ представляет собой -галоген;

К² представляет собой галоген;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой

-ОН, ’ ’ ’ где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁴ в формуле I;

где т равно 1;

где η равно 1;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген, -СК или -(С₁-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

К⁷ представляет собой -Н, -галоген, или -(С₁-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

- 3 015106

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

К²⁰ ' независимо в каждом случае представляет собой -Н;

22 22

К²¹ независимо в каждом случае представляет собой -Н, -ΟΝ, -С(О)-Х(К )(К );

_К22 независимо в каждом случае представляет собой -Н или -(С1-С₆) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена) и

К²³ ' независимо в каждом случае представляет собой -Н, -(С1-С4) алкил или -С(О)О-(С1-С₄) алкил.

где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁰ в формуле I;

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -(С1-С4) алкил (замещенный 1-3 атомами галогена), -8О₂(С1-С4) алкил,

где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение, обозначенное К⁵; где т равно 1;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

_К20 независимо в каждом случае представляет собой -Н;

22 22 _К21 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -СХ -С(О)-Х(К )(К );

_К22 независимо в каждом случае представляет собой -Н.

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой _б

К

- 4 015106 где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁴ в формуле I;

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -(С₄-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена), -8О₂-(С_Х-С₄) алкил,

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой

К⁶ представляет собой -Н, -галоген или -(С₄-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₄-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена);

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

22 22

- 5 015106 _К22 независимо в каждом случае представляет собой -Н и _К23 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -(С₁-С₄) алкил или -С(О)О-(С1-С₄) алкил.

где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение К⁰ в формуле I; К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой

К⁵ представляет собой -8О₂-(С₁-С₄) алкил, где пунктирная линия обозначает место присоединения в положение, обозначенное К⁵;

где т равно 1;

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена).

Предусмотрены другие варианты реализации изобретения, при этом каждый из вариантов реализации, описанных выше, дополнительно сужается, как описано в следующих предпочтительных вариантах. В частности, каждый из предпочтительных вариантов, представленный ниже, независимо объединяется с каждым из вариантов реализации, описанным выше, и конкретная комбинация обеспечивает другой вариант реализации, при этом переменная, указанная в предпочтительном варианте, сужена согласно предпочтительному варианту.

Предпочтительно К⁰ представляет собой

Предпочтительно К¹ представляет собой -галоген. Предпочтительно К¹ представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К¹ представляет собой -хлор. Предпочтительно К¹ представляет собой -фтор. Предпочтительно К¹ представляет собой -бром.

Предпочтительно К² представляет собой -галоген. Предпочтительно К² представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К² представляет собой -хлор. Предпочтительно К² представляет собой -фтор. Предпочтительно К² представляет собой -бром.

Предпочтительно К¹представляет собой -Н.

Предпочтительно К⁴ представляет собой -хлор и К² представляет собой -хлор. Предпочтительно К³ представляет собой

Предпочтительно К⁴ представляет собой

- 6 015106

и К⁶ представляет собой водород. Предпочтительно К⁴ представляет собой

Предпочтительно К⁴ представляет собой

Предпочтительно К⁵ представляет собой -8О₂-(С₁-С₄) алкил. Предпочтительно К⁵ представляет собой

Предпочтительно К⁵ представляет собой

- 7 015106

Предпочтительно К⁶ представляет собой -Н. Предпочтительно К⁶ представляет собой -галоген. Предпочтительно К⁶ представляет собой -(С1-С4) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена). Предпочтительно К⁷ представляет собой -Н. Предпочтительно К⁷ представляет собой -галоген или -(С1-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена). Предпочтительно К⁷ представляет собой -галоген. Предпочтительно К⁷ представляет собой -(С₁-С₄) алкил (имеющий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена). Предпочтительно К⁹ представляет собой -Н.

Предпочтительно К⁹ представляет собой -галоген. Предпочтительно К⁷ представляет собой -фтор, и К⁹ представляет собой -фтор.

Предпочтительными вариантами реализации изобретения являются соединения формулы (К)-3-[3,5дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1 -(4-гидроксипиперидин-1ил)пирролидин-2-он или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными вариантами реализации изобретения являются соединения формулы (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он или их фармацевтически приемлемые соли. Другим вариантом реализации изобретения являются новые препараты промежуточных соединений, описанных в данной заявке, которые применимы для получения ингибиторов 11-βΗ8Ό1 согласно формуле I и вариантам реализации, описанным выше. Другим вариантом реализации изобретения являются новые препараты промежуточных соединений, описанных в данной заявке, которые применимы для получения (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

У пациентов с диабетом 2 типа часто наблюдается развитие резистентности к инсулину, вызывающей нарушение гомеостаза глюкозы и гипергликемии, что приводит к повышению процента смертности и преждевременным летальным исходам. Нарушение гомеостаза глюкозы связано с ожирением, гипертензией и с изменениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. У людей, страдающих диабетом 2 типа, имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, удара, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. Таким образом, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии важен для терапии и лечении сахарного диабета. Многие пациенты, у которых имеется резистентность к инсулину, но у которых не развился диабет 2 типа, также имеют риск развития синдрома X или метаболического синдрома. Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину наряду с брюшным ожирением, гиперинсулинемией, повышенным кровяным давлением, низким уровнем ЛВП, высоким содержанием ЛОНП, гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. У таких пациентов имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, указанных выше, независимо от того, страдают ли они выраженным сахарным диабетом или нет.

Благодаря способности соединений согласно настоящему изобретению ингибировать 11-β-Η8Ό1, они применимы для лечения широкого спектра патологических состояний и нарушений, при которых ингибирование 11-β-Η8Ό1 оказывает благоприятное действие. Такие нарушения и состояния в данной заявке обозначены как диабетические расстройства и нарушения, связанные с метаболическим синдромом. Специалист в данной области способен выявить диабетические расстройства и нарушения, связанные с метаболическим синдромом по вовлечению в патологический процесс активности 11-βΗ8Ό1, либо в патофизиологию конкретного нарушения, либо в гомеостатический ответ на конкретное нарушение. Таким образом, соединения могут найти применение, например, для предотвращения, лечения или облегчения симптомов заболевания или патологического состояния, или связанных с ним симптомов или осложнений диабетических расстройств и нарушений, связанных с метаболическим синдромом.

Диабетические расстройства и нарушения, связанные с метаболическим синдромом, включают, но не ограничены перечисленными, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперактивную инсулинемию, гамартию β-клеток, усиление функции β-клеток за счет возобновления первой фазы ответа, прандиальную гипергликемию, предотвращение апоптоза, нарушенную гликемию натощак, метаболический синдром, гипогликемию, гипер-/гипокалиемию, стабилизацию уровня глюкагона, увеличение соотношения ЛНП/ЛВП, уменьшение аппетита, расстройства пищевого поведения, потерю веса, синдром поликистозных яичников (СКПЯ), ожирение вследствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЬЛЭЛ, 1а(сп1 аШопптипс б1аЬс1с5 ίη абиИ), инсулит, трансплантацию островков, диабет детского возраста, гестационный диабет, поздние осложнения диабета, микро-/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, снижение перистальтики кишечника

- 8 015106 вследствие введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейное действие, усиление желудочной секреции, ослабление кровотока, эректильную дисфункцию, глаукому, постхирургический стресс, улучшение повреждений тканей органов, вызванных реперфузией кровотока после ишемической болезни, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, удар, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптотическое действие, заживляемость ран, нарушение толерантности к глюкозе (ЮТ), синдромы инсулиновой резистентности, метаболический синдром, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеролемию, артериосклероз, в том числе атеросклероз, глюкагоному, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, сердечную гипертрофию, желудочнокишечные заболевания, ожирение, диабет, обусловленный ожирением, диабетическую дислипидемию и т.п. Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения диабетических нарушений и нарушений, связанных с метаболическим синдромом, который при этом уменьшает и/или устраняет один или более из нежелательных побочных эффектов, ассоциированных с существующими в настоящее время способами лечения.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтическую соль, фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент для применения для ингибирования активности 11-β-Η8Ό1; для применения для ингибирования обусловленных активностью 11-β-Η8Ό1 ответов клеток у млекопитающих; для применения для снижения уровня глюкозы у млекопитающего; для применения при лечении заболевания, вызванного избыточной активностью 11-β-Η8Ό1; для применения при лечении диабетических и других нарушений, связанных с метаболическим синдромом у млекопитающего; и для применения при лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и заживления ран. Таким образом, способы согласно настоящему изобретению охватывают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы I.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтической соли для производства лекарственного средства для ингибирования активности 11-βΗ8Ό1; для производства лекарственного средства для ингибирования опосредованных активностью 11β-Η8Ό1 ответов клеток у млекопитающих; для производства лекарственного средства для снижения уровня глюкозы у млекопитающего; для производства лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного избыточной активностью 11-β-Η8Ό1; для производства лекарственного средства для лечения диабетических расстройств и других нарушений, связанных с метаболическим синдромом у млекопитающего, и для производства лекарственного средства для предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и плохой заживляемости ран.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, предназначенную для применения для ингибирования активности 11-βΗ8Ό1; предназначенную для применения для ингибирования клеточных ответов, опосредованных активностью 11-β-Η8Ό1; предназначенную для применения для снижения уровня глюкозы у млекопитающего; предназначенную для применения для лечения диабетических и других нарушений, связанных с метаболическим синдромом у млекопитающего; и предназначенную для применения для предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и плохой заживляемости ран.

Соединения, предложенные согласно настоящему изобретению, вводят в комбинации с одним или более дополнительным активным веществом в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные вещества могут быть выбраны, например, из антидиабетического средства, средства против ожирения, гипотензивного средства, средства для лечения осложнений, вызванных или связанных с диабетом, и средства для лечения осложнений и нарушений, вызванных или связанных с ожирением. Ниже перечислены несколько групп комбинаций. Очевидно, что каждый из упомянутых агентов может быть объединен с другим упомянутым агентом с получением дополнительных комбинаций.

Таким образом, настоящие соединения можно вводить в комбинации с одним или более антидиабетическими средствами.

Подходящие антидиабетические средства включают инсулин, аналоги и производные инсулина, например, описанные в ЕР 792290 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например №^В29-тетрадеканоил дес (В30) инсулин человека, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например инсулин человека А§р^В28, И8 5504188 (Е11 ЬШу), например инсулин человека Ьу§^В28 Рго^В29, ЕР 368187 (Ανβηίίδ), например Ьап1и8®, СЬР-1 и производные СЬР-1, например описанные в \УО 98/08871 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), а также активные при пероральном введении соединения, понижающие уровень сахара в крови.

Активные при пероральном введении соединения, понижающие уровень сахара в крови, предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндио

- 9 015106 ны, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, усиливающее секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, воздействующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, например блокаторы калиевого канала, например, описанные в \УО 97/26265, \νϋ 99/03861 и \νϋ 00/37474 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), или митиглинид, или такие блокаторы калиевого канала, как ВТ867582, натеглинид, антагонисты глюкагона, например такие, как описаны в \νϋ 99/01423 и \νϋ 00/39088 (Νονο ΝοΓάίδΚ Α/8 и Адоигои Рйагтасеийсак, 1пс.), антагонисты ОЬР-1, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν (дипептидилпептидазы), ингибиторы белковой тирозинфосфатазы, ингибиторы ферментов печени, вовлеченные в стимулирование глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы (ГК), например, описанные в \νϋ 00/58293, \νϋ 01/44216, \νϋ 01/83465, \νϋ 01/83478, \νϋ 01/85706, νϋ 01/85707 и νϋ 02/08209 (ΗοΗΦαη-Εα Клсйе) или описанные в νϋ 03/00262, νϋ 03/00267 и \νϋ 03/15774 (Ак1га2епеса), ингибиторы 68К-3 (киназы гликогенсинтазы-3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, например противолипидемические агенты, например ингибиторы НМ6 СоА (статины), соединения, снижающие потребление пищи, лиганды РРАК (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом), в том числе подтипов α-РРАК, γ-РРАК и δ-РРАК, и агонисты РХР (ретиноидного рецептора X), например АЬКТ-268, ЬО-1268 или ЬС-1069.

Также соединения настоящего изобретения могут вводиться в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, например №^В29-тетрадеканоил дем (В 30) инсулина человека, инсулина человека Акр , инсулина человека Ьук Рго , ЬапГик® или смеси, включающей одно или более из перечисленных средств.

Соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например глибенкламидом, глипизидом, толбаутамидом, хлоропамидемом, толазамидом, глимепридом, гликазидом и глибуридом.

А также соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с бигуанидом, например метформином.

Соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом.

Соединения настоящего изобретения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, С8-011/С1-1037 или Т 174, или соединениями, описанными в \νϋ 97/41097, νϋ 97/41119, νϋ 97/41120, νϋ 00/41121 и νϋ 98/45292 (Όγ. Веббу'к Векеагсй Γοιιιιώιΐιοιι).

Соединение настоящего изобретения можно вводить в комбинации с сенсибилизатором инсулина, таким как, например, 61 262570, УМ-440, МСС-555, 1ТТ-501, АК-Н039242, ККР-297, 6ν-409544, СВБ16336, АК-Н049020, ЬУ510929, МВХ-102, СЬХ-0940, 6ν-501516, или соединением, описанным в νϋ 99/19313, νϋ 00/50414, νϋ 00/63191, νϋ 00/63192, νϋ 00/63193, например рагаглитазаром (ΝΝ 622 или (-)ΌΚΓ 2725) (Όγ. Веббу'к Векеагсй Γοιιιιώιΐιοιι) и νϋ 00/23425, νϋ 00/23415, νϋ 00/23451, νϋ 00/23445, νϋ 00/23417, νϋ 00/23416, νϋ 00/63153, νϋ 63196, νϋ 00/63209, νϋ 00/63190 и νϋ 00/63189 (Νονο Νοιύΐ& А/8).

Соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором αглюкозидазы, например воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.

Соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, ВТ8-67 582 или репаглинидом.

Соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с натеглинидом.

Соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с противолипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, питавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофибратом или аторвастатином.

Соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с соединениями, уменьшающими потребление пищи.

Соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации более чем с одним из вышеуказанных соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, например глибуридом; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.п.

Общие термины, используемые для описания соединений в данной заявке, имеют общепринятые значения.

При использовании в данной заявке термины (С1-С₃) алкил, (С₁-С₄) алкил или (С₁-С₆) алкил обозначают насыщенные алифатические группы с неразветвленной или разветвленной цепью с указанным количеством атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил и т.п. Термин (С1-С₆) алкокси обозначает группу С1-С₆ алкила, присоединенную че

- 10 015106 рез кислород, и включает такие группы, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин (С₃-С₈) циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, включающему от 3 до 8 атомов углерода, как правило, от 3 до 7 атомов углерода. Примеры (С₃-С₈) циклоалкилов включают, но не ограничены перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Следует понимать, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, представляют собой примеры пациентов в пределах значения термина пациент. Термин пациент включает домашний скот. К домашнему скоту относятся животные, выращиваемые для продовольственных целей. Примерами домашнего скота являются жвачные животные или жвачные, например коровы, быки, телки, волы, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы. Другие примеры домашнего скота включают свиней и птиц (домашняя птица), таких как цыплята, утки, индейки и гуси. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека.

Термины лечение и лечить при использовании в данной заявке включают их общепринятые значения, то есть терапию и наблюдение пациента с целью предотвращения, уменьшение риска появления или развития данного патологического состояния или заболевания, запрещения, сдерживания, облегчения, улучшения, снижения, остановки, задержки или уменьшения прогрессирования или тяжести заболевания, и сдерживания и/или лечения существующих признаков болезни, нарушения или патологического состояния, описанного в данной заявке, включая ослабление или облегчение симптомов или осложнений, или лечение или устранение заболевания, нарушения или патологического состояния. Настоящий способ включает как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение при необходимости.

При использовании в данной заявке термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое способно облегчать симптомы описанных выше различных патологических состояний. Конкретная доза вводимого соединения согласно настоящему изобретению, несомненно, определяется конкретными обстоятельствами, в том числе, например, вводимым соединением, способом введения, общим состоянием пациента и патологическим состоянием, подлежащим лечению.

Композиция обозначает фармацевтическую композицию и охватывает фармацевтический продукт, включающий активный компонент (компоненты), включающий соединение (соединения) формулы I, и инертный компонент (компоненты), формирующие носитель. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.

Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю или смеси растворителей, инертных по отношению к протекающей реакции, который солюбилизирует реагирующее вещество в достаточной степени для обеспечения среды, в пределах которой осуществляется желаемая реакция.

Термин стандартная лекарственная/дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, применимые в виде единичных дозировок для человека и других животных, помимо человека, содержащие заданное количество активного вещества, рассчитанное так, что оно вызывает желаемый терапевтический эффект, вместе с подходящим фармацевтическим носителем.

Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральный центр и могут существовать в различных стереоизомерных конфигурациях. Вследствие наличия хиральных центров соединение согласно настоящему изобретению может быть представлено в виде рацемической смеси, в виде энантиомеров или смеси энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смеси диастереомеров. Все рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения, находятся ли они в чистом виде, в значительной степени чистом или в виде неочищенной смеси. В примерах, представленных в данной заявке, в случае, если представлена молекула, содержащая хиральный центр или центры с известной конфигурацией, ее стереохимическая структура обозначена в названии и в структурном изображении молекулы. Если стереохимическая структура молекулы не известна или не определена в названии и в структурном обозначении молекулы, стереохимическая структура не указывается. Варианты реализации изобретения включают примеры, представленные в данной заявке, и хотя представленные в примерах соединения могут иметь одну хиральную или конформационную форму или их соли, дополнительные варианты реализации изобретения включают все другие стереоизомеры и конформационные формы описанных в примерах соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли. Такие варианты реализации включают любые изолированные энантиомеры, диастереомеры и/или конформационные варианты таких структур, а также любые смеси, содержащие более одной формы.

Кроме того, если в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, или присутствует более одного центра асимметрии или связь с ограниченным вращением, могут образовываться диастереомеры. Предполагается, что любые диастереомеры, выделенные, очищенные или частично очищенные диастереомеры или их смесь, входят в объем охвата настоящего изобретения. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые могут образовы

- 11 015106 вать соединения согласно изобретению, входят в объем настоящего изобретения.

Термин энантиомерное обогащение при использовании в данной заявке относится к увеличению количества одного энантиомера, по сравнению с другим. Удобным методом выражения достигнутого энантиомерного обогащения является понятие энантиомерного избытка, или ее (епапЕотепс ехсезз), который определяют с использованием следующего уравнения:

где Е¹ представляет собой количество первого энантиомера, а Е² представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, например, в рацемической смеси, достигается энантиомерное обогащение, достаточное до получения конечного соотношения 70:30, ее в отношении первого энантиомера составляет 40%. При этом, если конечное соотношение составляет 90:10, ее в отношении первого энантиомера составляет 80%. Значение ее более 90% является предпочтительным, более предпочтительным является ее более 95% и особенно предпочтительным является ее более 99%. Энантиомерное обогащение может быть легко определено специалистом в данной области с использованием стандартных способов и процедур, например газовой хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии с хиральной колонкой. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для осуществления разделения энантиомерных пар, находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Кроме того, некоторые стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы I могут быть получены специалистом в данной области с использованием хорошо известных методик и способов, например, таких как описаны в I. 1асцие8, е1 а1., ЕпапЕотегз, Касета1ез, апб КезоЬЕопз, .1оЬп ^М11еу апб 8опз, Щс., 1981, и Е.Ь. ЕПе1 апб 8.Н. АПеп, 81егеосЕет181гу о£ Огдатс СотроипЕз, (АйеуПШегзшепсе 1994), и европейской заявке на патент № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают методы рекристаллизации или хиральную хроматографию.

Соединения формулы I могут быть получены специалистом в данной области на основании ряда процедур, некоторые из которых проиллюстрированы в изложенных ниже способах и схемах. Конкретный порядок стадий, необходимых для получения соединения формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного вещества и относительной лабильности замещенных групп. Реагенты или исходные вещества доступны для специалиста в данной области и в тех случаях, когда они не являются коммерчески доступными, они могут быть легко синтезированы специалистом в данной области на основании стандартных процедур, обычно применяемых в данной области, наряду с различными способами и схемами, изложенными ниже.

Следующие схемы, препараты, примеры и способы представлены для лучшего объяснения практического применения настоящего изобретения, и они не ограничивают области изобретения. Как ясно специалисту в данной области, возможны различные модификации, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения. Все публикации, упомянутые в описании, свидетельствуют об уровне специалистов в области, к которой относится изобретение.

Оптимальное время проведения реакций, представленных в схемах, примерах, описаниях получения препаратов и способах, можно определить путем наблюдения протекания реакции с помощью стандартных хроматографических методов. Кроме того, предпочтительно проведение реакций согласно изобретению в инертной атмосфере, такой как, например, аргоновой, азотной. Выбор растворителя, как правило, не является критичным, при условии, что используемый растворитель является инертным по отношению к протекающей реакции и в достаточной степени солюбилизирует реагенты, чтобы могла проходить желаемая реакция. Соединения предпочтительно изолированы и очищены перед их применением в последующих реакциях. Некоторые соединения могут быть кристаллизованы из реакционного раствора и затем собраны путем фильтрации, или может быть удален растворитель реакции путем экстракции, выпаривания или декантацией. Промежуточные и конечные продукты формулы I могут быть дополнительно очищены, если необходимо, с применением стандартных способов, например рекристаллизации или хроматографии на твердых подложках, таких как силикагель или оксид алюминия.

Специалисту в данной области понятно, что не все заместители совместимы со всеми условиями реакции. Такие соединения могут быть защищены или модифицированы на подходящем этапе синтеза способами, хорошо известными в данной области.

Термины и сокращения, используемые в настоящих схемах, описаниях получения соединений, примерах и способах, имеют общепринятые значения, если не определено иначе. Например, при использовании в данной заявке следующие термины имеют указанное значение: фунтов/кв.дюйм означает фунты на квадратный дюйм; ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию; ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; К/ относится к фактору удержания; К/¹ относится ко времени удержания; δ относится к химическом сдвигу в миллионных долях (ррт) по стандартной шкале относительно тетраметилсилана; МС обозначает масс-спектрометрию, наблюдаемая масса обозначается как [М+Н], если не указано иначе. МС(АРС1) относится к масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении, ЦУ относится к ультрафиолетовой спектрометрии, ¹Н ЯМР

- 12 015106 относится к протонному спектру ядерно-магнитного резонанса, БСМ8 относится к жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, СС/М8 относится к газовой хроматографии/масс-спектрометрии. ΙΚ относится к инфракрасной спектрометрии, максимумы поглощения, указанные для ΙΚ-спектров, соответствуют только представляющим интерес, но не всем наблюдаемым максимумам. КТ относится к комнатной температуре, ТНГ относится к тетрагидрофурану, ЙАН относится к алюмогидриду лития, БОА обозначает диизопропиламид лития, ΌΜ8Ο обозначает диметилсульфоксид, ΌΜΓ обозначает диметилформамид, БЮАс относится к этилацетату, Рб-С относится к палладию-на-углероде, ЭСМ имеет отношение к дихлорметану, ΌΜΆΡ относится к диметиламинопиридину, ЫНМЭ8 относится к гексаметилдисилизану лития, ТГА относится к трифторуксусной кислоте, БОАС относится к гидрохлориду Н-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, НОВТ относится к 1-гидроксибензотриазолу, Βη-9-ΒΒΝ относится к бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонану, Рб(брр1)С1₂ обозначает [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(11), БЭСТ обозначает гидрохлорид №этил-№-(3диметиламинопропил)карбодиимида, ΌΒϋ обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, ТВ8С1 относится к трет-бутилдиметилсиланилоксиметилхлориду, ΝΒ8 относится к Ν-бромсукцинимиду, ТзОН относится к п-толуолсульфокислоте, ОСЕ относится к дихлорэтану, ЭА8Т обозначает трифторид(диэтиламино)серы, ЕА/Н обозначает смесь этилацетата/гексана, Рб₂(бЬа)₃ обозначает бис(дибензилиденацетон)палладий, ΒΙΝΆΡ относится к 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафталину, ΝΜΡ относится к Ν-метилпирролидину, ТМ^СИ' обозначает триметилсилилцианид, ΉΒΆΕ обозначает тетрабутиламмонийфторид, Т£₂О обозначает трифторметансульфоновый ангидрид, ΉΒδΟ обозначает трет-бутилдиметилсиланилокси, ОТР' относится к трифторметансульфонату, МеТ1(О1-Рг)₃ обозначает триизопропоксид метилтитана, ΒΒτ₃ обозначает трибромид бора, ΡΒτ₃ - трибромид фосфора, Рб(РРЬ₃)₄ относится к тетракис(трифенилфосфин)палладию(0), ОАс относится к ацетату, ОМЕ относится к диметилэтану, Е1₂О обозначает диэтиловый эфир, (РЬ₃Р)₄Рб обозначает тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), ЭМЕЭМА обозначает Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталь, Εΐ₃Ν обозначает триэтиламин, 1Βπ обозначает трет-бутил, Э1РЕА относится к диизопропилэтиламину, ЕЭС обозначает гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, НОАс относится к уксусной кислоте, Ьос относится к трет-бутоксикарбонилу. В структурных формулах РЬ относится к фенилу, Ме относится к метилу, Е1 обозначает этил, Βη обозначает бензил, МеОН обозначает метанол, ОТ£ относится к трифторметансульфонату, Т1Р8О относится к триизопропилсиланилокси, ТΒ8Ο обозначает трет-бутилдиметилсиланилокси, NаΒН(ΟΆс)₃ относится к триацетоксиборгидриду натрия, [1г(соб)С1]₂ обозначает дихлорбис((1,2,5,6-ета)-1,5-циклооктадиен)дииридий.

Примеры, представленные в данной заявке, иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают область заявленного изобретения. Препараты и примеры соединений приведены с использованием программ Аи1оХот 2.2 в СЬетЭгахс и11га или Аи1оХот 2000 в МОБ 1818/Эга\\' версии

2.5 8Р1 от МОБ 1п£огтайоп 8уз1етз, 1пс. или получены с помощью СЬетюа1 АЬз1гас1з 8егу1сез.

Для получения спектров ¹Н ЯМР с использованием указанных растворителей применяли спектрометр Уапап ШОУА 400 МГц. Прибор Адйеп! НР1100, оснащенный масс-спектрометром (Адйеп! М8Э 8Б), использовали для БСМ8. В качестве стационарной фазы применяли \Уа1егз Х1егга С18 (2,1x50 мм,

3.5 мкм), стандартная методика включала следующие условия: градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 3,5 мин, затем - 100% В в течение 0,5 мин при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. В соответствии с другой стандартной методикой использовали градиент от 5 до 100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% с формиатом аммония в течение 7,0 мин, затем - 100% В в течение 1,0 мин при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный анализ проводили методом МС с помощью АцПеп! М8Э (замкнутая система) со стандартным проточно-инжекционным анализатором (ПИА) в отсутствие колонки, при использовании потока со скоростью 0,5 мл/мин 80% МеОН с 6,5 мМ ацетатом аммония при времени анализа 30 с.

Схема А

В схеме А необязательно замещенный фенол (1) защищают (например, с помощью ТΒ8С1) с образованием соединения 2, затем соединение 2 преобразуют в альдегид (3). Соединение 3 реагирует с со- 13 015106 единением, содержащим защитную группу (Рд) и уходящую группу (Рд) с образованием эфирного соединения 4. Рд может представлять собой -СН₃ или -СН₂-фенил, а Рд может представлять собой мезилат или галоген. Предпочтительно соединение Рд-Рд представляет собой 1-СН₃ или Вг-СН₂-фенил. Альдегид восстанавливается с образованием спирта (5) и затем преобразуется в соединение 6. Предпочтительно соединение 5 галогенировано с помощью РВг₃ с образованием 2-бром-метил-соединений.

Введение и удаление защитных групп из соединений с образованием соединения формулы I и других хорошо известны специалистам в данной области, описаны в литературе. (Например, см. Огеепе апС Ми18, Рго1ее11\'е Огоирз ΐπ Огдаше 8уп1ке81§, ΤΙιίιτΙ Εάΐίΐοπ, .ΙοΙιη МРеу апС 8опз !пе., 1999).

Схема В

На схеме В представлен стереоспецифичный синтез с образованием промежуточного соединения 9. Соединение 7 получают путем ацилирования коммерчески доступного (К)-4-бензилоксазолидин-2-он с помощью 4-пентеноилхлорида. Это соединение алкилируют с помощью необязательно замещенного соединения 6 (см. схему А) с образованием соединения 8. Соединение 8 окисляют с образованием альдегидного промежуточного соединения 9 и с помощью озона трифенилфосфина или тетраоксида осмия и окислителя, такого как метапериодат натрия.

- 14 015106

В схеме С обработка альдегида 9 амином приводит к образованию гидразида 10. Из соединения 10 удаляют защитную группу с образованием фенольного соединения 11 и затем получают соединение трифлат 12 при реакции с трифторметансульфоновым ангидридом и основанием, таким как пиридин. Проводят реакцию сочетания (12) с помощью реагента на основе фенилбороновой кислоты и катализатора, такого как тетракистрифенилфосфин палладия, с образованием эфира (13), который гидролизуют с получением кислоты (14). Проводят реакцию сочетания кислоты (14) с амином с применением стандартных условий амидного сочетания, например с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола, с получением амида (15).

Схема Ώ

В схеме Ώ осуществляют реакцию сочетания (16) с использованием реагента на основе фенилбороновой кислоты и катализатора, такого как тетракистрифенилфосфин палладия, с получением соединения 17.

Схема Е

νη₂

В схеме Е проводят реакцию сочетания (16) с использованием реагента на основе фенилбороновой кислоты и катализатора, такого как тетракистрифенилфосфин палладия, с образованием соединения 19. Из соединения 19 получают амид (20), бензоизоксазол (21) и индазол (22) с использованием реагентов, как описано.

- 15 015106

В схеме О обработка альдегида 9 амином приводит к образованию гидразида 26, и затем обрабатывают триизопропилсилилтрифторметансульфонатом с образованием соединения 27. Удаляют защитную группу соединения 27 с использованием палладия-на-углероде с получением фенола (28), который затем обрабатывают трифлатным ангидридом с получением соединения 29. Проводят реакцию сочетания (29) с использованием реагента на основе фенилбороновой кислоты и катализатора, такого как тетракистрифенилфосфин палладия с получением сложного эфира (30), который гидролизуют с образованием кислоты (31). Проводят реакцию сочетания кислоты (31) с амином с использованием стандартных условий амидного сочетания, например 1,1'-карбонилдиимидазола, с получением амида (32). Затем амид (32) обрабатывают кислотой, например трифторуксусной кислотой, с получением амида (33).

- 16 015106

В схеме Н проводят реакцию сочетания (34) с использованием реагента на основе фенилбороновой кислоты Ш-В('ОН'Н и катализатора, например тетракистрифенилфосфин палладия, с получением соединения 35, которое обрабатывают трифторуксусной кислотой с образованием соединения 36.

Схема I

В схеме I проводят реакцию сочетания (37) с использованием реагента на основе фенилбороновой кислоты (К-В(ОН₂) и катализатора, например тетракистрифенилфосфин палладия, с получением соединения 38.

Схема I

В схеме I из соединения 39 получают бензоизоксазол (40), индазол (41) и амид (42) с использованием реагентов, как описано.

- 17 015106

Схема К

Препарат 1. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид.

Растворяют 3,5 дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) в 3 л диметилформамида (ΏΜΕ) и охлаждают до 0°С. Добавляют имидазол (918,74 г, 6,75 моль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (1017,13 г, 6,75 моль). Нагревают смесь до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 мин. Выливают в воду (6 л) и экстрагируют эфиром (4 л). Промывают органический слой водой 2 раза, 10%-ным водным раствором хлорида лития, затем выдерживают в соляном растворе перед высушиванием над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением трет-бутил-(3,5дихлорфенокси)диметилсилана (1700 г) в виде масла.

Растворяют трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) в 4 л сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -68°С. Медленно добавляют 1,1 экв. втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при -68°С (-1,75 ч). После добавления перемешивают реакционную смесь при -70°С в течение 30 мин. Добавляют диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и перемешивают реакционную смесь при -70°С в течение 1 ч. Добавляют 1М соляной кислоты в воде (3,5 л) и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры.

Выливают реакционную смесь в эфир (5 л), промывают водой, а затем соляным раствором. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом до твердого вещества оранжевого цвета. Растирают с холодным дихлорметаном и фильтруют с получением 250 г (80%) твердого вещества бледножелтого цвета.

Препарат 2. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид.

Объединяют 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,4 ммоль) и карбонат калия (173,65 г, 1256,5 ммоль) в 900 мл диметилформамида и обрабатывают йодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Фильтруют твердую фазу и добавляют в 6 л воды. Фильтруют твердую фазу, промывают несколько раз водой, сушат на воздухе и растворяют в этилацетате. Промывают водой, затем выдерживают в соляном растворе, сушат над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом до объема ~100 мл до момента, когда начнет выпадать твердая фаза. Фильтруют, затем концентрируют фильтрат, получают второй выход. Промывают гексаном, объединяют все твердые фазы и сушат над вакуумом с получением 112,3 г беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) 10,41 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).

Препарат 3. 2,6-Дихлор-4-бензилоксибензальдегид.

Обрабатывают смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегид (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида с бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль).

Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтруют твердую

- 18 015106 фазу и добавляют 12 л воды. Твердую фазу фильтруют, промывают несколько раз водой, сушат на воздухе и растворяют в этилацетате. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом до ~1,5 л. Оставляют на ночь, затем фильтруют. Промывают твердую фазу минимальным количеством гексана и сушат в вакууме. Концентрируют фильтрат под вакуумом и растирают с гексаном с получением второго выхода продукта, который при объединении с первым выходом составляет 245 г кристаллов белого цвета. Повторяют процедуру для получения продукта третьего выхода, 80 г, в виде светлого желтовато-коричневого порошка (88% общий выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ..) δ 10,26 (с, 1Н), 7,43 (м, 5Н), 7,28 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).

Препарат 4. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол.

Получают суспензию 2,6-дихлор-4-метоксибензальдегида (112 г, 546 ммоль) в 1500 мл этанола и охлаждают в ледяной бане до 7°С. Добавляют боргидрид натрия (20,67, 546 ммоль) порциями, чтобы получить раствор. Убирают ледяную баню и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч. Осторожно добавляют реакционную смесь к насыщенному раствору хлорида аммония (~4 л) и перемешивают до полного гашения реакции. Экстрагируют дихлорметаном (3x1 л) и сушат объединенные органические экстракты над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 113 г твердого вещества светлого желтовато-коричневого оттенка.

Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 6,86 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,07 (с, 1Н).

Препарат 5. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол.

Получают указанное в названии соединение, по существу, с использованием метода получения препарата 4.

ЯМР (ДМСО-δ.) δ 7,38 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н).

Препарат 6. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол.

Растворяют (2,6-дихлор-4-метоксифенил)метанол (113 г, 545,76 ммоль) в 1200 мл сухого ТНР и охлаждают до 0°С под азотом. Добавляют РВг₃ (59,1 г, 218,3 ммоль) под азотом, перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Переливают в насыщенный водный раствор №1НС'О₃ и экстрагируют ЕЮАс. Сушат и концентрируют под вакуумом с получением 129,4 г продукта в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР (СОС1₃) δ 6,88 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).

Препарат 7. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол.

Получают указанное в названии соединение, по существу, с использованием метода получения препарата 6 с выходом 89%.

Е8 МС (т/ζ): 347 (М+1).

Препарат 8. (В)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он.

Промывают азотом 12-л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, датчиком внутренней температуры/входным отверстием для Ν₂ и дополнительной 1-л воронкой, в течение 20 мин, затем добавляют (В)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавляют тетрагидрофураном (ТНР) (1,8 л) и охлаждают на бане из сухого льда/ацетона до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет -74°С. Помещают 1,6М раствор н-бутиллития (970 мл, 1,552 моль) в гексанах в дополнительную воронку через канюлю и добавляют его к раствору оксазолидинона с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -65°С. После добавления раствора оставляют реакционную смесь перемешиваться в холодной бане в течение 30 мин. Помещают 4-пентеноилхлорид (175 мл, 1,585 моль) в дополнительную воронку и добавляют его по капле к анионному раствору в течение 25 мин. Перемешивают реакционную смесь в течение 45 мин на охлаждающей бане. Убирают охлаждающую баню и перемешивают реакционную смесь в течение 18 ч, пока она постепенно не достигнет комнатной температуры. Разбавляют смесь 1н. водным раствором соляной кислоты (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1 л). Разделяют слои и промывают органическую фазу водой (2x1 л), затем соляным раствором (1 л). Экстрагируют объединенные водные смывы простым эфиром (1 л). Сушат объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 390 г масла светлого желтоватокоричневого оттенка. Очищают полученное вещество путем хроматографии на силикагеле с использованием гексана:этилацетата с получением 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла.

Препарат 9. (В)-4-Бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он.

Перемешивают смесь (В)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТНР (1,8 л) в 3-горлой круглодонной колбе с датчиком внутренней температуры/входным отверстием для Ν₂ и дополнительной воронкой в атмосфере азота и охлаждают до -75°С. Помещают 1М ЫНМО8 (1,6 л) в дополнительную воронку и добавляют с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -60°С. После добавления раствора оставляют реакционную смесь перемешиваться, при -25°С в течение 30 мин, затем охлаждают до примерно -60°С. На этом этапе добавляют твердое вещество 2-бромметил1,3-дихлор-5-бензилоксибензол порциями в течение 5 мин. После этого помещают реакционный сосуд в ацетоновую баню при -10°С, и в течение 1 ч поддерживают внутреннюю температуру в реакционном сосуде ниже 10°С. Охлаждают смесь до 0°С, затем погасить реакцию 2 л водного раствора 1Н соляной кислоты. Переносят смесь в 22-л разделительную воронку и разбавляют 2,5 л воды и 2 л эфира. Разделяют слои и экстрагируют водный слой эфиром. Сушат объединенную органическую фазу над безводным

- 19 015106 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 800 г вязкого масла. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат с получением 597 г (86%) бесцветного масла.

Препарат 10. (К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4оксобутиральдегид.

Охлаждают смесь (К)-4-бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) до -74°С. Барботируют озон, продуцируемый генератором озона А-113 при 75%, через реакционную смесь посредством воздуха-носителя со скоростью 5 куб. фт/мин до тех пор, пока раствор не окрасится в синий цвет (приблизительно 3 ч). Добавляют трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль) в виде раствора в 200 мл дихлорметана и оставляют реакционную смесь перемешиваться до достижения комнатной температуры в течение ночи. Концентрируют раствор под вакуумом и очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием градиента 20-50% этилацетата в гексанах с получением 82,1 г (82%) продукта в виде белой пены.

МС (т/ζ): 526 (М+).

Альтернативный способ получения (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида.

Обрабатывают смесь (К)-4-бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он (0,96 г, 1,8 ммоль), ТНБ (21 мл) и воды (7 мл) 2,5% тетраоксидом осмия в трет-бутаноле (46 мг, 0,18 ммоль). Добавляют периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Гасят реакцию водой и экстрагируют этилацетатом. Промывают органическую фазу водным раствором 1н. тиосульфата натрия, затем соляным раствором. Сушат органический слой над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают неочищенное вещество хроматографией на силикагеле с использованием гексана:этилацетата и элюируют чистый продукт. Концентрируют фракции, содержащие продукт, под вакуумом с получением 0,46 г (48%) желаемого продукта.

МС (т/ζ): 526 (М+).

Препарат 11. (К)-4-Бензил-3-[(8)-2-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он.

Перемешивают смесь (К)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (5,0 г, 19,3 ммоль) и тетрагидрофурана (75 мл) в 250 мл круглодонной колбе при -75°С. Вводят 2М БЭЛ (14,5 мл) в сосуд при помощи шприца и добавляют при такой скорости, чтобы внутренняя температура не превысила -60°С. После этого оставляют реакционную смесь перемешиваться при -25°С в течение 30 мин, затем охлаждают до примерно -60°С. На этом этапе добавляют раствор 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензола (7,76 г, 28,96 ммоль) в ТНБ (25 мл). Затем реакционный сосуд медленно нагревают до 0°С и поддерживают внутреннюю температуру реакционной смеси 0°С в течение 4 ч. Гасят реакцию 30 мл водного раствора 1н. соляной кислоты. Помещают смесь в 500 мл разделительную воронку и разбавляют 100 мл воды и 100 мл эфира. Разделяют слои и экстрагируют водный слой простым эфиром. Сушат объединенную органическую фазу над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением вязкого масла. Очищают хроматографией на силикагеле с использованием гексанов:этилацетата с получением 6,65 г (76%) бледно-желтого масла.

Препарат 12. (К)-4-((К.)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)-4оксобутиральдегид.

Обрабатывают смесь (В)-4-бензил-3-[(8)-2-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (6,65 г, 14,87 ммоль), тетрагидрофурана (140 мл) и воды (45 мл) 2,5% тетраоксидом осмия в трет-бутаноле (378 мл, 1,487 ммоль). Добавляют периодат натрия (9,55 г, 44,63 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Гасят реакцию водой и экстрагируют этилацетатом. Промывают органическую фазу водным раствором 1н. тиосульфата натрия, затем соляным раствором. Сушат органический слой над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают неочищенное вещество хроматографией на силикагеле с использованием гексанов: этилацетата, элюируют чистый продукт. Концентрируют фракции, содержащие продукт под вакуумом с получением 3,35 г (49%) желаемого продукта.

МС (т/ζ): 451 (М+).

Препарат 13. 1-Нитрозопиперидин-4-ол.

Добавляют раствор нитрита натрия (13,8 г, 200 ммоль) в воде (40 мл) к 4-гидроксипиперидину (10,1 г, 100 ммоль) в воде (20 мл). Охлаждают смесь до 0°С на ледяной бане. Добавляют уксусную кислоту (8,6 мл, 150 ммоль) по каплям в течение 20 мин. Затем оставляют реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин, медленно подогревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют карбонат натрия (15,9 г, 150 ммоль) порциями, чтобы погасить кислоту. Экстрагируют реакционную смесь этилацетатом (3x60 мл), объединяют органический слой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта в виде желтого масла. Выход: 12,9 г, (98%).

Препарат 14. 1-Аминопиперидин-4-ол.

Добавляют раствор ЬЛН (1,0М, 175 мл) небольшими порциями в течение 40 мин к 1

- 20 015106 нитрозопиперидин-4-олу (12,9 г) в ТНЕ (250 мл). Затем нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем до 0°С на ледяной бане. Добавляют воду (40 мл), медленно нагревают реакционную смесь до комнатной температуры в течение 10 мин, затем нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Фильтруют преципитат, суспендируют в горячем ТНЕ (100 мл) и фильтруют еще раз. Объединяют фильтраты, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с образованием желаемого продукта в виде бледно-желтого масла. Выход: 10,7 г, 94%.

Препарат 15. 3,5-Дихлор-4-[1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксопирролидин-3-илметил] фениловый эфир (В)-трифторметансульфокислоты.

Обрабатывают смесь (В)-3 -(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1 -(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,2 г, 0,558 ммоль), 4-диметиламинопиперидина (0,204 г, 1,676 ммоль) в метиленхлориде при 0°С трифторметансульфоангидридом (0,473 г, 1,67 6 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь метиленхлоридом и промывают водой. Сушат органический слой (над Νη₂8Θ₄), удаляют растворитель ίη уасио и очищают неочищенный продукт на колонке из силикагеля с 50% этилацетатом в гексанах и 100% этилацетатом с получением 0,17 г (62%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 490 (М+).

Препарат 16. (В)-3',5'-Дихлор-3-фтор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил) пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбонитрил.

Продувают азотом в течение 10 мин смесь (В)-трифторметансульфокислоты 3,5-дихлор-4-[2-оксо-1(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил] фенилового эфира (0,18 г, 0,28 ммоль), 3-фтор-4-цианофенилбороновой кислоты (0,055 г, 0,33 ммоль), карбоната натрия (0,089 г, 0,84 ммоль) в ТНЕ (10 мл) и воды (3 мл). Добавляют в смесь Рб(РРй₃)₄ (0,016 г, 0,01 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при 80°С в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (над №-ь8О₄). удаляют растворитель ίη уасио с получением неочищенного продукта и очищают на колонке из силикагеля 0%-50% этилацетатом в градиенте гексана с получением 0,151 г указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 617 (М+).

Препарат 17. (В)-4-{3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил] фенокси [бензонитрил.

Перемешивают смесь (В)-4-{ 3,5-дихлор-4-[1 -(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксопирролидин-3илметил]фенокси}бензонитрила (0,238 г, 0,5 ммоль) и 15 мл дихлорметана в ледяной бане. Добавляют пиридин (0,205 г, 2,59 ммоль), а затем триизопропилсилилтрифторметансульфонат (0,19 г, 0,62 ммоль). Убирают ледяную баню и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают водой. Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают осадок путем хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетатом в градиенте гексанов с получением 0,295 г указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 615 (М+).

Препарат 18. (В)-4-{ 3,5-Дихлор-4-[2-оксо-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил] фенокси}бензамид.

Охлаждают раствор (В)-4-{ 3,5-дихлор-4-[2-оксо-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1 ил)пирролидин-3-илметил]фенокси}бензонитрила (0,295 г, 0,48 ммоль) в ΌΜ8Θ (5 мл) в ледяной бане. Добавляют в раствор карбонат калия (0,331 г, 2,4 ммоль) и перекись водорода (30% в воде, 1 мл) и перемешивают реакционную смесь при 0°С в течение 1,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают три раза водой, а затем один раз соляным раствором. Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают осадок путем хроматографии на силикагеле, элюируя 40-100% этилацетатным градиентом в гексанах с получением 0,210 г (69%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 633 (М+).

Препарат 19. 3,5-Дихлор-4-(1-морфолин-4-ил-2-оксопирролидин-3-илметил)фениловый эфир (В)трифторметансульфокислоты.

Обрабатывают смесь (В)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-морфолин-4-илпирролидин-2-она (0,4 г, 1,16 ммоль) и пиридина (10 мл) при 0°С трифторметансульфоновым ангидридом (1,05 г, 3,72 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаляют избыточный пиридин ίη уасио и к остатку добавляют дихлорметан, промывают водой и насыщенным хлоридом аммония. Сушат органический слой (№-ь8О₄). удаляют растворитель ίη уасио и очищают неочищенный продукт на колонке из силикагеля 50-100% этилацетатным градиентом в гексанах с получением 0,4 г (72%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 477 (М+).

Препарат 19А. (В)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-морфолин-4-илпирролидин-2-он трифторацетат.

- 21 015106

Доводят смесь (К)-3,5-дихлор-4-(1-морфолин-4-ил-2-оксопирролидин-3-илметил)фенилового эфира трифторметансульфокислоты (0,126 г, 0,26 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,044 г, 0,31 ммоль), карбоната натрия (0,084 г, 0,79 ммоль) в ТНЕ (10 мл) и воды (3 мл) до 60°С. В смесь при 60°С добавляют Рб(РР11₃)₄ (0,015 г, 0,011 ммоль), затем повышают температуру реакции до 80°С, перемешивают в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (Ыа₂8О₄), удаляют растворитель ίη уасио с получением неочищенного продукта и очищают продукт на колонке из силикагеля 50-100% градиентом этилацетата в гексанах с получением 0,102 г (92%) указанного в названии продукта, затем преобразуют его в соль ТЕА, обработав с трифторуксусной кислотой.

МС (т/ζ): 423 (М+).

Препарат 19В. трет-Бутиловый эфир (К)-3',5'-дихлор-4'-(1-морфолин-4-ил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты.

Доводят смесь 3,5-дихлор-4-(1-морфолин-4-ил-2-оксопирролидин-3-илметил)фенилового эфира (К)-трифторметансульфокислоты (0,19 г, 0,4 ммоль), 4-трет-бутилоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,106 г, 0,48 ммоль), карбоната натрия (0,127 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (10 мл) и воды (3 мл) до 60°С. В смесь при 60°С, добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,023 г, 0,02 ммоль), затем увеличивают температуру реакционной смеси до 80°С и оставляют перемешиваться в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (Ыа₂8О₄), удаляют растворитель ίη уасио с получением неочищенного продукта, затем очищают на колонке из силикагеля с 40% этилацетатом в гексанах с получением 0,15 г (74%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 461 (М+).

Препарат 19С. Трифторацетат (К)-3',5'-дихлор-4'-(1-морфолин-4-ил-2-оксопирролидин-3-илметил) бифенил-4-карбоновой кислоты.

Обрабатывают раствор трет-бутилового эфира (К)-3',5'-дихлор-4'-(1-морфолин-4-ил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (0,15 г) в дихлорметане (5 мл) ТЕА (1 мл), перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Удаляют растворитель и избыток ТЕА ίη уасио с получением 0,165 г (98%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 449 (М+).

Препарат 20. (К)-3 -(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1ил)пирролидин-2-он.

Подготавливают смесь (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (1,23 г, 2,75 ммоль) и 15 мл дихлорметана в ледяной бане. Добавляют пиридин (0,52 г, 6,6 ммоль), затем триизопропилсилилтрифторметан сульфонат (0,924 г, 3,02 ммоль). Убирают ледяную баню, перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промывают водой. Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток с помощью хроматографии на силикагеле, элюируют смесью 4:1 гексаны:этилацетат с получением 1,2 г (72%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 605 (М+).

Препарат 21. (К.)-3 -(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1 ил)пирролидин-2-он.

Продувают смесь (К)-3 -(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (1,2 г) и 20% гидроксида палладия(11) на углероде (0,24 г) в этаноле (40 мл) Ν₂ и Н₂, затем перемешивают реакционную смесь при давлении Н₂ 20 фунтов/кв.дюйм в течение 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют смесь через целит, концентрируют фильтрат в вакууме с получением 0,95 г (99%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 515 (М+).

Препарат 22. 3,5 -Дихлор-4-[2-оксо-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3илметил] фениловый эфир (К)-трифторметансульфоновой кислоты.

Обрабатывают смесь (К)-3 -(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (20,2 г, 39,3 ммоль), пиридина (31,05 г, 393 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С с трифторметансульфоновым ангидридом (13,30 г, 47,16 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь метиленхлоридом и промывают водой. Сушат органический слой (№₂8О₄), удаляют растворитель в вакууме и очищают неочищенный продукт на колонке из силикагеля с использованием 25% этилацетата в гексанах с получением 22 г (87%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 647 (М+).

Препарат 23. Метиловый эфир (К)-3',5'-дихлор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.

Доводят смесь 3,5-дихлор-4-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3илметил] фенилового эфира (К)-трифторметансульфокислоты (0,52 г, 0,8 ммоль), 4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,174 г, 0,966 ммоль), карбоната натрия (0,256 г, 2,41 ммоль) в ТНЕ (20 мл) и воде (6 мл) до 60°С. К смеси при 60°С добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,046 г, 0,04 ммоль) и нагре

- 22 015106 вают реакционную смесь до 80°С и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (Ν;·ι₂8Ο.·ι). удаляют растворитель в вакууме с получением на выходе неочищенного продукта, затем очищают продукт на колонке из силикагеля с использованием 25-50% градиента этилацетата в гексанах с получением 0,4 9 г (96%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 633 (М+).

Препарат 24. (В)-3',5'-Дихлор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновая кислота.

Обрабатывают раствор метилового эфира (В)-3',5'-дихлор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,36 г) в ТНР (5 мл) и метанола (2 мл) 2Н ЫОН (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Разделяют смесь между этилацетатом (25 мл) и 1н. НС1 (10 мл). Сушат органический слой (Ыа₂8О₄) и удаляют растворитель в вакууме с получением 0,34 г (97%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 619 (М+).

Препарат 25. (В)-3 -[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

Обрабатывают раствор (В)-3',5'-дихлор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,337 г, 0,545 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) 1,1'карбонилдиимидазолом (0,177 г, 1,09 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 45 мин при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь 4-трифторметилпиперидингидрохлоридом (0,155 г, 0,818 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,106 г, 0,818 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Помещают смесь на колонку из силикагеля, прокачивают 25-50% этилацетатом в гексанах с получением 0,34 г (84%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 754 (М+).

Препарат 26. (В)-3 -[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

Обрабатывают раствор (В)-3',5'-дихлор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 6,45 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) 1,1'карбонилдиимидазолом (2,09 г, 12,91 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь 4,4-дифторпиперидингидрохлоридом (1,53 г, 9,68 ммоль) и диизопропилэтиламином (1,69 г, 9,68 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при комнатной температуре. Помещают смесь на колонку из силикагеля и прокачивают 25-35% этилацетатом в гексанах с получением 3,8 г (81%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 722 (М+).

Препарат 27. (В)-3-[3,5-Дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

Обрабатывают раствор (В)-3 ',5'-дихлор-4'-[2-оксо-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,32 ммоль) в СН₂С1₂ (15 мл) 1,1'карбонилдиимидазолом (0,10 г, 0,65 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь морфолином (0,06 г, 0,65 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Помещают смесь на колонку из силикагеля и прокачивают 25-35% этилацетатом в гексанах с получением 0,20 г (90%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 688 (М+).

Препарат 28. (В)-3-[4-(3-аминобензо[б]изоксазол-6-ил)-2,6-дихлорбензил]-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

Смесь ацетогидроксамовой кислоты (0,046 г, 0,61 ммоль), карбоната калия (0,169 г, 1,22 ммоль) в ДМФ (5 мл) и воды (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. В смесь добавляют раствор (В)-3',5'-дихлор-3-фтор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбонитрил (0,151 г, 0,244 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч и затем при 60°С в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом (40 мл) и промывают три раза водой (по 15 мл), затем соляным раствором (15 мл).

Затем сушат органический слой над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают остаток с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-50% градиента этилацетат/гексан с получением 0,095 г (62%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 631 (М+).

Препарат 29. (В)-3 -(2-Хлор-4-гидроксибензил)-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

Продувают с помощью Ν₂ и Н₂ смесь (В)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (36,61 г) и 20% гидроксида палладия(11) на углероде (7,2 г) в этаноле (250 мл) и метаноле (250 мл) и перемешивают под давлением Н₂ в течение 12 ч при комнатной температуре. Фильтруют смесь через целит. Концентрируют фильтрат в вакууме и очищают неочи

- 23 015106 щенную смесь на колонке из силикагеля с использованием 25-35% этилацетата в гексане с получением 0,75 г указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 481 (М+).

Препарат 30. 3 -Хлор-4-[(К)-2-оксо-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3илметил] фениловый эфир трифторметансульфокислоты.

Обрабатывают смесь (К)-3-(2-хлор-4-гидроксибензил)-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1ил)пирролидин-2-она (0,75 г, 1,56 ммоль), пиридина (1,26 г, 15,6 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С трифторметансульфоновым ангидридом (0,66 г, 2,34 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С и затем 1 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь метиленхлоридом и промывают водой. Сушат органический слой над Ка₂8О₄, удаляют растворитель в вакууме и очищают неочищенный продукт на колонке из силикагеля с использованием 25% этилацетата в гексанах с получением 0,94 г (98%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 613 (М+).

Препарат 31. Метиловый эфир 3'-хлор-4'-[(К)-2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.

Смесь 3-хлор-4-[(К)-2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил] фенилового эфира трифторметансульфокислоты (0,83 г, 1,35 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,29 г, 1,62 ммоль), карбоната натрия (0,43 г, 4,06 ммоль) в ΤΗΕ (20 мл) и воды (6 мл) доводят до 60°С. В смесь при 60°С добавляют Рй(РРй₃)₄ (0,08 г, 0,07 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 80°С и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой над Ка₂8О₄, удаляют растворитель в вакууме и очищают на колонке из силикагеля с использованием 0-50% градиента этилацетата в гексанах с получением 0,76 г (93%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 599 (М+).

Препарат 32. 3'-Хлор-4'-[(К)-2-ОКСО-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновая кислота.

Обрабатывают раствор метилового эфира 3'-хлор-4'-[(К)-2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,76 г) в ΤΗΕ (15 мл) 2Н МОИ (15 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Разделяют смесь между этилацетатом (25 мл) и 1н. Ηί,Ί (10 мл). Сушат органический слой над Ка₂8О₄ и удаляют растворитель в вакууме с получением 0,73 г (98%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 585 (М+).

Препарат 3 3. (К)-3 -[3 '-Хлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

Обрабатывают раствор 3 '-хлор-4'-[(К)-2-оксо-1 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1 -ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,34 ммоль) в СЫ₂С1₂ (15 мл) 1,1'карбонилдиимидазолом (0,11 г, 0,68 ммоль) и перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре.

Обрабатывают реакционную смесь 4-трифторметилпиперидингидрохлоридом (0,10 г, 0,51 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,07 г, 0,51 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Помещают смесь на колонку из силикагеля, прокачивают 0-50% этилацетатом в гексанах с получением 0,12 г (49%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 720 (М+).

Препарат 34. (К)-3-[3-Хлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

Обрабатывают раствор 3'-хлор-4'-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,34 ммоль) в СЫ₂С1₂ (15 мл) 1,1'карбонилдиимидазолом (0,11 г, 0,68 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь 4,4-дифторпиперидингидрохлоридом (0,08 г, 0,51 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,07 г, 0,51 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при комнатной температуре. Помещают смесь на колонку из силикагеля, прокачивают 0-50% этилацетатом в гексанах с получением 0,15 г (64%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 688 (М+).

Препарат 35. (8)-4-Бензил-3-[(К)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2он.

Растворяют 4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он (2,21 г, 8,52 ммоль) в 25 мл сухого ΊΉΡ. Охлаждают до -78°С. Добавляют ΕίΝ(ΤΜ8)₂ (10,23 мл, 10,23 ммоль). Перемешивают в течение 30 мин при этой же температуре. Добавляют 5-бензилокси-2-бромметил-1,3-дихлорбензол (3,10 г, 8,95 ммоль) в 5 мл ΤΗΕ. Оставляют реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры.

Гасят реакцию насыщенным раствором хлорида аммония. Экстрагируют в этилацетате. После разделения на колонке выход составляет 3,09 г (69%) продукта.

- 24 015106

Препарат 36.

(8)-4-((8)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид.

Растворяют 4-бензил-3-[2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он (3,09 г, 5,89 ммоль) в смеси 3/1 ΤΗΡ/вода (100 мл). Добавляют ОзО₄ (5,99 г, 0,59 ммоль) и №Ю₄ (3,82 г, 17,86 ммоль). Перемешивают полученную суспензию в течение 3 ч при комнатной температуре. Гасят реакцию 1М раствором тиосульфата натрия (300 мл). Экстрагируют в этилацетате. После разделения на колонке выход составляет 0,885 г (28,5%) 4-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида.

Пример 1. (К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-морфолин-4-илпирролидин-2-он.

С1

Смесь дихлорэтана (25 мл), Ν-аминоморфолина (0,204 г, 2 ммоль), (К)-4-((К)-4-бензил-2оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида (1,064 г, 2 ммоль) и натрия триацетоксиборгидрида (1,266 г, 6 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Доводят реакционную смесь до 60°С, перемешивают в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Сушат органический слой (№₂8О₄), удаляют растворитель в вакууме с образованием неочищенного продукта, очищают продукт с помощью силикагеля с использованием 50-75% градиента этилацетат в гексанах с получением 0,07 г (80%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 435 (М+).

Пример 2. (К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-морфолин-4-илпирролидин-2-он.

Продувают смесь (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-морфолин-4-илпирролидин-2-она (0,66 г) и 20% гидроксида палладия(П) на углероде (0,15 г) в этилацетате (30 мл) с помощью Ν₂ и Н₂, перемешивают под давлением Н₂ в течение 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют смесь через целит и концентрируют фильтрат в вакууме с получением 0,43 г (82%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 345 (М+).

Пример 3. (К)-3 - [3,5 -Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1 морфолин-4-илпирролидин-2-он.

Обрабатывают смесь трифторацетата (К)-3',5'-дихлор-4'-(1-морфолин-4-ил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,28 ммоль) в ΟΗ₂ϋ₂ (10 мл) 1,1'карбонилдиимидазолом (0,092 г, 0,57 ммоль), 4-трифторметилпиперидингидрохлоридом (0,081 г, 0,43 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,110 г, 0,86 ммоль), перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Помещают смесь на колонку из силикагеля и пропускают с 50-100% этилацетатом в гексанах с получением 0,081 г смеси указанного в названии соединения и примесей. Проводят повторную очистку с использованием обратно-фазной ВЭЖХ с получением 0,055 г (34%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 584 (М+).

Пример 4. (К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)- 1-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

Смесь дихлорэтана (500 мл), №амино-4-гидроксипиперидина (10,66 г, 91,88 ммоль), (К)-4-((К)-4бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида (40,2 г, 76,57 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (48,47 г, 229,71 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь нагревают до 55°С и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Сушат органический слой

- 25 015106 (\а₂80.|), удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта, очищают продукт с помощью силикагеля с использованием 100% этилацетата и 10% метанола в метиленхлориде с получением 30 г (90%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 449 (М+).

Пример 5. (К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

С1 но

С1 он

Продувают смесь (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,26 г) и 20% гидроксида палладия(11) на углероде (0,08 г) в этилацетате (25 мл) с помощью Ν₂ и Н₂, затем перемешивают реакционную смесь под давлением Н₂ в течение 4 ч при комнатной температуре. Фильтруют смесь через целит и концентрируют фильтрат в вакууме с получением 0,205 г (99%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 359 (М+).

Пример 6. Трифторацетат (К)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4-гидроксипиперидин-1ил)пирролидин-2-он.

НО

Смесь (К)-3,5-дихлор-4-[1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфокислоты (0,102 г, 0,21 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,035 г, 0,25

60°С добавляют Рб(РРй₃)₄ (0,015 г, 0,011 ммоль), нагревают реакционную смесь до 80°С и перемешивают реакцию в течение 2,5 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (\а₂80.|), удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают продукт на колонке из силикагеля и методом ВЭЖХ (обратнофазной) с получением 0,02 г указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 437 (М+).

Пример 7. (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпилеридин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

С1

НО

Смесь о

(К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1 -(4триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,34 г), ТНГ (6 мл) и воды (6 мл) обрабатывают ТТЛ (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50°С в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают гидрокарбонатом натрия (насыщенным). Сушат органический слой (\а₂80.|), удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта.

Очищают продукт на колонке из силикагеля с использованием 100% этилацетата и 10% метанола в метиленхлориде с получением 0,205 г (76%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 598 (М+).

Пример 8. (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

С1

НО

К раствору (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-1 -(4триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она в ТНГ (60 мл) добавляют воду (60 мл) и ТГА (20 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Разделяют реакционную смесь с использованием этилацетата (200 мл) и гидрокарбоната натрия (насыщенный раствор, 150 мл), отделяют органический слой, экстрагируют водную фазу с дополнительно 200 мл этилаце- 26 015106 тата и объединяют органические растворы. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворяют остаток в 40 мл дихлорметана и помещают на колонку Вкладе 8ΐ 65М 1385-1, пропускают с этилацетатом в течение 30 минут, затем с 8% метанолом в дихлорметане с получением 8,02 г (97%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 566 (М+).

Пример 9. (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

К раствору (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она в ТНР (3 мл) добавляют воду (3 мл) и ТРА (1 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Проводят реакцию с использованием этилацетата (20 мл) и гидрокарбоната натрия (насыщенный раствор, 15 мл), отделяют органический слой, экстрагируют водную фазу дополнительно 20 мл этилацетата и объединяют органические растворы. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворяют остаток в 4 мл дихлорметана, помещают на колонку из силикагеля и пропускают с этилацетатом в течение 15 мин, затем с 8% метанолом в дихлорметане с получением 0,13 г (84%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 532 (М+).

Пример 10. (К)-3-[4-(3-Аминобензо[б]изоксазол-6-ил)-2,6-дихлорбензил]-1-(4-гидроксипиперидин1-ил)пирролидин-2-он.

Добавляют воду (3 мл) и ТРА (1 мл) к (К)-3-[4-(3-аминобензо [б]изоксазол-6-ил)-2,6-дихлорбензил]1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-ону (0,095 г) в ТНР (3 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом, промывают гидрокарбонатом натрия (насыщенный раствор), разделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на колонке из силикагеля с использованием этилацетата, затем 5% метанола в дихлорметане с получением 0,062 г (87%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 475 (М+).

Пример 11. (К)-4-{3,5-Дихлор-4-[1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенокси} бензонитрил.

В раствор (К)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,5 г, 1,4 ммоль) в ΏΜ8Ο добавляют карбонат калия (0,385 г, 2,8 ммоль) и 4-фторбензонитрил (0,253 г, 2,1 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при 80°С в течение 3 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают три раза водой и один раз соляным раствором. Затем сушат органический слой над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают остаток путем хроматографии с силикагелем с использованием 50-100% градиента этилацетата в гексане с получением 0,32 г (50%) указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 460 (М+).

Пример 12. (К)-4-{3,5-Дихлор-4-[1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенокси } бензамид.

К (К)-4-{3,5-дихлор-4-[2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3- 27 015106 илметил] фенокси} бензамиду (0,21 г) в ТНЕ (6 мл) добавляют воду (6 мл) и ТЕА (2 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают гидрокарбонатом натрия (насыщенный раствор), отделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на колонке из силикагеля используя этилацетат, затем 5% метанол в дихлорметане с получением 0,158 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 478 (М+).

Пример 13. (К)-3-(3,5-Дихлор-4'-трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4-гидроксипиперидин-1ил)пирролидин-2-он.

Смесь 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидии-1-ил)пирролидин-3илметил]фенилового эфира трифторметансульфокислоты (0,18 г, 0,29 ммоль), 4-трифторметилфеиилбороиовой кислоты (0,07 г, 0,36 ммоль), карбоната натрия (0,09 г, 0,86 ммоль) в ТНЕ (26 мл) и воды (13 мл) нагревают до 60°С. В смесь при 60°С добавляют Рй(РРй₃)₄ (0,02 г, 0,01 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 80°С, перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом, промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (Ха₂8О₄), удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают продукт на колонке из силикагеля с использованием 25-50% градиента зтилацетата в гексанах с получением 0,12 г (К)-3-(3,5-дихлор-4'трифторметилбифенил-4-илметил)-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она.

К смеси (К)-3-(3,5-дихлор-4'-трифторметилбифеиил-4-илметил)-1-(4-триизопропилсилаиилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,12 г) в ТНЕ (6 мл) добавляют воду (6 мл) и ТЕА (2 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают гидрокарбонатом натрия (насыщенный) и водой. Отделяют органический слой и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают неочищенную смесь на колонке из силикагеля с 50% этилацетатом в гексане - 100% этилацетатом с получением 0,088 г указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 487 (М+).

Пример 14. (К)-3-(3,5-Дихлор-4'-метаисульфоиилбифеиил-4-илметил)-1-(4-гидроксипиперидии-1ил)пирролидии-2-ои.

Смесь трифторметансульфокислоты 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(4-триизопропилсилаиилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира (0,14 г, 0,22 ммоль), 4-метилсульфонилфенилбороновой кислоты (0,06 г, 0,28 ммоль), карбоната натрия (0,07 г, 0,67 ммоль) в ТНЕ (26 мл) и воды (13 мл) доводят до 60°С. В смесь при 60°С добавляют Рй(РРй₃)₄ (0,02 г, 0,01 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 80°С, перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом, промывают водой и соляным раствором. Сушат органический слой (Ха₂8О₄), удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают продукт на колонке из силикагеля с использованием 25-50% градиента этилацетата в гексанах с получением 0,12 г (К)-3-(3,5-дихлор-4'метансульфонилбифенил-4-илметил)-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она.

К смеси (К)-3-(3,5-дихлор-4'-метаисульфоиилбифеиил-4-илметил)-1-(4-триизопропилсилаиилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,12 г) в ТНЕ (6 мл) добавляют воду (6 мл) и ТЕА (2 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают гидрокарбонатом натрия (насыщенным) и водой. Отделяют органический слой и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают неочищенную смесь на ко„гонке из силикагеля с 50% этилацетатом в гексане - 100% этилацетатом с получением 0,088 г указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 497 (М+).

Пример 15. (К)-3-[3'-Хлор-4'-(4-трифторметилпиперидии-1-карбоиил)бифеиил-4-илметил]-1-(4гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

- 28 015106

Смесь (К)-3-[3'-хлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,12 г), ΤΗΡ (3 мл) и воды (3 мл) обрабатывают ΤΡΑ (1 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают гидрокарбонатом натрия (насыщенным). Сушат органический слой (Уа₂8О₄), удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают продукт на колонке из силикагеля с 100% этилацетатом и 10% метанолом в метиленхлориде с получением 0,05 г (53%) указанного в названии продукта.

МС (т/ζ): 564 (М+).

Пример 16. (К)-3-[3-Хлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он.

К раствору (К)-3-[3-хлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она (0,15 г) в ΤΗΡ (3 мл) добавляют воду (3 мл) и ΤΡΆ (1 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Разделяют реакционную смесь с использованием этилацетата и гидрокарбоната натрия (насыщенный раствор), отделяют органический слой, экстрагируют водную фазу дополнительно этилацетатом, объединяют органические растворы, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на колонке из силикагеля с использованием этилацетата в течение 30 мин, затем 8% метанола в дихлорметане с получением 0,06 г (52%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 532 (Μ+).

Пример 17. (8)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

Синтезируют указанное в названии соединение с использованием способа, описанного в примере 7, за исключением использования (8)-4-((8)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида.

МС (т/ζ): 598 (М+).

Пример 18. Кристаллический (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он ангидрат.

Растворяют аморфный (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он (100 мг) в гептане (1 мл) и ЕЮАс (1 мл) с нагреванием (<50°С) и перемешиванием. В течение 30 мин в теплом растворе образуется кристаллическая взвесь. Оставляют взвесь при 40-45°С на ночь, затем извлекают твердый продукт путем вакуумной фильтрации и высушивания на воздухе с получением указанного в названии соединения (91 мг).

Альтернативный способ получения кристаллического (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она ангидрата.

Растворяют аморфный (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он (25 мг) примерно в 40 объемах приблизительно 3:1 об./об. ЕЮАс:гептана со слабым нагреванием и перемешиванием. Оставляют раствор уравновешиваться при комнатной температуре с перемешиванием и затравливанием (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2оном гидратом. Кристаллическая взвесь образуется в пределах 45 мин. Удаляют остаточную жидкость пипеткой и подсушивают на воздухе твердую фазу.

Альтернативный способ получения кристаллического (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она.

- 29 015106

Растворяют 59,5 г аморфного (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она в 110 мл ацетона. Добавляют кристаллический (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он как затравку для кристаллизации и перемешивают взвесь в течение 2 ч. Собирают белое твердое вещество путем фильтрации и сушат в вакуумной печи с получением 53,2 г кристаллического (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия

Исследование дифракции рентгеновских лучей на порошке проводили с помощью дифрактометра Ό4 Епбеауег. оснащенного источником СиКа (λ=1,54056 А), работающим при 40 кВ и 50 мА. Образец сканируется от 3 до 40° при 2θ с размером шага 0,009° в 2θ и скоростью сканирования >3 с/шаг. Ошибки из-за смещения образца можно скорректировать с использованием стандарта НИСТ 8КМ675 (стандартный пик при 8,8° в 2θ). В области кристаллографии хорошо известно, что для любой данной кристаллической формы относительная интенсивность пиков дифракции может изменяться из-за предпочтительной ориентации, обусловленной такими факторами, как морфология и форма кристалла. Если присутствуют эффекты предпочтительной ориентации, интенсивность пиков изменяется, но характерные позиции пиков полиморфа неизменны. См., например, ТЬе Цпйеб 81а1ез Ρйа^тасοре^а #23, №1юпа1 Εο^πίβιγ #18, радез 1843-1844, 1995. Кроме того, как хорошо известно в области кристаллографии, для любой данной кристаллической формы угловые позиции пиков могут незначительно варьировать. Например, позиция пика может сдвигаться из-за изменения температуры или влажности, при которых исследуют образец, смещения образца или присутствия или отсутствия внутреннего стандарта. В настоящем случае варьирование позиции пика ±0,1 в 2θ учитывает такие потенциальные изменения, не препятствуя однозначной идентификации указанной кристаллической формы.

Подтверждение кристаллической формы можно осуществить на основании любой уникальной комбинации отличительных пиков (в единицах °2θ), обычно наиболее выдающихся пиков. Методом рентгеновской порошковой дифрактометрии было показано, что кристаллический (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2он имеет отчетливые пики при значениях 2θ 8,6° и 15,3°. Далее методом рентгеновской порошковой дифрактометрии показано, что кристаллический (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он имеет отчетливые пики при значениях 2θ 8,6°, 15,3° и 17,4°. Все дифракционные углы указаны с допустимой ошибкой 0,1°.

Таблица 1

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (источник излучения СиКа, λ=1,54056 А) пиков кристаллического (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он ангидрата.

- 30 015106

Схема Ь

Альтернативный способ получения (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-она

Препарат 37. (4-Бромфенил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон.

Растворяют 20,0 г (1 экв.) 4-бромбензойной кислоты в 200 мл тетрагидрофурана и добавляют 32,7 мл Ν-метилморфолина, 10,57 г гидрохлорида 4-трифторметилпиперидина и 12,1 г 2-хлор-4,6-диметокси1,3,5-триазина. После перемешивания в течение 16 ч фильтруют смесь и выпаривают растворитель. Повторно растворяют смесь в метил-трет-бутиловом эфире и промывают 1н. НС1, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Сушат органический слой над сульфатом натрия и выпаривают твердое вещество с получением 15,5 г (выход 83%) указанного в названии соединения.

Препарат 38. 2,6-Дихлорбензиловывй эфир уксусной кислоты.

Добавляют 500 мл дихлорметана к 100 г 2,6-дихлорбензилового спирта, затем добавляют 117 мл триэтиламина. Охлаждают раствор до 5°С и добавляют 65 мл уксусного ангидрида. Выдерживают 2,5 ч при комнатной температуре, добавляют дополнительно 10 мл уксусного ангидрида, 20 мл триэтиламина и 0,5 г 4-диметиламинопиридина. Промывают органический слой с 1н. ΗΟ, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором. Сушат органический слой (сульфат натрия) и выпаривают с получением 131,5 г указанного в названии соединения в виде масла.

Препарат 39. 2,6-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты.

Растворяют 62,2 г (1 экв.) 2,6-дихлорбензилового эфира уксусной кислоты в 300 мл гептана и добавляют 71,4 г (1,02 экв.) бис(пинаколато)дибора. Помещают смесь под азот и добавляют 3,67 г (0,02 экв.) ди-мю-хлор-бис[(1,2,5,6-ета)-1,5-циклооктадиен)]дииридия и 2,56 г (0,06 экв.) 2,2'-бипиридина. Нагревают смесь с обратным холодильником в течение 8 часов, затем добавляют дополнительно 52 г (0,74 экв.) бис(пинаколато)дибор. Нагревают смесь с обратным холодильником в течение 11 ч. Оставляют смесь охлаждаться до примерно 50°С и добавляют 500 мл Е1ОЛс и 10 г Ηγίΐο (диатомит) и фильтруют

- 31 015106 через колонку из силикагеля. Добавляют 4 г обесцвечивающего угля и фильтруют. Добавляют дополнительно 500 мл ЕЮАс и промывают органический слой водой и соляным раствором. Сушат органический слой над сульфатом натрия и фильтруют. Выпаривают растворитель с получением коричневого остатка. Растворяют остаток в 1 л этанола с нагреванием. Добавляют 5 г обесцвечивающего угля и фильтруют при 50°С. Выпаривают растворитель до примерно 600 мл в роторном испарителе при 40°С с получением взвеси. Охлаждают взвесь до 5°С и собирают твердую фазу путем фильтрации с получением 59,9 г (выход 63%) указанного в названии соединения.

Препарат 40. 3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметиловый эфир уксусной кислоты.

Растворяют 18,5 г (1 экв.) 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты и 19,9 г (1,1 экв.) (4-бромфенил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанона в 190 мл диметоксиэтана. Добавляют 8,9 г карбоната калия, 95 мл воды, 0,24 г (0,02 экв.) ацетата палладия и 0,85 г (0,06 экв.) трифенилфосфина. Нагревают смесь до 80°С в течение 2,5 ч. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи с получением суспензии. Добавляют 7,4 г карбоната калия, 100 мл воды и 100 мл метанола, перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Собирают твердую фазу путем фильтрации и сушат в вакуумной печи при 50°С с получением 20,8 г (выход 82%) указанного в названии соединения.

Препарат 41. (3',5'-Дихлор-4'-гидроксиметилбифенил-4-ил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон.

Растворяют 20 г (1 экв.) 3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметиловый эфир уксусной кислоты в 300 мл метанола с нагреванием до 33°С. Добавляют 8,2 г карбоната калия при 25°С, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Добавляют приблизительно 5 г обесцвечивающего угля и фильтруют раствор. Добавляют воду к фильтрату и удаляют некоторое количество метанола в роторном испарителе при 40°С с получением взвеси. Собирают твердую фазу путем фильтрации и сушат под вакуумом при 50°С с получением 14,4 г (выход 76%) указанного в названии соединения.

Препарат 42. (4'-Бромметил-3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон.

Растворяют (3',5'-дихлор-4'-гидроксиметилбифенил-4-ил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон (13 г, 1 зкв.) в дихлорметане (200 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют трифенилфосфин (12,2 г, 1,5 экв.), затем тетрабромид углерода (15,4 г, 1,5 зкв.) по частям. Фильтруют реакционную смесь и концентрируют фильтрат. Очищают фильтрат путем хроматографии на силикагеле с получением 8,0 г (выход 54%) указанного в названии соединения.

Препарат 43. (3В,58)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он.

Растворяют (8)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он (1,21 г, 1 экв.) в ТНЕ (16 мл) и охлаждают до -10°С. К реакционной смеси добавляют диметилэтиламин (1,8 мл, 1,5 экв.), затем добавляют ТМ8-С1 (1,46 мл, 1,1 экв.) по каплям. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 1,5 ч при -10°С. Газовая хроматография подтверждает полный расход (8)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-она. Фильтруют смесь и промывают дополнительным количеством ТНЕ (25 мл). Охлаждают раствор до -78°С. К раствору добавляют ЫНМЭ8 (10 мл, 1,23 экв.) (4'-бромметил-3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-(4трифторметилпиперидин-1-ил)метанон) по каплям и оставляют перемешиваться при -78°С в течение 30 мин. Добавляют (4'-бромметил-3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон (4 г, 0,76 экв.) (8)-5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он) и оставляют реакцию при -78°С. После 1 ч ТСХ (50% ЕЮАс/гептан) показывает примерно 50% (4'-бромметил-3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-(4трифторметилпиперидин-1-ил)метанона. В конце дня добавляют ЫНМ08 (3 мл) и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. ТСХ (50% ЕЮАс/гептан) еще показывает небольшое количество (4'бромметил-3',5'-дихлорбифенил-4-ил)-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)метанона. Гасят реакцию добавлением фосфорной кислоты:воды (1:3) (50 мл) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Экстрагируют водный слой ЕЮАс (3x100 мл). Объединяют органические слои, сушат и концентрируют. Пропускают неочищенное масло через колонку из силикагеля (ЕЮАс) с получением указанного в названии соединения (2,57 г, выход 60%).

Препарат 44. (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-5гидроксидигидрофуран-2-он.

Растворяют (3В,5 8)-3 -[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]5-гидроксиметилдигидрофуран-2-он (1,5 г, 1 экв.) в ТНЕ (10 мл), затем добавляют 2Н ΝαΟΗ (3 мл). Оставляют реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч с интенсивным перемешиванием. ТСХ (50% ЕЮАс/гептан) показывает расход исходного вещества. Добавляют по каплям раствор перйодной кислоты (1,5 г, 2,3 экв.) в воде (5 мл). Реакционная смесь превращается в белую взвесь с небольшим экзотермическим эффектом. После ~1 ч по данным ТСХ (50% ЕЮАс/гептан) реакция завершается. Разбавляют взвесь раствором 1н. НС1 (10 мл) и экстрагируют 3 раза ЕЮАс (всего 150 мл). Сушат органический слой и концентрируют с получением указанного в названии соединения в виде белого пенистого твердого вещества (1 г, выход 68%).

Пример 19. (К)-3 -[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4

- 32 015106 гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.

О

Растворяют 1-аминопиперидин-4-ол (0,204 г, 1,1 экв.) в ацетонитриле (3 мл) и нагревают раствор до 50°С. Когда температура достигает 35°С, добавляют (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-5-гидроксидигидрофуран-2-он (0,829 г, 1 экв.) и продолжают нагревание до 50°С в течение 1 ч. Оставляют реакционную смесь охлаждаться до комнатной температуры и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,508 г, 1,5 экв.). Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду и экстрагируют ЕЮАс. Удаляют растворитель и очищают остаток путем хроматографии в силикагеле с получением 200 мг, указанного в названии соединения.

МС (т/ζ): 598 (М+1, ³⁵С1), 600 (М+1, ³⁷С1).

В следующем разделе описаны способы анализа активности фермента и функционального анализа, применимые для оценки соединений согласно изобретению.

Исследование ферментативной активности 11-β-Η8ϋ 1 типа

Активность 11-β-Η8Ό человека 1 типа измеряют, оценивая продукцию ΝΑΌΡΗ путем флуоресцентного анализа. Твердые соединения растворяют в ΌΜ8Ο до концентрации 10 мМ. Двадцать микролитров каждого раствора затем переносят на колонку 96-луночного полипропиленового планшета Хипс, где растворы затем разбавляют в 50 раз с последующим 2-кратным титрованием, десять раз вдоль планшета с добавлением ΌΜ8Ο, с использованием автоматизированной системы Тесап Оепез18 200. Затем планшеты переносят на систему Тесап Егеейот 200, оборудованную 96-луночным контролирующим блоком Тесап Тето и планшет-ридером и11та 384. Реагенты поставляют в 96-луночных полипропиленовых планшетах Хипс и распределяют индивидуально в черных 96-луночных планшетах для высокоэффективного анализа Мо1еси1аг Оех-чсез (вместимость 40 мкл/лунка) следующим способом: 9 мкл/лунка субстрата (2,22 мМ НАДФ, 55,5М кортизол, 10 мМ Трис, 0,25% Рпопех, 0,1% ТпЮп Х100), 3 л/лунка воды в лунки с соединением или 3 мкл в лунку с контролем и стандартом, 6 мкл/лунка рекомбинантного фермента 11-β-Η8Ό 1 типа, 2 мкл/лунка разведенного раствора соединения. Для окончательного вычисления процента ингибирования к настоящему анализу добавляют серию лунок, соответствующих минимуму и максимуму: один ряд лунок, содержащих 667 мкМ карбеноксолон (фон), и другой ряд лунок, содержащих субстрат и фермент без соединения (максимальный сигнал). Конечная концентрация ΌΜ8Ο составляет 0,5% для всех соединений, контролей и стандартов. Планшеты затем помещают в шейкер с роботизированной рукой Тесап на 15 с, после чего накрывают и помещают в камерный щтатив для инкубации в течение 3 ч при комнатной температуре. После окончания инкубации роботизированная рука Тесап вынимает каждый планшет индивидуально из камеры и размещает планшеты в положении для добавления 5 мкл/лунка 250 мкМ раствора карбеноксолона для остановки ферментативной реакции. Затем планшеты один раз встряхивают в течение 15 с, после чего помещают в планшет-ридер и Ига 384 (355ЕХ/460ЕМ) для детекции флуоресценции НАДФ-Н.

Можно также исследовать селективность соединений согласно изобретению по отношению к 11-βΗ8Ό2 с применением способа анализа, аналогично описанному для 11-β-Η8Ό1, но с применением фермента 11-β-Η8Ό2. Анализ с использованием фермента 11-β-Η8Ό2 можно проводить с применением способов, описанных в данной заявке, вместе со способами, известными в данной области. Было показано, что соединение, описанное в примере 7, обладает показателем ингибирования 11-β-Η8Ό1, превышающим в 145 раз показатель ингибирования 11-β-Η8Ό2.

Анализ с помощью клеток гладкой мускулатуры аорты человека

Первичные клетки гладкой мускулатуры аорты (Ао8МС) культивируют в питательной среде с 5% ЭБС, пассируя 6 раз, затем осаждают путем центрифугирования и ресуспендируют при плотности 9х10⁴клеток/мл для анализа в питательной среде с 0,5% ЭБС, содержащей 12 нг/мл ΕΓΝΕα для индукции экспрессии 11-β-Η8Ό1. Клетки рассевают в 96-луночные планшеты для культур ткани по 100 мкл/лунка (9х10³ клеток/лунка) и инкубируют в течение 48 часов при 37°С в 5% СОг. После индукции клетки инкубируют в течение 4 ч при 37°С в 5% СО2 среде для анализа, содержащей тестируемое соединение, затем обрабатывают 10 мкл/лунка 10 мкМ кортизоном, солюбилизированным в среде для анализа, и инкубируют в течение 16 часов при 37°С в 5% СО2. Среду из каждой лунки переносят на планшет для последующей оценки кортизола с использованием конкурентного иммуноанализа с помощью резонансной флуоресценции с временным разрешением. В растворе конъюгат кортизол-аллофикоцианин (АРС)- и свободный кортизол, определяемый при анализе, конкурируют за связывание с комплексом мышиные антитела к кортизолу/европий (Еи)-антитела к 1дО мыши. При более высоком содержании свободного

- 33 015106 кортизола снижается перенос энергии от комплекса европий-1дС к комплексу АРС-кортизол, что приводит к снижению флуоресценции АРС. Интенсивность флуоресценции для европия и АРС оценивают с помощью ЫЬ Апа1уз1 ΆΏ. Возбуждение европия и АРС оценивают с помощью фильтров возбуждения 360 нм и эмиссионных фильтров 615 нм и 650 нм соответственно. Временные параметры для европия соответствуют времени интеграции 1000 мкс с задержкой 200 мкс. Параметры для АРС соответствуют времени интеграции 150 мкс с задержкой 50 мкс. Интенсивность флуоресценции для АРС преобразовывали делением на флуоресценцию Ей (АРС/Еи). Данное соотношение затем использовали для определения неизвестной концентрации кортизола, путем интерполяции с использованием стандартной кривой для кортизола на основании логистического уравнения с 4 параметрами. Значения концентрации затем использовали для определения активности соединения с помощью графика зависимости концентрация % ингибирования на основании кривой с 4 параметрами и данных по ИК₅₀.

Все соединения из примеров, описанных в данной заявке, демонстрируют активность в системе анализа с использованием клеток гладкой мускулатуры аорты человека с ИК₅₀ менее 300 нМ. Данные для соединений из примеров, полученные в системе анализа с использованием клеток гладкой мускулатуры аорты человека, представлены ниже

Анализ быстрой конверсии кортизона ίη νίνο

В общих чертах, соединения вводят дозами перорально мышам, мышам подкожно вводят кортизон через серию временных промежутков после введения соединения, и позднее через некоторое время берут кровь у каждого животного. Затем отделяют сыворотку и анализируют ее на содержание кортизона и кортизола методом ЖХ-МС/МС, затем рассчитывают среднее содержание кортизола и процент ингибирования для каждой вводимой группы. В частности, в анализ вовлекают самцов мышей С57ВЕ/6, полученных от Наг1ап Зргадие Е)а\м1еу, весом в среднем 25 г. Точный вес определяют перед анализом и мышей распределяют по группам с одинаковым весом. Раствор соединений готовят в 1% в/в НЕС, 0,25% в/в полисорбате 80, 0,05% в/в пеногасителе Ι)ο\ν Согшпд апЦГоат #1510-И8 в различных дозах, рассчитанных для предполагаемого среднего веса 25 г. Соединения вводят перорально по 200 мкл животному, затем вводят подкожно по 200 мкл животному 30 мг/кг кортизона от 1 до 24 часов после введения соединения. Через 10 минут после введения кортизона каждое животное умерщвляли, помещая на 1 минуту в камеру с СО₂, затем брали кровь посредством пункции сердца в пробирки для отделения сыворотки. После свертывания крови пробирки вращали при 2500хд при 4°С в течение 15 мин, сыворотку переносили в 96-луночные планшеты (Согшпд 1пс, Соз1аг #4410, блок пробирок по 1,2 мл, полипропилен), и планшеты замораживали при -20°С до анализа методом ЖХ-МС/МС. Для анализа образцы сыворотки размораживали и преципитировали белки добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт 64кортизол. Образцы перемешивали на вортексе и центрифугировали. Удаляли супернатант и высушивали под потоком теплого азота. Экстракты восстанавливали добавлением метанола/воды (1:1) и инъецировали в систему ЖХ-МС/МС. Содержание кортизона и кортизола оценивали с помощью исследования характера селективной реакции с последующей положительной ионизацией АСР1 на тройном квадрупольном масс-спектрофотометре.

Данные для соединений из примеров, полученные при анализе быстрой конверсии кортизона т νίνο, представлены ниже

- 34 015106

Пример	Структура	% ингибирования через 16 часов (доза 10 (мг/кг))
3 6 7 8	° ^Р Р ^с1 О ⁰ -А О С1 р о О -с· О	82 55 98 94

Фармацевтически приемлемые соли и общие способы их приготовления хорошо известны в данной области. См., например, Р. 81аЫ, е! а1., ΗΑN^ВООΚ ОР РΗΑКΜΑСЕυΤIСΑ^ 8АЬТ8: РКОРЕКТШ8, 8Е^ЕСΤIОN А\1) И8Е, т'1 ΕΧΑνι^ν-νΟ I, 2002); 8.Μ. Вегде, е! а1., Рйагтаееийеа1 8а11§, .ΙοιίΓηπ! ο£ Рйагтасеийса1 8с1епсе§, νο1. 66, Νο. 1, 1апиагу 1977. Соединения настоящего изобретения предпочтительно представлены в составе фармацевтических композиций, вводимых различными способами. Наиболее предпочтительны композиции для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области. См., например, КЕМШбТОЖ: ΤΗΕ 8СIЕNСЕ ,АЮ РКАСТКЕ ОР РЯАКМАСУ (А. Аеппаги. е! а1., еЙ8., 19¹¹' ей., Маск РиЬНзЫпд Сс., 1995).

Конкретная дозировка соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимая для получения эффективного количества согласно настоящему изобретению зависит от конкретных патологических состояний, подлежащих лечению. Такие параметры, как дозировка, способ введения и частота дозирования, определяются лечащим врачом. Как правило, допустимая и эффективная доза для перорального или парентерального введения колеблется от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/день, что соответствует примерно от 6 до 600 мг, и, как правило, от 30 до 200 мг для человека. Такие дозировки вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от одного до трех раз в день с частотой, необходимой для эффективного лечения заболевания, выбранного из числа заболеваний, описанных в данной заявке.

Специалист в области составления рецептур может легко выбрать соответствующую форму и режим введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, заболевания или патологического состояния, подлежащего лечению, и других важных параметров (КетшдФп'з РКагтасеийса1 8с1епсе§, 18Ф Εάΐΐΐοη, Маск РиЬйзЫпд ^. (1990)). Заявленные соединения настоящего изобретения можно вводить различными способами. Для эффективного лечения пациента, страдающего заболеванием или имеющего риск развития заболевания, описанного в данной заявке, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в любой форме или любым способом, при которых соединение является биодоступным при эффективном количестве, включая пероральный и парентеральный способы введения. Например, активные соединения можно вводить ректально, перорально, посредством ингаляции или подкожным, внутримышечным, внутривенным, трансдермальным, интраназальным, ректальным, глазным, локальным, подъязычным, буккальным или другим способом. Пероральное введение может быть предпочтительным для лечения заболеваний, описанных в данной заявке. В тех случаях, когда пероральное введение невозможно или не является предпочтительным, композиция может быть доступна в форме, подходящей для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение структурной формулы

- 35 015106 где К⁰ представляет собой или г>0 где пунктирная линия указывает место присоединения к положению К ; К¹ представляет собой -галоген;

К² представляет собой -Н, -галоген;

К³ представляет собой -Н;

К⁴ представляет собой -ОН, * * » >

где пунктирная линия обозначает место присоединения к положению К⁴;

К⁵ представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -(С₁-С₄) алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, -8О₂(С₁-С₄) алкил, где пунктирная линия обозначает место присоединения к положению, обозначенному К⁵;

где т равно 1;

где п равно 1;

К⁶ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил, замещенный 1-3 атомами галогена;

К⁷ представляет собой -Н, -галоген или -(С₁-С₄) алкил, замещенный 1-3 атомами галогена;

К⁹ представляет собой -Н или -галоген;

К²⁰ независимо в каждом случае представляет собой -Н;

21 22 22

К независимо в каждом случае представляет собой -Н, -ΟΝ, -С(О)а(К )(К );

К²² независимо в каждом случае представляет собой -Н;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

К⁰ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К⁰ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К¹ и К² представляют собой хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К³ представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что
7. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К⁴ представляет собой

- 36 015106

Η⁶ и К⁶ представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К⁵ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К⁵ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К⁵ представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К⁵ представляет собой хлор или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по любому из пп.1-11, и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения диабета 2 типа.
14. Соединение, представляющее собой (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он, или его фармацевтиче ски приемлемая соль.
15. Соединение, представляющее собой (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1- карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он, или его фармацевтиче ски приемлемая соль.
16. Промежуточное соединение для получения соединения по п.14, где промежуточное соединение представляет собой (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-5гидроксидигидрофуран-2-он.
17. Кристаллический (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4- илметил]-1 -(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пирролидин-2-он.
18. Кристаллический (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирролидин-2-он по п.17, характеризующийся пиками рентгенограммы при углах дифракции 2θ, равных 8,6±0,1° и 15,3±0,1°.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2