CN114258390A - 用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物和药剂以及使用这些化合物治疗或预防与乙醛酸代谢缺乏有关的疾病或病症，例如，与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法。这些疾病或病症包括(例如)与过量草酸产生有关的乙醛酸代谢病症，包括原发性高草酸尿。

Description

用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂
交叉引用
本发明申请主张2019年6月19日提交的美国临时专利申请No.62/863,786的权益，该专利申请以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本文描述了化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物和药剂以及治疗或预防与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法。本文还描述了这些化合物用于在所述治疗或预防疾病或病症的方法中的使用。这些疾病或病症包括(例如)与过量草酸产生有关的乙醛酸代谢病症，包括原发性高草酸尿。
背景技术
原发性高草酸尿(“PH”)是乙醛酸代谢的常染色体-隐性病症。I型PH(PH1)是由编码肝过氧化物酶体中的丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT)的AGXT基因中的遗传性突变所引起的，所述AGT不足或错误靶向至线粒体(Danpure等人,FEBS Lett.201(1):20-24(1986))。AGT将乙醛酸脱毒为甘氨酸。当AGT活性不足或错误靶向时，过量的乙醛酸无法脱毒并通过胞内乳酸脱氢酶(“LDH”)氧化为草酸。过量的草酸导致尿石病和肾钙质沉着，并且可以导致肾衰竭，终末期肾病和全身性草酸过多症。
乙醇酸氧化酶(GO)是参与草酸代谢途径的关键酶。来自内部代谢和来自食物的乙醇酸将通过GO氧化成乙醛酸。这种氧化仅在肝脏过氧物酶体中发生(Holmes等人,J.Urol.160(5):1617-1624(1998Nov.))。在正常情况下，通过GO所产生的乙醛酸将通过AGT脱毒为甘氨酸。然而，在PH1患者中，当阻断乙醛酸向甘氨酸的途径时，通过GO所产生的乙醛酸被LDH氧化以产生过量的草酸。
治疗PH1的方法是抑制GO酶以减少乙醛酸的产生并最终降低过量的草酸的产生。已在HAO1(GO)-/-/AGXT-/-双重敲低的小鼠中显示GO的缺乏可以修正AGXT-/-小鼠中尿草酸的过量产生(Martin-Higueras等人,Mol Ther.24(4):719-725(2016))。在人和小鼠两者中，HAO1-/-的缺乏症除尿乙醇酸分泌升高外，临床/表型显示正常(Martin-Higueras等人,MolTher.24(4):719-725(2016))。在PH1小鼠模型中，通过Dicer酶-底物siRNA对GO的抑制还显示降低了尿草酸的分泌并且降低了肾草酸钙的沉积(Dutta等人,Mol Ther.24(4):770-778(2016Apr.))。
最常观察到的高水平草酸的影响是多种组织中的晶体形成。肾中晶体草酸的形成导致了肾石病或者肾结石。类似地，提高的尿草酸还可以导致肾钙质沉着。
在II型原发性高草酸尿(“PH2”)和III型原发性高草酸尿(“PH3”)中涉及了草酸的积累。与PH1类似，基因中的突变导致所产生的相应的酶的产生或活性降低。对酶的这些破坏不利地影响乙醛酸的正常分解。在健康受试者中，将乙醛酸转化为易于分泌的甘氨酸。在患病受试者中，存在乙醛酸积累，其被转化为草酸。当草酸积累超过肾排泄它的能力时，在称为全身性草酸过多症的过程中，草酸开始在多个器官系统中沉积。在PH2患者中，由于GRHPR基因中的突变造成了乙醛酸分解减少，该基因通常将乙醛酸还原为乙醇酸。PH3是第三类PH，并且在先前未分类形式的PH患者中鉴别了PH3。PH3由HOGA基因(先前被称为DHDPSL基因)中的突变造成。该酶在4-羟脯氨酸(Hyp)分解代谢途径的最后一步中起作用。该酶的过度活化导致羟脯氨酸向乙醛酸的过量转化，这获得了高水平的草酸。作为常染色体隐性特性遗传引起PH的基因突变。
草酸的积累和涉及草酸的尿排泄的过程中的缺陷还涉及多种疾病和病症，如进行性肾衰竭、复发性肾结石、肾钙质沉着、尿路感染、慢性肾病和终末期肾病。降低尿草酸水平和血浆草酸水平可以有助于治疗或改善这些疾病和病况。
高草酸尿的特征在于草酸尿排泄升高。无论来自原发性高草酸尿还是肠源性高草酸尿，过量的尿草酸可以导致肾中草酸的沉积。原发性和继发性高草酸尿是高草酸尿的两种不同的临床表现。如以上所讨论的，原发性高草酸尿是由于提高草酸产生的基因突变所造成的。继发性高草酸尿包括饮食性高草酸尿、肠源性高草酸尿和特发性高草酸尿。除了这些类型的高草酸尿外，存在由可以代谢为草酸，如乙二醇或其它前体，如羟脯氨酸的化合物的摄入所引起的药理学诱导的高草酸尿。
饮食性高草酸尿是由于饮食摄入的草酸、草酸前体增加或者肠微生物群落改变所造成的。富含草酸的食物(例如，巧克力、坚果、菠菜)和富含动物性蛋白的饮食的大量摄入可以导致高草酸尿。低饮食钙摄入还可以通过草酸的肠结合降低以及所造成的吸收增加导致高草酸尿。抗坏血酸可以转化为草酸，从而导致尿草酸水平升高。具有异常或改变的细胞膜草酸转运机制的患者具有异常高的饮食草酸吸收。具有产甲酸草酸杆菌(oxalobacterformigenes，肠草酸降解细菌)缺陷的患者还将具有提高的草酸吸收。富含任何草酸代谢前体的饮食可以导致草酸水平升高，这种草酸水平升高可以通过GO抑制降低。
肠源性高草酸尿是由与脂肪、胆汁酸的吸收障碍有关的慢性潜在肠胃失调、由于刷毛缘的异常糖基化所造成的通过膜蛋白阴离子运输蛋白(slc26a6)的草酸肠分泌降低或者通过影响细胞间和跨细胞转运的肥胖症引发的草酸的肠分泌减低所造成。相关疾病包括脂肪痢、炎症性肠病(“IBD”)、胆汁性肝硬变、短肠综合征、乳糜泻、胰功能不全、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肥胖症治疗手术、空肠回肠旁路术、回肠功能障碍、胃肠道-寄居细菌产甲酸草酸杆菌(oxalobacter formigenes)缺少和Roux-en-Y胃旁路术(“RYGB”)。另外，囊性纤维化、高血压和糖尿病可以导致代谢变化，所述代谢变化可以导致草酸增加(参见Nazzal,L.等人,Nephrology Dialysis Transplantation,31(3):375–382(2016Mar.))。
存在尿石病和由于草酸肾病所造成的肾功能丧失的高风险。对于特发性高草酸尿，病因未知。
草酸晶体的形成与肾炎、纤维化和进行性肾衰竭有关。研究还表明高草酸水平可以是炎性途径的激活因素，并且具体地，通过炎性体激活和肾病发展以及NALP3-介导的炎症(参见Ermer,T；等人,Curr Opin Nephrol Hypertens,25(4):363-371(2016July)；和Knauf,F.等人,Kidney Int.,84(5):895-901(2013Nov.))。
高尿草酸与急性肾损伤和慢性肾病(“CKD”)之间存在已知的关系。研究表明高尿草酸浓度与高CKD风险之间的相关性(Waikar,Sushru S.等人,JAMA Intern Med.,179(4):542-551(2019))。这些研究表明还具有高正常尿草酸水平的慢性肾病患者具有比具有低正常尿草酸水平的那些类似患者更快的疾病发展速度。降低这些患者中的草酸负担的治疗方法具有减缓疾病发展的潜力。如果可以减少任何多个草酸来源，则这将对这些患者有利。例如，GO或LDH抑制(或者促进草酸产生或吸收的任何其它代谢步骤)可以降低草酸水平并减缓疾病发展。早已知晓当肾小球过滤率(GFR)在CKD中降低时，血浆草酸升高。CKD中血浆草酸的升高可以促进肾炎和独立于原发性病因学的CKD的更快速发展。CKD患者中更高的尿草酸排泄还与晚期肾病(end-stage renal disease，ESRD；也称为晚期肾病(end-stagekidney disease，“ESKD”)的高风险有关。
高草酸尿已表现为多种疾病的并发症或不期望的副作用，如巨结肠病、囊性纤维化、慢性胆病变、胰脏病变、高血压、糖尿病和肥胖症。高草酸尿还可以与遗传或环境维生素B6缺乏、遗传或环境异常钙代谢，如高钙尿以及甲状旁腺机能亢进和异常胶原蛋代谢、异常草酸或草酸前体运输蛋白有关。草酸水平的降低还将在由于这些疾病和病况所造成的并发症的控制中具有治疗益处。
因此，抑制GO活性的分子可以用于治疗与过量草酸产生有关的乙醛酸代谢病症，包括PH1。受过量草酸形成影响的其它疾病和病况可以受益于GO抑制剂的治疗，如PH2、PH3、肠源性高草酸尿、饮食性高草酸尿、特发性高草酸尿、尿石病、肾石病、肾钙质沉着、慢性肾病、终末期肾病或全身性草酸过多症。
发明概述
在一个方面，本文提供了式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000031
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000032
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000033
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是C3-8环烷基、C8-11螺环烷基、5-8元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团；
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团；
(v)当L是键、O、S或S(＝O)时，一个卤素基团和一个选自卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的基团，其中所述苯基任选地被卤素、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；或者
(vi)当L是键或O时，一个氰基基团和一个(苯基)烷氧基基团，其中所述苯基作为(苯基)烷氧基基团的一部分任选地被卤素或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O、S或CH2S；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素基团取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素基团取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是被(环烷基)烷氧基取代的苯基以外的苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在另一个方面，本文提供了化学式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000051
其中:
环C选自：
Figure BDA0003511096650000052
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000053
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
i.由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
a.4-(苯氨)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
b.4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
c.乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
d.二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
e.1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
ii.当Z为-C(＝O)H，L为NRL，RL是氢且环A是苯基时，则环B存在和/或苯环A被1、2或3个RA2基团取代；
iii.当Z为-C(＝O)H，L为CH2且环A是环丙基、苯基、吲哚或噻吩时，则环B存在；
iv.当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
v.当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
vi.当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在另一个方面，本文提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物，例如，如本文所公开的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或者(XII)所表示的化合物，和药物可用的赋形剂。
在另一个方面，本文提供了使用本文所公开的化合物治疗与乙醛酸代谢缺乏有关的疾病或病症的方法。因此，本文所公开的化合物用于在治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法中使用，如与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或者病症。如本文所公开的，该化合物是(例如)如本文所公开的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或者(XII)所表示的化合物，或者包含本文所公开的化合物和药物可用的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，所述疾病或病症是原发性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是I型原发性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是PH2。在某些实施方式中，所述疾病或病症是PH3。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肠源性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是饮食性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是特发性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是尿石病。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肾石病。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肾钙质沉着。在某些实施方式中，所述疾病或病症是慢性肾病。在某些实施方式中，所述疾病或病症是终末期肾病。在某些实施方式中，所述疾病或病症是全身性草酸过多症。
发明详述
缩写
缩写 含义
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
PMB p-甲氧苯甲基
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Trt 三苯甲基
定义
为了帮助理解本文所述的公开内容，以下定义了一些术语。通常，本文所使用的命名法以及本文所述的有机化学、药物化学和药学中的实验程序是本领域中熟知且常用的那些。
数值之前的“约”是指所指明的值的±10％的值的范围。
对于制剂、组合物或成分，“可用的”表示对要治疗的受试者的一般健康状况无持续不利影响。
每当将基团描述为“任选地取代的”时，它表示所提及的基团可以是“未取代或取代的”。
“烷氧基”表示化学式-OR所示的基团，其中R是烷基。在某些实施方式中，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或者己氧基。
“烷氧基烷氧基”表示化学式-OR-OR'所示的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基并且R'是如本文所定义的烷基。
“烷氧羰基”表示化学式-C(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷氧基。
“烷氧羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷氧基。
“烷氧羰基氨基烷氧基”表示化学式-OR-NH-C(O)R'所示的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基并且R'是如本文所定义的烷基。
“烷基”表示含有1-10个碳原子并且在某些实施方式中包括1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。在某些实施方式中，烷基包括1-4个碳原子(“C1-4烷基”)。在某些实施方式中，烷基包括1-3个碳原子(“C1-3烷基”)。在某些实施方式中，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基或者正癸基。
“亚烷基”表示含有1-10个碳原子并且在某些实施方式中包括1-6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基。
“烷基羰基氨基”表示化学式-NHC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“氨基”表示-NH2基团。
“氨基烷氧基”表示化学式-O-R-NH2所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。在一个实施方式中，(氨基)烷氧基包括(氨基)丙氧基。
“烷基氨基烷氧基”表示-O-R-NHR'基团，其中R和R'独立地为如本文所定义的烷基。在一个实施方式中，(二烷基氨基)烷氧基包括(甲基氨基)丙氧基。
“氨基羰基”表示-C(O)NH2基团。
“氨基羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的氨基。
“烷基氨基羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基氨基。
“烷基氨基”表示化学式-NHR所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。在某些实施方式中，烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基或者叔丁基氨基。
“烷基羰基”表示化学式-C(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基羰氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”表示化学式-SO2R所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“氨基磺酰基”表示化学式-SO2NH2所示的基团。
“烷基氨基磺酰基”表示化学式-SO2NHR所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”表示-O-R-NR'R”基，其中R、R'和R”独立地为如本文所定义的烷基。在一个实施方式中，(二烷基氨基)烷氧基包括(二甲基氨)羧乙基。
“二烷基氨基磺酰基”表示化学式-SO2NRR'所示的基团，其中R和R'独立地为如本文所定义的烷基。
“芳基”表示一价6-至14-元单-、双-或三-碳环，其中所述单环是芳族的并且所述双环或三环中的至少一个环是芳族的。在某些实施方式中，芳基包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚满基或蒽基。
“羰基”表示-C＝(O)基。
“羧基”表示-C(O)OH基。
“氰基”表示-CN基。
“环烷基”表示具有3至10个碳环原子的单环或双环饱和或部分不饱和(但不是芳族的)烃环。环烷基包括稠合和桥接的双环。例如，当稠合时，环烷基可以包含共有相邻原子(例如，一个共价键)的两个环。当桥接时，环烷基可以包含共有3个或更多个原子的两个环，从而通过含有至少一种原子的桥将两个桥头原子分开。当环烷基含有x-y环碳原子时，在本文中可以将其称为Cx-y环烷基。在某些实施方式中，环烷基是C3-10环烷基，或者是C5-7环烷基，或者是C5-6环烷基，或者是C3-6环烷基，或者是C3-7环烷基。在某些实施方式中，环烷基是C3-8环烷基。在某些实施方式中，环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施方式中，环烷基是
Figure BDA0003511096650000091
“(环烷基)烷基”表示如本文所定义的烷基，其被至少一个如本文所定义的环烷基取代。在某些实施方式中，烷基被1个环烷基取代。在某些实施方式中，烷基被1或2个环烷基取代。在某些实施方式中，(环烷基)烷基包括环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
“(环烷基)烷氧基”表示化学式-OR所示的基团，其中R是如本文所定义的(环烷基)烷基。在某些实施方式中，(环烷基)烷氧基包括环丁基甲氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基。
“环烷基氧基”表示化学式-OR所示的基团，其中R是如本文所定义的环烷基。在某些实施方式中，环烷基氧基包括环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
“环烷基羰基”表示化学式-C(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的环烷基。
“环烷基羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的环烷基。
“二烷基氨基”表示化学式-NRR'所示的基团，其中R和R'独立地为如本文所定义的烷基。在某些实施方式中，二烷基氨基包括二甲基氨、二乙基氨、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基。
“二烷基氨基羰基”表示化学式-C(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的二烷基氨基。
“二烷基氨基羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的二烷基氨基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。在某些实施方式中，烷氧基的所有氢原子被卤素原子替换。在某些实施方式中，烷氧基被1、2、3、4、5或6个卤素原子取代。在某些实施方式中，烷氧基被1、2或3个卤素原子取代。在某些其它实施方式中，烷氧基被2个卤素原子取代。在某些实施方式中，烷氧基被1个卤素原子取代。卤代烷氧基的某些实施方式包括二氟甲氧基、三氟甲氧基或1,1,1-三氟乙氧基。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷基。在某些实施方式中，烷基的所有氢原子被卤素原子取代。在某些实施方式中，烷基被1、2、3、4、5或6个卤素原子取代。在某些实施方式中，烷基被1、2或3个卤素原子取代。在某些其它实施方式中，烷基被2个卤素原子取代。在某些实施方式中，烷基被1个卤素原子取代。在某些实施方式中，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基、全氟乙基或氯甲基。卤代烷基的某些其它实施方式包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或者1,1,1-三氟乙基。
“杂芳基”表示含有一个或多个独立地选自O-、S-、-N＝(三价氮)和N(H)-的环杂原子并且其余环原子是碳原子的5至14个环原子的单环、双环或三环，其中所述单环是芳族的并且其中双环或三环中的环中的至少一个是芳族的(但不必需是含有杂原子的环，例如；四氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基等)。在某些实施方式中，杂芳基是5至6个环原子的单环。除非另有说明，否则化合价可以位于杂芳基的任何环的任何原子，只要价数规则允许。
在某些实施方式中，杂芳基包括(但不限于)三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、氧杂二唑基、噻二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹唑基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、呋喃并[2,3-d]噻唑基、噻吩并[2,3-d]噁唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶基、7,8-二氢-6H-环戊[g]喹喔啉基、二氢苯并二噁英基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基。
“杂环烷基”表示3至9个环原子的饱和或部分不饱和(但不是芳族)的单环，或者5至12个环原子的饱和或部分不饱和(但不是芳族)的双环，其中一个或多个环原子是独立地选自-O-、-S-、-N＝(三价氮)或者-NH-的杂原子并且其余的环原子是碳。在某些实施方式中，杂环烷基是4至7个环原子的饱和或部分不饱和的单环基或者7至9个环原子的饱和或部分不饱和的双环基。在某些实施方式中，杂环烷基是5至6个环原子的饱和或部分不饱和的单环基或者6至8个环原子的饱和或部分不饱和的双环基。
在某些实施方式中，杂环烷基包含1、2、3或4个环杂原子，其独立地选自-O-、-S-、-N＝(三价氮)或-NH-，并且其余环原子是碳。在某些实施方式中，杂环烷基仅含有一个或两个氮原子并且其余的环原子是碳。当杂环烷基含有x至y个环原子时，在本文中可以将其称为“x-y元杂环烷基”。在某些实施方式中，杂环烷基是4-7元杂环烷基，或者是5-6元杂环烷基，或者是7-9元杂环烷基。在某些实施方式中，所述杂环烷基是5-8元杂环烷基。
杂环烷基包括稠合或桥接的杂环烷基双环。例如，融合的杂环烷基可以包含共有相邻原子(例如，一个共价键)的两个环。当桥接时，杂环烷基可以包含共有3个或更多个原子的两个环，从而通过含有至少一种原子的桥将两个桥头原子分开。在某些实施方式中，所述杂环烷基是
Figure BDA0003511096650000111
在某些实施方式中，杂环烷基包括(但不限于)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯啉基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,3-二噁英基、1,3-二氧己环基、1,4-二噁英基、1,4-二氧己环基、硫代吗啉基、硫吗啉基、全氢氮杂卓基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯啉基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、2-氮杂螺[3.3]庚基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氮杂双环[3.2.1]辛基。
“(杂环烷基)烷基”表示如本文所定义的烷基，其被至少一个，在另一个实例中，1或2个如本文所定义的杂环烷基取代。在某些实施方式中，所述烷基被1个杂环烷基取代。
“杂环烷基羰基”表示化学式-C(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的杂环烷基。
“杂环烷基羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是如本文所定义的杂环烷基。
“杂环烷基-酮”表示如本文所定义的杂环烷基，并且其中所述杂环烷基的一个环碳原子与氧原子形成双键。在某些实施方式中，杂环烷基-酮基是
Figure BDA0003511096650000112
“羟基”表示-OH基。术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是可互换使用的并且表示-OH基。
“羟烷基”表示化学式-R-(OH)z所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基并且z是1或2。在一个实施方式中，羟烷基是-ROH。在一个实施方式中，羟烷基包括-CH2OH。在一个实施方式中，羟烷基是-R(OH)2。
“羟基烷氧基”表示化学式-O-R-(OH)z所示的基团，其中R是如本文所定义的烷基并且z是1或2。在一个实施方式中，羟基烷氧基是-OR-(OH)。在一个实施方式中，羟基烷氧基是-OR-(OH)2。在一个实施方式中，(羟基)烷氧基包括(羟基)丙氧基。
“羟基羰基”表示-C(O)OH基。如本文所使用的，术语“羟基羰基”和“羧基”是可互换使用的并且表示相同的基团。
“羟基羰基烷基”表示化学式-RC(O)OH所示的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基。
“羟基环烷基”表示化学式-ROH所示的基团，其中R是如本文所定义的环烷基。在某些实施方式中，羟基环烷基是
Figure BDA0003511096650000113
“(羟基环烷基)烷基”表示化学式-RR'所示的基团，其中R是烷基并且R'是如本文所定义的羟基环烷基。在某些实施方式中，(羟基环烷基)烷基是
Figure BDA0003511096650000121
“(苯基)烷基”表示如本文所定义的烷基，其被至少一个苯基取代。在某些实施方式中，所述烷基被一个苯基取代。在某些实施方式中，(苯基)烷基是苄基。
“(苯基)烷氧基”表示化学式-OR所示的基团，其中R是如本文所定义的(苯基)烷基。
“苯基羰基氧基”表示化学式-OC(O)R所示的基团，其中R是苯基。
“螺环烷基”表示具有两个环所共有的一个季碳环原子的5至12个碳环原子的双环环烷基环。在某些实施方式中，所述螺环烷基是C5-12螺环烷基或者是C8-11螺环烷基。
在某些实施方式中，螺环烷基包括螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷或螺[5.5]十一烷。在某些实施方式中，所述螺环烷基是
Figure BDA0003511096650000122
或是
Figure BDA0003511096650000123
或是
Figure BDA0003511096650000124
在一些实施方式中，本文所述的化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。本文所使用的术语(R)和(S)是如IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,(1976),45:13-30中所定义的构型。本文所述的实施方式具体地包括多种立体异构体及其混合物。
“立体异构体”包括(但不限于)几何异构体、对映异构体、非对映体以及几何异构体、对映异构体或非对映体的混合物。在一些实施方式中，从含有不对称或手性中心的可商购起始材料或者通过外消旋混合物的制备，然后分离来合成制备化合物的各个立体异构体。通过(1)对映异构体的混合物与手性助剂的连接，通过重结晶或色谱法对所得非对映体的混合物的分离和从所述助剂释放光学纯的产物，或者(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，举例说明了这些分离方法。
通过施用具体的化合物或药物组合物的特定病症症状的“改善”是指任何严重程度的减轻、发病的延迟、发展的延缓或持续时间的缩短，所述改善是永久性或者暂时性的，所述永存性或暂时性可以归因于所述化合物或组合物的施用或与之有关。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的正在施用的药剂或化合物，其在某种程度上将减轻正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状。所述结果包括疾病的病征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其它所期望的变化。例如，用于治疗性使用的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减少所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下，使用任何适合的技术，如剂量递增研究确定适当的“有效”量。
“赋形剂”或“药物可用的赋形剂”是指药物-可用的材料、组成或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。赋形剂包括(例如)包封材料或添加剂，如吸收加速剂、抗氧化剂、粘结剂、缓冲剂、涂层剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、补充剂、填充剂、调味剂、稀释剂、润滑剂、香味剂、防腐剂、抛射剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。在一个实施方式中，在与药物制剂的其它成分相容的意义上，每个组分是“药物可用的”并且适合于与人和动物的组织或器官接触使用，而无过量的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，其与合理的效益/风险比相称。参见，例如，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人主编；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash主编；Gower PublishingCompany:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson主编；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
“药物可用的盐”是指不对它所施用的生物导致显著刺激并且不消除所述化合物的生物活性和性质的化合物制剂。在某些情况下，通过将本文所述的化合物与酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或水杨酸反应获得了药物可用的盐。在一些情况下，通过将本文所述的化合物与碱反应以形成盐，如铵盐、碱金属盐，如钠或钾盐、碱土金属盐，如钙或镁盐、有机碱，如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺的盐和与氨基酸，如精氨酸或赖氨酸的盐，或者通过先前确定的其它方法获得了药物可用的盐。只要它可以在药剂中使用，则未具体限制药理学可用的盐。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其它化学成分，如赋形剂的混合物。药物组合物有利于所述化合物向生物的施用。在本领域中存在多种施用化合物的技术，其包括(但不限于)静脉内、口腔、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
“受试者”是指动物，其包括(但不限于)灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”是可互换使用的。在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，受试者是成年人。在某些实施方式中，受试者是儿童。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，受试者是成年人。在某些实施方式中，受试者是儿童。
在治疗疾病或病症的背景中，“治疗”表示包括病症、疾病或病况或者与病症、疾病或病况有关的一种或多种症状的减轻或消除；或者疾病、病症或病况或其一种或多种症状的发展、扩散或恶化的减缓。通常，受试者从治疗剂所获得的有益效果不导致疾病、病症或病况的完全治愈。
术语“以尿液中高草酸含量为特征的疾病或病症”表示草酸含量比健康患者中所观察到的参考水平高至少10％。例如，在某些实施方式中，以尿液中高草酸含量为特征的疾病或病症是指比健康患者中所观察到的参考水平高至少20％，如比健康患者中所观察到的参考水平高至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少100％或至少200％的草酸含量。在某些实施方式中，以尿液中高草酸含量为特征的疾病或病症是指比健康患者中所观察到的参考水平高约10％，如比健康患者中所观察到的参考水平高约20％、约30％、约40％、约50％、约100％、约200％或大于200％的草酸含量。在某些实施方式中，以尿液中高草酸含量为特征的疾病或病症是指比健康患者中所观察到的参考水平高约1.25倍，如比健康患者中所观察到的参考水平高约1.25倍、约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约3倍或大于3倍。
实施方式
以下段落提供了本文所公开的化合物的一些实施方式。在每种情况下，实施方式包括了所列举的化合物及其单一立体异构体或立体异构体的混合物，及其药物可用的盐。
在一个方面，本文提供了式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000141
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000142
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000143
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
L是键，CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-8环烷基、C8-11螺环烷基、5-8元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团；
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团；
(v)当L是键、O、S或S(＝O)时，一个卤素基团和一个选自卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的基团，其中所述苯基任选地被卤素、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；或者
(vi)当L是键或O时，一个氰基基团和一个(苯基)烷氧基基团，其中所述苯基作为(苯基)烷氧基基团的一部分任选地被卤素或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O、S或CH2S；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素基团取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素基团取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是被(环烷基)烷氧基取代的苯基以外的苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，环B不可以是单或二-取代的卤素。
在某些实施方式中，环B不可以是未取代的苯基或者被独立地选自烷基、卤素或卤代烷基的一个或两个基团取代的苯基。
在某些实施方式中，环A不可以是未取代的苯基或者被独立地选自烷基、卤素或卤代烷基的一个或两个基团取代的苯基，并且环B不可以是未取代的苯基或者被独立地选自烷基、卤素或卤代烷基的一个或两个基团取代的苯基。
在某些实施方式中，当L是S或CH2时，环B不可以是单或二-取代的卤素。
在某些实施方式中，当L是S或CH2时，环B不可以是未取代的苯基或者被独立地选自烷基、卤素或卤代烷基的一个或两个基团取代的苯基。
在某些实施方式中，当L是S或CH2时，环A不可以是未取代的苯基或者被独立地选自烷基、卤素或卤代烷基的一个或两个基团取代的苯基，并且环B不可以是未取代的苯基或者被独立地选自烷基、卤素或卤代烷基的一个或两个基团取代的苯基。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000161
在于其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000162
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000163
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代；
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
每个RAA独立地为烷基；卤素；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；烷基羰基氨基烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000171
在于其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000172
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000173
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
环A是环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代；
每个RAA独立地为烷基；卤素；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；烷基羰基氨基烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A任选地被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；烷基羰基氨基烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤代-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-8元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤代和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤代取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的1或2个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤代-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。在其它实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：RL是氢、C1-4烷基或者苄基；并且苯甲基任选地被一个或两个卤代烷氧基基团取代；并且环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-8元杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基。在其它实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：RL是氢、C1-4烷基或者苄基；并且所述苯甲基任选地被一个或两个卤代烷氧基基团取代；并且当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、苯基、四氢萘基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的1或2个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基或苄基；并且所述苯甲基任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C5-6环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代；或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为卤代烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；烷基羰基氨基烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、卤代烷基或者卤代烷氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、苯基、四氢萘基、四氢喹啉基、喹啉基或者异喹唑基；其中每个环B任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；或者(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；
R1是氢、烷基或W；其中W是被烷基羰氧基、二烷基氨基羰基氧基、环烷基羰基氧基或者苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；其中所述烷基任选地被环烷基羰基氧基或者杂环烷基羰基氧基取代，其中所述杂环烷基羰基氧基任选地被烷氧羰基取代；
只要：
(i)当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
(ii)当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
(iii)当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
(iv)当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
(v)当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
(vi)当L是NH，环A是吡啶基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；其中每一个任选地被一个卤素或烷基取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、O、CF2、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H、C1-4烷基或苄基；并且所述苯甲基中的苯基任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是环烷基、螺环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基；其中每一个任选地被一个卤素或烷基取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基、卤代烷基；卤代烷氧基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤代取代的杂环烷基；或者(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；
R1是氢、烷基或W；其中W是被烷基羰氧基、二烷基氨基羰基氧基、环烷基羰基氧基或者苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；其中所述烷基任选地被环烷基羰基氧基或者杂环烷基羰基氧基取代，其中所述杂环烷基羰基氧基任选地被烷氧羰基取代；
只要当L是S且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯硫基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基或者四氢-甲桥萘基；环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A任选地被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基；
iii.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
iv.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；和
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环B存在；其中环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；只要当L是S且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-8元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环B不存在；
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；和
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环A是苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为卤代烷氧基、环烷基氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、烷氧基或者卤代烷氧基；
R1是氢、烷基、环烷基或W；其中W是被烷基羰氧基取代的烷基；和
R2和R3独立地为氢或烷基；其中所述烷基任选地被烷基羰氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环B不存在；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或者四氢-甲桥萘基；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代；或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环A是哌啶基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷或者螺[5.5]十一烷；
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基和(环烷基)烷氧基的一个基团；
每个RAA独立地为卤素烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、卤代烷基或者卤代烷氧基；
R1是氢、烷基或W；其中W是被烷基羰氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；其中所述烷基任选地被环烷基羰基氧基或杂环烷基羰基氧基取代，其中所述杂环烷基羰基氧基任选地被烷氧羰基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环B存在；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；其中环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基或苄基，其中苯基作为苯甲基的一部分任选地被卤代烷氧基基团取代；
环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或萘基，其中环A任选地被卤素或卤代烷氧基取代；
环B是环烷基、杂环烷基、苯基、四氢萘基、四氢喹啉基、喹啉基或异喹唑基；其中每个环B任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；卤代烷基；卤代烷氧基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；或者(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；和
R1是氢或W；其中W是被烷基羰氧基、二烷基氨基羰基氧基、环烷基羰基氧基或苯基羰基氧基取代的烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中L是键、O、S、NRL、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S，和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中L是O或S，和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000321
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000322
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；并且环B存在。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；其中环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键，CH2、CF2、O、NRL、S、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基或苄基，其中苯甲基中的苯基任选地被卤代烷氧基基团取代；
环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或萘基，其中环A任选地被卤素或卤代烷氧基取代；
环B是环烷基、杂环烷基、苯基、四氢萘基、四氢喹啉基、喹啉基或异喹唑基；其中每个环B任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；卤代烷基；卤代烷氧基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；或者(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；和
R1是氢或W；其中W是被烷基羰氧基、二烷基氨基羰基氧基、环烷基羰基氧基或苯基羰基氧基取代的烷基；
只要当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯硫基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基或者四氢-甲桥萘基；环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基；
iii.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
iv.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H或任选地被羟基羰基烷基取代的C1-4烷基；
环A是5-6元杂环烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或二氢异喹啉基；
其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基；
iii.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
iv.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个卤素或烷基取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当L是S且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H或任选地被羟基羰基烷基取代的C1-4烷基；
环A是杂环烷基、苯基或杂芳基；其中每个任选地被一个卤素或烷基取代；
当存在时，环B是杂环烷基、苯基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基羰氧基取代的烷基；
R2和R3分别为氢或任选地被烷基羰氧基取代的烷基；
只要当L是S且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物在于其中：
L是键、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H或C1-4烷基；
环A是苯基或杂芳基；其中每个任选地被一个卤素或烷基取代；
当存在时，环B是苯基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基或者任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基羰氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；
只要当L是S且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(II)：
Figure BDA0003511096650000361
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000362
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000363
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；其中每一个任选地被一个卤素或烷基取代；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或者四氢-甲桥萘基；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代；或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基，或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤代取代的苯氧基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是O且环A是苯基时，则RAA不可以是烷基；
ii.当L是O，环A是苯基且R1是乙基时，则RAB不可以是三氟甲氧基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是键，环A是苯基以外的基团且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
v.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；只要当L是NRL或O时，则环A不可以是四氢萘基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、O、NH、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NH或S；
环A是哌啶基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷或螺[5.5]十一烷；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基和(环烷基)烷氧基的一个基团；
当环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代；或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基，或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为卤代烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、卤代烷基或者卤代烷氧基；
R1是氢、烷基或W；其中W是被烷基羰氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；其中所述烷基任选地被环烷基羰基氧基或者杂环烷基羰基氧基取代，其中所述杂环烷基羰基氧基任选地被烷氧羰基取代；
只要：
i.当L是O，环A是苯基且R1是乙基时，则RAB不可以是三氟甲氧基；
ii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是键，环A是苯基以外的基团且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
v.当L是NH，环A是吡啶基时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(II)：
Figure BDA0003511096650000391
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000392
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000393
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个卤素或烷基取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当L是S且环A是苯基时，则环B不是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是O且环A是苯基时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基；
ii.当L是O，环A是苯基且R1是乙基时，则RAB不可以是三氟甲氧基；
iii.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是H或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；只要当L是NRL或O时，则环A不可以是四氢萘基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(II)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、O、NH、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NH或S；
环A是苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基；
其中：
当环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为卤代烷氧基、环烷基氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、烷氧基或者卤代烷氧基；
R1是氢、烷基、环烷基或W；其中W是被烷基羰氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；
其中烷基任选地被烷基羰氧基取代；
只要：
i.当L是O，环A是苯基且R1是乙基时，则RAB不可以是三氟甲氧基；
ii.当L是NH，环A是吡啶基或二氢吲哚基时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(III)：
Figure BDA0003511096650000411
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000412
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000413
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点。
在某些实施方式中，式(III)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L不是O；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基卤代、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基取代的杂环烷基；或者杂环烷基羰基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基或苄基；
其中烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
iiL是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.L是键，环A是苯基以外的基团且环B不存在时，则RAB不可以是甲基，和
v.L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(III)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基或苄基；并且苯甲基中的苯基任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C5-6环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者
(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代；或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O或S；
每个RAA独立地为卤代烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；烷基羰基氨基烷氧基；或者任选地被一个或两个卤代取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、卤代烷基或者卤代烷氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、苯基、四氢萘基、四氢喹啉基、喹啉基或者异喹唑基；其中每个环B任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；或者(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；
R2和R3独立地为氢或烷基；其中所述烷基任选地被环烷基羰基氧基或者杂环烷基羰基氧基取代，其中所述杂环烷基羰基氧基任选地被烷氧羰基取代；
只要：
(i)当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
(ii)当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
(iii)当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
(iv)当L是键，环A是苯基以外的基团且环B不存在时，则RAB不可以是甲基，和
(v)当L是NH，环A是吡啶基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(III)：
Figure BDA0003511096650000441
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000442
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000443
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点。
在某些实施方式中，式(III)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基或苄基；
其中烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基；
iii.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
iv.当L是S且环B不存在时，则环A不可以是噻吩基或苯并噻吩；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，本文提供了根据化学式(I)、(II)或(III)中任一项所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)或C(＝O)。在某些实施方式中，L是CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2、CF2、O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CF2、O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CF2、O或NRL。在某些实施方式中，L是CH2、O、NRL或S。在某些实施方式中，L是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2、CF2或C(＝O)。在某些实施方式中，L是CH2、CF2、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是键、CF2、O、NRL、S或S(＝O)。在某些实施方式中，L是键，或者L是CH2，或者L是CF2。在某些实施方式中，L是O。在某些实施方式中，L是NRL。在某些实施方式中，L是S。在某些实施方式中，L是S(＝O)。在某些实施方式中，L是C(＝O)。在某些实施方式中，L是CH2-Q；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2-O，或者L是CH2-S，或者L是CH2-NRL，或者L是O-CH2，或者L是NRL-CH2。
在某些实施方式中，RL是H。在某些实施方式中，RL是任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是H或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，RL是C3-6环烷基。在某些实施方式中，RL是苯基或苄基；其中苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素、卤代烷氧基的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，RL是任选地被选自卤素和卤代烷氧基一个或两个的基团取代的苄基。
在某些实施方式中，环A是环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。
在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚满基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基。
在某些实施方式中，环A是环戊基、环己基、螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、喹啉基、异喹唑基、吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或3-氮杂双环[3.1.0]己基。
在某些实施方式中，环A是环戊基、环己基、双环庚基、螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基或3-氮杂双环[3.1.0]己基。
在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或萘基。
在某些实施方式中，环A是环戊基、环己基、螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基或萘基。
在某些实施方式中，环A是芳基。在某些实施方式中，环A是苯基或者萘基。在某些实施方式中，环A是苯基。
在某些实施方式中，环A是螺环烷基或者是C8-11螺环烷基。在某些实施方式中，环A是螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。
在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基。在某些实施方式中，环A是C5-6环烷基。在某些实施方式中，环A是环戊基或环己基。
在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基。在某些实施方式中，环A是哌啶基或哌嗪基。
在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基或C8-11螺环烷基，其中其分别任选地被1或2个RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基或5-6元杂环烷基，其中其分别任选地被1或2个RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基或芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA或RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基或C8-11螺环烷基，其中其分别任选地被1或2个RAB基团取代。在某些实施方式中，环A是任选地被1或2个RAB基团取代的C3-7环烷基。在某些实施方式中，环A不包括噻吩基。在某些实施方式中，环A不包括吲哚基。
在某些实施方式中，当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基的一个或两个基团取代。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：(i)一个或两个RAA基团，(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团，(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团，或者(v)当L是键、O或S时，一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中所述苯基任选地被卤素取代。
在某些实施方式中，每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、任选地被选自卤素和烷基羰基氨基烷氧基的一个或两个基团取代的苯氧基。在某些实施方式中，每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者烷基羰基氨基烷氧基。在某些实施方式中，每个RAA独立地为卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者烷基羰基氨基烷氧基。在某些实施方式中，每个RAA独立地为卤代烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤代或烷基羰基氨基烷氧基取代。在某些实施方式中，每个RAA独立地为卤代烷基或环烷基氧基，或者为卤代烷基或(环烷基)烷氧基，或者为卤代烷基或(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代。
在某些实施方式中，每个RAA独立地为异丙基、三氟甲基、丙氧基、戊氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、环戊基甲氧基或环己基甲氧基。在某些实施方式中，每个RAA独立地为异丙基、三氟甲基、丙氧基、戊氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或者卤代苄氧基。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则环A被一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团取代，其中苯基任选地被卤素取代。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则环A被一个卤素和一个卤代烷氧基，或者被一个卤素和一个(环烷基)烷氧基，或者被一个卤素和一个(苯基)烷氧基取代，其中苯基任选地被卤素取代。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A是未取代的：1)当L是键且环A是四氢喹啉基时，2)当L是O且环A是二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydroxybenzodioxynyl)时，3)当L是O，环A是四氢萘且R1不是氢或乙基时，或者4)当L是O或S，且环A是螺环烷基。
在某些实施方式中，每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基。在某些实施方式中，每个RAB独立地为卤素、烷基、卤代烷基或者卤代烷氧基。在某些实施方式中，每个RAB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、喹啉基、异喹唑基、吡啶基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基时；则环A被独立地选自卤代烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基和(苯基)烷氧基的一个或两个基团取代，其中苯基作为(苯基)烷氧基的一部分任选地被卤素，或者被独立地选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或两个基团，或者被二氟甲烷、三氟甲基、环丙氧基、环戊氧基、丙基甲氧基、戊基甲氧基、己基甲氧基和氟代苄氧基，或者被氟代、氯代、溴代、甲基、异丙基和三氟甲氧基取代。
在某些实施方式中，当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；在某些实施方式中，当存在时，环B是任选地被一个或两个RB基团取代的环烷基。在某些实施方式中，当存在时，环B是任选地被一个或两个RB基团取代的杂环烷基。在某些实施方式中，当存在时，环B是任选地被一个或两个RB基团取代的芳基。在某些实施方式中，当存在时，环B是任选地被一个或两个RB基团取代的杂芳基。
在某些实施方式中，环B是C4-6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在某些实施方式中，环B是C4-6环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是C4-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基、四氢萘基、四氢喹啉基、喹啉基或异喹唑基、四氢-2H-吡喃基、环丁基、环戊基、环己基或吡啶基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基、四氢萘基、四氢喹啉基、喹啉基或异喹唑基、四氢-2H-吡喃基、环丁基、环戊基、环己基或吡啶基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基、吡啶基、喹啉基或异喹唑基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基或喹啉基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或杂芳基。在某些实施方式中，环B是环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、喹啉基或异喹唑基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或者喹啉基。在某些实施方式中，环B是苯基、吡啶基、喹啉基或者异喹唑基。在某些实施方式中，环B是苯基或者喹啉基。在某些实施方式中，环B是苯基。
在某些实施方式中，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其分别任选地被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氨羰基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、任选地被烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基或者(5-6-元杂环烷基-酮)烷基。
在某些实施方式中，环B是环丁基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、喹啉基、异喹唑基、四氢萘基或四氢喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氨羰基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基或任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基。
在某些实施方式中，环B是环丁基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、喹啉基、异喹唑基、四氢萘基或者四氢喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为氨羰基、氰基、氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧乙氧基、乙酰胺基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基、环己基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、二氟哌啶基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基或
Figure BDA0003511096650000491
在某些实施方式中，环B是任选地被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氨羰基、氰基、氯代、溴代、氟代、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧乙氧基、乙酰胺基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基、环己基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、二氟哌啶基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基或
Figure BDA0003511096650000492
在某些实施方式中，环B是环丁基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、喹啉基、异喹唑基、四氢萘基或四氢喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基或哌啶基。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则环A被一个或两个RAA基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则当L是O以外的基团时，环A被2个卤素基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则当L是CH2NRL时，环A被一个卤素基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则当L是键、O或S时，环A被一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团取代，其中苯基任选地被卤代取代。
在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A被一个或两个RAB基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则当L是键时，环A是未取代的四氢喹啉基。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则当L是O时，环A是未取代的二氢苯并二氧杂环己烯基。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则当L是O且R1不是氢或乙基时，环A是未取代的四氢萘。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则当L是O或S时，环A是未取代的螺环烷基。
在某些实施方式中，当L是S且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基。
在某些实施方式中，当L是S或CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基。
在某些实施方式中，当L是CH2且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基。
在某些实施方式中，当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基。
在某些实施方式中，当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基。
在某些实施方式中，当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是三氟甲基。
在某些实施方式中，当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位-取代的三氟甲基。
在某些实施方式中，当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基。
在某些实施方式中，当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基。
在某些实施方式中，当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基。
在某些实施方式中，R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基。在某些实施方式中，R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基。
在某些实施方式中，R1是氢、烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方式中，R1是氢或烷基。在某些实施方式中，R1是氢。在某些实施方式中，R1是烷基。在某些实施方式中，R1是氢或W。在某些实施方式中，R1是W。在某些实施方式中，R1是W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基，或者W被二烷基氨基或者烷基羰氧基取代，或者W被烷基羰氧基、二烷基氨基羰基氧基、环烷基羰基氧基或苯基羰基氧基取代。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(IV)：
Figure BDA0003511096650000501
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000502
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000503
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与NRL的N的连结点；
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)2个卤素基团；
当环B不存在且环A是5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或二氢异喹啉基时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
当环B不存在且环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基时，则环A被一个或两个RAC基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAC独立地为卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(IV)所表示的化合物在于其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000511
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000512
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与NRL的N的连结点；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或者四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者
(ii)2个卤素基团；
当环B不存在且环A是5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
当环B不存在且环A是C3-7环烷基或C8-11螺环烷基时，则环A任选地被一个或两个RAB基团取代；
当环B不存在且环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基时，则环A被一个或两个RAC基团取代；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAC独立地为卤素；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(IV)所表示的化合物在于其中RL是氢或C1-4烷基，和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(IV)所表示的化合物在于其中RL是氢，和任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(IV)：
Figure BDA0003511096650000531
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000532
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000533
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与NRL的N的连结点。
在某些实施方式中，式(IV)所表示的化合物在于其中：
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-7环烷基、C8-11螺环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或者四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)2个卤素基团；
当环B不存在且环A是5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
当环B不存在且环A是C3-7环烷基或C8-11螺环烷基时，则环A任选地被一个或两个RAB基团取代；
当环B不存在且环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基时，则环A被一个或两个RAC基团取代；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAC独立地为卤素；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(IV)：
Figure BDA0003511096650000541
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000542
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000543
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与NRL的N的连结点。
在某些实施方式中，式(IV)所表示的化合物在于其中：
RL是氢或任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基；
环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)2个卤素基团；
当环B不存在且环A是5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或二氢异喹啉基时，则环A被一个或两个RAB基团取代；
当环B不存在且环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基时，则环A被一个或两个RAC基团取代；
每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAC独立地为卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(V)：
Figure BDA0003511096650000551
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000552
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000553
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与O的连结点；
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；只要
当环B存在时，则环A任选地被一个卤素或烷基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAD基团，或者(ii)选自氯代或溴代的两个基团；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAD独立地为羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
环B是存在或不存在的；其中：
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则环A不可以被三氟甲氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(V)所表示的化合物在于其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000561
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000562
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与O的连结点；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；
环B存在或不存在；其中
当环B存在时，则环A任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、羟基和(环烷基)烷氧基的基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAD基团；
(ii)选自氯代或溴代的两个基团；或者
(iii)一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中苯基任选地被卤素取代；
(iv)一个氰基基团和一个(苯基)烷氧基基团，其中所述苯基作为(苯基)烷氧基基团的一部分任选地被卤素或卤代烷氧基取代；
或者当R1不是氢或乙基时，环A是未取代的C8-11螺环烷基；未取代的二氢苯并二氧杂环己烯基；或者未取代的四氢化萘；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代；
每个RAD独立地为羟基；烷氧基；卤代烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤代取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；或者任选地被烷基取代的5-6元杂芳基，其中烷基任选地被独立地选自环烷基和羟基的1或2个基团取代；烷氧基烷基；羟烷基；或者羟基环烷基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
(i)当环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则环A不可以被三氟甲氧基取代；和
(ii)当环A是被1个RAD取代的苯基时，则RAD不可以是间位取代的三氟甲基；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(V)：
Figure BDA0003511096650000571
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000572
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000573
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与O的连结点。
在某些实施方式中，式(V)所表示的化合物在于其中：
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；只要：
当环B存在时，则环A任选地被一个卤素或烷基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAD基团，(ii)选自氯代或溴代的两个基团，或者(iii)一个卤素基团和选自卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的一个基团，其中苯基任选地被卤素取代；
或者当R1不是氢或乙基时，环A是未取代的C8-11螺环烷基；未取代的二氢苯并二氧杂环己烯基；或者未取代的四氢化萘；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代；
每个RAD独立地为羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
环B是存在或不存在的；其中：
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要
(i)当环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则环A不可以被三氟甲氧基取代；和
(ii)当环A是被1个RAD取代的苯基时，则RAD不可以是间位取代的三氟甲基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(V)：
Figure BDA0003511096650000581
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000591
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000594
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与O的连结点。
在某些实施方式中，式(V)所表示的化合物在于其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；只要：
当环B存在时，则环A任选地被一个卤素或烷基取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAD基团，或者(ii)选自氯代或溴代的两个基团；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAD独立地为羟基、烷氧基、卤代烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
环B是存在或不存在的；其中：
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则环A不可以被三氟甲氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(VI)：
Figure BDA0003511096650000592
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000593
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000602
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与S的连结点；
其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基以外的杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；
只要当环A是苯基且环B不存在时，则环A被一个或两个RAE取代；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAE独立地为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基或(环烷基)烷氧基；
环B是存在或不存在的；其中：
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(VI)所表示的化合物在于其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000601
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000603
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与S的连结点；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基以外的杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；
只要当环A是苯基且环B不存在时，则环A被一个或两个RAE取代；
环B是存在或不存在的；其中：
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代；
每个RAE独立地为卤素；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；烷基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(VI)：
Figure BDA0003511096650000611
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000612
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000613
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与S的连结点。
在某些实施方式中，式(VI)所表示的化合物在于其中：
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基以外的杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；
只要当环A是苯基且环B不存在时，则环A被一个或两个RAE取代；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代；
每个RAE独立地为卤素；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者(苯基)烷氧基，其中苯基任选地被卤素取代；
环B是存在或不存在的；其中：
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；卤代烷基；烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被1或2个烷基、烷基羰基或卤素取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；(杂环烷基)烷基；或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者-N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(VI)：
Figure BDA0003511096650000621
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000622
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000623
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与S的连结点。
在某些实施方式中，式(VI)所表示的化合物在于其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基以外的杂芳基；其分别被一个或两个RAB基团取代；
只要当环A是苯基且环B不存在时，则环A被一个或两个RAE取代；
每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基；
每个RAE独立地为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基或(环烷基)烷氧基；
环B是存在或不存在的；其中：
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要当环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在另一个方面，本文提供了式(VII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000631
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000632
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000633
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
R1、R2和R3为如上所定义的。
L是键、CH2、CH2CH2、O或CH2O；
X是N或CH；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
环A和环B分别独立地为C3-7环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被卤素取代、卤代烷基或苯基；其中苯基任选地被卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(VII)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CH2CH2、O或CH2O；
X是N或CH；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
环A和环B分别独立地为芳基，其任选地被卤素、卤代烷基或苯基取代；其中苯基任选地被卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(VII)所表示的化合物在于其中：
L是键、CH2、CH2CH2、O或CH2O；
X是N或CH；
m是1或2；
n是0、1或2；
环A和环B分别独立地为苯基，其任选地被卤素取代，或者被卤素或卤代烷氧基取代的苯基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，式(I)所表示的化合物根据式(VIII)：
Figure BDA0003511096650000641
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000642
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000643
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
R1、R2和R3为如上所定义的；
L是键、CH2、CH2CH2、O或CH2O；
X是N或CH；
R1D和R1E分别独立地为H或羟基；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
环A和环B分别独立地为C3-7环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被卤素取代、卤代烷基或苯基；其中苯基任选地被卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基或苯基。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基。在某些实施方式中，环A是苯基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，R1是氢或W。在某些实施方式中，R1是氢。在某些实施方式中，R1是W。
在任何以上化学式的某些实施方式中，R2和R3独立地为氢。在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R3是氢。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环C是：
Figure BDA0003511096650000651
在任何以上化学式的某些实施方式中，环C是：
Figure BDA0003511096650000652
在其中L存在的任何以上化学式的某些实施方式中，L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。
在某些实施方式中，L是CH2、CF2、O、NRL、S、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2、CF2、O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2、O、NRL或S。在某些实施方式中，L是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2、CF2、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2、CF2或C(＝O)。在某些实施方式中，L是CH2、CF2、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。
在其中RL存在的任何以上化学式的某些实施方式中，RL是H。在某些实施方式中，RL是任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是H或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是H或被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL或被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是H或被羟基羰基取代的C1-4烷基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代；
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯硫基、吡啶基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚满基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基或四氢-甲桥萘基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是杂环烷基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚满基、吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者二氢苯并二噁英基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是杂环烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A是杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A是芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A是杂环烷基、苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A是苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RAA基团取代。在某些实施方式中，环A不包括噻吩基。在某些实施方式中，环A不包括吲哚基。
在某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或四氢-甲桥萘基。在某些实施方式中，环A是吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，环A是环己基、双环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。在某些实施方式中，环A是环己基、双环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。
在某些实施方式中，环A是环己基、双环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，环A是环己基、双环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，环A是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。在某些实施方式中，环A是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，环A是吡咯烷基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、吡啶基或者噻吩基。在某些实施方式中，环A是吡咯烷基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基或者吡啶基。在某些实施方式中，环A是噻唑基、苯基或者吡啶基。在某些实施方式中，环A是噻唑基或者苯基。在某些实施方式中，环A是苯基。
在某些实施方式中，环A是苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。在某些实施方式中，环A是苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、二氢吲哚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。在某些实施方式中，环A是四氢萘基、二氢萘基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基或者四氢喹啉基。
在某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、二氢萘基、苯并噻唑基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。在某些实施方式中，环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、二氢萘基、苯并噻唑基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。在某些实施方式中，环A是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、二氢萘基、苯并噻唑基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。在某些实施方式中，环A是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、苯并噻唑基或者异喹唑基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，当环B存在时，则环A任选地被一个或两个卤素、烷基、烷氧基或者卤代烷氧基取代；
在任何以上化学式的某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：(i)一个或两个RAA基团，或者(ii)当L是O以外的基团时，2个卤素基团。
在某些实施方式中，每个RAA独立地为烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基。在某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则环A任选地被一个或两个RAB基团取代。
在任何以上化学式的某些实施方式中，当环B不存在且环A是苯基以外的基团，则环A被一个或两个RAB基团取代。
在某些实施方式中，每个RAB独立地为卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基或者任选地被一个或两个卤素取代的苯氧基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，当环B不存在时，环A是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基；其中环A被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和被一个或两个氯代基团取代的苯氧基的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在时，环A是苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或二氢异喹啉基；其中环A被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和被一个或两个氯代基团取代的苯氧基的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在时，环A是苯基、萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹唑基；其中环A被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和被一个或两个氯代基团取代的苯氧基的一个或两个基团取代。在某些实施方式中，当环B不存在时，环A是被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和被一个或两个氯代基团取代的苯氧基的一个或两个基团取代的苯基。在某些实施方式中，当环B不存在时，环A是被独立地选自氯代、氟代、三氟甲氧基、环戊氧基和被一个或两个氯代基团取代的苯氧基的一个或两个基团取代的苯基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被一个或两个RB基团取代。
在某些实施方式中，每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环B是杂环烷基、芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基、吡啶基、喹啉基或异喹唑基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基或喹啉基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或杂芳基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、喹啉基或者异喹唑基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或者喹啉基。在某些实施方式中，环B是苯基、吡啶基、喹啉基或者异喹唑基。在某些实施方式中，环B是苯基或者喹啉基。在某些实施方式中，环B是苯基。
在某些实施方式中，环B是杂环烷基、芳基或杂芳基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或杂环烷基羰基。
在任何以上化学式的某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或者哌啶基羰基。在某些实施方式中，环B是苯基或者喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氯代、溴代、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或者环丙氧基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氯代、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方式中，当L是S且环A是苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
在某些实施方式中，当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基或三氟甲基。
在某些实施方式中，当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基。
在某些实施方式中，当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基。
在某些实施方式中，R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基。
在某些实施方式中，R1是氢、烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方式中，R1是氢或烷基。在某些实施方式中，R1是氢。在某些实施方式中，R1是烷基。在某些实施方式中，R1是W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰基氧基取代的烷基。在某些实施方式中，R1是W；其中W是被二烷基氨基或者烷基羰氧基取代的烷基。
在一些实施方式中，本文提供了化合物或其药物可用的盐，其中所述化合物具有化学式(IX)、(X)或(XI)：
Figure BDA0003511096650000691
其中
R1和RB如任何以上化学式中所定义的；
L是S、O、NH或NRL；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；和
下标x为0、1、2或3。
在另一个方面，本文提供了化学式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650000701
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650000702
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000703
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z为-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
i.由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
a.4-(苯氨)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
b.4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
c.乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
d.二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
e.1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
ii.当Z为-C(＝O)H，L为NRL，RL是氢且环A是苯基时，则环B存在和/或苯环A被1、2或3个RA2基团取代；
iii.当Z为-C(＝O)H，L为CH2且环A是环丙基、苯基、吲哚或噻吩时，则环B存在；
iv.当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
v.当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或者-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代的；和
vi.当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
i.由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
a.4-(苯氨)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
b.4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
c.乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
d.二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
e.1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
ii.当Z为-C(＝O)H，L为NRL，RL是氢且环A是苯基时，则环B存在和/或苯环A被1、2或3个RA2基团取代；
iii.当Z为-C(＝O)H，L为CH2且环A是环丙基、苯基、吲哚或噻吩时，则环B存在；
iv.当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
v.当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或者-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代的；和
vi.当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤素烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
i.由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
a.乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
b.二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
c.1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
ii.当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或者-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代的；和
iii.当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
i.化学式(XII)所表示的化合物不包括4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；和
ii.当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)或C(＝O)；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是O；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650000831
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000832
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、7-9元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
环B是C5-7环烷基、7-9元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4氨基烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基烷氧基；C1-4氨羰基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650000841
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000844
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、哌啶基或苯基；其中环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
环B是C5-7环烷基、7-9元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650000842
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000843
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、哌啶基或苯基；
环B为C5-7环烷基、哌啶基、苯基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为氟代、氯代；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650000851
其中波浪线
Figure BDA0003511096650000854
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、哌啶基或苯基；
环B是任选地被1、2或3个RB基团取代的苯基；
每个RA2和RB独立地为卤素；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物为其中环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基或者苯基的化合物。在某些实施方式中，环A是C3-7环烷基。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基。在某些实施方式中，环A是苯基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环C是：
Figure BDA0003511096650000852
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环C是：
Figure BDA0003511096650000853
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中R2和R3独立地为氢。在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R3是氢。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中L是CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-O或O-CH2。在某些实施方式中，L是CF2、O、NRL或S。在某些实施方式中，L是CF2、O、S、S(＝O)或C(＝O)。在某些实施方式中，L是CF2、O或S。在某些实施方式中，L是CF2。在某些实施方式中，L是O。在某些实施方式中，L是S。在某些实施方式中，L是CH2-O。在某些实施方式中，L是O-CH2。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中Z是-C(＝O)H。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中Z是-CH2OY。在某些实施方式中，Y是氢。在某些实施方式中，Y是W。在某些实施方式中，W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；或-SO2NR5R6取代的亚甲基。在某些实施方式中，W是-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5。在某些实施方式中，W是-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-。在某些实施方式中，W是-P(＝O)(OR7)2，其中R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基。在某些实施方式中，W是-P(＝O)(OR7)2，其中R7独立地为氢或烷基，例如，其中R7独立地为氢或C1-4烷基，如其中W为-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(O-C1-4烷基)或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2。在某些实施方式中，W是-P(＝O)(OR7)(O-)，其中R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基。在某些实施方式中，W是-P(＝O)(OR7)(O-)，其中R7独立地为氢或烷基，例如，其中R7独立地为氢或C1-4烷基，如其中W为-P(＝O)(OH)(O-)或-P(＝O)(O-C1-4烷基)(O-)。在某些实施方式中，W是被R4取代的亚甲基。在某些实施方式中，W是被R4取代的亚甲基，其中R4为-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或者-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-。例如，在某些实施方式中，W是被-O-P(＝O)(OR7)(O-)取代的亚甲基，其中R7独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基。在某些实施方式中，W是被–O-P(＝O)(OR7)(O-)取代的亚甲基，其中R7独立地为氢或烷基，例如，其中R7独立地为氢或C1-4烷基，如其中W为被-O-P(＝O)(OH)(O-)或–O-P(＝O)(O-C1-4烷基)(O-)取代的亚甲基。将理解磷酸和磷酸酯，如，例如，-O-P(＝O)(OH)2和–O-P(＝O)(OR)(OH)，其中R为烷基、芳基等，是可离子化基团，并且可以与它们带负电荷的或阴离子形式处于平衡，分别如(例如)-O-P(＝O)(O-)2和–O-P(＝O)(OR)(O-)。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基或者烷氧基羰基氧基。例如，在某些实施方式中，R4为C1-4烷基羰氧基、苯基羰基氧基、C5-7环烷基羰基氧基、5-7元杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4二烷基氨基羰基氧基或者C1-4烷氧基羰基氧基。例如，在某些实施方式中，R4为C1-4烷基羰氧基、苯基羰基氧基、C5-7环烷基羰基氧基或者C1-4烷氧基羰基氧基。例如，在某些实施方式中，R4为5-7元杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、C1-4烷基氨基羰基氧基或者C1-4二烷基氨基羰基氧基。在某些实施方式中，R4是-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11或-N(R10)C(O)NR12R13。例如，在某些实施方式中，R4是-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11或-N(R10)C(O)NR12R13。例如，在某些实施方式中，R4是-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。例如，在某些实施方式中，R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、C1-4烷基、苯基、C5-7环烷基、5-7元杂环烷基或者杂芳基。例如，在某些实施方式中，R8独立地为氢、氟代、氯代、-CN、-OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、C1-4烷基、苯基、C5-7环烷基、5-7元杂环烷基或者杂芳基。例如，在某些实施方式中，R8独立地为氢、氟代、氯代、-CN、-OR9、-OC(＝O)R9或-OC(＝O)OR9。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基。例如，在某些实施方式中，每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、C1-4烷基、C5-7环烷基、苯基、芳基烷基、5-7元杂环烷基或者杂芳基。例如，在某些实施方式中，每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、C1-4烷基、C5-7环烷基、苯基或5-7元杂环烷基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中RL是氢。在某些实施方式中，RL是任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是氢或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是氢或被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL或被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，RL是氢或被羟基羰基取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是C3-10环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是C3-8环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯硫基、吡啶基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚满基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基或者四氢-甲桥萘基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是C5-7环烷基。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是环戊基或环己基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是杂环烷基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚满基、吲哚基、异二氢氮茚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者二氢苯并二噁英基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是杂环烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。在某些实施方式中，环A是吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基或者四氢-甲桥萘基。在某些实施方式中，环A是环己基或者苯基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是吡咯烷基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、吡啶基或噻吩基。在某些实施方式中，环A是吡咯烷基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基或者吡啶基。在某些实施方式中，环A是噻唑基、苯基或者吡啶基。在某些实施方式中，环A是噻唑基或者苯基。在某些实施方式中，环A是苯基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A是C5-7环烷基或芳基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A是任选地被1或2个RA1基团取代的C5-7环烷基。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A是任选地被1或2个RA1基团取代的芳基。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，环A是杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，环A是芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、苯基或杂苯基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，环A是杂环烷基、苯基或杂苯基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，环A是苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是未取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是被1个RA1基团单基取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是被2个RA1基团二取代的。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A任选地被1或2个RA1基团取代，其中每个RA1独立地选自氟代、氯代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-4环烷基。在某些实施方式中，每个RA1独立地选自氟代、氯代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-4环烷基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B不存在。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B不存在并且环A是C5-7环烷基、5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，环A是杂环烷基、芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，环A是芳基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，环A是5-6元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，环A是杂环烷基、苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，环A是苯基或杂芳基，其中其分别任选地被1、2或3个RA2基团取代。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是未取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是被1个RA2基团单基取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是被2个RA2基团二取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物，环A是被3个RA2基团三取代的。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A是未取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是未取代的并且环B是未取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是未取代的并且环B是取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是取代的并且环B是未取代的。在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环A是取代的并且环B是取代的。例如，在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且环A任选地被1、2或3个RA2基团取代，其中每个RA2独立地选自卤素；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基烷氧基；C3-5环烷基；任选地被独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷基羰基的一个或两个基团取代的C5-6杂环烷基；或者任选地被选自C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基烷基和C1-4羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基。在某些实施方式中，RA2独立地选自卤素；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基羰基；任选地被独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷基羰基的一个或两个基团取代的C5-6杂环烷基。在某些实施方式中，RA2独立地选自氟代；氯代；氰基；三氟甲氧基；任选地被独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷基羰基的一个或两个基团取代的哌啶基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且是C3-8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代。在某些实施方式中，环B是杂环烷基、芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基或者杂芳基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基、吡啶基、喹啉基或异喹唑基。在某些实施方式中，环B是5-6元杂环烷基、苯基或喹啉基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或杂芳基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、喹啉基或者异喹唑基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或者喹啉基。在某些实施方式中，环B是苯基、吡啶基、喹啉基或者异喹唑基。在某些实施方式中，环B是苯基或者喹啉基。在某些实施方式中，环B是苯基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在并且是杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代，其中每个RB独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基。在某些实施方式中，环B是哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基或杂环烷基羰基。在某些实施方式中，每个RB独立地为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、任选地被烷基或烷基羰基取代的杂环烷基、(5-6-元杂环烷基-酮)烷基、(杂环烷基)烷基或者杂环烷基羰基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物在于其中环B存在且是哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些实施方式中，环B是未取代的。在某些实施方式中，环B独立地被1个RB基团取代。在某些实施方式中，环B独立地被2个RB基团取代。在某些实施方式中，环B独立地被3个RB基团取代。在某些实施方式中，环B是苯基或者喹啉基；其分别被一个或两个RB基团取代，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氟代、氯代、溴代、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基或哌啶基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氟代、氯代、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基或哌啶基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氯代、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或哌啶基。在某些实施方式中，环B是被一个或两个RB基团取代的苯基，其中每个RB独立地为氯代、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或哌啶基。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物选自：
(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((3',4'-二氯-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((4'-氯-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；和
(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((3',4'-二氯-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((4'-氯-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化学式(XII)所表示的化合物或其药物可用的盐是(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)硫)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是来自表1的化合物。在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1-168的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167和168的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167和168的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167和168的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167和168的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物4-5、14、16、21、22、30-33、37、38、42、45、47、51、52、54、55、58、60、62、65-68、72、75、81、86、87、119、126、128-130、139、155-157和160-165的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1-3、8、9、11、15、17-19、23-27、29、34、39、40、43、44、53、59、61、63、64和124的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物12、20和145的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物73、90、146、149和150的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物70、71和74的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1、9、11、17、19、33、37、38、40、44、45、54、55、65、72、81、93、98、107-110、112和116的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物54、55、37、38、81和107-109的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物88、91、94、95、98、100、102-104、112和131的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是来自表2的化合物。在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物169-375的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是来自表3的化合物。在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物294、296、366、372和374的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、185、186、187、188、189、190、194、195、196、197、198、199、200、201、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、301、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、370、373和375的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物169、170、171、172、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、197、198、199、200、201、203、216、217、220、221、222、223、224、225、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、241、242、243、247、250、253、254、255、257、259、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、279、280、282、283、284、285、286、287、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、304、308-1、308-2、309、310、311、312、314、315、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、373和375的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物169、170、172、173、175、244、247、277、278、311、313、314、315、317、318、319、320、321、323、324、325、326、327、330、331、332、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、351和352的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物1、98、110、123、142、151、159、184、191、192、193、302和371的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐为化合物335，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物171、243、312、322、328、329和350的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物174、176、177、316和373的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物220、221、222、223、224、225、226、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、245、246、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、267、268、270、271、272-1、272-2、273、275、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、301、302、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、370、371和375的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物227、269、274、298和369的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物264、265、266、299和300的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物181、183、186和190的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物178、179、180、184、185、187、189、193、194、195、196和333的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物178、179、180和333的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐为化合物182，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物197、198、199、200和201的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219和334的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物188、191和192的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是来自表4或5的化合物。在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物376-486的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物376、377、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442-1、442-2、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485和486的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物294、296、366、372、374、378和385。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物4、5、21、22、30、31、47、48、276和376。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是来自表7的化合物。在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物487-497的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496和497的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物490和491的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物487、488、489、492、493-1、493-2、494、495、496和497的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物487、491、492、493-1、493-2、496和497的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物488、489和490的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物487、488、490、491、493-1、493-2、494和496的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物489、492、495和497的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物487、488、489、490、491和497的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物493-1、493-2、494和495的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施方式中，化合物或其药物可用的盐是选自化合物492和496的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物。
药物组合物
在某些实施方式中，任选地与以上多个实施方式中的任一个或全部组合，本文提供了包含本文所公开的化合物，例如，化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物或其立体异构体或其药物可用的盐和一种或多种药物可用的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或其立体异构体，或其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7的化合物，或其立体异构体，或其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。
赋形剂包括(例如)包封材料或添加剂，如吸收加速剂、抗氧化剂、粘结剂、缓冲剂、涂层剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、补充剂、填充剂、调味剂、稀释剂、润滑剂、香味剂、防腐剂、抛射剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
适合的赋形剂对于本领域技术人员来说是熟知的。特定赋形剂是否适合于掺入药物组合物或剂量形式取决于在本领域中熟知的多种因素，其包括(但不限于)施用方法。特定赋形剂的适合性还可以取决于剂量形式中的具体活性成分。
制剂和施用
在另一个方面，如本文所公开的，本文所提供的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或者(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐和包含它们的药物组合物和药物可用的赋形剂可以在本文所提供的使用方法中使用，如在本文所提供的疾病或病症治疗方法中使用，或者如在本文所提供的疾病或病症的预防方法中使用。在某些实施方式中，本文所提供的化合物和药物组合物用于作为本文所提供的疾病或病症的治疗或预防的药剂使用。例如，在某些实施方式中，本文所提供的化合物和药物组合物用于在治疗或预防与乙醛酸代谢缺乏有关的疾病或病症的方法中使用。例如，在某些实施方式中，本文所提供的化合物和药物组合物用于在治疗或预防由酶GO介导的或者与草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法中使用。例如，通过酶GO介导的或者与草酸代谢中的变化有关的疾病或病症包括以下中所公开的那些：Lorenzo,V.等人,Nefrologia,34:398-412(2014)；Rumsby,G.等人,N Engl J Med.,369:2163(2013)；Cramer,S.D.等人,Hum MolGenet.,8:2063–2069(1999)；Cregeen,D.P.等人,Hum Mutat.,22:497(2003)；Belostotsky,R.等人,Am J Hum Genet.,87:392–399(2010)；Liebow,A.等人,J.Am.Soc.Nephrol.,28(2):494–503(2017)；Dutta,C.等人,Mol.Ther.,24(4):770–778(2016Apr.)；Selvam,R等人,Indian J Exp Biol.,31(11):882-7(1993Nov)；
Figure BDA0003511096650000971
M等人,Scand J Urol Nephrol.,23(4):283-9(1989)；Worcester,E.M.,Endocrinol MetabClin North Am.,31:979–999(2002)；Lemann,J.等人,Kidney Int.,49:200–208(1996)；Mittal,R.D.等人,J Endourol.,18:418–424(2004)；Sidhu,H.等人,J Am Soc Nephrol.,10Suppl 14:S334–S340(1999)；Stapenhorst,L.等人,Pediatr Nephrol.,23:2277–2279(2008)；Kraut,J.A.等人,Clin J Am Soc Nephrol.,3:208–225(2008)；Nasr,S.H.等人,Kidney Int.,70:1672(2006)；Canavese,C.等人,Am J Kidney Dis.,45:540–549(2005)；Terribile,M等人,Nephrol Dial Transplant.,21:1870–1875(2006)；Hueppelshaeuser,R.等人,Pediatr Nephrol.,27:1103–1109(2012)；Holmes,R.P.等人,Kidney Int.,59:270–276(2001)；Holmes,R.P.等人,J Urol.,174(3):943-947(2005)；Scales Jr.,Charles,D.等人,European Urology,62(1):160-165(2012)；Chadwick,V.S.等人,N EnglJ Med.,289:172–176(1973)；Demoulin,Nathalie等人,Medicine,96(19):e6758(2017May)；Amin,R.等人,Kidney Int.,93(5):1098-1107(2018May)；Powell,C.R.等人,Urology,55(6):825-30(2000Jun)；Pini Prato,A等人,Medicine(Baltimore),88(2):83-90(2009Mar)；Nazzal,L.等人,Nephrology Dialysis Transplantation,31(3):375–382(2016Mar)；Robijn,S.等人,Kidney Int.,80:1146–1158(2011)；Asplin,J.R.等人,JUrol.,177(2):565-9(2007Feb)；Whitson,J.M.等人,Int Urol Nephrol.,42(2):369-74(2010Jun)；Duffey,B.G.等人,J Am Coll Surg.,211(1):8-15(2010)；Isakova,T.等人,Nephrol Dial Transplant.,26(4):1258-1265(2011)；Eisner,B.H.等人,J Urol.,183(6):2244-2248(2010)；Massey,L.K.等人,J Am Diet Assoc.,93(8):901-906(1993)；Pak,C.Y.等人,Kidney Int.,68(5):2264-2273(2005)；Jiang,Z.等人,Nat Genet.,38:474–478(2006)；Freel,R.W.等人,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.,290:G719–G728(2006)；Knight,T.F.等人,Am J Physiol.,240:F295–F298(1981)；Bergsland,K.J.等人,Am J Physiol Renal Physiol.,300:F311–F318(2011)；Sikora,P.等人,Kidney Int.,73:1181–1186(2008)；和Waikar,Sushru S.等人,JAMA Intern Med.,179(4):542-551(2019)；以上每篇文献以其全部作为参考并入。在某些实施方式中，本文所提供的化合物和药物组合物用于治疗疾病或病症的方法中，其中抑制酶GO改善或治疗疾病或病症。在某些实施方式中，本文所提供的化合物是化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐。在某些实施方式中，提供了用于治疗本文所述的任何疾病或病症的方法，其包括向需要其治疗的受试者施用根据本文所述的多种实施方式中的任一种所述的化合物或者根据本文所述的多种实施方式中的任一种所述的药物组合物。本文所提供的化合物和药物组合物用于在通过酶GO介导的或者与草酸代谢中的变化有关的，或者其中酶GO的抑制改善或治疗所述疾病或病症的疾病或病症的治疗方法中使用。在某些实施方式中，本文所提供的化合物和药物组合物用于药剂的制备或生产，所述药剂用于治疗通过酶GO介导的或者与草酸代谢中的变化有关的，或者其中酶GO的抑制改善或治疗所述疾病或病症的疾病或病症。
在某些实施方式中，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，或其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。
在某些实施方式中，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的表1的化合物，或其立体异构体和其它任选地其药物可用的盐和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的表2的化合物，或其立体异构体和其它任选地其药物可用的盐和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的表4的化合物，或其立体异构体和其它任选地其药物可用的盐和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的表7的化合物，或其立体异构体和其它任选地其药物可用的盐和一种或多种药物可用的赋形剂。
在某些实施方式中，本文提供了治疗与乙醛酸代谢缺乏有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述疾病或病症与酶乙醇酸氧化酶(GO)或者草酸代谢中的变化有关。在某些实施方式中，所述疾病或病症与酶乙醇酸氧化酶(GO)有关。在某些实施方式中，所述疾病或病症与草酸代谢中的变化有关。在某些实施方式中，与酶乙醇酸氧化酶(GO)或者草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的特征在于尿液中的高草酸含量。在某些实施方式中，与酶乙醇酸氧化酶(GO)有关的疾病或病症的特征在于尿液中的高草酸含量。在某些实施方式中，与草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的特征在于尿液中的高草酸含量。在某些实施方式中，所述疾病或病症的特征在于尿中的高草酸含量。在某些实施方式中，所述疾病或病症是与酶GO的误调控有关的疾病或病症。在某些实施方式中，通过酶GO的抑制治疗或预防所述疾病或病症。在某些实施方式中，通过酶GO的抑制治疗所述疾病或病症。在某些实施方式中，通过酶GO的抑制预防所述疾病或病症。在某些实施方式中，所述疾病或病症的特征在于酶丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT)的缺乏。在某些实施方式中，所述疾病或病症的特征在于草酸代谢途径的破坏。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肠源性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是饮食性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是特发性高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是药理学诱导的高草酸尿。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肾病。
在某些实施方式中，本文提供了治疗与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体进行构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述疾病或病症的特征在于尿中的高草酸含量。在某些实施方式中，所述疾病或病症由草酸代谢途径的破坏造成。在某些实施方式中，所述疾病或病症选自：高草酸尿、遗传或环境维生素B6缺乏、遗传或环境异常钙代谢、异常胶原蛋白代谢、草酸转运蛋白的异常功能和遗传性肾病。在某些实施方式中，所述疾病或病症是高草酸尿。在某些实施方式中，疾病或病症高草酸尿是原发性高草酸尿(“PH”)或者是继发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是原发性高草酸尿(“PH”)。在某些实施方式中，所述疾病或病症是原发性高草酸尿，其选自：1型原发性高草酸尿(“PH1”)、2型原发性高草酸尿(“PH2”)和3型原发性高草酸尿(“PH3”)。在具体的实施方式中，所述原发性高草酸尿是1型原发性高草酸尿(“PH1”)。在具体的实施方式中，所述原发性高草酸尿是2型原发性高草酸尿(“PH2”)。在具体的实施方式中，所述原发性高草酸尿是3型原发性高草酸尿(“PH3”)。在具体的实施方式中，所述高草酸尿是继发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是遗传或环境维生素B6缺乏。在某些实施方式中，所述疾病或病症是遗传或环境异常钙代谢。在某些实施方式中，所述遗传或环境异常钙代谢是高钙尿或甲状旁腺机能亢进。在具体的实施方式中，所述遗传或环境异常钙代谢是高钙尿。在具体的实施方式中，所述遗传或环境异常钙代谢是甲状旁腺机能亢进。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是异常胶原蛋白代谢。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是草酸转运蛋白的异常功能。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是遗传性肾病。在具体的实施方式中，所述遗传性肾病是巨结肠病。
在某些实施方式中，本文提供了治疗其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症是肠源性高草酸尿，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肠源性高草酸尿，其选自：脂肪吸收障碍、脂肪痢、炎症性肠病(“IBD”)、胰功能不全、胆汁性肝硬变、短肠综合征、肥胖症治疗手术、空肠回肠旁路术、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、高血压、糖尿病、肥胖症、胃肠道-寄居细菌产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)缺少和回肠功能障碍。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是脂肪吸收障碍。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是脂肪痢。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是炎症性肠病(“IBD”)。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是胰功能不全。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是胆汁性肝硬变。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是短肠综合征。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是肥胖症治疗手术。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是空肠回肠旁路术。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是克罗恩氏病。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是溃疡性结肠炎。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是囊性纤维化。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是高血压。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是糖尿病。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是肥胖症。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是胃肠道-寄居细菌产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)缺少。在具体的实施方式中，所述肠源性高草酸尿是回肠功能障碍。
在某些实施方式中，本文提供了治疗其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症是饮食性高草酸尿，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，饮食性高草酸尿与高草酸饮食、高蛋白饮食、高草酸前体饮食和低钙饮食中的一种或多种有关和/或是它们的结果。在具体的实施方式中，所述饮食性高草酸尿与高草酸饮食有关和/或是其结果。在具体的实施方式中，所述饮食性高草酸尿与高蛋白饮食有关和/或是其结果。在具体的实施方式中，所述饮食性高草酸尿与高草酸前体饮食有关和/或是其结果。在具体的实施方式中，所述饮食性高草酸尿与低钙饮食有关和/或是其结果。
在某些实施方式中，本文提供了治疗其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症是特发性高草酸尿，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述特发性高草酸尿是不明确的高草酸尿升高。
在某些实施方式中，本文提供了治疗其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症是药理学诱导的高草酸尿，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，药理学诱导的高草酸尿与代谢为草酸的化合物的摄入有关和/或是其结果。在某些实施方式中，药理学诱导的高草酸尿是乙二醇或羟脯胺酸的摄入结果。在某些实施方式中，药理学诱导的高草酸尿是乙二醇的摄入结果。在某些实施方式中，药理学诱导的高草酸尿是羟脯胺酸的摄入结果。
在某些实施方式中，本文提供了治疗与乙醛酸代谢缺乏有关、与酶乙醇酸氧化酶(GO)或者草酸代谢中的变化有关和/或其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症是肾病，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在某些实施方式中，所述肾病选自：原发性高草酸尿、饮食性高草酸尿、肾结石(肾石病)、复发性肾结石、进行性肾衰竭、肾钙质沉着、尿路感染、终末期肾病、慢性肾病(“CKD”)、晚期肾病(“ESKD”)、高血压、糖尿病、尿石病和全身性草酸过多症。在具体的实施方式中，所述肾病是原发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述肾病是饮食性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述肾病是肾结石(肾石病)。在具体的实施方式中，所述肾病是复发性肾结石。在具体的实施方式中，所述肾病是进行性肾衰竭。在具体的实施方式中，所述肾病是肾钙质沉着。在具体的实施方式中，所述肾病是尿路感染。在具体的实施方式中，所述肾病是终末期肾病。在具体的实施方式中，所述肾病是慢性肾病(“CKD”)。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是晚期肾病(“ESKD”)。在具体的实施方式中，所述肾病是高血压。在具体的实施方式中，所述肾病是糖尿病。在具体的实施方式中，所述肾病是尿石病。在具体的实施方式中，所述肾病是全身性草酸过多症。在某些实施方式中，所述疾病或病症是肾病。在具体的实施方式中，所述肾病是草酸盐肾病。在具体的实施方式中，所述肾病是慢性草酸钙肾病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是全身性草酸过多症。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是尿石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾钙质沉着。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是草酸钙(CaOx)结石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾石病。在具体的实施方式中，所述肾石病是草酸钙(CaOx)肾石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾衰竭。
在某些实施方式中，本文提供了治疗与乙醛酸代谢缺乏有关，与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关和/或其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自高草酸尿、慢性肾病(“CKD”)、晚期肾病(“ESKD”)、肾病、全身性草酸过多症、尿石病、肾钙质沉着、草酸钙(CaOx)结石病、肾石病和肾衰竭，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是高草酸尿。在具体的实施方式中，所述高草酸尿是原发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述高草酸尿是PH1。在具体的实施方式中，所述高草酸尿是PH2。在具体的实施方式中，所述高草酸尿是PH3。在具体的实施方式中，所述高草酸尿是继发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是慢性肾病(“CKD”)。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是晚期肾病(“ESKD”)。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是全身性草酸过多症。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是尿石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾钙质沉着。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是草酸钙(CaOx)结石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾衰竭。
在某些实施方式中，本文提供了治疗与乙醛酸代谢缺乏有关，与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关和/或其特征为尿液中高草酸含量的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自特发性高草酸尿、原发性高草酸尿(“PH”)、继发性高草酸尿、特发性高草酸尿、肠源性高草酸尿、慢性肾病(“CKD”)、晚期肾病(“ESKD”)、草酸盐肾病、慢性草酸钙肾病、全身性草酸过多症、尿石病、肾钙质沉着、草酸钙(CaOx)结石病、草酸钙(CaOx)肾石病和肾衰竭，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)所表示的化合物，或者表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7所示的化合物，或其立体异构体，和其它任选地其药物可用的盐，和一种或多种药物可用的赋形剂。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是特发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是原发性高草酸尿(“PH”)。在具体的实施方式中，所述原发性高草酸尿是PH1。在具体的实施方式中，所述原发性高草酸尿是PH2。在具体的实施方式中，所述原发性高草酸尿是PH3。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是继发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是特发性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肠源性高草酸尿。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是慢性肾病(“CKD”)。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是晚期肾病(“ESKD”)。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是草酸盐肾病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是慢性草酸钙肾病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是全身性草酸过多症。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是尿石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾钙质沉着。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是草酸钙(CaOx)结石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是草酸钙(CaOx)肾石病。在具体的实施方式中，所述疾病或病症是肾衰竭。
在另一个方面，本文提供了抑制酶GO的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物和药物组合物。
可以通过本领域中已知的任何常用和可接受的模式单独或与另一种治疗剂组合以治疗有效的量施用本文所公开的化合物或组合物。通常作为药物组合物通过使化合物生物可用的任何途径施用所述化合物。在某些实施方式中，所述组合物是适合于口服的固体制剂。在某些实施方式中，所述组合物是片剂、粉末剂或胶囊剂；或者所述组合物是片剂。在某些实施方式中，所述组合物是适合于口服的液体制剂。在某些实施方式中，所述组合物是适合于肠胃外施用的液体制剂。在某些实施方式中，所述组合物是溶液剂、混悬剂或乳液剂；或者所述组合物是溶液剂。在某些实施方式中，可以在使用前不久将固体形式组合物转化为用于口服或肠胃外施用的液体形式组合物。将这些具体的固体形式组合物以单位剂量形式提供，并且照此用于提供单一液体剂量单位。可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备这些剂量形式(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，如上；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版；Rathbone等人,主编；MarcelDekker,Inc.:New York,NY,2008)。
基于患者的要求、正在治疗的疾病或病症的严重程度和正在使用的具体的化合物和/或组合物，可以改变剂量。可以通过医学领域的技术人员确定适当的剂量。可以将总日剂量划分并在一天内以几个部分或者通过提供连续递送的方式施用。在某些实施方式中，以0.01至约50mg/kg体重的日剂量向受试者施用所述化合物。在其它实施方式中，所述剂量为1至1000mg/天。在某些实施方式中，所述日剂量为1至750mg/天；或者10至500mg/天。
在某些实施方式中，所述药物组合物处于单位剂量形式。可以将所述组合物再分成含有适当量的活性成分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是片剂、胶囊剂或者处于小瓶或安瓿瓶中的粉末剂，或者它可以是适当数目的处于包装形式的任何这些。所述单位剂量形式可以是包装形式，所述包装含有独立的量的组合物，如包装的片剂、胶囊剂或处于小瓶或安瓿瓶中的粉末剂。所述组合物的单位剂量中的活性化合物的量可以是不同的或者在约1mg至约100mg，或者约1mg至约50mg或者约1mg至约25mg之间调整。
本文所公开的化合物或药物组合物可以一次或以一定时间间隔的多个时间施用。应理解准确的剂量和治疗持续时间可以随要治疗的患者的年龄、体重和状况而改变，并且可以使用已知的测试规程或者通过体内或体外测试或诊断数据外推来经验性地确定。应进一步理解对于任何具体的个体，应根据个人需要和施用或监管制剂施用的人员的专业判断，随时间调整具体的剂量方案。
化合物的制备
以下是如何可以制备和测试本文所述的化合物的说明性方案和实施例。尽管所述实施例可以仅代表一些实施方式，但是应理解以下实施例是说明性的而非限制性的。除非另作说明，否则所有取代基如先前所定义。试剂和起始材料对本领域的技术人员是易于获得的。可以以不同的方式组合或与来自不同方案的步骤组合所述路线中的每一个的具体合成步骤以制备本文所述的化合物。
一般方案1
Figure BDA0003511096650001031
also referred as：还称为
根据一般方案1，可以制备化学式(I)所表示的化合物，其中R1可以是(例如)烷基或环烷基。在某些实施方式中，R1是甲基或乙基。
可以使用标准叠氮取代条件，从化合物I-1制备化合物I-2。更具体地，化合物I-1可以与NaN3在溶剂，如DMF或THF中并在环境温度或高达50℃下反应。
可以使用标准卤化条件，从相应未取代的乙炔I-3制备化合物I-4，其中X是(例如)Cl、Br或I。更具体地，化合物I-3可以与卤化试剂，如NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)或NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)在溶剂，如丙酮或THF中，在存在银盐，如AgNO3的情况下反应以获得化合物I-4。
可以使用标准点击反应条件，从化合物I-2和I-4制备中间体I-5。更具体地，化合物I-2可以任选地在存在铜盐，例如，Cu(I)和Cu(II)盐，如CuI和Cu(OAc)2的混合物的情况下，在溶剂，如THF中与化合物I-4反应以获得中间体I-5。
可以使用标准取代条件制备化合物I-7。更具体地，化合物I-5可以与化合物I-6在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物I-7。
可以使用标准PMB(p-甲氧苯甲基)脱保护条件制备化合物I。更具体地，可以在酸性条件，如溶剂TFA(三氟乙酸)中，在环境温度或高达50℃下处理化合物I-7以提供化合物I。
一般方案2
Figure BDA0003511096650001041
还可以使用一般方案2制备化学式(I)所示的化合物I或II。
可以使用标准取代条件制备化合物II-2。更具体地，中间体I-5可以与化合物II-1在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物II-2。
可以使用标准偶联条件制备化合物II-3。更具体地，中间体I-5可以与甲基3-巯基丙酸酯在溶剂，如1,4-二噁烷或THF中，在存在碱，如DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、钯盐，如Pd2(dba)3和膦，如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的情况下反应以获得化合物II-3。
可以在碱性条件下处理化合物II-3以提供化合物II-4。更具体地，化合物II-3可以与叔丁醇钾在溶剂，如THF中，在-78℃下反应并加热至环境温度以获得化合物II-4。
还可以使用标准取代条件制备化合物II-2。更具体地，化合物II-4可以与化合物II-5在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物II-2。
可以使用标准PMB(p-甲氧苯甲基)脱保护条件制备化合物II。更具体地，可以在酸性条件，如在作为溶剂的TFA(三氟乙酸)中，在环境温度或高达50℃下处理化合物II-2以提供化合物II。
一般方案3：
Figure BDA0003511096650001051
还可以使用一般方案3制备化学式(I)所示的化合物III。
可以使用标准取代条件制备化合物III-2。更具体地，中间体I-5可以与化合物III-1在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物III-2。
可以使用标准点击反应条件制备化合物III-3。更具体地，化合物I-2可以在溶剂，如1,4-二噁烷或THF中，任选地在存在铜盐，例如，Cu(I)和Cu(II)盐，如CuI和Cu(OAc)2的混合物的情况下，在溶剂，如THF中与丙二酸二烷基酯反应以获得中间体III-3。
还可以使用标准取代条件制备化合物III-2。更具体地，化合物III-3可以与化合物II-5在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物III-2。
可以使用标准PMB(p-甲氧苯甲基)脱保护条件制备化合物III。更具体地，可以在酸性条件，如在作为溶剂的TFA(三氟乙酸)中，在环境温度或高达50℃下处理化合物III-2以提供化合物III。
一般方案4
Figure BDA0003511096650001052
还可以使用一般方案4制备化学式(I)所示的化合物IV。
可以使用标准取代条件制备化合物IV-2。更具体地，中间体I-5可以与化合物IV-1在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物IV-2。
可以使用标准点击反应条件制备化合物IV-3。更具体地，化合物I-2可以在溶剂，如1,4-二噁烷或THF中，任选地在存在铜盐，例如，Cu(I)和Cu(II)盐，如CuI和Cu(OAc)2的混合物的情况下，在溶剂，如THF中与2-氰基乙酸乙酯反应以获得中间体IV-3。
还可以使用标准取代条件制备化合物IV-2。更具体地，化合物IV-3可以与化合物II-5在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物IV-2。
可以使用标准PMB(p-甲氧苯甲基)脱保护条件制备化合物IV。更具体地，可以在酸性条件，如在溶剂TFA(三氟乙酸)中，在环境温度或高达50℃下处理化合物IV-2以提供化合物IV。
一般方案5
Figure BDA0003511096650001061
还可以使用一般方案5制备化学式(I)所示的化合物V，其中Y是卤素基团，例如，Cl、Br或I。
可以使用标准取代条件制备化合物V-2。更具体地，中间体I-5可以与化合物V-1在溶剂，如DMF或THF中，在存在碱，如Na2CO3或K2CO3的情况下反应以获得化合物V-2。
可以使用标准铃木-宫浦偶联反应条件制备化合物V-4。更具体地，化合物V-2可以与硼酸化合物V-3在溶剂，如甲苯/EtOH/H2O或甲苯/H2O中，在存在钯盐，如Pd(PPh3)4和碱，如Na2CO3或K3PO4·7H2O的情况下反应以获得中间体V-4。
可以使用标准PMB(p-甲氧苯甲基)脱保护条件制备化合物V。更具体地，可以在酸性条件，如在作为溶剂的TFA(三氟乙酸)中，在环境温度或高达50℃下处理化合物V-4以提供化合物V。
一般方案6
Figure BDA0003511096650001071
还可以使用一般方案6制备化学式(I)所表示的化合物。可以使用标准水解条件制备化合物I、II、III、IV或V。更具体地，可以在碱性条件，如在存在NaOH或LiOH.H2O的情况下，在溶剂，如THF中，在环境温度下分别处理化合物I、II、III、IV或V以分别提供相应的水解化合物I、II、III、IV或V。
中间体A
乙基5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001072
intermediate：中间体
向NaN3(25.0g，0.38mol)在DMF(300mL)中的溶液中缓慢加入1-(氯甲基)-4-茴香醚(A-1)(49.7mL，0.37mol)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水(1000mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。用水(500mL×4)和盐水(500mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供中间体A-2。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.82(s,3H),4.27(s,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H)。
在0℃，向丙酸乙酯(A-3)(26.3g，0.268mol)和AgNO3(4.56g，26.8mmol)在无水丙酮(300mL)中的溶液中以几个小部分添加NBS(52.6g，0.295mol)并在室温下搅拌过夜。过滤混合物。用H2O稀释滤液并用正己烷萃取(500mL×3)。用HCl水溶液(10％，500mL×2)和盐水(500mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在室温下(<20℃)减压浓缩以提供白色固体状的中间体A-4。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.32(t,J＝7.2Hz,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H)。
将中间体A-2(23.0g，0.14mol)、中间体A-4(27.4g，0.155mol)、CuI(1.34g，7mmol)和Cu(OAc)2(1.27g，7mmol)在无水THF(500mL)中的混合物在50℃搅拌16小时。冷却至室温后，过滤混合物，减压浓缩滤液并用H2O(500mL)稀释残余物并用二氯甲烷(500mL×2)萃取。用NaHCO3的饱和水溶液(500mL×2)和盐水(500mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供产物。将产物在石油醚(300mL)中混浆，过滤并真空干燥以提供中间体A。LC-MS(ESI)m/z:701[2M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.80(s,3H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),5.55(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体B
乙基5-碘-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001081
intermediate：中间体
将中间体A-2(840mg，5.1mmol)、丙炔酸乙酯(A-3)(402mg，5.1mmol)、CuI(970mg，5.1mmol)、NIS(908mg，5.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(658mg，5.1mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，17％v/v)以提供中间体B。LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.43(t,J＝6.8Hz,3H),3.79(s,3H),4.43(q,J＝6.8Hz,2H),5.60(s,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体C
甲基5-碘-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001082
intermediate：中间体
使用中间体C-1代替中间体A-3，通过使用对于中间体B所述的程序，合成了中间体C，LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+。
中间体D
乙基5-巯基-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001091
intermediate：中间体
向中间体A(1g，2.9mmol)和甲基3-巯基丙酸酯(418mg，3.48mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(748mg，5.8mmol)、Pd2(dba)3(133mg，0.145mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(168mg，0.29mmol)。用氮气吹扫混合物2分钟并在微波炉中，在120℃加热30分钟。浓缩反应混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至60％v/v)以获得中间体D-1。LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),3.65(s,3H),3.77(s,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),5.59(s,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H)。
在-78℃，向中间体D-1(0.8g，2.1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(235mg，2.1mmol)。将混合物在-78℃在氮气下搅拌30分钟。缓慢加热至室温后，用水(4mL)稀释混合物，用浓HCl溶液酸化至pH 6，并减压浓缩。使用洗脱剂(甲醇在H2O中，从0％至60％v/v)，通过反相色谱法纯化残余物以提供中间体D。LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+。
中间体E
甲基5-((4-溴苯基)硫基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001092
intermediate：中间体
使用4-溴苯硫酚和中间体C代替化合物1D和中间体B，通过使用对于化合物1E所述的程序，合成了中间体E，LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+。
中间体F
乙基5-((4-溴苯基)硫基)-1-(4-甲氧苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001101
intermediate：中间体
使用4-溴苯硫酚和中间体A代替化合物1D和中间体B，通过使用对于化合物1E所述的程序，合成了中间体F，LC-MS(ESI)m/z:448[M+H]+。
中间体G
乙基5-氨基-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001102
intermediate：中间体
将2-氰基乙酸乙酯(2.4mL，22.3mmol)、中间体A-2(3.64g，22.3mmol)和EtONa(1.5g，22.3mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在80℃搅拌5.5小时。减压浓缩混合物。用水(300mL)稀释残余物并过滤。用水(100mL×2)清洗滤饼并在石油醚(20mL)中混浆15分钟。收集所得固体并真空干燥以提供中间体G。LC-MS(ESI)m/z:277[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.27(t,J＝7.2Hz,3H),3.72(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),5.35(s,2H),6.57(s,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体H
乙基5-羟基-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001103
intermediate：中间体
在室温下，向无水EtOH(45mL)中添加小块的钠(600mg，26mmol)并在室温下搅拌直至钠溶解。向所述溶液中添加丙二酸二乙酯(2.08g，1.98mL，13mmol)并在室温下搅拌30分钟。向所述混合物中滴加中间体A-2(2.12g，13mmol)在EtOH(5mL)的混合溶液并回流加热18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用H2O(100mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(50mL×2)清洗。用稀HCl溶液(2N)将水层调节至pH 3-4并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供中间体H。LC-MS(ESI)m/z:278[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.79(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.31(s,2H),6.85-6.88(m,2H),7.29-7.31(m,2H)。
中间体I
乙基5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯的合成
Figure BDA0003511096650001111
intermediate：中间体
将4-溴苯酚(610mg，3.53mmol)、中间体A(1g，2.94mmol)和K2CO3(608mg，4.41mmol)在DMF(20mL)中的混合物在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。用水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，40％v/v)残余物以提供中间体I。LC-MS(ESI)m/z:432[M+H]+。
中间体J
4-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸和5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的混合物的合成
Figure BDA0003511096650001112
intermediate：中间体
将中间体J-1，丁-2-炔二酸二乙酯(1.0g，5.9mmol)、CuI(2.25g，11.8mmol)和中间体A-2(963mg，5.9mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用盐水清洗(15mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供中间体J-2。LC-MS(ESI)m/z:334[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.60(t,J＝7.2Hz,3H),3.79(s,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.73(s,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H)。
将中间体J-2(5g，15mmol)和氢氧化钾(840mg，15mmol)在水(25mL)和EtOH(25mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用稀释后的HCl水溶液(1N)将混合物调节至pH 6并沉淀固体。通过过滤收集固体并真空干燥以提供中间体J。LC-MS(ESI)m/z:328[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.49(t,J＝7.2Hz,3H),3.76(s,3H),4.57-4.59(m,2H),6.00(s,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体K
Figure BDA0003511096650001121
intermediate：中间体
使用中间体K-1和K-2代替中间体A-3和A-4，通过使用对于中间体A-4和A所述的程序合成了中间体K-2和K-3。中间体K-2：LC-MS(m/z)：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.05(s,6H),0.84(s 9H),4.27(s,2H)。中间体K-3：LC-MS(m/z):412[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.09(s,6H),0.89(s 9H),3.79(s,3H),4.74(s,2H),5.47(s,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H)。
在-78℃，在氮气下，向中间体K-3(14.02g，33.4mmol)在无水THF(250mL)的溶液中滴加n-BuLi在正己烷(2.5N，15mL，37.4mmol)中的溶液并在-78℃搅拌0.5小时，随后添加氯甲酸乙酯(11mL，112.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时，通过NH4Cl的饱和水溶液(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。用盐水(500mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供中间体K-4。LC-MS(m/z):406[M+H]+。
向中间体K-4(13.5g，33.4mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加Bu4NF在THF(1N，16.7mL，16.7mmol)中的溶液并在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至50％v/v)残余物以提供中间体K-5。LC-MS(m/z):292[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)1.38(t,J＝7.0Hz,3H),3.78(s,3H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),4.91(s,2H),5.82(s,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,2H)。
向中间体K-5(1.0g，3.44mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加PBr3(1.38g，5.16mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供中间体K。LC-MS(ESI)m/z:354[M+H]+。
实施例1
乙基4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(1)的合成
Figure BDA0003511096650001131
将2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(化合物1A)(1.5g，5.6mmol)和二硫代氨基甲酸铵盐(677mg，6.1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在60℃搅拌10分钟。浓缩反应混合物。用水(20mL)清洗残余物并真空干燥以提供化合物1B。LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.66(s,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.78(m,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H)。
将化合物1B(1150mg，4.7mmol)和POCl3(5mL)的混合物在100℃搅拌1小时。浓缩混合物以提供化合物1C。LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+。
将化合物1C(1.2g，4.5mmol)和硫脲(686mg，9.0mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(60mL)稀释所述混合物并过滤。真空干燥滤饼以提供化合物1D。LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.63(s,1H),7.69-7.78(m,2H),8.11(s,1H),13.75(brs,1H)。
将化合物1D(300mg，0.77mmol)、中间体B(407mg，1.55mmol)和K2CO3(214mg，1.55mmol)或Na2CO3在DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌16小时。浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，17％v/v)以提供化合物1E。LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。
将化合物1E(300mg，0.58mmol)在TFA(5mL)中的混合物在50℃搅拌16小时。浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，33％v/v)以提供化合物1。LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。
实施例2
4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(2)的合成
Figure BDA0003511096650001132
将化合物1(100mg，0.25mmol)和NaOH(100mg，2.5mmol)在THF(20mL)和H2O(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并用制备HPLC纯化残余物以提供化合物2。LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.14(brs,2H),7.68-7.71(m,1H),7.89-7.92(m,1H),8.15-8.18(m,2H)。
实施例3
4-((5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(3)的合成
Figure BDA0003511096650001141
在-78℃，在氮气下，向5-(3,4-二氯苯基)噻唑(化合物3A)(2.3g，10mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M在正己烷中的溶液，12mL，30mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，向所述混合物中添加Br2(3.2g，20mmol)并在-78℃搅拌30分钟。用水(2mL)使反应混合物淬灭，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，17％v/v)以提供化合物3B。LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+。
使用化合物3B、3C、3D和3E代替化合物1C、1D、1E和1，通过使用对化合物1D、1E、1和2所述的程序，合成了化合物3C、3D、3E和3。化合物3C：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.43-7.46(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(s,1H),13.50(brs,1H)。化合物3D：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。化合物3E：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。化合物3：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.13(brs,2H),7.51-7.55(m,1H),7.62-7.64(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H)。
参考实施例4
4-((4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(4)的合成
Figure BDA0003511096650001142
将(4-碘苯基)(甲基)硫烷(化合物4A)(500mg，2mmol)、4-溴苯基硼酸(400mg，2mmol)、Na2CO3(636mg，6mmol)和Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)在甲苯/EtOH/H2O(20/10/4mL)中的混合物在80℃，在氮气下搅拌过夜。减压浓缩混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物4B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)2.52(s,3H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H)。
在0℃，向化合物4B(278mg，1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(258mg，1.5mmol)，在将混合物在室温下搅拌30分钟后，添加Ca(OH)2(238mg，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟并过滤。向滤液中添加三氟乙酸酐(440mg，2.1mmol)并回流加热1小时。减压蒸发混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物4C。LC-MS(ESI)m/z:263[M-H]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.64(s,1H),7.41-7.55(m,8H)。
使用化合物4C、4D和4E代替化合物1D、1E和1，通过使用对于化合物1E、1和2所述的程序，合成了化合物4D、4E和4。化合物4D：LC-MS(ESI)m/z:524[M+H]+。化合物4E：LC-MS(ESI)m/z:404[M+H]+。化合物4：LC-MS(ESI)m/z:376[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.18-7.50(m,2H),7.56-7.60(m,6H)。
实施例5
4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(5)的合成)
Figure BDA0003511096650001151
使用4-氯苯基硼酸、化合物5A、5B、中间体C、5C和5D代替4-溴苯基硼酸、化合物4B、1D、中间体B、1E和1，通过使用对于化合物4B、4C、1E、1和2所述的程序，合成了化合物5A、5B、5C、5D和5。化合物5A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.52(s,3H),7.31-7.33(m,2H),7.38-7.40(m,2H),7.47-7.50(m,4H)。化合物5B：LC-MS(ESI)m/z:219[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)5.96(s,1H),7.58-7.73(m,8H)。化合物5C：LC-MS(ESI)m/z:466[M+H]+。化合物5D：LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+。化合物5：LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.42-7.48(m,4H),7.56-7.62(m,4H)。
实施例6
5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(6)的合成
Figure BDA0003511096650001152
使用3-溴苯硫酚和中间体C代替化合物1D和中间体B，通过使用对于化合物1E所述的程序，合成了化合物6A，LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+。
向化合物6A(138mg，0.32mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中添加N-甲基哌嗪(160mg，1.6mmol)、t-BuONa(61mg，0.64mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(37mg，0.064mmol)并在微波炉中，在120℃加热2小时。浓缩混合物并通过反相柱色谱纯化以提供化合物6B。LC-MS(ESI)m/z:440[M+H]+。
使用化合物6B代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物6，LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.85(s,3H),3.00-3.20(br,2H),3.24-3.95(br,6H),6.92-6.94(m,2H),7.07(s,1H),7.17-7.21(m,1H)。
实施例7
4-((4-(哌啶-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(7)的合成
Figure BDA0003511096650001161
使用中间体E、哌啶和化合物7A代替化合物6A、1-甲基哌嗪和1E，通过使用对于化合物6B和1所述的程序，合成了化合物7A和7。化合物7A：LC-MS(ESI)m/z:425[M+H]+。化合物7：LC-MS(ESI)m/z:305[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.75-1.76(m,2H),1.91-1.94(m,4H),3.49-3.52(m,4H),7.40-7.42(m,2H),7.57-7.59(m,2H)。
实施例8
4-((2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(8)的合成
Figure BDA0003511096650001162
将2,4-二溴噻唑(化合物8A)(3.9g，16mmol)、3,4-二氯苯硼酸(3.05g，16mol)、Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.87mmol)和碳酸铯(15g，46mmol)在DME(120mL)和水(10mL)中的混合物在氮气下回流加热过夜。用水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。用水(200mL)和盐水(200mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至10％v/v)残余物以获得化合物8B。LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+。
使用化合物8B、8C和8D代替中间体A、D-1和化合物1D，通过使用对于中间体D-1、D和化合物1E所述的程序合成了化合物8C、8D和8E。化合物8C：LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+。化合物8D：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+。化合物8E：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。
向化合物8E(220mg，0.42mmol)在THF(40mL)和水(8mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(110mg，2.62mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩以提供化合物8F，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:493。
使用化合物8F代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物8，LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.88(m,2H).8.13(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例9
环丁基4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(9)的合成
Figure BDA0003511096650001171
使用化合物1E代替化合物1，通过使用对于化合物2所述的程序，合成了化合物9A，LC-MS(ESI)m/z:493[M+H]+。
将化合物9A(200mg，0.4mmol)、环丁醇(86mg，1.2mmol)和HBTU(456mg，1.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以提供化合物9B。LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。
使用化合物9B代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物9，LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.59-1.73(m,2H),1.99-2.05(m,2H),2.26-2.33(m,2H),50.3-5.07(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.92(m,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H)。
实施例10
4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(10)的合成
Figure BDA0003511096650001172
使用N-甲基哌嗪、中间体E和化合物10A代替1-甲基哌嗪、化合物6A和1E，通过使用对于化合物6B和1所述的程序，合成了化合物10A和10。化合物10A：LC-MS(ESI)m/z:440[M+H]+。化合物10：LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.27(s,3H),2.48-2.50(m,4H),3.17-3.19(m,4H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例11
异丙基4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(11)的合成
Figure BDA0003511096650001181
将化合物9A(400mg，0.8mmol)和SOCl2(960mg，8.0mmol)在丙-2-醇(5mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)以提供化合物11A。LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。
使用化合物11A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物11，LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)1.18(d,J＝6.0Hz,6H),4.97-5.00(m,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.89-7.91(m,1H),8.09(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例12
4-((5-(4-溴苯基)吡啶-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(12)的合成
Figure BDA0003511096650001182
向化合物12A(1.92g，10mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaHS(560mg，10.0mmol)。在70℃，在氮气下，将反应混合物搅拌14小时。用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。用盐水(100mL×2)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物12B。LC-MS(ESI)m/z:190[M+H]+。
使用化合物12B、12C、12D和12E代替化合物1D、4A、8E和1E，通过使用对于化合物1E、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物12C、12D、12E和12。化合物12C：LC-MS(ESI)m/z:449[M+H]+。化合物12D：LC-MS(ESI)m/z:525[M+H]+。化合物12E：LC-MS(ESI)m/z:497[M+H]+。化合物12：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例13
4-((5-(3,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(13)的合成
Figure BDA0003511096650001191
将3,4-二氯苯甲酰氯(化合物13A)(832mg，4mmol)和肼硫酰胺(910mg，10mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用H2O(30mL)稀释混合物并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩以提供化合物13B。LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+。
向化合物13B(526mg，2mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中添加NaOH水溶液(4N，10mL)。将混合物在80℃搅拌过夜。用乙酸(20mL)将混合物调节至pH 4并沉淀固体。过滤所得固体并真空干燥以提供化合物13C。LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.79-7.89(m,2H),8.14-8.15(m,1H),13.84(brs,1H)。
将化合物13C(369mg，1.5mmol)、中间体B(388mg，1mmol)、t-BuONa(144mg，1.5mmol)、2,9-二甲基-1,10-菲咯啉(21mg，0.1mmol)和CuI(20mg，0.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在110℃在氮气下搅拌过夜。减压浓缩混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以提供化合物13D。LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。
使用化合物13D和13E代替化合物1和1E，通过使用对于化合物2和1所述的程序，合成了化合物13E和13。化合物13E：LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+。化合物13：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例14
4-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(14)的合成
Figure BDA0003511096650001192
使用4-甲氧基苯基硼酸、中间体E、化合物14A和14B代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、1和8F所述的程序，合成了化合物14A、14B和14。化合物14A：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+。化合物14B：LC-MS(ESI)m/z:342[M+H]+。化合物14：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.80(s,3H),7.01-7.06(m,2H),7.48-7.52(m,2H),7.61-7.66(m,4H)。
实施例15
4-((4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(15)的合成
Figure BDA0003511096650001201
向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(化合物15A)(500mg，2.7mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(482mg，2.7mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(600mg，2.7mmol)。将混合物在40℃搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释(30mL)，用H2O(10mL×3)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物15B，其直接在下一步中使用而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.00(s,3H),4.39(s,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H)。
将化合物15B(700mg，1.90mmol)和二硫代氨基甲酸铵(209mg，1.90mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。减压浓缩混合物。将残余物在混合溶剂(石油醚/EtOAc，1/2，v/v，15mL)中混浆并过滤。真空干燥固体以提供化合物15C。LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+。
使用化合物15C、15D和15E代替化合物1D、1E和8E，通过使用对于化合物1E、1和8F所述的程序，合成了化合物15D、15E和15。化合物15D：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.36(t,J＝6.8Hz,3H),3.70(s,3H),3.95(s,3H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),5.72(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,3H),7.63(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物15E：LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+。化合物15：LC-MS(ESI)m/z:369[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)3.92(s,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.92(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例16
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(16)的合成
Figure BDA0003511096650001211
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、中间体E、化合物16A和16B代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物16A、16B和16。化合物16A：LC-MS(ESI)m/z:516[M+H]+。化合物16B：LC-MS(ESI)m/z:502。化合物16：LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.35(s,1H),7.38(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.75(s,1H)。
实施例17
甲基4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(17)的合成
Figure BDA0003511096650001212
使用甲醇和化合物17A代替异丙醇和化合物1E，通过使用对于化合物11A和1所述的程序，合成了化合物17A和17。化合物17A：LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+。化合物17：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.85(s,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(s,1H)。
实施例18
4-((4-(3-氯-4-环丙氧基苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(18)的合成
Figure BDA0003511096650001213
在-78℃，在氮气下，在15分钟内向4-溴-2-氯-1-环丙氧基苯(化合物18A)(7.42g，30mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi在正己烷中的溶液(2.5M，13.2mL，33mmol)并在-78℃搅拌30分钟。向混合物中添加无水DMF(2.78mL，36mmol)，在-78℃搅拌30分钟，使用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。用盐水(100mL)清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物18B。LC-MS(ESI)m/z:197[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.90-0.92(m,4H),3.88-3.92(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),9.87(s,1H)。
在-20℃，在10分钟内，向化合物18B(5.21g，26.5mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加MeMgBr溶液(3M的乙醚溶液，9.72mL，29.2mmol)，并在-20℃搅拌30分钟并在室温下搅拌3小时。使用饱和NH4Cl水溶液(100mL)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。用盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物18C。LC-MS(ESI)m/z:195[M-OH]+。
在0℃，向化合物18C(5.52g，26.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中分几部分添加戴斯-马丁高碘烷(13.2g，31.2mmol)并在室温下搅拌30分钟。用饱和Na2S2O3水溶液(150mL)使混合物淬灭，在室温下搅拌15分钟并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。用NaHCO3的饱和溶液(100mL×2)和盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物18D。LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.88-0.89(m,4H),2.56(s,3H),3.85-3.89(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H)。
使用化合物18D、18E、18F、18G和18H代替化合物15A、15B、1D、1E和8E，通过使用对于化合物15B、15C、1E、1和8F所述的程序，合成了化合物18E、18F、18G、18H和18。化合物18E：LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+。化合物18F：LC-MS(ESI)m/z:284[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.71-0.75(m,2H),0.83-0.89(m,2H),4.00-4.03(m,1H),7.31(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.76(m,1H),7.89(s,1H),13.61(s,1H)。化合物18G：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物18H：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物18：LC-MS(ESI)m/z:395[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.77-0.80(m,2H),0.82-0.87(m,2H),3.91-3.92(m,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例19
环丙基4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(19)的合成
Figure BDA0003511096650001221
将化合物9A(20mg，0.04mmol)、环丙醇(23mg，0.4mmol)、HATU(23mg，0.06mmol)和DIPEA(10mg，0.08mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用水(20mL×3)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物19A。LC-MS(ESI)m/z:533[M+H]+。
使用化合物19A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物19，LC-MS(ESI)m/z:413[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.75-0.79(m,4H),4.35-4.40(m,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),7.99(s,1H),8.08(s,1H)。
实施例20
4-((6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(20)的合成
Figure BDA0003511096650001231
使用(3,4-二氯苯基)硼酸和化合物20A代替(4-溴苯基)硼酸和化合物4A，通过使用对于化合物4B所述的程序，合成了化合物20B，LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.25-7.29(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.81-7.84(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H)。
将化合物20B(1.12g，5mmol)和m-CPBA(1.3g，6.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物在20℃搅拌5小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用水(50mL×2)和盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物20C。LC-MS(ESI)m/z:240[M+H]+。
将化合物20C(840mg，3.5mmol)和POCl3(9mL)的混合物在80℃搅拌15小时。减压浓缩混合物。用NaOH溶液(6N，100mL)稀释残余物并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用水(50mL×2)和盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，17％v/v)残余物以提供化合物20D。LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+。
使用化合物20D、20E、20F和20G代替化合物12A、1D、8E和1E，通过使用对于化合物12B、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物20E、20F、20G和20。化合物20E：LC-MS(ESI)m/z:256[M+H]+。化合物20F：LC-MS(ESI)m/z:515[M+H]+。化合物20G：LC-MS(ESI)m/z:487[M+H]+。化合物20：LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.17(brs,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-8.08(m,2H),8.32(d,J＝2Hz,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H)。
实施例21
4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(21)的合成
Figure BDA0003511096650001241
向化合物21A(1.89g，10mmol)在DMF(15mL)中的脱气溶液中添加K2CO3(1.38g，10mmol)。将混合物在氮气下搅拌10分钟，随后滴加1-(氯甲基)-4-茴香醚(1.56g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时并在100℃搅拌1小时。用水(25mL)使反应缓慢淬灭并逐渐沉淀固体。通过过滤收集固体并从甲醇中重结晶以提供化合物21B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.78(s,3H),4.04(s,2H),6.80-6.83(m,2H),7.13-7.15(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.35-7.37(m,2H)。
使用(3,4-二氯苯基)硼酸和化合物21B代替(4-溴苯基)硼酸和化合物4A，通过使用对于化合物4B所述的程序，合成了化合物21C，LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.79(s,3H),4.12(s,2H),6.82-6.84(m,2H),7.23-7.25(m,2H),7.34-7.38(m,3H),7.42-7.44(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H)。
将化合物21C(188mg，0.5mmol)和TFA(3mL)的混合物在80℃搅拌4小时并减压浓缩。将残余物在CH2Cl2(5mL)和水(5mL)之间分配。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩以提供化合物21D。LC-MS(ESI)m/z:253[M-H]-。
使用化合物21D、21E和21F代替化合物13C、8E和1E，通过使用对于化合物13D、8F和1所述的程序，合成了化合物21E、21F和21。化合物21E：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.32(t,J＝5.6Hz,3H),3.79(s,3H),4.37(q,J＝5.6Hz,2H),5.58(s,2H),6.71-6.73(m,2H),7.00-7.02(m,2H),7.13-7.15(m,2H),7.31-7.33(m,3H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物21F：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物21：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)7.45-7.47(m,2H),7.56-7.59(m,4H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H)。
实施例22
4-((2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(22)的合成
Figure BDA0003511096650001251
使用中间体F、2,4-二氯苯硼酸、化合物22A和22B代替化合物4A、(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物22A、22B和22。化合物22A：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+。化合物22B：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物22：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.43-7.47(m,3H),7.52(d,J＝8.4Hz,3H),7.75(s,1H)。
实施例23
4-((2-(4-氯-3-甲氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(23)的合成
Figure BDA0003511096650001252
使用4-氯-3-甲氧基苯基硼酸、化合物23A、23B、23C、中间体A、23D和23E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中间体A、D-1、化合物1D、中间体B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物23A、23B、23C、23D、23E和23。化合物23A：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+。化合物23B：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。化合物23C：LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+。化合物23D：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物23E：LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+。化合物23：LC-MS(ESI)m/z:369[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)3.97(s,3H),7.48(s,2H),7.67(s,1H),7.86(s,1H)。
实施例24
4-((2-(4-氯-3-异丙氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(24)的合成
Figure BDA0003511096650001261
使用4-氯-3-甲氧基苯基硼酸、化合物24A、24B、24C、中间体A、24D和24E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中间体A、D-1、化合物1D、中间体B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物24A、24B、24C、24D、24E和24。化合物24A：LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+。化合物24B：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物24C：LC-MS(ESI)m/z:286[M+H]+。化合物24D：LC-MS(ESI)m/z:545[M+H]+。化合物24E：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物24：LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.38(d,J＝6.4Hz,6H),4.75(m,1H),7.47(m,2H),7.66(s,1H),7.85(s,1H)。
实施例25
5-((2-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(25-1)和4-((2-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(25-2)的合成
Figure BDA0003511096650001262
使用4-氯-3-甲氧基苯基硼酸、化合物25A、25B、25C、中间体A、25D和25-1代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中间体A、D-1、化合物1D、中间体B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物25A、25B、25C、25D、25-1和25-2。化合物25A：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)3.96(s,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.80(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物25B：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)2.77(t,J＝7.2Hz,2H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.97(s,3H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.81(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物25C：LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+。化合物25D：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物25-1：LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)3.76(s,3H),3.97(s,3H),5.76(s,2H),6.80-6.82(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物25-2：LC-MS(ESI)m/z:369[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)3.92(s,3H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H)。
实施例26
4-((2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(26)的合成
Figure BDA0003511096650001271
使用4-氯-3-甲氧基苯基硼酸、化合物26A、26B、26C、中间体A、26D和26E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中间体A、D-1、化合物1D、中间体B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物26A、26B、26C、26D、26E和26。化合物26A：LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.35-7.39(m,2H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物26B：LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.77(t,J＝7.2Hz,2H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),7.26(s,1H),7.36(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物26C：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+。化合物26D：LC-MS(ESI)m/z:521。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35(t,J＝7.2Hz,3H),3.72(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),5.73(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物26E：LC-MS(ESI)m/z:493[M+H]+。化合物26：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.60(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.16-8.18(m,2H)。
实施例27
4-((2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(27)的合成
Figure BDA0003511096650001281
向4-溴-2-氯酚(化合物27A)(5.0g，24.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(10.0g，72.5mmol)和2-溴丙烷(7.5g，61.5mmol)并在100℃搅拌16小时。用水(400mL)稀释混合物并用乙酸乙酯在石油醚中的混合物(15％v/v，300mL×3)萃取。用盐水(300mL×4)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚)残余物以提供化合物27B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
将化合物27B(1.35g，5.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.35g，0.43mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷)(2.09g，8.22mmol)和乙酸钾(1.62g，16.5mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在80℃加热16小时。用水(200mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至10％v/v)残余物以提供化合物27C。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用化合物27C、27D、27E、27F、中间体A、27G和27H代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中间体A、D-1、化合物1D、中间体B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物27D、27E、27F、27G、27H和27。化合物27D：LC-MS(ESI)m/z:332。化合物27E：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物27F：LC-MS(ESI)m/z:286[M+H]+。化合物27G：LC-MS(ESI)m/z:545[M+H]+。化合物27H：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物27：LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.33(d,J＝6.0Hz,6H),4.77-4.80(m,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.92-7.94(m,2H)。
实施例28
4-((5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(28)的合成
Figure BDA0003511096650001291
向3,4-二氯苯甲酸(28A)(500mg，2.62mmol)、N-甲肼硫代酰胺(302mg，2.88mmol)和DIPEA(606mg，4.7mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，1.25g，3.93mmol)并在室温下搅拌30分钟。用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。减压浓缩合并的萃取物。用水(10mL)和DMF(2mL)的混合物稀释残余物，用NaOH水溶液(4M)调节至pH 8，并加热至70℃，16小时。用浓HCl溶液使混合物酸化至pH 5。收集所得固体并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至100％v/v)以提供化合物28B。LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+。
使用中间体A、化合物28B、28C和28D代替中间体B、化合物1D、8E和1E，通过使用对于化合物1E、8F和1所述的程序，合成了化合物28C、28D和28。化合物28C：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.35(t,J＝7.2Hz,3H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.84(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物28D：LC-MS(ESI)m/z:491[M+H]+。化合物28：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.70(s,3H),7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(dJ＝2.0Hz,1H)。
实施例29
4-((5-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(29)的合成
Figure BDA0003511096650001292
将2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇(化合物29A)(2g，12.1mmol)、碘乙烷(2.8g，18.2mmol)和碳酸钾(3.4g，24.2mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。减压浓缩混合物。用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用H2O(10mL×3)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，9％v/v)残余物以提供化合物29B。LC-MS(ESI)m/z:194[M+H]+。
向化合物29B(500mg，2.59mmol)在乙二醇(3mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(50％w/w，6g，75mmol)并在140℃搅拌3小时。将混合物倒入冰-水(50mL)，用盐酸水溶液(2N)酸化至pH 3，并用二氯甲烷(20mL×4)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩以提供化合物29C，其直接在下一步中使用而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:170[M+H]+。
将化合物29C(400mg，2.36mmol)、二硫化碳(450mg，5.9mmol)和氢氧化钠(236mg，5.9mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流加热2小时。在冷却至室温后，过滤混合物。用冰-水(30mL)稀释滤液并用盐酸水溶液(2N)酸化至pH 3。收集所得固体并真空干燥以提供化合物29D。LC-MS(ESI)m/z:212[M+H]+。
使用中间体A、化合物29D、29E和29F代替中间体B、化合物1D、1E和8E，通过使用对于化合物1E、1和8F所述的程序，合成了化合物29E、29F和29。化合物29E：LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),3.63(s,3H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),5.67(s,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物29F：LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]+。化合物29：LC-MS(ESI)m/z:323[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),7.01(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例30
4-((4'-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(30)的合成
Figure BDA0003511096650001301
将亚硝酸异戊酯(4mL，30mmol)、氯化铜(II)(3.22g，24mmol)和4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(化合物30A)(5.1g，20mmol)在乙腈(80mL)中的混合物在70℃加热3小时。将混合物倒入HCl水溶液(0.5M，50mL)并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(50mL×4)和盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚)残余物以提供化合物30B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.33-7.35(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.48(t,J＝1.6Hz,1H)。
在-78℃，向化合物30B(1.7g，6.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，3.15mL，6.25mmol)并在-78℃搅拌30分钟。向混合物添加硼酸三异丙酯(1.44mL，6.25mmol)并逐渐使其加热至室温并在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中，用HCl水溶液(1M)酸化至pH 4，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得化合物30C-1和30C-2的混合物。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用中间体F、30C-1和30C-2的混合物、30D-1和30D-2和化合物30E-1代替中间体B、化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了30D-1和30D-2的混合物、化合物30E-1、30E-2和30。30D-1和30D-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:564[M+H]+。化合物30E-1：LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.62(s,3H),5.62(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,4H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.69-7.78(m,3H),13.36(s,1H)。化合物30E-2：LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.66(s,3H),5.63(d,J＝14Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.16(m,4H),7.32-7.71(m,5H),13.39(s,1H)。化合物30：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(s,2H),7.86(s,1H)。
实施例31
4-((2'-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(31)的合成
Figure BDA0003511096650001311
使用化合物30E-2代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物31，LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.45-7.71(m,7H)。
实施例32
4-((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(32)的合成
Figure BDA0003511096650001321
使用化合物32A代替化合物30B，通过使用对于化合物30C-1所述的程序，合成了化合物32B，LC-MS:(ESI)m/z:239[M-H]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.47-7.49(m,1H),8.11-8.14(m,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H)。
将化合物32B(150mg，0.34mmol)、中间体F(129mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(39mg，0.03mmol)和K2CO3(187mg，1.36mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃，在氮气下搅拌4小时。在将混合物冷却至室温后，添加LiOH.H2O(21mg，053mmol)在H2O(1mL)中的溶液并在40℃搅拌2小时。浓缩反应混合物并使用洗脱剂(乙腈在水中的溶液，从0％至90％v/v)，通过反相色谱法纯化以提供化合物32C。LC-MS:(ESI)m/z:536[M+H]+。
使用化合物32C代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物32，LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)77.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.67(m,1H),7.74-7.78(m,2H),7.79-7.81(m,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例33
甲基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(33)的合成
Figure BDA0003511096650001322
使用化合物16A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物33，LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.85(s,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例34
4-((5-丁氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(34)的合成
Figure BDA0003511096650001331
使用1-碘丁烷、化合物34A、34B、中间体A、34C、34D和34E代替碘乙烷、化合物29B、29C、中间体B、化合物1D、1E和8E，通过使用对于化合物29B、29C、29D、1E、1和8F所述的程序，合成了化合物34A、34B、34C、34D、34E和34。化合物34A：LC-MS(ESI)m/z:222[M+H]+。化合物34B：LC-MS(ESI)m/z:198[M+H]+。化合物34C：LC-MS(ESI)m/z:240[M+H]+。化合物34D：LC-MS(ESI)m/z:499[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.00(t,J＝7.6Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.50-1.56(m,2H),1.79-1.84(m,2H),3.63(s,3H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),5.67(s,2H),6.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物34E：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+。化合物34：LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.93(t,J＝7.6Hz,3H),1.44(m,2H),1.71(m,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),7.01(dd,J＝8.8,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例35
4-((2-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(35)的合成
Figure BDA0003511096650001332
在65℃，向2-溴-1-甲基-1H-咪唑35A(5g，31.05mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中分几部分添加NBS(5.53g，31.05mmol)并搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)清洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供产物，将其在二氯甲烷/石油醚(50mL，2:3的体积比)中混浆以提供化合物35B。LC-MS(ESI)m/z:239[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.60(s,3H),7.00(s,1H)。
使用化合物35B代替化合物8A，通过使用对于化合物8B所述的程序，合成了化合物35C，LC-MS(ESI)m/z:305[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)3.72(s,3H),7.13(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H)。
向中间体D(380mg，1.29mmol)和化合物35C(395mg，1.29mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(333mg，2.58mmol)、Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(133mg，0.23mmol)。用氮气吹扫混合物2分钟并在微波炉中，在120℃加热70分钟。冷却至室温后，过滤混合物。浓缩滤液并使用洗脱剂(甲醇在H2O中的溶液，从20％至100％v/v)，通过反相色谱法纯化以获得化合物35D。LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+。
使用化合物35D和35E代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物35E和35。化合物35E：LC-MS(ESI)m/z:490[M+H]+。化合物35：LC-MS(ESI)m/z:370[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.70(s,3H),7.77-7.79(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例36
4-((5-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(36)的合成
Figure BDA0003511096650001341
使用化合物36A、36B、36C、中间体A、36D、36E和36F代替化合物8A、中间体A、D-1、B、1D、1和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、2和1所述的程序，合成了化合物36B、36C、36D、36E、36F和36。化合物36B：LC-MS(ESI)m/z:在所使用的常规条件下无可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.21-7.23(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.45-7.47(m,1H),7.62-7.64(m,1H)。化合物36C：LC-MS(ESI)m/z:347[M+H]+。化合物36D：LC-MS(ESI)m/z:在所使用的常规条件下无可电离的化合物。化合物36E：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物36F：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物36：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.55-7.60(m,3H),7.74(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例37
2-(二甲基氨)乙基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(37)的合成
Figure BDA0003511096650001351
使用2-(二甲基氨)乙醇、使用TEA作为碱并且使用二氯甲烷作为溶剂的化合物16B和37A代替环丙醇、使用DIPEA作为碱并且使用DMF作为溶剂的化合物9A和1E，通过使用对于化合物19A和1所述的程序，合成了化合物37A和37。化合物37A：LC-MS(ESI)m/z:573[M+H]+。化合物37：LC-MS(ESI)m/z:453[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.87(s,6H),3.50(t,J＝4.8Hz,2H),4.62(t,J＝4.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例38
N,N,N-三甲基-2-((4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)氧)碘化乙-1-铵(38)的合成
Figure BDA0003511096650001352
将化合物37A(200mg，0.349mmol)和碘代甲烷(495mg，3.49mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在50℃搅拌4小时。减压浓缩混合物以提供化合物38A。LC-MS(ESI)m/z:587[M]+。
使用化合物38A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物38，LC-MS(ESI)m/z:467[M]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.14(s,9H),3.67-3.69(m,2H),4.56-4.57(m,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例39
4-((2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(39)的合成
Figure BDA0003511096650001361
使用化合物32B、39A、39B、中间体A、39C、39D和39E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中间体A、D-1、B、化合物1D、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体D-1、D、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物39A、39B、39C、39D、39E和39。化合物39A：LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.28(s,1H),7.38-7.42(m,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物39B：LC-MS(ESI)m/z:398[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,3H),7.15(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物39C：LC-MS(ESI)m/z:312[M+H]+。化合物39D：LC-MS(ESI)m/z:571[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.70(s,3H),4.36-4.42(m,2H),5.75(s,2H),6.74(d,J＝9.2Hz,2H),7.10(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物39E：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.55(s,3H),5.53(s,2H),6.59(brs,2H),7.16(brs,2H),7.19(s,1H),7.34(brs,1H),7.70(brs,2H)。化合物39：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例40
甲基4-((2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(40)的合成
Figure BDA0003511096650001362
将化合物39D(110mg，0.19mmol)和浓H2SO4(0.1mL)在MeOH(5mL)中的溶液在60℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，浓缩并使用洗脱剂(乙腈在水中的溶液，从0％至100％v/v)通过反相色谱法纯化以提供化合物40A。LC-MS(ESI)m/z:557[M+H]+。
使用化合物40A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物40，LC-MS(ESI)m/z:437[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)3.86(s,3H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例41
4-((3,4-二氯苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(41)的合成
Figure BDA0003511096650001371
使用中间体A、在100℃使用NMP作为溶剂的化合物41A、41B和41C代替中间体B，在50℃使用DMF作为溶剂的化合物1D、1E和8E，通过使用对于化合物1E、1和8F所述的程序，合成了化合物41B、41C和41。化合物41B：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物41C：LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+。化合物41：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例42
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(42)的合成
Figure BDA0003511096650001372
使用中间体A、在100℃使用NMP作为溶剂的化合物42A、42B、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和42C代替中间体B、在50℃使用DMF作为溶剂的化合物1D、8A、(3,4-二氯苯基)硼酸和8E，通过使用对于化合物1E、8B和1所述的程序，合成了化合物42B、42C和42。化合物42B：LC-MS(ESI)m/z:448[M+H]+。化合物42C：LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+。化合物42：LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.51-7.80(m,6H)。
实施例43
4-((4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(43)的合成
Figure BDA0003511096650001381
向化合物43A(2.38g，10.0mmol)在Et2O(15mL)中的溶液中滴加Br2(1.60g，10.0mmol)并在室温下搅拌2小时。用饱和NaHSO3溶液(20mL)和盐水(20mL)清洗混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物43B。LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+。
向化合物43B(3.17g，10.0mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加KSCN(970mg，10.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后，将其减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用H2O(30mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供化合物43C。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
向化合物43C(1.9g，6.4mmol)在EtOH(30％，60mL)中的溶液中添加硫脲(975mg，12.8mmol)和浓HCl溶液(10mL)。将混合物在90℃，在氮气下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物并通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，12％v/v)以提供化合物43D。LC-MS(ESI)m/z:312[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)6.77(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),11.6(br,1H)。
使用中间体A、在90℃使用NMP作为溶剂的化合物43D、43E和43F代替中间体B，在50℃使用DMF作为溶剂的化合物1D、8E和1E，通过使用对于化合物1E、8F和1所述的程序，合成了化合物43E、43F和43。化合物43E：LC-MS(ESI)m/z:571[M+H]+。化合物43F：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物43：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.64(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.01(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H)。
实施例44
甲基4-((4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(44)的合成
Figure BDA0003511096650001382
使用甲醇、化合物43F和44A代替丙-2-醇、化合物9A和1E，通过使用对于化合物11A和1所述的程序，合成了化合物44A和44。化合物44A：LC-MS(ESI)m/z:557[M+H]+。化合物44：LC-MS(ESI)m/z:437[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)3.85(s,3H),7.65(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H)。
实施例45
氧杂环丁烷-3-基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(45)的合成
Figure BDA0003511096650001391
使用氧杂环丁烷-3-醇和使用TEA作为碱并且使用二氯甲烷作为溶剂的化合物16代替环丙醇和使用DIPEA作为碱并且使用DMF作为溶剂的化合物9A，通过使用对于化合物19A所述的程序，合成了化合物45，LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.52-4.55(m,2H),4.81-4.85(m,2H),5.53-5.59(m,1H),7.45-7.48(m,4H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例46
4-((6-氯喹啉-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(46)的合成
Figure BDA0003511096650001392
使用化合物46A、46B和46代替化合物35C、8E和1E，通过使用对于化合物35D、8F和1所述的程序，合成了化合物46B、46C和46。化合物46B：LC-MS(ESI)m/z:455[M+H]+。化合物46C：LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+。化合物46：LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.81(m,2H),8.08(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),13.56(brs,1H),16.08(brs,1H)。
实施例47
4-((2,4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(47)的合成
Figure BDA0003511096650001401
使用4-氯苯基硼酸、化合物47A、47B、47C和47D代替(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8A、35C、8E和1E，通过使用对于化合物8B、35D、8F和1所述的程序，合成了化合物47B、47C、47D和47。化合物47B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.35(m,2H),7.40-7.42(m,2H),7.45(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物47C：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36(t,J＝6.8Hz,3H),3.72(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.63(s,2H),6.73-6.75(m,2H),6.86-6.90(m,2H),7.06-7.08(m,1H),7.14-7.16(m,2H),7.27-7.29(m,2H),7.38-7.40(m,2H)。化合物47D：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物47：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.46-7.50(m,4H),7.55-7.57(m,2H),7.69(s,1H)。
实施例48
4-((3,4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(48)的合成
Figure BDA0003511096650001402
使用4-氯苯基硼酸、使用Na2CO3作为碱并且使用1,4-二噁烷作为溶剂的化合物48A、使用亚硝酸叔丁酯和CuBr的48B、48C、48D和48E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、使用Cs2CO3作为碱并且使用DME作为溶剂的化合物8A，使用亚硝酸异戊酯和CuCl2的30A、35C、8E和1E，通过使用对于化合物8B、30B、35D、8F和1所述的程序，合成了化合物48B、48C、48D、48E和48。化合物48B：LC-MS(ESI)m/z:238[M+H]+。化合物48C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物48D：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+。化合物48E：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物48：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.63-7.66(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),13.55(br,1H),14.75(br,1H)。
实施例49
4-((3,4-二氟苯)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(49)的合成
Figure BDA0003511096650001411
使用中间体A、化合物49A、49B和49C代替中间体B、化合物1D、8E和1E，通过使用对于化合物1E、8F和1所述的程序，合成了化合物49B、49C和49。化合物49B：LC-MS:(ESI)m/z:406[M+H]+。化合物49C：LC-MS(ESI)m/z:400[M+Na]+。化合物49：LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.36(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例50
4-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(50)的合成
Figure BDA0003511096650001412
在-10℃，向化合物50A(9.66g，73mmol)在CHCl3(22mL)的溶液中滴加ClSO3H(26g，0.223mol)。将混合物在室温下搅拌1小时，倒入冰-水(100mL)并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以获得化合物50B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.83-1.86(m,4H),2.85-2.88(m,4H),7.27-7.29(m,1H),7.71-7.73(m,2H)。
在30分钟的一段时间内，向化合物50B(1.5g，6.5mmol)和Zn粉(2.5g，38.2mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中滴加浓HCl(10mL)。将混合物在80℃搅拌1小时并冷却至室温后，将其过滤。用乙酸乙酯(200mL)稀释滤液。用盐水(200mL)清洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得化合物50C。LC-MS(ESI)m/z:163[M-H]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.75-1.78(m,4H),2.68-2.72(m,4H),3.34(s,1H),6.92-6.94(m,1H),7.00-7.02(m,2H)。
使用中间体A、化合物50C、50D和50E代替中间体B、化合物1D、8E和1E，通过使用对于化合物1E、8F和1所述的程序，合成了化合物50D、50E和50。化合物50D：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.72-1.73(m,4H),2.53-2.56(m,2H),2.66-2.68(m,2H),3.76(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.51(s,2H),6.63(s,1H),6.75-6.78(m,2H),6.83-6.91(m,2H),7.12-7.15(m,2H)。化合物50E：LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+。化合物50：LC-MS(ESI)m/z:276[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.71-1.74(m,4H),2.69-2.71(m,4H),7.07-7.09(m,1H),7.16-7.20(m,2H)。
实施例51
1-((新戊酰基氧)甲基)-4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(51)的合成
Figure BDA0003511096650001421
向化合物16(50mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加氯甲基新戊酸酯(21mg，0.143mmol)、三乙胺(59mg，0.26mmol)和NaI(2mg)。将混合物在50℃搅拌1小时并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物以提供化合物51。LC-MS(ESI)m/z:496[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.11(s,9H),6.15(s,2H),7.46(d,J＝6.8Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,2H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.82(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例52
1-((异丁酰基氧)甲基)-4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(52)的合成
Figure BDA0003511096650001422
使用氯甲基异丁酸酯代替氯甲基新戊酸酯，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物52。LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.03(s,3H),1.05(s,3H),2.55-2.57(m,1H),6.15(s,2H),7.46(d,J＝6.8Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,2H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.82(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例53
4-(苯并[d]噻唑-6-基硫代)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(53)的合成
Figure BDA0003511096650001431
使用化合物53A、中间体A、在100℃使用NMP作为溶剂的53B、53C和53D代替化合物50B、中间体B、在50℃使用DMF作为溶剂的1D、8E和1E，通过使用对于化合物50C、1E、8F和1所述的程序，合成了化合物53B、53C、53D和53。化合物53B：LC-MS(ESI)m/z:168[M+H]+。化合物53C：LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+。化合物53D：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物53：LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.60(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),9.43(s,1H)。
实施例54
(新戊酰基氧)甲基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(54)的合成
Figure BDA0003511096650001432
向化合物33(280mg，0.71mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中添加三苯基氯甲烷(198mg，0.71mmol)和三乙胺(143mg，1.42mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)残余物以提供化合物54A。LC-MS(ESI)m/z:638[M+H]+。
使用化合物54A代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物54B，LC-MS(ESI)m/z:622.[M-H]-。
向化合物54B(150mg，0.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氯甲基异丁酸酯(36mg，0.24mmol)和Na2CO3(50mg，0.48mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物54C。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
向化合物54C(110mg，0.16mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)并在室温下搅拌3小时。减压浓缩混合物。通过制备HPLC纯化残余物以提供化合物54。LC-MS(ESI)m/z:496[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.19(s,9H),5.99(s,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,2H),7.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.73(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例55
(异丁酰基氧)甲基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(55)的合成
Figure BDA0003511096650001441
使用氯甲基异丁酸酯和55A代替氯甲基新戊酸酯和1E，通过使用对于化合物54C和1所述的程序，合成了化合物55A和55。化合物55A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物55：LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.13(s,3H),1.15(s,3H),2.57-2.60(m,1H),5.97(s,2H),7.34(d,J＝6.8Hz,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.61(d,J＝6.8Hz,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例56
4-((6-氯代萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(56)的合成
Figure BDA0003511096650001442
向6-溴代萘-2-胺(化合物56A)(1g，4.52mmol)在H2O(5mL)和HCl(6N，10mL)中的溶液中添加NaNO2(350mg，4.97mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后，向其添加CuCl(2.27g，20.73mmol)在HCl(6N，5mL)中的溶液并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)。沉淀固体，过滤并真空干燥以提供化合物56B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用化合物56B、568C和56D代替化合物35C、8E和1E，通过使用对于化合物35D、8F和1所述的程序，合成了化合物56C、56D和56。化合物56C：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.08(t,J＝6.8Hz,3H),3.59(s,3H),4.13-4.20(m,2H),5.66(s,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.76-7.79(m,2H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物56D：LC-MS(ESI)m/z:426[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)3.55(s,3H),5.50(s,2H),6.63(d,J＝9.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.49(m,2H),7.69-7.75(m,2H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物56：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.91-7.98(m,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例57
4-((5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧基2,2,2-三氟醋酸酯(57)的合成
Figure BDA0003511096650001451
在0℃，向5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物57A)(6.03g，30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(10.5g，33mmol)并在室温下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释混合物并用盐水(15mL×3)清洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)残余物以提供化合物57B。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.36-3.41(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.67(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.92(s,1H)。
向化合物57B(500mg，1.79mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中添加硼氢化钠(102mg，2.68mmol)并在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。用EtOAc(50mL)稀释残余物并用盐水(15mL×3)清洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物57C。LC-MS(ESI)m/z:281[M+H]+。
将化合物57C(200mg，0.71mmol)、中间体D(208mg，0.71mmol)和碳酸钠(159mg，1.5mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(8mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释混合物并用盐水(15mL×3)清洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物57D。LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+。
将化合物57D(140mg，0.28mmol)和三乙基硅烷(326mg，2.8mmol)在TFA(2mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。减压浓缩混合物。通过制备TLC(乙酸乙酯在二氯甲烷中，20％v/v)纯化残余物以提供化合物57E。LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.00(dd,J＝16.8,5.2Hz,2H),3.52(dd,J＝16.8,7.6Hz,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.46-4.50(m,1H),7.30(s,2H)。
使用化合物57E代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物57，LC-MS(ESI)m/z:330[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)3.00(dd,J＝16.8,5.2Hz,2H),3.52(dd,J＝16.8,7.6Hz,2H),4.46-4.50(m,1H),7.38(s,2H)。
实施例58
乙基4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(58-1)和4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(58-2)的合成
Figure BDA0003511096650001461
使用中间体A、使用K3PO4作为碱的化合物58A、58B和58-1代替化合物6A、使用t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物6B、1和8F所述的程序，合成了化合物58B、58-1和58-2。化合物58B：LC-MS(ESI)m/z:463[M+H]+。化合物58-1：LC-MS(ESI)m/z:343。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.41(t,J＝7.2Hz,3H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.47(m,2H),7.64-7.69(s,4H),7.77-7.79(s,2H),8.19(brs,1H)。化合物58-2：LC-MS(ESI)m/z:315。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.45-7.47(m,2H),7.54-7.63(s,4H),7.65-7.67(s,2H),9.13(brs,1H)。
实施例59
4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(59)的合成
Figure BDA0003511096650001462
将2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1A)(2.68g，10mmol)和硫脲(912mg，12.0mmol)在EtOH(20mL)中的混悬液回流加热2小时。浓缩混合物并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配残余物。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得化合物59A。LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.01(br,2H),6.75(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H)。
使用中间体A、使用K3PO4作为碱的化合物59A、59B和59C代替化合物6A、使用t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物59B、59C和59。化合物59B：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物59C：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物59：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)4.02(br,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),8.19(s,1H),9.57(br,1H)。
实施例60
4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(60)的合成
Figure BDA0003511096650001471
使用以Na2CO3作为碱的化合物60A、中间体A、以K3PO4作为碱的60B、60C和60D代替以Cs2CO3作为碱的化合物8A、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物8B、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物60B、60C、60D和60。化合物60B：LC-MS(ESI)m/z:238[M+H]+。化合物60C：LC-MS(ESI)m/z:497[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝6.8Hz,3H),3.75(s,3H),4.41(q,J＝7.6Hz,2H),5.22(s,2H),6.73(dd,J＝2.4,6.8Hz,2H),6.82-6.89(m,4H),7.16(s,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,6.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物60D：LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。化合物60：LC-MS(ESI)m/z:349[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.65-7.68(m,7H),7.90(s,1H),8.33(s,1H),14.95(s,1H)。
实施例61
4-((2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸铵(61)的合成
Figure BDA0003511096650001481
使用以KF作为碱且以THF作为溶剂的化合物61A和61B代替以Cs2CO3作为碱且以DME作为溶剂的化合物8A和8E，通过使用对于化合物8B和8F所述的程序，合成了化合物61B和61C。化合物61B：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)4.00(s,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H)。化合物61C：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。
在0℃，向化合物61C(2.1g，7.66mmol)在t-BuOH(100mL)中的溶液中添加Et3N(851mg，8.43mmol)和DPPA(2.32g，8.43mmol)。将所述混合物回流加热过夜并减压蒸发。用CH2Cl2(50mL)稀释残余物，用盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)残余物以获得化合物61D。LC-MS(ESI)m/z:367[M+Na]+。
将化合物61D(400mg，1.6mmol)溶于HCl/1,4-二噁烷的溶液(4N，5mL)并在室温下搅拌过夜。浓缩混合物以获得化合物61E。LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+。
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物61E、61F和61G代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物61F、61G和61。化合物61F：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物61G：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物61：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)3.98(br,4H),6.07(s,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例62
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(62)的合成
Figure BDA0003511096650001491
使用以K2CO3作为碱的化合物60A、中间体A、以K3PO4作为碱的62A、62B和62C代替以Cs2CO3作为碱的化合物8A、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、1和1E，通过使用对于化合物8B、6B、2和1所述的程序，合成了化合物62A、62B、62C和62。化合物62A：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+。化合物62B：LC-MS(ESI)m/z:513[M+H]+。化合物62C：LC-MS(ESI)m/z:485[M+H]+。化合物62：LC-MS(ESI)m/z:365[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.59-7.70(m,6H)。
实施例63
4-((2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)(甲基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(63)的合成
Figure BDA0003511096650001492
向化合物61F(250mg，0.5mmol)和Cs2CO3(326mg，1mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加MeI(142mg，1mmol)并在60℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以提供化合物63A。LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+。
使用化合物63A和63B代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物63B和63。化合物63B：LC-MS(ESI)m/z:490[M+H]+。化合物63：LC-MS(ESI)m/z:370[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.48(s,3H),6.64(s,1H),7.73-7.75(m,2H),7.98(s,1H)。
实施例64
4-((4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(64)的合成
Figure BDA0003511096650001501
使用化合物64A、64B、中间体A、在微波炉中在160℃以K3PO4作为碱的64C、64D和64E代替化合物15A、1A、6A、在120℃以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物15B、58A、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物64B、64C、64D、64E和64。化合物64B：LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.39(s,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物64C：LC-MS(ESI)m/z:295[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.70(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(s,2H)。化合物64D：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝8.8Hz,3H),3.74(s,3H),4.40-4.46(m,2H),5.73(s,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-72(m,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H)。化合物64E：LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.68(s,3H),5.55(s,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物64：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),8.20(s,1H),9.57(s,1H),13.76(brs,1H),15.32(brs,1H)。
实施例65
甲基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(65)的合成
Figure BDA0003511096650001502
使用采用甲醇的化合物62C和65A代替采用丙-2-醇的化合物9A和1E，通过使用对于化合物11A和1所述的程序，合成了化合物65A和65。化合物65A：LC-MS(ESI)m/z:499[M+H]+。化合物65：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)3.98(s,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.69-7.71(m,4H)。
实施例66
4-((羧甲基)(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(66)的合成
Figure BDA0003511096650001511
将化合物58B(462mg，1mmol)、2-溴乙酸乙酯(250mg，1.5mmol)和Na2CO3(160mg，1.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。减压浓缩混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以提供化合物66A。LC-MS(ESI)m/z:549[M+H]+。
使用化合物66A和66B代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物66B和66。化合物66B：LC-MS(ESI)m/z:493[M+H]+。化合物66：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.52(s,2H),6.83(s,2H),7.46-7.53(m,4H),7.62-7.64(m,2H),12.87(s,1H),15.13(s,1H)。
实施例67
4-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(67)的合成
Figure BDA0003511096650001512
将中间体G(500mg，1.8mmol)和NaH(60％在油中的混悬液，216mg，5.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。向所述混合物中添加1-溴-3-(溴甲基)苯(67A)(500mg，2.0mmol)并在室温下搅拌3小时。用水(50mL)使反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。浓缩合并的萃取物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，33％v/v)以提供化合物67B。LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.25(t,J＝6.8Hz,3H),3.74(s,3H),4.20-4.26(m,2H),4.59(d,J＝6.8Hz,2H),5.42(s,2H),6.88-6.94(m,3H),7.07-7.09(m,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H)。
使用3,4-二氯苯硼酸、以1,4-二噁烷和H2O作为溶剂的化合物67B、67C和67D代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、1和8F所述的程序，合成了化合物67C、67D和67。化合物67C：LC-MS(ESI)m/z:511[M+H]+。化合物67D：LC-MS(ESI)m/z:391[M+H]+。化合物67：LC-MS(ESI)m/z:363[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.57(s,2H),7.40-7.65(m,6H),7.78(s,1H)。
实施例68
4-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(68)的合成
Figure BDA0003511096650001521
使用化合物68A、3,4-二氯苯硼酸、以1,4-二噁烷和H2O作为溶剂的68B、68C和68D代替化合物67A、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和8E，通过使用对于化合物67B、4B、1和8F所述的程序，合成了化合物68B、68C、68D和68。化合物68B：LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.25(t,J＝7.2Hz,3H),3.74(s,3H),4.21-4.24(m,2H),4.56(d,J＝6.8Hz,2H),5.40(s,2H),6.88-6.91(m,3H),7.02-7.07(m,4H),7.40-7.42(m,2H)。化合物68C：LC-MS(ESI)m/z:511[M+H]+。化合物68D：LC-MS(ESI)m/z:391[M+H]+。化合物68：LC-MS(ESI)m/z:363[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.54(s,2H),7.48-7.56(m,6H),7.77(s,1H)。
实施例69
4-((3,4-二氯苯基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(69)的合成
Figure BDA0003511096650001522
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物69A、69B和69C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物69B、69C和69。化合物69B：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.77(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.21(s,2H),6.64(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.74-6.77(m,2H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.83-6.86(m,2H),6.94(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物69C：LC-MS:(ESI)m/z:393[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.69(s,3H),5.31(s,2H),6.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.80-6.84(m,2H),7.05-7.07(m,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.73(brs,1H)。化合物69：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),13.47(brs,1H),15.06(brs,1H)。
实施例70
4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(70)的合成
Figure BDA0003511096650001531
将叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(70A)(1.5g，7.29mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.5g，7.29mmol)、Cu(OAc)2(1.57g，8.75mmol)和K3PO4(3.09g，14.58mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。减压浓缩合并的萃取物。用柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物70B。LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+。
将化合物70B(432mg，1.2mmol)和HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4M，10mL)的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物以提供化合物70C。LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+。
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物70C、70D和70E代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物70D、70E和70。化合物70D：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物70E：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物70：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.58-1.60(m,2H),1.71-1.73(m,1H),2.31-2.33(m,1H),2.89-2.94(m,2H),3.33-3.51(m,3H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例71
4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(71)的合成
Figure BDA0003511096650001541
使用4-氯苯基硼酸、以二氯甲烷作为溶剂的化合物71A、以EtOAc作为溶剂的71B、中间体A、以K3PO4作为碱的71C、71D和71E代替4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以DMSO作为溶剂的化合物70A、以1,4-二噁烷作为溶剂的70B、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物70B、70C、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物71B、71C、71D、71E和71。化合物71B：LC-MS(ESI)m/z:311[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.46(s,9H),1.51-1.59(m,2H),2.03-2.06(m,2H),2.79-2.86(m,2H),3.54-3.61(m,3H),4.47(br,1H),6.82-6.86(m,2H),7.17-7.21(m,2H)。化合物71C：LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+。化合物71D：LC-MS(ESI)m/z:470[M+H]+。化合物71E：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物71：LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.59-1.62(m,2H),1.97-2.00(m,2H),2.80-2.86(m,2H),3.51(br,1H),3.62-3.66(m,2H),6.96-6.99(m,2H),7.20-7.23(m,2H)。
实施例72
环丙基4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯2,2,2-三氟醋酸酯(72)的合成
Figure BDA0003511096650001542
使用化合物62代替化合物9A，通过使用对于化合物19A所述的程序，合成了化合物72，LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.82-0.89(m,4H),4.42-4.44(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.71(m,6H)。
实施例73
4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(73)的合成
Figure BDA0003511096650001551
使用化合物73A、73B、中间体A、以K3PO4作为碱的73C、73D和73E代替化合物70A、70B、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物70B、70C、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物73B、73C、73D、73E和73。化合物73B：LC-MS(ESI)m/z:347[M+H]+。化合物73C：LC-MS(ESI)m/z:247[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ2.14-2.22(m,1H),2.44-2.53(m,1H),3.34-3.45(m,2H),3.56-3.62(m,2H),4.00-4.05(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物73D：LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.38(t,J＝6.8Hz,3H),1.82-1.89(m,1H),2.01-2.09(m,1H),3.04-3.07(m,1H),3.18-3.39(m,3H),3.77(s,3H),4.23-4.28(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.48(d,J＝3.2Hz,2H),6.41(d,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-7.11(m,4H)。化合物73E：LC-MS(ESI)m/z:478[M+H]+。化合物73：LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.05-2.13(m,1H),2.28-2.36(m,1H),3.21-3.42(m,3H),3.58-3.62(m,1H),4.26(s,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例74
4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(74)的合成
Figure BDA0003511096650001552
使用化合物71A、以二氯甲烷作为溶剂的74A、中间体A、以K3PO4作为碱的74B、74C和74D代替化合物70A、以1,4-二噁烷作为溶剂的70B、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于70B、70C、6B、1和8F所述的程序，合成了化合物74A、74B、74C、74D和74。化合物74A：LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+。化合物74B：LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+。化合物74C：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物74D：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+。化合物74：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.53-1.56(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.82-2.88(m,2H),3.51-3.53(m,1H),3.63-3.66(m,2H),7.01-7.03(m,2H),7.16-7.18(m,2H)。
实施例75
4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)(甲基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(75)的合成
Figure BDA0003511096650001561
使用以K2CO3作为碱的化合物58B、75A和75B代替以Cs2CO3作为碱的化合物61F、1E和8E，通过使用对于化合物63A、1和8F所述的程序，合成了化合物75A、75B和75。化合物75A：LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+。化合物75B：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+。化合物75：LC-MS(ESI)m/z:329[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.28(s,3H),6.77-6.79(m,2H),7.44-7.46(m,2H),7.51-7.53(m,2H),7.61-7.63(m,2H)。
实施例76
4-((6-氯喹啉-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(76)的合成
Figure BDA0003511096650001562
将2,6-二氯喹啉(化合物76A)(1.97g，10mmol)、乙酰胺(12g，200mmol)和K2CO3(7g，50mmol)的混合物在200℃，在氮气下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(200mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)残余物以提供化合物76B。LC-MS(ESI)m/z:179[M+H]+。
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物76B、76C和76D代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物76C、76D和76。化合物76C：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物76D：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+。化合物76：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.61-7.64(m,1H),7.85(brs,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.18-8.25(m,2H),10.13(brs,1H)。
实施例77
4-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(77)的合成
Figure BDA0003511096650001571
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物77A、77B和77C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物77B、77C和77。化合物77B：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。化合物77C：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+。化合物77：LC-MS(ESI)m/z:259[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.71-1.69(m,4H),2.68-2.62(m,4H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝10.4Hz,1H),7.21(s,1H),8.79(s,1H)。
实施例78
4-((4-氯代萘-1-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(78)的合成
Figure BDA0003511096650001572
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物78A、78B和78C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物78B、78C和78。化合物78B：LC-MS(ESI)m/z:437[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(s,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.03(s,2H),6.38-6.47(m,4H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物78C：LC-MS(ESI)m/z:409[M+H]+。化合物78：LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.79(m,2H),8.04-8.07(m,1H),8.13-8.14(m,1H),8.22-8.25(m,1H),9.05(s,1H),13.68(s,1H),15.06(s,1H)。
实施例79
4-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(79)的合成
Figure BDA0003511096650001573
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物79A、79B和79C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物79B、79C和79。化合物79B：LC-MS:(ESI)m/z:410[M+H]+。化合物79C：LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+。化合物79：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.67(d,J＝10.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(d,J＝11.3Hz,2H),9.16(s,1H),13.52(s,1H),14.96(s,1H)。
实施例80
4-((3,4-二氟苯)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(80)的合成
Figure BDA0003511096650001581
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物80A、80B和80C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物80B、80C和80。化合物80B：LC-MS:(ESI)m/z:389[M+H]+。化合物80C：LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+。化合物80：LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.28-7.41(m,2H),7.71-7.76(m,1H),8.34(s,1H),13.37(s,1H),14.96(s,1H)。
实施例81
(新戊酰基氧)甲基4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(81)的合成
Figure BDA0003511096650001582
使用中间体A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物81A，LC-MS(ESI)m/z:220[M+H]+。
向化合物81A(2.3g，10.4mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液中添加TrtCl(2.9g，10.4mmol)和Et3N(2.17g，15.7mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物81B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用化合物81B、以K3PO4作为碱的58A、81C、81D和81E代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E、54B和1E，通过使用对于化合物6B、8F、54C和1所述的程序，合成了化合物81C、81D、81E和81。化合物81C：LC-MS(ESI)m/z:607[M+Na]+。化合物81D：LC-MS(ESI)m/z:555.[M-H]-。化合物81E：LC-MS(ESI)m/z:669[M-H]-。化合物81：LC-MS(ESI)m/z:429[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.16(s,9H),5.97(s,2H),7.47(d,J＝6.8Hz,2H),7.62(d,J＝6.8Hz,2H),7.67(d,J＝6.8Hz,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),8.18(s,1H)。
实施例82
4-((6-氯代萘-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(82)的合成
Figure BDA0003511096650001591
使用化合物82A、82B、中间体A、以K3PO4作为碱的82C、82D和82E代替化合物61C、61E、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物61D、61E、6B、1和8F所述的程序，合成了化合物82B、82C、82D、82E和82。化合物82B：LC-MS(ESI)m/z:276[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.51(s,9H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.4Hz,2H),7.91(s,1H),8.13(s,1H),9.64(s,1H)。化合物82C：LC-MS(ESI)m/z:178[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.49(s,2H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物82D：LC-MS(ESI)m/z:437[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝8.8Hz,3H),3.72(s,3H),4.38-4.43(m,2H),5.18(s,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H)。化合物82E：LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.35(t,J＝7.2Hz,3H),4.34-4.42(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.85(m,2H),7.92(s,1H),8.22(s,1H),8.40(s,1H),15.12(s,1H)。化合物82：LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(t,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.47(s,1H)。
实施例83
4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(83)的合成
Figure BDA0003511096650001592
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物83A、83B和83C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物83B、83C和83。化合物83B：LC-MS(ESI)m/z:437[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)0.96(t,J＝7.2Hz,3H),3.69(s,3H),4.02-4.07(m,2H),5.40(s,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.16(m,4H),8.67(s,1H)。化合物83C：LC-MS(ESI)m/z:409[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.67(s,3H),5.18(s,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物83：LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),8.34(s,1H),13.42(s,1H),15.01(s,1H)。
实施例84
4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(84)的合成
Figure BDA0003511096650001601
使用中间体A、以Cs2CO2作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物84A、84B和84C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱且以甲苯作为溶剂的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物84B、84C和84。化合物84B：LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+。化合物84C：LC-MS(ESI)m/z:365[M+H]+。化合物84：LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.86-2.91(m,2H),3.53-3.71(m,2H),4.38-4.59(m,2H),7.09-7.30(m,4H),12.83(brs,1H),14.78(brs,1H)。
实施例85
4-((6-溴代萘-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(85)的合成
Figure BDA0003511096650001602
使用中间体A、以K3PO4作为碱且以DMF作为溶剂的化合物56A、85A和85B代替化合物6A、以t-BuONa作为碱且以甲苯作为溶剂的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物85A、85B和85。化合物85A：LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.40(t,J＝7.6Hz,3H),3.72(s,3H),4.38-4.43(m,2H),5.19(s,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(s,1H),7.07-7.10(m,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物85B：LC-MS(ESI)m/z:453[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.30(s,3H),5.20(s,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物85：LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.20(s,1H),8.46(s,1H),13.39(s,1H),15.01(s,1H)。
实施例86
4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(86)的合成
Figure BDA0003511096650001611
在N2下，在0℃，向4'-氯化联苯-4-醇(86A)(200mg，1mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中，40mg，1mmol)并搅拌30分钟。向所述混合物中添加中间体A(340mg，1mmol)并在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL×3)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至27％v/v)残余物以提供化合物86B。LC-MS(ESI)m/z:464[M+H]+。
使用化合物86B和86C代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物86C和86。化合物86C：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。化合物86：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,4H)。
实施例87
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(87)的合成
Figure BDA0003511096650001612
使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以DME和H2O作为溶剂的化合物87A、87B、87C和87D代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、86A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、86B、8F和1所述的程序，合成了化合物87B、87C、87D和87。化合物87B：LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.82(s,1H),6.90-6.92(m,2H),7.25-7.27(m,2H),7.43-7.46(m,2H),7.52-7.55(m,2H)。化合物87C：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.12(t,J＝7.2Hz,3H),3.73(s,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.76-6.79(m,2H),6.81-6.84(m,2H),7.20-7.23(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.41-7.45(m,2H),7.51-7.54(m,2H)。化合物87D：LC-MS:(ESI)m/z:486[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.68(s,3H),5.40(s,2H),6.83-6.85(m,2H),6.95-6.97(m,2H),7.16-7.18(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.60-7.63(m,2H),7.73-7.75(m,2H)。化合物87：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.14-7.18(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.66-7.70(m,2H),7.75-7.79(m,2H)。
实施例88
4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(88)的合成
Figure BDA0003511096650001621
使用化合物88A、88B和88C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物88B、88C和88。化合物88B：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.17(t,J＝7.2Hz,3H),3.76(s,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.58(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),6.75-6.77(m,2H),7.15-7.17(m,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物88C：LC-MS:(ESI)m/z:394[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.70(s,3H),5.43(s,2H),6.81-6.83(m,2H),7.10-7.12(m,1H),7.15-7.17(m,2H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),13.24(brs,1H)。化合物88：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.11(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例89
4-((6-溴代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(89)的合成
Figure BDA0003511096650001622
使用化合物89A、89B和89C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物89B、89C和89。化合物89B：LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.03(t,J＝7.2Hz,3H),3.65(s,3H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),5.39(s,2H),6.67-6.69(m,2H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.14-7.26(m,3H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物89C：LC-MS:(ESI)m/z:454[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.62(s,3H),5.43(s,2H),6.76-6.78(m,2H),7.14-7.17(m,3H),7.34(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物89：LC-MS(ESI)m/z:334[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例90
4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(90)的合成
Figure BDA0003511096650001631
将4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.5g，7.28mmol)、吡咯烷-3-醇(化合物90A)(0.63g，7.28mmol)、Cu(OAc)2(1.57g，8.75mmol)和K3PO4(3.09g，14.58mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，40％v/v)残余物以提供化合物90B。LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+。
在0℃，将化合物90B(100mg，0.40mmol)、中间体H(93mg，0.34mmol)和PPh3(132mg，0.51mmol)在无水THF(5mL)中的混合物滴加至DIAD(103mg，0.51mmol)并在室温下搅拌过夜。浓缩混合物以提供产物，通过柱色谱在硅胶上将其纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物90C。LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+。
使用化合物90C和90D代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物90D和90。化合物90D：LC-MS(ESI)m/z:479[M+H]+。化合物90：LC-MS(ESI)m/z:359[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)2.27-2.35(m,2H),3.38-3.45(m,3H),3.64-3.68(m,1H),5.35(s,1H),6.59(d,J＝6.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),12.82(s,1H),14.81(s,1H)。
实施例91
4-(3,5-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(91)的合成
Figure BDA0003511096650001632
使用化合物91A、91B和91C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物91B、91C和91。化合物91B：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物91C：LC-MS(ESI)m/z:392[M-H]-。化合物91：LC-MS(ESI)m/z:272[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.23(d,J＝1.6Hz,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例92
4-((4-氯代萘-1-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(92)的合成
Figure BDA0003511096650001641
使用化合物92A、92B和92C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物92B、92C和92。化合物92B：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物92C：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+。化合物92：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例93
甲基4-((6-溴代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(93)的合成
Figure BDA0003511096650001642
在0℃，向化合物89C(60mg，0.132mmol)在CH3CN(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加TMSCHN2在己烷中的溶液(2M，0.2mL，0.41mmol)并在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+。
使用化合物93A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物93，LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.76(s,3H),7.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例94
4-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(94)的合成
Figure BDA0003511096650001643
使用化合物94A、94B和94C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物94B、94C和94。化合物94B：LC-MS:(ESI)m/z:801[2M+Na]+。化合物94C：LC-MS(ESI)m/z:745[2M+Na]+。化合物94：LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)6.92-6.97(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.40-7.47(m,1H)。
实施例95
4-(2,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(95)的合成
Figure BDA0003511096650001651
使用化合物95A、95B和95C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物95B、95C和95。化合物95B：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物95C：LC-MS(ESI)m/z:392[M-H]-。化合物95：LC-MS(ESI)m/z:272[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例96
4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(96)的合成
Figure BDA0003511096650001652
使用化合物96A、96B和96C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物96B、96C和96。化合物96B：LC-MS:(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物96C：LC-MS(ESI)m/z:432[M+Na]+。化合物96：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.17-7.19(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例97
4-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(97)的合成
Figure BDA0003511096650001653
使用化合物97A、97B和97C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物97B、97C和97。化合物97B：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物97C：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+。化合物97：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.69-1.70(m,4H),2.64(s,4H),6.62(s,1H)。6.69(d,J＝8.4Hz,1H)。6.97(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例98
甲基4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯2,2,2-三氟醋酸酯(98)的合成
Figure BDA0003511096650001654
将化合物88B(200mg，0.5mmol)和浓H2SO4(0.1mL)在MeOH(5mL)中的溶液在60℃搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物并使用洗脱剂(乙腈在水中的溶液，从0％至100％v/v)通过反相色谱法纯化以提供化合物98A。LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。
使用化合物98A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物98，LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)3.87(s,3H),7.10(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例99
4-(苯并[d]噻唑-6-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(99)的合成
Figure BDA0003511096650001661
使用以NMP作为溶剂的化合物99A、99B和99C代替以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物99B、99C和99。化合物99B：LC-MS(ESI)m/z:411[M+H]+。化合物99C：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+。化合物99：LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.31(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),9.30(s,1H)。
实施例100
4-(2,5-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(100)的合成
Figure BDA0003511096650001662
使用化合物100A、100B和100C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物100B、100C和100。化合物100B：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物100C：LC-MS(ESI)m/z:392[M-H]-。化合物100：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例101
1-(乙酰羟甲基)-4-((6-溴代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(101)的合成
Figure BDA0003511096650001663
使用乙酸氯甲酯和化合物89代替新戊酸氯甲酯和化合物16，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物101，LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.09(s,3H),6.15(s,2H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(d,J＝2Hz,1H)。
实施例102
4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((新戊酰基氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(102)的合成
Figure BDA0003511096650001671
使用化合物88代替化合物16，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物102，LC-MS(ESI)m/z:405[M+18]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.04(s,9H),5.72(s,2H),6.88(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例103
4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((异丁酰基氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(103)的合成
Figure BDA0003511096650001672
使用异丁酸氯甲酯和化合物88代替新戊酸氯甲酯和化合物16，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物103，LC-MS(ESI)m/z:391[M+18]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.07(d,J＝6.8Hz,6H),2.58-2.59(m,1H),6.18(s,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例104
1-(乙酰羟甲基)-4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(104)的合成
Figure BDA0003511096650001673
使用乙酸氯甲酯和化合物88代替新戊酸氯甲酯和化合物16，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物104，LC-MS(ESI)m/z:363[M+18]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.08(s,3H),6.15(s,2H),7.05(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H)。
实施例105
乙酰羟甲基4-((6-溴代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(105)的合成
Figure BDA0003511096650001681
使用化合物89B、105A、105B、105C、乙酸氯甲酯和105D代替化合物1E、33、8E、54B、新戊酸氯甲酯和54C，通过使用对于化合物1、54A、8F、54C和54所述的程序，合成了化合物105A、105B、105C、105D和105。化合物105A：LC-MS(ESI)m/z:362[M+H]+。化合物105B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.21(t,J＝6.8Hz,3H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),7.17-7.20(m,6H),7.29-7.35(m,11H),7.45-7.53(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.94-7.95(m,1H)。化合物105C：LC-MS(ESI)m/z:243[M-Trt]+。化合物105D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物105：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.96(s,3H),5.83(s,2H),7.45(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例106
4-((6-氯代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(106)的合成
Figure BDA0003511096650001682
将6-溴-2-萘甲酸(化合物106A)(3.00g，11.47mmol)、CuI(2.19g，11.50mmol)和CuCl(11.70g，114.64mmol)在DMF(20mL)中的混合物在150℃，在氮气下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并用HCl水溶液(3M，100mL)稀释。形成固体，过滤并用水(100mL)清洗。将其在THF(100mL)中混悬，过滤并用THF(100mL)清洗。减压浓缩合并的滤液。将残余物在HCl水溶液(3M，100mL)中混悬，在室温下搅拌10分钟并过滤。用水(50mL)和CH3CN(50mL)清洗滤饼，并真空干燥以获得化合物106B。LC-MS(ESI)m/z:205[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.61-7.64(m,1H),7.99-8.05(m,2H),8.15-8.19(m,2H),8.65(s,1H),13.18(s,1H)。
将化合物106B(3.00g，14.56mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.71g，17.47mmol)、Et3N(4.41g，43.68mmol)和HATU(8.30g，21.84mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯(160mL)稀释混合物，用水(100mL)和盐水(100mL)清洗并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至80％v/v)残余物以获得化合物106C。LC-MS(ESI)m/z:250[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.31(s,3H),3.56(s,3H),7.59-7.62(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.08-8.12(m,2H),8.24(s,1H)。
在0℃，向化合物106C(3.00g，12.05mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加MeMgBr在Et2O(3M，6.4mL，19.28mmol)中的溶液并在室温下，在氮气下搅拌16小时。用甲醇(10mL)和HCl水溶液(3M，50mL)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(160mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至10％v/v)残余物以获得化合物106D。LC-MS(ESI)m/z:205[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.70(s,3H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.99-8.05(m,2H),8.14-8.20(m,2H),8.71(s,1H)。
在室温下，向化合物106D(2.38g，11.67mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中添加m-CPBA(3.00g，17.50mmol)并在80℃搅拌4小时。添加m-CPBA(3.00g，17.50mmol)的另一个部分并在80℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从0％至20％v/v)残余物以获得化合物106E。LC-MS(ESI)m/z:221[M+H]+。
使用化合物106E、106F、106G和106H代替化合物8E、86A、8E和1E，通过使用对于化合物8F、86B、8F和1所述的程序，合成了化合物106F、106G、106H和106。化合物106F：LC-MS(ESI)m/z:179[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.11-7.14(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),9.87(s,1H)。化合物106G：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.82(t,J＝7.2Hz,3H),3.63(s,3H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),5.48(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.18-7.25(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.95(m,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物106H：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.61(s,3H),5.30(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz.1H),8.01(s,1H)。化合物106：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.52(m,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(s,1H)。
实施例107
(新戊酰基氧)甲基4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(107)的合成
Figure BDA0003511096650001701
使用化合物88B、107A、107B、107C和107D代替化合物1E、33、8E、16和1E，通过使用对于化合物1、54A、8F、51和1所述的程序，合成了化合物107A、107B、107C、107D和107。化合物107A：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。化合物107B：LC-MS(ESI)m/z:566[M+Na]+。化合物107C：LC-MS(ESI)m/z:538[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.08-7.12(m,7H),7.37-7.43(m,10H),7.58-7.60(m,1H),13.50(s,1H)。化合物107D：LC-MS(ESI)m/z:652[M+Na]+。化合物107：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H2O]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.17(s,9H),5.93(s,2H),7.07-7.10(m,1H),7.33(s,1H),7.50-7.52(m,1H)。
实施例108
(异丁酰基氧)甲基4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(108)的合成
Figure BDA0003511096650001702
使用异丁酸氯甲酯、化合物107C和108A代替新戊酸氯甲酯、化合物16和1E，通过使用对于化合物51和1所述的程序，合成了化合物108A和108。化合物108A：LC-MS(ESI)m/z:633[M+H2O]+。化合物108：LC-MS(ESI)m/z:391[M+H2O]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.10(d,J＝7.2Hz,6H),2.46-2.54(m,1H),5.84(s,2H),6.87-6.90(m,1H),7.06-7.07(m,1H),7.41-7.43(m,1H)。
实施例109
乙酰羟甲基4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(109)的合成
Figure BDA0003511096650001703
使用乙酸氯甲酯、化合物107C和109A代替新戊酸氯甲酯、化合物16和1E，通过使用对于化合物51和1所述的程序，合成了化合物109A和109。化合物109A：LC-MS(ESI)m/z:605[M+H2O]+。化合物109：LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)2.01(s,3H),5.82(s,2H),6.87-6.90(m,1H),7.07-7.08(m,1H),7.41-7.43(m,1H)。
实施例110
环丙基4-((6-溴代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(110)的合成
Figure BDA0003511096650001711
使用以TEA作为碱且以二氯甲烷作为溶剂的化合物105C和110A代替以DIPEA作为碱且以DMF作为溶剂的化合物9A和1E，通过使用对于化合物19A和1所述的程序，合成了化合物110A和110。化合物110A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.58-0.68(m,4H),4.23-4.28(m,1H),7.16-7.19(m,6H),7.28-7.35(m,11H),7.45-7.53(m,2H),7.66-7.68(m,1H),7.94-7.95(m,1H)。化合物110：LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.36-0.40(m,2H),0.58-0.63(m,2H),4.15-4.19(m,1H),7.40(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例111
4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(111)的合成
Figure BDA0003511096650001712
向甲基三苯基溴化鏻(10.7g，30mmol)在无水THF(150mL)中的混悬液中添加t-BuOK(3.37g，30mmol)并在0℃搅拌15分钟。在0℃，向所述混合物中一次性添加5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物111A)(3.0g，15.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液。在0℃搅拌5小时后，在0℃，向所述混合物中添加更多的甲基三苯基溴化鏻(10.7g，30mmol)和t-BuOK(3.37g，30mmol)并在室温下搅拌58小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液至干燥。用正己烷(100mL)稀释残余物并通过短硅胶柱。浓缩洗脱液以提供化合物111B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.78-2.84(m,2H),2.89-2.94(m,2H),5.08(t,J＝2.0Hz,1H),5.42(t,J＝2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.51(s,1H)。
在0℃，向化合物111B(907mg，4.56mmol)在95％MeOH(20mL)中的溶液中添加羟基(甲苯磺酰基氧基)碘代苯(1.8g，4.56mmol)并在0℃搅拌30分钟。减压浓缩混合物。用二氯甲烷(120mL)稀释残余物，用NaHCO3的饱和水溶液(50mL×2)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物111C。在下一步中直接使用产物而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:215[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,2H),7.23(s,1H),7.34(s,1H)。
使用化合物111C、111D、111E和111F代替化合物57B、90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物111D、111E、111F和111。化合物111D：LC-MS(ESI)m/z:199[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.86(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.76-2.79(m,1H),2.88-2.95(m,1H),2.98-3.03(m,1H),4.13-4.19(m,1H),7.16(s,1H),7.18(s,1H)。化合物111E：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.94-2.13(m,2H),2.69-2.84(m,3H),2.94-2.99(m,1H),3.77(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.02-5.16(m,2H),5.66-5.71(m,1H),6.74-6.76(m,2H),6.96-6.98(m,2H),7.06(s,1H),7.19(s,1H)。化合物111F：LC-MS(ESI)m/z:448[M+H]+。化合物111：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.12-2.21(m,2H),2.78-2.85(m,1H),2.97-3.08(m,2H),3.20-3.25(m,1H),5.17(t,J＝4.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.27(s,1H)。
实施例111-1和111-2
(R)-4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(111-1)和(S)-4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(111-2)的合成
Figure BDA0003511096650001721
向甲基三苯基溴化鏻(10.7g，30mmol)在无水THF(150mL)中的混悬液中添加t-BuOK(3.37g，30mmol)并在0℃搅拌15分钟。在0℃，向所述混合物中一次性添加5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(111A)(3.0g，15.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液。在0℃搅拌5小时后，在0℃，向所述混合物中添加更多的甲基三苯基溴化鏻(10.7g，30mmol)和t-BuOK(3.37g，30mmol)并在室温下搅拌58小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液至干燥。用正己烷(100mL)稀释残余物并通过短硅胶柱。浓缩洗脱液以提供无色油状的化合物111B(2.3g，得率75％)。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.78-2.84(m,2H),2.89-2.94(m,2H),5.08(t,J＝2.0Hz,1H),5.42(t,J＝2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.51(s,1H)。
在0℃，向化合物111B(907mg，4.56mmol)在95％MeOH(20mL)中的溶液中添加羟基(甲苯磺酰基氧基)碘代苯(1.8g，4.56mmol)并在0℃搅拌30分钟。减压浓缩混合物。用二氯甲烷(120mL)稀释残余物，用NaHCO3的饱和水溶液(50mL×2)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体状的粗化合物111C(980mg，得率100％)。在下一步中直接使用粗产物而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:215[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,2H),7.23(s,1H),7.34(s,1H)。
使用化合物111C、111D、111E和111F代替化合物57B、90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物111D、111E、111F和111。化合物111D：LC-MS(ESI)m/z:199[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.86(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.76-2.79(m,1H),2.88-2.95(m,1H),2.98-3.03(m,1H),4.13-4.19(m,1H),7.16(s,1H),7.18(s,1H)。化合物111E：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.94-2.13(m,2H),2.69-2.84(m,3H),2.94-2.99(m,1H),3.77(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.02-5.16(m,2H),5.66-5.71(m,1H),6.74-6.76(m,2H),6.96-6.98(m,2H),7.06(s,1H),7.19(s,1H)。化合物111F：LC-MS(ESI)m/z:448[M+H]+。化合物111：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.12-2.21(m,2H),2.78-2.85(m,1H),2.97-3.08(m,2H),3.20-3.25(m,1H),5.17(t,J＝4.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.27(s,1H)。
使用制备手性-HPLC和HPLC分离化合物111(130mg)以提供白色固体状的化合物111-1(29mg，得率22％)和白色固体状的化合物111-2(29mg，得率22％)。化合物111-1：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.14-2.19(m,2H),2.78-2.86(m,1H),2.98-3.09(m,2H),3.20-3.26(m,1H),5.17(brs,1H),7.26(s,1H),7.28(s,1H)。手性分离条件：含有0.1％二乙胺的N-己烷/EtOH(30/70)；IE(4.6×250mm，5μm)，保留时间：7.69min。它是作为流动相的混合物；化合物111-2：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.16-2.21(m,2H),2.80-2.88(m,1H),3.00-3.11(m,2H),3.23-3.28(m,1H),5.19(brs,1H),7.28(s,1H),7.30(s,1H)。手性分离条件：含有0.1％二乙胺的N-己烷/EtOH(30/70)；IE(4.6×250mm，5μm)，保留时间：12.62min。
实施例112
环丙基4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(112)的合成
Figure BDA0003511096650001731
使以二氯甲烷作为溶剂的化合物107C和112A代替以DMF作为溶剂的化合物9A和1E，通过使用对于化合物19A和1所述的程序，合成了化合物112A和112。化合物112A：LC-MS(ESI)m/z:578[M+Na]+。化合物112：LC-MS(ESI)m/z:314[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)0.64-0.65(m,2H),0.75-0.77(m,2H),4.31-4.33(m,1H),7.03-7.06(m,1H),7.31-7.32(m,1H),7.51-7.53(m,1H)。
实施例113
4-(喹啉-7-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(113)的合成
Figure BDA0003511096650001741
使用化合物113A、113B和113C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物113B、113C和113。化合物113B：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+。化合物113C：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+。化合物113：LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.52(s,1H),7.53-7.62(m,1H),7.65-7.68(m,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),9.00(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例114
4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(114)的合成
Figure BDA0003511096650001742
使用化合物114A、114B和114C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物114B、114C和114。化合物114B：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物114C：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.32(s,3H),5.28(s,2H),6.74-6.82(m,4H),7.01-7.03(m,1H),7.06-7.09(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H)。化合物114：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.09-7.17(m,3H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例115
4-(喹啉-3-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(115)的合成
Figure BDA0003511096650001743
使用化合物115A、115B和115C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物115B、115C和115。化合物115B：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+。化合物115C：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.56(s,3H),5.41(s,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.65(t,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H)。化合物115：LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),8.90(d,J＝2.8Hz,1H)。
实施例116
环丙基4-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(116)的合成
Figure BDA0003511096650001751
使用化合物97代替化合物9A，通过使用对于化合物19A所述的程序，合成了化合物116，LC-MS(ESI)m/z:300[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.52-1.54(m,2H),1.65-1.67(m,2H),1.77-1.80(m,4H),2.71-2.72(m,4H),4.21-4.23(m,1H),6.63-6.68(m,2H),6.96-6.98(m,1H)。
实施例117
4-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(117)的合成
Figure BDA0003511096650001752
使用化合物117A、117B、117C和117D代替化合物57B、90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物117B、117C、117D和117。化合物117B：LC-MS(ESI)m/z:131[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.75-1.80(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.80-2.94(m,2H),2.95-2.98(m,1H),3.03-3.18(m,1H),4.15-4.21(m,1H),7.07-7.13(m,4H)。化合物117C：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物117D：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+。化合物117：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.99-2.03(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.73-2.80(m,1H),2.91-2.98(m,2H),3.19-3.25(m,1H),5.06-5.07(m,1H),7.09-7.11(m,4H)。
实施例118
4-(异喹啉-7-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(118)的合成
Figure BDA0003511096650001753
使用化合物118A、118B和118C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物118B、118C和118。化合物118B：LC-MS:(ESI)m/z:405[M+H]+。化合物118C：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+。化合物118：LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.56(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(s,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.52(d,J＝6.1Hz,1H),9.50(s,1H)。
实施例119
4-((2-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(119)的合成
Figure BDA0003511096650001761
使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以1,4-二噁烷和H2O作为溶剂的化合物119A、119B、119C和119D代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、86A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、86B、8F和1所述的程序，合成了化合物119B、119C、119D和119。化合物119B：LC-MS(ESI)m/z:287[M-H]-。化合物119C：LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+。化合物119D：LC-MS(ESI)m/z:1061[2M+Na]+。化合物119：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.55-7.59(m,2H)。
实施例120
4-(喹啉-6-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(120)的合成
Figure BDA0003511096650001762
使用化合物120A、120B和120C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物120B、120C和120。化合物120B：LC-MS:(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.05(t,J＝7.1Hz,3H),3.61(s,3H),4.09-4.21(m,2H),5.41(s,2H),6.63-6.68(m,2H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.19(m,2H),7.24(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.8Hz,1H),9.19(s,1H)。化合物120C：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+。化合物120：LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.55-7.64(m,2H),7.69(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),8.91(d,J＝2.6Hz,1H)。
实施例121
4-(异喹啉-6-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(121)的合成
Figure BDA0003511096650001763
使用化合物121A、121B和121C代替化合物86A、8E和1E，通过使用对于化合物86B、8F和1所述的程序，合成了化合物121B、121C和121。化合物121B：LC-MS:(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.05(t,J＝7.1Hz,3H),3.61(s,3H),4.02-4.27(m,2H),5.42(s,2H),6.60-6.69(m,2H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.8Hz,1H),9.19(s,1H)。化合物121C：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.55(s,3H),5.51(s,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.19(t,J＝7.2Hz,1H),8.50(d,J＝9.1Hz,1H),8.58(d,J＝6.4Hz,1H),9.75(s,1H)。化合物121：LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.62(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(d,J＝6.1Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.55(d,J＝6.2Hz,1H),9.58(s,1H)。
实施例122
5-(4-(喹啉-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(122)的合成
Figure BDA0003511096650001771
使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷基-2-基)喹诺酮、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、化合物122A和122B代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F和1所述的程序，合成了化合物122A、122B和122。化合物122A：LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+。化合物122B：LC-MS(ESI)m/z:453[M+H]+。化合物122：LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.23(dd,J＝2.0,6.8Hz,2H),7.66(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.85(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),8.11-8.15(m,2H),8.34(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.96(d,J＝4.8Hz,1H)。
实施例123
4-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(123)的合成
Figure BDA0003511096650001772
向1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(化合物123A)(1.49g，10.0mmol)、丙酮(3mL，50mmol)和氰基硼氢钠(1.26g，20mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中添加60滴乙酸并在室温下搅拌16小时。减压浓缩混合物。用水(100mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩以提供化合物123B。LC-MS(ESI)m/z:192。
使用以NMP作为溶剂的化合物123B、123C和123D代替以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物123C、123D和123。化合物123C：LC-MS(ESI)m/z:451。化合物123D：LC-MS(ESI)m/z:423。化合物123：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.32(s,3H),1.33(s,3H),3.06(d,J＝2.4Hz,2H),3.30(s,1H),3.62-3.66(m,2H),4.37(s,1H),6.96-7.03(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),9.64(s,1H)。
实施例124
4-(2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(124)的合成
Figure BDA0003511096650001781
向化合物8B(309mg，1.0mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷)(254mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中依次添加Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)、三环己基膦(56mg，0.2mmol)和乙酸钾(196mg，2.0mmol)。将混合物在145℃，在微波反应器中，在氮气下加热50分钟。使混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配残余物。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相。用盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物124A，将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:274[M-82+H]+。
使用中间体A、以K3PO4作为碱且以DMF/H2O作为溶剂的化合物124A、124B和124C代替以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物124B、124C和124。化合物124B：LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+。化合物124C：LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+。化合物124：LC-MS(ESI)m/z:341[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.77(s,1H)。
实施例125
4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(125)的合成
Figure BDA0003511096650001791
使用以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体A、化合物125A和125B代替以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F和1所述的程序，合成了化合物125A、125B和125。化合物125A：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+。化合物125B：LC-MS(ESI)m/z:378[M+H]+。化合物125：LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),8.31(s,1H)。
实施例126
4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(126)的合成
Figure BDA0003511096650001792
使用以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的4'-氯化联苯-4-基硼酸、化合物126A和126B代替以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F和1所述的程序，合成了化合物126A、126B和126。化合物126A：LC-MS(ESI)m/z:448[M+H]+。化合物126B：LC-MS(ESI)m/z:420[M+H]+。化合物126：LC-MS(ESI)m/z:300[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.54(d,J＝8.8Hz,4H).7.78(d,J＝8.4Hz,4H),7.85-7.91(m,3H)。
实施例127
4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(127)的合成
Figure BDA0003511096650001793
向4-溴苯酚(化合物87A)(5.0g，29mmol)、4-氯苯基硼酸(6.8g，43.5mmol)和
Figure BDA0003511096650001794
分子筛(2.0g)在二氯甲烷(200mL)中的混悬液中添加Cu(OAc)2(5.26g，29mmol)、吡啶(11.5g，145mmol)和DIPEA(18.7g，145mmol)，在室温下搅拌12小时并过滤。浓缩滤液并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物127A。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.86-6.88(m,2H),6.91-6.94(m,2H),7.28-7.30(m,2H),7.42-7.44(m,2H)。
在-78℃，在氮气下，向化合物127A(660mg，2.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi在正己烷(2.5M，1.1mL，2.76mmol)中的溶液并在-78℃搅拌30分钟。向所述溶液中添加硼酸三异丙酯(526mg，2.76mmol)并在-78℃下搅拌2小时。用H2O(10mL)使所述混合物淬灭，用10％HCl水溶液(10mL)稀释，在室温下搅拌另外30分钟并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩以提供化合物127B，其直接在下一步中使用。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用中间体A、以甲苯/DMF作为溶剂的化合物127B、127C和127D代替化合物8A、DME/H2O作为溶剂的(3,4-二氯苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F和1所述的程序，合成了化合物127C、127D和127。化合物127C：LC-MS(ESI)m/z:464[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.30(t,J＝7.2Hz,3H),3.77(s,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.78(m,2H),6.94-6.97(m,2H),7.01-7.04(m,4H),7.16-7.18(m,2H),7.34-7.36(m,2H)。化合物127D：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.77(s,3H),5.39(s,2H),6.78-6.81(m,2H),6.97-7.05(m,6H),7.19-7.21(m,2H),7.35-7.37(m,2H)。化合物127：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.10-7.13(m,4H),7.46-7.48(m,2H),7.84-7.87(m,2H),13.10(s,1H),15.80(s,1H)。
实施例128
4-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(128)的合成
Figure BDA0003511096650001801
使用化合物128A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/DMF作为溶剂的4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、128B、中间体A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/DMF作为溶剂的128C、128D和128E代替化合物8A、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的(3,4-二氯苯基)硼酸、27B、8A、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的(3,4-二氯苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物8B、27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物128B、128C、128D、128E和128。化合物128B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.30(dd,J＝8.8,1.2Hz,2H),7.43(dd,J＝6.4,2.0Hz,2H),7.56-7.60(m,4H)。化合物128C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.38(s,12H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物128D：LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+。化合物128E：LC-MS(ESI)m/z:378[M+H]+。化合物128：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.75-7.82(m,4H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例129
4-(3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(129)的合成
Figure BDA0003511096650001811
使用以Na2CO3作为碱且以甲苯/DMF作为溶剂的化合物129A、129B、中间体A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/DMF作为溶剂的129C、129D和129E代替以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、27B、8A、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的4-二氯苯基)硼酸、1E和8E，通过使用对于化合物8B、27C、8B、1和8F所述的程序，合成了化合物129B、129C、129D、129E和129。化合物129B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(t,J＝1.6Hz,1H)。化合物129C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.42(s,12H),7.45-7.51(m,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(s,1H)。化合物129D：LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+。化合物129E：LC-MS(ESI)m/z:362[M+H]+。化合物129：LC-MS(ESI)m/z:334[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.57-7.63(m,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.90(m,2H),8.18(s,1H)。
实施例130
4-(2,4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(130)的合成
Figure BDA0003511096650001812
使用以K2CO3作为碱且以DMF/H2O作为溶剂的化合物130A、130B、中间体A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/DMF作为溶剂的130C、130D和130E代替以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、127B、8A、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的(3,4-二氯苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物8B、127C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物130B、130C、130D、130E和130。化合物130B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.15-7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),7.38-7.40(m,2H),7.45(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物130C：LC-MS(ESI)m/z:267[M+H]+。化合物130D：LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+。化合物130E：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+。化合物130：LC-MS(ESI)m/z:334[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,500MHz):δ(ppm)7.48-7.49(m,5H),7.94-7.96(m,1H),8.14(s,1H)。
实施例131
4-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(131)的合成
Figure BDA0003511096650001821
使用3,4-二氯苯硼酸、化合物131A、131B、中间体A、以甲苯/DMF作为溶剂的131C、131D和131E代替4-氯苯基硼酸、化合物127A、127B、8A、以DME/H2O作为溶剂的(3,4-二氯苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物127B、127C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物131B、131C、131D、131E和131。化合物131B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物131C：LC-MS(ESI)m/z:283[M+H]+。化合物131D：LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+。化合物131E：LC-MS(ESI)m/z:470[M+H]+。化合物131：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)6.89(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝3.2Hz,1H),7.38-7.41(m,2H),7.50-7.51(m,1H),7.57-7.59(m,1H)。
实施例132
4-(6-氯喹啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(132)的合成
Figure BDA0003511096650001822
向化合物76A(198mg，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)在二甲苯(10mL)中的混合物中添加三丁基氢化锡(582mg，2.0mmol)并在135℃，在氮气下搅拌2小时。在混合物冷却至室温后，向其中添加乙基5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯(340mg，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)并在120℃，在氮气下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从10％至25％v/v)残余物以提供化合物132A。LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。
使用化合物132A和131B代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物132B和132。化合物132B：LC-MS(ESI)m/z:393[M-H]-。化合物132：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.92(d,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例133
4-(6-氯代萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(133)的合成
Figure BDA0003511096650001831
使用以DMSO作为溶剂的化合物56B、中间体A、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的133A、133B和133C代替以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物27B、8A、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的4-二氯苯基)硼酸、1E和8E，通过使用对于化合物27C、8B、1和8F所述的程序，合成了化合物133A、133B、133C和133。化合物133A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.30(s,12H),7.30-7.31(m,1H),7.32-7.33(m,1H),7.63-7.79(m,3H),8.25(s,1H)。化合物133B：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物133C：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。化合物133：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.56-7.59(m,1H),7.99-7.81(m,4H),8.44(s,1H)。
实施例134
4-(7-氯代异喹啉-1-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(134)的合成
Figure BDA0003511096650001832
使用化合物134A代替20B，通过使用对于化合物20C所述的程序，合成了化合物134B，LC-MS(ESI)m/z:180[M+H]+。
向化合物134B(562mg，3.12mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加4-甲苯-1-磺酰氯(3.57g，18.73mmol)并在80℃搅拌过夜。将所述混合物冷却至室温，倒入NaHCO3的饱和水溶液(150mL)中，在室温下搅拌0.5小时并用EtOAc(60mL×3)萃取。用H2O(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从10％至30％v/v)残余物以提供化合物134C。LC-MS(ESI)m/z:180[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝2Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),10.48(s,1H)。
向化合物134C(280mg，3.12mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中添加DMF(1mL)和SOCl2(1mL)并在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，从10％至30％v/v)残余物以提供化合物134D。LC-MS(ESI)m/z:198[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H)。
使用化合物134D、134E和134F代替化合物76A、8E和1E，通过使用对于化合物132A、8F和1所述的程序，合成了化合物134E、134F和134。化合物134E：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物134F：LC-MS(ESI)m/z:395[M+H]+。化合物134：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.93(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.98(s,1H)。
实施例135
4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(135)的合成
Figure BDA0003511096650001841
使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体A、化合物135A和135B代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物135A、135B和135。化合物135A：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物135B：LC-MS(ESI)m/z:394[M+H]+。化合物135：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.45(d,J＝8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(b,2H)。
实施例136
4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(136)的合成
Figure BDA0003511096650001842
使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体A、化合物136A和136B代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物136A、136B和136。化合物136A：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物136B：LC-MS(ESI)m/z:394[M+H]+。化合物136：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(s,2H)。
实施例137
4-(4-(环戊基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(137)的合成
Figure BDA0003511096650001851
使用环戊基甲醇、以DEAD作为偶联剂的化合物87A、137A、137B、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体A、137C和137D代替化合物90B、以DIAD作为偶联剂的中间体H、27B、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物90C、27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物137A、137B、137C、137D和137。化合物137A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.32-1.36(m,2H),1.55-1.63(m,4H),1.81-1.83(m,2H),2.32-2.35(m,1H),3.78(d,J＝6.4Hz,2H),6.76(dd,J＝2.4,6.8Hz,2H),7.35(dd,J＝2.4,6.8Hz,2H)。化合物137B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.32(s,12H),1.32-1.36(m,2H),1.56-1.64(m,4H),1.81-1.83(m,2H),2.32-2.37(m,1H),3.84(d,J＝6.8Hz,2H),6.88(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),7.72(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H)。化合物137C：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+。化合物137D：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物137：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.31-1.38(m,2H),1.51-1.61(m,4H),1.74-1.82(m,2H),2.28-2.34(m,1H),3.90(dd,J＝7.2Hz,2H),7.0(dd,J＝2.8,6Hz,2H),7.71(dd,J＝2.8,6Hz,2H)。
实施例138
4-(4-(环戊氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(138)的合成
Figure BDA0003511096650001861
使用室温下的溴代环戊烷、化合物87A、138A、138B、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体A、138C和138D代替90℃的2-溴丙烷、化合物27A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和1E，通过使用对于化合物27B、27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物138A、138B、138C、138D和138。化合物138A：LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+,化合物138B：LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+。化合物138C：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物138D：LC-MS(ESI)m/z:394[M+H]+。化合物138：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.62(m,2H)。1.70-1.74(m,4H),1.91-1.96(m,2H),4.84-4.87(m,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),8.05(s,2H)。
实施例139
4-(2-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(139)的合成
Figure BDA0003511096650001862
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物130A、139A、中间体A、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的139B、139C和139D代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、27B、4A、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物8B、27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物139A、139B、139C、139D和139。化合物139A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.28-7.31(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物139B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物139C：LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+。化合物139D：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物139：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,3H)。
实施例140
4-(3,4-二氢萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(140)的合成
Figure BDA0003511096650001871
在-20℃，在氮气下，向3,4-二氢萘-2(1H)-酮(化合物140A)(1.5g，10.3mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加t-BuOK(2.31g，20.6mmol)并在室温下搅拌1小时。在-20℃，向所述混合物中一次性添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(5.52g，15.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液并在室温下搅拌4小时。使用饱和NH4Cl水溶液(20mL)使它淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，100％v/v)残余物以提供化合物140B。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),6.49(s,1H),7.08-7.10(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.20-7.22(m,2H)。
使用以DMSO作为溶剂的化合物140B、中间体A、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的140C、140D和140E代替以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物27B、8A、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物140C、140D、140E和140。化合物140C：LC-MS(ESI)m/z:257[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.22(s,12H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),7.12-7.13(m,2H),7.15-7.18(m,3H)。化合物140D：LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38(t,J＝7.2Hz,3H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),5.51(s,2H),6.42(s,1H),6.81-6.83(m,2H),7.01-7.04(m,1H),7.12-7.15(m,2H),7.17-7.23(m,3H)。化合物140E：LC-MS(ESI)m/z:362[M+H]+。化合物140：LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.70-2.71(m,2H),2.86-2.90(m,2H),7.18-7.30(m,5H),13.13(s,1H),15.60(s,1H)。
实施例141
4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(141)的合成
Figure BDA0003511096650001881
向化合物140(40mg，0.17mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物中添加10％Pd/C(20mg)并在室温下，在氢气(1atm)下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液。用制备HPLC纯化残余物以提供化合物141。LC-MS(ESI)m/z:244[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.94-1.99(m,1H),2.08-2.10(m,1H),2.89-2.92(m,2H),2.92-3.04(m,2H),3.60-3.62(m,1H),7.08-7.12(m,4H),13.12(s,1H),15.22(s,1H)。
实施例142
4-(1-异丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(142)的合成
Figure BDA0003511096650001882
使用2-碘丙烷、以K2CO3作为碱的化合物142A、142B、中间体A、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的142C、142D和142E代替碘代甲烷、以Cs2CO3作为碱的化合物61F、27B、8A、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物63A、27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物142B、142C、142D、142E和142。化合物142B：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+。化合物142C：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+；260[M+CH3CN]+。化合物142D：LC-MS(ESI)m/z:435[M+H]+。化合物142E：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。化合物142：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.14(d,J＝6.4Hz,6H),1.82-1.85(m,2H),2.69(t,J＝6Hz,2H),3.15(t,J＝6Hz,2H),4.06-4.10(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H)。
实施例143
4-(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(143)的合成
Figure BDA0003511096650001891
使用2-碘丙烷、以K2CO3作为碱且以乙腈作为溶剂的化合物143A、143B、中间体A、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的143C、143D和143E代替碘代甲烷、以Cs2CO3作为碱的化合物61F、27B、8A、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物63A、27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物143B、143C、143D、143E和143。化合物143B：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.13(d,J＝6.4Hz,6H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),2.85-2.93(m,3H),3.65(s,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.23(m,2H)。化合物143C：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。化合物143D：LC-MS(ESI)m/z:435[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.17(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.91-2.97(m,1H),3.7-3.79(m,5H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),5.31(s,2H),6.77-6.79(m,2H),6.89(s,1H),6.95-6.99(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物143E：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。化合物143：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.35(d,J＝8.4Hz,6H),3.10-3.37(m,3H),3.65-3.71(m,2H),4.46-4.47(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),9.72(bs,1H)。
实施例144
4-(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(144)的合成
Figure BDA0003511096650001892
使用2-碘丙烷、以K2CO3作为碱且以乙腈作为溶剂的化合物144A、144B、中间体A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的144C、144D和144E代替碘代甲烷、以Cs2CO3作为碱的化合物61F、27B、8A、以Cs2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物63A、27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物144B、144C、144D、144E和144。化合物144B：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.13(d,J＝6.8Hz,6H),2.74-2.77(m,2H),2.81-2.84(m,2H),2.86-2.93(m,1H),3.68(s,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.23(m,2H)。化合物144C：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。化合物144D：LC-MS(ESI)m/z:435[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.15(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.89-2.98(m,3H),3.68(s,2H),3.78(s,3H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),5.31(s,2H),6.77-6.82(m,3H),6.96-7.00(m,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物144E：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。化合物144：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.35(d,J＝8.4Hz,6H),3.10-3.24(m,2H),3.34-3.38(m,1H),3.64-3.71(m,2H),4.46(s,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),10.02(bs,1H)。
实施例145
4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(145)的合成
Figure BDA0003511096650001901
使用化合物145A、145B和145C代替化合物76A、8E和1E，通过使用对于化合物132A、8F和1所述的程序，合成了化合物145B、145C和145。化合物145B：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物145C：LC-MS(ESI)m/z:395[M+H]+。化合物145：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(s,1H)。
实施例146
4-(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(146)的合成
Figure BDA0003511096650001902
将中间体J(200mg，0.66mmol)、化合物146A、3-(4-氯苯基)吡咯烷(143mg，0.79mmol)、HATU(380mg，1mmol)和DIPEA(258mg，2mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用盐水清洗(15mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用制备HPLC纯化残余物以提供化合物146B。LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。
使用化合物146B和化合物146C代替化合物1E和1，通过使用对于化合物1和2所述的程序，合成了化合物146C和146。化合物146C：LC-MS(ESI)m/z:349[M+H]+。化合物146：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.10-2.20(m,1H),2.38-2.47(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.66-3.81(m,2H),3.99-4.44(m,2H),7.32-7.37(m,4H)。
实施例147
4-(5-氯代异吲哚啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(147)的合成
Figure BDA0003511096650001911
使用以DMF作为溶剂的化合物147A、147B和147C代替以二氯甲烷作为溶剂的化合物146A、1E和8E，通过使用对于化合物146B、1和8F所述的程序，合成了化合物147B、147C和147。化合物147B：LC-MS(ESI)m/z:441[M+H]+。化合物147C：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。化合物147：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.91-4.93(m,2H),5.37-5.40(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.52-7.54(m,1H)。
实施例148
4-(5-氯代吲哚啉-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(148)的合成
Figure BDA0003511096650001912
使用化合物148A、148B和148C代替化合物146A、1E和8E，通过使用对于化合物146B、1和8F所述的程序，合成了化合物148B、148C和148。化合物147B：LC-MS(ESI)m/z:441[M+H]+。化合物148C：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。化合物148：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.11(t,J＝8.0Hz,2H),4.23-4.25(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例149
4-(3-(2,4-二氯苯基)吡咯烷-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(149)的合成
Figure BDA0003511096650001913
使用在-78℃，以LiHMDS作为碱的化合物149A、以Et3N作为碱且以DMF作为溶剂的149B和2,4-二氯苯硼酸代替在-20℃以tBuOK作为碱的化合物140A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A和(4-溴苯基)硼酸，通过使用对于化合物140B和4B所述的程序，合成了化合物149B和149C。化合物149B：LC-MS(ESI)m/z:262[M-55]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(s,9H),2.85-3.00(m,2H),3.78-3.90(m,2H),6.66-6.81(m,1H)。化合物149C：LC-MS(ESI)m/z:258[M-55]+。
将化合物149C(300mg，1mmol)和HCl溶液在EtOAc(3M，5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(甲醇在乙酸乙酯中的溶液，10％v/v)以提供化合物149D。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
将化合物149D(100mg，1mmol)和PtO2(50mg)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下，在氢气(1atm)下搅拌16小时。过滤混合物并浓缩滤液以提供化合物149E。LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。
使用以二氯甲烷作为溶剂的化合物149E、149F和149G代替以DMF作为溶剂的化合物146A、1E和8E，通过使用对于化合物146B、1和8F所述的程序，合成了化合物149F、149G和149。化合物149F：LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。Compounds 149G：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+。化合物149：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.00-2.40(m,2H),3.62-4.15(m,5H),7.32-7.40(m,1H),7.45-7.51(m,2H)。
实施例150
4-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(150)的合成
Figure BDA0003511096650001921
使用3,4-二氯苯硼酸、以Et3N作为碱且以DMF作为溶剂的化合物149B、150A、150B、以二氯甲烷作为溶剂的150C、150D和150E代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、149C、149D、以DMF作为溶剂的146A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、149D、149E、146B、1和8F所述的程序，合成了化合物150A、150B、150C、150D、150E和150。化合物150A：LC-MS(ESI)m/z:258[M-55]+。化合物150B：LC-MS(ESI)m/z:214[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.28-4.30(m,2H),4.45-4.47(m,2H),6.47(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物150C：LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。化合物150D：LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。化合物150E：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+。化合物150：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.00-2.11(m,1H),2.27-2.44(m,1H),3.54-4.17(m,5H),7.25-7.34(m,1H),7.45-7.56(m,2H)。
实施例151
4-((5-氯代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(151)的合成
Figure BDA0003511096650001931
在10分钟内，向中间体C-1(3.34g，40mmol)和多聚甲醛(1.44g，48mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加三甲基苄基氢氧化铵(0.668g，4mmol)在DMSO(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯/己烷(体积比1:3，100mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯-己烷洗脱液通过柱色谱在硅胶上纯化残余物以提供化合物151A。LC-MS(ESI)m/z:145[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.49(s,2H),4.97(t,J＝1.6Hz,1H),4.56(d,J＝1.2Hz,2H),3.72(s,3H)。
将化合物151A(340mg，2.36mmol)和1-(叠氮甲基)-4-茴香醚(500mg，3.07mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在110℃搅拌48小时。浓缩反应混合物并使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液通过柱色谱在硅胶上纯化以提供混合物151B。LC-MS(ESI)m/z:278[M+H]+。
将混合物151B(60mg，0.217mmol)和亚硫酰氯(0.45mL)在二氯甲烷(10mL)中在50℃搅拌5小时。浓缩反应混合物以提供151C，其直接在下一步中使用而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
将混合物151C(74mg，0.217mmol)、5-氯代异吲哚啉(38mg，0.248mmol)和K2CO3(60mg，0.435mmol)在DMF(6mL)中在60℃搅拌5小时。将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(200mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用制备HPLC纯化残余物以提供混合物151D。LC-MS(ESI)m/z:413[M+H]+。
使用混合物151D和151E代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了混合物151E和化合物151。混合物151E：LC-MS(ESI)m/z:399。化合物151：LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.80(s,2H),4.81(s,2H),4.97(s,2H),7.38-7.40(m,1H),7.42-7.46(m,2H)。
实施例152
4-(((4-氯代萘-1-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(152)的合成
Figure BDA0003511096650001941
在0℃，向1-甲基萘(化合物152A)(1.46g，10mmol)和SnCl4(5.2g，20mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中添加Pb(OAc)4(4.4g，10mmol)并在室温下搅拌过夜。用Et2O(80mL)稀释所述混合物并过滤。减压浓缩滤液。使用洗脱剂(甲醇在水中的溶液，60％v/v)，通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物152B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.66(s,3H),7.20-7.24(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H)。
在0℃，向化合物152B(1.76g，10mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.94g，11mmol)在四氯化碳(40mL)中的混合物中添加BPO(50mg)并回流加热过夜。减压浓缩混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)残余物以提供化合物152C。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.93(s,2H),7.45-7.51(m,2H),7.65-7.69(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H)。
使用化合物152C、152D和152E代替化合物35C、8E和1E，通过使用对于化合物35D、8F和1所述的程序，合成了化合物152D、152E和152。化合物152D：LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+。化合物152E：LC-MS(ESI)m/z:440[M+H]+。化合物152：LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.85(s,2H),7.58-7.65(m,2H),7.71-7.74(m,2H),8.23-8.29(m,2H)。
实施例153
4-((3,5-二氯苯基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(153)的合成
Figure BDA0003511096650001942
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物153A、153B和153C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物153B、153C和153。化合物153B：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+。化合物153C：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+。化合物153：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)6.93-6.94(m,1H),7.64-7.65(m,2H),9.26(brs,1H)。
实施例154
4-((2,5-二氯苯基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(154)的合成
Figure BDA0003511096650001951
使用中间体A、以K3PO4作为碱的化合物154A、154B和154C代替化合物6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物154B、154C和154。化合物154B：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+。化合物154C：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+。化合物154：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.01(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.85(s,1H)。
实施例155
4-((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(155)的合成
Figure BDA0003511096650001952
使用4-氨基苯基硼酸、化合物155A、中间体A、以K3PO4作为碱的155B、155C和155D代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物4B、6B、1和8F所述的程序，合成了化合物155B、155C、155D和155。化合物155B：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+。化合物155C：LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。化合物155D：LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+。化合物155：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.59-7.61(m,1H),7.70-7.71(m,5H),7.95-7.96(m,1H),8.36(brs,1H),13.40(brs,1H),14.97(brs,1H)。
实施例156
4-((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(156)的合成
Figure BDA0003511096650001961
使用4-羟基苯基硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物32A、156A、156B和156C代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物156B、156C、156D和156。化合物156B：LC-MS(ESI)m/z:287[M-H]-。化合物156C：LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.13,1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.73,3.75(s,3H),4.20,4.43(q,J＝7.2Hz,2H),5.38,5.54(s,2H),6.75-6.88(m,4H),7.19-7.27(m,3H),7.38-7.60(m,4H)。化合物156D：LC-MS(ESI)m/z:518[M-H]-。化合物156：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.15-7.19(m,2H),7.63(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.72-7.77(m,3H),7.98(d,J＝2Hz,1H),13.34(b,1H),15.32(b,1H)。
实施例157
4-((3'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(157)的合成
Figure BDA0003511096650001962
在-10℃，向3-溴苯甲酰氯(化合物157A)(1.09g，5mmol)和DIPEA(3.22g，25mol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加哌啶(2.12g，25mmol)并在室温下搅拌2小时。依次用HCl水溶液(1N，20mL)、水(10mL)和盐水(20mL)清洗混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物157B。LC-MS(ESI)m/z:268[M+H]+。
使用化合物157B、中间体I、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的157C、157D和157E代替化合物27B、4A、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物157C、157D、157E和157。化合物157C：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+。化合物157D：LC-MS(ESI)m/z:541[M+H]+。化合物157E：LC-MS(ESI)m/z:513[M+H]+。化合物157：LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.47-1.60(m,6H),3.29(s,2H),3.59(s,2H),7.15(d,J＝4.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.68-7.72(m,3H),13.21(s,1H),15.30(s,1H)。
实施例158
4-(((6-氯代萘-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(158)的合成
Figure BDA0003511096650001971
在-78℃，在氮气下，向中间体A(3.39g，10mmol)在无水THF(100mL)中的混合物中添加n-BuLi在己烷(2.5M，4.0mL，10mmol)中的溶液并在-78℃搅拌10分钟。向混合物中添加DMF(730mg，100mmol)并在-78℃搅拌1小时。使用饱和NH4Cl水溶液(50mL)使它淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)残余物以提供化合物158A。LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.45(t,J＝7.2Hz,3H),3.78(s,3H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),5.86(s,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),10.48(s,1H)。
使用以EtOAc作为溶剂的化合物158A、使用DEAD的158B、106F、158C和158D代替以MeOH作为溶剂的化合物57B、使用DIAD的90B、中间体H、8E和1E，通过使用对于化合物57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物158B、158C、158D和158。化合物158B：LC-MS(ESI)m/z:292[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.45(t,J＝7.2Hz,3H),3.80-3.84(m,4H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.79(d,J＝6.8Hz,2H),5.58(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H)。化合物158C：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+。化合物158D：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+。化合物158：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.49(s,2H),7.28(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例159
4-((4-氯代萘-1-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸甲酸酯(159)的合成
Figure BDA0003511096650001972
使用化合物152C、159A和159B代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物159A、159B和159。化合物159A：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+。化合物159B：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+。化合物159：LC-MS(ESI)m/z:302[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)6.20(s,2H),7.00-7.07(m,1H),7.61-7.80(m,3H),8.12(s,1H),8.24-8.27(m,1H),8.35-8.41(m,1H)。
实施例160
4-((3'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(160)的合成
Figure BDA0003511096650001981
使用3-甲酰苯基硼酸和中间体I代替(4-溴苯基)硼酸和化合物4A，通过使用对于化合物4B所述的程序，合成了化合物160A，LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.93(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(s,3H),4.01-4.07(m,2H),5.47(s,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.71(m,3H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),10.08(s,1H)。
将化合物160A(160mg，0.35mmol)、哌啶(36mg，0.42mol)和无水硫酸镁(500mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在20℃，在氮气下搅拌0.5小时。向所述混合物中添加NaBH3CN(26mg，0.42mol)并在20℃搅拌15小时。将其过滤并浓缩滤液。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，60％v/v)残余物以提供化合物160B。LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。
使用化合物160B和160C代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物160C和160。化合物160C：LC-MS(ESI)m/z:499[M+H]+。化合物160：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.33-1.42(m,1H),1.57-1.70(m,3H),1.81-1.84(m,2H),2.87(s,2H),3.34-3.37(m,2H),4.34(s,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),9.45(s,1H),13.23(s,1H),15.30(s,1H)。
实施例161
4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(161)的合成
Figure BDA0003511096650001991
使用4-(三氟甲基)苯基硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、化合物161A和161B代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物161A、161B和161。化合物161A：LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.13(t,J＝7.2Hz,3H),3.73(s,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),5.39(s,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物161B：LC-MS(ESI)m/z:492[M+Na]+。化合物161：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例162
4-((3'-(环戊氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(162)的合成
Figure BDA0003511096650001992
使用溴代环戊烷、化合物131A、162A、162B、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、162C和162D代替2-溴丙烷、化合物27A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的8A、8E和1E，通过使用对于化合物27B、27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物162A、162B、162C、162D和162。化合物162A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物162B：LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+。化合物162C：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+。化合物162D：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物162：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.59-1.75(m,6H),1.92-1.95(m,2H),4.90-4.91(m,1H),6.88(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.10-7.18(m,4H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例163
4-((4'-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(163)的合成
Figure BDA0003511096650002001
使用4-羟基苯基硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物30B、163A、163B和163C代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物163A、163B、163C和163。化合物163A：LC-MS(ESI)m/z:287[M-H]-。化合物163B：LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.15(t,J＝7.2Hz,3H),3.73(s,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.45(m,4H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物163C：LC-MS(ESI)m/z:518[M-H]-。化合物163：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.73-7.76(m,4H),7.82(s,1H)。
实施例164
4-((3'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(164)的合成
Figure BDA0003511096650002002
使用化合物164A、164B、以K3PO4作为碱且以DME/H2O作为溶剂的中间体F、164C和164D代替化合物27B、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和1E，通过使用对于化合物27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物164B、164C、164D和164。化合物164B：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+。化合物164C：LC-MS(ESI)m/z:529[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.24-1.28(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-1.74(m,4H),3.19-3.22(m,4H),3.71(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.56(s,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.96(m,2H),7.04-7.07(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.28-7.31(m,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物164D：LC-MS(ESI)m/z:499[M-H]-。化合物164：LC-MS(ESI)m/z:381[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.54-1.57(m,2H),1.64-1.66(m,4H),3.23-3.25(m,4H),7.01-7.10(m,2H),7.20-7.23(m,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),13.53(bs,1H),15.81(bs,1H)。
实施例165
4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(165)的合成
Figure BDA0003511096650002011
使用以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物87A、165A、165B和165C代替以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物8B、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物165A、165B、165C和165。化合物165A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.89-6.92(m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.41-7.47(m,3H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物165B：LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+。化合物163C：LC-MS(ESI)m/z:470[M+H]+。化合物165：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.63-7.66(m,1H),7.68-7.73(m,3H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例166
4-((3,4-二氯苯基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(166)的合成
Figure BDA0003511096650002012
将3,4-二氯苯甲酸(化合物166A)(6.0g，28.7mmol)和亚硫酰二氯(100mL)的混合物在80℃加热4小时。浓缩反应混合物以提供粗化合物166B，其直接用于下一步而无需进一步纯化。
将丙炔酸乙酯(2.82g，28.8mmol)、CuI(5.97g，31.4mmol)、DIPEA(4.2g，32.6mmol)和化合物166B(6.0g，28.8mmol)在THF(70mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩滤液。用柱色谱(硅胶，用石油醚/乙酸乙酯：1/0至20/1洗脱)纯化残余物以提供化合物166C。LC-MS(ESI)m/z:271[M+H]+。
向化合物166C(900mg，3.33mmol)中添加DAST(5mL)和两滴乙醇(95％)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向混合物中添加戊烷(50mL)，随后缓慢添加HCl溶液(1％，50mL)。分离有机层，用水(100mL×2)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗化合物166D，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
将化合物166D(850mg，2.9mmol)和中间体A-2(608mg，3.73mmol)在THF(10mL)中的混合物在60℃搅拌8小时。浓缩反应混合物并用制备HPLC纯化以提供166E-1和166E-2的混合物。LC-MS(ESI)m/z:456[M+H]+。
使用166E-1和166E-2的混合物以及166F-1和166F-2代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了166F-1和166F-2的混合物和化合物166。166F-1和166F-2的混合物：其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:877[2M+Na]+。化合物166：LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.50(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例167
4-((4,4-二氟环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(167)的合成
Figure BDA0003511096650002021
使用化合物167A、167B和167C代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物167B、167C和167。化合物167B：LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+。化合物167C：LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+。化合物167：LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.91-2.11(m,8H),4.85(s,1H),12.89(s,1H),14.78(s,1H)。
实施例168
4-(双环[2.2.1]庚烷-2-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(168)的合成
Figure BDA0003511096650002022
使用化合物168A、168B和168C代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物168B、168C和168。化合物168B：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物168C：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。化合物168：LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.03(dt,J＝13.2Hz,1H),1.31(t,J＝9.8Hz,3H),1.42(d,J＝9.9Hz,1H),1.54(dd,J＝8.3Hz,1H),1.85(t,J＝13.0Hz,1H),2.02(dd,J＝8.8Hz,1H),2.21(s,1H),2.57(s,1H),4.90(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例169
4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(169)的合成
Figure BDA0003511096650002031
使用化合物169A、169B、以K3CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体F、169C和169D代替化合物27B、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和8E，通过使用对于化合物27C、4B、1和8F所述的程序，合成了化合物169B、169C、169D和169。化合物169B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(s,12H),1.61-1.63(m,2H),1.66-1.72(m,4H),3.24-3.28(m,4H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物169C：LC-MS(ESI)m/z:529[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.65(m,2H),1.70-1.74(m,4H),3.21-3.24(m,4H),3.72(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),5.56(s,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.44(m,4H)。化合物169D：LC-MS(ESI)m/z:409[M+H]+。化合物169：LC-MS(ESI)m/z:381[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.81-1.84(m,2H),2.02-2.08(m,4H),2.64-2.68(m,4H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.68-7.71(m,4H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例170
4-((3'-(环丙基甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(170)的合成
Figure BDA0003511096650002032
使用(溴甲基)环丙烷、化合物131A、170A、中间体F、170B、以K3CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的170C和170D代替碘乙烷、化合物29A、27B、1E、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A和8E，通过使用对于化合物29B、27C、1、4B和8F所述的程序，合成了化合物170A、170B、170C、170D和170。化合物170A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物170B：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.33-0.37(m,2H),0.61-0.65(m,2H),1.26-1.30(m,1H),1.36(s,12H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H)。化合物170C：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+。化合物170D：LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+。化合物170：LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.35-0.40(m,2H),0.61-0.66(m,2H),1.28-1.31(m,1H),3.89(d,J＝6.4Hz,2H),6.92(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例171
4-(((6-氯代萘-2-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(171)的合成
Figure BDA0003511096650002041
使用化合物56B代替中间体A，通过使用对于中间体D-1所述的程序，合成了化合物171A。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.69(t,J＝7.2Hz,2H),3.28(t,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),7.41-7.48(m,2H),7.69(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),7.77(d,J＝10.4Hz,2H)。
在-78℃和在氮气下，向化合物171A(70mg，0.25mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(56mg，0.5mmol)并在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。添加中间体K(88mg，0.25mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。用水(50mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(甲醇在CH2Cl2中的溶液，20％v/v)以提供化合物171B。LC-MS(ESI)m/z:440[M+H]+。
使用化合物171B代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物171，LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.60(s,2H),7.50-7.54(m,2H),7.33(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),7.94(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例172
4-((6,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(172)的合成
Figure BDA0003511096650002051
使用中间体D、使用DEAD的化合物237D、172A和172B代替中间体H、使用DIAD的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物172A、172B和172。化合物172A：LC-MS(ESI)m/z:460[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.25(t,J＝7.6Hz,3H),1.70-1.75(m,1H),1.94-1.98(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.75-2.80(m,2H),3.75(s,3H),3.79-3.84(m,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),5.5(d,J＝14.8Hz,2H),6.66(q,J＝2.8,8Hz,1H),6.81-6.86(m,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物172B：LC-MS(ESI)m/z:432[M+H]+。化合物172：LC-MS(ESI)m/z:312[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.84-1.89(m,1H),2.16-2.19(m,1H),2.82-2.85(m,3H),3.21-3.22(m,1H),3.97-3.99(m,1H),7.14-7.19(m,2H),13.24(s,1H),15.60(s,1H)。
实施例173
4-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(173)的合成
Figure BDA0003511096650002052
使用化合物173A、173B、以K3CO3作为碱且以DMF作为溶剂的173C、173D、173E和170F代替化合物57A、57B、以Na2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的57C、57D、8E和1E，通过使用对于化合物57B、57C、57D、57E、8F和1所述的程序，合成了化合物173B、173C、173D、173E、173F和170。化合物173B：LC-MS(ESI)m/z:247[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.38(d,J＝18Hz,1H),3.81(dd,J＝7.6,18.8Hz,1H),4.66(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.61-7.65(m,1H)。化合物173C：LC-MS(ESI)m/z:231[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.47-2.50(m,1H),3.29-3.43(m,2H),4.92-4.93(m,2H),7.04-7.08(m,1H),7.22-7.26(m,1H)。化合物173D：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.58-2.65(m,1H),3.03-3.09(m,1H),3.43(d,J＝5.2Hz,1H),3.57-3.63(m,1H),3.78(s,3H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.90-4.93(m,1H),5.64(s,2H),6.84-6.91(m,3H),7.08-7.12(m,1H),7.23-7.25(m,2H)。化合物173E：LC-MS(ESI)m/z:446[M+H]+。化合物173F：LC-MS(ESI)m/z:418[M+H]+。化合物173：LC-MS(ESI)m/z:298[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.89-2.94(m,2H),3.45-3.51(m,2H),4.41-4.44(m,1H),7.29-7.34(m,2H)。
实施例174
4-(((6-氯代萘-2-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(174)的合成
Figure BDA0003511096650002061
向6-氯-2-萘甲酸(106B)(1.00g，10.00mmol)在THF(20mL)中的溶液中分几部分添加LiAlH4(295mg，2.77mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，用水(0.3mL)、NaOH溶液(15％的水溶液，0.3mL)和水(0.9mL)淬灭并用硅藻土过滤。减压浓缩滤液并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至40％v/v)以提供化合物174A。LC-MS(ESI)m/z:175[M-OH]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.66(d,J＝6.0Hz,2H),5.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.86-7.89(m,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H)。
向化合物174A(190mg，0.99mmol)和PPh3(337mg，1.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加NBS(230mg，1.29mmol)。将混合物在室温下，在氮气下搅拌16小时并减压浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(四氢呋喃在石油醚中的溶液，0％至20％v/v)残余物以提供化合物174B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.64(s,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(s,2H)。
使用以K3CO3作为碱且以DMF作为溶剂的化合物174B、174C和174D代替以Na2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的化合物57C、1E和8E，通过使用对于化合物57D、1和8F所述的程序，合成了化合物174C、174D和174。化合物174C：LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.68(s,3H),4.27-4.32(m,2H),4.34(s,2H),5.33(s,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.52(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(s,1H)。化合物174D：LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),4.39-4.45(m,2H),4.53(s,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.73(m,2H),7.79(s,1H),7.83(s,1H)。化合物174：LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.52(s,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),8.01(s,1H)。
实施例175
4-((4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(175)的合成
Figure BDA0003511096650002071
向6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(175A)(1.3g，6.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Boc2O(1.6g，7.4mmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜并减压浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)残余物以提供化合物175B。LC-MS(ESI)m/z:255[M-56]+。
使用化合物175B、中间体F和以K3PO4作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的175C代替化合物27B和4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸，通过使用对于化合物27C和4B所述的程序，合成了化合物175C和175D。化合物175C：LC-MS(ESI)m/z:382[M+Na]+。化合物175D：LC-MS(ESI)m/z:601[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.55(s,9H),1.93-2.00(m,2H),2.80-2.85(m,2H),3.72-3.77(m,5H),4.35-4.40(m,2H),5.55(d,J＝4.0Hz,2H),6.76(d,J＝14.4Hz,2H),7.04-7.17(m,4H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.37-7.40(m,2H),7.74-7.78(m,1H)。
将化合物175D(560mg，0.93mmol)和TFA(1mL)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在20℃搅拌3小时。浓缩混合物并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物175E。LC-MS(ESI)m/z:501[M+H]+。
向化合物175E(300mg，0.6mmol)和(CH2O)n(180mg，6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加TFA(0.43mL，3mmol)和TES(0.74mL，10mmol)并在室温下，在氮气下搅拌过夜。减压浓缩混合物。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％至30％v/v)残余物以提供化合物175F。LC-MS(ESI)m/z:515[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.32(t,J＝7.2Hz,3H),2.12-2.18(m,2H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(s,3H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(s,3H),4.34-4.39(m,2H),5.57(s,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.27(m,4H),7.33-7.37(m,3H)。
使用化合物175F和175G代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物175G和175。化合物175G：LC-MS(ESI)m/z:487[M+H]+。化合物175：LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(s,3H),3.23(t,J＝5.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.34(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例176
4-((3,4-二氯苄基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(176)的合成
Figure BDA0003511096650002081
使用以K3CO3作为碱且以DMF作为溶剂的化合物176A、176B和176C代替以Na2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的化合物57C、8E和57D，通过使用对于化合物57D、8F和57E所述的程序，合成了化合物176B、176C和176。化合物176B：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.47(t,J＝6.8Hz,3H),3.80(s,3H),4.03(s,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),5.39(s,2H),6.82-6.85(m,3H),7.13-7.27(m,4H)。化合物176C：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+。化合物176：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.34(s,2H),7.39(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例177
4-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(177)的合成
Figure BDA0003511096650002082
使用以K3CO3作为碱且以DMF作为溶剂的化合物177A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的177B、177C和177D代替以Na2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的化合物57C、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和57D，通过使用对于化合物57D、4B、8F和57E所述的程序，合成了化合物177B、177C、177D和177。化合物177B：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.46(t,J＝6.8Hz,3H),3.79(s,3H),4.05(s,2H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),5.30(s,2H),6.81-6.83(m,2H),6.89-6.92(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝6.8Hz,2H)。化合物177C：LC-MS(ESI)m/z:544[M+H]+。化合物177D：LC-MS(ESI)m/z:516[M+H]+。化合物177：LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.38(s,2H),7.42(dd,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),
实施例178
4-(((6-氯代萘-2-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(178)的合成
Figure BDA0003511096650002091
向中间体K(950mg，2.69mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(557mg，4.04mmol)和化合物82C(476mg，2.69mmol)。将混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，40％v/v)以提供化合物178A。LC-MS(ESI)m/z:451[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),3.80(s,3H),4.28-4.32(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.64(d,J＝7.2Hz,2H),5.65(s,2H),6.76-6.86(m,4H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.34(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H)。
使用化合物178A和178B代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物178B和178。化合物178B：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物178：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.72(s,2H),6.61(s,1H),6.90(s,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),13.33(s,1H),15.63(s,1H)。
实施例179
4-(((3,4-二氯苯基)(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(179)的合成
Figure BDA0003511096650002101
向3,4-二氯苯胺(69A)(324mg，2.0mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加MeONa(540mg，10.0mmol)、多聚甲醛(120mg，4.0mmol)和分子筛(4埃，200mg)。将混合物在室温下，在氮气下搅拌过夜，然后添加硼氢化钠(151mg，4mmol)。将混合物回流加热1小时，冷却至室温，用硅藻土过滤并减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物179A。LC-MS(ESI)m/z:176[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.82(s,3H),3.80(s,1H),6.44(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H)。
使用化合物179A、179B和179C代替化合物82C、8E和1E，通过使用对于化合物178A、8F和1所述的程序，合成了化合物179B、179C和179。化合物179B：LC-MS(ESI)m/z:449[M+H]+。化合物179C：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+。化合物179：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.05(s,3H),4.86(s,2H),6.74(s,1H),6.96(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),13.38(s,1H),15.38(s,1H)。
实施例180
4-(((6-氯代萘-2-基)(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(180)的合成
Figure BDA0003511096650002102
使用化合物82C、180A、180B和180C代替化合物69A、82C、8E和1E，通过使用对于化合物179A、178A、8F和1所述的程序，合成了化合物180A、180B、180C和180。化合物180A：LC-MS(ESI)m/z:192[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.94(s,3H),3.95(s,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物180B：LC-MS(ESI)m/z:465[M+H]+。化合物180C：LC-MS(ESI)m/z:437[M+H]+。化合物180：LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.14(s,3H),4.97(s,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.65-7.72(m,2H),7.80(s,1H),13.39(s,1H),15.29(s,1H)。
实施例181
4-((2,4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(181)的合成
Figure BDA0003511096650002111
使用(4-氯苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物181A、中间体A、以K3PO4作为碱的181B、181C和181D代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物8B、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物181B、181C、181D和181。化合物181B：LC-MS(ESI)m/z:238[M+H]+。化合物181C：LC-MS(ESI)m/z:497[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.05(t,J＝14.4Hz,3H),3.7(s,3H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),5.44(s,2H),6.66-6.63(m,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(t,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(q,J＝1.6Hz,2H),7.49(q,J＝2Hz,2H),8.8(s,1H)。化合物181D：LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。化合物181：LC-MS(ESI)m/z:349[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.5(q,J＝8.4Hz,4H),7.63(q,J＝1.6Hz,1H),7.94(s,1H),8.46(s,1H),13.44(s,1H),15.01(s,1H)。
实施例182
4-(((6-氯代萘-2-基)甲基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(182)的合成
Figure BDA0003511096650002112
使用以DMF作为溶剂的NH4Cl代替以二氯甲烷作为溶剂的N,O-二甲基羟胺盐酸盐，通过使用对于化合物106C所述的程序，合成了化合物182A，LC-MS(ESI)m/z:206[M+H]+。
在室温下，向化合物182A(2.00g，9.75mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加BH3在THF中的溶液(1M，49mL，48.78mmol)并在65℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(10mL)和甲醇(10mL)使混合物淬灭，减压浓缩。使用洗脱剂(乙腈在水中的溶液，从0％至100％v/v)通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物182B。LC-MS(ESI)m/z:175[M-NH2]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)4.03(s,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.81(m,4H)。
使用中间体A、以K3PO4作为碱且以DMF作为溶剂的化合物182B、182C和182D代替化合物6A、以t-BuONa作为碱且以甲苯作为溶剂的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物6B、1和8F所述的程序，合成了化合物182C、182D和182。化合物182C：LC-MS(ESI)m/z:451[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.23(t,J＝7.2Hz,3H),3.72(s,3H),4.20-4.26(m,2H),4.75(d,J＝6.8Hz,2H),5.43(s,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.76-7.79(m,2H),7.98(s,1H)。化合物182D：LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.35(t,J＝7.2Hz,3H),4.39-4.44(m,2H),4.68(s,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.80(m,4H)。化合物182：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.65(s,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.85(m,4H)。
实施例183
4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(183)的合成
Figure BDA0003511096650002121
使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸、以K2CO3作为碱且以DMF/H2O作为溶剂的化合物183A、中间体A、以K3PO4作为碱的183B、183C和183D代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、6A、以t-BuONa作为碱的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物4B、6B、1和8F所述的程序，合成了化合物183B、183C、183D和183。化合物183B：LC-MS:(ESI)m/z:238[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.77-6.79(m,2H),7.43-7.45(m,2H),7.64(s,4H)。化合物183C：LC-MS(ESI)m/z:497[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.76(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.24(s,2H),6.74(J＝8.7Hz,2H),6.86(J＝8.7Hz,2H),6.92(J＝8.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.55(J＝8.4Hz,2H),7.67-7.73(m,4H)。化合物183D：LC-MS(ESI)m/z:377[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.68-7.73(m,4H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),8.30(s,1H)。化合物183：LC-MS(ESI)m/z:349[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.62-7.68(m,4H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例184
4-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(184)的合成
Figure BDA0003511096650002131
使用化合物184A、184B和184C代替化合物82C、8E和1E，通过使用对于化合物178A、8F和1所述的程序，合成了化合物184B、184C和184。化合物184B：LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。化合物184C：LC-MS(ESI)m/z:441[M+H]+。化合物184：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.55-1.70(m,4H),2.13-2.19(m,2H),2.46-2.49(m,1H),2.99-3.02(m,2H),3.86(s,2H),7.23-7.25(m,2H),7.31-7.33(m,2H)。
实施例185
4-(((3,4-二氯苯基)(乙基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(185)的合成
Figure BDA0003511096650002132
向3,4-二氯苯胺(69A)(1.62g，10.0mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中添加K2CO3(4.14g，30.0mmol)和乙酰氯(1.18g，15.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜并过滤。减压浓缩滤液。用水(50mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物185A。LC-MS(ESI)m/z:204[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.20(s,3H),7.33(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H)。
向化合物185A(612mg，3.0mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(456mg，12mmol)并在30℃搅拌3小时。用Na2SO4·10H2O使反应混合物淬灭并在室温下搅拌30分钟。用硅藻土过滤所得混悬液并用乙酸乙酯(50mL×3)清洗滤饼。用盐水(100mL)清洗合并的滤液，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，40％v/v)以提供化合物185B。LC-MS(ESI)m/z:190[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26(t,J＝7.2Hz,3H),3.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,1H),6.43(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H)。
使用化合物185B、185C和185D代替化合物82C、8E和1E，通过使用对于化合物178A、8F和1所述的程序，合成了化合物185C、185D和185。化合物185C：LC-MS(ESI)m/z:463[M+H]+。化合物185D：LC-MS(ESI)m/z:435[M+H]+。化合物185：LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.09(t,J＝7.2Hz,3H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),4.79(s,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例186
4-((7-氯喹啉-3-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(186)的合成
Figure BDA0003511096650002141
向7-氯喹啉-4-醇(186A)(5g，27.9mmol)在HOAc(100mL)中的搅拌溶液中添加HNO3(63％，5.41g，55.8mmol)并在125℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压浓缩混合物，用EtOH(20mL)稀释残余物，收集所得固体并真空干燥以提供化合物186B。LC-MS:(ESI)m/z:225[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.53(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),9.23(s,1H),12.99(s,1H)。
将化合物186B(5g，22.32mmol)和POCl3(50mL)的混合物在115℃搅拌过夜。减压蒸发混合物并用二氯甲烷(50mL)稀释残余物并用盐水(30mL×2)清洗。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供粗化合物186C，其直接在下一步中使用而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),9.29(s,1H)。
将化合物186C(4g，16.5mmol)和p-甲苯磺酰肼(6.1g，33mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。过滤混合物。用冷CHCl3清洗固体并真空干燥以作为固体提供肼基中间体。将中间体与NaOH水溶液(0.5N，50mL)混合并在80℃加热1小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(30mL×3)萃取所得混合物。用盐水(50mL×2)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物186D。LC-MS(ESI)m/z:209[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),9.67(d,J＝2.4Hz,1H)。
向化合物186D(200mg，0.96mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加SnCl2.2H2O(1.25g，4.8mmol)并在100℃搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以留下粗产物，使用洗脱液(乙腈在水中的溶液，0％至20％v/v)通过反相色谱法对其进行进一步纯化以提供化合物186E。LC-MS(ESI)m/z:179[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.28(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.82(s,1H),8.50(s,1H)。
使用中间体A、在150℃在微波反应器中以Cs2CO3作为碱且以DMF作为溶剂的化合物186E、186F和186G代替化合物6A、在120℃以t-BuONa作为碱且以甲苯作为溶剂的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物6B、1和8F所述的程序，合成了化合物186F、186G和186。化合物186F：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.87(t,J＝7.2Hz,3H),3.60(s,3H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),5.48(s,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H),9.13(s,1H)。化合物186G：LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+。化合物186：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.90(m,2H),8.63(s,1H),8.87(s,1H),9.74(s,1H)。
实施例187
4-(((6-氯代萘-2-基)(乙基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(187)的合成
Figure BDA0003511096650002151
在室温下，向6-氯代萘-2-胺(82C)(1.00g，4.69mmol)和Et3N(1.18g，11.73mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加纯AcCl(439mg，5.63mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯(160mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并用快速柱色谱在硅胶上纯化(四氢呋喃在石油醚中的溶液，0％到80％v/v)以提供化合物187A。MS(ESI)m/z:220[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.10(s,3H),7.43-7.47(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.83-7.86(m,2H),7.94(s,1H),8.32(s,1H),10.20(s,1H)。
使用化合物187A、187B、187C和187D代替化合物182A、82C、1E和8E，通过使用对于化合物182B、178A、1和8F所述的程序，合成了化合物187B、187C、187D和187。化合物187B：LC-MS(ESI)m/z:206[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.22(t,J＝7.6Hz,3H),3.08-3.15(m,2H),5.99(t.J＝5.2Hz,1H),6.70(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),7.70(s,1H)。化合物187C：LC-MS(ESI)m/z:479[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.96(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.73(s,2H),5.53(s,2H),6.68-6.71(m,2H),6.85-6.89(m,2H),7.00(s,1H),7.14-7.18(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.71(s,1H)。化合物187D：LC-MS(ESI)m/z:359[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.68(q,J＝7.2Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.28-7.46(m,2H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.68-7.77(m,3H)。化合物187：LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.25(t,J＝7.2Hz,3H),3.69(q,J＝7.2Hz,2H),4.96(s,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.62(m,3H)。
实施例188
4-((6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(188)的合成
Figure BDA0003511096650002161
使用化合物188A、188B和188C代替化合物82C、1E和8E，通过使用对于化合物178A、1和8F所述的程序，合成了化合物188B、188C和188。化合物188B：LC-MS(ESI)m/z:441[M+H]+。化合物188C：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。化合物188：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.87-1.88(m,2H),2.67-2.68(m,2H),3.34-3.41(m,2H),4.73(m,2H),6.54(brs,1H),6.87-6.91(m,2H)。
实施例189
4-((乙基(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(189)的合成
Figure BDA0003511096650002171
使用化合物183A、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的189A、189B、189C、189D和189E代替化合物69A、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、185A、82C、8E和1E，通过使用对于化合物185A、4B、185B、178A、8F和1所述的程序，合成了化合物189A、189B、189C、189D、189E和189。化合物189A：LC-MS(ESI)m/z:214[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.18(s,3H),7.24(s,1H),7.39-7.45(m,4H)。化合物189B：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.21(s,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.56-7.61(m,4H)。化合物189C：LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.30(t,J＝7.2Hz,3H),3.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物189D：LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+。化合物189E：LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。化合物189：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.13(t,J＝7.2Hz,3H),3.57(q,J＝7.2Hz,2H),4.87(s,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例190
4-((5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(190)的合成
Figure BDA0003511096650002181
使用化合物57A和作为溶剂的EtOH代替化合物57B和作为溶剂的MeOH，通过使用对于化合物57C所述的程序，合成了化合物190A，LC-MS(ESI)m/z:185[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.93-2.00(m,1H),2.49-2.57(m,1H),2.75-2.83(m,1H),2.98-3.05(m,1H),5.21(t,J＝6.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.48(s,1H)。
向化合物190A(4.3g，21.3mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中添加MgSO4(5.11g，42.6mmol)和p-TsOH(366mg，2.13mmol)。将混合物回流加热2小时。冷却至室温后，过滤混合物，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)以提供化合物190B。LC-MS(ESI)m/z:185[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.39-3.40(m,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.53(s,1H)。
向化合物190B(1.0g，5.43mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中添加m-CPBA(1.40g，8.15mmol)和NaHCO3(685mg，8.15mmol)。在室温下，在氮气下，将所得混合物搅拌16小时，用水(100mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物190C。LC-MS(ESI)m/z:201[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.95(dd,J＝18,2.8Hz,1H),3.18(d,J＝18Hz,1H),4.15(t,J＝2.8Hz,1H),4.22(t,J＝2.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.57(s,1H)。
向化合物190C(400mg，2mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加InCl3(443mg，2mmol)并在60℃搅拌2小时，随后添加NaCNBH3(378mg，6mmol)。将混合物回流加热2小时。冷却至室温后，用水(100mL)使混合物淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物190D。LC-MS(ESI)m/z:185[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.89(dd,J＝18,2.8Hz,2H),3.17(dd,J＝18,2.8Hz,2H),4.72-4.76(m,1H),7.32(s,2H)。
使用O-邻苯二酰亚胺和使用DEAD的化合物190D代替中间体H和使用DIAD的化合物90B，通过使用对于化合物90C所述的程序，合成了化合物190E，LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.15-3.22(m,2H),3.53-3.59(m,2H),5.13-5.22(m,1H),7.32(s,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H)。
向化合物190E(570mg，1.72mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中添加85％N2H4(5mL)，回流搅拌16小时并减压浓缩。使用洗脱剂(甲醇在水中的溶液(包含0.5％NH4HCO3)，80％v/v)，通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物190F。LC-MS(ESI)m/z:202[M+H]+。
使用中间体A、以t-BuONa作为碱且以DMF作为溶剂的化合物190F、190G和190H代替化合物6A、以K3PO4作为碱且以甲苯作为溶剂的1-甲基哌嗪、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物190G、190H和190。化合物190G：LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+。化合物190H：LC-MS(ESI)m/z:433[M+H]+。化合物190：LC-MS(ESI)m/z:313[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.91-2.97(m,2H),3.23-3.29(m,2H),4.37(s,1H),5.36(s,1H),7.51(s,2H)。
实施例191
4-((6-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(191)的合成
Figure BDA0003511096650002191
使用化合物191A、191B和191C代替化合物82C、8E和1E，通过使用对于化合物178A、8F和1所述的程序，合成了化合物191B、191C和191。化合物191B：LC-MS(ESI)m/z:441[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.67-2.70(m,2H),2.82-2.85(m,2H),3.50(s,2H),3.77(s,3H),3.91(s,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.69(s,2H),6.78-6.80(m,2H),6.88-6.90(m,1H),7.09-7.13(m,4H)。化合物191C：LC-MS(ESI)m/z:413[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.60-2.61(m,2H),2.68-2.69(m,2H),3.49(s,2H),3.66(s,3H),4.05(s,2H),5.51(s,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,4H)。化合物191：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.05-3.08(m,2H),3.49(s,2H),4.37(s,2H),4.64(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.31(m,1H),7.34(s,1H)。
实施例192
4-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(192)的合成
Figure BDA0003511096650002192
使用化合物192A、192B和192C代替化合物82C、8E和1E，通过使用对于化合物178A、8F和1所述的程序，合成了化合物192B、192C和192。化合物192B：LC-MS(m/z):470[M+H]+。化合物192C：LC-MS(m/z):442[M+H]+。化合物192：LC-MS(m/z):322[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)3.36-3.82(m,8H),4.78(s,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例193
4-((苄基(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(193)的合成
Figure BDA0003511096650002201
使用(4-氯苯基)硼酸、以吡啶作为碱的化合物193A和192B代替(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以K3PO4作为碱的化合物70A和175D，通过使用对于化合物70B和175E所述的程序，合成了化合物193B和193C。化合物193B：LC-MS(ESI)m/z:311[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.46(s,9H),1.49-1.55(m,2H),2.03-2.07(m,2H),2.79-2.86(m,2H),3.54-3.61(m,3H),4.48-4.49(m,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物193C：LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.47-1.55(m,4H),1.90-1.94(m,2H),2.74-2.80(m,3H),3.58-3.62(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H)。
将化合物193C(278mg，1.32mmol)、苯甲酰氯(228mg，1.62mmol)、DMAP(36mg，0.294mmol)和三乙胺(297mg，2.94mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。用水(50mL)和盐水(50mL)清洗混合物，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物193D。LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.73-1.83(m,2H),2.03-2.06(m,2H),2.83-2.89(m,2H),3.71-3.75(m,2H),4.03-4.07(m,1H),6.96-7.01(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.48(m,2H),7.51-7.56(m,1H),7.83(m,J＝7.6Hz,2H)。
使用化合物193D、193E、193F和192G代替化合物182A、82C、1E和8E，通过使用对于化合物182B、178A、1和8F所述的程序，合成了化合物193E、193F、193G和193。化合物193E：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.59-1.62(m,2H),2.02-2.05(m,2H),2.69-2.78(m,3H),3.59-3.63(m,2H),3.88(s,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),7.17-7.20(m,2H),7.28-7.39(m,5H)。化合物193F：LC-MS(ESI)m/z:574[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.71-1.81(m,2H),1.94-1.97(m,2H),2.64-2.70(m,2H),2.84-2.90(m,1H),3.65-3.68(m,2H),3.78(s,3H),3.80(s,2H),4.05(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),5.76(s,2H),6.80-6.85(m,4H),7.14-7.27(m,9H)。化合物193G：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+。化合物193：LC-MS(ESI)m/z:426[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.07-2.17(m,2H),2.26-2.29(m,2H),2.75-2.81(m,2H),3.61-3.67(m,1H),3.85-3.89(m,2H),4.57(s,2H),4.78(s,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),7.20-7.24(m,2H),7.41-7.52(m,5H)。
实施例194
4-((苄基(4-环己基苯基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(194)的合成
Figure BDA0003511096650002211
使用以THF作为溶剂且不使用DMAP的化合物194A、194B、194C、194D和194E代替以THF作为溶剂且使用DMAP的化合物193C、182A、82C、1E和1，通过使用对于化合物193D、182B、178A、1和2所述的程序，合成了化合物194B、194C、194D、194E和194。化合物194B：LC-MS(ESI)m/z:280[M+H]+。化合物194C：LC-MS(ESI)m/z:266[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.16-1.38(m,5H),1.69-1.84(m,5H),2.36-2.37(m,1H),3.90(s,1H),4.30(s,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.38(m,5H)。化合物194D：LC-MS(ESI)m/z:539[M+H]+。化合物194E：LC-MS(ESI)m/z:419[M+H]+。化合物194：LC-MS(ESI)m/z:391[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.17-1.27(m,5H),1.63-1.71(m,5H),2.28-2.30(m,1H),4.68(s,2H),4.89(s,2H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.32(m,5H),13.45(brs,1H),15.38(brs,1H)。
实施例195
4-(((4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(195)的合成
Figure BDA0003511096650002212
使用4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯、不使用DMAP的化合物195A、以BH3.Me2S作为还原剂的195B、195C、195D和195E代替苯甲酰氯、使用DMAP的化合物193C、以BH3.THF作为还原剂的182A、82C、1E和8E，通过使用对于化合物193D、182B、178A、1和8F所述的程序，合成了化合物195B、195C、195D、195E和195。化合物195B：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+。化合物195C：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.11(s,1H),4.33(s,2H),6.52-6.56(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H)。化合物195D：LC-MS(ESI)m/z:575[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.27(t,J＝7.2Hz,3H),3.79(s,3H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.72(s,2H),4.81(s,2H),5.78(s,2H),6.72-6.74(m,2H),6.82-6.85(m,2H),7.10-7.12(m,4H),7.21-7.24(m,4H)。化合物195E：LC-MS(ESI)m/z:455[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.35(t,J＝7.2Hz,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.94(s,2H),6.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.12-7.17(m,4H),7.26(m,2H)。化合物195：LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):4.74(s,2H),4.93(s,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.28-7.35(m,4H)。
实施例196
4-((苄基(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(196)的合成
Figure BDA0003511096650002221
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物60A、不使用DMAP的196A、196B、196C、196D和196E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以甲苯作为溶剂的化合物8A、使用DMAP的193C、182A、82C、1E和8E，通过使用对于化合物8B、193D、182B、178A、1和8F所述的程序，合成了化合物196A、196B、196C、196D、196E和196。化合物196A：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+。化合物196B：LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+。化合物196C：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+；1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.19(s,1H),4.38(s,2H),6.69-6.71(m,2H),7.21-7.27(m,3H),7.29-7.40(m,6H),7.50-7.52(m,2H)。化合物196D：LC-MS(ESI)m/z:617[M+H]+。化合物196E：LC-MS(ESI)m/z:497[M+H]+。化合物196：LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.54(s,2H),4.86(s,2H),6.94-6.96(m,2H),7.08-7.27(m,7H),7.30-7.32(m,4H)。
实施例197
4-((2,4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(197)的合成
Figure BDA0003511096650002231
使用(2-氯-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/MeCN/H2O作为溶剂的化合物197A、197B、197C、197D、197E、197F、197G-1和197G-2的混合物和197H-1和197H-2代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、8E、166A、166B、166C、166D、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F、166B、166C、166D、166E-1和166E-2的混合物、8F和1所述的程序，合成了化合物197B、197C、197D、197E、197F、197G-1和197G-2的混合物、197H-1和197H-2和197。化合物197B：LC-MS(ESI)m/z:281[M+H]+。化合物197C：LC-MS(ESI)m/z:267[M+H]+。化合物197E：LC-MS(ESI)m/z:347[M+H]+。化合物197F：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35(t,J＝7.1Hz,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),7.34–7.40(m,2H),7.41–7.45(m,3H),7.58–7.62(m,1H),7.76(d,J＝1.4Hz,1H)。197G-1和197G-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+。197H-1和197H-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物197：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.49–7.59(m,6H),7.75(s,1H)。
实施例198
4-(二氟(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(198)的合成
Figure BDA0003511096650002241
使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物198A、198B、198C、198D、198E、198F-1和198F-2的混合物和198G-1和198G-2代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、166A、166B、166C、166D、8E和1E，通过使用对于化合物4B、166B、166C、166D、166E-1和166E-2的混合物、8F和1所述的程序，合成了化合物198B、198C、198D、198E、198F-1和198F-2的混合物、198G-1和198G-2和198。化合物198B：LC-MS(ESI)m/z:281[M-H]-。化合物198D：LC-MS(ESI)m/z:363[M+H]+。化合物198E：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。198F-1和198F-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+。198G-1和198G-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:1061[2M+Na]+。化合物198：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例199
4-((6-氯代萘-2-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(199)的合成
Figure BDA0003511096650002242
使用化合物199A、199B、199C、199D、199E-1和199F代替化合物166A、166B、166C、166D、8E和1E，通过使用对于化合物166B、166C、166D、166E-1和166E-2的混合物、8F和1所述的程序，合成了化合物199B、199C、199D、199E-1和199E-2、199F和199。化合物199C：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),7.55(dd,J＝2,8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(dd,J＝2,8.8Hz,1H),8.66(s,1H)。化合物199D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.32(t,J＝7.2Hz,3H),4.30(q,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,1H),7.87-7.89(m,3H),8.14(s,1H)。化合物199E-1：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.18(t,J＝6.8Hz,3H),3.58(s,3H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),5.73(s,2H),6.60(dd,J＝2,6.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.26(m,1H),7.44(dd,J＝2.,8.4Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物199E-2：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26(t,J＝7.2Hz,3H),3.78(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),5.82(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(dd,J＝2,8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝2,8.4Hz,1H),7.79-7.86(m,3H),8.02(s,1H)。化合物199F：LC-MS(ESI)m/z:466[M+Na]+。化合物199：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.61(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,2H)。
实施例200
4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(200)的合成
Figure BDA0003511096650002251
使用化合物200A、200B、200C、200D、200E-1和200E-2的混合物和200F-1和200F-2代替化合物166A、166B、166C、166D、8E和1E，通过使用对于化合物166B、166C、166D、166E-1和166E-2的混合物、8F和1所述的程序，合成了化合物200B、200C、200D、200E-1和200E-2的混合物、200F-1和200F-2和200。化合物200C：LC-MS(ESI)m/z:313[M+H]+。化合物200D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。200E-1和200E-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+。200E-1和200E-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:961[2M+Na]+。化合物200：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例201
4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(201)的合成
Figure BDA0003511096650002261
使用化合物201A、201B、201C、201D、201E-1和201E-2的混合物和201F-1和201F-2代替化合物166A、166B、166C、166D、8E和1E，通过使用对于化合物166B、166C、166D、166E-1和166E-2的混合物、8F和1所述的程序，合成了化合物201B、201C、201D、201E-1和201E-2的混合物、201F-1和201F-2和201。化合物201B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物201C：LC-MS(ESI)m/z:347[M+H]+。化合物201D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物,1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35(t,J＝7.1Hz,3H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),7.42(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.50–7.58(m,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H)。201E-1和201E-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+。201E-1和201E-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物201：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.71–7.78(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),13.53(s,1H),15.98(s,1H)。
参考实施例202
4-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(202)的合成
Figure BDA0003511096650002271
使用化合物202A、202B、202C和202D代替化合物27B、8A、8E和1E，通过使用对于化合物27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物202B、202C、202D和202。化合物202C：LC-MS(ESI)m/z:392[M+H]+。化合物202D：LC-MS(ESI)m/z:364[M+H]+。化合物202：LC-MS(ESI)m/z:244[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.74(s,4H),2.74(s,4H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(s,2H),13.03(s,1H),15.63(s,1H)。
实施例203
4-(4'-氯-2-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(203)的合成
Figure BDA0003511096650002272
使用(4-氯苯基)硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物203A、以DMSO作为溶剂的203B、203C、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体A、203D和203E代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以1,4-二噁烷作为溶剂的27B、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、27C、4B、1和8F所述的程序，合成了化合物203B、203C、203D、203E和203。化合物203B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)7.34-7.42(m,4H),7.50-7.52(m,2H),7.71-7.73(m,1H)。化合物203C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物203D：LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+。化合物203E：LC-MS(ESI)m/z:412[M+H]+。化合物203：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)7.47-7.57(m,5H),8.12-8.14(m,1H),8.21(s,1H)。
实施例204
(异丁酰基氧)甲基4-(6-氯喹啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(204)的合成
Figure BDA0003511096650002281
向化合物132A(474mg，1.12mmol)在TFA(5mL)中的溶液中添加苯硫基甲烷(139mg，1.12mmol)并在60℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。用水(50mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％至40％v/v)以提供化合物204A。LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。
使用化合物204A、204B、异丁酸氯甲酯、室温下的204C和204D代替化合物33、8E、新戊酸氯甲酯、50℃下的54B和54C，通过使用对于化合物54A、8F、54C和54所述的程序，合成了化合物204B、204C、204D和204。化合物204B：LC-MS(ESI)m/z:545[M+H]+。化合物204C：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物204D：LC-MS(ESI)m/z:617[M+H]+。化合物204：LC-MS(ESI)m/z:375[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.11(d,J＝6.8Hz,6H),2.51-2.61(m,1H),5.97(s,2H),7.76-7.81(m,1H),8.04-8.16(m,3H),8.38-8.42(m,1H)。
参考实施例205
4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(205)的合成
Figure BDA0003511096650002282
使用化合物205A、中间体A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物205B和205C代替化合物27B、4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸和1E，通过使用对于化合物27C、4B和1所述的程序，合成了化合物205B、205C和205。化合物205B：LC-MS:(ESI)m/z:263[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(s,12H),4.24-4.29(m,4H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.33(m,2H)。化合物205C：LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.69(s,3H),4.26-4.30(m,4H),5.36(s,2H),6.78-6.84(m,3H),6.88-6.95(m,4H),12.82(s,1H)。化合物205：LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.23(s,4H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.76(m,1H),7.96(s,1H)。
实施例206
4-(1-异丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(206)的合成
Figure BDA0003511096650002291
向6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉175A(1.4g，6.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.8g，11.7mmol)和2-碘丙烷(7.5g，17.6mmol)。将混合物在55℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(200mL)稀释混合物并用乙酸乙酯在石油醚中的溶液(15％v/v)(200mL×3)萃取。用盐水(150mL×4)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚)以提供化合物206A。LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+。
使用化合物206A代替化合物27B，通过使用对于化合物27C所述的程序，合成了化合物206B，LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。
将中间体A(575mg，1.69mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(387mg，0.55mmol)、化合物206B(450mg，1.49mmol)和Na2CO3(473mg，4.46mmol)在水(5mL)和1,4-二噁烷(20mL)中的混合物加热至90℃，16小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩并用制备HPLC纯化以提供化合物206C。LC-MS(ESI)m/z:435[M+H]+。
使用化合物206C和206D代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物206D和206。化合物206D：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。化合物206：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.26(s,3H),1.28(s,3H),1.98-2.04(m,2H),2.84(s,2H),3.39(s,2H),4.21(s,1H),7.05(s,1H),7.59(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例207
4-(4,5-二氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(207)的合成
Figure BDA0003511096650002301
将2,4,5-三氯吡啶207A(600mg，3.28mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(1.18g，3.61mmol)和四(三苯基膦)钯(379mg，0.328mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气脱气，然后在100℃，在氮气下加热3小时。浓缩反应混合物以提供粗化合物207B，其直接用于下一步而无需纯化。LC-MS(ESI)m/z:312[M+H]+。
向粗化合物207B在DMA(5mL)中的溶液中添加中间体A(1.11g，3.28mmol)和四(三苯基膦)钯(379mg，0.328mmol)并用氮气脱气，然后在微波反应器中，在140℃加热1小时。用饱和KF溶液(50mL)使反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物207C。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。
使用化合物207C和207D代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物207D和207。化合物207D：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+。化合物207：LC-MS(ESI)m/z:259[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)8.49(s,1H),8.98(s,1H)。
实施例208
4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(208)的合成
Figure BDA0003511096650002302
使用化合物208A、以1,4-二噁烷作为溶剂的208B、208C和208D代替化合物207A、以DMA作为溶剂的207B、8E和1E，通过使用对于化合物207B、207C、8F和1所述的程序，合成了化合物208B、208C、208D和208。化合物208C：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+。化合物208D：LC-MS(ESI)m/z:345[M+H]+。化合物208：LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)8.22-8.32(m,2H),8.87(s,1H)。
实施例209
4-(4-(2-乙酰胺基乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(209)的合成
Figure BDA0003511096650002311
使用2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮、以DEAD作为偶联剂的化合物87A和以EtOH作为溶剂的209A代替化合物90B、以DIAD作为偶联剂的中间体H和以MeOH/H2O作为溶剂的190E，通过使用对于化合物90C和190F所述的程序，合成了化合物209A和209B。化合物209A：LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.07-4.13(m,2H),4.18-4.21(m,2H),6.73-6.76(m,2H),7.31-7.34(m,2H),7.72-7.74(m,2H),7.85-7.87(m,2H)。化合物209B：LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。
向化合物209B(541mg，2.65mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加Et3N(802mg，7.95mmol)和乙酸酐(541mg，5.3mmol)并在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物。用EtOAc(50mL)稀释残余物，用稀HCl溶液(1N，30mL)和饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物209C。LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.04(s,3H),3.65(t,J＝4.8Hz,2H),4.00(t,J＝4.8Hz,2H),5.97(b,1H),6.75-6.79(m,2H),7.35-7.39(m,2H)。
使用化合物209C、中间体A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的209D、209E和209F代替化合物27B、4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物209D、209E、209F和209。化合物209D：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+。化合物209E：LC-MS(ESI)m/z:439[M+H]+。化合物209F：LC-MS(ESI)m/z:411[M+H]+。化合物209：LC-MS(ESI)m/z:291[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.83(s,3H),3.42(q,J＝5.6Hz,2H),4.04(t,J＝5.7Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(s,2H),8.12(s,1H),12.97(s,1H),15.69(s,1H)。
实施例210
4-(7-氟代异喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(210)的合成
Figure BDA0003511096650002321
向6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(210A)(3.0g，20mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷(4M，7.5mL，30mmol)中的溶液，随后在0℃滴加亚硝酸异戊酯(3.5g，30mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩。用石油醚(50mL)清洗残余物以提供化合物210B。LC-MS(ESI)m/z:180[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.76(s,2H),7.50(s,1H),7.51-7.68(m,2H),12.74(s,1H)。
将化合物210B(2.5g，14mmol)和PCl5(4.3g，21mmol)在POCl3(20mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压浓缩混合物以提供粗化合物210C。LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。
向化合物210C(3.0g，14mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中添加55％的HI水溶液(5mL)并在100℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。用饱和NaHCO3溶液(100mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至10％v/v)以提供化合物210D。LC-MS(ESI)m/z:182[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.52-7.55(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.75(s,1H),7.78-7.82(m,1H),9.05(s,1H)。
使用三丁基氢化锡、在135℃以二甲苯作为溶剂的化合物210D、以二甲苯作为溶剂的210E、210F和210G代替1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷、在100℃以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物207A、以DMA作为溶剂的207B、1E和8E，通过使用对于化合物207B、207C、1和8F所述的程序，合成了化合物210E、210F、210G和210。化合物210E：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物210F：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.81(s,2H),6.61-6.64(m,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.55-7.57(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.03(s,1H),9.34(s,1H)。化合物210G：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。化合物210：LC-MS(ESI)m/z:259[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.92-7.94(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.39(s,1H),8.95(s,1H),9.57(s,1H)。
实施例211
4-(6-(三氟甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-羧酸(211)的合成
Figure BDA0003511096650002331
在0℃，向乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯(5.0g，26.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中的混悬液，1.26g，31.6mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟之后，加入3-(三氟甲氧基)苯甲醛(211A)(7.1g，31.6mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用H2O(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物211B。LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),6.45(d,J＝16.4Hz,1H),7.22-7.24(m,1H),7.36-7.43(m,3H),7.65(d,J＝16.4Hz,1H)。
向化合物211B(6.5g，25mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1.0g)并在室温下，在氢气(1atm)下搅拌12小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液以提供粗化合物211C。LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+。
使用以MeOH/H2O作为溶剂的化合物211C代替以THF/H2O作为溶剂的化合物1，通过使用对于化合物2所述的程序，合成了化合物211D，LC-MS(ESI)m/z:235[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),7.06-7.08(m,1H),7.13-7.15(m,2H),7.29-7.33(m,1H),9.93(s,1H)。
将化合物211D(8.5g，36mmol)在PPA(30mL)中的混合物在80℃搅拌12小时。用冰-水(100mL)使混合物淬灭，用饱和NaHCO3溶液调节至pH 8并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物211E。LC-MS(ESI)m/z:217[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)2.73-2.76(m,2H),3.17-3.19(m,2H),7.21(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H)。
使用化合物211E、211F和211G代替化合物210A、210B和210C，通过使用对于化合物210B、210C和210D所述的程序，合成了化合物211F、211G和211H。化合物211F：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。化合物211G：LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+。化合物211H：LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.46(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.86(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),9.04(s,1H)。
向化合物211H(1.5g，6.1mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(428mg，0.61mmol)在三乙胺(3mL)中的混合物中添加CuI(116mg，0.61mmol)并在密封管中，在80℃，在氮气下加热12小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供粗化合物211I，其直接在下一步中使用而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。
向化合物211I(1.0g，3.2mmol)在MeOH(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加KOH(896mg，16mmol)并在室温下搅拌4小时。用稀HCl水溶液将反应混合物调节至pH 6并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物211J。LC-MS(ESI)m/z:238[M+H]+。
在-78℃，在氮气下，向化合物211J(480mg，2mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi在正己烷(2.5M，1.6mL，4mmol)中的溶液并在-78℃搅拌15分钟，随后滴加氯甲酸乙酯(1mL，10.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1.5小时，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物211K。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.29(t,J＝7.2Hz,3H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.57(m,2H),7.96-8.01(m,2H),9.19(s,1H)。
使用以EtOH作为溶剂处于回流的211K、211L和211M代替60℃下以THF作为溶剂的化合物166D、1E和8E，通过使用对于166E-1和166E-2的混合物、化合物1和8F所述的程序，合成了化合物211L、211M和211。化合物211L：LC-MS(ESI)m/z:473[M+H]+。化合物211M：LC-MS(ESI)m/z:353[M+H]+。化合物211：LC-MS(ESI)m/z:325[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.99(s,1H),9.67(s,1H)。
实施例212
4-(5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(212)的合成
Figure BDA0003511096650002341
使用化合物212A、212B、212C、在回流下以EtOH作为溶剂的212D、212E和212F代替化合物211H、211I、211J、在60℃以THF作为溶剂的166D、1E和8E，通过使用对于化合物211I、211J、211K、166E-1和166E-2的混合物、化合物1和8F所述的程序，合成了化合物212B、212C、212D、212E、212F和212。化合物212B：LC-MS(ESI)m/z:230[M+H]+。化合物212C：LC-MS(ESI)m/z:158[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.90(m,4H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.07(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物212D：LC-MS(ESI)m/z:230[M+H]+。化合物212E：LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+。化合物212F：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+。化合物212：LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.77-1.88(m,4H),2.77-2.88(m,4H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例213
4-(6-氟代异喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(213)的合成
Figure BDA0003511096650002351
使用化合物213A、213B、213C、三丁基氢化锡、在135℃以二甲苯作为溶剂的213D、以二甲苯作为溶剂的213E、213F和213G代替化合物210A、210B、210C、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷、以1,4-二噁烷作为溶剂的207A、以DMA作为溶剂的207B、8E和1E，通过使用对于化合物210B、210C、210D、207B、207C、1和8F所述的程序，合成了化合物213B、213C、213D、213E、213F、213G和213。化合物210B：LC-MS(ESI)m/z:180[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.87(s,2H),7.15-7.22(m,2H),7.91-7.94(m,1H),8.88(s,1H)。化合物210C：LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。化合物210D：LC-MS(ESI)m/z:182[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.48-7.53(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.90(s,1H),8.18-8.22(m,1H),9.09(s,1H)。化合物210E：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物210F：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.68(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.81(s,2H),6.62-6.64(m,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.51(m,2H),7.97(s,1H),8.07-8.11(m,1H),9.35(s,1H)。化合物210G：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。化合物210：LC-MS(ESI)m/z:259[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.61-7.80(m,1H),8.10-8.12(m,1H),8.42-8.46(m,1H),8.95(s,1H),9.63(s,1H)。
实施例214
4-(7-(三氟甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(214)的合成
Figure BDA0003511096650002352
使用化合物214A、214B、以MeOH/H2O作为溶剂的214C、214D、214E、214F、214G、214H、214I、214J、在回流下以EtOH作为溶剂的214K、214L和214M代替化合物211A、211B、以THF/H2O作为溶剂的1、211D、210A、210B、210C、211H、211I、211J、在60℃以THF作为溶剂的166D、1E和8E，通过使用对于化合物211B、211C、2、211E、210B、210C、210D、211I、211J、211K、166E-1和166E-2的混合物、1和8F所述的程序，合成了化合物214B、214C、214D、214E、214F、214G、214H、214I、214J、214K、214L、214M和214。化合物214B：LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),7.21-7.23(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H)。化合物214C：LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+。化合物214D：LC-MS(ESI)m/z:235[M+H]+。化合物214E：LC-MS(ESI)m/z:217[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.68-2.70(m,2H),3.07-3.10(m,2H),7.34-7.37(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H)。化合物214F：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。化合物214G：LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+。化合物214H：LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.59-7.61(m,1H),7.85(s,1H),7.90-7.94(m,2H),9.05(s,1H)。化合物214I：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。化合物214J：LC-MS(ESI)m/z:238[M+H]+。化合物214K：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。化合物214L：LC-MS(ESI)m/z:473[M+H]+。化合物214M：LC-MS(ESI)m/z:353[M+H]+。化合物214：LC-MS(ESI)m/z:325[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)7.97(s,1H),8.35-8.43(m,2H),8.97(s,1H),9.65(s,1H)。
实施例215
4-(7-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(215)的合成
Figure BDA0003511096650002361
使用化合物215A、215B、215C、215D、215E、215F、215G、在回流下以EtOH作为溶剂的215H、215I和215J代替化合物211D、210A、210B、210C、211H、211I、211J、在60℃以THF作为溶剂的166D、1E和8E，通过使用对于化合物211E、210B、210C、210D、211I、211J、211K、166E-1和166E-2的混合物、1和8F所述的程序，合成了化合物215B、215C、215D、215E、215F、215G、215H、215I、215J和215。化合物215B：LC-MS(ESI)m/z:201[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.77-2.80(m,2H),3.22-3.25(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.04(s,1H)。化合物215C：LC-MS(ESI)m/z:230[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.96(s,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(s,1H)。化合物215D：LC-MS(ESI)m/z:266[M+H]+。化合物215E：LC-MS(ESI)m/z:232[M+H]+。化合物215F：LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)3.32(s,9H),7.89-7.96(m,3H),8.30(s,1H),9.33(s,1H)。化合物215G：LC-MS(ESI)m/z:222[M+H]+。化合物215H：LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.91-8.01(m,2H),8.12(s,1H),8.32(d,J＝12Hz,1H),9.35(d,J＝13.6Hz,1H)。化合物215I：LC-MS(ESI)m/z:457[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),3.68(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),5.85(s,2H),6.62-6.64(m,2H),6.90-6.94(m,2H),7.92-7.99(m,2H),8.11(s,1H),8.39(s,1H),9.50(s,1H)。化合物215J：LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+。化合物215：LC-MS(ESI)m/z:309[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.80(s,1H),8.98(d,J＝11.2Hz,1H),9.74(s,1H)。
实施例216
4-(7-氯喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(216)的合成
Figure BDA0003511096650002371
使用以亚硝酸叔丁基酯和CuBr2和1,2-二溴乙烷作为溶剂的化合物186E、216A、中间体A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的216B和216C代替以亚硝酸异戊酯和CuCl2和MeCN作为溶剂的化合物30A、27B、4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸和1E，通过使用对于化合物30B、27C、4B和1所述的程序，合成了化合物216A、216B、216C和216。化合物216A：LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.53-7.56(m,1H),7.69-7.71(m,1H),8.09-8.10(m,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物216B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.41(s,12H),7.49-7.52(m,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(s,1H),9.19(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物216C：LC-MS(ESI)m/z:395[M+H]+。化合物216：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.70-7.72(m,1H),8.12-8.14(m,2H),8.85(s,1H),9.29(s,1H)。
实施例217
4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(217)的合成
Figure BDA0003511096650002381
使用(溴甲基)环丙烷、在80℃以K2CO3作为碱的化合物217A、217B和217C代替2-溴丙烷、在100℃以Cs2CO3作为碱的化合物27A、27B和206B，通过使用对于化合物27B、27C和206C所述的程序，合成了化合物217B、217C和217D。化合物217B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.34-0.36(m,2H),0.64-0.67(m,2H),1.25-1.27(m,1H),3.77(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(t,J＝1.6Hz,1H),6.95(t,J＝2.4Hz,1H),7.09(t,J＝1.6Hz,1H)。化合物217C:％).LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.32-0.36(m,2H),0.62-0.66(m,2H),1.26(s,1H),1.34(s,12H),3.83(d,J＝6.8Hz,2H),7.01(t,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物217D:442[M+H]+。
向化合物217D(100mg，0.23mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中添加硝酸铈铵(621mg，1.13mmol)在H2O(2mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物217E。LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+。
使用化合物217E代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物217，LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.31(d,J＝4.4Hz,2H),0.57(d,J＝4Hz,2H),1.22-1.25(m,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.08(s,1H),7.48(m,2H)。
实施例218
4-(4-氯-3-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(218)的合成
Figure BDA0003511096650002382
使用(溴甲基)环丙烷、90℃下以K2CO3作为碱的化合物218A、218B、218C、218D和218E代替2-溴丙烷、100℃下以Cs2CO3作为碱的化合物27A、27B、206B、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、206C、217E和8F所述的程序，合成了化合物218B、218C、218D、218E和218。化合物218B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.38-0.41(m,2H),0.64-0.68(m,2H),1.29-1.34(m,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),6.99-7.02(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物218C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.38-0.39(m,2H),0.63-0.63(m,2H),1.33-1.34(m,13H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.35(m,3H)。化合物218D：LC-MS(ESI)m/z:442[M-H]+。化合物218E：LC-MS(ESI)m/z:320[M-H]-。化合物218：LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.34-0.38(m,2H),0.57-0.62(m,2H),1.29-1.34(m,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,2H),7.37-7.64(m,3H),13.22(s,1H),15.66(s,1H)。
实施例219
4-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(219)的合成
Figure BDA0003511096650002391
使用(溴甲基)环丙烷、80℃下以K2CO3作为碱的化合物219A、219B、219C、219D和219E代替2-溴丙烷、100℃下以Cs2CO3作为碱的化合物27A、27B、206B、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、206C、217E和8F所述的程序，合成了化合物219B、219C、219D、219E和219。化合物219B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.33-0.38(m,2H),0.63-0.69(m,2H),1.20-1.32(m,1H),3.77(d,J＝6.8Hz,2H),6.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物219C：LC-MS(ESI)m/z:309[M+H]+。化合物219D：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物219E：LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+。化合物219：LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.28-0.33(m,2H),0.52-0.58(m,2H),1.16-1.26(m,1H),3.82(d,J＝7.2Hz,2H),6.95-7.15(m,2H),7.43(s,1H),13.06(s,1H),15.62(s,1H)。
实施例220
4-((3'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(220)的合成
Figure BDA0003511096650002401
使用中间体I、以K2CO3作为碱且以DME作为溶剂的化合物164B、220A和220B代替化合物4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物220A、220B和220。化合物220A：LC-MS(ESI)m/z:513[M+H]+。化合物220B：LC-MS(ESI)m/z:483[M-H]-。化合物220：LC-MS(ESI)m/z:365[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.56-1.63(m,2H),1.71-1.77(m,4H),3.30-3.42(m,4H),7.15-7.17(m,3H),7.27-7.58(m,3H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例221
4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(221)的合成
Figure BDA0003511096650002402
使用中间体I、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物169B、221A和221B代替化合物4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、1E和8E，通过使用对于化合物4B、1和8F所述的程序，合成了化合物221A、221B和221。化合物221A：LC-MS(ESI)m/z:513[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.61-1.64(m,2H),1.70-1.75(m,4H),3.20-3.24(m,4H),3.75(s,3H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),5.37(s,2H),6.77-6.81(m,4H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.41-7.45(m,4H)。化合物221B：LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+。化合物221LC-MS(ESI)m/z:365[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.79-1.83(m,2H),2.02-2.08(m,4H),3.62-2.65(m,4H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.65-7.68(m,4H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例222
4-(4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(222)的合成
Figure BDA0003511096650002411
使用在室温下以KOtBu作为碱且以DMF作为溶剂的碘甲烷、化合物222A、中间体I、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的222B、222C和222D代替在60℃以Cs2CO3作为碱且以DMF作为溶剂的2-碘丙烷、化合物27B、8A、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的(3,4-二氯苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物206A、27C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物222A、222B、222C、222D和222。化合物222A：LC-MS(ESI)m/z:226[M+H]+。化合物222B：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。化合物222C：LC-MS(ESI)m/z:499[M+H]+。化合物222D：LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+。化合物222：LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.89-1.92(m,2H),2.75(t,J＝12.8Hz,2H),2.86(s,3H),3.21(t,J＝10Hz,2H),6.64(d,,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.52(d,,J＝9.2Hz,2H),15.2(s,1H)。
实施例223
4-(4-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(223)的合成
Figure BDA0003511096650002412
向5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(223A)(225mg，1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加BF3.Et2O(2mL)和三乙基硅烷(2mL)并在室温下搅拌过夜。用H2O(10mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，1％v/v)以提供化合物223B。LC-MS:(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.75-1.89(m,4H),2.75-2.81(m,4H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H)。
使用化合物223B、中间体I、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的222C和223D代替化合物27B、4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸和1E，通过使用对于化合物27C、4B和1所述的程序，合成了化合物223C、223D和223。化合物223C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(s,12H),1.76-1.83(m,4H),2.78-2.81(m,2H),3.04-3.08(m,2H),7.08-7.16(m,2H),7.60-7.63(m,1H)。化合物223D：LC-MS(ESI)m/z:456[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.63-1.73(m,4H),2.45-2.49(m,2H),2.75-2.79(m,2H),3.67(s,3H),5.35(s,2H),6.79-6.91(m,5H),7.04-7.20(m,6H)。化合物223：LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60-1.75(m,4H),2.48-2.53(m,2H),2.76-2.79(m,2H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.05-7.15(m,4H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例224
4-((3'-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(224)的合成
Figure BDA0003511096650002421
在0℃，向哌啶-2-酮(396mg，4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中的混悬液，192mg，4.8mmol)并在0℃搅拌15分钟，然后添加1-溴-3-(溴甲基)苯(67A)(1000mg，4mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)以提供化合物224A。LC-MS(ESI)m/z:268[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.84(m,4H),2.46-2.50(m,2H),3.19-3.23(m,2H),4.57(s,2H),7.19-7.28(m,2H),7.39-7.42(m,2H)。
使用化合物224A、中间体I、以K2CO3作为碱且以以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的224B、224C和224D代替化合物27B、4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、1E和8E，通过使用对于化合物27C、4B、1和8F所述的程序，合成了化合物224B、224C、224D和224。化合物224B：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.25(s,12H),1.73-1.82(m,4H),2.46-12.50(m,2H),3.16-3.20(m,2H),4.62(s,2H),7.32-7.40(m,2H),7.67(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H)。化合物224C：LC-MS(ESI)m/z:541[M+H]+。化合物224D：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+。化合物224：LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.81-1.83(m,4H),2.43-2.46(m,2H),3.31-2.33(m,2H),4.66(s,2H),7.19-7.26(m,3H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.54(m,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例225
4-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(225)的合成
Figure BDA0003511096650002431
使用化合物225A、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I和225B代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A和8E，通过使用对于化合物8B和8F所述的程序，合成了化合物225B和225C。化合物225B：LC-MS(ESI)m/z:455[M+H]+。化合物225C：LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+。
将化合物225C(65mg，粗)和甲基(苯基)硫烷(0.5mL)在TFA(6mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物并用制备HPLC纯化残余物以提供化合物225。LC-MS(ESI)m/z:307[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(q,,J＝11.6Hz,4H)。
实施例226
4-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(226)的合成
Figure BDA0003511096650002432
将异喹啉-7-醇(226A)(306mg，2.11mmol)和PtO2(42mg，0.19mmol)在乙酸(8mL)中的混合物在室温下，在氢气(1atm)下搅拌40小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液以提供粗化合物226B。LC-MS(ESI)m/z:150[M+H]+。
使用化合物226B、以NMP作为溶剂的226C、226D和224E代替化合物123A、以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物123B、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物226C、226D、226E和226。化合物226C：LC-MS(ESI)m/z:192[M+H]+。化合物226D：LC-MS(ESI)m/z:451[M+H]+。化合物226E：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物226：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.44(s,3H),1.45(s,3H),3.19(s,2H),3.42(s,1H),3.68-3.75(m,2H),4.43(s,2H),7.02(s,1H),7.09(dd,J1＝2.4Hz,J1＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例227
4-((6-氯代萘-2-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(227)的合成
Figure BDA0003511096650002441
使用化合物174A、227A和227B代替化合物90B、217D和1E，通过使用对于化合物90C、217E和1所述的程序，合成了化合物227A、227B和227。化合物227A：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),3.75(s,3H),4.43-4.49(m,2H),5.17(s,2H),5.56(s,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,1H)。化合物227B：LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.41(t,J＝7.2Hz,3H),4.40-4.46(m,2H),5.54(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.78(m,2H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(s,1H)。化合物227：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.48(s,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-8.07(m,4H),12.93(s,1H),14.80(s,1H)。
实施例228
4-((3'-环己基-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(228)的合成
Figure BDA0003511096650002442
使用4-(苄氧基)苯基硼酸、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物129A、环己烯基硼酸、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的228A、在50℃以MeOH作为溶剂的228B、228C、228D和224E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、在室温下以EtOAc作为溶剂的140、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8B、141、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物228A、228B、228C、228D、228E和228。化合物228A：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.16(s,2H),7.10(d,J＝5.2Hz,2H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(t,J＝5.2Hz,3H),7.48(t,J＝8.8Hz,3H),7.64(d,J＝4.8Hz,3H),7.80(t,J＝3.6Hz,1H)。化合物228B：LC-MS(ESI)m/z:341[M+H]+。化合物228C：LC-MS(ESI)m/z:253[M+H]+。化合物228D：LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+。化合物228E：LC-MS(ESI)m/z:484[M+H]+。化合物228：LC-MS(ESI)m/z:364[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.24-1.27(m,1H),1.36-1.49(m,4H),1.72(d,J＝12.4Hz,1H),1.79-1.84(m,4H),2.54-2.60(m,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例229
1-(((环己烷羰基)氧)甲基)-4-(3,4-二氯苯氧基)1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(229)的合成
Figure BDA0003511096650002451
在5℃，向环己烷羧酸(229A)(2.0g，15.6mmol)、K2CO3(8.2g，59.4mmol)和Bn4NHSO4(0.5g，1.5mmol)在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中的混悬液中滴加氯甲基氯磺酸酯(3.3g，20.3mmol)并在室温下搅拌16小时。用水(30mL)稀释所述混合物，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供化合物229B。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.21-1.95(m,10H),2.34-2.41(m,1H),5.71(s,2H)。
使用化合物229B和88代替新戊酸氯甲酯和化合物16，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物229，LC-MS(ESI)m/z:431[M+18]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.25-1.34(m,5H),1.42-1.44(m,1H),1.65-1.74(m,2H),1.84-1.88(m,2H),2.37-2.42(m,1H),6.20(s,2H),7.13(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例230
4-((3'-(2-甲氧乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(230)的合成
Figure BDA0003511096650002452
使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷基-2-基)苯酚、中间体I、1-溴-2-甲氧基乙烷、以K2CO3作为碱的化合物230A、230B和230C代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱的27A、8E和1E，通过使用对于化合物8B、27B、8F和1所述的程序，合成了化合物230A、230B、230C和230。化合物230A：LC-MS(ESI)m/z:446[M+H]+。化合物230B：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物230C：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物230：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.49-2.51(m,3H),3.67-3.69(m,2H),4.16-4.18(m,2H),6.91-6.94(dd,J＝10Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.21(m,2H),7.36(t,J＝16Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),13.26(s,1H),15.25(s,1H)。
实施例231
4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(231)的合成
Figure BDA0003511096650002461
使用化合物231A、231B和231C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物231B、231C和231。化合物231B：LC-MS(ESI)m/z:412[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.18(t,J＝7.2Hz,3H),3.77(s,3H),4.20-4.26(m,6H),5.32(s,2H),6.25-6.28(m,1H),6.30-6.31(m,1H),6.72-6.74(m,1H),6.79-6.81(m,2H),7.19-7.27(m,2H)。化合物231C：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.70(s,3H),4.17-4.20(m,4H),5.35(s,2H),6.31-6.37(m,2H),6.75-6.77(m,1H),6.83-6.86(m,2H),7.12-7.15(m,2H),13.00(s,1H)。化合物231：LC-MS(ESI)m/z:264[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.16-4.20(m,4H),6.41-6.43(m,2H),6.73-6.75(m,1H)。
实施例232
4-((3'-(环丙基甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(232)的合成
Figure BDA0003511096650002462
使用中间体I、化合物232A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的170B和232B代替化合物8E、4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸和1E，通过使用对于8F、4B和1所述的程序，合成了232A、232B和232。化合物232A：LC-MS(ESI)m/z:312[M+H]+。化合物232B：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.37-0.39(m,2H),0.66-0.69(m,2H),1.25-1.28(m,1H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),4.41(q,J＝7.6Hz,2H),7.09-7.13(m,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H)。7.32-7.36(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物232：LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.35-0.40(m,2H),0.60-0.66(m,2H),1.26-1.30(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),6.87-6.90(m,1H),7.11-7.20(m,4H),7.30-7.35(m,1H),7.60-7.63(m,2H)。
实施例233
4-((3'-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(233)的合成
Figure BDA0003511096650002471
将1-(3-溴苯基)哌嗪(233A)(480mg，2mmol)和乙酸酐(2mL)的混合物在室温下搅拌4小时。用饱和NaHCO3溶液(20mL)使混合物淬灭并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(30mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得化合物233B。LC-MS(ESI)m/z:283[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.13(s,3H),3.13-3.19(m,4H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),6.81-6.84(m,1H),6.99-7.03(m,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H)。
使用化合物233B、233C、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、233D和233E代替化合物27A、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和1E，通过使用对于化合物27B、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物233C、233D、233E和233。化合物233C：LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(s,12H),2.14(s,3H),3.16-3.22(m,4H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H),7.01-7.04(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.38(m,2H)。化合物233D：LC-MS(ESI)m/z:556[M+H]+。化合物233E：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+。化合物233：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.03(s,3H),3.17(t,J＝5.2Hz,2H),3.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.58(s,4H),6.93-6.96(m,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,3H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例234
4-((4'-(2-甲氧乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(234)的合成
Figure BDA0003511096650002481
使用化合物234A、234B、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、234C和234D代替化合物27A、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和1E，通过使用对于化合物27B、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物234B、234C、234D和234。化合物234B：LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+。化合物234C：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物234D：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物234：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.32(s,3H),3.67(d,J＝9.2Hz,2H),4.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(m,4H),13.2(bs,1H),15.22(bs,1H)。
实施例235
乙酰羟甲基4-((6-氯代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(235)的合成
Figure BDA0003511096650002482
使用化合物106G、235A、235B、235C、以Et3N作为碱且添加NaI的乙酸氯甲酯和235D代替化合物1E、33、8E、54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和54C，通过使用对于化合物1、54A、8F、54C和54所述的程序，合成了化合物235A、235B、235C、235D和235。化合物235A：LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+。化合物235B：LC-MS(ESI)m/z:582[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.20(t,J＝7.6Hz,3H),4.27(q,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.19(m,6H),7.28-7.39(m,12H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物235C：LC-MS(ESI)m/z:530[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)7.11-7.14(m,6H),7.37-7.44(m,11H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),13.42(s,1H)。化合物235D：LC-MS(ESI)m/z:626[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)2.00(s,3H),5.88(s,2H),7.15-7.18(m,6H),7.25-7.40(m,12H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物235：LC-MS(ESI)m/z:362[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.95(s,3H),5.81(s,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例236
4-((6-(二氟甲氧基)萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(236)的合成
Figure BDA0003511096650002491
在0℃，向6-溴代萘-2-醇(236A)(316mg，1.42mmol)和KOH水溶液(25％，1.2g，21.32mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌混合物中添加2-氯-2,2-二氟-1-苯基乙酮(1.35g，7.1mmol)并在80℃，在氮气下搅拌4小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。用盐水(50mL×3)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物236B。LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.39(t,J＝73.6Hz,1H),7.25-7.31(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H)。
使用化合物236B代替化合物27B，通过使用对于化合物27C所述的程序，合成了化合物236C，LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。
向化合物236C(320mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaOH(40mg，1mmol)和H2O2(30％，0.1mL，1mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜并减压浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)残余物以提供化合物236D。LC-MS(ESI)m/z:209[M-H]-。
使用化合物236D、236E和236F代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物236E、236F和236。化合物236E：LC-MS(ESI)m/z:470[M+H]+。化合物236F：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物236：LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.33(t,J＝73.6Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.41-7.42(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.70(s,1H),7.92-7.98(m,2H)。
实施例237
4-((6,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(237)的合成
Figure BDA0003511096650002492
使用化合物237A、237B、237C、237D、237E和237F代替化合物111A、111B、57B、90B、8E和1E，通过使用对于化合物111B、111C、57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物237B、237C、237D、237E、237F和237。化合物237B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.78-2.83(m,2H),2.90-2.94(m,2H),5.02(t,J＝2.4Hz,1H),5.32(t,J＝2.4Hz,1H),7.01(q,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.21(q,J＝7.6,2.4Hz,1H)。化合物237C：LC-MS(ESI)m/z:183[M+H]+。化合物237D：LC-MS(ESI)m/z:167[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.95(m,1H),1.99-2.03(m,1H),2.66-2.79(m,2H),2.86-2.91(m,1H),2.97-3.02(m,1H),4.14-4.17(m,1H),6.83-6.89(m,2H)。化合物237E：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.94-2.07(m,2H),2.73-2.78(m,3H),2.94-2.99(m,1H),3.77(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),5.0(d,J＝14.8Hz,1H),5.14(d,J＝15.2Hz,1H),5.66-5.71(m,1H),6.73-6.78(m,3H),6.86-6.91(m,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,2H)。化合物237F：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+。化合物237：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.99-2.08(m,2H),2.49-2.51(m,1H),2.71-2.97(m,2H),3.15-3.36(m,1H),5.02-5.09(m,1H),7.16-7.21(m,2H),12.81(s,1H),14.76(s,1H)。
实施例238
4-((3'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(238)的合成
Figure BDA0003511096650002501
使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物129A、238A、238B、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、238C、238D和238E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E、140和8E，通过使用对于化合物8B、27C、4B、1、141和8F所述的程序，合成了化合物238A、238B、238C、238D、238E和238。化合物238A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.48-2.52(m,2H),3.92-3.96(m,2H),4.32-4.35(m,2H),6.14-6.16(m,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝2.4Hz,1H)。化合物238B：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。化合物238C：LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.13(t,J＝7.2Hz,3H),2.57-2.60(m,2H),2.75(s,3H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.35-4.38(m,2H),5.39(s,2H),6.19-6.21(m,1H),6.78-6.85(m,4H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.53(m,6H)。化合物238D：LC-MS(ESI)m/z:392[M+H]+。化合物238E：LC-MS(ESI)m/z:394[M+H]+。化合物238：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.79-1.88(m,4H),2.86-2.91(m,1H),3.56-3.63(m,2H),4.05-4.09(m,2H),7.18-7.25(m,3H),7.35-7.48(m,3H),7.59-7.64(m,2H)。
实施例239
(异丁酰基氧)甲基4-((6-氯代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(239)的合成
Figure BDA0003511096650002511
使用化合物235C、以Et3N作为碱且添加NaI的异丁酸氯甲酯和239A代替化合物54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和54C，通过使用对于化合物54C和54所述的程序，合成了化合物239A和239。化合物239A：LC-MS(ESI)m/z:654[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.10(d,J＝7.2Hz,6H),2.46-2.53(m,1H),5.29(s,2H),7.15-7.18(m,6H),7.30-7.40(m,12H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物239：LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.12(d,J＝7.2Hz,6H),2.50-2.57(m,1H),5.96(s,2H),7.37-7.41(m,2H),7.52(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H)。
实施例240
1-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-羰基)氧)甲基)-4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(240)的合成
Figure BDA0003511096650002512
使用化合物240A、以DMF作为溶剂的240B和88代替化合物229A、以1,4-二噁烷作为溶剂的新戊酸氯甲酯和16，通过使用对于化合物229B和51所述的程序，合成了化合物240A和240。化合物240A：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24-1.27(m,1H),1.30-1.47(m,10H),1.68-1.71(m,3H),2.22-2.24(m,1H),2.90-3.02(m,1H),3.91-4.06(m,1H),4.78-4.94(m,1H),5.66-5.82(m,2H)。化合物240：LC-MS(ESI)m/z:537[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.16-1.23(m,1H),1.37-1.43(m,10H),1.61-1.68(m,3H),2.14-2.17(m,1H),2.84-2.92(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.78-4.80(m,1H),6.22-6.32(m,2H),7.16(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H)。
实施例241
4-((5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(241)的合成
Figure BDA0003511096650002521
使用化合物190D、241A和241B代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物241A、241B和241。化合物241A：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.45(t,J＝7.2Hz,3H),2.95(d,J＝17.6Hz,2H),3.19(dd,J＝17.6,4.8Hz,2H),3.79(s,3H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),5.06(s,2H),6.19-6.21(m,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(s,2H)。化合物241B：LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+。化合物241：LC-MS(ESI)m/z:314[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.12(d,J＝18.8Hz,2H),3.38(dd,J＝18.8,6.0Hz,2H),5.46(s,1H),7.57(s,2H),12.88(s,1H),14.84(s,1H)。
实施例242
4-((4'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(242)的合成
Figure BDA0003511096650002522
使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物128A、242A、242B、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、242C、242D和242E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、140、1E和8E，通过使用对于化合物8B、27C、4B、141、1和8F所述的程序，合成了化合物242A、242B、242C、242D、242E和242。化合物242A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.47-2.52(m,2H),3.94(t,J＝5.6Hz,2H),4.31-4.33(m,2H),6.13-6.15(m,1H),7.25-7.28(m,2H),7.345-7.49(m,2H)。化合物242B：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。化合物242C：LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.12(t,J＝6.8Hz,3H),2.56-2.58(m,2H),3.75(s,3H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),4.35-4.38(m,2H),5.39(s,2H),6.20(t,J＝1.6Hz,1H),6.78-6.85(m,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.53(m,6H)。化合物242D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物242E：LC-MS(ESI)m/z:394[M+H]+。化合物242：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.79-1.85(m,4H),2.82-2.87(m,1H),3.56-3.63(m,2H),4.05-4.08(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.59-7.64(m,2H)。
实施例243
4-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(243)的合成
Figure BDA0003511096650002531
将中间体K(248mg，0.7mmol)、3,4-二氯苯硫酚(243A)(126mg，0.7mmol)和碳酸钠(149mg，1.4mmol)在NMP(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，用EtOAc(50mL)稀释混合物并用盐水(50mL×3)清洗。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物243B。LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38(t,J＝6.8Hz,3H),3.81(s,3H),4.27(s,2H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),5.62(s,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.01-7.07(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.42(m,2H)。
使用化合物243B和243C代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物243C和243。化合物243C：LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+。化合物243：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.52(s,2H),7.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例244
(异丁酰基氧)甲基4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(244)的合成
Figure BDA0003511096650002532
使用异丁酸氯甲酯、以Na2CO3作为碱和以DMF/THF作为溶剂且添加NaI的化合物278B和244A代替新戊酸氯甲酯、以Na2CO3作为碱且以DMF作为溶剂且不添加NaI的化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物244A和244。化合物244A：LC-MS(ESI)m/z:723[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.18(d,J＝6.8Hz,6H),1.59-1.63(m,2H),1.70-1.75(m,4H),2.51-2.60(m,1H),3.22-3.25(m,4H),5.96(s,2H),6.98-7.02(m,8H),7.20-7.25(m,5H),7.28-7.32(m,4H),7.40-7.49(m,6H)。化合物244：LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.09(d,J＝7.2Hz,6H),1.58-1.70(m,6H),2.57-2.65(m,1H),3.31(brs,4H),5.94(s,2H),7.11-7.27(m,2H),7.51-7.64(m,2H),7.63-7.69(m,4H)。
实施例245
4-((1-异丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(245)的合成
Figure BDA0003511096650002541
向化合物245A(500mg，3.36mmol)、丙酮(2.12g，36.5mmol)和三乙基硅烷(4.0mL)在DCM(15mL)中的混合物中添加TFA(2.2mL)并在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物并用制备HPLC纯化残余物以提供化合物245B。LC-MS(ESI)m/z:192[M+H]+。
使用化合物245B、245C和245D代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物245C、245D和245。化合物245C：LC-MS(ESI)m/z:451[M+H]+。化合物245D：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物245：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.11(s,3H),1.13(s,3H),1.80(t,J＝4.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.08-3.11(m,1H),3.11-3.16(m,2H),4.50-5.50(br,1H),6.18(s,1H),6.90(s,1H)。
实施例246
4-((3'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(246)的合成
Figure BDA0003511096650002542
使用1,3,5-三噁烷、化合物233A、246A、246B、中间体I、246C和246D代替丙酮、化合物245A、27B、206B、中间体A、8E和1E，通过使用对于化合物245B、27C、206C、8F和1所述的程序，合成了化合物246A、246B、246C、246D和246。化合物246A：LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+。化合物246C：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+。化合物246D：LC-MS(ESI)m/z:500[M+H]+。化合物246：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.87(s,3H),3.39(s,8H),6.98-7.00(m,1H),7.12-7.16(m,3H),7.22-7.23(m,1H),7.34(t,J＝15.6Hz,1H),7.66-7.68(m,2H)。
实施例247
4-((3'-环己基-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(247)的合成
Figure BDA0003511096650002551
使用环己烯基硼酸、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物247A、以MeOH作为溶剂的247B、使用HBr/CuBr/亚硝酸异戊酯的247C、247D、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的247E、247F和246D代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、使用亚硝酸异戊酯/CuCl2的30A、27B、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、225C和8E，通过使用对于化合物4B、141、30B、27C、4B、225和8F所述的程序，合成了化合物247B、247C、247D、247E、247F、247G和247。化合物247B：LC-MS(ESI)m/z:174[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.63-1.67(m,2H),1.73-1.77(m,2H),2.16-2.20(m,2H),2.35-2.39(m,2H),3.61(s,2H),6.06-6.08(m,1H),6.55-6.57(m,1H),6.70-6.71(m,1H),6.79-6.80(m,1H),7.07-7.11(m,1H)。化合物247C：LC-MS(ESI)m/z:176[M+H]+。化合物247D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24-1.44(m,5H),1.72-1.84(m,5H),2.45-2.46(m,1H),7.13-7.17(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.35(s,1H)。化合物247E：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26-1.29(m,2H),1.30-1.32(m,12H),1.36-1.49(m,3H),1.81-1.88(m,5H),2.51-2.53(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.62-7.66(m,2H)。化合物247F：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+。化合物247G：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物247：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.31-1.34(m,1H),1.45-1.55(m,4H),1.77-1.80(m,1H),1.86-1.92(m,4H),2.58-2.59(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.56-7.58(m,2H),7.63-7.65(m,2H)。
实施例248
4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(248)的合成
Figure BDA0003511096650002561
使用化合物248A、248B和248C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物248B、248C和248。化合物248B：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+。化合物248C：LC-MS(ESI)m/z:394[M+H]+。化合物248：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例249
(苯甲酸基)甲基4-((6-氯代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(249)的合成
Figure BDA0003511096650002562
使用化合物235C、以Et3N作为碱且添加NaI的苯甲酸氯甲酯和249A代替化合物54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和54C，通过使用对于化合物54C和54所述的程序，合成了化合物249A和249。化合物249A：LC-MS(ESI)m/z:688[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)6.13(s,2H),7.15-7.18(m,6H),7.29-7.41(m,14H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.66(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物249：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)6.03(s,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.52-7.7.63(m,4H),7.69-7.72(m,2H)。
实施例250
4-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(250)的合成
Figure BDA0003511096650002563
使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷基-2-基)喹诺酮、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、化合物8E和1E代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F和1所述的程序，合成了化合物250A、250B和250。化合物250A：LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+。化合物250B：LC-MS(ESI)m/z:453[M+H]+。化合物250：LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.21-7.25(m,2H),7.55-7.58(m,1H),7.87-7.90(m,2H),7.96-7.99(m,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H)。8.95-8.97(m,1H)。
实施例251
(新戊酰基氧)甲基4-((6-氯代萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(251)的合成
Figure BDA0003511096650002571
使用以Et3N作为碱且添加NaI的化合物235C和251A代替以Na2CO3作为碱且不添加NaI的化合物54B和54C，通过使用对于化合物54C和54所述的程序，合成了化合物251A和251。化合物251A：LC-MS(ESI)m/z:668[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.13(s,9H),5.91(s,2H),7.15-7.18(m,6H),7.29-7.40(m,12H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H)。化合物251：LC-MS(ESI)m/z:426[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.02(s,9H),5.84(s,2H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例252
(异丁酰基氧)甲基4-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(252)的合成
Figure BDA0003511096650002572
向化合物97(180mg，0.695mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加草酰二氯(126mg，13.9mmol)并在室温下，在氮气下搅拌过夜。用水(100mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供粗化合物252A。LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。
使用化合物252A、252B、252C、以Et3N作为碱且添加NaI的异丁酸氯甲酯和252D代替化合物33、8E、54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和1E，通过使用对于化合物54A、8F、54C和1所述的程序，合成了化合物252B、252C、252D和252。化合物252B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物252C：LC-MS(ESI)m/z:500[M-H]-。化合物252D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物252：LC-MS(ESI)m/z:360[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.10(s,3H),1.11(s,3H),1.76-1.79(m,4H),2.51-2.54(m,1H),2.68-2.70(m,4H),5.88(s,2H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例253
4-(3-环丙氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(253)的合成
Figure BDA0003511096650002581
使用溴代环丙烷、130℃以NMP作为溶剂的化合物131A、253A、253B、253C、253D和253E代替2-溴丙烷、100℃以DMF作为溶剂的化合物27A、27B、236C、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物253A、253B、253C、253D、253E和253。化合物253A：1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.75-0.79(m,4H),3.68-3.72(m,1H),6.93-6.96(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝2.4Hz,1H)。化合物253B：LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+。化合物253C：LC-MS(ESI)m/z:151[M+H]+。1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.76(d,J＝4.4Hz,4H),3.68-3.71(m,1H),5.22(brs,1H),6.42-6.45(m,1H),6.56-6.58(m,1H),6.61-6.64(m,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H)。化合物253D：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+。化合物253E：LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+。化合物253：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.62-0.66(m,2H),0.73-0.78(m,2H),3.81-3.85(m,1H),6.60-6.63(m,1H),6.75-6.85(m,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),13.24(brs,1H),15.21(brs,1H)。
实施例254
4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(254)的合成
Figure BDA0003511096650002582
使用化合物254A、254B和254C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于化合物中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物254B、254C和254。化合物254B：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+。化合物254C：LC-MS(ESI)m/z:909[2M+Na]+。化合物254：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.15-7.18(dd,J＝12Hz,1H),7.39-7.40(m,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例255
4-((4'-(2-乙酰胺基乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(255)的合成
Figure BDA0003511096650002591
使用中间体I、以K3PO4作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物209D、255A和255B代替化合物4A、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物255A、255B和255。化合物255A：LC-MS(ESI)m/z:531[M+H]+。化合物255B：LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。化合物255：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.83(s,3H),3.39-3.44(m,2H),4.01(t,J＝5.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.61(m,4H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),13.19(s,1H),15.19(s,1H)。
实施例256
(异丁酰基氧)甲基4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(256)的合成
Figure BDA0003511096650002592
使用化合物111E、256A、256B、256C和以Et3N作为碱且添加NaI的异丁酸氯甲酯代替化合物1E、33、8E、54B和以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯，通过使用对于化合物1、54A、8F和54C所述的程序，合成了化合物256A、256B、256C和256D。化合物256A：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+。化合物256B：LC-MS(ESI)m/z:620[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.98-2.15(m,2H),2.63-2.71(m,1H),2.93-3.00(m,3H),4.27-4.31(m,2H),4.83-4.94(m,1H),7.05(s,1H),7.13-7.16(m,6H),7.28-7.33(m,10H)。化合物256C：LC-MS(ESI)m/z:592[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.91-1.96(m,2H),2.63-2.67(m,1H),2.70-2.78(m,2H),3.00-3.07(m,1H),4.83-4.89(m,1H),7.08-7.11(m,6H),7.28(s,1H),7.34-7.40(m,10H),13.02(s,1H)。化合物256D：LC-MS(ESI)m/z:692[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.15(d,J＝7.2Hz,6H),2.01-2.06(m,2H),2.51-2.56(m,1H),2.58-2.70(m,1H),2.87-3.01(m,3H),4.85-4.93(m,1H),5.89(s,2H),7.03(s,1H),7.12-7.17(m,7H),7.28-7.34(m,9H)。
向化合物256D(170mg，0.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)并在20℃搅拌16小时。向混合物中添加三乙基硅烷(0.3mL)并在20℃另外搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物并使用洗脱剂(乙腈在水中的溶液，0％至95％v/v)通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物256。LC-MS(ESI)m/z:428[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.05(d,J＝7.2Hz,6H),1.93-1.99(m,2H),2.53-2.56(m,1H),2.68-2.76(m,1H),2.86-2.95(m,2H),3.09-3.15(m,1H),4.95-5.00(m,1H),5.75(s,2H),7.36(s,1H),7.38(s,1H)。
实施例257
4-(4-(异喹啉-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(257)的合成
Figure BDA0003511096650002601
使用异喹啉-6-基硼酸、以K3PO4作为碱和以DME/H2O作为溶剂的中间体I、化合物25A和257B代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物257A、257B和257。化合物257A：LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+。化合物257B：LC-MS(ESI)m/z:453[M+H]+。化合物257：LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.23-8.29(m,2H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),9.38(s,1H)。
实施例258
(新戊酰基氧)甲基4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(258)的合成
Figure BDA0003511096650002602
使用以Et3N作为碱且添加NaI的化合物256C和258A代替以Na2CO3作为碱且不添加NaI的化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物258A和258。化合物258A：LC-MS(ESI)m/z:706[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz,):δ(ppm)1.17(s,9H),2.01-2.05(m,2H),2.63-2.69(m,1H),2.87-3.01(m,3H),4.87-4.92(m,1H),5.89(s,2H),7.03(s,1H),7.12-7.16(m,7H),7.28-7.35(m,9H)。化合物258：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.16(s,9H),2.08-2.13(m,2H),2.75-2.83(m,1H),3.00-3.08(m,2H),3.13-3.19(m,1H),5.04-5.09(m,1H),5.87(s,2H),7.23(s,1H),7.26(s,1H)。
实施例259
4-((3'-(2-乙酰胺基乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(259)的合成
Figure BDA0003511096650002611
使用2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮、以DEAD作为偶联剂的化合物131A、以EtOH作为溶剂的259A、259B、259C、中间体I、以K3PO4作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的259D、259E和259F代替化合物90B、以DIAD作为偶联剂的中间体H、以MeOH/H2O作为溶剂的190E、209B、27B、4A、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、8E和1E，通过使用对于化合物90C、190F、209C、27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物259A、259B、259C、259D、259E、259F和259。化合物259A：LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.11(t,J＝5.6Hz,2H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),6.80-6.83(m,1H),7.05-7.13(m,3H),7.73-7.76(m,2H),7.85-7.90(m,2H)。化合物259B：LC-MS(ESI)m/z:216[M+H]+。化合物259C：LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.02(s,3H),3.64-3.68(m,2H),4.03(t,J＝4.8Hz,2H),5.92(b,1H),6.82-6.85(m,1H),7.06-7.18(m,3H)。化合物259D：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+。化合物259E：LC-MS(ESI)m/z:531[M+H]+。化合物259F：LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。化合物259：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.82(s,3H),3.30-3.41(m,2H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),6.90-6.93(m,1H),7.12-7.21(m,4H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H)。
实施例260
4-((1-(异喹啉-6-基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(260)的合成
Figure BDA0003511096650002621
使用以DEAD作为偶联剂的化合物260A、260B、260C、以K3PO4作为碱的6-溴代异喹啉、260D和260E代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、175D、1-甲基哌嗪、以tBuONa作为碱的6A、8E和1E，通过使用对于化合物90C、175E、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物260B、260C、260D、260E和260。化合物260B：LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.45(s,9H),1.51-1.60(m,2H),1.82-1.90(m,2H),3.07-3.14(m,2H),3.65-3.75(m,2H),3.78(s,3H),4.39(q,J＝14.4,7.2Hz,2H),5.20-5.25(m,1H),5.29(s,2H),6.83-6.86(m,2H),7.20-7.22(m,2H)。化合物260C：LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.51-1.55(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.62-2.69(m,2H),3.02-3.08(m,2H),3.78(s,3H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),5.11-5.14(m,1H),5.29(s,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物260D：LC-MS(ESI)m/z:488[M+H]+。化合物260E：LC-MS(ESI)m/z:460[M+H]+。化合物260：LC-MS(ESI)m/z:340[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.77-1.80(m,2H),2.06-2.10(m,2H),3.50-3.53(m,2H),3.72-3.76(m,2H),4.85-4.91(m,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.98(s,1H)。
实施例261
(苯甲酸基)甲基4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(261)的合成
Figure BDA0003511096650002622
使用以Et3N作为碱且添加NaI的化合物256C和261A代替以Na2CO3作为碱且不添加NaI的化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物261A和261。化合物261A：LC-MS(ESI)m/z:726[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz,):δ(ppm)1.96-2.04(m,2H),2.58-2.63(m,1H),2.95-2.97(m,3H),4.85-4.92(m,1H),6.14(s,2H),6.99(s,1H),7.08(s,1H),7.12-7.15(m,6H),7.28-7.32(m,9H),7.42-7.47(m,2H),7.57-7.61(m,1H),8.05(d,J＝6.5Hz,2H)。化合物261：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)2.04-2.09(m,2H),2.68-2.76(m,1H),2.94-3.03(m,2H),3.09-3.15(m,1H),5.03-5.09(m,1H),6.12(s,2H),7.16(s,2H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例262
4-(3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(262)的合成
Figure BDA0003511096650002631
使用化合物170B、以NMP作为溶剂的262A、262B和262C代替化合物236C、以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物262A、262B、262C和262。化合物262A：LC-MS(ESI)m/z:165[M+H]+。化合物262B：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.32-0.34(m,2H),0.63-0.66(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.26(m,1H),3.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.77(s,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),5.34(s,2H),6.28(t,J＝2.4Hz,1H),6.35-6.38(m,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78-6.80(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.21-7.22(m,2H)。化合物262C：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+。化合物262：LC-MS(ESI)m/z:276[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.32-0.37(m,2H),0.58-0.63(m,2H),1.21-1.27(m,1H),3.80(d,J＝7.2Hz,2H),6.62-6.72(m,3H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例263
4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(263)的合成
Figure BDA0003511096650002632
在-78℃，在氮气下，向1-(苄氧基)-4-溴苯(263A)(1.3g，5mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi在正己烷(2.5M，2.4mL，6mmol)中的溶液并在-78℃搅拌1小时，随后添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(263B)(0.56mL，6mmol)。将混合物在-78℃搅拌1.5小时，用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％至100％v/v)以提供化合物263C。LC-MS(ESI)m/z:267[M-OH]+。
向化合物263C(1.14g，4.0mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加HCl溶液(3M，2mL)和Pd/C(10％，57mg)。将混合物在50℃，在H2(1atm)下搅拌15小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液以提供粗化合物263D。LC-MS(ESI)m/z:179[M+H]+。
使用化合物263D、263E和263F代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物263E、263F和263。化合物263E：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.72-1.75(m,4H),2.68-2.76(m,1H),3.49-3.55(m,2H),3.77(s,3H),4.06-4.10(m,2H),4.15-4.21(m,2H),5.34(s,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物263F：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+。化合物263：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.69(m,4H),2.68-2.78(m,1H),3.40-3.44(m,2H),3.91-3.94(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),13.14(s,1H),15.16(s,1H)。
实施例264
4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(264)的合成
Figure BDA0003511096650002641
使用化合物264A和以DEAD作为偶联剂的中间体K-5、264B和264C代替化合物90B和以DIAD作为偶联剂的中间体H、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物264A、264B和264。化合物264A：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+。化合物264B：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物264：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.38(s,2H),7.11(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),13.55(s,1H),15.81(s,1H)。
实施例265
4-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(265)的合成
Figure BDA0003511096650002651
使用化合物87A和以DEAD作为偶联剂的中间体K-5、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以Na2CO3作为碱和MeCN/H2O作为溶剂的化合物265A、265B和265C代替化合物90B和以DIAD作为偶联剂的中间体H、(3,4-二氯苯基)硼酸、以t-BuONa作为碱和以DME/H2O作为溶剂的8A、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物265A、265B、265C和265。化合物265A：LC-MS(ESI)m/z:446[M+H]+。化合物265B：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+。化合物265C：LC-MS(ESI)m/z:500[M+H]+。化合物265：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.41(s,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例266
4-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(266)的合成
Figure BDA0003511096650002652
使用以Na2CO3作为碱和以MeCN/H2O作为溶剂的化合物265A、266A和266B代替以t-BuONa作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、8E和1E，通过使用对于化合物8B、8F和1所述的程序，合成了化合物266A、266B和266。化合物266A：LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+。化合物266B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物266：LC-MS(ESI)m/z:364[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.41(s,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.65-7.66(m,4H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),13.36(s,1H),15.57(s,1H)。
实施例267
(丙酸基)甲基4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(267)的合成
Figure BDA0003511096650002661
使用以NaHCO3作为碱的化合物267A、以Et3N作为碱且添加NaI的267B和267C代替以K2CO3作为碱的化合物229A、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的54B和256D，通过使用对于化合物229B、54C和256所述的程序，合成了化合物267B、267C和267。化合物267B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.18(t,J＝7.6Hz,3H),2.42(q,J＝7.6Hz,2H),5.71(s,2H)。化合物267C：LC-MS(ESI)m/z:678[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.12(t,J＝7.6Hz,3H),2.01-2.07(m,2H),2.34(q,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.71(m,1H),2.88-3.01(m,3H),4.88-4.94(m,1H),5.30(s,2H),7.04(s,1H),7.12-7.17(m,7H),7.28-7.36(m,9H)。化合物267：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.10(t,J＝7.6Hz,3H),2.09-2.14(m,2H),2.35(q,J＝7.6Hz,2H),2.76-2.83(m,1H),3.00-3.08(m,2H),3.14-3.3.20(m,1H),5.06-5.12(m,1H),5.88(s,2H),7.24(s,1H),7.26(s,1H)。
实施例268
4-(4-(3,3-二氟环丁基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(268)的合成
Figure BDA0003511096650002662
在-70℃，向3-(4-溴苯基)环丁-1-酮(268A)(416mg，1.84mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加DAST(0.58mL，4.62mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(30mL)使混合物淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中和并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)以提供化合物268B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.59-2.67(m,2H),2.97-3.01(m,2H),3.33-3.34(m,1H),7.09-7.12(m,2H),7.43-7.46(m,2H)。
使用化合物268B、268C、268D、268E和268F代替化合物27B、236C、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物27C、236D、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物268C、268D、268E、268F和268。化合物268C：LC-MS(ESI)m/z:295[M+H]+。化合物268D：LC-MS(ESI)m/z:185[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.57-2.68(m,2H),2.92-2.99(m,2H),3.28-3.31(m,1H),5.05(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.08-7.12(m,2H)。化合物268E：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。化合物268F：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+。化合物268：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.62-2.71(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.28-3.41(m,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例269
4-((3,4-二氯苄基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(269)的合成
Figure BDA0003511096650002671
使用以DEAD作为偶联剂的化合物269A和269B代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B和217D，通过使用对于化合物90C和217E所述的程序，合成了化合物269B和269C。化合物269B：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+。化合物269C：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+。
将化合物269C(253mg，0.8mmol)和KOH(448mg，8mmol)在EtOH(10mL)和H2O(5mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。减压浓缩混合物并用制备HPLC纯化残余物以提供化合物269。LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.34(s,2H),7.45-7.48(m,1H),7.68(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝2Hz,1H),13.04(s,1H),14.85(s,1H)。
实施例270
4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(270)的合成
Figure BDA0003511096650002681
向哌啶-4-醇(270A)(500mg，4.94mmol)和1-氯-4-碘代苯(197A)(1.18g，4.94mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加K2CO3(2.05g，14.82mmol)、CuI(94mg，0.494mmol)和L-脯氨酸(171mg，1.482mmol)。将混合物在95℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，通过过滤除去沉淀。浓缩滤液并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物270B。LC-MS(ESI)m/z:212[M+H]+。
使用以DEAD作为偶联剂的化合物270B、270C和270D代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物270C、270D和270。化合物270C：LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+。LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+。化合物270D：LC-MS(ESI)m/z:443[M+H]+。化合物270：LC-MS(ESI)m/z:323[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.86(d,J＝8.8Hz,2H),2.12(t,J＝11.2Hz,2H),3.18(t,J＝19.2Hz,2H),3.49-3.54(m,2H),4.86(s,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例271
4-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(271)的合成
Figure BDA0003511096650002682
使用化合物237A、271A、271B、271C、以DEAD作为偶联剂的271D、271E和271F代替化合物57B、190B、190C、190D、以DIAD作为偶联剂的90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、190B、190C、190D、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物271A、271B、271C、271D、271E、271F和271。化合物271A：LC-MS(ESI)m/z:153[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.93-2.01(m,1H),2.49-2.57(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.97-3.04(m,1H),5.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.01(dd,J＝7.2,9.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H)。化合物271B:％).LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.36(s,2H),6.59-6.60(m,1H),6.78-6.79(m,1H),6.59(dd,J＝7.6,10.4Hz,1H),7.23-7.27(m,1H)。化合物271C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.93-2.97(m,1H),3.15-3.19(m,1H),4.14-4.16(m,1H),4.21-4.22(m,1H),7.03(dd,J＝7.2,10.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,9.2Hz,1H)。化合物271D：LC-MS(ESI)m/z:153[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.86(dd,J＝2.8,16.0Hz,2H),3.17(dd,J＝6.0,16.8Hz,2H),4.73(bs,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H)。化合物271E：LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.89-2.94(m,2H),3.13-3.19(m,2H),3.77(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.04(s,2H),6.13-6.16(m,1H),6.69-6.71(m,2H),6.92-6.97(m,4H)。化合物271F：LC-MS(ESI)m/z:402[M+H]+。化合物271：LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.05-3.09(m,2H),3.34-3.39(m,2H),5.44(bs,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,2H),12.84(bs,1H),14.79(bs,1H)。
实施例272
4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸和4-((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(272)的合成
Figure BDA0003511096650002691
chromatograph：色谱
使用化合物272A、272B、以BF3.Et2O作为酸的272C和以MeOH作为溶剂的272D代替化合物263A、263B、以TFA作为酸的57D和以EtOAc作为溶剂的140，通过使用对于化合物263C、57E和141所述的程序，合成了化合物272C、272D和272E。化合物272C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.83-1.88(m,6H),2.01-2.04(m,2H),3.44-3.47(m,1H),4.62(s,2H),7.17-7.19(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.49-7.52(m,2H)。化合物272D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
通过快速柱色谱在硅胶上(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至30％v/v)分离化合物272E以获得化合物272E-1和化合物272E-2。化合物272E-1：LC-MS(ESI)m/z:243[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.61-1.70(m,4H),1.83-1.93(m,4H),2.52-2.58(m,1H),4.11-4.15(m,1H),7.13-7.15(m,2H),7.24-7.26(m,2H)。化合物272E-2：LC-MS(ESI)m/z:243[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38-1.53(m,4H),1.91-1.94(m,2H),2.09-2.12(m,2H),2.48-2.54(m,1H),3.66-3.72(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.20-7.22(m,2H)。
Figure BDA0003511096650002692
使用化合物272E-1、272F-1和272G-1代替化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物272F-1、272G-1和272-1。化合物272F-1：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.47-1.54(m,4H),1.91-1.94(m,2H),2.14-2.17(m,2H),2.43-2.47(m,1H),3.79(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.07-5.12(m,1H),5.30(s,2H),6.86-6.88(m,2H),7.12-7.14(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.24-7.26(m,2H)。化合物272G-1：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.66-1.71(m,4H),1.98-2.00(m,2H),2.35-2.38(m,2H),2.66-2.69(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.74-4.76(m,1H),7.18-7.20(m,2H),7.35-7.37(m,2H)。化合物272-1：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.63-1.73(m,4H),1.95-1.98(m,2H),2.33-2.36(m,2H),2.66-2.69(m,1H),4.71-4.72(m,1H),7.17-7.19(m,2H),7.34-7.36(m,2H)。
Figure BDA0003511096650002701
使用化合物272E-2、272F-2和272G-2代替化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物272F-2、272G-2和272-2。化合物272F-2：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.63-1.73(m,6H),2.10-2.13(m,2H),2.56-2.60(m,1H),3.76(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.37(s,2H),5.48(s,1H),6.82-6.85(m,2H),7.12-7.17(m,4H),7.19-7.22(m,2H)。化合物272G-2：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+。化合物272-2：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.66-1.79(m,4H),1.97-2.04(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.67-2.71(m,1H),5.06(s,1H),7.17-7.19(m,2H),7.35-7.38(m,2H)。
实施例273
4-(4-环己基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(273)的合成
Figure BDA0003511096650002702
使用环己烯基硼酸、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、化合物273A、273B和273C代替(4-溴苯基)硼酸、以tBuONa作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、140、1E和8E，通过使用对于化合物4B、141、1和8F所述的程序，合成了化合物273A、273B、273C和273。化合物273A：LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.64-1.68(m,2H),1.76-1.80(m,2H),2.18-2.22(m,2H),2.33-2.37(m,2H),3.77(s,3H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),5.34(s,2H),6.04-6.07(m,1H),6.69-6.72(m,2H),6.78-6.80(m,2H),7.19-7.22(m,2H),7.26-7.27(m,2H)。化合物273B：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.26(m,4H),1.82-1.85(m,4H),2.44-2.49(m,2H),2.20-2.28(m,1H),3.77(s,3H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),5.34(s,2H),6.68-6.72(m,2H),6.77-6.81(m,2H),7.08-7.10(m,2H),7.19-7.22(m,2H)。化合物273C：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+。化合物273：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.28-1.49(m,5H),1.74-1.87(m,5H),2.49-2.51(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例274
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(274)的合成
Figure BDA0003511096650002711
将中间体H(500mg，1.8mmol)、1-溴-4-(溴甲基)苯(274A)(497mg，3.6mmol)和K2CO3(497mg，3.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL×3)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物274B。LC-MS(ESI)m/z:446[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35(t,J＝14.4Hz,3H),3.72(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.12(s,2H),5.28(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-7.04(m,4H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H)。
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K3PO4作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物274B、274C和274D代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、217D和8E，通过使用对于化合物4B、217E和8F所述的程序，合成了化合物274C、274D和274。化合物274C：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+。化合物274D：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物274：LC-MS(ESI)m/z:402[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)5.38(s,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),12.93(s,1H),14.84(s,1H)。
实施例275
4-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环戊基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(275)的合成
Figure BDA0003511096650002721
在-70℃，向环戊烷-1,3-二酮(275A)(300mg，3.06mmol)和2,6-二甲基吡啶(196mg，4.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加Tf2O(1.03g，3.67mmol)。将混合物在-70℃搅拌1小时，用水(80mL)淬灭并用二氯甲烷(60mL×3)萃取。用稀盐酸水溶液(2M，80mL)和水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供粗化合物275B。LC-MS(ESI)m/z:231[M+H]+。
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2CO3作为碱的化合物275B、275C、以EtOH作为溶剂的275D、275E、275F和275G代替化合物206B、以Na2CO3作为碱的206A、140、以MeOH作为溶剂的57B、90B、1E和8E，通过使用对于化合物206C、141、57C、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物275C、275D、275E、275F、275G和275。化合物275C：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.60-2.63(m,2H),3.02-3.06(m,2H),6.56-5.57(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d.J＝8.8Hz,2H)。化合物275D：LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+。化合物275E：LC-MS(ESI)m/z:229[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.93(m,4H),2.08-2.51(m,2H),3.03-3.45(m,1H),4.45-4.56(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.22-7.31(m,2H)。化合物275F：LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.51-1.61(m,1H),1.71-1.91(m,2H),2.01-2.11(m,2H),2.19-2.55(m,1H),2.95-3.08(m,1H),3.73-3.75(s,3H),4.37-4.43(m,2H),5.30-5.37(m,2H),5.76-7.88(m,1H),6.81-6.85(m,2H),7.09-7.14(m,4H),7.16-7.22(m,2H)。化合物275G：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.39-1.43(m,3H),1.61-1.72(m,1H),1.91-2.18(m,3H),2.26-2.72(m,2H),3.11-3.40(m,1H),4.37-7.76(m,2H),5.27-5.36(m,1H),7.13-7.16(m,2H),7.25-7.36(m,2H)。化合物275：LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.65-2.70(m,1H),1.90-2.62(m,5H),3.19-3.53(m,1H),5.33(brs,1H),7.16-7.20(m,2H),7.37-7.50(m,2H)。
参考实施例276
4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(276)的合成
Figure BDA0003511096650002731
使用4-氟苯硼酸、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体E、化合物276A和276B代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、1和8F所述的程序，合成了化合物276A、276B和276。化合物276A：LC-MS(ESI)m/z:464[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.71(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.58(s,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-7.17(m,4H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.48(m,2H)。化合物276B：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。化合物276：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.68(m,6H)。
实施例277
4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氢萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(277)的合成
Figure BDA0003511096650002732
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物111D、277A和277B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物277A、277B和277。化合物277A：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物277B：LC-MS(ESI)m/z:464[M+H]+。化合物277：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.84-1.89(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.82-2.85(m,3H),3.34-3.41(m,1H),3.96-4.01(m,1H),7.36-7.39(m,2H)。
实施例278
(苯甲酸基)甲基4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(278)的合成
Figure BDA0003511096650002741
使用化合物169D、278A、苯甲酸氯甲酯、以Et3N作为碱且以DMF/THF作为溶剂且添加NaI的278B和278C代替化合物33、8E、新戊酸氯甲酯、以Na2CO3作为碱和以DMF作为溶剂且不添加NaI的54B和256D，通过使用对于化合物54A、8F、54C和256所述的程序，合成了化合物278A、278B、278C和278。化合物278A：LC-MS(ESI)m/z:651[M+H]+。化合物278B：LC-MS(ESI)m/z:623[M+H]+。化合物278C：LC-MS(ESI)m/z:757[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.52-1.64(m,6H),3.73-3.76(m,4H),5.30(s,2H),6.98-7.04(m,7H),7.21-7.30(m,9H),7.36-7.60(m,10H),8.08(d,J＝7.2Hz,2H)。化合物278：LC-MS(ESI)m/z:515[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.59-1.65(m,2H),1.71-1.76(m,4H),3.18-3.22(m,4H),6.17(s,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.43(m,6H),7.54-7.59(m,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,2H)。
实施例279
4-(4-(4,4-二氟环己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(279)的合成
Figure BDA0003511096650002742
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,2-二甲氧基乙烷/H2O作为溶剂的化合物263A、以EtOAc/MeOH作为溶剂的279A和279B代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140和4-溴苯酚，通过使用对于化合物4B、141和中间体I所述的程序，合成了化合物279A、279B和279C。化合物279A：LC-MS(ESI)m/z:323[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.46(brs,2H),2.63-2.66(m,2H),4.03(s,4H),5.07(s,2H),5.91(t,J＝4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.32-7.45(m,7H)。化合物279B：LC-MS(ESI)m/z:235[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.62-1.78(m,4H),1.82-1.86(m,4H),2.46-2.52(m,1H),3.98(s,4H),4.72(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8Hz,2H)。化合物279C：LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+。
向化合物279C(625mg，粗)在丙酮(20mL)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷(4N，1.3mL，5.2mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时并减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至50％v/v)以获得化合物279D。LC-MS(ESI)m/z:450[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.82-1.93(m,2H),2.17-2.21(m,2H),2.48-2.52(m,4H),2.96-3.02(m,1H),3.75(s,3H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),5.34(s,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),
使用化合物279D、279E和279F代替化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物268B、8F和1所述的程序，合成了化合物279E、279F和279。化合物279E：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+。化合物279F：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。化合物279：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.66(m,2H),1.83-2.08(m,6H),2.66-2.72(m,1H),)6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例280
4-(螺[2.5]辛-6-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(280)的合成
Figure BDA0003511096650002751
将4-氢环己酮(280A)(3.5g，3.07mmol)、TBDPSCl(10mL，3.68mmol)和咪唑(3.13g，4.61mmol)在无水DMF(150mL)中的溶液在50℃，在氮气下搅拌18小时。用水(50mL)将其稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚)以提供化合物280B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
向甲基三苯基溴化鏻(54g，153.3mmol)在无水THF(300mL)中的溶液中添加t-BuONa(14.67g，153.3mmol)并在室温下搅拌1小时。向混合物中添加化合物280B(9g，25.5mmol)并在室温下搅拌18小时。用水(50mL)将其稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚)以提供化合物。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.97(s,9H),1.50-1.59(m,4H),1.83-1.90(m,2H),2.28-2.33(m,2H),3.81-3.83(m,1H),4.51(s,2H),7.26-7.35(m,6H),7.59-7.61(m,4H)。
在-10℃，向三氟乙酸(3.9g，34.32mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中缓慢滴加二乙基锌(37.74g，37.74mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，然后添加二碘甲烷(9g，34.32mmol)，再添加化合物280C(3g，8.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，用水(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚)以提供化合物280D。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.91-0.95(m,4H),0.97(s,9H),1.55-1.62(m,4H),1.93-1.96(m,2H),2.38-2.43(m,2H),3.87-3.89(m,1H),7.35-7.42(m,6H),7.66-7.69(m,4H)。
将化合物280D(1.6g，4.39mmol)和TBAF(8.8mL，8.79mmol)在无水THF(20mL)中的溶液在室温下，在氮气下搅拌18小时。用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.88-0.92(m,4H),1.07-1.42(m,8H),3.55-3.56(m,1H)。
使用化合物280E、280F和280G代替化合物90B、8E和217D，通过使用对于化合物90C、8F和217E所述的程序，合成了化合物280F、280G和280。化合物280F：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+。化合物280G：LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+。化合物280：LC-MS(ESI)m/z:238[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.22-0.31(m,4H),1.22-1.49(m,4H),1.61-1.70(m,2H),1.90-1.93(m,2H),4.72(s,1H)。
实施例281
4-((5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(281)的合成
Figure BDA0003511096650002761
在-30℃，向TiCl4(3.76g，20mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液中添加Me2Zn在甲苯(1.0M，20mL，20mmol)中的溶液并在该温度下搅拌20分钟，随后滴加6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(281A)(1.76g，10mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜，倒入冰-水(100mL)中并用乙醚(40mL×2)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物。LC-MS(ESI)m/z:191[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.25(s,6H),1.62-1.65(m,2H),1.77-1.80(m,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,3H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H)。
在0℃，向化合物281B(1.9g，10mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加BBr3在二氯甲烷(17％，3mL)中的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜，倒入冰水(20mL)中并用乙醚(40mL×2)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物。LC-MS(ESI)m/z:177[M+H]+。
使用化合物281C、281D和使用EtOH/H2O的281E代替4-溴苯酚、化合物8E和1，通过使用对于中间体I、化合物8F和2所述的程序，合成了化合物281D、281E和281。化合物281D：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+。化合物281E：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+。化合物281：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.22(s,6H),1.58-1.62(m,2H),1.69-1.73(m,2H),2.65-2.68(m,2H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),13.15(brs,1H),15.15(brs,1H)。
实施例282
4-((5-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(282)的合成
Figure BDA0003511096650002771
使用化合物211E、282A、282B、282C、以DEAD作为偶联剂的282D、282E和282F代替化合物57B、190A、190B、190C、以DIAD作为偶联剂的90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、190B、190C、190D、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物282A、282B、282C、282D、282E、282F和282。化合物282A：LC-MS(ESI)m/z:201[M-OH]+。化合物282B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.42(s,2H),6.60-6.62(m,1H),6.86-6.88(m,1H),7.13-7.15(m,1H),7.33-7.38(m,2H)。化合物282C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物282D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.64(d,J＝4.2Hz,1H),2.88-2.96(m,2H),3.17-3.26(m,2H),4.72-4.78(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物282E：LC-MS(ESI)m/z:478[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.96-3.03(m,2H),3.18-3.27(m,2H),3.75(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.01(d,J＝3.2Hz,2H),6.12-6.15(m,1H),6.68-6.70(m,2H),6.89-6.92(m,2H),7.08-7.09(m,2H),7.19-7.21(m,1H)。化合物282F：LC-MS(ESI)m/z:450[M+H]+。化合物282：LC-MS(ESI)m/z:330[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.09-3.17(m,2H),3.36-3.45(m,2H),5.47(bs,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),12.92(bs,1H),14.84(bs,1H)。
实施例283
4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(283)的合成
Figure BDA0003511096650002781
在室温下，向通过向乙醇(600mL)中以小块缓慢添加钠(8.625g，375mmol)所制备的乙醇钠-乙醇溶液中添加丙二酸二乙酯283A(30g，187.5mmol)并在室温下搅拌20分钟。向溶液中添加1,5-二溴戊烷(45.29g，196.9mmol)并回流搅拌16小时。减压浓缩混合物。用乙酸乙酯(200mL)稀释残余物，用水(80mL)和盐水(50mL×2)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至10％v/v)以获得化合物283B。LC-MS(ESI)m/z:229[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.25(t,J＝7.2Hz,6H),1.40-1.46(m,2H),1.50-1.55(m,4H),1.96-1.99(m,4H),4.18(q,J＝7.2Hz,4H)。
在0℃，向化合物283B(16g，70.18mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中滴加LiAlH4溶液(1M在THF中溶液，210.5mL，210.5mmol)。添加后，将所得混合物在室温下，在氮气下搅拌3.5小时。在0℃，用水(300mL)使混合物缓慢淬灭，并用乙酸乙酯(400mL×4)萃取。用盐水(200mL×2)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得化合物283C。LC-MS(ESI)m/z:167[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1..35-1.37(m,4H),1.44-1.48(m,6H),2.28(s,2H),3.64(s,4H)。
在-78℃，在氮气下，将二甲基亚砜(20.6mL，290.27mmol)在无水二氯甲烷(48mL)中的溶液滴加至草酰氯(12.3mL，145.13mmol)在无水二氯甲烷(95mL)中的溶液中并搅拌30分钟。在-78℃，向溶液中滴加化合物283C(9.5g，65.97mmol)在无水二氯甲烷(95mL)中的溶液并在-70℃搅拌90分钟。缓慢加入三乙基胺(65.9mL，474.98mmol)并将混合物在-70℃搅拌30分钟。在将其缓慢加热至室温后，用NH4Cl的饱和水溶液(178mL)使混合物淬灭并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。用稀HCl水溶液(2M，150mL×5)和盐水(100mL×2)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供化合物283D。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.43-1.47(m,2H),1.50-1.56(m,4H),1.92-1.95(m,4H),9.53(s,2H)。
在0℃，向乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯(32.42g，145.07mmol)在无水THF(160mL)中的溶液中以4部分添加NaH(60％在油中的混悬液，5.82g，145.43mmol)并在0℃搅拌15分钟。向溶液中滴加化合物283D(9.15g，68.57mmol)在无水THF(35mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。用水(60mL)使其淬灭并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用盐水(100mL×2)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至10％v/v)以获得化合物283E。LC-MS(ESI)m/z:281[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.29(t,J＝7.2Hz,6H),1.42-1.45(m,2H),1.50-1.54(m,4H),1.65-1.68(m,4H),4.19(q,J＝7.2Hz,4H),5.77(d,J＝16Hz,2H),6.94(d,J＝16Hz,2H)。
使用以EtOH作为溶剂的化合物283E代替以EtOAc作为溶剂的化合物140，通过使用对于化合物141所述的程序，合成了化合物283F，LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24-1.27(m,10H),1.38-1.44(m,6H),1.56-1.60(m,4H),2.18-2.22(m,4H),4.12(q,J＝6.8Hz,4H)。
在0℃，向化合物283F(8.9g，31.3mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中的混悬液，2.5g，62.6mmol)。将溶液在0℃搅拌10分钟并回流加热16小时。用水(50mL)使混合物淬灭，用HCl水溶液(4N)酸化至pH 6并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至10％v/v)以获得化合物283G。LC-MS(ESI)m/z:239[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.29-1.32(m,7H),1.43-1.57(m,8H),2.06(s,2H),2.25(t,J＝6.4Hz,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),12.22(s,1H)。
向化合物283G(5.9g，24.79mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加氢氧化钾(6.94g，123.95mmol)在水(8mL)中的溶液并回流搅拌16小时。将其减压浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物，用水(50mL)和盐水(40mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得化合物283H。LC-MS(ESI)m/z:167[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.46-1.47(m,10H),1.70(t,J＝7.2Hz,4H),2.31(t,J＝6.8Hz,4H),
使用化合物283H、283I、283J和283K代替化合物57B、90B、217D和8E，通过使用对于化合物57C、90C、217E和8F所述的程序，合成了化合物283I、283J、283K和283。化合物283I：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.07-1.14(m,2H),1.20-1.26(m,2H),1.43-1.47(m,10H),1.59-1.63(m,2H),1.69-1.73(m,2H),3.58-3.65(m,1H)。化合物283J：LC-MS(ESI)m/z:428[M+H]+。化合物283K：LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+。化合物283：LC-MS(ESI)m/z:581[2M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.07-1.22(m,4H),1.36(brs,8H),1.46-1.75(m,6H),4.59-4.64(m,1H)。
实施例284
4-(螺[4.5]癸-8-基氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(284)的合成
Figure BDA0003511096650002791
使用1,4-二溴丁烷、化合物284A、284B、284C、以EtOH作为溶剂的284D、284E、284F、284G、284H、284I和284J代替1,5-二溴戊烷、化合物283B、283C、283D、以EtOAc作为溶剂的140、283F、283G、57B、90B、217D和8E，通过使用对于化合物283B、283C、283D、283E、141、283G、283H、57C、90C、217E和8F所述的程序，合成了化合物284A、284B、284C、284D、284E、284F、284G、284H、284I、284J和284。化合物284A：LC-MS(ESI)m/z:215[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24(t,J＝7.2Hz,6H),1.67-1.70(m,4H),2.16-2.20(m,4H),4.18(q,J＝7.2Hz,4H)。化合物284B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42-1.45(m,4H),1.60-1.64(m,4H),2.36(brs,2H),3.61(s,4H)。化合物284C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.69-1.72(m,4H),2.06-2.09(m,4H),9.68(s,2H)。化合物284D：LC-MS(ESI)m/z:267[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.29(t,J＝7.2Hz,6H),1.70-1.74(m,4H),1.77-1.80(m,4H),4.19(q,J＝7.2Hz,4H),5.77(d,J＝15.6Hz,2H),6.94(d,J＝15.6Hz,2H)。化合物284E：LC-MS(ESI)m/z:271[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.25(t,J＝7.2Hz,6H),1.36-1.39(m,4H),1.59-1.63(m,8H),2.22-2.27(m,4H),4.11(q,J＝7.2Hz,4H)。化合物284F：LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.47(m,4H),1.53-1.57(m,2H),1.63-1.66(m,4H),2.09(s,2H),2.29-2.32(m,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),12.23(s,1H)。化合物284G：LC-MS(ESI)m/z:153[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.56-1.60(m,4H),1.68-1.71(m,4H),1.75-1.78(m,4H),2.34-2.37(m,4H)。化合物284H：LC-MS(ESI)m/z:177[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.24-1.44(m,8H),1.49-1.61(m,6H),1.76-1.81(m,2H),3.60-3.65(m,1H)。化合物284I：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。化合物284J：LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+。化合物284：LC-MS(ESI)m/z:553[2M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.25-1.43(m,6H),1.51-1.56(m,8H),1.85-1.88(m,2H),4.57-4.64(m,1H)。
实施例285
4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(285)的合成
Figure BDA0003511096650002801
使用化合物285A、以DEAD作为偶联剂的285B、285C和285D代替化合物197A、以DIAD作为偶联剂的90B、8E和1E，通过使用对于化合物270B、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物285B、285C、285D和285。化合物285B：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。化合物285C：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。化合物285D：LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+。化合物285：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.71-1.79(m,2H),2.04-2.08(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.56-3.61(m,2H),4.83-5.00(m,1H),6.84(s,1H),6.98(s,2H),12.94(s,1H),14.80(s,1H)。
实施例286
4-((1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(286)的合成
Figure BDA0003511096650002811
使用化合物286A、以DEAD作为偶联剂的286B、286C和286D代替化合物197A、以DIAD作为偶联剂的90B、1E和8E，通过使用对于化合物270B、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物286B、286C、286D和286。化合物286B：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.49(d,J＝4.4Hz,1H),1.63-1.72(m,2H),1.97-2.03(m,2H),2.93-2.99(m,2H),3.49-3.55(m,2H),3.87-3.91(m,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物286C：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)1.44(t,J＝6.0Hz,3H),1.74-1.77(m,2H),1.99-2.03(m,2H),2.97-3.03(m,2H),3.29-3.34(m,2H),3.77(s,3H),4.42(q,J＝6.0Hz,2H),5.32(s,2H),5.33-5.34(m,1H),6.72(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H)。化合物286D：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+。化合物286：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.97-2.06(m,2H),2.16-2.22(m,2H),3.17-3.24(m,2H),3.56-3.62(m,2H),4.92-4.97(m,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例287
4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(287)的合成
Figure BDA0003511096650002821
使用化合物286A、以DEAD作为偶联剂的286B、286C和以EtOH/H2O作为溶剂286D代替化合物197A、以DIAD作为偶联剂的90B、1E和以THF/H2O作为溶剂的1，通过使用对于化合物270B、90C、1和2所述的程序，合成了化合物287B、287C、287D和287。化合物287B：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.05-2.15(m,4H),3.14-3.17(m,4H),3.46(s,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物287C：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。化合物287D：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+。化合物287：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.74-1.78(m,2H),2.05-2.09(m,2H),3.22-3.28(m,2H),363-3.67(m,2H),4.88(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例288
4-(3-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(288)的合成
Figure BDA0003511096650002822
使用(溴甲基)环丙烷、以K2CO3作为碱的化合物288A、288B、288C、288D、288E和288F代替碘乙烷、以Cs2CO3作为碱的化合物27A、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物288B、288C、288D、288E、288F和288。化合物288B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.35-0.37(m,2H),0.66-0.68(m,2H),1.25-1.27(m,1H),3.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.06(s,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(s,1H)。化合物288C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物288D：LC-MS(ESI)m/z:231[M-H]-。化合物288E：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物288F：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物288：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.30-0.34(m,2H),0.54-0.58(m,2H),1.18-1.22(m,1H),3.89(d,J＝7.2Hz,2H),6.94-6.95(m,2H),7.04(s,1H),13.30(s,1H),15.32(s,1H)。
实施例289
4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(289)的合成
Figure BDA0003511096650002831
使用化合物217C、289B、289C和289D代替化合物236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物289A、289B、289C和289。化合物289A：LC-MS(ESI)m/z:197[M-H]-。化合物289B：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物289C：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+。化合物289：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.28-0.29(m,2H),0.53-0.55(m,2H),1.18-1.22(m,1H),3.80(d,J＝6.8Hz,2H),6.59-6.79(t,J＝8Hz,3H),13.26(s,1H),15.28(s,1H)。
实施例290
4-(3-(环戊基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(290)的合成
Figure BDA0003511096650002832
使用(溴甲基)环戊烷、以K2CO3作为碱的化合物290A、290B、290C和290D代替碘乙烷、以Cs2CO3作为碱的化合物29A、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物29B、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物290B、290C、290D和290。化合物290B：LC-MS(ESI)m/z:193[M+H]+。化合物290C：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+。化合物290D：LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+。化合物290：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.28-1.73(m,8H),2.23-2.28(m,1H),3.78-3.80(m,2H),6.52-6.73(m,3H)7.19-7.23(m,1H)。
实施例291
4-((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(291)的合成
Figure BDA0003511096650002841
使用化合物291A、以DEAD作为偶联剂的291B、291C和291D代替化合物197A、以DIAD作为偶联剂的90B、57D和8E，通过使用对于化合物270B、90C、57E和8F所述的程序，合成了化合物291B、291C、291D和291。化合物291B：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)1.68-1.72(m,2H),1.96-1.99(m,2H),2.71-2.76(m,2H),3.14(s,1H),3.20-3.24(m,2H),3.79-3.81(m,1H),6.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H)。化合物291C：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。化合物291D：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+。化合物291：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.83-1.89(m,2H),2.12-2.15(m,2H),2.91-2.96(m,2H),3.17-3.32(m,2H),4.80(brs,1H),7.09-7.12(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),12.88(brs,1H),14.78(brs,1H)。
实施例292
4-(4-氯-3-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(292)的合成
Figure BDA0003511096650002842
使用化合物218C、292A、292B和292C代替化合物236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物292A、292B、292C和292。化合物292A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物292B：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物292C：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+。化合物292：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.33-0.35(m,2H),0.55-0.59(m,2H),1.19-1.25(m,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),6.59(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),13.24(s,1H),15.23(s,1H)。
实施例293
4-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(293)的合成
Figure BDA0003511096650002851
使用化合物219C、293A、293B和293C代替化合物236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物293A、293B、293C和293。化合物293A：LC-MS(ESI)m/z:197[M-H]-。化合物293B：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物293C：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+。化合物293：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.25-0.30(m,2H),0.49-0.56(m,2H),1.10-1.20(m,1H),3.75(d,J＝6.8Hz,2H),6.70(s,1H),6.76-6.82(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例294
4-((1,3-双(4-氯苯基)丙-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(294)的合成
Figure BDA0003511096650002852
向DCC(2.8g，13.6mmol)和DMAP(0.45g，3.69mmol)在无水二氯甲烷中的溶液中缓慢加入4-氯代苯乙酸(294A)(2.0g，11.76mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4小时并减压浓缩。用EtOAc(20mL)稀释残余物，用盐水(15mL×3)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至25％v/v)以提供化合物294B。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.71(s,4H),7.08(d,J＝8.4Hz,4H),7.30(d,J＝8.8Hz,4H)。
使用化合物291A、以DEAD作为偶联剂的291B、291C和291D代替化合物197A、以DIAD作为偶联剂的90B、57D和1，通过使用对于化合物57C、90C、57E和2所述的程序，合成了化合物294C、294D、294E和294。化合物294C:263[M+H-H2O]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.69-2.85(m,4H),3.99-4.02(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,4H),7.29(d,J＝8.0Hz,4H)。化合物294D：LC-MS(ESI)m/z:540[M+H]+。化合物294E：LC-MS(ESI)m/z:420[M+H]+。化合物294：LC-MS(ESI)m/z:392[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.96(d,J＝6Hz,4H),5.05-5.08(m,1H),7.25-7.31(m,8H),12.85(br,1H),14.67(s,1H)。
实施例295
4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(295)的合成
Figure BDA0003511096650002861
在0℃，向环丙基甲醇(2.22g，31mmol)在THF(100mL)中的溶液中分部分添加氢化钠(60％在油中的分散系，2.06g，51mmol)并在室温下搅拌30分钟，随后添加4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(295A)(5.0g，20.5mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物295B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.39(q,J＝4.9Hz,2H),0.64(q,J＝5.9Hz,2H),0.81–0.91(m,1H),3.91(t,J＝8.1Hz,2H),7.03–7.18(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H)。
使用化合物295B、295C、295D、295E和295F代替化合物27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物295C、295D、295E、295F和295。化合物295C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.39(q,J＝4.9Hz,2H),0.57–0.66(m,2H),0.96–0.77(m,1H),1.35(s,12H),3.98(d,J＝6.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H)。化合物295D：LC-MS(ESI)m/z:233[M+H]+。化合物295E：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物295F：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物295：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.34(t,J＝5.1Hz,2H),0.46–0.61(m,2H),1.20(s,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例296
4-(1,3-二苯基丙氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(296)的合成
Figure BDA0003511096650002871
在室温下，向3-苯基丙醛(296A)(1.34g，10mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中添加苯基氯化镁(2.0M在THF中，5mL，10mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，14％v/v)以提供化合物296B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.02-2.13(m,2H),2.64-2.74(m,2H),4.65-4.68(m,1H),7.15-7.19(m,3H),7.27-7.29(m,3H),7.33-7.34(m,4H)。
使用化合物296B、296C和296D代替化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物296C、296D和296。化合物296C：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+。化合物296D：LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+。化合物296：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.86-1.99(m,1H),2.18-2.33(m,1H),2.45-2.67(m,2H),4.72-4.76(m,1H),7.17-7.34(m,10H)。
实施例297
4-((4'-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(297)的合成
Figure BDA0003511096650002881
将1-氟-4-硝基苯(297A)(1.42g，10mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(297B)(1.6g，10mmol)和K2CO3(4.14g，30mmol)在DMF(80mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，用H2O(200mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。用盐水(200mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物297C。LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+。
向化合物297C(2.4g，10mmol)和NH4Cl(2.65g，50mmol)在THF/H2O(100mL/25mL)中的混合物中添加铁粉(2.8g，50mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液以提供化合物297D。LC-MS(ESI)m/z:213[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.05-2.15(m,4H),3.15(t,J＝6.0Hz,4H),3.44-3.46(m,2H),6.63-6.66(m,2H),6.81-6.83(m,2H)。
使用采用HBr/CuBr的化合物297D、297E、中间体I、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的297F、297G和297H代替采用HCl/CuCl的化合物56A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和1，通过使用对于化合物56B、27C、4B、1和2所述的程序，合成了化合物297E、297F、297G、297H和297。化合物297E：LC-MS(ESI)m/z:276[M+H]+。化合物297F：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。化合物297G：LC-MS(ESI)m/z:549[M+H]+。化合物297H：LC-MS(ESI)m/z:429[M+H]+。化合物297：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.99-2.12(m,4H),3.37-3.40(m,4H),7.06-7.12(q,J＝9.2Hz,4H),7.51(d,J＝9.2Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),13.24(brs,1H),15.20(brs,1H)。
实施例298
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(298)的合成
Figure BDA0003511096650002891
在-78℃，向LiHMDS(1M在THF中，13.99mL，13.99mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加乙基4-氧环己烷-1-羧酸酯(298A)(2.16g，12.72mmol)并在-78℃搅拌30分钟，随后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(5g，13.99mmol)。将其在-78℃搅拌30分钟并在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物298B。LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。
用N2使化合物298B(1.64g，5.43mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(700mg，3.39mmol)、Na2CO3(922mg，6.78mmol)、PPh3(88mg，0.339mmol)和Pd(OAc)2(76mg，0.339mmol)在甲苯/EtOH(15mL/5mL)中的混合物脱气三次并加热至110℃，2小时。冷却至室温后，用H2O(60mL)稀释混合物并用EtOAc(60mL×3)萃取。浓缩合并的有机层并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物298C。LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.16-1.30(m,3H),1.83-1.87(m,1H),2.16-2.20(m,1H),2.41-2.49(m,4H),2.58-2.62(m,1H),4.13-4.18(m,2H),6.08-6.16(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝6.8Hz,2H)。
使用化合物298C、-30℃的298D、以DEAD作为偶联剂的298E、298F和298G代替化合物140、0℃至室温的283B、以DIAD作为偶联剂的90C、1E和8E，通过使用对于化合物141、283B、90C、1和8E所述的程序，合成了化合物298D、298E、298F、298G和298。化合物298D：LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+。化合物298E：LC-MS(ESI)m/z:257[M-OH]+。化合物298F：LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+。化合物298G：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。化合物298：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.61-1.80(m,8H),2.17-2.20(m,1H),2.62-2.64(m,1H),4.31-4.35(m,2H),7.25(d,J＝8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),12.89(s,1H),14.73(s,1H)。
实施例299
4-(((3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(299)的合成
Figure BDA0003511096650002901
使用(3,5-二氯苯基)硼酸、以1,4-二噁烷/EtOH作为溶剂的化合物265A、299A和299B代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、1和8E所述的程序，合成了化合物299A、299B和299。化合物299A：LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+。化合物299B：LC-MS(ESI)m/z:392[M+H]+。化合物299：LC-MS(ESI)m/z:364[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.41(s,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.69-7.72(m,4H),13.35(s,1H),15.55(s,1H)。
实施例300
4-(((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(300)的合成
Figure BDA0003511096650002902
使用化合物32A、300A、以1,4-二噁烷/EtOH作为溶剂的265A、300B和300C代替化合物27B、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和8E，通过使用对于化合物27C、4B、1和8E所述的程序，合成了化合物300A、300B、300C和300。化合物300A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(s,12H),7.31(dd,J＝1.6,8Hz,1H),7.90(dd,J＝1.6,8Hz,1H),7.90(s,1H)。化合物300B：LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+；。化合物300C：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物300：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.40(s,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.74(m,3H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),13.39(s,1H),15.56(s,1H)。
实施例301
4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(301)的合成
Figure BDA0003511096650002911
将中间体I(600mg，1.39mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(297B)(439mg，2.78mmol)、Pd(OAc)2(156mg，0.695mmol)、X-Phos(331mg，0.695mmol)和Cs2CO3(1.36g，4.17mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中在100℃，在氮气下搅拌过夜。减压浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物301A。LC-MS(ESI)m/z:473[M+H]+。
使用化合物301A和301B代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8E和1所述的程序，合成了化合物301B和301。化合物301B：LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+。化合物301：LC-MS(ESI)m/z:325[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.03-2.10(m,4H),3.26-3.27(m,4H),7.01(s,4H)。
实施例302
((异丙氧基羰基)氧)甲基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(302)的合成
Figure BDA0003511096650002912
使用化合物271G-1、302A、302B、以TEA作为碱且添加NaI的氯甲基异丙基碳酸酯和302C代替化合物33、8E、54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和256D，通过使用对于化合物54A、8F、54C和256所述的程序，合成了化合物302A、302B、302C和302。化合物302A：LC-MS(ESI)m/z:664[M+Na]+。化合物302B：LC-MS(ESI)m/z:636[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.49-1.63(m,4H),1.87-1.90(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.57-2.63(m,1H),4.48-4.55(m,1H),7.15-7.18(m,8H),7.29-7.33(m,11H)。化合物302C：LC-MS(ESI)m/z:752[M+Na]+。化合物302：LC-MS(ESI)m/z:488[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.20-1.22(m,6H),1.56-1.61(m,4H),1.87-1.89(m,2H),2.24-2.26(m,2H),2.56-2.58(m,1H),4.66-4.66(m,1H),4.79-4.81(m,1H),5.86(s,2H),7.08-7.10(m,2H),7.25-7.27(m,2H)。
实施例303
((环己烷羰基)氧)甲基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(303)的合成
Figure BDA0003511096650002921
使用化合物302B、以TEA作为碱且添加NaI的229B和303A代替化合物54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物303A和303。化合物303A：LC-MS(ESI)m/z:776[M+Na]+。化合物303：LC-MS(ESI)m/z:534[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.24-1.51(m,5H),1.65-1.77(m,7H),1.90-1.99(m,4H),2.34-2.44(m,3H),2.66-2.68(m,1H),4.74-4.76(m,1H),5.97(s,2H),7.18-7.20(m,2H),7.34-7.37(m,2H)。
实施例304
4-(((1s,4s)-4-(3,5-二氯苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(304)的合成
Figure BDA0003511096650002922
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物285A、以THF作为溶剂的304A、以THF作为溶剂的304B和304C代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以tBuONa作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以EtOAc作为溶剂的140，以丙酮作为溶剂的279C和57B，通过使用对于化合物8B、141、279D和57C所述的程序，合成了化合物304A、304B、304C和304D。化合物304A：LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.89-1.93(m,2H),2.46-2.47(m,2H),2.58-2.61(m,2H),4.03(s,4H),6.02(t,J＝2.0Hz,1H),7.20-7.21(m,1H),7.25-7.26(m,2H)。化合物304B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.58-1.80(m,8H),2.42-2.45(m,1H),3.91(s,4H),7.04(d,J＝2.0Hz,2H),7.11(t,J＝2.0Hz,1H)。化合物304C：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.85-1.95(m,2H),2.20-2.24(m,2H),2.48-2.52(m,4H),2.95-3.02(m,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,2H),7.23-7.24(m,1H)。
用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)化合物304D以提供化合物304D-1和化合物304D-2。化合物304D-1：LC-MS(ESI)m/z:227[M-OH]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.21-1.44(m,4H),1.74-1.78(m,2H),1.92-1.95(m,2H),2.37-2.41(m,1H),3.48-3.52(m,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,2H),7.12-7.13(m,1H)。
Figure BDA0003511096650002931
使用以DEAD作为偶联剂的化合物304D-1、304E和304F代替以DIED作为偶联剂的化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物304E、304F和304。化合物304E：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物304F：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+。化合物304：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.65-1.79(m,4H),1.93-2.00(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.64-2.68(m,1H),5.06(s,1H),7.25(s,3H)。
实施例305
(苯甲酸基)甲基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(305)的合成
Figure BDA0003511096650002932
使用化合物302B、以TEA作为碱且添加NaI的苯甲酸氯甲酯和305A代替化合物54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物305A和305。化合物305A：LC-MS(ESI)m/z:770[M+Na]+。化合物305：LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.63-1.65(m,4H),1.93-1.95(m,2H),2.02-2.04(m,2H),2.60-2.61(m,1H),4.70-4.72(m,1H),6.23(s,2H),7.17-7.19(m,2H),7.31-7.33(m,2H),7.49-7.53(m,2H),7.63-7.65(m,1H),8.07-8.09(m,2H)。
实施例306
4-(4-(4-(哌啶-1-基)环己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(306)的合成
Figure BDA0003511096650002941
使用以MeOH作为溶剂的化合物306A、以Na2CO3作为碱的306B、306C和306D代替以二氯甲烷作为溶剂的化合物160A、以K2CO3作为碱的4-溴苯酚、1E和1，通过使用对于化合物160B、中间体I、1和2所述的程序，合成了化合物306B、306C、306D和306。化合物306B：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.36-1.50(m,10H),1.74-2.54(m,10H),6.63-6.68(m,2H),6.97-7.02(m,2H),9.08(s,1H)。化合物306C：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物306D：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物306：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.44-2.06(m,12.5H),2.20-2.33(m,2H),2.58-2.65(m,0.5H),2.96-3.29(m,3H),3.49-3.53(m,2H),7.06-7.12(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例307
(异丁酰基氧)甲基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(307)的合成
Figure BDA0003511096650002951
使用化合物302B、以TEA作为碱且添加NaI的异丁酸氯甲酯和307A代替化合物54B、以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物307A和307。化合物307A：LC-MS(ESI)m/z:736[M+Na]+。化合物307：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.18-1.19(m,6H),1.64-1.70(m,4H),1.97-1.99(m,2H),2.33-2.35(m,2H),2.61-2.67(m,2H),4.74-4.75(m,1H),5.97(s,2H),7.17-7.20(m,2H),7.34-7.36(m,2H)。
实施例308
4-(((顺式)-4-(3,4-二氯苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(308-1)和4-(((反式)-4-(3,4-二氯苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(308-2)的合成
Figure BDA0003511096650002952
separation：分离
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、化合物308A，以THF作为溶剂的308B和以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的308C代替化合物206B、中间体A、以EtOAc作为溶剂的140和以HCl作为酸和以丙酮作为溶剂的279C，通过使用对于化合物206C、141和279D所述的程序，合成了化合物308B、308C和308D。化合物308B：LC-MS:(ESI)m/z:285[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(brs,2H),2.58-2.66(m,2H),4.03(s,4H),6.00-6.04(m,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物308C：LC-MS:(ESI)m/z:287[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.65-1.90(m,8H),2.48-2.58(m,1H),3.99(s,4H),7.05-7.10(m,1H),7.32-7.37(m,2H)。化合物308D：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.84-1.98(m,2H),2.16-2.28(m,2H),2.48-2.56(m,4H),2.96-3.06(m,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H)。
在0℃，向化合物308D(1.47g，6.05mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加DIBAL-H在甲苯(25％，6.05mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。用稀HCl溶液(0.5M，50mL)使其淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗化合物308E，将其用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％至30％v/v)以获得化合物308E-1(反式异构体)和化合物308E-2(顺式异构体)。化合物308E-1：LC-MS(ESI)m/z:227[M-OH]+；保留时间：1.67min(214nm)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38-1.52(m,4H),1.88-1.96(m,2H),2.06-2.14(m,2H),2.43-2.52(m,1H),3.64-3.73(m,1H),7.04(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物308E-2：LC-MS(ESI)m/z:227[M-OH]+；保留时间：1.72min(214nm)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.60-1.72(m,4H),1.80-1.96(m,4H),2.46-2.56(m,1H),4.12-4.18(m,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32-7.40(m,2H)。
Figure BDA0003511096650002961
使用以DEAD作为偶联剂的化合物308E-1、308F-1和308G-1代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物308F-1、308G-1和308-1。化合物308F-1：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物308G-1：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物308-1：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.58-1.83(m,6H),2.07(d,J＝12.5Hz,2H),2.69(t,J＝11.5Hz,1H),4.91(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),12.89(s,1H),14.76(s,1H)。
Figure BDA0003511096650002962
使用以DEAD作为偶联剂的化合物308E-2、308F-2和308G-2代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物308F-2、308G-2和308-2。化合物308F-2：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物308G-2：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物308-2：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.43-1.71(m,4H),1.85(d,J＝12.1Hz,2H),2.23(d,J＝11.2Hz,2H),2.64(t,J＝11.4Hz,1H),4.67(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),12.89(s,1H),14.75(s,1H)。
实施例309
4-(4-氯-3-(环己基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(309)的合成
Figure BDA0003511096650002971
使用以K2CO3作为碱的化合物218A、309A、309B、309C、309D和309E代替以Cs2CO3作为碱的化合物27A、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物309A、309B、309C、309D、309E和309。化合物309A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物309B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.06-1.10(m,2H),1.19-1.22(m,1H),1.29-1.34(m,15H),1.75-1.79(m,3H),1.89-1.93(m,2H),3.86(d,J＝6.0Hz,2H),7.28-7.36(m,3H)。化合物309C：LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+。化合物309D：LC-MS(ESI)m/z:500[M+H]+。化合物309E：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+。化合物309：LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.04-1.27(m,5H),1.63-1.82(m,6H),3.83(d,J＝6.4Hz,2H),6.59(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),13.35(s,1H),15.31(s,1H)。
实施例310
4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(310)的合成
Figure BDA0003511096650002972
separation：分离
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物310A、310B、以1,4-二噁烷作为溶剂的310C和310D代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、140、以丙酮作为溶剂的279C和57B，通过使用对于化合物4B、141、279D和57C所述的程序，合成了化合物310B、310C、310D和310E。化合物310B：LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.93-1.96(m,2H),2.50(d,J＝2.8Hz,2H),2.66-2.69(m,2H),4.04(s,4H),6.07-6.09(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物310C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.68-1.90(m,8H),2.60-2.66(m.1H),4.00(s,4H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物310D：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91-2.02(m,2H),2.21-2.26(m,2H),2.52-2.55(m,4H),3.07-3.14(m,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H)。
用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)化合物310E以提供化合物310E-1(反式异构体)和化合物310E-2(顺式异构体)。化合物310E-1：LC-MS(ESI)m/z:227[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.39-1.60(m,4H),1.92-1.96(m,2H),2.11-2.15(m,2H),2.53-2.60(m,1H),3.67-3.74(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物310E-2：LC-MS(ESI)m/z:227[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.66-1.73(m,4H),1.88-1.98(m,4H),2.58-2.64(m,1H),4.16(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H)。
使用以DEAD作为偶联剂的化合物310E-1、310F和310G代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物310F、310G和310。化合物310F：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.24-1.34(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.71(m,4H),2.12-2.15(m,2H),2.61-2.67(m,1H),3.75(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),5.49(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.27(m,4H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物310G：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+。化合物310：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):1.67-1.81(m,4H),2.00-2.11(m,2H),2.24(d,J＝14.4Hz,2H),2.72-2.79(m,1H),5.07(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例311
4-(螺[4.5]癸-8-基硫代)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(311)的合成
Figure BDA0003511096650002981
使用中间体D、化合物284H、311A和311B代替中间体H、化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物311A、311B和311。化合物311A：LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+。化合物311B：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+。化合物311：LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.31-1.40(m,6H),1.47-1.55(m,8H),1.91-1.93(m,2H),3.52-3.54(m,1H)。
实施例312
4-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(312)的合成
Figure BDA0003511096650002991
使用化合物21A、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的312A、312B和312C代替化合物243A、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和8E，通过使用对于化合物243B、4B、1和8F所述的程序，合成了化合物312A、312B、312C和312。化合物312A：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+。化合物312B：LC-MS(ESI)m/z:544[M+H]+。化合物312C：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+。化合物312：LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.53(s,2H),7.43-7.47(m,4H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例313
(丙酸基)甲基4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯2,2,2-三氟醋酸酯(313)的合成
Figure BDA0003511096650002992
使用化合物267B、以Et3N作为碱和以DMF/THF作为溶剂且添加NaI的278B和313A代替新戊酸氯甲酯、以Na2CO3作为碱和以DMF作为溶剂且不添加NaI的化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物313A和313。化合物313A：LC-MS(ESI)m/z:709[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.59-1.65(m,2H),1.70-1.76(m,4H),2.35-2.42(m,2H),3.22-3.24(m,4H),5.96(s,2H),6.98-7.04(m,8H),7.20-7.30(m,9H),7.40-7.47(m,6H)。化合物313：LC-MS(ESI)m/z:467[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.72(brs,2H),2.05-2.10(m,4H),2.37-7.43(m,2H),3.48(brs,4H),5.99(s,2H),7.41-7.47(m,2H),7.54-7.57(m,6H)。
实施例314
4-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环戊基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(314)的合成
Figure BDA0003511096650003001
使用中间体D、化合物275E、314A和314B代替中间体H、化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物314A、314B和314。化合物314A：LC-MS(ESI)m/z:522[M+H]+。化合物314B：LC-MS(ESI)m/z:402[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.59-1.92,2.11-2.43(m,5H),2.47-2.52,2.66-2.73(m,1H),3.17-3.23,3.36-3.42(m,1H),4.04-4.23(m,1H),4.36-4.42(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.36-7.39(m,2H)。化合物314：LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.62-1.89,2.10-2.31(m,5H),2.39-2.48,2.62-2.70(m,1H),3.14-3.23,3.37-3.45(m,1H),4.03-4.20(m,1H),7.16-7.19(m,2H),7.35-7.39(m,2H)。
实施例315
4-(螺[5.5]十一烷-3-基硫代)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(315)的合成
Figure BDA0003511096650003002
使用中间体D、化合物283I、315A和315B代替中间体H、化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物315A、315B和315。化合物315A：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。化合物315B：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。化合物315：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.15-1.21(m,4H),1.35(brs,8H),1.47-1.62(m,4H),1.84-1.87(m,2H),3.52(brs,1H)。
实施例316
4-(((4-(哌啶-1-基)萘-1-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(316)的合成
Figure BDA0003511096650003011
将4-溴代萘-1-胺(316A)(2.21g，10mmol)、1,5-二溴戊烷(2.51g，11mmol)和碳酸钾(1.52g，11mmol)在DMF(80mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。冷却至室温后，用冰-水(90mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(40mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至20％v/v)以提供化合物316B。LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.56-1.70(m,2H),1.83-1.88(m,4H),3.03(s,4H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.61(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(t,J＝8.0Hz,2H)。
向化合物316B(1.1g，3.8mmol)和TEA(10mL)在无水DMF(12mL)和MeOH(20mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(220mg，0.98mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.15g，1.98mmol)并在90℃，在CO(5atm)下搅拌24小时。减压浓缩混合物。用水(50mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至15％v/v)以提供化合物316C。LC-MS(ESI)m/z:270[M+H]+。
使用化合物316C、中间体D、以DEAD作为偶联剂的316D、316E和316F代替化合物283B、中间体H、以DIAD作为偶联剂的90B、8E和57D，通过使用对于化合物283C、90C、8F和57E所述的程序，合成了化合物316D、316E、316F和316。化合物316D：LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+。化合物316E：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物316F：LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+。化合物316：LC-MS(ESI)m/z:369[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60(s,2H),1.76-1.79(m,4H),2.97(br,4H),4.78(s,2H),7.03-7.05(m,1H),7.50-7.58(m,3H),8.10-8.17(m,2H)。
实施例317
((环己烷羰基)氧)甲基4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯2,2,2-三氟醋酸酯(317)的合成
Figure BDA0003511096650003021
使用化合物229B、以Et3N作为碱和以DMF/THF作为溶剂且添加NaI的278B和317A代替新戊酸氯甲酯、以Na2CO3作为碱和以DMF作为溶剂且不添加NaI的化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物317A和317。化合物317A：LC-MS(ESI)m/z:763[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.22-1.29(m,6H),1.59-1.63(m,2H),1.70-1.76(m,6H),1.87-1.93(m,2H),2.36-2.38(m,1H),3.21-3.25(m,4H),5.30(s,2H),6.98-7.04(m,8H),7.22-7.30(m,9H),7.40-7.47(m,6H)。化合物317：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.11-1.35(m,5H),1.55-1.80(m,11H),2.32-2.41(m,1H),3.34(brs,4H),5.94(s,2H),7.24-7.29(m,2H),7.51-7.54(m,2H),7.65-7.70(m,4H)。
实施例318
4-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(318)的合成
Figure BDA0003511096650003022
在0℃，向2-(三氟甲氧基)苯胺(318A)(2.655mg，15mmol)在乙酸(6mL)中的溶液中添加NBS(2.94g，16.5mmol)并在室温下搅拌过夜。将其减压浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物，用水(30mL)和盐水(30mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物318B。LC-MS(ESI)m/z:256[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.89(s,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H)。
使用采用亚硝酸叔丁基酯的化合物318B、以4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作为配体的318C、318D和318E代替采用亚硝酸异戊酯的化合物30A、以X-phos作为配体的35C、1E和8E，通过使用对于化合物30B、35D、1和8F所述的程序，合成了化合物318C、318D、318E和318。化合物318C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.34-7.42(m,2H),7.50(s,1H)。化合物318D：LC-MS(ESI)m/z:488[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.75(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.62(s,2H),6.66-6.69(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物318E：LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+。化合物318：LC-MS(ESI)m/z:340[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.45(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.56-7.59(m,2H)。
实施例319
4-((4'-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(319)的合成
Figure BDA0003511096650003031
使用中间体F、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物297F、319A和319B代替化合物4A、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的(4-溴苯基)硼酸、1E和1，通过使用对于化合物4B、1和2所述的程序，合成了化合物319A、319B和319。化合物319A：LC-MS(ESI)m/z:565[M+H]+。化合物319B：LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+。化合物319：LC-MS(ESI)m/z:417[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.00-2.10(m,4H),3.41(t,J＝5.6Hz,4H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.51(m,2H),7.56(d,J＝9.2Hz,2H),7.63(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例320
4-((5-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(320)的合成
Figure BDA0003511096650003032
使用化合物211E、320A、320B、以BF3-Et2O作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的320C、320D和320E代替化合物57A、57B、57C、以TFA作为酸和溶剂的57D、8E和1E，通过使用对于化合物57B、57C、57D、57E、8F和1所述的程序，合成了化合物320A、320B、320C、320D、320E和320。化合物320A：LC-MS(ESI)m/z:295[M+H]+。化合物320B：LC-MS(ESI)m/z:279[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.46(d,J＝9.2Hz,1H),3.36-3.49(m,2H),4.93-4.99(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物320C：LC-MS(ESI)m/z:510[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.65-2.71(m,1H),3.08-3.14(m,1H),3.42(d,J＝5.2Hz,1H),3.59-3.65(m,1H),3.77(s,3H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.95-4.99(m,1H),5.65(d,J＝2.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物320D：LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+化合物320E：LC-MS(ESI)m/z:466[M+H]+。化合物320：LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.92-3.01(m,2H),3.48-3.57(m,2H),4.41-4.48(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),13.33(bs,1H),15.62(bs,1H)。
实施例321
4-((4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(321)的合成
Figure BDA0003511096650003041
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷基-2-基)苯胺、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物321A、采用亚硝酸异戊酯和CuBr2的321B、以4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作为配体的321C、320D和320E代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、采用亚硝酸异戊酯和CuCl2的30A、以X-phos作为配体的35C、1E和8E，通过使用对于化合物4B、30B、35D、1和8F所述的程序，合成了化合物321B、321C、321D、321E和321。化合物321B：LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+。化合物321C：LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+。化合物321D：LC-MS(ESI)m/z:531[M+H]+。化合物321E：LC-MS(ESI)m/z:411[M+H]+。化合物321：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.46-7.49(m,2H),7.73-7.76(m,1H),7.90-7.96(m,3H),8.52(s,1H)。
实施例322
4-(((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(322)的合成
Figure BDA0003511096650003051
使用3,4-二氯苯硼酸、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物312A、322A和322B代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、57D和8E，通过使用对于化合物4B、57E和8F所述的程序，合成了化合物322A、322B和322。化合物322A：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+；1H-NMR:(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.80(s,3H),4.26-4.28(m,4H),5.61(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.36(m,3H),7.41-7.44(m,2H),7.49-7.51(m,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H)。化合物322B：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物322：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)4.62(s,2H),7.43-7.46(m,2H),7.54-7.59(m,4H),7.78(s,1H)。
实施例323
4-((1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(323)的合成
Figure BDA0003511096650003052
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物286B、323A和323B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物323A、323B和323。化合物323A：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.57-1.61(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.70-2.77(m,2H),3.44-3.52(m,3H),3.78(s,3H),4.46(q,J＝6.0Hz,2H),5.62(s,2H),6.68(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物323B：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。化合物323：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.77-1.85(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.96-3.02(m,2H),3.65-3.69(m,2H),3.77-3.83(m,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例324
4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(324)的合成
Figure BDA0003511096650003061
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物287B、324A和324B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、1E和1，通过使用对于化合物90C、1和2所述的程序，合成了化合物324A、324B和324。化合物324A：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。化合物324B：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。化合物324：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.65-1.68(m,2H),2.12-2.15(m,2H),3.06(t,J＝10.4Hz,2H),3.79-3.84(m,3H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例325
4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(325)的合成
Figure BDA0003511096650003062
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物285B、325A和325B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物325A、325B和325。化合物325A：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。化合物325B：LC-MS(ESI)m/z:493[M+H]+。化合物325：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.63-1.68(m,2H),2.08-2.12(m,2H),2.98-3.03(m,2H),3.72-3.75(m,3H),6.84(s,1H),6.95(s,2H),13.34(s,1H),15.52(s,1H)。
实施例326
4-((4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(326)的合成
Figure BDA0003511096650003071
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物326A、以MeOH作为溶剂的326B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的326C、326D、中间体D、326E、326F和326G代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸和以丙酮作为溶剂的279C、57B、中间体H、90B、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物326B、326C、326D、326E、326F、326G和326。化合物326B：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+。化合物326C：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。化合物326D：LC-MS(ESI)m/z:259[M+H]+。化合物326E：LC-MS(ESI)m/z:243[M-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42-1.58(m,2H),1.58-1.71(m,3H),1.93-1.97(m,2H),2.10-2.14(m,2H),2.49-2.57(m,1H),3.67-3.74(m,1H),7.04-7.06(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8Hz,1H)。化合物326F：LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+。化合物326G：LC-MS(ESI)m/z:508[M+H]+。化合物326：LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.71-1.80(m,4H),1.98-1.99(m,4H),2.65-2.72(m,1H),4.13(s,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8Hz,1H),13.25(s,1H),15.52(s,1H)。
实施例327
4-((4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(327)的合成
Figure BDA0003511096650003081
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物327A、以MeOH作为溶剂的327B、327C、327D、中间体D、以DEAD作为偶联剂的327E、327F和327G代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、279C、57B、中间体H、以DIAD作为偶联剂的90B、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物327B、327C、327D、327E、327F、327G和327。化合物327B：LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+。化合物327C：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。化合物327D：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+。化合物327E：LC-MS(ESI)m/z:267[M+Na]+。化合物327F：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物327G：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物327：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.75-1.84(m,4H),1.94-2.08(m,4H),2.73-2.80(m,1H),4.13(s,1H),7.53-7.60(m,4H),13.3(s,1H),15.44-15.47(m,1H)。
实施例328
4-(((3',5'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(328)的合成
Figure BDA0003511096650003082
使用3,5-二氯苯硼酸、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物312A、328A和328B代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、1E和8E，通过使用对于化合物8B、1和8F所述的程序，合成了化合物328A、328B和328。化合物328A：LC-MS(ESI)m/z:528[M+H]+。化合物328B：LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+。化合物328：LC-MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.54(s,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(t,J＝3.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.71(s,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,2H)。
实施例329
4-(((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(329)的合成
Figure BDA0003511096650003091
使用3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物312A、329A和329B代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、1E和8E，通过使用对于化合物8B、1和8F所述的程序，合成了化合物329A、329B和329。化合物329A：LC-MS(ESI)m/z:578[M+H]+。化合物329B：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物329：LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.54(s,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(s,1H),
实施例330
4-((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(330)的合成
Figure BDA0003511096650003092
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物291B、330A和330B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、57D和8E，通过使用对于化合物90C、57E和8F所述的程序，合成了化合物330A、330B和330。化合物330A：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。化合物330B：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。化合物330：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.88-1.93(m,2H),2.23-2.27(m,2H),2.83-2.89(m,2H),3.32-3.38(m,2H),3.77-3.80(m,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例331
4-(((顺式)-4-(3,5-二氯苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(331)的合成
Figure BDA0003511096650003101
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物304D-1、331A和331B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物331A、331B和331。化合物331A：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物331B：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+。化合物331：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.72-1.75(m,2H),1.90-2.08(m,6H),2.64-2.66(m,1H),4.20(s,1H),7.24(s,2H),7.26(s,1H)。
实施例332
4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(332)的合成
Figure BDA0003511096650003102
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物310E-1、332A和332B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物332A、332B和332。化合物332A：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物332B：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+。化合物332：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):1.75-1.78(m,2H),1.93-2.10(m,6H),2.71-2.76(m,1H),4.21(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例333
4-((甲基(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(333)的合成
Figure BDA0003511096650003111
向4-溴苯胺(60A)(1.71g，10.0mmol)在THF(100mL)和水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(4.14g，30.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.27g，15.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物333A。LC-MS(ESI)m/z:216[M-55]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.52(s,9H),6.48(brs,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H)。
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物333A、室温下以K2CO3作为碱的333B、333C、333D、333E和333F代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、60℃以Cs2CO3作为碱的61F、70B、82C、8E和1E，通过使用对于化合物4B、63A、70C、178A、8F和1所述的程序，合成了化合物333B、333C、333D、333E、333F和333。化合物333B：LC-MS(ESI)m/z:298[M-55]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.55(s,9H),6.54(brs,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物333C：LC-MS(ESI)m/z:312[M-55]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.49(s,9H),3.31(s,3H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物333D：LC-MS(ESI)m/z:268[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.58(brs,1H),2.90(s,3H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物333E：LC-MS(ESI)m/z:541[M+H]+。化合物333F：LC-MS(ESI)m/z:513[M+H]+。化合物333：LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.11(s,3H),4.90(s,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例334
4-(3-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(334)的合成
Figure BDA0003511096650003121
使用化合物288C、334A和334B代替化合物206B、217D和8E，通过使用对于化合物206C、217E和8F所述的程序，合成了化合物334A、334B和334。化合物334A：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物334B：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+。化合物334：LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.35-0.37(m,2H),0.57-0.62(m,2H),1.25-1.29(m,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.30(s,1H),7.74-7.76(m,2H),13.28(s,1H),15.79(s,1H)。
实施例335
4-((4-氯-3-(环己基甲氧基)苯基)亚硫酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(335)的合成
Figure BDA0003511096650003122
使用化合物309A代替化合物35C，通过使用对于化合物35D所述的程序，合成了化合物335A，LC-MS(ESI)m/z:516[M+H]+。
向化合物335A(492mg，0.95mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中添加CAN(2.6g，6.8mmol)在H2O(5mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物335B。LC-MS(ESI)m/z:412[M+H]+。
使用化合物335B代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物335，LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.04-1.26(m,5H),1.69-1.83(m,6H),3.87-3.90(m,2H),7.27(dd,J＝0.8,8Hz,1H),7.46(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例336
4-((4-氯-3-(环己基甲氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(336)的合成
Figure BDA0003511096650003131
在室温下，向化合物335B(140mg，0.34mmol)和NaI(255mg，1.70mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物中滴加纯TiCl4(0.19mL，1.70mmol)并在室温下搅拌0.5小时。将混合物倒入H2O(50mL)并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗化合物336A。LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+。
使用化合物336A代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物336，LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.03-1.26(m,5H),1.63-1.81(m,6H),3.84(d,J＝6.4Hz,2H),7.0(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),13.46(s,1H),15.60(s,1H)。
实施例337
4-(((顺式)-4-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(337)的合成
Figure BDA0003511096650003132
使用采用KI的化合物337A、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的337B、以MeOH作为溶剂的337C、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的337D、337E、中间体D、337F、337G和337H代替采用CuCl的化合物56A、(4-溴苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的8A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸和以丙酮作为溶剂的279C、57B、中间体H、90B、8E和1E，通过使用对于化合物56B、8B、141、279D、57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物337B、337C、337D、337E、337F、337G、337H和337。化合物337B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.23(s,1H),7.49(s,1H),7.67(s,1H)。化合物337C：LC-MS(ESI)m/z:335[M+H]+。化合物337D：LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+。化合物337E：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+。化合物337F：LC-MS(ESI)m/z:277[M-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40-1.51(m,5H),1.93(d,J＝12.8Hz,2H),2.11(d,J＝11.6Hz,2H),2.46-2.55(m,1H),3.66-3.72(m,1H),6.94(s,1H),7.06(s,1H),7.13(s,1H)。化合物337G：LC-MS(ESI)m/z:570[M+H]+。化合物337H：LC-MS(ESI)m/z:542[M+H]+。化合物337：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.70-1.78(m,4H),1.97(s,4H),2.71-2.76(m,1H),4.11(s,1H),7.23(s,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,2H),13.32(s,1H),15.52(s,1H)。
实施例338
4-((1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(338)的合成
Figure BDA0003511096650003141
使用以Cs2CO3作为碱的化合物337B、中间体D、338A、338B和338C代替以K2CO3作为碱的化合物270A、中间体H、90B、8E和1E，通过使用对于化合物270B、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物338A、338B、338C和338。化合物338A：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。化合物338B：LC-MS(ESI)m/z:571[M+H]+。化合物338C：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物338：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.59-1.67(m,2H),2.06-2.12(m,2H),3.02(t,J＝10.8Hz,2H),3.74(d,J＝13.2Hz,3H),6.74(s,1H),6.85(s,1H),7.00(s,1H),13.35(s,1H),15.49(s,1H)。
实施例339
4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(339)的合成
Figure BDA0003511096650003151
将化合物297E(500mg，1.82mmol)、中间体D(639mg，2.18mmol)、L-脯氨酸(63mg，0.55mmol)、CuI(34mg，0.182mmol)和K2CO3(502mg，3.64mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物在110℃，在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用水(200mL)和盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，33％v/v)以提供化合物339A。LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+。
使用化合物339A和339B代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物339B和339。化合物339B：LC-MS(ESI)m/z:369[M+H]+。化合物339：LC-MS(ESI)m/z:341[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.00-2.07(m,4H),3.40(m,4H),7.02-7.04(m,2H),7.37-7.40(m,2H)。
实施例340
4-((4-(3-(哌啶-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(340)的合成
Figure BDA0003511096650003152
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物340A、以MeOH作为溶剂的340B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的340C和340D代替(4-溴苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸和以丙酮作为溶剂的279C和57B，通过使用对于化合物8B、141、279D和57C所述的程序，合成了化合物340B、340C、340D和340E。化合物340B：LC-MS(ESI)m/z:300[M+H]+。化合物340C：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。化合物340D：LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+。化合物340E：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+。
向化合物340E(450mg，1.74mmol)和三乙胺(750mg，7.42mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加甲磺酰氯化物(397mg，3.46mmol)并在30℃搅拌3小时。用水(50mL)清洗混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供化合物340F。LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+。
使用中间体D、90℃的化合物340F、340G和340H代替化合物1D、90℃的中间体B、8E和1E，通过使用对于化合物1E、8F和1所述的程序，合成了化合物340G、340H和340。化合物340G：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物340H：LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+。化合物340：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60-1.79(m,10H),1.94-2.00(m,4H),2.62-2.65(m,1H),3.63-3.79(m,4H),4.15(s,1H),7.16-7.36(m,4H)。
实施例341
4-(((顺式)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(341)的合成
Figure BDA0003511096650003161
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物341A、以THF/MeOH作为溶剂的341B、以1,4-二噁烷作为溶剂的341C、341D、中间体D、以DEAD作为偶联剂的341E、341F和341G代替(4-溴苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以EtOAc作为溶剂的140、以丙酮作为溶剂的279C、57B、中间体H、以DIAD作为偶联剂的90B、1E和8E，通过使用对于化合物8B、141、279D、57C、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物341B、341C、341D、341E、341F、341G和341。化合物341B：LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.90-1.97(m,2H),2.38(s,3H),2.46(s,2H),2.60-2.65(m,6H),3.22-3.25(m,4H),4.03(m,4H),5.89-5.91(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物341C：LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.68-1.77(m,3H),1.84-1.87(m,4H),2.46(s,3H),2.73-2.76(m,6H),3.26-3.29(m,4H),3.99(s,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物341D：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+。化合物341E：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+。化合物341F：LC-MS(ESI)m/z:550[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.68-1.71(m,2H),1.80-1.83(m,4H),2.36-2.37(m,4H),2.58-2.61(m,5H),3.20-3.23(m,5H),3.77(s,3H),3.92(s,1H),4.42-4.48(m,2H),5.62(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物341G：LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+。化合物341：LC-MS(ESI)m/z:402[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.69-1.72(m,2H),1.86-2.07(m,6H),2.54-2.60(m,1H),2.97-3.04(m,5H),3.25-3.32(m,2H),3.58-3.62(s,2H),3.78-3.82(m,2H),4.18(br,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例342
4-((2-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(342)的合成
Figure BDA0003511096650003171
在0℃，向4-溴-3-氯苯胺(341A)(3.6g，14.6mmol)在HCl水溶液(12N，4mL)和冰(7.0g)中的混悬液中缓慢加入NaNO2(1.0g，14.6mmol)在水(7.0mL)中的溶液并在0℃搅拌30分钟。将重氮盐溶液滴入O-乙基二硫代碳酸钾(4.5g，28mmol)在水(7.0mL)中的搅拌溶液中。将混合物小心加热至75℃并搅拌1.5小时。冷却至室温后，用NaHCO3的饱和水溶液(40mL)稀释混合物并用乙醚(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗化合物341B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37(t,J＝7.2Hz,3H),4.63(q,J＝7.2Hz,2H),7.24-7.25(m,1H),7.60-7.61(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H)。
向化合物341B(3.5g，11.3mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中添加KOH(3.6g，64.3mmol)。将混合物在氮气下回流搅拌过夜并减压浓缩。用水(50mL)稀释残余物并用乙醚(45mL×3)清洗。用H2SO4的稀水溶液(2N)使水层酸化至pH 2并用CH2Cl2(50mL×3)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物341C。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.51(s,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H)。
使用80℃以Na2CO3作为碱的化合物341C、169B、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的341D、341E和341F代替50℃以K2CO3作为碱的化合物1D、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和1E，通过使用对于化合物1E、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物341D、341E、341F和341。化合物341D：LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35(t,J＝7.2Hz,3H),3.77(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),5.60(s,2H),6.70(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物341E：LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+。化合物341F：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物341：LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.56-1.63(m,6H),3.39-3.46(m,4H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4H z,1H),7.63(s,1H),13.52(s,1H),15.86(s,1H)。
实施例343
4-((2-氯-5-(环戊基甲氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(343)的合成
Figure BDA0003511096650003181
使用(溴甲基)环戊烷、以K2CO3作为碱的化合物219A、343A、343B和343C代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱的化合物27A、35C、217D和8E，通过使用对于化合物27B、35D、217E和8F所述的程序，合成了化合物343A、343B、343C和343。化合物343A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物343B：LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+。化合物343C：LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+。化合物343：LC-MS(ESI)m/z:354[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.22-1.32(m,2H),1.44-1.60(m,4H),1.66-1.76(m,2H),2.18-2.26(m,1H),3.78(d,J＝6.8Hz,2H),6.92-6.98(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例344
4-((1-(4-苯腈)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(344)的合成
Figure BDA0003511096650003191
使用化合物270A、100℃以Cs2CO3作为碱的344A、中间体D、344B、344C和344D代替化合物297B、70℃以K2CO3作为碱的397A、中间体H、90B、8E和1E，通过使用对于化合物297C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物344B、344C、344D和344。化合物344B：LC-MS(ESI)m/z:203[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.61-1.68(m,2H),1.97-2.03(m,2H),3.10-3.17(m,2H),3.69-3.75(m,2H),3.95-3.98(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物344C：LC-MS(ESI)m/z:478[M+H]+。化合物344D：LC-MS(ESI)m/z:550[M+H]+。化合物344：LC-MS(ESI)m/z:330[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60-1.68(m,2H),2.08-2.14(m,2H),3.09-3.15(m,2H),3.81-3.88(m,3H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),13.29(s,1H),15.52(s,1H)。
实施例345
4-(((顺式)-4-(3,4-二氯苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(345)的合成
Figure BDA0003511096650003192
使用中间体D、以DEAD作为偶联剂的化合物308E-1、345A和345B代替中间体H、以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物345A、345B和345。化合物345A：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物345B：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物345：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.68-1.78(m,2H),1.84-2.14(m,6H),2.58-2.69(m,1H),4.19(brs,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.46(m,2H)。
实施例346
4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(346)的合成
Figure BDA0003511096650003201
使用化合物270A、以Ruphos作为配体和以THF作为溶剂的346A、中间体D、346B、346C和346D代替1-甲基哌嗪、以4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作为配体和以甲苯作为溶剂的化合物6A、中间体H、90B、8E和1E，通过使用对于化合物6B、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物346B、346C、346D和346。化合物346B：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。化合物346C：LC-MS(ESI)m/z:571[M+H]+。化合物346D：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物346：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.64-1.67(m,2H),2.10-2.13(m,2H),2.98(t,J＝10.8Hz,2H),3.67-3.75(m,3H),6.96(d,J＝13Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),15.52(s,1H)。
实施例347
4-(((顺式)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(347)的合成
Figure BDA0003511096650003202
使用以THF/MeOH作为溶剂的化合物347A代替以MeOH作为溶剂的化合物57B，通过使用对于化合物57C所述的程序，合成了化合物347B，LC-MS(ESI)m/z:159[M-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.39-1.65(m,4H),1.95(d,J＝13.2Hz,2H),2.11(d,J＝11.2Hz,2H),2.47-2.55(m,1H),3.68-3.74(m,1H),7.19-7.23(m,3H),7.27-7.33(m,2H)。
在-8℃，向化合物347B(2.17g，12.32mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的溶液中分几部分添加AlCl3(2.14g，16.02mmol)并搅拌15分钟，随后在10分钟内滴加溴(0.56mL，11.09mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将混合物在-8℃搅拌10分钟并倒入冰-水(50mL)中。向混合物中添加浓盐酸(30mL)并在室温下搅拌1小时。分离有机相，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。减压浓缩合并的有机相。用乙酸乙酯(80mL)稀释残余物，用饱和EDTA溶液(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至30％v/v)以提供化合物347C。LC-MS(ESI)m/z:237[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37-1.46(m,4H),1.89-1.93(m,2H),2.09-2.12(m,2H),2.43-2.50(m,1H),3.66-3.72(m,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H)。
使用吡咯烷-2-酮、以叔-丁基Brettphos作为配体且以K3PO4作为碱且以tBuOH/H2O作为溶剂的化合物347C、347D、中间体D、以硼烷-二甲硫络合物作为还原剂的347E、347F和347G代替化合物297B、以X-phos作为配体且以Cs2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的中间体I、中间体H、90B、以硼烷-THF络合物作为还原剂的182A、8E和57D，通过使用对于化合物301A、90C、182B、8F和57E所述的程序，合成了化合物347D、347E、347F、347G和347。化合物347D：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.41-1.57(m,4H),1.89-1.94(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.14-2.20(m,2H),2.46-2.52(m,1H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),3.66-3.72(m,1H),3.86(t,J＝6.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H)。化合物347E：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物347F：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。化合物347G：LC-MS(ESI)m/z:493[M+H]+。化合物347：LC-MS(ESI)m/z:373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.64-1.65(m,4H),1.91-1.96(m,8H),2.40(s,1H),3.19(s,4H),4.11(s,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例348
4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(348)的合成
Figure BDA0003511096650003211
使用化合物272E-2、中间体D、348A和348B代替化合物90B、中间体H、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物348A、348B和348。化合物348A：LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+。化合物348B：LC-MS(ESI)m/z:508[M+H]+。化合物348：LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.62-1.65(m,2H),1.79-2.02(m,6H),2.54-2.61(m,1H),4.09(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H
实施例349
4-((4'-(2-甲基哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(349)的合成
Figure BDA0003511096650003221
使用100℃以Cs2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的化合物349A代替70℃以K2CO3作为碱且以DMF作为溶剂的化合物297B，通过使用对于化合物297C所述的程序，合成了化合物349B，LC-MS(ESI)m/z:221[M+H]+。
在60℃，向化合物349B(2.2g，10mmol)和Ranny-Ni(1.0g)在EtOH(20mL)中的混合物中滴加85％的N2H4.H2O(3mL)并在该温度搅拌3小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，35％v/v)残余物以提供化合物。LC-MS(ESI)m/z:191[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.88(d,J＝6.8Hz,3H),1.44-1.48(m,2H),1.64-1.82(m,4H),2.80-2.84(m,1H),2.94-2.96(m,1H),3.21-3.25(m,1H),3.46(brs,2H),6.62-6.65(m,2H),6.86-6.89(m,2H)
使用以亚硝酸异戊酯/CuBr2和THF作为溶剂的化合物349C、349D、349E、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体F、349F和349G代替以亚硝酸异戊酯/CuCl2和MeCN作为溶剂的化合物30A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、57D和8E，通过使用对于化合物30B、27C、4B、57E和8F所述的程序，合成了化合物349D、349E、349F、349G和349。化合物349D：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+。化合物349E：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+。化合物349F：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物349G：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+。化合物349：LC-MS(ESI)m/z:395[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.99(d,J＝6.8Hz,3H),1.50-1.61(m,4H),1.73-1.75(m,2H),2.88-2.90(m,1H),3.41-3.42(m,1H),4.11-4.15(m,1H),6.97-.99(m,2H),7.48-7.64(m,6H)。
实施例350
4-(((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(350)的合成
Figure BDA0003511096650003231
使用化合物285A和350A代替化合物197A和340E，通过使用对于化合物270B和340F所述的程序，合成了化合物350A和350B。化合物350A：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。化合物350B：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。
向化合物350B(0.72g，2.22mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加KSAc(759mg，6.66mmol)并在130℃搅拌2小时。用H2O(30mL)稀释混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物350C。LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+。
在将LiAlH4(23mg，0.2mmol)在THF(10mL)中的混悬液在0℃搅拌10分钟后，向混悬液中添加化合物350C(60mg，0.2mmol)并在室温下搅拌过夜。使用10％NaOH水溶液(20mL)使它淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物350D。LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+。
使用以K2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物350D、350E和350F代替以Na2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的化合物243A、57D和8E，通过使用对于化合物243B、57E和8F所述的程序，合成了化合物350E、350F和350。化合物350E：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物350F：LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+。化合物350：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.44-1.47(m,2H),1.93-1.96(m,2H),2.83-2.89(m,3H),3.67-3.71(m,2H),4.07(s,2H),6.81(s,1H),6.91-6.92(m,2H)。
实施例351
4-((3-(环戊氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(351)的合成
Figure BDA0003511096650003241
使用溴代环戊烷、化合物131A、351A、351B和351C代替2-溴丙烷、化合物27A、35C、1E和8E，通过使用对于化合物27B、35D、1和8F所述的程序，合成了化合物351A、351B、351C和351。化合物351A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.60-1.65(m,2H),1.74-1.93(m,6H),4.70-4.75(m,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H)。化合物351B：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.45(m,2H),1.71-1.81(m,6H),3.76(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.53-4.56(m,1H),5.51(s,2H),6.45(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物351C：LC-MS(ESI)m/z:334[M+H]+。化合物351：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.58-1.63(m,2H),1.64-1.82(m,4H),1.86-1.95(m,2H),4.77(t,J＝6.0Hz,1H),6.86-6.88(m,1H),6.98-7.02(m,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例352
4-(((顺式)-4-(4-苯腈)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(352)的合成
Figure BDA0003511096650003242
使用化合物352A、中间体D、352B-2、352C和352D代替化合物57B、中间体H、90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物352B-1、352B-2、352C、352D和352。化合物352B-1：LC-MS(ESI)m/z:202[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.64-1.71(m,4H),1.86-1.96(m,4H),2.57-2.63(m,1H),4.16(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H)。化合物352B-2：LC-MS(ESI)m/z:202[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.39-1.58(m,4H),1.91-1.94(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.52-2.59(m,1H),3.67-3.72(m,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H)。化合物352C：LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+。化合物352D：LC-MS(ESI)m/z:449[M+H]+。化合物352：LC-MS(ESI)m/z:329[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.73-1.77(m,2H),1.92-2.10(m,6H),2.71-2.78(m,1H),4.20(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H)。
实施例353
4-(4-氯-3-(环戊基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(353)的合成
Figure BDA0003511096650003251
使用(溴甲基)环戊烷、以K2CO3作为碱的化合物218A、353A、353B、353C、353D和353E代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱的化合物27A、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物353A、353B、353C、353D、353E和353。化合物353A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物353B：LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+。化合物353C：LC-MS(ESI)m/z:227[M+H]+。化合物353D：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物353E：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+。化合物353：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.31-1.39(m,2H),1.49-1.55(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.72-1.80(m,2H),2.26-2.37(m,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),13.24(s,1H),15.24(s,1H)。
实施例354
4-((1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(354)的合成
Figure BDA0003511096650003252
使用化合物338A、354A和354B代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物354A、354B和354。化合物354A：LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+。化合物354B：LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。化合物354：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.69-1.76(m,2H),2.02-2.06(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.55-3.61(m,2H),4.81(s,1H),6.75(s,1H),6.87(s,1H),7.02(s,1H),12.84(s,1H),14.78(s,1H)。
实施例355
4-(((顺式)-4-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(355)的合成
Figure BDA0003511096650003261
使用化合物337F、355A和355B代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物355A、355B和355。化合物354A：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+。化合物354B：LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+。化合物354：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60-1.85(m,6H),2.06(d,J＝13.2Hz,2H),2.75(t,J＝12Hz,1H),4.93(s,1H),7.19(s,1H),7.36(d,J＝10.4Hz,2H),12.95(s,1H),14.79(s,1H)。
实施例356
4-(((顺式)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(356)的合成
Figure BDA0003511096650003262
使用化合物347D、以硼烷-二甲硫络合物作为还原剂的356A、356B和356C代替化合物90B、以硼烷-THF络合物作为还原剂的182A、8E和57D，通过使用对于化合物90C、182B、8F和57E所述的程序，合成了化合物356A、356B、356C和356。化合物356A：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物356B：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。化合物356C：LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+。化合物356：LC-MS(ESI)m/z:357[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.52(d,J＝10.4Hz,2H),1.65-1.69(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.91-1.95(m,4H),2.02-2.06(m,2H),2.45(s,1H),3.18-3.21(m,4H),4.92(s,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例357
4-(2-氯-5-(环戊基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(357)的合成
Figure BDA0003511096650003271
使用化合物343A、357A、357B、357C和357D代替化合物27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物357A、357B、357C、357D和357。化合物357A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物357B：LC-MS(ESI)m/z:225[M-H]-。化合物357C：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物357D：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+。化合物357：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.22-1.32(m,2H),1.46-1.60(m,4H),1.67-1.77(m,2H),2.19-2.23(m,1H),3.80(d,J＝7.2Hz,2H),6.72(s,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),13.21(s,1H),15.14(s,1H)。
实施例358
4-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(358)的合成
Figure BDA0003511096650003272
使用化合物358A、358B和358C代替4-溴苯酚、化合物8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物8F和1所述的程序，合成了化合物358B、358C和358。化合物358B：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+。化合物358C：LC-MS(ESI)m/z:909[2M+Na]+。化合物358：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(d-DMSO,400MHz):δ(ppm)7.18(s,1H),7.29(t,J＝2Hz,2H),7.35(s,1H)。
实施例359
4-((1-(4-苯腈)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(359)的合成
Figure BDA0003511096650003281
使用化合物344B、359A和359B代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物359A、359B和359。化合物359A：LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+。化合物359B：LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+。化合物359：LC-MS(ESI)m/z:314[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.69-1.78(m,2H),2.03-2.08(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.66-3.71(m,2H),4.86-4.87(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),12.79(s,1H),14.79(s,1H)。
实施例360
4-(((顺式)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(360)的合成
Figure BDA0003511096650003282
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物32A、以MeOH作为溶剂的360A、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的360B、360C、以DEAD作为偶联剂的360D-2、360E和360F代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸且以丙酮作为溶剂的279C、308D、以DIAD作为偶联剂的90B、1E和8E，通过使用对于化合物4B、141、279D、308E-1、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物360A、360B、360C、360D-1、360D-2、360E、360F和360。化合物360A：LC-MS(ESI)m/z:335[M+H]+。化合物360B：LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+。化合物360C：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+。化合物360D-1：LC-MS(ESI)m/z:278[M+H-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.64-1.70(m,4H),1.82-1.92(m,4H),2.51-2.56(m,1H),4.15(s,1H),7.14-7.16(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.34(s,1H)。化合物360D-2：LC-MS(ESI)m/z:278[M+H-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.41-1.51(m,4H),1.91-1.94(m,2H),2.10-2.13(m,2H),2.48-2.50(m,1H),3.63-3.78(m,1H),7.10-7.12(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.30(s,1H)。化合物360E：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+。化合物360F：LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+。化合物360：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.63-1.75(m,4H),2.04-2.26(m,4H),2.62-2.73(m,1H),5.01(s,1H),7.32-7.40(m,2H),7.53(s,1H)。
实施例361
4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(361)的合成
Figure BDA0003511096650003291
使用以DEAD作为偶联剂的化合物346B、361A和361B代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物361A、361B和361。化合物361A：LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+。化合物361B：LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。化合物361：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.69-1.78(m,2H),2.02-2.06(m,2H),3.14-3.19(m,2H),3.51-3.57(m,2H),4.83(s,1H),6.99(d,J＝12.4Hz,1H),7.15(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),14.76(s,1H)。
实施例362
4-(4-氯-3-((4-氟代苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(362)的合成
Figure BDA0003511096650003301
使用1-(溴甲基)-4-氟苯、化合物218A、362A、362B、362C、362D和362E代替2-溴丙烷、化合物27A、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物362A、362B、362C、362D、362E和362。化合物362A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.23(s,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.52(dd,J＝8.0,5.9Hz,2H)。化合物362B：LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+。化合物362C：LC-MS(ESI)m/z:253[M+H]+。化合物362D：LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+。化合物362E：LC-MS(ESI)m/z:392[M+H]+。化合物362：LC-MS(ESI)m/z:364[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.16(s,2H),6.62(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,5.8Hz,2H)。
实施例363
4-(((顺式)-4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(363)的合成
Figure BDA0003511096650003302
使用以DEAD作为偶联剂的化合物352B-2和363A代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B和1E，通过使用对于化合物90C和1所述的程序，合成了化合物363A和363B。化合物363A：LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26-1.31(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.67-1.73(m,2H),2.05-2.14(m,2H),2.62-2.66(m,1H),3.77(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.36(s,2H),5.47(s,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.17-7.22(m,4H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H)。化合物363B：LC-MS(ESI)m/z:341[M+H]+。
向化合物363B(140mg，0.41mmol)在EtOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(86mg，2.05mmol)并在40℃搅拌过夜。将其减压浓缩并用制备HPLC纯化残余物以提供化合物363。LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.59(d,J＝10.6Hz,2H),1.65-1.72(m,2H),1.81-1.90(m,2H),2.07(d,J＝13.7Hz,2H),2.64-2.70(m,1H),4.94(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,3H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.88(s,1H),12.90(s,1H),14.74(s,1H)。
实施例364
4-(((反式)-4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(364)的合成
Figure BDA0003511096650003311
使用以DEAD作为偶联剂的化合物352B-1、364A和364B代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、1E和363B，通过使用对于化合物90C、1和363所述的程序，合成了化合物364A、364B和364。化合物364A：LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.47-1.59(m,4H),1.91-1.95(m,2H),2.15-2.18(m,2H),2.51-2.57(m,1H),3.79(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.06-5.11(m,1H),5.30(s,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.24-7.29(m,4H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H)。化合物364B：LC-MS(ESI)m/z:341[M+H]+。化合物364：LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.51-1.66(m,4H),1.86(d,J＝10.8Hz,2H),2.23(d,J＝9.9Hz,2H),2.60-2.65(m,1H),4.67(s,1H),7.26(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(s,1H)。
实施例365
4-(((顺式)-4-(4-苯腈)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(365)的合成
Figure BDA0003511096650003312
使用化合物353A和365A代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物365A和365。化合物365A：LC-MS(ESI)m/z:433[M+H]+。化合物365：LC-MS(ESI)m/z:313[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.66-1.80(m,4H),2.08-2.08(m,2H),2.22-2.26(m,2H),2.73-2.79(m,1H),5.06(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例366
4-((1,3-双(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(366)的合成
Figure BDA0003511096650003321
向DCC(2.23g，10.8mmol)和DMAP(0.35g，2.91mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中缓慢添加2-(4-溴苯基)乙酸(366A)(2.0g，9.35mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4小时并减压浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水(30mL×3)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至25％v/v)以提供化合物366B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.87(s,4H),7.13(d,J＝8.3Hz,4H),7.49(d,J＝8.3Hz,4H)。
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物366B、366C、366D、366E和366F代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、57B、90B、217D和8E，通过使用对于化合物8B、57C、90C、217E和8F所述的程序，合成了化合物366C、366D、366E、366F和366。化合物366C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.95(s,4H),7.30(d,J＝8.0Hz,4H),7.44(d,J＝8.3Hz,4H),7.63(d,J＝8.0Hz,4H),7.78(d,J＝8.6Hz,4H)。化合物366D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.75(ddd,J＝21.2,13.6,6.2Hz,4H),3.90–4.08(m,1H),4.76(d,J＝5.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,4H),7.43(d,J＝8.2Hz,4H),7.59(d,J＝8.2Hz,4H),7.72–7.83(m,4H)。化合物366E：LC-MS(ESI)m/z:792[M+H]+。化合物366F：LC-MS(ESI)m/z:672[M+H]+。化合物366：LC-MS(ESI)m/z:644[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.06(s,4H),5.17(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,4H),7.43(d,J＝8.4Hz,4H),7.59(d,J＝8.0Hz,4H),7.76(d,J＝8.7Hz,4H),12.98(s,1H),14.78(s,1H)。
实施例367
4-((1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(367)的合成
Figure BDA0003511096650003331
将2-溴-4-氯-1-(三氟甲氧基)苯(367A)(2g，7.3mmol)、化合物270A(3g，29.2mmol)和Cs2CO3(9.6g，29.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液在180℃，在氮气下，在微波炉中搅拌8小时。冷却至室温后，浓缩混合物并用快速柱色谱在二氧化硅上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至20％v/v)以提供化合物367B。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.67-1.76(m,2H),1.99-2.05(m,2H),2.80-2.87(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.84-3.88(m,1H),6.89-6.97(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H)。
使用化合物367B、367C和367D代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物367C、367D和367。化合物367C：LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.77-1.80(m,2H),2.00-2.05(m,2H),2.83-2.88(m,2H),3.14-3.18(m,2H),3.76(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.29-5.33(m,3H),6.84-6.97(m,4H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.27(m,2H)。化合物367D：LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。化合物367：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.82-1.90(m,2H),2.12-2.16(m,2H),2.92-2.98(m,2H),3.22-3.26(m,2H),4.84(s,1H),7.03-7.06(m,1H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例368
4-(((顺式)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(368)的合成
Figure BDA0003511096650003341
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物297E、以MeOH作为溶剂的368A、以1,4-二噁烷作为溶剂的368B、368C、368D-1、368E和368F代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、以丙酮作为溶剂的279C、57B、90B、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物368A、368B、368C、368D-1、368D-2、368E、368F和368。化合物368A：LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.01-2.13(m,4H),2.40-2.46(m,2H),2.61-2.67(m,2H),3.34(t,J＝6.0Hz,4H),4.01(s,4H),5.90(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物368B：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.56-1.96(m,8H),2.04-2.14(m,4H),2.46-2.52(m,1H),3.31(t,J＝5.6Hz,4H),3.98(s,4H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物368C：LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.96(m,2H),2.05-2.22(m,6H),2.48-2.52(m,4H),2.94-2.99(m,1H),3.33(t,J＝6.0Hz,4H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物368D-1：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.36-1.51(m,4H),1.89-1.92(m,2H),2.04-2.14(m,6H),2.40-2.46(m,1H),3.31(t,J＝5.6Hz,4H),3.65-3.70(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物368D-2：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.63-1.70(m,4H),1.80-1.90(m,4H),2.04-2.14(m,4H),2.44-2.51(m,1H),3.29-3.32(m,4H),4.12(s,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物368E：LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.66-1.74(m,6H),2.06-2.15(m,6H),2.52-2.53(m,1H),3.33(t,J＝5.2Hz,4H),3.77(s,3H),4.40(q,J＝6.8Hz,2H),5.36(s,2H),5.45(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物368F：LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。化合物368：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.54-1.57(m,2H),1.67-1.70(m,2H),1.79-1.83(m,2H),2.00-2.10(m,6H),2.49-2.53(m,1H),3.27(t,J＝5.6Hz,4H),4.94(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例369
4-((3-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(369)的合成
Figure BDA0003511096650003351
将3,4-二氯苯胺(69A)(16.2g，0.1mol)和呋喃-2,5-二酮(9.8g，0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于Ac2O(100mL)并在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，过滤混合物，用石油醚(100mL)清洗并真空干燥以提供化合物369A。LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.88(s,2H),7.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.53-7.56(m,2H)。
在室温下，向化合物369A(10.7g，44.2mmol)在甲苯(130mL)中的混合物中滴加乙基2-重氮基醋酸酯在二氯甲烷(90％wt，5.04g，44.2mmol)中的溶液并将所得混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，过滤混合物，用石油醚(50mL)清洗并真空干燥以提供化合物369B。LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.24(t,J＝7.2Hz,3H),4.13-4.26(m,2H),4.65(d,J＝11.6Hz,1H),5.09(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),9.71(d,J＝2.0Hz,1H)。
将化合物369B(1.07g，3mmol)在190℃加热1小时。冷却至室温后，将残余物溶于CH2Cl2(30mL)并减压蒸发并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物369C。LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+。
在0℃，向化合物369C(2.38g，7.25mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中滴加BH3-Me2S在THF(2M，15mL，30mmol)中的溶液并回流加热过夜。冷却至0℃后，用甲醇(25mL)使混合物缓慢淬灭并回流加热1小时。减压蒸发混合物。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至30％v/v)残余物以提供化合物369D。LC-MS(ESI)m/z:258[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.06-1.12(m,1H),1.35-1.38(m,1H),1.64-1.65(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.50(d,J＝9.2Hz,2H),3.54-3.57(m,2H),6.35(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H)。
使用化合物369D、369E和369F代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物369E、369F和369。化合物369E：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物369F：LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+。化合物369：LC-MS(ESI)m/z:369[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.29-1.34(m,1H),1.85-1.87(m,2H),3.23-3.26(m,2H),3.55(d,J＝9.2Hz,2H),4.26(d,J＝7.2Hz,2H),6.49(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例370
((二乙基氨基甲酰基)氧)甲基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(370)的合成
Figure BDA0003511096650003361
在0℃，向二乙胺(3.86g，52.9mmol)在THF(150mL)中的溶液中滴加氯甲酸氯甲酯(370A)(3.38g，26.4mmol)并在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(100mL)稀释混合物并用H2O(100mL)清洗。用HCl溶液(1M，50mL)和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(50mL)清洗有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供化合物370B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用以TEA作为碱且添加NaI的化合物370B、302B和370C代替以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯、化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物370C和370。化合物370C：LC-MS(ESI)m/z:765[M+Na]+。化合物370：LC-MS(ESI)m/z:501[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.11-1.16(m,6H),1.62-1.69(m,4H),1.95-1.97(m,2H),2.33-2.35(m,2H),2.64-2.66(m,1H),3.31-3.34(m,4H),4.72-4.74(m,1H),5.98(s,2H),7.17-7.19(m,2H),7.33-7.35(m,2H)。
实施例371
2-(异丁酰基氧)乙基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(371)的合成
Figure BDA0003511096650003371
在0-5℃，向2-溴乙醇(2.3g，18.9mmol)和TEA(2.9g，28.3mmol)在己烷(30mL)中的溶液中添加异丁酰氯(371A)(2g，18.9mmol)并在室温下搅拌16小时。用水(20mL)稀释反应混合物。用稀HCl水溶液(1N，20mL)和盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物371B。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.20(d,J＝6.8Hz,6H),2.58-2.62(m,1H),3.52(t,J＝5.6Hz,2H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H)。
使用以TEA作为碱且添加NaI的化合物371B、302B和371C代替以Na2CO3作为碱且不添加NaI的新戊酸氯甲酯、化合物54B和256D，通过使用对于化合物54C和256所述的程序，合成了化合物371C和371。化合物371C：LC-MS(ESI)m/z:750[M+Na]+。化合物371：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.15(d,J＝7.2Hz,6H),1.63-1.68(m,4H),1.95-1.97(m,2H),2.33-2.34(m,2H),2.54-2.65(m,2H),4.38-4.41(m,2H),4.52-4.54(m,2H),4.72-4.74(m,1H),7.17-7.19(m,2H),7.32-7.34(m,2H)。
实施例372
4-(2-(双(4-氯代苄基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(372)的合成
Figure BDA0003511096650003372
Figure BDA0003511096650003381
将4-氯苯甲醛(372A)(281mg，2.0mmol)和(4-氯苯基)六亚甲基四胺(372B)(283mg，2.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，随后添加硼氢化钠(227mg，6.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物372C。LC-MS(ESI)m/z:266[M+H]+。
在-78℃，在氮气下，向(丁-3-炔基氧基)(叔丁基)二甲甲硅烷(372D)(6.45g，35.0mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中添加n-BuLi在正己烷中的溶液(2.5M，15.4mL，38.5mmol)并在-78℃搅拌30分钟，随后添加氯甲酸乙酯(4.43g，40.8mmol)。将混合物逐渐加热至室温并搅拌3小时。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)使反应混合物淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，5％v/v)残余物以获得化合物372E。LC-MS(ESI)m/z:279[M+Na]+。
使用化合物372E、372F和372G代替化合物151A、中间体K-4和18C，通过使用对于化合物151B、中间体K-5和18D所述的程序，合成了化合物372F、372G和372H。化合物372F：LC-MS(ESI)m/z:420[M+H]+。化合物372G：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37(t,J＝7.2Hz,3H),2.89(t,J＝6.0Hz,1H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,3H),4.00-4.07(m,2H),4.34-4.40(m,2H),5.83(s,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物372H：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+。
将化合物372H(607mg，2.0mmol)和372C(300mg，1.13mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物。用乙酸乙酯(10mL)和石油醚(80mL)的混合物稀释残余物并在室温下搅拌5分钟。通过过滤收集所得固体以提供化合物372I。LC-MS(ESI)m/z:551[M+H]+。
使用以二氯甲烷作为溶剂的化合物372I、372J和372K代替以EtOAc作为溶剂的化合物140、8E和1E，通过使用对于化合物141、8F和1所述的程序，合成了化合物372J、372K和372。化合物372J：LC-MS(ESI)m/z:553[M+H]+。化合物372K：LC-MS(ESI)m/z:525[M+H]+。化合物372：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.01(brs,2H),3.27(brs,2H),3.71(brs,4H),7.43(br,8H)。
实施例373
4-(((3-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(373)的合成
Figure BDA0003511096650003391
使用化合物369D、373A、中间体D-1、373B和373C代替中间体K-5、K、化合物171A、8E和57D，通过使用对于中间体K、化合物171B、8F和57E所述的程序，合成了化合物373A、373B、373C和373。化合物373A：LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.27-133(m,1H),1.72-.175(m,2H),3.23-3.26(m,2H),3.38(d,J＝11.6Hz,2H),3.52(d,J＝9.2Hz,2H),6.35(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.57(d,J＝2.8hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物373C：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。化合物373：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.12(s,1H),1.75(s,2H),3.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.19-3.21(m,2H),3.49(d,J＝9.2Hz,2H),6.46(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例374
4-(2-((4-氯代苄基)((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(374)的合成
Figure BDA0003511096650003401
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以甲苯/H2O作为溶剂的化合物374A、374B、374C、以二氯甲烷作为溶剂的374D、374E和374F代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、372A、372C、以EtOAc作为溶剂的140、8E和1E，通过使用对于化合物4B、372C、372I、141、8F和1所述的程序，合成了化合物374B、374C、374D、374E、374F和374。化合物374B：LC-MS(ESI)m/z:267[M+H]+。化合物374C：LC-MS(ESI)m/z:392[M+H]+。化合物374D：LC-MS(ESI)m/z:677[M+H]+。化合物374E：LC-MS(ESI)m/z:679[M+H]+。化合物374F：LC-MS(ESI)m/z:651[M+H]+。化合物374：LC-MS(ESI)m/z:531[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.32(br,2H),3.50-4.10(m,2H),4.10-4.70(m,4H),7.20-7.90(m,12H)。
实施例375
4-(3-(环戊氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(375)的合成
Figure BDA0003511096650003402
使用化合物351A、375A、375B、375C和375D代替化合物27B、336C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27C、336D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物375A、375B、375C、375D和375。化合物375A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(s,12H),1.59-1.64(m,2H),1.76-1.93(m,6H),4.79-4.83(m,1H),6.95-6.99(m,1H),7.24-7.36(m,3H)。化合物375B：LC-MS(ESI)m/z:177[M-H]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.58-1.63(m,2H),1.77-1.88(m,6H),4.69-4.74(m,1H),4.90(s,1H),6.37-6.39(m,2H),6.44-6.48(m,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H)。化合物375C：LC-MS(ESI)m/z:438[M+H]+。化合物375D：LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+。化合物375：LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.60-1.66(m,2H),1.68-1.87(m,4H),1.89-1.95(m,2H),4.75-4.80(m,1H),6.60-6.69(m,3H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例376
4-((3'-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(376)的合成
Figure BDA0003511096650003411
使用哌啶、化合物376A、376B、以CuBr2和48％的HBr水溶液作为酸且以CH3CN作为溶剂的376C、376D、中间体F、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的376E、376F和376G代替化合物297B、297A、186D、以CuCl和HCl作为酸且以水作为溶剂的56A、27B、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、1E和8E，通过使用对于化合物297C、186E、56B、27C、4B、1和8F所述的程序，合成了化合物376B、376C、376D、376E、376F、376G和376。化合物376B：LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.60-1.69(m,2H),1.72-1.80(m,4H),3.10-3.18(m,4H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.6Hz,1H)。化合物376C：LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.53(m,2H),1.71(m,4H),2.66-2.99(m,4H),3.50(s,2H),6.55(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.73(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物376D：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.39-1.56(m,2H),1.66(m,4H),2.70-3.16(m,4H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H)。化合物376E：LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(s,12H),1.53-1.59(m,2H),1.71-1.77(m,4H),2.98-3.03(m,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H)。化合物376F：LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+。化合物376G：LC-MS(ESI)m/z:443[M+H]+。化合物376：LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.58-1.70(m,2H),1.74-1.85(m,4H),3.01-3.16(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.60(m,3H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H)。
实施例377
4-((((顺式)-4-(3,5-二氯苯基)环己基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(377)的合成
Figure BDA0003511096650003421
使用化合物304D-1、377A、377B、100℃以Na2CO3作为碱且以NMP作为溶剂的377C、377D和377E代替化合物340E、350B、350C、在室温下以K2CO3作为碱且以DMF作为溶剂的243A、1E和8E，通过使用对于化合物340F、350C、350D、243B、1和8F所述的程序，合成了化合物377A、377B、377C、377D、377E和377。化合物377A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.50-1.62(m,2H),1.66-1.78(m,2H),1.98-2.01(m,2H),2.28-2.31(m,2H),2.47-2.57(m,1H),3.04(s,3H),4.65-4.75(m,1H),7.07(s,2H),7.21(s,1H)。化合物377B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物377C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物377D：LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+。化合物377E：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。化合物377：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.58-1.82(m,8H),2.58-2.63(m,1H),3.17-3.21(m,1H),4.01(s,2H),7.24(s,2H),7.42(s,1H),13.21(bs,1H),15.33(bs,1H)。
实施例378
4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-苯基乙氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(378)的合成
Figure BDA0003511096650003431
向2-苯乙酸(378A)(1.36g，10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加草酰二氯(1.9g，15mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩以提供粗化合物378B，其直接用于下一步而无任何纯化。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
向化合物378B(1.54g，10mmol)和氯苯(1.45g，13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加AlCl3(1.73g，13mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，倒入水中(100mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物378C。LC-MS(ESI)m/z:231[M+H]+。
使用化合物378C、90℃以丙酮作为溶剂的378D、378E、378F和378G代替化合物43A、在室温下以DMF作为溶剂的274A、57B、217D和8E，通过使用对于化合物43B、274B、57C、217E和8F所述的程序，合成了化合物378D、378E、378F、378G和378。化合物378D：LC-MS(ESI)m/z:309[M+H]+。化合物378E：LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+。化合物378F：LC-MS(ESI)m/z:530[M+Na]+。化合物378G：LC-MS(ESI)m/z:410[M+Na]+。化合物378：LC-MS(ESI)m/z:382[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.98-5.03(m,1H),5.64-6.03(brs,2H),7.11-7.36(m,9H),13.0-13.2(brs,1H),14.63-14.65(m,1H)。
实施例379
4-(((顺式)-4-(4-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(379)的合成
Figure BDA0003511096650003441
使用哌啶-2-酮、以K3PO4作为碱且以t-BuOH/水作为溶剂且以t-丁基Brettphos作为配体的化合物347C、以DEAD作为偶联剂的379A、在室温下以EtOH/水作为溶剂的379B和在室温下的379C代替化合物297B、以Cs2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂且以X-Phos作为配体的中间体I、以DIAD作为偶联剂的90B、60℃以MeOH/水作为溶剂的269C和50℃的256D，通过使用对于化合物301A、90C、269和256所述的程序，合成了化合物379A、379B、379C和379。化合物379A：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。化合物379B：LC-MS(ESI)m/z:533[M+H]+。化合物379C：LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。化合物379：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.66(d,J＝12Hz,2H),1.75(t,J＝14Hz,2H),1.93-2.00(m,4H),2.04-2.10(m,2H),2.23(d,J＝14Hz,2H),2.51(t,J＝6Hz,2H),2.67(t,J＝15.2Hz,1H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),5.05(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例380
4-(3-(环己氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(380)的合成
Figure BDA0003511096650003442
使用环己醇、以CH2Cl2作为溶剂且以DEAD作为偶联剂的化合物131A、380A、380B和380C代替化合物90B、以THF作为溶剂且以DIAD作为偶联剂的中间体H、27B、236C和4-溴苯酚，通过使用对于化合物90C、27C、236D和中间体I所述的程序，合成了化合物380A、380B、380C和380D。化合物380A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.29-1.38(m,3H),1.40-1.55(m,3H),1.76-1.80(m,2H),1.93-1.98(m,2H),4.18-4.25(m,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H)。化合物380B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35-1.40(m,15H),1.51-1.56(m,3H),1.77-1.80(m,2H),1.93-1.97(m,2H),4.26-4.32(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.33-7.37(m,2H)。化合物380C：LC-MS(ESI)m/z:191[M-H]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35-1.41(m,3H),1.48-1.58(m,3H),1.77-1.81(m,2H),1.96-2.05(m,2H),4.16-4.23(m,1H),4.98(s,1H),6.37-6.42(m,2H),6.47-6.50(m,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H)。化合物380D：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+。
将化合物380D(280mg，0.62mmol)且10％Pd/C(200mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下，在H2(1atm)下搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液。用快速柱色谱在硅胶上纯化(四氢呋喃在石油醚中的溶液，0％至70％v/v)残余物以提供化合物380E。LC-MS(ESI)m/z:332[M+H]+。
使用化合物380E代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物380，LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.39-1.53(m,6H),1.79-1.81(m,2H),1.97-2.00(m,2H),4.28-4.33(m,1H),6.63-6.65(m,1H),6.68-6.69(m,1H),6.71-6.73(m,1H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H)。
实施例381
4-(4-氯-3-(环戊氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(381)的合成
Figure BDA0003511096650003451
使用溴代环戊烷、化合物218A、381A、381B、以Cs2CO3作为碱的381C、381D和381E代替2-溴丙烷、化合物27A、27B、236C、以K2CO3作为碱的4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物381A、381B、381C、381D、381E和381。化合物381A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.62-1.766(m,2H),1.82-1.91(m,6H),4.78(t,J＝4.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H)。化合物381B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(d,J＝4.0Hz,12H),1.61-1.64(m,2H),1.83-1.91(m,6H),4.90-4.92(m,1H),7.28-7.37(m,3H)。化合物381C：LC-MS(ESI)m/z:213[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.60-1.64(m,2H),1.81-1.91(m,6H),4.72-4.74(m,1H),6.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物381D：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.58-1.63(m,2H),1.76-1.81(m,6H),3.76(s,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.50-4.52(m,1H),5.35(s,2H),6.23(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.29(d,J＝2.8Hz,1H),6.76-6.78(m,2H),7.17-7.20(m,3H)。化合物381E：LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.64(m,2H),1.81-1.91(m,6H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),4.74-4.75(m,1H),6.64(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物381：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.64-1.70(m,2H),1.81-1.93(m,6H),4.81-4.89(m,1H),6.63(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例382
4-((3-(环己氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(382)的合成
Figure BDA0003511096650003461
使用化合物380A代替化合物35C，通过使用对于化合物35D所述的程序，合成了化合物382A，LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ(ppm)1.26-1.42(m,9H),1.73-1.78(m,2H),1.83-1.89(m,2H),3.76(s,3H),4.05-4.10(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.51(s,2H),6.53-6.58(m,2H),6.70-6.73(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H)。
向化合物382A(600mg，1.28mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中添加CAN(3.52g，6.42mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌5小时，用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物382B。LC-MS(ESI)m/z:364[M+H]+。
在室温下，向化合物382B(200mg，0.55mmol)和NaI(412mg，2.75mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中滴加TiCl4(523mL，2.75mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用水(2mL)淬灭并减压浓缩。使用洗脱剂(乙腈在水中的溶液，0％至70％v/v)通过反相色谱法纯化残余物以提供化合物382C。LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+。
使用化合物382C代替化合物8E，通过使用对于化合物8F所述的程序，合成了化合物382，LC-MS(ESI)m/z:320[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz,):δ(ppm)1.32-1.49(m,6H),1.76-1.81(m,2H),1.94-1.98(m,2H),4.26-4.32(m,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.03(m,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例383
4-(((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(383)的合成
Figure BDA0003511096650003471
使用化合物291B、383A、383B、383C、以TFA作为酸和溶剂的383D和383E代替化合物340E、350B、350C、243A、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的256D和8E，通过使用对于化合物340F、350C、350D、243B、256和8F所述的程序，合成了化合物383A、383B、383C、383D、383E和383。化合物383A：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。化合物383B：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.82-1.88(m,2H),2.07-2.10(m,2H),2.35(s,3H),2.82-2.88(m,2H),3.19-3.28(m,2H),3.57-3.64(m,1H),6.92-7.03(m,2H),7.25-7.28(m,1H)。化合物383C：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+。化合物383D：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物383E：LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+。化合物383：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.70-1.79(m,2H),2.08-2.12(m,2H),2.70-2.76(m,2H),2.81-2.84(m,1H),3.32-3.34(m,2H),4.17(s,2H),7.00(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例384
4-(((1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(384)的合成
Figure BDA0003511096650003481
使用化合物286B、384A、384B、384C、以TFA作为酸和溶剂两者的384D和384E代替化合物340E、350B、350C、243A、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的256D和8E，通过使用对于化合物340F、350C、350D、243B、256和8F所述的程序，合成了化合物384A、384B、384C、384D、384E和384。化合物384A：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。化合物384B：LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+。化合物384C：LC-MS(ESI)m/z:262[M+H]+。化合物384D：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物384E：LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+。化合物384：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.52-1.55(m,2H),1.93-1.98(m,2H),2.72-2.78(m,3H),3.49-3.52(m,2H),4.05(s,2H),6.77(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H)。
实施例385
4-((1-(4-氯苯基)-3-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(385)的合成
Figure BDA0003511096650003482
向2-(4-溴苯基)乙酸(385A)(5.1g，30mmol)和2-(4-氯苯基)乙酸(385B)(6.45g，30mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加DCC(9.27g，45mmol)和催化的量的DMAP。将混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物385C。LC-MS(ESI)m/z:323[M+H]+。
使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、化合物385C、385D、以甲苯作为溶剂的385E、385F和385G代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A、57B、以THF作为溶剂的90B、1E和8E，通过使用对于化合物4B、57C、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物385D、385E、385F、385G和385。化合物385D：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+。化合物385E：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物385F：LC-MS(ESI)m/z:666[M+H]+。化合物385G：LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+。化合物385：LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.98-2.99(m,4H),5.14-5.18(m,1H),7.30-7.31(m,4H),7.35-7.44(m,4H),7.57-7.59(m,2H),7.75-7.77(m,2H)。
实施例386
4-((1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(386)的合成
Figure BDA0003511096650003491
使用中间体D、化合物367B、386A和386B代替中间体H、化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物386A、386B和386。化合物386A：LC-MS(ESI)m/z:571[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.71(m,2H),1.80-1.84(m,2H),2.61-2.67(m,2H),3.26-3.30(m,2H),3.46-3.51(m,1H),3.77(s,3H),4.45(d,J＝7.2Hz,2H),5.63(s,2H),6.84-6.96(m,4H),7.08-7.10(m,1H),7.27-7.30(m,2H)。化合物386B：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物386：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.79-1.89(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.87-2.93(m,2H),3.38-3.42(m,2H),3.75-3.80(m,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.22(m,1H)。
实施例387
4-((4'-氯-2-(环戊基甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(387)的合成
Figure BDA0003511096650003501
使用(溴甲基)环戊烷、以K2CO3作为碱的化合物387A、(4-氯苯基)硼酸、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的387B、387C、387D和387E代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱的化合物27A、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、4-溴苯酚、1E和8E，通过使用对于化合物27B、4B、中间体I、1和8F所述的程序，合成了化合物387B、387C、387D、387E和387。化合物387B：LC-MS(ESI)m/z:254[M-17+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.8Hz,1H),6.31-6.28(m,1H),4.93(s,1H),3.84(d,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.37(m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.69-1.55(m,4H),1.44-1.36(m,2H)。化合物387C：LC-MS(ESI)m/z:286[M-17+H]+。化合物387D：LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+。化合物387E：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物387：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.22-1.26(m,2H),1.42-1.54(m,4H),1.64-1.66(m,2H),2.19-2.22(m,1H),3.83(d,J＝6.8Hz,2H),6.59-6.61(m,1H),6.86(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.51(m,4H)。
实施例388
4-(4-(1-环己基哌啶-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(388)的合成
Figure BDA0003511096650003511
使用环己酮、化合物388A、388B、388C、120℃在微波炉中以Cs2CO3作为碱的388D、388E和388F代替化合物160A、哌啶、27B、236C、90℃以K2CO3作为碱的4-溴苯酚、1E和8E，通过使用对于化合物160B、27C、236D、中间体I、1和8F所述的程序，合成了化合物388B、388C、388D、388E、388F和388。化合物388B：LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.10-1.31(m,4H),1.36-1.49(m,2H),1.59-1.63(m,1H),1.80-1.84(m,2H),1.95-2.06(m,5H),2.79-2.90(m,1H),3.04-3.23(m,3H),3.45-3.48(m,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物388C：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.05-1.12(m,1H),1.23-1.32(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.60-1.63(m,1H),1.81-2.06(m,8H),2.80-2.86(m,1H),3.07-3.21(m,3H),3.46-3.50(m,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),8.03(s,2H)。化合物388D：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.08-1.11(m,1H),1.22-1.31(m,2H),1.37-1.45(m,2H),1.59-1.63(m,1H),1.08-1.97(m,6H),2.01-2.04(m,2H),2.67-2.71(m,1H),3.03-3.18(m,3H),3.42-3.46(m,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),9.31(d,J＝6.3Hz,1H)。化合物388E：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物388F：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物388：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.22-1.29(m,1H),1.41-1.54(m,4H),1.72-1.76(m,1H),1.95-1.98(m,4H),2.11-2.14(m,4H),2.90(s,1H),3.21(s,3H),3.58-3.60(m,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H)。
实施例389
4-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(389)的合成
Figure BDA0003511096650003521
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷基-2-基)苯胺、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物389A、以亚硝酸叔丁基酯和CuBr和二氯甲烷作为溶剂的389B、389C、389D和389E代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以亚硝酸异戊酯和CuCl2和MeCN作为溶剂的30A、35C、8E和1E，通过使用对于化合物4B、30B、35D、8F和1所述的程序，合成了化合物389B、389C、389D、389E和389。化合物389B：LC-MS(ESI)m/z:195[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.86(s,2H),6.77-6.79(m,2H),7.43-7.45(m,2H),7.61-7.69(m,4H)。化合物389C：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.44-7.52(m,2H),7.59-7.62(m,2H),7.63-7.76(m,4H)。化合物389D：LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+。化合物389E：LC-MS(ESI)m/z:443[M+H]+。化合物389：LC-MS(ESI)m/z:323[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.80-7.86(m,4H)。
实施例390
4-(4-氰基-3-((4-氟代苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(390)的合成
Figure BDA0003511096650003522
使用1-(氯甲基)-4-氟苯、在回流下以K2CO3作为碱和以丙酮作为溶剂的化合物387A和390A代替2-溴丙烷、100℃以Na2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物27A和4-溴苯酚，通过使用对于化合物27B和中间体I所述的程序，合成了化合物390A和390B。化合物390A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.03(s,1H),5.07(s,2H),6.34(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝5.2,8.8Hz,2H)。化合物390B：LC-MS(ESI)m/z:556[M+H]+。
将化合物390B(130mg，0.23mmol)、Zn(CN)2(33mg，0.28mmol)、dppf(25mg，0.046mmol)和Pd2(dba)3(26mg，0.023mmol)在DMF(3mL)中的混合物在微波反应器中，在140℃，在N2下加热1.5小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(100mL×3)和盐水(50mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)残余物以提供黄色薄膜状的化合物390C(59mg，得率51％)。LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。
使用化合物390C和390D代替化合物217D和8E，通过使用对于化合物217E和8F所述的程序，合成了化合物390D和390。化合物390D：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+。化合物390：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.23(s,2H),6.70(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,11.2Hz,2H),7.50(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4,1H)。
实施例391
1-((环己烷羰基)氧)乙基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(391)的合成
Figure BDA0003511096650003531
在-20℃，向环己烷羰基氯化物(391A)(5.00g，34.25mmol)和无水ZnCl2(232mg，1.72mmol)的混合物中滴加无水乙醛(1.66g，37.67mmol)并在-20℃搅拌2小时。将其逐渐加热至室温并搅拌16小时。浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至10％v/v)以提供化合物391B。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.23-1.30(m,3H),1.31-1.48(m,2H),1.60-1.65(m,1H),1.74-1.79(m,5H),1.87-1.96(m,2H),2.30-2.37(m,1H),6.54(q,J＝6.0Hz,1H)。
使用化合物391B和以DMF作为溶剂的化合物302B代替化合物16和以1,4-二噁烷作为溶剂的新戊酸氯甲酯，通过使用对于化合物51所述的程序，合成了化合物391C，LC-MS(ESI)m/z:790[M+Na]+。
将化合物391C(160mg，0.21mmol)、三乙基硅烷(0.23mL)和10％Pd/C(100mg)在MeOH(20mL)中的混悬液在室温下，在H2(1atm)下搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩并用制备HPLC纯化以提供化合物391。LC-MS(ESI)m/z:1073[2M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.24-1.49(m,5H),1.60(d,J＝8.0Hz,3H),1.70-1.79(m,7H),1.91-2.00(m,4H),2.35-2.40(m,3H),2.66-2.70(m,1H),4.72-4.79(m,1H),7.04-7.07(m,1H),7.20(d,J＝6.4Hz,2H),7.37(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例392
1-((环己烷羰基)氧)丙基4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸酯(392)的合成
Figure BDA0003511096650003541
使用丙醛、以DMF作为溶剂的化合物392A和化合物302B和392B代替乙醛、以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物16和新戊酸氯甲酯和391C，通过使用对于化合物391B、51和391所述的程序，合成了化合物392A、392B和392。化合物392A：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.31(m,4H),1.45-1.51(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.89-1.99(m,2H),2.01-2.07(m,2H),2.32-2.38(m,1H),8.38(t,J＝6.0Hz,1H)。化合物392B：LC-MS(ESI)m/z:804[M+Na]+。化合物392：LC-MS(ESI)m/z:1101[2M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.06(t,J＝6.0Hz,3H),1.26-1.52(m,5H),1.67-1.79(m,7H),1.92-2.01(m,6H),2.37-2.41(m,3H),2365-2.71(m,1H),4.73-7.79(m,1H),6.95(t,J＝6.0Hz,1H),2.20(d,J＝6.4Hz,2H),7.37(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例393
4-(((反式)-4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(393)的合成
Figure BDA0003511096650003542
Figure BDA0003511096650003551
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物393A、393B、采用亚硝酸叔丁基酯的393C和以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的393D代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、140、采用亚硝酸异戊酯的30A和以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C，通过使用对于化合物8B、141、30B和279D所述的程序，合成了化合物393B、393C、393D和393E。化合物393B：LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.81(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.43-2.47(m,2H),3.54(s,2H),3.94(s,4H),5.57-5.59(m,1H),6.43-6.49(m,2H),6.90-6.93(m,1H)。化合物393C：LC-MS(ESI)m/z:318[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.79(m,8H),2.79-2.83(m,1H),3.56(brs,2H),3.92(s,4H),6.39-6.42(m,1H),6.55-6.56(m,1H),6.89-6.93(m,1H)。化合物393D：LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.53-1.80(m,8H),2.85-2.89(m,1H),3.91(s,4H),7.05-7.12(m,2H),7.26-7.27(m,1H)。化合物393E：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.78-1.83(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.43-2.47(m,4H),3.28-3.34(m,1H),7.13-7.20(m,3H)。
在-78℃，在氮气下，向化合物393E(820mg，2.8mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)溶液(1M在THF中的溶液，4.2mL，4.2mmol)并在-78℃搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)使反应混合物淬灭，在室温下搅拌0.5小时并用EtOAc(50mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物393F-1和393F-2。化合物393F-1：LC-MS(ESI)m/z:277[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.61(m,2H),1.68-1.73(m,2H),1.82-1.93(m,4H),2.87-2.95(m,1H),4.16-4.17(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.35-7.36(m,1H)。Compounds 393F-2：LC-MS(ESI)m/z:277[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34-1.42(m,4H),1.78-1.82(m,2H),2.03-2.05(m,2H),2.78-2.81(m,1H),3.59-3.63(m,1H),7.08-7.17(m,2H),7.18-7.19(m,1H)。
使用化合物393F-1、393G和393H代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物393G、393H和393。化合物393G：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34-1.43(m,7H),1.76-1.79(m,2H),2.08-2.09(m,2H),2.75-2.79(m,1H),3.71(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),5.00-5.02(m,1H),5.23(s,2H),6.78-6.81(m,2H),7.08-7.20(m,5H)。化合物393H：LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+。化合物393：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.55-1.60(m,4H),1.79(m,2H),2.27-2.28(m,2H),2.83-2.90(m,1H),4.62-4.67(m,1H),7.17-7.20(m,2H),7.36-7.37(m,1H)。
实施例394
4-((2-氯-4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(394)的合成
Figure BDA0003511096650003561
使用(4-苯腈)硼酸、以K2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物394A、394B、394C和394D代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物4B、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物394B、394C、394D和394。化合物394B：LC-MS(ESI)m/z:228[M-H]-。化合物394C：LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+。化合物394D：LC-MS(ESI)m/z:459[M-H]-。化合物394：LC-MS(ESI)m/z:341[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.16(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例395
4-(((反式)-4-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(395)的合成
Figure BDA0003511096650003562
Figure BDA0003511096650003571
使用采用亚硝酸叔丁基酯的化合物395A、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的395B、以MeOH作为溶剂的395C、以THF/H2O作为溶剂的393D、395E、395F-1、395G和395H代替采用亚硝酸异戊酯的化合物30A、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、以EtOAc作为溶剂的140、以1,4-二噁烷作为共溶剂的279C、393E、90B、8E和1E，通过使用对于化合物30B、4B、141、279D、393F-1和393F-2、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物395B、395C、395D、395E、395F-1和395F-2、395G、395H和395。化合物395B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.13-7.15(m,1H),7.47-7.52(m,2H)。化合物395C：LC-MS(ESI)m/z:335[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.90(t,J＝6Hz,2H),2.45-2.46(m,2H),2.52-2.56(m,2H),4.00(s,4H),5.62(brs,1H),7.03-7.09(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物395D：LC-MS(ESI)m/z:337[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.64-1.76(m,4H),1.83-1.90(m,4H),3.01-3.07(m,1H),3.99(s,4H),6.98-7.01(m,1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物395E：LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.90(m,2H),2.24-2.27(m,2H),2.53-2.57(m,4H),3.46-3.54(m,1H),7.05-7.09(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H)。化合物395F-1：LC-MS(ESI)m/z:277[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)1.67-1.74(m,4H),1.77-1.88(m,2H),1.92-1.95(m,2H),2.98-3.04(m,1H),4.17-4.18(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.16-7.17(m,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H)。化合物395F-2：LC-MS(ESI)m/z:277[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)1.42-1.49(m,4H),1.94-1.96(m,2H),2.12-2.14(m,2H),2.96-3.00(m,1H),3.70(brs,1H),6.99-7.01(m,1H),7.072-7.078(m,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H)。化合物395G：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+。化合物395H：LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+。化合物395：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.58-1.78(m,4H),1.98-2.01(m,2H),2.38-2.41(m,2H),3.11-3.17(m,1H),4.74-4.79(m,1H),7.12-7.15(m,1H),7.27-7.28(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例396
4-(((顺式)-4-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(396)的合成
Figure BDA0003511096650003581
使用化合物395F-2、396A和396B代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物396A、396B和396。化合物396A：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+。化合物396B：LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+。化合物396：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.67-1.70(m,2H),1.75-1.83(m,2H),1.92-2.03(m,2H),2.25-2.28(m,2H),3.15-3.23(m,1H),5.08(brs,1H),7.10-7.13(m,1H),7.31-7.32(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例397
4-((4'-氨甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(397)的合成
Figure BDA0003511096650003582
使用4-氨基甲酰基苯基硼酸、中间体I和397A代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A和1E，通过使用对于化合物4B和1所述的程序，合成了化合物397A和397。化合物397A：LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.68(s,3H),5.43(s,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.60-7.73(m,4H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(s,1H),13.06(s,1H)。化合物397：LC-MS(ESI)m/z:325[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,4H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),8.02(s,1H)。
实施例398
4-((4'-氯-2-(环戊基甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(398)的合成
Figure BDA0003511096650003591
在0℃，向化合物387C(500mg，1.66mmol)和Et3N(251mg，2.48mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中添加Tf2O(560mg，1.99mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并减压浓缩。用快速柱色谱纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至3％v/v)残余物以获得化合物398A。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。
使用化合物398A、398B和398C代替化合物35C、1E和8E，通过使用对于化合物35D、1和8F所述的程序，合成了化合物398B、398C和398。化合物398B：LC-MS(ESI)m/z:578[M+H]+。化合物398C：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物398：LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.23-1.27(m,2H),1.46-1.56(m,4H),1.65-1.69(m,2H),2.18-2.22(m,1H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),7.05-7.07(m,1H),7.21(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.52-7.55(m,2H)。
实施例399
4-(4-氯-3-(环己氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(399)的合成
Figure BDA0003511096650003592
使用环己醇、化合物399A、399B、399C、399D、399E和399F代替化合物90B、中间体H、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物90C、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物399B、399C、399D、399E、399F和399。化合物399B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35-1.55(m,3H),1.64-1.67(m,3H),1.81-1.84(m,2H),1.92-1.95(m,2H),4.26-4.31(m,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H)。化合物399C：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26-1.41(m,16H),1.62-1.66(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.92-1.95(m,2H),4.38-4.39(m,1H),7.30-7.36(m,3H)。化合物399D：LC-MS(ESI)m/z:227[M+H]+。化合物399E：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物399F：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+。化合物399：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.40-1.44(m,3H),1.55-1.65(m,3H),1.78-1.82(m,2H),1.91-1.93(m,2H),4.34-4.38(m,1H),6.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例400
4-(4-氟-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(400)的合成
Figure BDA0003511096650003601
使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、化合物400A、400B、400C和400D代替2-溴丙烷、化合物27A、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物400B、400C、400D和400。化合物400B：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.97(s,2H),5.23(s,1H),6.23-6.26(m,1H),6.40-6.43(m,1H),6.82-6.87(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.34-7.37(m,2H)。化合物400C：LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+。化合物400D：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.21(t,J＝6.8Hz,3H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),4.99(s,2H),6.61-6.63(m,1H),6.79-6.81(m,1H),6.95-7.02(m,1H),7.14-7.16(m,2H),7.36-7.38(m,2H)。化合物400：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.18(s,2H),6.61-6.63(m,1H),7.10-7.13(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.39-7.41(m,2H),7.57-7.59(m,2H)。
实施例401
4-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(401)的合成
Figure BDA0003511096650003611
使用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的中间体I、化合物401A和401B代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、1E和8E，通过使用对于化合物4B、1和8F所述的程序，合成了化合物401A、401B和401。化合物401A：LC-MS(ESI)m/z:508[M+H]+。化合物401B：LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+。化合物401：LC-MS(ESI)m/z:360[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.26(s,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例402
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(402)的合成
Figure BDA0003511096650003621
使用4-羟基哌啶、以Ruphos作为配体且以THF作为溶剂的化合物395B、402A、402B、402C和402D代替1-甲基哌嗪、以4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作为配体且以甲苯作为溶剂的化合物6A、340E、340F、8E和1E，通过使用对于化合物6B、340F、340G、8F和1所述的程序，合成了化合物402A、402B、402C、402D和402。化合物402A：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。化合物402B：LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+。化合物402C：LC-MS(ESI)m/z:571[M+H]+。化合物402D：LC-MS(ESI)m/z:543[M+H]+。化合物402：LC-MS(ESI)m/z:423[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.69-1.72(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.79-2.84(m,2H),3.27(s,1H),3.58-3.71(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例403
4-(((反式)-4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(403)的合成
Figure BDA0003511096650003622
Figure BDA0003511096650003631
向4-溴苯胺(403A)(1.71g，9.94mmol)、N'-二甲酰肼(2.64g，30mmol)和Et3N(9.74mL，69.9mmol)在吡啶(50mL)中的混合物添加TMSCl(19.2mL，151mmol)并在100℃搅拌过夜。减压浓缩混合物，用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在乙醚(30mL)中混浆，并通过过滤收集所得固体以提供化合物403B。LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.30(dd,J＝2,6.8Hz,2H),7.69(dd,J＝2,6.8Hz,2H),8.47(s,2H)。
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物403B、以MeOH作为溶剂的403C、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的403D、403E和403F-1代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸且以丙酮作为溶剂的279C、393E和340E，通过使用对于化合物4B、141、279D、393F-1和393F-2和340F所述的程序，合成了化合物403C、403D、403E、403F-1和403F-2和403G。化合物403C：LC-MS(ESI)m/z:284[M+H]+。化合物403D：LC-MS(ESI)m/z:286[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.61-1.91(m,8H),2.31-2.65(m,1H),4.00(s,4H),7.31(dd,J＝2,6.4Hz,2H),7.40(dd,J＝2,6.4Hz,2H),8.47(s,2H)。化合物403E：LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.96-2.00(m,2H),2.23-2.29(m,2H),2.53-2.57(m,4H),3.10-3.16(m,1H),7.36(dd,J＝2,6.4Hz,2H),7.43(dd,J＝2,6.4Hz,2H),8.47(s,2H)。化合物403F-1：LC-MS(ESI)m/z:244[M+H]+；1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.49-1.58(m,4H),1.74-1.87(m,4H),2.51-2.59(m,1H),3.89-3.91(m,1H),7.41(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),7.61(dd,J＝2,6.8Hz,2H),9.15(s,2H)。化合物403F-2：LC-MS(ESI)m/z:244[M+H]+；1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.28-1.31(m,2H),1.49-1.53(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.90-1.95(m,2H),2.50-2.53(m,1H),3.46-3.47(m,1H),5.08(s,1H),7.42(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),7.59(dd,J＝2,6.4Hz,2H),9.16(s,2H)。化合物403G：LC-MS(ESI)m/z:322[M+H]+。
向化合物403G(290mg，粗，0.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加中间体H(263mg，0.82mmol)和Cs2CO3(401mg，1.23mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，用H2O(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(200mL)萃取。用水(200mL×2)和盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(甲醇在DCM中的溶液，10％v/v)以提供黄色薄膜状的化合物403H(190mg，得率46％)。LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。
使用化合物403H和403I代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物403I和403。化合物403I：LC-MS(ESI)m/z:475[M+H]+。化合物403：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.51-1.59(m,4H),1.85-1.88(m,2H),2.20-2.49(m,2H),2.65-2.67(m,1H),4.70-4.72(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),9.07(s,2H)。
实施例404
4-((反式)-3-(4-苯腈)环丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(404)的合成
Figure BDA0003511096650003641
使用化合物404A、404B、在140℃以Pd(PPh3)4作为催化剂的404C、404D和404E代替化合物393E、90B、在120℃以Pd2(dba)3作为催化剂的390B、8E和1E，通过使用对于化合物393F-1、90C、390C、8F和1所述的程序，合成了化合物404B、404C、404D、404E和404。化合物404B：LC-MS(ESI)m/z:209[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77(d,J＝6.4Hz,1H),1.94-2.02(m,2H),2.73-2.81(m,2H),2.88-2.96(m,1H),4.25-4.33(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物404C：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物404D：LC-MS(ESI)m/z:433[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),2.42-2.46(m,4H),3.39-3.48(m,1H),3.78(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.94-5.01(m,1H),5.38(s,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d.J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物404E：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.42-2.52(m,4H),3.44-3.52(m,1H),3.76(s,3H),5.40(s,2H),5.70(brs,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(brs,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物404：LC-MS(ESI)m/z:307[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,500MHz):δ(ppm)2.66-2.71(m,2H),2.76-2.82(m,2H),3.84-3.91(m,1H),5.26(brs,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例405
4-(((反式)-4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(405)的合成
Figure BDA0003511096650003651
使用化合物347A、405A和405B代替化合物393E、347B和90B，通过使用对于化合物393F-1、347C和90C所述的程序，合成了化合物405A、405B和405C。化合物405A：LC-MS(ESI)m/z:159[M-17]+。化合物405B：LC-MS(ESI)m/z:237[M-17]+。化合物405C：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+。
将化合物405C(200mg，0.39mmol)、1H-1,2,4-三唑(40mg，0.58mmol)、(1R,3R)-N1,N3-二甲基环己烷-1,3-二胺(11mg，0.08mmol)、CuI(15mg，0.08mmol)和K2CO3(74mg，0.54mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在120℃，在氮气下搅拌16小时。用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化(MeOH在DCM中的溶液，0％至6％v/v)以提供化合物405D。LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。
使用化合物405D和405E代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物405E和405。化合物405E：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+。化合物405：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.56-1.67(m,4H),1.88-1.92(m,2H),2.24-2.26(m,2H),2.67-2.68(m,1H),4.66-4.68(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),8.21(s,1H),9.24(s,1H)。
实施例406
4-((2-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(406)的合成
Figure BDA0003511096650003661
使用以Cs2CO3作为碱的化合物394A、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷基-2-基)苯基)哌啶、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的406A、406B和406C代替以K2CO3作为碱的4-溴苯酚、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于中间体I、化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物406A、406B、406C和406。化合物406A：LC-MS(ESI)m/z:466[M+H]+。化合物406B：LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。化合物406C：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物406：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.69-1.72(m,2H),1.85-1.86(m,4H),3.37-3.39(m,4H),7.11-7.14(m,1H),7.26-7.29(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例407
4-((2'-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(407)的合成
Figure BDA0003511096650003662
使用以Na2CO3作为碱和以EtOH作为溶剂的化合物407A、以K2CO3作为碱和以DME作为溶剂的407B、以Cs2CO3作为碱的407C、407D和407E代替以K2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物316A、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、以K2CO3作为碱的4-溴苯酚、8E和1E，通过使用对于化合物316B、4B、中间体I、8F和1所述的程序，合成了化合物407B、407C、407D、407E和407。化合物407B：LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。化合物407C：LC-MS(ESI)m/z:288[M-H]+。化合物407D：LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。化合物407E：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物407：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.52-1.64(m,6H),3.19-3.24(m,4H),6.95-6.99(m,1H),7.02(s,1H),7.08-7.12(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.39(m,2H)。
实施例408
4-(4-氯-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(408)的合成
Figure BDA0003511096650003671
使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、以K2CO3作为碱和以丙酮作为溶剂的化合物408A、以NMP作为溶剂的408B、408C和408D代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物27A、以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物408B、408C、408D和408。化合物408B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.10(s,2H),6.40(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.20-7.26(m,3H),7.47-7.51(m,2H)。化合物408C：LC-MS(ESI)m/z:578[M+H]+。化合物408D：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物408：LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)5.17(s,2H),6.70(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.582(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例409
4-(((反式)-4-(喹啉-6-基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(409)的合成
Figure BDA0003511096650003681
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物409A、以THF作为溶剂的409B、409C、409D、409E、409F和409G代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、279C、393E、90B、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、393F-1、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物409B、409C、409D、409E、409F、409G和409。化合物409B：LC-MS(ESI)m/z:268[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.97-2.00(m,2H),2.53-2.54(m,2H),2.78-2.91(m,2H),4.05(s,4H),6.18-6.20(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.82-7.85(m,1H),8.01-8.03(m,1H),8.10-8.12(m,1H),8.84-8.86(m,1H)。化合物409C：LC-MS(ESI)m/z:270[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.74-1.79(m,2H),1.89-2.00(m,6H),2.75-2.77(m,1H),4.01(s,4H),7.35-7.38(m,1H),7.62-7.63(m,2H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),8.84-8.86(m,1H)。化合物409D：LC-MS(ESI)m/z:226[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.00-2.11(m,2H),2.31-2.35(m,2H),2.55-2.63(m,4H),3.19-3.27(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.62-7.65(m,2H),8.07-8.14(m,2H),8.88-8.89(m,1H)。化合物409E：LC-MS(ESI)m/z:228[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)1.71-1.79(m,4H),1.94-2.04(m,4H),2.70-2.76(m,1H),4.18(brs,1H),7.26-7.38(m,1H),7.63-7.65(m,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝6Hz,1H),8.85-8.86(m,1H)。化合物409F：LC-MS(ESI)m/z:487[M+H]+。化合物409G：LC-MS(ESI)m/z:459[M+H]+。化合物409：LC-MS(ESI)m/z:339[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.58-1.77(m,4H),1.97-1.99(m,2H),2.27-2.30(m,2H),2.82-2.88(m,1H),4.71(brs,1H),7.70-7.73(m,1H),7.86-7.88(m,1H),7.95-7.97(m,1H),8.03-8.05(m,1H),8.59-8.61(m,1H),8.99-9.00(m,1H),14.77(brs,1H)。
实施例410
4-(((反式)-4-(喹啉-6-基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(410)的合成
Figure BDA0003511096650003691
使用中间体D、化合物409E-1、410A和410B代替中间体H、化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物410A、410B和410。化合物410A：LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+。化合物410B：LC-MS(ESI)m/z:475[M+H]+。化合物410：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.54-1.76(m,4H),1.98-2.06(m,2H),2.23-2.25(m,2H),2.77-2.82(m,1H),3.62(brs,1H),7.50-7.53(m,1H),7.70-7.73(m,1H),7.81(s,1H),7.94-7.96(m,1H),8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.84-8.85(m,1H),15.62(brs,1H)。
实施例411
4-(((反式)-4-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(411)的合成
Figure BDA0003511096650003692
使用中间体D、化合物395F-1、411A和411B代替中间体H、化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物411A、411B和411。化合物411A：LC-MS(ESI)m/z:570[M+H]+。化合物411B：LC-MS(ESI)m/z:542[M+H]+。化合物411：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.59-1.70(m,4H),1.98-2.0(m,2H),2.32(brs,2H),3.10-3.16(m,1H),3.66(brs,1H),7.12-7.15(m,1H),7.271-7.277(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例412
4-(((反式)-4-(4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(412)的合成
Figure BDA0003511096650003701
使用吡咯烷-2-酮、以叔丁基brettphos作为配体且以K3PO4作为碱且以叔丁醇/水作为溶剂的化合物405C、412A和412B代替化合物297B和以X-phos作为配体且以Cs2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的中间体I、8E和1E，通过使用对于化合物301A、8F和1所述的程序，合成了化合物412A、412B和412。化合物412A：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物412B：LC-MS(ESI)m/z:491[M+H]+。化合物412：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.30-1.31(m,2H),1.67-1.69(m,4H),1.98-2.0(m,2H),2.16-2.20(m,2H),2.34-2.35(m,2H),2.57-2.61(m,3H),3.89-3.93(m,2H),7.27-7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.51(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例413
4-((4'-氨磺酰-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(413)的合成
Figure BDA0003511096650003702
使用4-氨磺酰基苯基硼酸、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷作为溶剂的中间体H、化合物413A和413B代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、8E和1E，通过使用对于化合物4B、8F和1所述的程序，合成了化合物413A、413B和413。化合物413A：LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+。化合物413B：LC-MS(ESI)m/z:983[2M+Na]+。化合物413：LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.80-7.87(m,4H)。
实施例414
4-(((反式)-4-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(414)的合成
Figure BDA0003511096650003711
向化合物405C(600mg，1.17mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加二甲胺(3mL，5.83mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(164mg，0.234mmol)并在120℃，在CO(4atm)下搅拌8小时。冷却至室温后，用H2O(30mL)稀释混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物414A。LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+。
使用化合物414A和414B代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物414B和414。化合物414B：LC-MS(ESI)m/z:479[M+H]+。化合物414：LC-MS(ESI)m/z:359[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.56-1.65(m,4H),1.87-1.91(m,2H),2.25(d,J＝8.4Hz,2H),2.64(s,1H),2.92-2.96(m,6H),4.68(s,1H),7.32(s,4H)。
实施例415
4-(4-氯-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(415)的合成
Figure BDA0003511096650003721
使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、以K2CO3作为碱和以丙酮作为溶剂的化合物408A、以NMP作为溶剂的415A、415B和415C代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物27A、以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物415A、415B、415C和415。化合物415A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.08(brs,1H),5.17(s,2H),6.40(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物415B：LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+。化合物415C：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物415：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)5.24(s,2H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.72(m,4H)。
实施例416
4-(((反式)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(416)的合成
Figure BDA0003511096650003722
使用吗啉、化合物416A和416B代替二甲胺、化合物8E和1E，通过使用对于化合物414A、8F和1所述的程序，合成了化合物416A、416B和416。化合物416A：LC-MS(ESI)m/z:549[M+H]+。化合物416B：LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+。化合物416：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.55-1.62(m,4H),1.86-1.90(m,2H),2.23(d,J＝8.8Hz,2H),2.62-2.63(m,1H),3.22-3.44(m,4H),3.51-3.56(m,4H),4.65(s,1H),7.32(s,4H),14.76(s,1H)。
实施例417
4-(((反式)-4-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(417)的合成
Figure BDA0003511096650003731
使用哌啶、化合物417A和417B代替二甲胺、化合物8E和1E，通过使用对于化合物414A、8F和1所述的程序，合成了化合物417A、417B和417。化合物417A：LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。化合物417B：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物417：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.49-1.64(m,10H),1.88(d,J＝10Hz,2H),2.25(d,J＝8.8Hz,2H),2.63-2.64(m,1H),3.25-3.29(m,2H),3.52-3.55(m,2H),4.64(s,1H),7.27-7.33(m,4H),12.85(s,1H),14.72(s,1H)。
实施例418
4-(((反式)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(418)的合成
Figure BDA0003511096650003732
使用1H-吡唑、化合物418A和418B代替1H-1,2,4-三唑、化合物8E和1E，通过使用对于化合物405D、8F和1所述的程序，合成了化合物418A、418B和418。化合物418A：LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+。化合物418B：LC-MS(ESI)m/z:474[M+H]+。化合物418：LC-MS(ESI)m/z:354[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.51-1.67(m,4H),1.88(d,J＝10Hz,2H),2.24(d,J＝10Hz,2H),2.60-2.66(m,1H),4.63-4.71(m,1H),6.50(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(t,J＝8.4Hz,3H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H)。
实施例419
4-(((反式)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(419)的合成
Figure BDA0003511096650003741
使用以DEAD作为偶联剂的化合物360D-1、419A和419B代替以DIAD作为偶联剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物419A、419B和419。化合物419A：LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+。化合物419B：LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+。化合物419：LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.48-1.66(m,4H),1.84-1.92(m,2H),2.22-2.30(m,2H),2.52-2.62(m,1H),4.60-4.70(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.37(s,1H)。
实施例420
4-(((反式)-3-(4-苯腈)环丁基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(420)的合成
Figure BDA0003511096650003751
使用中间体D、以二氯甲烷作为溶剂的化合物304B、420A和420B代替中间体H、以THF作为溶剂的化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物420A、420B和420。化合物420A：LC-MS(ESI)m/z:449[M+H]+。化合物420B：LC-MS(ESI)m/z:419[M-H]-。化合物420：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.48-2.54(m,2H),2.76-2.83(m,2H),3.94-4.01(m,1H),4.24-4.30(m,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例421
4-(4-氰基-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(421)的合成
Figure BDA0003511096650003752
使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、以K2CO3作为碱和以丙酮作为溶剂的化合物421A、421B、421C和421D代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物27A、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物421B、421C、421D和421。化合物421B：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.24(s,2H),6.48-6.51(m,1H),6.62(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.51-7.53(m,1H),7.58-7.60(m,2H),10.68(s,1H)。化合物421C：LC-MS(ESI)m/z:569[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.14(t,J＝7.2Hz,3H),3.70(s,3H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.87(s,2H),5.36(s,2H),6.15-6.16(m,1H),6.37-6.40(m,1H),6.71-6.73(m,2H),7.12-7.14(m,2H),7.24-7.26(m,2H),7.39-7.41(m,2H),7.44-7.46(m,1H)。化合物421D：LC-MS(ESI)m/z:449[M+H]+。化合物421：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)5.29(s,2H),6.70(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例422
4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(422)的合成
Figure BDA0003511096650003761
使用中间体D、化合物272E-1、422A和422B代替中间体H、化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物422A、422B和422。化合物422A：LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+。化合物422B：LC-MS(ESI)m/z:508[M+H]+。化合物422：LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.55-1.72(m,4H),1.95-1.98(m,2H),2.27-2.30(m,2H),2.62-2.68(m,1H),3.60-3.63(m,1H),7.18(d,J＝8Hz,2H),7.34(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例423
4-(4-氯-3-((4-氰苄基)氧)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(423)的合成
Figure BDA0003511096650003762
使用4-(氯甲基)苯基氰、以K2CO3作为碱和以丙酮作为溶剂的化合物408A、以NMP作为溶剂的423A、423B和423C代替2-溴丙烷、以Cs2CO3作为碱和以DMF作为溶剂的化合物27A、以DMF作为溶剂的4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物423A、423B、423C和423。化合物423A：LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.08(brs,1H),5.16(s,2H),6.41(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物423B：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.16(t,J＝7.2Hz,3H),3.71(s,3H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.88(s,2H),5.35(s,2H),6.20(d,J＝2.8Hz,1H),6.35-6.37(m,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.27(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物423C：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物423：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)5.25(s,2H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例424
4-(((反式)-4-(2,4-二氟苯)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(424)的合成
Figure BDA0003511096650003771
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K3PO4作为碱且以DME作为溶剂的化合物424A、以MeOH作为溶剂的424B、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的424C、424D、424E、424F和424G代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸且以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、90B、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、393F-1、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物424B、424C、424D、424E、424F、424G和424。化合物424B：LC-MS(ESI)m/z:253[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,2H),2.59-2.62(m,2H),4.03(s,4H),5.80-5.82(m,1H),6.75-6.84(m,2H),7.20-7.27(m,1H)。化合物424C：LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+。化合物424D：LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+。化合物424E：LC-MS(ESI)m/z:195[M-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.73(m,4H),1.83-1.92(m,4H),2.82-2.89(m,1H),3.73-3.91(m,1H),4.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.73-6.85(m,2H),7.20-7.27(m,1H)。化合物424F：LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+。化合物424G：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。化合物424：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.52-1.68(m,4H),1.80-1.83(m,2H),2.22-2.24(m,2H),2.81-2.87(m,1H),4.62(s,1H),7.00-7.05(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.37-7.43(m,1H),12.81(s,1H),14.70(s,1H)。
实施例425
4-(((反式)-4-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(425)的合成
Figure BDA0003511096650003781
将化合物425A(4g，20mmol)和1,1-二甲氧-N,N-二甲基甲胺(20mL)的混合物在100℃加热过夜。浓缩混合物以提供粗化合物425B。LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+。
向化合物425B(5.1g，20mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中添加水合肼(1.2g，23.99mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时并减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯(100mL)中重结晶以提供化合物425C。LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.67-7.69(m,2H),7.96-7.98(m,2H),8.49-8.50(m,1H)。
在0℃，向化合物425C(3.25g，14.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分部分添加NaH(696mg，17.4mmol)，随后添加SEMCl(2.9g，17.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(200mL×3)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物425D。LC-MS(ESI)m/z:354[M+H]+。
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物425D、以MeOH作为溶剂的425E、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的425F、425G、425H、以K2CO3作为碱的425I、425J和425K代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、340E、以Cs2CO3作为碱的403G、8E和1E，通过使用对于化合物8B、141、279D、393F-1、340F、403H、8F和1所述的程序，合成了化合物425E、425F、425G、425H、425I、425J、425K和425。化合物425E：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。化合物425F：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+。化合物425G：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物425H：LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+。化合物425I：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+。化合物425J：LC-MS(ESI)m/z:633[M+H]+。化合物425K：LC-MS(ESI)m/z:605[M+H]+。化合物425：LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.66(m,4H),1.89-1.92(m,2H),2.25-2.27(m,2H),2.60-2.70(m,1H),4.61-4.70(m,1H),7.34-7.44(m,2H),7.92-8.01(m,2H),8.58(s,1H),12.80(bs,1H),14.02-14.35(m,1H),14.72(s,1H)。
实施例426
4-((反式)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)环丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(426)的合成
Figure BDA0003511096650003791
使用哌啶、以Cs2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物404C、426A和426B代替1-甲基哌嗪、以tBuONa作为碱和以甲苯作为溶剂的化合物6A、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物426A、426B和426。化合物426A：LC-MS(ESI)m/z:491[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.57-1.71(m,8H),2.38-2.46(m,4H),3.11-3.13(m,3H),3.78(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),5.61-5.66(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,4H),7.00-7.04(m,2H),7.24-7.30(m,2H)。化合物426B：LC-MS(ESI)m/z:463[M+H]+。化合物426：LC-MS(ESI)m/z:343[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.81-1.83(m,2H),2.03-2.06(m,4H),2.63-2.69(m,2H),2.74-2.81(m,2H),3.62-3.65(m,4H),3.81-3.89(m,1H),5.22-5.28(m,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例427
4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-二氯苯基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(427)的合成
Figure BDA0003511096650003792
使用化合物427A、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的427B、1,2-二氯-4-氟苯、100℃的427C、427D、427E和425F代替化合物57B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的175D、297A、70℃的297B、90B、1E和8E，通过使用对于化合物57C、175E、297C、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物427B、427C、427D、427E、427F和427。化合物427B：LC-MS(ESI)m/z:228[M+H]+。化合物427C：LC-MS(ESI)m/z:128[M+H]+。化合物427D：LC-MS(ESI)m/z:272[M+H]+。化合物427E：LC-MS(ESI)m/z:531[M+H]+。化合物427F：LC-MS(ESI)m/z:411[M+H]+。化合物427：LC-MS(ESI)m/z:383[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.90-1.96(m,2H),2.28-2.35(m,2H),3.07-3.08(m,2H),3.19-3.22(m,2H),3.31-3.36(m,2H),5.29-5.30(m,1H),6.55-6.58(m,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例428
4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-二氯苯基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(428)的合成
Figure BDA0003511096650003801
使用化合物427D、428A、428B和428C代替化合物340E、340F、1E和8E，通过使用对于化合物340F、340G、1和8F所述的程序，合成了化合物428A、428B、428C和428。化合物428A：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+。化合物428B：LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+。化合物428C：LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+。化合物428：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.98-2.03(m,2H),2.08-2.12(m,2H),3.03-3.06(m,2H),3.14-3.17(m,2H),3.35-3.39(m,2H),4.09-4.13(m,1H),6.55-6.58(m,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例429
4-((1-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(429)的合成
Figure BDA0003511096650003811
使用化合物402B、428A和429B代替化合物403G、8E和1E，通过使用对于化合物403H、8F和1所述的程序，合成了化合物429A、429B和429。化合物429A：LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+。化合物429B：LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+。化合物429：LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.85-1.87(m,2H),2.12-2.15(m,2H),2.90-2.96(m,2H),3.2-3.24(m,2H),4.8(m,1H),7.01(d,J＝12Hz,1H),7.08(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例430
4-(((反式)-4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(430)的合成
Figure BDA0003511096650003812
使用中间体D、化合物393F-1、430A和430B代替中间体H、化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物430A、430B和430。化合物430A：LC-MS(ESI)m/z:570[M+H]+。化合物430B：LC-MS(ESI)m/z:542[M+H]+。化合物430：LC-MS(ESI)m/z:422[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.50-1.54(m,2H),1.69-1.75(m,4H),2.20-2.23(m,2H),2.88-2.89(m,1H),3.61-3.63(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.60-7.61(m,1H)。
实施例431
4-(((反式)-4-(4-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(431)的合成
Figure BDA0003511096650003821
在10分钟内，向4-溴代苯甲酰肼431A(460mg，2.15mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中滴加纯甲酸(1.5g，32.6mmol)，在微波反应器中在120℃加热90分钟并减压浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以提供化合物431B。LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+。
向化合物431B(400mg，1.65mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中添加劳森试剂(1.0g，2.47mmol)并在微波反应器中，在90℃加热30分钟并减压浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)残余物以提供化合物431C。LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+。
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物431C、以MeOH作为溶剂的431D、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的431E、431F、431G、以K2CO3作为碱的431H、431I和431J代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱且以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸且以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、340E、以Cs2CO3作为碱的403G、8E和1E，通过使用对于化合物8B、141、279D、393F-1和393F-2、340F、403H、8F和1所述的程序，合成了化合物431D、431E、431F、431G、431H、431I、431J和431。化合物431D：LC-MS(ESI)m/z:301[M+H]+。化合物431E：LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。化合物431F：LC-MS(ESI)m/z:259[M+H]+。化合物431G：LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+。化合物431H：LC-MS(ESI)m/z:339[M+H]+。化合物431I：LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+。化合物431J：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物431：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.53-1.69(m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.23-2.31(m,2H),2.65-2.70(m,1H),4.67-4.69(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),9.59(s,1H)。
实施例432
4-(((反式)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(432)的合成
Figure BDA0003511096650003831
使用化合物405B、432A、哌啶、以1,4-二噁烷作为溶剂的432B、432C和432D代替化合物340E、340F、1-甲基哌嗪、以甲苯作为溶剂的6A、8E和1E，通过使用对于化合物340F、340G、6B、8F和1所述的程序，合成了化合物432A、432B、432C、432D和432。化合物432A：LC-MS(ESI)m/z:355[M+Na]+。化合物432B：LC-MS(ESI)m/z:530[M+H]+。化合物432C：LC-MS(ESI)m/z:535[M+H]+。化合物432D：LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+。化合物432：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.50-1.60(m,6H),1.75(s,4H),1.84(d,J＝10.8Hz,2H),2.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.42(s,6H),7.25(s,4H)。
实施例433
4-(((反式)-4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(433)的合成
Figure BDA0003511096650003841
将4-溴代苯甲酰肼(431A)(5.0g，23.36mmol)和三乙氧基甲烷(50mL)的混合物在120℃搅拌12小时并减压浓缩。将残余物在石油醚(200mL)中混浆15分钟并过滤以提供化合物433A。LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+。
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物433A、以MeOH作为溶剂的433B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的433C、433D、433E、433F和433G代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、以EtOAc作为溶剂的140、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、90B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、141、279D、393F-1、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物433B、433C、433D、433E、433F、433G和433。化合物433B：LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+。化合物433C：LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。化合物433D：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+。化合物433E：LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+。化合物433F：LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+。化合物433G：LC-MS(ESI)m/z:476[M+H]+。化合物433：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.44-1.65(m,4H),1.85-1.89(s,2H),2.18-2.22(m,2H),2.66-2.69(m,1H),4.68-4.72(m,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.95(d,J＝7.9Hz,2H),9.32(s,1H)。
实施例434
4-(((反式)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)环丁基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(434)的合成
Figure BDA0003511096650003851
使用哌啶、以Cs2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物420A、434A和434B代替1-甲基哌嗪、以t-BuONa作为碱和以甲苯作为溶剂的化合物6A、8E和1E，通过使用对于化合物6B、8F和1所述的程序，合成了化合物434A、434B和434。化合物434A：LC-MS(ESI)m/z:507[M+H]+。化合物434B：LC-MS(ESI)m/z:479[M+H]+。化合物434：LC-MS(ESI)m/z:359[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.77-1.83(m,2H),2.00-2.06(m,4H),2.48-2.54(m,2H),2.74-2.82(m,2H),3.59-3.62(m,4H),3.93-4.01(m,1H),4.24-4.30(m,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例435
4-((螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(435)的合成
Figure BDA0003511096650003852
使用化合物284H、435A、435B、采用DMF溶剂的435C、以TFA作为酸和溶剂两者的435D和435E代替化合物340E、350B、350C、采用NMPF溶剂的243A、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的256D和8E，通过使用对于化合物340F、350C、350D、243B、256和8F所述的程序，合成了化合物435A、435B 435C、435D、435E和435。化合物435A：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.30-1.45(m,6H),1.55-1.63(m,6H),1.69-1.80(m,2H),1.87-1.96(m,2H),3.00(s,3H),4.67-4.75(m,1H)。化合物435B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34-1.52(m,10H),1.55-1.60(m,4H),1.80-1.88(m,2H),2.29(s,3H)3.42-3.52(m,1H)。化合物435C：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.22-1.54(m,14H),1.78-1.85(m,2H),2.66-2.76(m,1H)。化合物435D：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。化合物435E：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+。化合物435：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.17-1.37(m,8H),1.41-1.57(m,6H),1.72-1.84(m,2H),2.54-2.68(m,1H),3.97-4.07(m,2H),13.17(br,1H),15.26,15.64(brs,1H)。
实施例436
4-(((反式)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(436)的合成
Figure BDA0003511096650003861
使用哌啶、以X-phos作为配体和以Cs2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物405C、436A和以TFA作为碱和溶剂两者的436B代替1-甲基哌嗪、以4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作为配体和以t-BuONa作为碱和以甲苯作为溶剂的化合物6A、8E和以TFA作为碱和以二氯甲烷作为溶剂的256D，通过使用对于化合物6B、8F和256所述的程序，合成了化合物436A、436B和436。化合物436A：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物436B：LC-MS(ESI)m/z:491[M+H]+。化合物436：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.47-1.64(m,6H),1.76-1.83(m,6H),2.21-2.23(m,2H),2.58-2.66(m,1H),3.11-3.18(m,4H),4.64-4.66(m,1H),7.22-7.50(m,4H),14.71(s,1H)。
实施例437
4-((4-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(437)的合成
Figure BDA0003511096650003871
在室温下，向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(437A，32.8g，163mmol)和丙烯酸甲酯(28.1g，326mmol)在THF(475mL)中的溶液中添加叔-丁醇钾(55g，489mmol)，并且在室温下搅拌1小时，随后添加水(2.4L)。将混合物在70℃下搅拌2小时并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并减压蒸发。通过柱色谱在硅胶上纯化(用5％至35％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱)残余物以提供化合物437B。LC-MS(ESI)m/z:284[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.19-2.34(m,2H),2.45-2.51(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.89-2.95(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.61(m,2H)。
使用化合物437B、437C、437D和437E代替化合物57B、90B、8E和1E，通过使用对于化合物57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物437C、437D、437E和437。化合物437C：LC-MS(ESI)m/z:286[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.83-1.95(m,4H),2.14-2.26(m,4H),3.61-3.78(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.49(m,2H)。化合物437D：LC-MS(ESI)m/z:545[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.90-1.99(m,4H),2.08-2.18(m,4H),3.74(s,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),5.35(s,2H),5.42-5.49(m,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.21-7.27(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物437E：LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。化合物437：LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.94-1.99(m,4H),2.10-2.33(m,4H),5.04(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例438
4-(((反式)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(438)的合成
Figure BDA0003511096650003872
Figure BDA0003511096650003881
在0℃，向(4-溴苯基)(甲基)硫烷(438A，4.5g，22.17mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中分几部分添加m-氯代苯并过氧酸(11.44g，66.51mmol)，在室温下搅拌16小时并过滤。用NaHCO3的饱和水溶液(60mL×2)和盐水(60mL)清洗滤液，用无水硫酸盐干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至40％v/v)以提供化合物438B。LC-MS(ESI)m/z:235[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.05(s,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H)。
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物438B、438C、以THF/MeOH作为溶剂的438D、438E、438F-1、438G和438H代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、140、以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、90B、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、393F-1和393F-2、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物438C、438D、438E、438F-1和438F-2、438G、438H和438。化合物438C：LC-MS(ESI)m/z:295[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.50(brs,2H),2.65-2.69(m,2H),3.04(s,3H),4.03(s,4H),6.13-6.15(m,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物438D：LC-MS(ESI)m/z:297[M+H]+。化合物438E：LC-MS(ESI)m/z:253[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91-2.02(m,2H),2.23-2.26(m,2H),2.52-2.55(m,4H),3.05(s,3H),3.10-3.17(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物438F-1：LC-MS(ESI)m/z:237[M-17]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.62-1.72(m,4H),1.88-1.98(m,4H),2.61-2.68(m,1H),3.04(s,3H),4.16(brs,1H),7.43(d,J＝8Hz,2H),7.86(d,J＝8Hz,2H)。化合物438F-2：LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40-1.59(m,4H),1.92-1.96(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.56-2.63(m,1H),3.04(s,3H),3.66-3.74(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物438G：LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+。化合物438H：LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+。化合物438：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.67-1.78(m,4H),2.00-2.02(m,2H),2.38(brs,2H),2.76-2.81(m,1H),3.10(s,3H),4.78(brs,1H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.88(d,J＝8Hz,2H)。
实施例439
4-(((反式)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(439)的合成
Figure BDA0003511096650003891
使用中间体D、化合物438F1、439A和439B代替中间体H、化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物439A、439B和439。化合物439A：LC-MS(ESI)m/z:530[M+H]+。化合物439B：LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+。化合物439：LC-MS(ESI)m/z:382[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.57-1.76(m,4H),1.97-2.00(m,2H),2.29-2.32(m,2H),2.72-2.78(m,1H),3.10(s,3H),3.61-3.67(m,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例440
4-(3-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(440)的合成
Figure BDA0003511096650003892
使用化合物272A和440A代替化合物263A和263B，通过使用对于化合物263C所述的程序，合成了化合物440B。LC-MS(ESI)m/z:361[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.44-2.49(m,3H),2.88-2.93(m,2H),3.86-3.89(m,1H),4.47(s,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.31(m,1H),7.33-7.35(m,4H),7.48(dd,J＝2.4,6.8Hz,2H)。
在0℃，向化合物440B(500mg，1.48mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(89mg，2.2mmol)。在0℃搅拌10分钟后，向所述混合物中添加CH3I(312mg，2.2mmol)并在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液(50mL)使混合物淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(AcOEt在PE中的溶液，17％v/v)以提供无色薄膜状的化合物440C(307mg，得率59％)。LC-MS(ESI)m/z:375[M+Na]+。
将化合物440C(304mg，0.86mmol)和Pd/C(10％，150mg)在MeOH(30mL)中的混合物在氢气(1atm)下，在室温下搅拌12小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(AcOEt在PE中的溶液，50％v/v)以提供化合物440D。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.01(d,J＝6.0Hz,1H),2.32-2.37(m,2H),2.83-2.88(m,2H),2.95(s,3H),4.09-4.11(m,1H),7.21(d,J＝8Hz,2H),7.40(dd,J＝2.4,6.8Hz,2H)。
使用化合物440D、440E和440F代替化合物90B、8E和1E，通过使用对于化合物90C、8F和1所述的程序，合成了化合物440E、440F和440。化合物440E：LC-MS(ESI)m/z:522[M+H]+。化合物440F：LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+。化合物440：LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)2.35-2.40(m,2H),2.84-2.89(m,2H),2.90(s,3H),5.15-5.18(m,1H),7.36(d,J＝8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例441
4-(((反式)-4-(3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(441)的合成
Figure BDA0003511096650003901
在0℃，向哌啶-2-酮(3.96g，40mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(1.6g，40mmol)并在0℃，在N2下搅拌5分钟。向所述混合物中添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(441A，6.96g，40mmol)，在室温下搅拌15小时，用水(40mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％至80％v/v)以提供化合物441B。LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.02(s,4H),2.60(s,2H),3.57(d,J＝20Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H)。
使用化合物441B、采用HBr水溶液(47％)和CuBr2的441C、以K2CO3作为碱的4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷和441D、441E、以TFA溶液(4M)作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的441F、441G、441H、441I、441J和441K代替化合物186D、采用HCl水溶液(47％)和CuCl的56A、以Cs2CO3作为碱的3,4-二氯苯硼酸和8A、140、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、90B、182A、8E和1E，通过使用对于化合物186E、56B、8B、141、279D、393F-1和393F-2、90C、182B、8F和1所述的程序，合成了化合物441C、441D、441E、441F、441G、441H、441I、441J、441K和440。化合物441C：LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+。化合物441D：LC-MS(ESI)m/z:288[M+H]+。化合物441E：LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+。化合物441F：LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+。化合物441G：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.87-1.96(m,6H),2.21-2.25(m,2H),2.50-2.59(m,6H),2.98-3.05(m,1H),3.44-3.59(m,2H),7.19(s,2H),7.35(s,1H)。化合物441H：LC-MS(ESI)m/z:308[M+1]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37-1.54(m,1H),1.65-1.68(m,3H),1.81-1.95(m,8H),2.49-2.58(m,3H),3.44-3.59(m,2H),4.13(s,1H),7.14(s,1H),7.26(s,1H),7.34(s,1H)。化合物441I：LC-MS(ESI)m/z:567[M+H]+。化合物441J：LC-MS(ESI)m/z:553[M+H]+。化合物441K：LC-MS(ESI)m/z:525[M+H]+。化合物441：LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.51-1.66(m,10H),1.81-1.84(m,2H),2.20-2.21(m,2H),2.53-2.56(m,1H),2.86(t,J＝5.6Hz,4H),4.65(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H)。
实施例442
4-(((顺式)-4-(3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(442-1)和4-(((反式)-4-(3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(442-2)的合成
Figure BDA0003511096650003911
使用化合物441H、442A、442B和442C代替化合物90B、182A、8E和1E，通过使用对于化合物90C、182B、8F和1所述的程序，合成了化合物442A、442B、442C、442-1和442-2。化合物442A：LC-MS(ESI)m/z:583[M+H]+。化合物442B：LC-MS(ESI)m/z:569[M+H]+。化合物442C：LC-MS(ESI)m/z:541[M+H]+。化合物442-1：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.51-1.52(m,2H),1.61-1.68(m,8H),1.95(s,4H),2.53-2.59(m,1H),2.87(t,J＝4.8Hz,4H),4.11(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J1＝2Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H)。化合物442-2：LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.47-1.63(m,10H),1.80-1.83(m,2H),2.18(s,2H),2.49(s,1H),2.86(s,4H),3.55(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(s,1H)。
实施例443
4-(((1r,4r)-4-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(443)的合成
Figure BDA0003511096650003921
将化合物437B(13.0g，45.95mmol)、乙二醇(2.9g，46.85mol)和p-TSOH(111mg，0.643mmol)在甲苯(250mL)中的混合物回流加热6小时，并通过使用Dean-Stark分水器继续除去水。将混合物真空浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物443A。LC-MS(ESI)m/z:328[M+H]+。
在-78℃，向化合物443A(8g，24.45mmol)在甲苯(160mL)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝在甲苯(1M，37mL，37mmol)中的溶液并在-78℃搅拌2小时。用乙酸乙酯(300mL)和水(10mL)使混合物淬灭，在室温下搅拌20分钟，用释HCl溶液(2N，200mL)和水(200mL)和盐水(200mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粗化合物443B。LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.66-1.77(m,4H),2.08-2.17(m,4H),3.93-3.97(m,4H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.32-7.36(m,2H),9.41(s,1H)。
向N2H4-H2O(6.54g，121.2mmol)在乙二醇(20mL)中的溶液中滴加化合物443B(4g，12.12mmol)并在室温下搅拌1小时，随后添加粉末KOH(2.71g，48.48mmol)。回流加热4小时后，将混合物冷却至室温，用H2O稀释(300mL)并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水(200mL)清洗合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物443C。LC-MS(ESI)m/z:317[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.22(s,3H),1.51–1.59(m,2H),1.65–1.83(m,4H),2.10–2.22(m,2H),3.88–4.01(m,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.33–7.43(m,2H)。
使用以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的化合物443C、以EtOH作为溶剂的443D、以甲苯作为溶剂的443E、443F-1和443G代替以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物279C、以MeOH作为溶剂的57B、以THF作为溶剂的90B、8E和1E，通过使用对于化合物279D、57C、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物443D、443E、443F-1、443F-2、443G和443。化合物443D：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.34(s,3H),1.95–1.99(m,2H),2.24–2.35(m,2H),2.40–2.45(m,4H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.41–7.48(m,2H)。化合物443E：LC-MS(ESI)m/z:257[M-OH]+。化合物443F-1：LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.15(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,4H),1.80–1.93(m,2H),2.15–2.29(m,2H),3.76(s,3H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),5.11–5.25(m,3H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H)。化合物443F-2：LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.19(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.63–1.90(m,8H),3.79(s,3H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),5.34(s,2H),5.09–5.13(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(t,J＝4.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H)。化合物443G：LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+。化合物443：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.18(s,3H),1.47–1.55(m,4H),1.85–2.02(m,2H),2.20–2.31(m,2H),4.75(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),12.85(s,1H),14.72(s,1H)。
实施例444
4-(((1s,4s)-4-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(444)的合成
Figure BDA0003511096650003931
使用化合物443F-2和444A代替化合物8E和1E，通过使用对于化合物8F和1所述的程序，合成了化合物444A和444。化合物444A：LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+。化合物444：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.22(s,3H),1.72–2.02(m,8H),4.66(s,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),12.90(s,1H),14.71(s,1H)。
实施例445
4-(4-氯-3-环丙氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(445)的合成
Figure BDA0003511096650003932
使用溴代环丙烷、化合物218A、445A、445B、445C、445D和445E代替2-溴丙烷、化合物27A、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物27B、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物445A、445B、445C、445D、445E和445。化合物445A：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.86-0.87(m,4H),3.78-3.80(m,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物445B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.85-0.87(m,4H),1.36(s,12H),3.89-3.90(m,1H),7.35(s,2H),7.66(s,1H)。化合物445C：LC-MS(ESI)m/z:185[M+H]+。化合物445D：LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。化合物445E：LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+。化合物445：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.73-0.77(m,2H),0.78-0.85(m,2H),3.81-3.86(m,1H),6.67(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例446
4-(((反式)-4-(4-环丙氧基苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(446)的合成
Figure BDA0003511096650003941
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物446A、446B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的446C、446D、446E、以THF作为溶剂的446F和446G代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、140、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、90B、以MeOH作为溶剂的380D和8E，通过使用对于化合物8B、141、279D、393F-1和393F-2、90C、380E和8F所述的程序，合成了化合物446B、446C、446D、446E、446F、446G和446。化合物446B：LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.76-0.77(m,4H),1.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.45-2.46(m,2H),2.62-2.66(m,2H),3.70-3.74(m,1H),4.01-4.02(m,4H),5.88-5.90(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物446C：LC-MS(ESI)m/z:275[M+H]+。化合物446D：LC-MS(ESI)m/z:231[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.76-0.77(m,4H),1.86-1.97(m,2H),2.18-2.23(m,2H),2.48-2.52(m,4H),2.95-3.03(m,1H),3.69-3.74(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物446E：LC-MS(ESI)m/z:215[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.75-0.76(m,4H),1.64-1.70(m,4H),1.85-1.91(m,4H),2.47-2.54(m,1H),3.68-3.73(m,1H),4.10-4.15(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物446F：LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+。化合物446G：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物446：LC-MS(ESI)m/z:366[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.64-0.79(m,4H),1.58-1.73(m,4H),1.93-1.96(m,2H),2.33-2.35(m,2H),2.53-2.60(m,1H),3.72-3.76(m,1H),4.73-4.75(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例447
4-(((反式)-4-(4-氟苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(447)的合成
Figure BDA0003511096650003951
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物447A、447B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的447C、447D、447E、447F和447G代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、140、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、90B、1E和8E，通过使用对于化合物4B、141、279D、393F-1和393F-2、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物447B、447C、447D、447E、447F、447G和447。化合物447B：LC-MS(ESI)m/z:235[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.90-1.93(m,2H),2.46(m,2H),2.61-2.65(m,2H),4.02(s,4H),5.91-5.93(m,1H),6.95-7.00(m,2H),7.32-7.36(m,2H)。化合物447C：LC-MS(ESI)m/z:237[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.60-1.79(m,8H),2.46-2.47(m,1H),3.91(s,4H),6.87-6.91(m,2H),7.09-7.13(m,2H)。化合物447D：LC-MS(ESI)m/z:193[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.81-1.87(m,2H),2.11-2.15(m,2H),2.42-2.46(m,4H),2.92-2.98(m,1H),6.91-6.95(m,2H),7.11-7.14(m,2H)。化合物447E：LC-MS(ESI)m/z:177[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.55-1.63(m,4H),1.74-1.84(m,4H),2.42-2.45(m,1H),4.04-4.06(m,1H),6.88-6.92(m,2H),7.10-7.13(m,2H)。化合物447F：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+。化合物447G：LC-MS(ESI)m/z:426[M+H]+。化合物447：LC-MS(ESI)m/z:306[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.51-1.60(m,4H),1.83-1.86(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.51-2.52(m,1H),4.63(m,1H),6.87-6.91(m,2H),7.13-7.17(m,2H)。
实施例448
4-(4-氯-3-环丁氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(448)的合成
Figure BDA0003511096650003961
使用环丁醇、化合物218A、448A、448B、448C、448D和445E代替化合物90B、中间体H、27B、236C、4-溴苯酚、217D和8E，通过使用对于化合物90C、27C、236D、中间体I、217E和8F所述的程序，合成了化合物448A、448B、448C、448D、448E和448。化合物448A：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.95-2.01(m,1H),2.14-2.25(m,2H),2.28-2.34(m,1H),3.96-4.01(m,1H),4.06-4.12(m,1H),5.77-5.79(m,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物448B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(s,12H),1.92-2.01(m,1H),2.09-2.34(m,3H),3.95-4.01(m,2H),5.90-5.92(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.60(s,1H)。化合物448C：LC-MS(ESI)m/z:199[M+H]+。化合物448D：LC-MS(ESI)m/z:458[M+H]+。化合物448E：LC-MS(ESI)m/z:338[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.21-1.26(m,3H),1.68-1.90(m,2H),2.11-2.21(m,2H),2.40-2.48(m,2H),4.28-4.30(m,2H),4.64-4.71(m,1H),6.56-6.59(m,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H)。化合物448：LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.69-1.79(m,1H),1.83-1.91(m,1H),2.12-2.22(m,2H),2.42-2.49(m,2H),4.66-4.79(m,1H),6.64(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例449
4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(449)的合成
Figure BDA0003511096650003962
使用化合物440B、449A、449B和449C代替化合物440C、90B、263C和8E，通过使用对于化合物440D、90C、263D和8F所述的程序，合成了化合物449A、449B、449C和449。化合物449A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.04(d,J＝6.0Hz,1H),2.35(s,1H),2.37-2.42(m,2H),2.95-3.00(m,2H),4.16-4.18(m,1H),7.21(d,J＝8Hz,2H),7.47(dd,J＝2,6.4Hz,2H)。化合物449B：LC-MS(ESI)m/z:512[M+Na]+。化合物449C：LC-MS(ESI)m/z:372[M+H]+。化合物449：LC-MS(ESI)m/z:344[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.27-2.35(m,1H),2.60-2.66(m,1H),2.70-2.79(m,1H),2.92-2.99(m,1H),3.19-3.23(m,0.5H),3.76-3.81(m,0.5H),5.03-5.07(m,0.5H),5.23-5.28(m,0.5H),7.19-7.24(m,2H),7.38-7.42(m,2H)。
实施例450
4-((4'-(1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(450)的合成
Figure BDA0003511096650003971
将1H-吡唑(680mg，10mmol)、1-溴-4-氟苯(450A，3.50g，20mmol)和K3PO4(6.37g，30mmol)在NMP(20mL)中的混合物在密封管中，在200℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，10％v/v)以提供化合物450B。LC-MS(ESI)m/z:223[M+H]+。
使用化合物450B、450C、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的中间体I、450D和450E代替2-溴丙烷、化合物27B、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的4-溴苯基硼酸和4A、8E和1E，通过使用对于化合物27C、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物450C、450D、450E和450。化合物450C：LC-MS(ESI)m/z:271[M+H]+。化合物450D：LC-MS(ESI)m/z:496[M+H]+。化合物450E：LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+。化合物450：LC-MS(ESI)m/z:348[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)6.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),8.54(t,J＝2.0Hz,1H)。
实施例451
4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(451)的合成
Figure BDA0003511096650003981
将化合物272J(2.6g，10mmol)和NH2OH.HCl(690mg，10mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。浓缩混合物以提供粗化合物451A。LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+。
在室温下，向化合物451A(3.7g，10mmol)和Ranny-Ni(1g)在EtOH(50mL)中的混合物中滴加N2H4在水中(85％，5mL)的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，过滤，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％至100％v/v)以提供化合物451B。LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+。
使用中间体A、以K3PO4作为碱和以NMP作为溶剂的化合物451B、451C-1和451D代替化合物6A、以tBuONa作为碱和以甲苯作为溶剂的1-甲基哌嗪、1E和8E，通过使用对于化合物6B、1和8F所述的程序，合成了化合物451C-1、451C-2、451D和451。化合物451C-1：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.09-1.26(m,4H),1.33-1.38(m,3H),1.74-1.82(m,4H),2.33-2.37(m,1H),3.11-3.14(m,1H),3.72(s,3H),4.31-4.35(m,2H),5.39-5.41(m,3H),6.82-6.85(m,2H),7.04-7.19(m,6H)。化合物451C-2：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42-1.46(m,3H),1.50-1.72(m,8H),2.48-2.52(m,1H),3.79-3.83(m,4H),4.40-4.47(m,2H),5.44(s,2H),6.23-6.26(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.14(m,4H),7.23-7.26(m,2H)。化合物451D：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物451：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.48-1.53(m,2H),1.63-1.72(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.63-2.69(m,1H),2.31-2.45(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H)7.34-7.38(m,2H)。
实施例452
4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(452)的合成
Figure BDA0003511096650003982
使用451C-2和452A代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物452A和452。化合物452A：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物452：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.71-1.87(m,6H),2.01-2.04(m,2H),2.69-2.72(m,1H),3.87(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例453
4-((4-羟基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(453)的合成
Figure BDA0003511096650003991
使用化合物272C、以甲苯作为溶剂的453A、以THF作为溶剂的453B和453C代替化合物263C、以THF作为溶剂的90B、以MeOH作为溶剂的380D和8E，通过使用对于化合物263D、90C、380E和8F所述的程序，合成了化合物453A、453B、453C和453。化合物453A：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.64(m,5H),1.70-1.74(m,3H),3.90-3.54(m,1H),4.47(m,1H),4.84(s,1H),7.25(d,J＝8Hz,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H)。化合物453B：LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+。化合物453C：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+。化合物453：LC-MS(ESI)m/z:388[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.44-1.47(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.07-2.11(m,2H),4.94(s,1H),5.05(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例454
4-((4'-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(454)的合成
Figure BDA0003511096650003992
将化合物453(0.04g，0.103mmol)和BF3-Et2O(0.035g，0.246mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩混合物。用制备HPLC纯化残余物以获得化合物454。LC-MS(ESI)m/z:370[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.96-2.00(m,1H),2.06-2.08(m,1H),2.37-2.42(m,1H),2.49-2.55(m,2H),2.69-2.73(m,1H),4.93(s,1H),6.12(s,1H),7.30(d,J＝8Hz,2H),7.54(d,J＝8Hz,2H)。
实施例455
4-(((顺式-3a,6a)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)八氢并环戊二烯-2-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(455)的合成
Figure BDA0003511096650004001
使用化合物272A和四氢戊搭烯-2,5(1H,3H)-二酮代替化合物263A和263B，通过使用对于化合物263C所述的程序，合成了化合物455A。LC-MS(ESI)m/z:283[M-OH]+。
向化合物455A(2g，6.66mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(115mg，0.666mmol)并在110℃搅拌4小时。减压浓缩混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化残余物(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以获得化合物455B。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.06-2.12(m,1H),2.36-2.37(m,1H),2.50-2.63(m,3H),3.06-3.18(m,2H),3.61-3.66(m,1H),6.04(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H)。
使用化合物455B、455C、以DEAD作为偶联剂的455D、455E和455F代替化合物140、393E、以DIAD作为偶联剂的90B、8E和1E，通过使用对于化合物141、393F-1、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物455C、455D、455E、455F和455。化合物455C：LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.42-1.50(m,2H),2.13-2.18(m,2H),2.44-2.50(m,2H),2.55-2.62(m,2H),2.83-2.89(m,2H),3.12-3.22(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物455D：LC-MS(ESI)m/z:269[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.50-1.66(m,4H),2.05-2.11(m,2H),2.27-2.34(m,2H),2.54-2.60(m,2H),2.97-3.06(m,1H),4.37-4.40(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物455E：LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26-1.28(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.65-1.71(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.25-2.32(m,2H),2.59-2.65(m,2H),3.00-3.09(m,1H),3.79(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.27(s,2H),5.75-5.80(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.24(m,4H)。化合物455F：LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+。化合物455：LC-MS(ESI)m/z:420[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.28-1.36(m,2H),1.86-1.97(m,4H),2.26-2.29(m,2H),2.67-2.71(m,2H),3.00-3.09(m,1H),5.20-5.26(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),12.95(bs,1H),14.74(bs,1H)。
实施例456
4-((((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(456)的合成
Figure BDA0003511096650004011
在0℃，向化合物272E-2(3.76g，14.45mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加18-冠-6(9.55g，36.13mmol)和NaH(60％的油分散系，1.45g，36.13mmol)并在0℃搅拌20分钟。向所述溶液中添加3-溴丙-1-炔(8.59g，72.25mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(100mL)使其淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，15％至25％v/v)残余物以提供化合物456A。LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.35-1.56(m,4H),1.92-2.00(m,2H),2.16-2.24(m,2H),2.44(t,J＝2.0Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),3.52-3.60(m,1H),4.24(t,J＝2.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H)。
使用化合物456A、456B、以DEAD作为偶联剂的456C和456D代替化合物372D、151A、8E和1E，通过使用对于化合物372E、151B、8F和1所述的程序，合成了化合物456B、456C、456D和456。化合物456B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.58(m,4H),1.93-2.00(m,2H),2.16-2.24(m,2H),2.50-2.58(m,1H),3.50-3.58(m,1H),4.23-4.40(m,2H),4.36(s,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物456C：LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+。化合物456D：LC-MS(ESI)m/z:504[M-H]-。化合物456：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.24-1.38(m,2H),1.39-1.52(m,2H),1.76-1.85(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.53-2.60(m,1H),3.40-3.48(m,1H),4.79,4.85(s,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),13.20(s,1H),15.37,15.70(s,1H)。
实施例457
4-(((反式)-4-(4-氨磺酰苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(457)的合成
Figure BDA0003511096650004021
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物457A、回流的457B和以THF/甲醇作为溶剂的457C代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、在室温下的140和以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C，通过使用对于化合物4B、141和279D所述的程序，合成了化合物457B、457C和457D。化合物457B：LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)1.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.40(brs,2H),2.55-2.58(m,2H),3.92(s,4H),6.17(brs,1H),7.32(s,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H)。化合物457C：LC-MS(ESI)m/z:298[M+H]+。化合物457D：LC-MS(ESI)m/z:254[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.85-196(m,2H),2.05-2.09(m,2H),2.26-2.29(m,2H),2.55-2.63(m,2H),3.13-3.19(m,1H),7.28(brs,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H)。
在45℃，向化合物457D(840mg，3.32mmol)、NaOH(664mg，16.6mmol)、K2CO3(641mg，4.64mmol)和Bu4NHSO4(181g，0.532mmol)在甲苯(8mL)中的混合物中添加(溴甲基)苯(1.361mg，7.96mmol)在THF(3mL)中的溶液并在45℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温并过滤。用THF(8mL)清洗滤饼。用盐水(20mL)清洗合并的滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用快速柱色谱纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至50％v/v)以获得化合物457E。LC-MS(ESI)m/z:434[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91-2.02(m,2H),2.23-2.27(m,2H),2.53-2.56(m,4H),3.08-3.16(m,1H),4.33(s,4H),7.05-7.05(m,4H),7.19-7.21(m,6H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H)。
使用化合物457E、457F-1、回流下以MeOH/THF作为溶剂的457G和457H代替化合物393E、90B、在室温下以MeOH作为溶剂的380D和8E，通过使用对于化合物393F-1、90C、380E和8F所述的程序，合成了化合物457F-1、457F-2、457G、457H和457。化合物457F-1：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.74(m,4H),1.89-1.99(m,4H),2.60-2.68(m,1H),4.17(brs,1H),4.32(s,4H),7.01-7.03(m,4H),7.19-7.21(m,6H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物457F-2：LC-MS(ESI)m/z:436[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.41-1.55(m,4H),1.94-1.97(m,2H),2.12-2.15(m,2H),2.55-2.63(m,1H),3.69-3.74(m,1H),4.08(s,4H),7.01-7.03(m,4H),7.18-7.21(m,6H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物457G：LC-MS(ESI)m/z:695[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.25-1.56(m,7H),1.94-1.97(m,2H),2.17-2.20(m,2H),2.53-2.60(m,1H),3.80(s,3H),4.31(s,4H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.06-5.14(m,1H),5.30(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.01-7.03(m,4H),7.18-7.21(m,6H),7.26-7.26(m,1H),7.27-7.30(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物457H：LC-MS(ESI)m/z:395[M+H]+。化合物457：LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.65-1.76(m,4H),1.98-2.00(m,2H),2.37-2.38(m,2H),2.70-2.76(m,1H),4.74-4.79(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例458
4-(((反式)-4-(4-(1-(2-乙基-2-羟戊基)-1H-吡唑-3-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(458)的合成
Figure BDA0003511096650004031
向己烷-3-酮(458A，3.0g，30mmol)和三甲基碘化亚砜(7.92g，36mmol)在DMSO(35mL)中的混悬液中添加叔丁醇钾溶液(1M在THF中的溶液，33mL，33.0mmol)。将反应混合物在室温下，在N2下搅拌16小时并减压浓缩。将残余物在Et2O(50mL)和盐水(50mL)之间分配。分离有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗，用MgSO4干燥，过滤并蒸馏以提供粗化合物458B。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.93(t,J＝7.2Hz,6H),1.36-1.64(m,6H),1.85-2.60(m,2H)。
在0℃，向化合物405A(500mg，2.84mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加AlCl3(1.13g，8.52mmol)并在0℃搅拌20分钟，随后添加乙酰氯(266mg，3.41mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，倒入冰-水(50mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(用EA/PE＝1:5洗脱)粗产物以提供化合物458C。LC-MS(ESI)m/z:219[M+H]+。
使用在70℃以甲苯作为溶剂的化合物458C代替在室温下以THF作为溶剂的化合物90B，通过使用对于化合物90C所述的程序，合成了化合物458D，化合物458D：LC-MS(ESI)m/z:478[M+H]+。
将化合物458D(800mg，1.67mmol)和DMF-DMA(20mL)的混合物在110℃加热48小时。浓缩混合物并通过快速柱色谱纯化(用MeOH/DCM＝1:13洗脱)以提供化合物458E。LC-MS(ESI)m/z:533[M+H]+。
将化合物458E(1.5g，2.81mmol)和N2H4-H2O(3mL)在EtOH(20mL)中的混合物在80℃搅拌2小时并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(用MeOH/DCM＝1:13洗脱)以提供化合物458F。LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+。
将化合物458F(200mg，0.40mmol)、Cs2CO3(261mg，0.8mmol)、化合物458B和DMF(5mL)的混合物在密封管中，在60℃加热16小时。用EtOAc(30mL)稀释混合物，用盐水(20mL×2)清洗，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化(用MeOH/DCM＝1:10洗脱)以提供化合物458G。LC-MS(ESI)m/z:616[M+H]+。
使用化合物458G和458H代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物458H和458。化合物458H：LC-MS(ESI)m/z:496[M+H]+。化合物458：LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.90-0.97(m,6H),1.35-1.48(m,6H),1.65-1.72(m,4H),1.96-1.99(m,2H),2.33-2.36(m,2H),2.61-2.63(m,1H),4.15(s,2H),4.71-4.74(m,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例459
4-(((反式)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(459)的合成
Figure BDA0003511096650004051
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K3PO4作为碱和以甲苯/H2O作为溶剂的化合物459A、459B、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的459C、459D、459E、459F、459G和459H代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A、140、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、340E、340F、8E和1E，通过使用对于化合物4B、141、279D、393F-1、340F、340G、8F和1所述的程序，合成了化合物459B、459C、459D、459E、459F、459G、459H和459。化合物459B：LC-MS(ESI)m/z:283[M+H]+。化合物459C：LC-MS(ESI)m/z:285[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.61-1.90(m,8H),2.58-2.65(m,1H),4.00(s,4H),6.45(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(s,1H),7.89(s,1H)。化合物459D：LC-MS(ESI)m/z:241[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.92-2.03(m,2H),2.24-2.30(m,2H),2.52-2.56(m,4H),3.05-3.12(m,1H),6.47(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.91(s,1H)。化合物459E：LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+。化合物459F：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。化合物459G：LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+。化合物459H：LC-MS(ESI)m/z:490[M+H]+。化合物459：LC-MS(ESI)m/z:370[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.53-1.66(m,4H),1.88-1.90(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.60-2.66(m,1H),3.58-3.59(m,1H),6.51-6.52(m,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.75(m,3H),8.43(s,1H)。
实施例460
4-(((反式)-4-(4-(环己基甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(460)的合成
Figure BDA0003511096650004061
在室温下，向4-(4-羟苯基)环己酮(460A，15.00g，78.95mmol)和1H-咪唑(8.05g，118.42mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加TBSCl(17.77g，118.42mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(200mL)和盐水(200mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，0％至30％v/v)以提供化合物460B。LC-MS(ESI)m/z:305[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.19(s,6H),0.98(m,9H),1.83-1.95(m,2H),2.16-2.21(m,2H),2.47-2.51(m,4H),2.92-3.00(m,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H)。
使用化合物460B、460C、以THF/H2O作为溶剂且添加KF的460D、460E、(溴甲基)环己烷、460F和460G代替化合物393E、90B、以THF作为溶剂且不添加KF的280D、27A、2-溴丙烷、380D和8E，通过使用对于化合物393F-1、90C、280E、27B、380E和8F所述的程序，合成了化合物460C、460D、460E、460F、460G和460。化合物460C：LC-MS(ESI)m/z:289[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.19(s,6H),0.98(m,9H),1.63-1.69(m,4H),1.79-1.89(m,4H),2.44-2.51(m,1H),4.05-4.18(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物460D：LC-MS(ESI)m/z:566[M+H]+。化合物460E：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,):δ(ppm)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.39(m,2H),1.44-1.51(m,2H),1.76-1.70(m,2H),2.02-2.05(m,2H),2.37-2.44(m,1H),3.73(s,3H),4.27-4.33(m,2H),4.71-4.91(m,1H),5.35(s,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-7.00(m,4H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),9.13(s,1H)。化合物460F：LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+。化合物460G：LC-MS(ESI)m/z:428[M+H]+。化合物460：LC-MS(ESI)m/z:400[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.00-1.25(m,6H),1.52-1.81(m,12H),1.21(m,2H),3.71-3.73(m,2H),4.65(m,1H),6.81-6.83(m,2H),7.13-7.15(m,2H)。
实施例461
4-(((顺式-3a,6a)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)八氢并环戊二烯-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(461)的合成
Figure BDA0003511096650004071
使用以K3PO4作为碱和以甲苯/H2O作为溶剂的化合物459A、455D、461A、461B和461C代替化合物340E、340F、1E和8E，通过使用对于化合物340F、340G、1和8F所述的程序，合成了化合物461A、461B、461C和461。化合物461A：LC-MS(ESI)m/z:382[M+18]+。化合物461B：LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.99-1.07(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.60-1.68(m,4H),2.14-2.22(m,2H),2.60-2.65(m,2H),2.81-2.90(m,1H),3.63-3.69(m,4H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.62(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-7.17(m,4H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物461C：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物461：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.28-1.36(m,2H),1.62-1.70(m,2H),2.01-2.05(m,2H),2.21-2.28(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.89-2.99(m,1H),4.00-4.05(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),13.25(bs,1H),15.43(bs,1H)。
实施例462
4-(((反式)-4-(4-(2-环己基乙氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(462)的合成
Figure BDA0003511096650004072
使用化合物460E、(2-溴甲基)环己烷、462A和462B代替化合物27A、2-溴丙烷、380D和8E，通过使用对于化合物27B、380E和8F所述的程序，合成了化合物462A、462B和462。化合物462A：LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+。化合物462B：LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+。化合物462：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.91-1.22(m,5H),1.52-1.82(m,14H),2.21(m,2H),2.49(m,1H),3.92-3.96(m,2H),4.65(m,1H),6.82-6.84(m,2H),7.13-7.15(m,2H)。
实施例463
4-(((反式)-4-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(463)的合成
Figure BDA0003511096650004081
使用化合物463A、460E、463B、463C和463D代替化合物340E、27A、2-溴丙烷、380D和8E，通过使用对于化合物340F、27B、380E和8F所述的程序，合成了化合物463B、463C、463D和463。化合物463B：LC-MS(ESI)m/z:245[M+H]+。化合物463C：LC-MS(ESI)m/z:600[M+H]+。化合物463D：LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+。化合物463：LC-MS(ESI)m/z:362[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.52-1.57(m,4H),1.80-1.85(m,4H),2.22(m,2H),3.52-3.56(m,2H),3.97-4.00(m,2H),4.51-4.62(m,2H),6.82-6.84(m,2H),7.13-7.16(m,2H),12.83(s,1H),14.75(s,1H)。
实施例464
4-(((反式)-4-(4-(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(464)的合成
Figure BDA0003511096650004082
将3-异丙基-1H-吡唑(464A，2g，18mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.05g，36mmol)的混合物在密封管中，在120℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过制备HPLC纯化以提供化合物464B。LC-MS(ESI)m/z:195[M+1]+。
使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷、未经HCl处理的化合物464B、464C、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的405C、464D和464E代替硼酸三异丙酯、HCl处理的化合物30B、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的8A、1E和8E，通过使用对于化合物30C-1、8B、1和8F所述的程序，合成了化合物464C、464D、464E和464。化合物464C：LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。化合物464D：LC-MS(ESI)m/z:628[M+H]+。化合物464E：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+。化合物464：LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.23-1.27(m,6H),1.38-1.41(m,1H),1.55-1.65(m,3H),1.80-1.90(m,2H),2.20-2.25(m,2H),2.92-3.00(m,1H),3.16-3.29(m,1H),4.64(s,1H),6.15(s,1H),6.41(s,1H),7.20-7.41(m,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),14.71(s,1H)。
实施例465
4-(甲基((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(465)的合成
Figure BDA0003511096650004091
向化合物451C-2(180mg，0.35mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％，70mg，1.7mmol)并在室温下搅拌0.5小时。向混合物中添加CH3I(241mg，1.7mmol)并在室温下搅拌16小时。用水(0.2mL)使其淬灭并真空浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)残余物以提供化合物465A。LC-MS(ESI)m/z:505[M+H]+。
使用化合物465A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物465，LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.58-1.73(m,4H),1.84-1.90(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.80-2.90(m,4H),3.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例466
4-(((反式)-4-(3-(羟甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(466)的合成
Figure BDA0003511096650004101
使用化合物466A、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的466B、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的466C、466D、466E、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的466F、466G、466H、466I-1、466J和466K代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的化合物8A、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、140、283B、以HCl作为酸和以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、460A、393E、90B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、4B、141、283C、279D、460B、393F-1、90C、1和8F所述的程序，合成了化合物466C、466D、466E、466F、466G、466H、466I-1、466I-2、466J、466K和466。化合物466C：LC-MS(ESI)m/z:365[M+1]+.化合物466D：LC-MS(ESI)m/z:425[M+1]+。化合物466E：LC-MS(ESI)m/z:343[M+1]+。化合物466F：LC-MS(ESI)m/z:315[M+H]+。化合物466G：LC-MS(ESI)m/z:271[M+H]+。化合物466H：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+。化合物466I-1：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.86(s,15H),1.7-1.50(m,3H),1.70-1.73(m,2H),1.80-1.90(m,2H),2.46-2.52(m,2H),3.86(s,1H),4.34(s,1H),4.69(s,1H),4.90(s,1H),6.50(s,1H),7.12(s,1H),7.44-7.51(m,2H),7.73(s,1H),12.89(s,1H)。化合物466I-2：LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.86(s,9H),1.26-1.33(m,2H),1.40-1.49(m,2H),1.76(d,J＝12Hz,2H),1.90(d,J＝9.6Hz,2H),2.42-2.48(m,1H),3.43(br,8H),4.63(s,1H),4.89(s,1H),6.50(s,1H),7.13(s,1H),7.42(s,2H),7.74(s,1H),12.89(s,1H)。化合物466J：LC-MS(ESI)m/z:646[M+1]+。化合物466K：LC-MS(ESI)m/z:412[M+1]+,化合物466：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.64-1.67(m,4H),1.88-1.90(m,2H),2.23-2.32(m,2H),2.53-2.69(m,1H),4.56(s,2H),4.68(s,1H),5.41(s,1H),6.54(s,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.72(s,1H)。
实施例467
4-(((顺式)-4-(3-(羟甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(467)的合成
Figure BDA0003511096650004111
使用化合物466I-2、467A和467B代替化合物90B、1E和8E，通过使用对于化合物90C、1和8F所述的程序，合成了化合物467A、467B和467。化合物467A：LC-MS(ESI)m/z:646[M+H]+。化合物467B：LC-MS(ESI)m/z:412[M+H]+。化合物467：LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.62-1.76(m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.08-2.12(m,2H),2.67-2.68(m,1H),4.59(s,2H),4.96(s,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.19-7.21(m,1H),7.42(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(s,1H)。
实施例468
4-(((反式)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(468)的合成
Figure BDA0003511096650004112
使用以X-phos作为配体和以Cs2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物405C、468A和468B代替以Xantophos作为配体和以tBuONa作为碱和以甲苯作为溶剂的化合物6A、1E和8E，通过使用对于化合物6B、1和8F所述的程序，合成了化合物468A、468B和468。化合物468A：LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),1.24-1.30(m,6H),1.41-4.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.70(s,3H),1.89-1.93(m,2H),2.13-2.15(m,2H),2.37-2.43(m,3H),2.56-2.64(m,2H),3.16-3.22(m,2H),3.80(s,3H),4.39-4.45(m,2H),5.01-5.08(m,1H),5.31(s,2H),6.86-6.89(m,2H),7.07-7.09(m,1H),7.17-7.20(m,1H),7.25-7.30(m,4H)。化合物468B：LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。化合物468：LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.60-1.70(m,4H),1.92-1.95(m,2H),2.32-2.35(m,2H),2.53-2.57(m,1H),3.02-3.04(m,5H),3.26-3.30(m,2H),3.57-3.60(m,2H),3.78-3.80(m,2H),4.73-4.75(m,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例469
4-(((反式)-4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(469)的合成
Figure BDA0003511096650004121
向化合物458F(0.3g，0.598mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，0.03g，0.716mmol)并在0℃搅拌10分钟，随后添加1,2-环氧-2-甲基丙烷(0.129g，1.794mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％～100％v/v)残余物以提供化合物469A。LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+。
使用化合物469A代替化合物1E，通过使用对于化合物1所述的程序，合成了化合物469，LC-MS(ESI)m/z:426[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.07(s,6H),1.55-1.62(m,4H),1.85-1.88(m,2H),2.23-2.24(m,2H),2.58-2.60(m,1H),4.0(s,2H),4.64-4.73(m,2H),6.30(d,J＝2Hz,1H),7.26(d,J＝8Hz,2H),7.68(d,J＝8Hz,3H)。
实施例470
4-(((反式)-4-(4-(1-(2-乙基-2-羟戊基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(470)的合成
Figure BDA0003511096650004122
将化合物458D(800mg，1.67mmol)和DMF-DMA(20mL)的混合物在110℃搅拌72小时。浓缩混合物并通过快速柱色谱纯化(用MeOH/DCM＝1:13洗脱)以提供化合物458E和470A的混合物。LC-MS(ESI)m/z:533[M+H]+和519[M+H]+。
将2-乙基-2-丙基环氧乙烷(600mg，5.3mmol)和98％的一水合肼(45mg，1.59mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在密封管中，在60℃加热16小时。在将混合物冷却至室温后，向其添加458E和470A(254mg，0.47mmol)的混合物，在80℃搅拌2小时并减压浓缩。通过快速柱色谱纯化(用EtOAc/PE＝4:5洗脱)残余物以提供化合物470B-1和470B-2的混合物。LC-MS(ESI)m/z:616[M+H]+和602[M+H]+。
使用470B-1和470B-2以及470C-1和470C-2的混合物代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了470C-1和470C-2的混合物和化合物470。470C-1和470C-2的混合物：LC-MS(ESI)m/z:496[M+H]+和482[M+H]+。化合物470：LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.71(t,J＝7.6Hz,3H),0.77(t,J＝6.4Hz,3H),1.14-1.34(m,6H),1.70-1.75(m,4H),2.01-2.04(m,2H),2.35-2.38(m,2H),2.70-2.71(m,1H),4.16(s,2H),4.76-4.80(m,1H),6.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(s,4H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例471
4-(((反式)-4-(4-(1-((1-羟基环己基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(471)的合成
Figure BDA0003511096650004131
使用化合物471A代替化合物458A，通过使用对于化合物458B所述的程序，合成了化合物471B，LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.48-1.62(m,10H),2.60(s,2H)。
将化合物471B(720mg，粗)和叔丁基肼羧酸酯(800mg，6.05mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃加热过夜。浓缩反应混合物并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％至50％v/v)以提供化合物471C。LC-MS(ESI)m/z:267[M+Na]+。
向化合物471C(540mg，2.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)并在室温下搅拌2小时。减压浓缩溶液以提供化合物471D。LC-MS(ESI)m/z:145[M+H]+。
将化合物471D(350mg，2.21mmol)和化合物458E(150mg，0.244mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3溶液(100mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％至33％v/v)以提供471E。LC-MS(ESI)m/z:614[M+H]+。
使用化合物471E和471F代替化合物1E和8E，通过使用对于化合物1和8F所述的程序，合成了化合物471F和471。化合物471F：LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+。化合物471：LC-MS(ESI)m/z:466[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.01-1.28(m,7H),1.39-1.69(m,7H),1.90-1.93(m,2H),2.25-2.27(m,2H),2.63-2.70(m,1H),4.04(s,2H),4.61-4.68(m,2H),6.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),12.96(bs,1H),14.80(bs,1H)。
实施例472
4-(((反式)-4-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(472)的合成
Figure BDA0003511096650004141
使用化合物472A、460E、472B、472C、以1,4-二噁烷/二氯甲烷作为溶剂的472D和472E代替化合物340E、27A、2-溴丙烷、380D、以乙酸乙酯作为溶剂的149C和8E，通过使用对于化合物340F、27B、380E、149D和8F所述的程序，合成了化合物472B、472C、472D、472E和472。化合物472B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.44(s,9H),1.89-1.97(m,2H),3.03(s,3H),3.24-3.29(m,2H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H),4.74(s,1H)。化合物472C：LC-MS(ESI)m/z:609[M+H]+。化合物472D：LC-MS(ESI)m/z:389[M-100+H]+。化合物472E：LC-MS(ESI)m/z:389[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.24(t,J＝6.8Hz,3H),1.47-1.57(m,4H),1.80-1.84(m,2H),1.94-1.99(m,2H),2.18-2.22(m,2H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H),3.11-3.21(m,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),4.12-4.18(m,2H),4.54(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H)。化合物472：LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.60-1.70(m,4H),1.92-1.95(m,2H),2.09-2.16(m,2H),2.32-2.35(m,2H),2.54-2.60(m,1H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),4.74(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例473
4-(((反式)-4-(4-(3-(戊-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(473)的合成
Figure BDA0003511096650004151
使用以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物473A、1H-吡唑-5-基硼酸、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的473B、473C、以甲苯作为溶剂和以p-TsOH作为酸性催化剂的473D、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷、未经HCl处理的473E、473F、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的405C、473G和473H代替以2,6-二甲基吡啶作为碱的化合物275A、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的8A、140、不使用酸作为酸性催化剂的464A、硼酸三异丙酯、经HCl处理的30B、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2CO3作为碱和以DME/H2O作为溶剂的8A、8E和1E，通过使用对于化合物275B、8B、141、464B、30C-1、8B、8F和1所述的程序，合成了化合物473B、473C、473D、473E、473F、473G、473H和473。化合物473B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.08-1.18(m,3H),1.66-1.80(m,3H),2.37(dt,J＝14.9,6.8Hz,2H),5.23–5.38(m,1H)。化合物473C：LC-MS(ESI)m/z:137[M+H]+。化合物473D：LC-MS(ESI)m/z:139[M+H]+。化合物473E：LC-MS(ESI)m/z:223[M+H]+。化合物473F：LC-MS(ESI)m/z:349[M+H]+。化合物473G：LC-MS(ESI)m/z:572[M+H]+。化合物473H：LC-MS(ESI)m/z:544[M+H]+。化合物473：LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.71-0.87(m,6H),1.18(d,J＝6.2Hz,2H),1.29-1.37(m,1H),1.49-1.71(m,5H),1.79-1.85(m,2H),2.11-2.28(m,2H),2.53-2.63(m,1H),3.08(s,1H),4.59-4.69(m,1H),6.12(s,0.5H),6.40(s,0.5H),7.13-7.46(m,3H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H)。
实施例474
4-(((反式)-4-(4-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(474)的合成
Figure BDA0003511096650004161
使用化合物474A、460E、474B、474C、以1,4-二噁烷/二氯甲烷作为溶剂的474D和474E代替化合物340E、27A、2-溴丙烷、380D、以乙酸乙酯作为溶剂的149C和8E，通过使用对于化合物340F、27B、380E、149D和8F所述的程序，合成了化合物474B、474C、474D、474E和474。化合物474B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.46(s,9H),1.94-2.01(m,2H),2.87(s,3H),3.03(s,3H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H)。化合物474C：LC-MS(ESI)m/z:623[M+H]+。化合物474D：LC-MS(ESI)m/z:403[M-100+H]+。化合物474E：LC-MS(ESI)m/z:403[M+H]+。化合物474：LC-MS(ESI)m/z:375[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.55-1.70(m,4H),1.855-1.95,2.32-2.35(m,4H),2.12-2.19(m,2H),2.50-2.61(m,1H),2.75(s,3H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),4.04,4.73(s,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例475
4-(((反式)-4-(4-(3-(2-甲氧基丁基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(475)的合成
Figure BDA0003511096650004162
Figure BDA0003511096650004171
使用化合物405C代替化合物27B，通过使用对于化合物27C所述的程序，合成了化合物475A，LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+。
在-78℃，在氮气下向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(475B，6g，39.4mmol)和N,N,N'N'-四乙基-乙二胺(6.86g，59.1mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中滴加n-BuLi在己烷(2.5M，23.6mL，59.1mmol)中的溶液，并在-78℃搅拌30分钟，随后添加1,2-氧化丁烯(4.26g，59.1mmol)。将混合物在-78℃搅拌90分钟，逐渐加热至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液(50mL)使混合物淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩并通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，50％v/v)以提供化合物475C。LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+。
在0℃，向化合物475C(3.3g，14.7mmol)在无水THF(35mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.18g，29.4mmol，60％在矿物油中)并在0℃搅拌10分钟，随后滴加碘代甲烷(8.345g，58.8mmol)。将混合物逐渐加热至室温，在氮气下搅拌过夜，通过饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物475D。LC-MS(ESI)m/z:239[M+H]+。
将化合物475D(2.9g，12.2mmol)和TFA(6mL)在二氯甲烷(24mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)使混合物淬灭，用饱和Na2CO3溶液(30mL×3)和盐水(50mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗化合物475E，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:155[M+H]+。
将化合物475E(2.7g，粗，17.5mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(8.27g，36.75mmol)在二氯甲烷(48mL)中的混合物在氮气下回流加热过夜。用二氯甲烷(40mL)稀释混合物，用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物475F。LC-MS(ESI)m/z:407[M+H]+。
将化合物475F(1.75g，4.3mmol)和稀盐酸(2N，60mL，120mmol)的混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温，用碳酸钾调节至pH 10并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩并通过快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，30％v/v)以提供化合物475G。LC-MS(ESI)m/z:281[M+H]+。
使用以K2CO3作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物475A、475G和475H代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱和以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的化合物4A和1E，通过使用对于化合物4B和1所述的程序，合成了化合物475H和475。化合物475H：LC-MS(ESI)m/z:560[M+H]+。化合物475：LC-MS(ESI)m/z:440[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.86(t,J＝7.6Hz,3H),1.36-1.50(m,2H),1.51-1.65(m,4H),1.86-1.88(m,2H),2.16-2.24(m,2H),2.56-2.61(m,1H),2.66-2.8(m,3H),3.25(s,3H),4.64(m,1H),6.30(d,J＝104.4Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,2H),7.64(d,J＝8Hz,2H),14.72(s,1H)。
实施例476
4-(((反式)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-羟基环己基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(476)的合成
Figure BDA0003511096650004181
使用化合物476A、476B、476C、476D和476E代替化合物471B、471C、471D、8E和1E，通过使用对于化合物471C、471D、471E、8F和1所述的程序，合成了化合物476B、476C、476D、476E和476。化合物476B：LC-MS(ESI)m/z:253[M+Na]+。化合物476C：LC-MS(ESI)m/z:131[M+H]+。化合物476D：LC-MS(ESI)m/z:600[M+H]+。化合物476E：LC-MS(ESI)m/z:572[M+H]+。化合物476：LC-MS(ESI)m/z:452[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.20-1.26(m,3H),1.60-1.65(m,6H),1.75(d,J＝12.1Hz,1H),1.83-1.99(m,4H),2.24(d,J＝10.5Hz,2H),2.64(t,J＝11.4Hz,1H),3.92(d,J＝9.7Hz,2H),4.65-4.74(m,1H),6.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.44-7.55(m,3H)。
实施例477
4-(((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(477)的合成
Figure BDA0003511096650004191
使用1,3-二氯-5-碘代苯、化合物477A、477B、477C、477D和477E代替化合物197A、272E-2、372D、151A、8E和1E，通过使用对于化合物270B、456A、372E、151B、8F和1所述的程序，合成了化合物477A、477B、477C、477D、477E和477。化合物477A：LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。化合物477B：LC-MS(ESI)m/z:284[M+H]+。化合物477C：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+。化合物477D：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物477E：LC-MS(ESI)m/z:491[M+H]+。化合物477：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.50-1.52(m,2H),1.86-1.89(m,2H),2.97-3.02(m,2H),3.53-3.65(m,3H),4.81(s,2H),6.78(s,1H),6.91(m,2H),13.18(s,1H)。
实施例478
4-(((反式)-4-(4-(3-(二甲基氨)丙氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(478)的合成
Figure BDA0003511096650004192
使用化合物478A、460E、478B、478C和478D代替化合物340E、27A、2-溴丙烷、380D和8E，通过使用对于化合物340F、27B、380E和8F所述的程序，合成了化合物478B、478C、478D和478。化合物478B：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.88-1.95(m,2H),2.23(s,6H),2.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(s,3H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H)。化合物478C：LC-MS(ESI)m/z:537[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.40(t,J＝6.8Hz,3H),1.47-1.61(m,4H),1.85-1.89(m,2H),2.10-2.22(m,4H),2.44-2.51(m,1H),2.95(s,6H),3.33-3.37(m,2H),3.79(s,3H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),4.36-4.42(m,2H),4.94-5.01(m,1H),5.36(s,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H)。化合物478D：LC-MS(ESI)m/z:417[M+H]+。化合物478：LC-MS(ESI)m/z:389[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.55-1.70(m,4H),1.92-1.96(m,2H),2.16-2.23(m,2H),2.32-2.35(2H),2.52-2.61(m,1H),2.95(s,6H),3.32-3.38(m,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),4.74(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例479
4-(((反式)-4-(4-(1-(2-乙基-2-羟丁基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(479)的合成
Figure BDA0003511096650004201
在30分钟内，向3-亚甲基戊烷(479A，3.0g，35.71mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中滴加3-氯代过氧苯甲酸(9.3g，53.56mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用饱和亚硫酸钠溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供粗化合物479B。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.92(t,J＝7.6Hz,6H),1.54-1.68(m,4H),2.59(s,2H)。
使用化合物479B、479C和479D代替2-乙基-2-丙基环氧乙烷、化合物1E和8E，通过使用对于化合物470A、1和8F所述的程序，合成了化合物479C、479D和479。化合物479C：LC-MS(ESI)m/z:602[M+H]+。化合物479D：LC-MS(ESI)m/z:482[M+H]+。化合物479：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.68(t,J＝7.2Hz,6H),1.21-1.33(m,4H),1.65-1.78(m,4H),1.98-2.04(m,2H),2.34-2.40(m,2H),2.67-2.72(m,1H),4.15(s,2H),4.74-4.80(m,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(s,4H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例480
4-(((反式)-4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(480)的合成
Figure BDA0003511096650004211
使用化合物480A、480B、480C、476D0和480E代替化合物471B、471C、471D、1E和8E，通过使用对于化合物471C、471D、471E、1和8F所述的程序，合成了化合物480B、480C、480D、480E和480。化合物480B：LC-MS(ESI)m/z:227[M+Na]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.20(s,6H),1.46(s,9H),4.8(s,4H)。化合物480C：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.26(s,6H),2.95(s,2H)。化合物480D：LC-MS(ESI)m/z:574[M+H]+。化合物480E：LC-MS(ESI)m/z:454[M+H]+。化合物480：LC-MS(ESI)m/z:426[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.95(s,6H),1.53-1.65(m,4H),1.88-1.92(m,2H),2.23-2.25(m,2H),2.61-2.66(m,1H),3.96(s,2H),4.64-4.67(m,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,J＝8Hz,2H),7.42(d,J＝8Hz,2H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例481
4-(((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(481)的合成
使用化合物291A、481A、481B、481C和481D代替化合物272E-2、372D、151A、1E和8E，通过使用对于化合物456A、372E、151B、1和8F所述的程序，合成了化合物481A、481B、481C、481D和481。化合物481A：LC-MS(ESI)m/z:284[M+H]+。化合物481B：LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+。化合物481C：LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+。化合物481D：LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。化合物481：LC-MS(ESI)m/z:371[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.84-1.87(m,2H),2.08-2.12(m,2H),2.83-2.88(m,2H),3.27-3.30(m,2H),3.70-3.73(m,1H),4.97(s,2H),6.71(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例482
4-(((反式)-4-(4-氯-3-环丁基苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(482)的合成
Figure BDA0003511096650004221
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物482A、482B、环丁酮、以BF3.Et2O作为酸的482C、482D、采用二苯基-2-吡啶膦和二-叔丁基偶氮二甲酸酯的482E、482F和482G代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以tBuONa作为碱和以甲苯作为溶剂的化合物8A、263A、263B、以TFA作为酸的57D、140、采用三苯基磷烷和DIAD的90B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、263C、57E、141、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物482B、482C、482D、482E、482F、482G和482。化合物482B：LC-MS(ESI)m/z:329[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.45-2.46(m,2H),2.58-2.62(m,2H),4.02(s,4H),5.99-6.01(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.63-7.64(m,1H)。化合物482C：LC-MS(ESI)m/z:303[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.63-1.73(m,1H),1.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.04-2.18(m,1H),2.41-2.47(m,4H),2.62-2.69(m,4H),2.77(s,1H),4.01-4.02(m,4H),5.96-5.97(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.37-7.38(m,1H)。化合物482D：LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.87(m,3H),1.99-2.19(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.51-2.59(m,3H),3.76-3.80(m,1H),4.05-4.07(m,1H),5.97-5.99(m,1H),7.10-7.12(m,1H),7.12-7.26(m,1H),7.29-7.30(m,1H)。化合物482E：LC-MS(ESI)m/z:247[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.48-1.60(m,3H),1.81-2.16(m,10H),2.36-2.43(m,2H),2.50-2.56(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.13-4.14(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.05-7.16(m,1H),7.21-7.23(m,1H)。化合物482F：LC-MS(ESI)m/z:524[M+H]+。化合物482G：LC-MS(ESI)m/z:496[M+H]+。化合物482：LC-MS(ESI)m/z:398[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.63-1.89(m,4H),1.95-2.10(m,6H),2.17-2.44(m,4H),2.60-2.65(m,1H),3.75-3.82(m,1H),4.73-4.78(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.21-7.23(m,2H)。
实施例483
4-(((反式)-4-(4-(((反式)-3-(羟甲基)环己基)甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(483)的合成
Figure BDA0003511096650004231
在室温下，向(反式)-环己烷-1,3-二羧酸(483A，3g，17.44mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中滴加纯亚硫酰二氯(6.2g，52.32mmol)，在室温下搅拌3小时并减压浓缩。用饱和NaHCO3溶液(30mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供化合物483B。LC-MS(ESI)m/z:251[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.26(t,J＝7.6Hz,6H),1.51-1.57(m,2H),1.67-1.77(m,4H),1.95-1.98(m,2H),2.63-2.69(m,2H),4.13(q,J＝7.6Hz,4H)。
使用化合物483B、483C、460E和483D代替化合物283B、340E、27A和2-溴丙烷，通过使用对于化合物283C、340F和27B所述的程序，合成了化合物483C、483D和483E。化合物483C：LC-MS(ESI)m/z:289[2M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.20-1.28(m,2H),1.34-1.41(m,4H),1.47-1.54(m,2H),1.60-1.67(m,2H),3.45(d,J＝7.2Hz,4H)。化合物483D：LC-MS(ESI)m/z:323[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.34-1.43(m,2H),1.51-1.54(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.62-1.70(m,2H),2.06-2.11(m,2H),3.02(s,6H),4.12-4.14(m,4H)。化合物483E：LC-MS(ESI)m/z:656[M+H]+。
向化合物483E(650mg，粗)在t-BuOH(16mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(200mg，5mmol)在H2O(2mL)中的溶液并在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，用HCl水溶液(2M)将混合物酸化至pH 6并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并通过反相色谱法纯化(用15至100％的MeCN的水溶液洗脱)以提供化合物483F。LC-MS(ESI)m/z:550[M+H]+。
使用化合物483F代替化合物380D，通过使用对于化合物380E所述的程序，合成了化合物483，LC-MS(ESI)m/z:430[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.21-1.27(m,1H),1.34-1.68(m,13H),1.81-1.83(m,2H),1.96-2.02(m,1H),2.21(brs,2H),3.27-3.29(m,2H),3.80(d,J＝6.8Hz,2H),4.36(brs,1H),4.63(brs,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),12.80(brs,1H),14.72(brs,1H)。
实施例484
4-(((反式)-4-(3-环丁基-4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(484)的合成
Figure BDA0003511096650004241
使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二杂氧戊硼烷、以Na2CO3作为碱和以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的化合物484A、484B、环丁酮、484C、484D、以TFA作为酸和以二氯甲烷作为溶剂的484E、484F和采用二苯基-2-吡啶膦和二-叔丁基偶氮二甲酸酯的484G、484H和484I代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以tBuONa作为碱和以1,4-二噁烷作为溶剂的化合物8A、263A、263B、455A、140、以HCl作为酸且以1,4-二噁烷作为溶剂的279C、393E、采用三苯基磷烷和DIAD的90B、8E和1E，通过使用对于化合物8B、263C、455B、141、279D、393F-1、90C、8F和1所述的程序，合成了化合物484B、484C、484D、484E、484F、484G、484H、484I和484。化合物484B：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.47-2.48(m,2H),2.60-2.64(m,2H),4.03(s,4H),6.00-6.02(m,1H),7.24(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物484C：LC-MS(ESI)m/z:353[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.75-1.83(m,1H),1.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.22-2.31(m,1H),2.35-2.41(m,3H),2.47-2.48(m,1H),2.59-2.67(m,4H),4.03(s,4H),5.95-5.98(m,1H),7.19(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H)。化合物484D：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.48-2.49(m,2H),2.58-2.59(m,2H),2.63-2.67(m,2H),2.86-2.90(m,2H),4.04(s,4H),5.96-5.99(m,1H),6.42(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物484E：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。化合物484F：LC-MS(ESI)m/z:313[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.84-1.89(m,1H),1.91-2.00(m,2H),2.01-2.16(m,3H),2.20-2.25(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.51-2.54(m,4H),3.01-3.09(m,1H),3.71-3.80(m,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H)。化合物484G：LC-MS(ESI)m/z:297[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.66-1.90(m,10H),2.10-2.20(m,2H),2.32-2.38(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.71-3.80(m,1H),4.12-4.16(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.20(s,1H)。化合物484H：LC-MS(ESI)m/z:574[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.50-1.56(m,4H),1.81-1.95(m,4H),2.09-2.17(m,4H),2.31-2.39(m,2H),2.46-2.52(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.80(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),5.04-5.12(m,1H),5.30(s,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H)。化合物484I：LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+。化合物484：LC-MS(ESI)m/z:448[M+Na]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.52-1.66(m,4H),1.74-1.81(m,1H),1.87-1.89(m,2H),1.93-2.00(m,1H),2.03-2.13(m,2H),2.22-2.28(m,4H),2.55-2.60(m,1H),3.61-3.70(m,1H),4.65-4.69(m,1H),7.00-7.07(m,2H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例485
4-(((反式)-4-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟醋酸酯(485)的合成
Figure BDA0003511096650004251
使用以甲苯作为溶剂且以p-TsOH作为酸性催化剂的化合物485A代替不使用酸作为酸性催化剂的化合物464A，通过使用对于化合物464B所述的程序，合成了化合物485B，LC-MS(ESI)m/z:203[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.60-1.73(m,3H),1.99-2.19(m,3H),3.70-3.77(m,1H),4.06-4.12(m,1H),5.46-5.49(m,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),10.0(s,1H)。
在0℃，向(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(8.4g，24.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi在己烷(2.5M，9.76mL，24.4mmol)中的溶液并在0℃搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃并滴加化合物485B(2.2g，12.2mmol)在THF(10mL)中的溶液并在-78℃搅拌1小时。将其逐渐加热至室温，搅拌过夜，通过饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用水(20mL)和盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中的溶液，20％v/v)以提供化合物485C。LC-MS(ESI)m/z:209[M+H]+。
使用化合物485C、以HCl作为酸且以EtOH作为溶剂的485D、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的485E、485F、475A、以K2CO3作为碱且以1,4-二噁烷/H2O作为溶剂的485G、485H和485I代替化合物140、以TFA作为酸且以二氯甲烷作为溶剂的475D、475E、475F、(4-溴苯基)硼酸、以Na2CO3作为碱且以甲苯/EtOH/H2O作为溶剂的4A、8E和1E，通过使用对于化合物141、475E、475F、475G、4B、8F和1所述的程序，合成了化合物485D、485E、485F、485G、485H、485I和485。化合物485D：LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+。化合物485E：LC-MS(ESI)m/z:127[M+H]+。化合物485F：LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.94(t,J＝5.6Hz,2H),3.41(s,3H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),10.82(s,1H)。化合物485G：LC-MS(ESI)m/z:253[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.90(t,J＝5.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.61(t,J＝5.6Hz,2H),6.22(s,1H)。化合物485H：LC-MS(ESI)m/z:560[M+H]+。化合物485I：LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+。化合物485：LC-MS(ESI)m/z:412[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.51-1.66(m,4H),1.86-1.90(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.55-2.64(m,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.25(s,3H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),4.62(s,1H),6.44(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),12.73(s,2H),14.71(s,1H)。
实施例486
4-((((反式)-4-(3,5-二氯苯基)环己基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(486)的合成
Figure BDA0003511096650004261
使用化合物304D-1、486A、486B、486C和486D代替化合物272E-2、372D、151A、8E和1E，通过使用对于化合物456A、372E、151B、8F和1所述的程序，合成了化合物486A、486B、486C、486D和486。化合物486A：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37-1.53(m,4H),1.93-1.96(m,2H),2.18-2.21(m,2H),2.43-2.44(m,1H),2.47-2.52(m,1H),3.50-3.59(m,1H),4.23(s,2H),7.08-7.09(m,2H),7.19-7.20(m,1H)。化合物486B：LC-MS(ESI)m/z：在所使用的常规条件下不可电离的化合物。1H-NMR(CDCCl3,400MHz):δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.55(m,4H),1.93-1.96(m,2H),2.17-2.20(m,2H),2.44-2.52(m,1H),3.49-3.56(m,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.35(s,2H),7.07-7.08(m,2H),7.19-7.20(m,1H)。化合物486C：LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.51(m,4H),1.92-1.95(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.44-2.51(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.78(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.82(s,2H),5.81(s,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,2H),7.07-7.09(m,2H),7.18-7.19(m,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,2H)。化合物486D：LC-MS(ESI)m/z:490[M+H]+。化合物486：LC-MS(ESI)m/z:370[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.40-1.59(m,4H),1.91-1.94(m,2H),2.23-2.26(m,2H),2.53-2.60(m,1H),3.53-3.58(m,1H),4.98(s,2H),7.21-7.22(m,2H),7.24-7.25(m,1H)。
实施例487
(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(487)的合成
Figure BDA0003511096650004271
向化合物87D(330mg，0.68mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加硼烷在THF中的溶液(1M，2mL，2.0mmol)并在45℃搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物并通过柱色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯在石油醚中，从0％至50％v/v)残余物以提供化合物487A。LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+。
将化合物487A(100mg，0.212mmol)和TFA(6mL)的混合物在50℃搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物并用制备HPLC纯化残余物以提供化合物487。LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.76(s,2H),7.235(d,J＝8.0Hz,2H),7.277(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,4H)。
实施例488
(4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(488)的合成
Figure BDA0003511096650004272
向化合物272F-1(3.0g，5.8mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中滴加LiAlH4在THF中的溶液(1M，11.6mL，11.6mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌2小时，用稀HCl水溶液(1M，10mL)和H2O(100mL)小心淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。用盐水(100mL)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱在硅胶上纯化(THF在二氯甲烷中，0％至30％v/v)以获得化合物488A。LC-MS(ESI)m/z:478[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.48-1.53(m,4H),1.92-1.94(m,2H),2.18-2.27(m,2H),2.50-2.52(m,1H),3.33(s,1H),3.78(s,3H),4.41-4.44(m,1H),4.71(s,2H),5.24(s,2H),6.85-6.87(m,2H),7.12-7.19(m,4H),7.24-7.26(m,2H)。
将化合物488A(0.2g，0.4mmol)和Pd/C(10％，0.1g)在MeOH(10mL)中的混合物在氢气(1atm)下，在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液以提供化合物488。LC-MS(ESI)m/z:358[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.62-1.68(m,4H),1.96-1.98(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.65-2.66(m,1H),4.57-4.60(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例489
(4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(489)的合成
Figure BDA0003511096650004281
使用化合物348B和489A代替化合物487A和272F-1，通过使用对于化合物487和488A所述的程序，合成了化合物489A和489。化合物489A：LC-MS(ESI)m/z:416[M+H]+。化合物489：LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.37-1.47(m,2H),1.51-1.61(m,2H),1.87-1.90(m,2H),2.05-2.07(m,2H),2.52-2.57(m,1H),3.58-3.66(m,1H),4.89(s,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例490
4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(490)的合成
Figure BDA0003511096650004282
将化合物488(0.1g，0.3mmol)、NaHCO3(59mg，0.7mmol)和戴斯-马丁高碘烷(0.2g，0.4g)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物并浓缩滤液。用制备HPLC纯化残余物以获得化合物490。LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.63(m,4H),1.86-1.88(m,2H),2.25-2.26(m,2H),2.65-2.66(m,1H),4.72-4.74(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),9.92(s,1H)。
实施例491
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(491)的合成
Figure BDA0003511096650004283
向化合物487(200mg，0.57mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中添加IBX(958mg，3.42mmol)并在75℃搅拌12小时。过滤混合物并浓缩滤液。用制备HPLC纯化残余物以提供化合物491。LC-MS(ESI)m/z:350[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.28-7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.71-7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.78-7.80(d,J＝8.8Hz,2H),10.01(s,1H)。
实施例492
(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(492)的合成
Figure BDA0003511096650004291
使用化合物278A代替化合物272F-1，通过使用对于化合物488A所述的程序，合成了化合物492A，LC-MS(ESI)m/z:609[M+H]+。
将化合物492A(300mg，粗)和TES(1mL)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。浓缩混合物并用制备HPLC纯化(TFA-MeCN-H2O)以提供化合物492。LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.59(s,2H),1.71(s,4H),3.32(s,4H),4.55(s,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,4H),7.52–7.71(m,4H)。
实施例493
(4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇2,2,2-三氟醋酸酯(493-1)和(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇2,2,2-三氟醋酸酯(493-2)的合成
Figure BDA0003511096650004292
向化合物中间体I(200mg，0.463mmol)在1,4-二恶烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加(3,4-二氯苯基)硼酸(105mg，0.556mmol)、Pd(dppf)Cl2氯化物(27mg，0.037mmol)和Na2CO3(318mg，3.0mmol)并在90℃在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤混合物并减压浓缩滤液。用乙酸乙酯(20mL)稀释残余物，用水(20mL)和盐水(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，0～38％)以提供化合物165B。LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+。
使用化合物165B和493A代替化合物487A和272F-1，通过使用对于化合物487和488A所述的程序，合成了化合物493A以及化合物493-1和493-2。通过本文所描述的程序分离所得的化合物493-1和493-2的混合物。化合物493A：LC-MS(ESI)m/z:378[M+H]+。化合物493-1：LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.42(d,J＝5.6Hz,2H),5.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.64-7.74(m,4H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),14.53(brs,1H)。化合物493-2：LC-MS(ESI)m/z:302[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.42(d,J＝4.8Hz,2H),5.17(s,1H),7.12-7.14(m,2H),7.39-7.51(m,2H),7.61-7.70(m,4H),14.51(brs,1H)。
实施例494
(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇2,2,2-三氟醋酸酯(494)的合成
Figure BDA0003511096650004301
使用化合物285C和484A代替化合物487A和272F-1，通过使用对于化合物487和488A所述的程序，合成了化合物484A和494。化合物494A：LC-MS(ESI)m/z:385[M+H]+。化合物494：LC-MS(ESI)m/z:343[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.87-1.96(m,2H),2.11-2.18(m,2H),3.15-3.30(m,2H),3.55-3.61(m,2H),4.57(s,2H),4.75-4.82(m,1H),6.77(s,1H),6.91(s,2H)。
实施例495
(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇2,2,2-三氟醋酸酯(495)的合成
Figure BDA0003511096650004302
使用化合物325A和495A代替化合物487A和272F-1，通过使用对于化合物487和488A所述的程序，合成了化合物495A和495。化合物495A：LC-MS(ESI)m/z:401[M+H]+。化合物495：LC-MS(ESI)m/z:359[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.62-1.71(m,2H),2.00-2.04(m,2H),2.85-2.92(m,2H),3.22-3.32(m,1H),3.65-3.70(m,2H),4.72(s,2H),6.76(s,1H),6.85(s,2H)。
实施例496
(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(496)的合成
Figure BDA0003511096650004303
使用化合物221A和496A代替化合物272F-1和487A，通过使用对于化合物484A和487所述的程序，合成了化合物496A和496。化合物496A：LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+。化合物496：LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60(s,2H),1.74(s,4H),3.35(s,4H),4.43(s,2H),7.01-7.13(m,4H),7.63(d,J＝7.7Hz,4H)。
实施例497
(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(497)的合成
Figure BDA0003511096650004311
根据本文所描述的程序制备了化合物497A。使用化合物497A和497B代替化合物487A和272F-1，通过使用对于化合物487和488A所述的程序，合成了化合物497B和497。化合物497B：LC-MS(ESI)m/z:410[M+H]+。化合物497：LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.49-4.61(m,2H),5.26-5.67(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),15.32-15.75(m,1H)。
生物实施例
以下描述了测试本文所述的化合物以在酶促测定中测量体外活性的方法。本领域的常规技术人员将知道测定条件中的变化可以用于确定化合物的活性。
测定1：GO酶促测定
人GO得自Novus Biologicals(NBP1-72412,Novus Biologicals,LLC,8100Southpark Way,A-8Littleton,CO 80120,USA)。如前所述，实施偶联荧光GO酶促测定(Martin-Higueras等人,Mol Ther.24(4):719-725(2016))。将GO与其底物乙醇酸在pH7的50mM磷酸钾缓冲液中培育。磺化-DCIP和4-氨基安替比林(Sigma Aldrich)在偶联HRP反应中的添加产生了在515nm测量的发色团。酶测定是线性且灵敏的。优化酶并确定动力学。底物Km确定为约50μM，其中DMSO在化合物-处理的和空白对照-处理的样品两者中的耐受性为0.5％。
通过在GO酶测定中添加不同浓度的抑制剂确定化合物抑制。使用相对于DMSO对照的GO活性抑制百分比，通过GraphPad Prism软件(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)，根据S形剂量-反应(变斜率)曲线产生了每个所测量的化合物的IC50值。
测定2：GO细胞测定：原代肝细胞测定
如前所述，对GO细胞测定使用了原代肝细胞(Martin-Higueras等人,Mol Ther.24(4):719-725(2016))。使用原位胶原酶灌注法，从雄性C56BL/6小鼠肝脏分离肝细胞。将新鲜分离的肝细胞在具有补充有5％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2.2mUI/mL胰岛素和0.3μg/mL氢化可的松的Williams E培养基的六孔板中培养。5小时后，将培养基更换为无血清的Williams E完全培养基(Biochrom,Cambridge,UK)并在存在5mM乙醇酸的情况下，用不同浓度的抑制剂处理细胞。处理后72小时收获培养基，并按照生产商的说明，通过使用草酸氧化酶测定试剂盒(Trinity Biotech,Co Wicklow,Ireland)定量草酸。还通过LC-MS法确认草酸水平。使用相对于DMSO对照的GO活性抑制百分比，通过GraphPad Prism软件(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)，根据S形剂量-反应(变斜率)曲线产生了每个所测量的化合物的IC50值。
测定3：GO细胞测定：CHO-Agt细胞测定
将CHO细胞(A.T.C.C.号CCl-61)和工程化CHO-Agt细胞(由Sonia Fargue博士和Christopher J.Danpure博士，Biochem.J.(2006)394,409-416提供)用作主要化合物的筛选细胞测定。将细胞以20,000个细胞/孔接种至96孔板中并在37℃，在O2/CO2(19:1)下在补充有胎牛血清(10％，v/v)、L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml)的汉姆氏F12培养基(Invitrogen)中培养。培养过夜后，在存在100μM乙醇酸在HEPES缓冲液，pH7.0(Sigma-Aldrich，Cat#124737)中的溶液的情况下，用多种浓度的抑制剂处理细胞。处理后2小时收获培养基以用于乙醛酸分析，并通过Cell Titer-Glo(Fisher Scientific，Cat#.PR-G7570)测量细胞存活力。
使用LC-MS法定量乙醛酸。从每个孔中除去120μL培养基等份，并通过添加240μLIS(100ng/ml 13C2-乙醛酸，Sigma-Aldrich，Cat#G755002)沉淀蛋白。将混合物涡旋混合良好，并以3900rpm在4℃离心15min。然后，将100μL上清液与10μL甲酸和100μL400μM DNPH(2,4-二硝基苯肼)(Shanghai Runjie Huaxue Shiji Ltd.,Cat#A0000436)混合并将混合物振荡30分钟。将3μL反应混合物进样用于LC-MS/MS分析。(Behnam JT,Williams EL,Brink S,Rumsby G,Danpure CJ.,“Reconstruction of human hepatocyte glyoxylate metabolicpathways in stably transformed Chinese-hamster ovary cells”,Biochem J.2006Mar1；394(Pt 2):409-16)。
使用上述测定，测试了表1、表2、表3、表4、表5和表6的化合物。在表1、表2、表3、表4、表5和表6中，提供了通过酶促测定(测定1)计算的IC50值的生物数据范围，其中：
A为<0.1μM；
B为0.1至1.0μM；
C为>1.0至10μM；
D为>10μM；和
NA为在测试条件下无活性。
使用上述测定，测试了表1、表2、表3、表4、表5、表6和表7的化合物。在表1、表2、表3、表4、表5、表6和表7中，提供了通过细胞测定(测定3)计算的IC50值的生物数据范围，其中：
A*为<1μM；
B*为1至5μM；
C*为>5至10μM；
D*为>10μM；
NA为在测试条件下无活性。
使用上述测定，测试了表1、表2、表3、表4、表5、表6和表7的化合物。在表1、表2、表3、表4、表5、表6和表7中，提供了通过细胞测定(测定2)计算的IC50值的生物数据范围，其中：
A**为<1μM；
B**为1至5μM；
C**为>5至10μM；
D**为>10μM；
NA为在测试条件下无活性。
表1
Figure BDA0003511096650004321
Figure BDA0003511096650004331
Figure BDA0003511096650004341
Figure BDA0003511096650004351
Figure BDA0003511096650004361
Figure BDA0003511096650004371
Figure BDA0003511096650004381
Figure BDA0003511096650004391
Figure BDA0003511096650004401
Figure BDA0003511096650004411
Figure BDA0003511096650004421
表2
Figure BDA0003511096650004422
Figure BDA0003511096650004431
Figure BDA0003511096650004441
Figure BDA0003511096650004451
Figure BDA0003511096650004461
Figure BDA0003511096650004471
Figure BDA0003511096650004481
Figure BDA0003511096650004491
Figure BDA0003511096650004501
Figure BDA0003511096650004511
Figure BDA0003511096650004521
表3
Figure BDA0003511096650004522
表4
Figure BDA0003511096650004523
Figure BDA0003511096650004531
Figure BDA0003511096650004541
Figure BDA0003511096650004551
Figure BDA0003511096650004561
Figure BDA0003511096650004571
Figure BDA0003511096650004581
表5
Figure BDA0003511096650004582
表6
Figure BDA0003511096650004583
Figure BDA0003511096650004591
表7
Figure BDA0003511096650004592
I型原发性高草酸尿小鼠模型
PH1雄性小鼠(agxt-/-)得自Salido博士(Salido等人,Proc Natl Acad Sci USA.,103(48):18249-18254(2006年11月28日))并且按照当地“动物保护和利用委员会”对实验中动物的伦理使用所批准的标准和程序，安放在Bulk Institute,Novato中的“实验动物评估和认可委员会”(AAALAC)中。对小鼠饲喂正常食物和饮用水，并且以特定时间间隔口服剂量施用GO抑制剂。在第一次口服剂量施用前并且在样品采集时，将小鼠在代谢茏中单独放置5～7天的适应期。
每24小时采集尿和血浆样品用于生物标志物分析。生物标志物包括乙醇酸(LC-MS)、草酸(草酸试剂盒，Trinity Biotech#591-D)、肌酐(肌酐尿比色测定试剂盒，CaymanChemical#500701)、LDH(使用LDH活性比色测定试剂盒，BioVision Inc.#K726)和Ca+2。
使用代谢茏，每24小时收集尿。在第一次口服剂量施用前3天采集尿以建立基线，并在治疗结束时采集。对于草酸测量，通过在含有50μL 6N HCl的管中采集，使尿样品酸化。从采集样品中排除体积小于1mL的任何尿样品和/或被食品和/或粪便物污染的尿样品。
使用锂-肝素作为抗凝血剂采集血浆。使用Centrisart-Iultrafiltration小瓶(Sartorius,型号：
Figure BDA0003511096650004601
500μl)，在4℃以1500×g对血浆超滤30min。将血浆置于所述小瓶内室中，并将20μL 2摩尔HCl/mL血浆加入至外室以确保超滤液的同时酸化。对于草酸和乙醇酸测量，在干冰上输送前，在-80℃储存所述酸化的血浆。
根据以下描述，本文所述的其它目标、化合物的特点和优势、方法和组合物显而易见。然而，应理解尽管表示具体实施方式，但是仅以说明的方式提供了描述和具体实例，因为在本发明描述的精神和范围内的多种改变和修改将根据本文的详细说明而变得显而易见。
本文所引用的每个专利公开，包括专利、专利申请和公开的专利申请出于所有目的以其全部内容作为参考并入本文。
示例性实施方式
A1.式(I)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650004611
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650004612
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004613
表示C1碳与C(O)-OR1的羰基以及C2碳与L的连结点；
L是键、CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被选自卤素和卤代烷氧基的一个或两个基团取代；
环A是C3-8环烷基、C8-11螺环烷基、5-8元杂环烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、二氢萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基或四氢-甲桥萘基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤代烷氧基、(环烷基)烷氧基和环烷基的一个或两个基团取代；
当环B不存在且环A是苯基时，则环A被以下基团取代：
(i)一个或两个RAA基团；
(ii)当L是O之外的基团时，2个卤素基团；
(iii)当L是O且R2和R3不是氢或烷基时，2个卤素基团；
(iv)当L是CH2NRL时，一个卤素基团；
(v)当L是键、O、S或S(＝O)时，一个卤素基团和一个选自卤代烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基和(苯基)烷氧基的基团，其中所述苯基任选地被卤素、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；或者
(vi)当L是键或O时，一个氰基基团和一个(苯基)烷氧基基团，其中所述苯基作为(苯基)烷氧基基团的一部分任选地被卤素或卤代烷氧基取代；
当环B不存在且环A是苯基以外的基团时，则
(i)环A被一个或两个RAB基团取代，或者
(ii)环A是未取代的，其中：
1)当环A是未取代的四氢喹啉基时，则L是键；
2)当环A是未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基时，则L是O；
3)当环A是未取代的四氢萘基时，则L是O，且R1不是氢或乙基；或者
4)当环A是未取代的螺环烷基时，则L是O、S或CH2S；
每个RAA独立地为烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；任选地被一个或两个卤素基团取代的苯氧基；或者烷基羰基氨基烷氧基；
每个RAB独立地为卤素；烷基；羟基；烷氧基；卤代烷基；卤代烷氧基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基；或者任选地被一个或两个卤素基团取代的苯氧基；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基或W；其中W是被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、环烷基羰基氧基、-N(R1A)C(O)R1B、-N(R1A)C(O)OR1B或者N(R1A)C(O)NR1BR1C取代的烷基；其中R1A、R1B和R1C分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
只要：
i.当L是S或CH2且环A是被(环烷基)烷氧基取代的苯基以外的苯基时，则环B不可以是卤素-取代的苯基；
ii.当L是O，环A是苯基且环B不存在时，则RAA不可以是烷基；
iii.当L是O，环A是被1个RAA取代的苯基且环B不存在时，则RAA不可以是间位取代的三氟甲基；
iv.当L是O，环A是苯基，环B不存在且R1是乙基时，则RAA不可以是三氟甲氧基；
v.当L是键，环A是苯基以外的基团，环B不存在且R1为H时，则RAB不可以是甲基，和
vi.当L是NH，环A是吡啶基、吲哚基或二氢吲哚基且环B不存在时，则RAB不可以是烷基；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A2.根据示例性实施方式A1所述的化合物，其中所述化合物选自表1、表2、表3、表4、表5或表6中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A3.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A4.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表2中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A5.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表3中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A6.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表4中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A7.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表5中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A8.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表6中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A9.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自表1、表2和表4中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A10.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1-168；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A11.根据示例性实施方式A1-A2或A10中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167和168；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A12.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自化合物169-375；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A13.根据示例性实施方式A1-A2或A12中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、185、186、187、188、189、190、194、195、196、197、198、199、200、201、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、301、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、370、373和375；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A14.根据示例性实施方式A1或A2所述的化合物，其中所述化合物选自化合物376-486；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A15.根据示例性实施方式A1-A2或A14中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：376、377、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442-1、442-2、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485和486；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A16.式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650004641
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650004642
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004651
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
4-(苯氨)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
当Z为-C(＝O)H，L为NRL，RL是氢且环A是苯基时，则环B存在和/或苯环A被1、2或3个RA2基团取代；
当Z为-C(＝O)H，L为CH2且环A是环丙基、苯基、吲哚或噻吩时，则环B存在；
当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或者-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代的；和
当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A17.式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650004661
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650004662
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004663
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A18.式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650004671
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650004681
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004682
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A19.式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650004691
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650004692
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004693
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A20.式(XII)所表示的化合物：
Figure BDA0003511096650004701
其中：
环C选自：
Figure BDA0003511096650004702
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004703
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CF2、O、S、S(＝O)或C(＝O)；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A21.根据示例性实施方式A16所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。
A22.根据示例性实施方式A16所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-CH2OY。
A23.根据示例性实施方式A16所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-CH2OY；
只要：
由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或者-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代的；和
当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A24.根据示例性实施方式A16所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-CH2OY。
A25.根据示例性实施方式A16所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-C(＝O)H；
A26.根据示例性实施方式A16所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
只要：
化学式(XII)所表示的化合物不包括4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；和
当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A27.根据示例性实施方式A16-A26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CF2、O、S、S(＝O)或C(＝O)。
A28.根据示例性实施方式A16-A26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是O或S。
A29.根据示例性实施方式A16-A26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是O。
A30.根据示例性实施方式A16或A17所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A31.根据示例性实施方式A16或A17所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650004731
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004732
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、7-9元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
环B是C5-7环烷基、7-9元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4氨基烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基烷氧基；C1-4氨羰基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A32.根据示例性实施方式A16或A17所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650004741
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004743
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、哌啶基或苯基；其中环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
环B是C5-7环烷基、7-9元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A33.根据示例性实施方式A16或A17所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
环C是：
Figure BDA0003511096650004742
其中波浪线
Figure BDA0003511096650004744
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是O或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢；
环A是C5-7环烷基、哌啶基或苯基；
环B为C5-7环烷基、哌啶基、苯基或杂芳基；其中其分别任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为氟代、氯代；氰基；C1-4烷基；C1-4羟烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4羟基烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C3-6环烷基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的7-9元杂环烷基；和
R2独立地为氢；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A34.根据示例性实施方式A31-A33中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中：
L是O。
A35.根据示例性实施方式A16-A17、A20-A21或A26-A34中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Z为-C(＝O)H。
A36.根据示例性实施方式A16-A17、A20-A21或A26-A34中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Z为-CH2OY。
A37.根据示例性实施方式A16-A18、A20-A24、A26-A34或A36中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Y是氢。
A38.根据示例性实施方式A16-A18、A20-A24、A26-A34或A36中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Y是W。
A39.根据示例性实施方式A38所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；或-SO2NR5R6取代的亚甲基。
A40.根据示例性实施方式A38所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中W是被R4；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基。
A41.根据示例性实施方式A16-A19、A21-A26、A30或A35-A40中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-O或O-CH2。
A42.根据示例性实施方式A16-A19、A21-A26、A30或A35-A40中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是O、NH或S。
A43.根据示例性实施方式A16-A19、A21-A26、A30或A35-A40中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是O、NRL或S。
A44.根据示例性实施方式A16-A19、A21-A26、A30或A35-A43中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中RL是氢或C1-4烷基。
A45.根据示例性实施方式A16-A19、A21-A26、A30或A35-A43中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中RL是氢。
A46.根据示例性实施方式A16-A45中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基或苯基。
A47.根据示例性实施方式A46所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是C3-7环烷基。
A48.根据示例性实施方式A46所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是5-6元杂环烷基。
A49.根据示例性实施方式A46所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是苯基。
A50.根据示例性实施方式A16-A49中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B存在。
A51.根据示例性实施方式A16-A50中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是5-6元杂环烷基、芳基或者杂芳基。
A52.根据示例性实施方式A51所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是5-6元杂环烷基。
A53.根据示例性实施方式A51所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是苯基。
A54.根据示例性实施方式A51所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是杂芳基。
A55.根据示例性实施方式A16-A54中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B独立地被1个RB基团取代。
A56.根据示例性实施方式A16-A54中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B独立地被2个RB基团取代。
A57.根据示例性实施方式A16-A54中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B独立地被3个RB基团取代。
A58.根据示例性实施方式A16-A57中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。
A59.根据示例性实施方式A16-A58中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中R2和R3独立地为氢。
A60.根据示例性实施方式A16-A59中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环C是：
Figure BDA0003511096650004771
A61.根据示例性实施方式A16-A59中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环C是：
Figure BDA0003511096650004772
A62.根据示例性实施方式A16-A61中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表7中的化合物；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A63.根据示例性实施方式A16-A62中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自化合物487-497；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A64.根据示例性实施方式A16-A63中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496和497；任选地作为其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
A65.根据示例性实施方式A16-A64中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：
(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；和
(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A66.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A67.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A68.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-(((顺式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A69.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是4-(((反式)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A70.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A71.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A72.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((3',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A73.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A74.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A75.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A76.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A77.根据示例性实施方式A16-A65中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
A78.药物组合物，其包含根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物，其任选地作为单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为药物可用的赋形剂。
A79.治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据示例性实施方式A78所述的药物组合物。
A80.治疗与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据示例性实施方式A78所述的药物组合物。
A81.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症的特征在于尿中的高草酸含量。
A82.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症的特征在于酶丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT)的缺乏。
A83.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症选自：高草酸尿、遗传或环境维生素B6缺乏、遗传或环境异常钙代谢、异常胶原蛋白代谢、草酸转运蛋白的异常功能和遗传性肾病。
A84.根据示例性实施方式A83所述的治疗方法，其中所述高草酸尿是原发性高草酸尿(“PH”)或者是继发性高草酸尿。
A85.根据示例性实施方式A84所述的治疗方法，其中所述原发性高草酸尿(“PH”)选自：1型原发性高草酸尿(“PH1”)、2型原发性高草酸尿(“PH2”)和3型原发性高草酸尿(“PH3”)。
A86.根据示例性实施方式A83所述的治疗方法，其中所述遗传或环境异常钙代谢是高钙尿或甲状旁腺机能亢进。
A87.根据示例性实施方式A83所述的治疗方法，其中所述遗传性肾病是巨结肠病。
A88.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肠源性高草酸尿。
A89.根据示例性实施方式A88所述的治疗方法，其中所述肠源性高草酸尿选自：脂肪吸收障碍、脂肪痢、炎症性肠病(“IBD”)、胰功能不全、胆汁性肝硬变、短肠综合征、肥胖症治疗手术、空肠回肠旁路术、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、高血压、糖尿病、肥胖症、胃肠道-寄居细菌产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)缺少和回肠功能障碍。
A90.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是饮食性高草酸尿。
A91.根据示例性实施方式A90所述的治疗方法，其中所述饮食性高草酸尿与高草酸饮食、高蛋白饮食、高草酸前体饮食和低钙饮食中的一种或多种有关和/或是它们的结果。
A92.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是特发性高草酸尿。
A93.根据示例性实施方式A92所述的治疗方法，其中所述特发性高草酸尿是不明确的高草酸尿升高。
A94.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是药理学诱导的高草酸尿。
A95.根据示例性实施方式A94所述的治疗方法，其中所述药理学诱导的高草酸尿与代谢为草酸的化合物的摄入有关和/或是其结果。
A96.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肾病。
A97.根据示例性实施方式A96所述的治疗方法，其中所述肾病选自：原发性高草酸尿、饮食性高草酸尿、肾结石(肾石病)、复发性肾结石、进行性肾衰竭、肾钙质沉着、尿路感染、终末期肾病、慢性肾病(“CKD”)、晚期肾病(“ESKD”)、高血压、糖尿病、尿石病和全身性草酸过多症。
A98.根据示例性实施方式A96所述的治疗方法，其中所述肾病是慢性肾病(“CKD”)或晚期肾病(“ESKD”)。
A99.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是草酸盐肾病或慢性草酸钙肾病。
A100.根据示例性实施方式A79或A80所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是草酸钙(CaOx)结石病、草酸钙(CaOx)肾石病或肾衰竭。
A101.抑制酶GO的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据示例性实施方式A78所述的药物组合物。
A102.根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据示例性实施方式A78所述的药物组合物作为药剂的使用。
A103.根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据示例性实施方式A78所述的药物组合物在治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法中的使用。
A104.所述化合物或其药物可用的盐用于示例性实施方式A103的使用或者所述药物组合物用于示例性实施方式A103的使用，其中所述疾病或病症是原发性高草酸尿。
A105.根据示例性实施方式A1-A77中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据示例性实施方式A78所述的药物组合物在治疗与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法中的使用。

Claims (59)

1.式(XII)所表示的化合物：
Figure FDA0003511096640000011
其中：
环C选自：
Figure FDA0003511096640000012
其中波浪线
Figure FDA0003511096640000013
表示C1碳与Z以及C2碳与L的连结点；
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；
Z是-C(＝O)H或-CH2OY；
Y是氢或W；
W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；-SO2NR5R6；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)(其中X是-O(C(R8)2)mO-)取代的亚甲基；
RL是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；其中C1-4烷基任选地被羟基羰基、烷氧羰基、羟基羰基烷基或烷基羰氧基取代；并且苯基单独或作为苯甲基的一部分任选地被一个或两个选自卤素和卤代烷氧基的基团取代；
环A是环烷基、C8-11螺环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B是存在或不存在的；其中：
当环B存在时，则环A任选地被1或2个RA1基团取代；
每个RA1独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基和环烷基；
当环B不存在时，则环A任选地被1、2或3个RA2基团取代；
当存在时，环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个任选地被1、2或3个RB基团取代；
每个RA2和RB独立地为卤素；氰基；烷基；羟烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基氨基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；卤代烷基；烷氧基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；羟基烷氧基；卤代烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；氨羰基；烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基羰基氨基烷氧基；环烷基；(环烷基)烷基；环烷基氧基；(环烷基)烷氧基，其中环烷基基团任选地被羟烷基取代；环烷基羰基；环烷基羰基氧基；任选地被独立地选自卤素、烷基和烷基羰基的一个或两个基团取代的杂环烷基；(5-6-元杂环烷基-酮)烷基；5-6-元杂环烷基-酮；(杂环烷基)烷基；杂环烷基羰基；或者任选地被选自烷基、羟烷基、(羟基环烷基)烷基、烷氧基烷基和羟基环烷基的一个基团取代的5-6元杂芳基；
每个R2和R3独立地为氢、烷基、苯基、苄基或烷氧基-取代的苄基；其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰基氧基或者任选地被烷氧羰基取代的杂环烷基羰基氧基取代；
R4为烷基羰氧基、苯基羰基氧基、环烷基羰基氧基、杂环烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-N(R10)C(O)NR12R13、-O-P(＝O)(O-)2、-O-P(＝O)(OR7)(O-)或-O-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OR9、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R9)2、-N(R9)2、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)OR9、-OC(＝O)(N(R9)2)、-N(R9)C(＝O)R14、-N(R9)C(＝O)OR14、-SO2N(R9)2、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基；和
m是1、2或3；和
只要：
i.由化学式(XII)所表示的化合物不包括：
a.4-(苯氨)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
b.4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；
c.乙基氢(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；
d.二乙基(((5-((5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸酯；和
e.1-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
ii.当Z为-C(＝O)H，L为NRL，RL是氢且环A是苯基时，则环B存在和/或苯环A被1、2或3个RA2基团取代；
iii.当Z为-C(＝O)H，L为CH2且环A是环丙基、苯基、吲哚或噻吩时，则环B存在；
iv.当Z为-C(＝O)H，L为CH2-O且环A是苯基时，则环B存在；
v.当Z为-CH2OY，Y为W，W为-P(＝O)(OR7)2或者-P(＝O)(OR7)(O-)，R7为乙基，L为CH2且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代的；和
vi.当Z为-CH2OY，Y是氢，L为CH2，且环A是嘧啶-2,4-二酮时，则环B存在和/或嘧啶-2,4-二酮环A是未取代的或被2个RA2取代；和
任选地其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地其药物可用的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S。
3.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中
L是CH2、CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-CH2OY。
4.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中
L是CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-Q或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-CH2OY。
5.根据权利要求1所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中
L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-NRL、CH2-S或Q-CH2；其中Q是O、NRL或S；和
Z是-C(＝O)H。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Z是-C(＝O)H。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Z是-CH2OY。
8.根据权利要求1-4或7中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Y是氢。
9.根据权利要求1-4或7中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Y是W。
10.根据权利要求9所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中W是被R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；-C(＝O)NR5R6；-C(＝O)SR5；-S(O)R5；-S(O)2R5；-S(O)(OR5)；-S(O)2(OR5)；或-SO2NR5R6取代的亚甲基。
11.根据权利要求9所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中W是被R4；-P(＝O)(OR7)2；-P(＝O)(O-)2；-P(＝O)(OR7)(O-)；或-P(＝O)(X)，其中X是-O(C(R8)2)mO-取代的亚甲基。
12.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是CF2、O、NRL、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-O或O-CH2。
13.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是CF2、O、S、S(＝O)、C(＝O)、CH2-O或O-CH2。
14.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是O、NRL或S。
15.根据权利要求1或3-11中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是O、NH或S。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是O或S。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中L是O。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是C3-7环烷基、5-6元杂环烷基或苯基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是C3-7环烷基。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是5-6元杂环烷基。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环A是苯基。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B存在。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是5-6元杂环烷基、芳基或者杂芳基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是5-6元杂环烷基。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是苯基。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B是杂芳基。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B独立地被1个RB基团取代。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环B独立地被2个RB基团取代。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中Rb独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中RB独立地为氯代、溴代、氟代、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、环戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中R2和R3独立地为氢。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环C是：
Figure FDA0003511096640000041
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、单一立体异构体或立体异构体的混合物或药物可用的盐，其中环C是：
Figure FDA0003511096640000042
34.化合物，其选自以下化合物：487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496和497，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物并且另外任选地作为其药物可用的盐。
35.药物组合物，其包含根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其任选地作为单一立体异构体或立体异构体的混合物和药物可用的赋形剂。
36.治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物。
37.治疗与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物。
38.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症的特征在于尿中的高草酸含量。
39.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症的特征在于酶丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT)的缺乏。
40.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症选自：高草酸尿、遗传或环境维生素B6缺乏、遗传或环境异常钙代谢、异常胶原蛋白代谢、草酸转运蛋白的异常功能和遗传性肾病。
41.根据权利要求40所述的治疗方法，其中所述高草酸尿是原发性高草酸尿(“PH”)或者是继发性高草酸尿。
42.根据权利要求41所述的治疗方法，其中所述原发性高草酸尿(“PH”)选自：1型原发性高草酸尿(“PH1”)、2型原发性高草酸尿(“PH2”)和3型原发性高草酸尿(“PH3”)。
43.根据权利要求40所述的治疗方法，其中所述遗传或环境异常钙代谢是高钙尿或甲状旁腺机能亢进。
44.根据权利要求40所述的治疗方法，其中所述遗传性肾病是巨结肠病。
45.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肠源性高草酸尿。
46.根据权利要求45所述的治疗方法，其中所述肠源性高草酸尿选自：脂肪吸收障碍、脂肪痢、炎症性肠病(“IBD”)、胰功能不全、胆汁性肝硬变、短肠综合征、肥胖症治疗手术、空肠回肠旁路术、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、囊性纤维化、高血压、糖尿病、肥胖症、胃肠道-寄居细菌产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)缺少和回肠功能障碍。
47.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是饮食性高草酸尿。
48.根据权利要求47所述的治疗方法，其中所述饮食性高草酸尿与高草酸饮食、高蛋白饮食、高草酸前体饮食和低钙饮食中的一种或多种有关和/或是它们的结果。
49.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是特发性高草酸尿。
50.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是肾病。
51.根据权利要求50所述的治疗方法，其中所述肾病选自：原发性高草酸尿、饮食性高草酸尿、肾结石(肾石病)、复发性肾结石、进行性肾衰竭、肾钙质沉着、尿路感染、终末期肾病、慢性肾病(“CKD”)、晚期肾病(“ESKD”)、高血压、糖尿病、尿石病和全身性草酸过多症。
52.根据权利要求50所述的治疗方法，其中所述肾病是慢性肾病(“CKD”)或晚期肾病(“ESKD”)。
53.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是草酸盐肾病或慢性草酸钙肾病。
54.根据权利要求36或37所述的治疗方法，其中所述疾病或病症是草酸钙(CaOx)结石病、草酸钙(CaOx)肾石病或肾衰竭。
55.抑制酶GO的方法，其包括向患有这种疾病或病症的患者施用根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物。
56.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物作为药剂的使用。
57.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物在治疗与乙醛酸代谢缺陷有关的疾病或病症的方法中的使用。
58.所述化合物或其药物可用的盐用于根据权利要求57所述的使用或者所述药物组合物用于根据权利要求57所述的使用，其中所述疾病或病症是原发性高草酸尿。
59.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药物可用的盐或者根据权利要求35所述的药物组合物在治疗与酶乙醇酸氧化酶(GO)或草酸代谢中的变化有关的疾病或病症的方法中的使用。
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