CN1391574A - 提高认识力的吡唑并[1,5－d][1,2,4]三嗪化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物或其盐：其中R1为卤素；或C1－6烷基、C3－7环烷基、C4－7环烯基、C6－8二环烷基、C6－10芳基、C3－7杂环烷基、杂芳基或二(C1－6)烷基氨基，可以任选取代任意一个基团；L为O、S或NRn，其中Rn为H、C1－6烷基或C3－6环烷基；W为任选取代的C1－6烷基、C2－6链烯基或C2－6炔基；X为NR4R5；或X为一个5元杂芳环或一个6元杂芳环，所述5或6元杂芳环任选稠合到一个苯环或吡啶环上并且该杂芳环被任选取代，Y为一个含氧基团任选取代的任选分支的C1－4亚烷基或Y为一个(CH2)jO基团，其中氧原子在X基团近旁并且j为2、3或4；而Z一个5元杂芳环或一个6元杂芳环，所述5或6元杂芳环被任选取代；提供含有它们的药用组合物，它们在治疗方法中的用途，和它们在生产提高认识的治疗药物中的用途，特别是在早老性痴呆中，和相应的治疗方法；所述化合物对GABAAα5受体亚基是配体和反激动剂。
Description
本发明涉及一类取代的吡唑并三嗪衍生物以及它们在治疗中的用途。更详细地说，本发明涉及取代的吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪衍生物，所述衍生物为含有α5亚基的GABAA受体的配体并因此用于需要提高认识力的治疗。
对于主要的抑制性神经递质，γ-氨基丁酸(GABA)，受体主要分为两类：(1)GABAA受体，该受体为配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABAB受体，该受体为G-蛋白质连接的受体超家族的成员。自从第一个编码单个GABAA受体亚基的cDNAs被克隆，哺乳动物科的已知成员数量已经增加到十三个(六个α亚基，三个β亚基，三个γ亚基和一个δ亚基)。可能还有另外的亚基有待发现；可是，自1993年起就未曾有过报道。
虽然，对GABAA受体基因家族的差异的认识表示我们对这种配体门控离子通道的了解朝前跨了一大步，但是对亚型差异的认识程度仍然在初级阶段。已经表明对于形成一个完整的功能性GABAA受体，一个α亚基、一个β亚基和一个γ亚基组成最小的必要条件，所述受体通过使cDNAs瞬时转染入细胞中来表达。如上所述，也存在一个δ亚基，但在天然的受体中显然是不常见的。
通过电子显微镜研究受体的大小和直观显示推断，如同配体门控离子通道家族的其它成员，天然的GABAA受体以五聚体形式存在。从所有十三个组成成员中选择至少一个α、一个β和一个γ亚基容许可能存在超过10,000种五聚体亚基的组合。而且，这种计算忽略了其它的排列，如果对离子通道周围亚基的排列(即对于一种由五种不同亚基组成的受体会有120种可能的变化)不加限制，则所述其它的排列应是可能的。
存在的亚型受体集合(assemblies)包括α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βδ。在大鼠中含有一个α1亚基的亚型集合存在于大脑的大部分区域并且占GABAA受体的40％以上。在大鼠中含有α2和α3亚基的亚型集合大约分别占GABAA受体的25％和17％。在大鼠中含有一个α5亚基的亚型集合主要是海马的并占受体的约4％。
一些GABAA受体的特征性质是存在许多调节位点，大多数探测的调节位点为苯并二氮杂_(BZ)结合位点，抗焦虑药如地西泮和替马西泮通过该位点发挥它们的作用。在克隆GABAA受体基因家族前，基于放射性配体结合的研究，所述苯并二氮杂_结合位点历来被细分为两种亚型，BZ1和BZ2。已表明BZ1亚型在药理学上等价于含有与β2和γ2组合的α1亚基的GABAA受体。这是最丰富的GABAA受体亚型，代表大脑中所有GABAA受体的几乎一半。
许多痴呆性疾病如早老性痴呆的特征在于患者的认识能力的进行性退化。在需要此种治疗的患者，例如患有痴呆性疾病的患者中，提高认识能力无疑是迫切需要的。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中报道苯并二氮杂_受体反(inverse)激动剂β-CCM提高在Morris水迷宫中的空间学习能力。可是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂_受体反激动剂是前惊厥剂(proconvulsant)，显然它们不能用作人类的认识力增强剂。
然而，现在我们发现，获得具有认识力增强作用的药物是可能的，所述药物可在具有前述的较低前惊厥剂作用的危险下，与苯并二氮杂_受体部分或完全反向激动剂一起使用。
现在已经发现使用α5受体部分或完全反激动剂可以提供一种药物，该药物可以用于提高认识力，而且前惊厥活性降低或消失，所述α5受体部分或全部反激动剂在α1和/或α2和/或α3受体结合位点上相对没有活性。也可以使用在α1和/或α2和/或α3上没有失去活性，但在功能上选择α5的α5反激动剂。优选既选择α5又在α1、α2和α3受体结合位点没有活性的反激动剂。
本发明提供一种式I化合物或其盐：
其中
R1为卤素；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-8二环烷基、C6-10芳基、C3-7杂环烷基、按照含有6个原子，其中1、2或3个为氮的芳香环或含有5个原子，其中1、2或3个为独立选自氧、氮或硫而且氧或硫不超过一个的芳香环定义的杂芳基或二(C1-6)烷基氨基，可以用一个或多个选自以下的取代基任选取代任意一个基团：卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6；
R3为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、羟基C1-6烷基且R3为任选的氨基、二氟化或三氟化基团；
R4和R5每个独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或CF3，或R4和R5与一个附在上面的氮原子一起形成一个4-7元杂脂肪环，该脂肪环含有所述氮原子和一个任选自O、N和S的其它杂原子，所述环可以被一个或多个R3基团任选取代；
R6为C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，其中所述杂芳基如上定义，而且R6可以被一个、两个或三个独立选自以下的取代基任选取代：卤原子和C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基和C2-4炔氧基基团，其中每个基团可以被一个、两个或三个卤原子取代或不取代；
L为O、S或NRn，其中Rn为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
W为被一个或多个选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和卤素的基团任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基、氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、或卤素；
X为NR4R5；或X为一个含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，杂原子中最多有一个为氧或硫，或为一个含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环，所述5或6元杂芳环任选稠合到一个苯环或吡啶环上并且该杂芳环被Rx和/或Ry和/或Rz任选取代，其中Rx为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、C(O)OR3、NR4R5、NR4C(O)R5、OH、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而RZ为R3、OR3或OC(O)R3，规定当X为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化的形式，并且规定当X为四唑衍生物时用一个C1-4烷基基团将其保护；或X为一个、两个或三个独立选自以下的基团所任选取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；
Y为一个含氧基团任选取代的任选分支的C1-4亚烷基或Y为一个(CH2)jO基团，其中氧原子在X基团近旁并且j为2、3或4；而
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，其中最多有一个杂原子为氧或硫并且规定当一个原子为氧或硫时，至少也有一个氮原子，或为含有2或3个氮原子除吡嗪之外的6元杂芳环，可以用一个或多个选自以下的取代基任选取代任意的环：卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6。
本发明也提供一种按照以上式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、L、Y和Z如上定义而X为一个含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，其中最多有一个杂原子为氧或硫，或为含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环，所述5-或6-元杂芳环任选稠合到苯环上并且该杂芳环被Rx和/或Ry和/或Rz任选取代，其中Rx为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而Rz为R3、OR3或OC(O)R3，前提是当X为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，并且前提是当X为四唑衍生物时，它由C1-4烷基基团保护；或X为由一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
当在此使用时，术语“C1-6烷基”包括甲基和乙基基团，以及直链或支链丙基、丁基、戊基和己基基团。具体的烷基基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。派生的术语如“C1-4烷基”、“C2-4链烯基”、“C2-6链烯基”、“羟基C1-6烷基”、“C2-4烷基”和“C2-6炔基”将用类似的方式解释。
当在此使用时，术语“C3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团如环丙基和环己基。
当在此使用时，术语“C3-6环烷基(C1-6)烷基”包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
典型的C4-7环烯基基团包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
当在此使用时，术语“C1-4亚烷基”指最多可达4个碳原子的链烷双基基团，其中未饱和的化合价在同一个碳原子上或在不同的碳原子上。
典型的C6-8二环烷基基团包括二环[2.1.1]己基和二环[2.2.1]庚基。
典型的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
当在此使用时，术语“芳基(C1-6)烷基”包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘基甲基。
适宜的杂环烷基基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基基团。
除非另有说明，5-和6-元杂芳环应该包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基和噻二唑基基团和它们的苯并稠合类似物。适宜的含有4个氮原子的5元杂芳环为四唑基。含有三个氮原子的适宜的6员杂芳环包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。当一个杂芳环含有作为取代基的羟基基团并且酮-烯醇互变异构为可能时，两种互变异构体包括在本发明的范围内。例如，因此认为3-羟基-1，2，4-三唑环等价于3-酮基互变异构体。
当在此使用时，术语“杂芳基(C1-6)烷基”包括呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
当在此使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。
当在此使用时，术语“C1-6烷氧基”包括甲氧基和乙氧基基团，和直链、支链及环状的丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基基团，包括环丙基甲氧基。应该用类似的方式解释派生的术语如“C2-6烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C1-4烷氧基”、“C2-4烯氧基”和“C2-4炔氧基”。
为在药物中使用，所述式I化合物的盐为药学上可接受的盐。可是，其它盐可用于制备按照本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可以通过使按照本发明的化合物的一种溶液与一种药学上可接受的酸的溶液混合形成所述的酸加成盐，所述酸有如盐酸、硫酸、甲磺酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，本发明的化合物带有一个酸性部分，因此适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐，以及与适宜的有机配体形成的盐如季铵盐。
按照本发明的化合物至少有一个不对称中心，因此它们可以作为对映体存在。按照本发明的化合物拥有两个或更多的不对称中心时，它们可以作为非对映异构体存在。应该理解，所有此类异构体及其任何比例的混合物都包括在本发明的范围内。
适宜地，在以上式I化合物中，取代基R1为卤素；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，可以任选取代其中任何基团。R1可以未被取代。R1可以被单取代。
取代基R1的适宜涵义包括溴代基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中的任何基团可以被一个或两个取代基任选取代。
在R1基团上的典型的任意取代基实例包括甲基、氟代基、氯代基和三氟甲基。具体的取代基包括氟代基、氯代基和三氟甲基，尤其是氟代基。
对于基团R1，适宜涵义的典型实例包括溴代基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基。
对于取代基R1，适宜涵义的另外一些实例包括甲基、乙基、异丙基、甲基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、环丁烯基、二环[2.1.1]己-1基、二环[2.2.1]庚-1-基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、氯噻吩基和二乙基氨基。
在优选的实施方案中，所述取代基R1表示溴代基、噻吩基、叔丁基、苯基或呋喃基，尤其为溴代基、叔丁基、苯基或呋喃基。优选R1为叔丁基。R1也可以为羟基叔丁基或乙烯基。
R3优选为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或羟基C1-4烷基并且任选为一、二或三氟代的。最特殊的R3为用一个、两个或三个卤原子任选取代的C1-2烷基、C2烯基或羟基C1-2烷基。
R4和R5优选每个独立为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个4-6元杂脂肪环，该脂肪环含有所述氮原子和一个任选自O和N的其它杂原子。
R6优选为由卤素任选取代的苯基或吡啶基，或为C1-4烷基。R6特别为吡啶基。
L优选为氧原子。L也可以为S或NRn，其中Rn优选为氢或甲基。Rn可以为氢。
W通常为由卤素或羟基任选取代的C1-4烷基；或W为氢、卤素或羟基。W特别为氢或C1-6烷基，尤其为甲基或氢。通常W为氢。
X可以为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，杂原子中最多一个为氧或硫，或为含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环，所述5-或6-元杂芳环任选稠合到苯环或吡啶环上并且该杂芳环被Rx和/或Ry和/或Rz任选取代，其中Rx为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、OH、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而Rz为R3、OR3或OC(O)R3，前提是当X为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，并且前提是当X为四唑衍生物时，它由一个C1-4烷基基团保护；或X为由一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
X通常为：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，这些基团由卤原子或基团R3、OR3、NR4R5或一个含有1、2或3个氮原子的五元杂芳环任选取代，并且X任选稠合到一个苯环上；一个含有2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，杂原子中最多有一个为氧或硫，所述杂芳环任选为未取代的或由一个、两个或三个独立选自卤素和R3的基团取代，或所述杂芳环由吡啶基、苯基或苄基环取代，所述环独立由一个、两个或三个卤原子或C1-6烷基或CF3基团任选取代；或为由一个、两个或三个独立选择的卤原子任选取代的苯基。
或者，X可以为一个含有2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂芳环，所述杂原子最多有一个为氧或硫，所述杂芳环稠合到一个苯环或吡啶环上，或所述杂芳环被NH2或可以作为酮互变异构体存在的OH所取代；或X可以为一个带有C1-4烷基取代基的四唑环。
当X为一个取代的6元杂芳环时，Rx优选为卤素、R3、OR3、NR4R5或一个含有1、2或3个氮原子的五元杂芳环，而更优选为甲基、CF3、甲氧基、溴、氯、异丙氧基、二甲基氨基或一个含有1、2或3个氮原子的五元杂芳环；而优选缺少Ry和Rz。
当X为一个取代的5元杂芳环时，Rx优选为卤素、R3或吡啶基、苯基或苄基环，所述环独立由一个、两个或三个卤原子或C1-6烷基或CF3基团任选取代，而更优选Rx为甲基、CF3、氯或苯基、吡啶基或苄基环，所述环为未取代的或由氯或CF3取代；而Ry和Rz优选为卤素或R3或不存在，更优选为甲基、CF3或氯，或不存在。
在一个实施方案中X被CH2NR4R5或CH2CH2NR4R5所取代。
X的具体涵义为2-吡啶基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基和2-甲基噻唑-4-基。
X的另外的具体涵义为1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、1-甲基咪唑-2-基、噻唑-4-基、2-氨基噻唑-4-基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、哒嗪-3-基、吡嗪基、喹喔啉-2-基、嘧啶-4-基、1-甲基四唑-5-基、5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，4-三唑-3-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、2-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和嘧啶-5-基。
X的其它的具体实例为5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基、2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(吗啉-4-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-氨基乙基)吡啶-5-基、2-(2-氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基、2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基、5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基、4-羟甲基-1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、5-氨基甲基吡啶-2-基、5-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-基、1-甲基-3-羟基甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(哌啶-1-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、6-羟甲基吡啶-2-基、6-(2-(吗啉-4-基)乙基)吡啶-2-基、6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基、1-甲基-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-((2，6-顺式二甲基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-三唑-5-基、2-甲基-3-羟甲基-1，2，4-三唑-5-基、2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、2-甲基-3-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基)-1，2，4-三唑-5-基、5-(N-乙基氨基甲基)吡啶-2-基、5-(N，N-二乙基氨基甲基)吡啶-2-基和二甲基氨基。
对于Y的适当涵义包括被氧代基团任选取代的CH2、CH(CH3)、CH2CH2和CH2CH2CH2，以及CH2CH2O和CH2CH2 CH2O。例如，Y可以为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O或CH2CH2CH2O。优选Y为CH2或CH2CH2而最优选CH2。Y可以为CH2C(O)。
从前面所述不难理解，具体的适宜基团L-Y-X为OCH2X基团，其中X为吡啶基或三唑基，详细地说为在1-或2-位被甲基取代的1，2，4-三唑-3-基。
对于Z的适宜的涵义包括任选取代的嘧啶基、三嗪基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基基团。
Z十分适宜为含有一个氧和一个或两个环氮原子的任选取代的5元杂芳环。
Z的优选涵义包括任选取代的异噁唑和噁二唑。
在Z上的典型取代基包括C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、吡啶基、噻吩基或氨基，详细地说为甲基、乙基、异丙基、环丙基、噻吩基或吡啶基。
Z可以是未取代的。
Z可以十分适宜地由甲基取代。
Z的具体涵义包括5-甲基异噁唑-3-基。
Z的其它具体的涵义为5-乙烯基异噁唑-3-基、5-羟甲基异噁唑-3-基、5-(2-氨基乙基)异噁唑-3-基、5-氨基甲基异噁唑-3-基、5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)异噁唑-3-基、碘代基、5-(2-羟乙基)异噁唑-3-基、5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)异噁唑-3-基和5-(2-(吗啉-4-基)乙基)异噁唑-3-基。
按照本发明的一种特殊的亚类化合物由式IIA化合物及其药学上可接受的盐表示：
其中：
R1a为溴代基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；
X′为苯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、噁唑并吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，任意一个所述基团可以被一个或多个以下基团任选取代：C1-6烷基、氨基、吡啶基、CF3、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基、羟基或其酮基互变异构体、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和吗啉基(C1-6)烷基；而
Z′为含有一个氧和一个或两个环氮原子的5元杂芳环，所述杂芳环由C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代。
在式IIA化合物的一个亚组中，X′为苯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、噁唑并吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，任意一个所述基团可以被一个或多个以下基团任选取代：C1-6烷基、CF3、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基、羟基或其酮基互变异构体、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和吗啉基(C1-6)烷基。
在基团X′上的具体取代基的例证性涵义包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基、吡啶基甲基、氯代基、氰基、氰基甲基、羟甲基、乙氧基、环丙基甲氧基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、N-甲基哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基甲基。
在基团X′上的具体取代基的其它例证性涵义包括三氟甲基、氨基、吡啶基和羟基或其酮基互变异构体。
X′基团的选择性取代基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，尤其是甲基。
X′基团的其它选择性取代基包括三氟甲基、氨基、吡啶基和羟基或其酮基互变异构体。
X′的具体涵义包括吡啶基、甲基-三唑基、乙基-三唑基、丙基-三唑基和异丙基-三唑基。
X′的其它具体涵义包括1，2，4-噁二唑基、甲基噻唑基、5-羟基-1，2，4-三唑基(它等同于5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)、三氟甲基吡啶基、甲基咪唑基、噻唑基、氨基噻唑基、氨基-1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、嘧啶基、甲基四唑基、吡啶基三唑基、噁唑并吡啶基和甲基吡唑基。
X′的一个优选涵义为甲基-三唑基。
以上式IIA化合物的一个特殊亚组由式IIB化合物及其药学上可接受的盐表示：
其中
R1b为溴代基、噻吩基、叔丁基、苯基或呋喃基；而
R7为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在式IIB化合物的一个亚组中，R1b为溴代基、叔丁基、苯基或呋喃基。
在以上式IIB化合物的一个具体实施方案中，R7为甲基。
在本发明范围内的具体化合物包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-3-
苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲
氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲
氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-
d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-
d][1，2，4]三嗪；和
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡唑并[1，5-
d][1，2，4]三嗪。
本发明化合物对GABAA受体的α5亚基具有好的结合亲和力(Ki)。在一个优选的实施方案中，相对于α1、α2和α3亚基，本发明化合物选择性地结合α5亚基。在另一个优选的实施方案中，所述化合物作为部分或全部反激动剂功能性地选择α5亚基同时基本上拮抗α1、α2和α3亚基。
本发明也提供含有一种或多种本发明化合物和一种药学上可接受的载体的药用组合物。对于口服给药、胃肠外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或通过吸入或吹入给药，这些组合物优选为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌的胃肠外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂、自动注射器装置或栓剂。为了制备固体组合物如片剂，将所述的主要活性成分与一种药用载体混合以便形成一种含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体前制剂(preformulation)组合物，所述载体有如常规的片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶或如脱水山梨醇一油酸酯、聚乙二醇的表面活性剂，以及其它药用稀释剂如水。当涉及为均匀物的这些前制剂组合物时，意味着所述活性成分均匀地分散到整个组合物中，以使该组合物可以容易地再分成等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体前制剂组合物再分为上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有0.1到500mg的本发明活性成分。典型的单位制剂含有1到100mg，如含有1、2、5、10、25、50或100mg的所述活性成分。所述新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或用别的方式混合以便提供一种能够给予延长作用的优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以含有一种内部剂量成分和一种外部剂量成分，后者为包封前者的外套形式。所述两种成分可以通过一层肠溶层分开，该肠溶层在胃中能够抵抗崩解并让内部的成分完整地通过进入十二指肠或使其延缓释放。对于此类肠溶层或包衣有多种材料可以使用，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与如紫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
本发明也提供一种在人体的治疗方法中使用的本发明化合物。所述治疗优选用于与包含α5亚基的GABAA受体有关的疾病和/或用于提高认识力。所述疾病优选为与一种认识紊乱有关的神经学缺陷如痴呆性疾病(如早老性痴呆)。可治疗的其它疾病包括由于创伤性损害、中风、帕金森综合征、Downs氏综合征，引起的认识缺陷、与年龄有关的记忆缺陷、注意力缺乏疾病等。
本发明进一步提供本发明化合物在生产提高认识的药物中的用途，所述药物优选用于患有痴呆性疾病如早老性痴呆的人。
本发明也公开了一种治疗患有认识缺陷的患者的治疗方法，如由痴呆性疾病(如早老性痴呆)引起的认识缺陷，该方法包括给予患者有效量的按照本发明的化合物。
用于以液体形式口服给药或通过注射给药的本发明的新组合物包括与可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油混合的水溶液、适宜的调味糖浆剂、水或油悬浮液和调味乳剂，以及酏剂和类似的药用媒介物。对于水悬浮液适宜的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
为了提高认识，适宜的剂量水平为大约每天0.01到250mg/kg，优选每天约0.01到100mg/kg体重，尤其是每天约0.01到5mg/kg体重，更优选每天0.02到2.5mg/kg体重。所述化合物可以根据给药方案每天给药1到4次。可是在某些情况下，可以使用在这些限制以外的剂量。典型的体重为70kg。
可以通过一种方法制备根据本发明的化合物，所述方法包括环使III化合物化式：
其中R1、L、W、X、Y和Z如前定义。
式III化合物的环化可以便利地通过加热式III化合物至一个升高的温度来进行，例如(i)在高沸点媒介物如道氏热载体A的存在下，在180-200℃范围的温度下进行；或任选(ii)在如盐酸三乙胺的质子源的存在下，在惰性溶剂如二甲苯的回流温度下进行。
通过使式IV化合物与式V的酰肼衍生物反应可以制备上述式III的中间体
其中R1、W、L、X、Y和Z如前定义。
式IV与式V化合物之间的反应可以便利地通过在如盐酸三乙胺的质子源的任选存在下，典型地在如二甲苯的惰性溶剂中回流加热所述反应物来进行。
在另一个程序中，通过一种方法可制备如前定义的式I化合物，其中L为O，所述方法包括使式VI化合物与式VII化合物反应：其中R1、W、X、Y和Z如前定义，G为一个适宜的离去基团。
离去基团G适宜为卤原子，典型为氯。
式VI化合物与式VII化合物之间的反应便利地通过在碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下，在适宜的溶剂，通常是在N，N-二甲基甲酰胺中搅拌所述反应物而进行。
同样地，在类似于上所述化合物VI和VII之间反应的那些条件下，其中L为O的式IV化合物可以通过如前定义的式VII化合物与其中R1如前定义的式VIII化合物或其酮基互变异构体反应：随后氧化进行制备。
在化合物VII和VIII之间反应产生的中间体的CH2OW侧链经氧化为相应的式IV中间体的醛CHO侧链，该氧化可以适宜地通过用二氧化锰处理而进行，在该情况下，可以便利地在氯仿中、在升高的温度70℃范围下，进行所述反应。
可以用一个替代的方法制备其中X被NR4R5C1-6烷基取代的化合物。例如，当C1-6烷基基团为CH2时，通常在二氯甲烷中、在约0℃下，例如用亚硫酰氯氯化式XVI化合物约半小时得到式XVII化合物：
HO-Y-X-CH2-OP
XVI
Cl-Y-X-CH2OP
XVII在式XVI化合物中，X和Y如前定义而P为一个适宜的保护基团如TBS，在式XVII化合物中，X、Y和P如前定义。将所述化合物偶合到如前所述的式VI化合物上，得到式XVIII化合物：其中L、R1、W、X、Y、Z和P如前定义。可以使式XVIII化合物去保护得到式I化合物，其中X被CH2OH所取代。例如通常在碱如三乙胺的存在下、在如二氯甲烷的溶剂中、在约室温下，用MsCl大约一个小时可以使所述化合物甲磺酰基化。生成的化合物可以与HNR4R5反应，其中R4和R5如前定义，得到所需的式I化合物，其中X被-CH2NR4R5取代。
当C1-6烷基为CH2CH2时，其中X和Y如前定义的式XIX化合物被偶合到如前所述的式VI化合物上得到其中L、R1、W、X、Y和Z如前定义的式XX化合物：
Cl-Y-X-CHCH2
XIX与其中R4和R5如前定义的HNR4R5的反应，通常在酸如乙酸和溶剂如甲醇的存在下，在一个密封的试管中进行反应，产生所需的式I化合物，其中X被-CH2CH2NR4R5取代。
在NR4R5C1-6烷基中的C1-6烷基基团不同于CH2和CH2CH2的化合物可以用类似的方法制备。
在另一个程序中，如前定义的式I化合物可以用一种方法制备，该方法包含使式IX化合物与式X化合物反应：
其中R1、L、W、X、Y和Z如前定义，而G′为适宜的离去基团。
离去基团G′通常为芳基磺酰氧基部分，如对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酰氧基)。
通过在碱如氢化钠的存在下、在适宜的溶剂，代表性的是在N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌所述反应物可便利地进行化合物IX和X之间的反应。
以上式IX的中间体可以通过使如前定义的式V化合物与式XI化合物反应制备：
其中W、Z和G′如前定义。
通过任选在如盐酸三乙胺的质子源的存在下、在如二甲苯的惰性溶剂中回流，加热所述反应物可便利地进行化合物V和XI之间的反应。
在另一个程序中，用一种方法制备如前定义的式I化合物，该方法包括在过渡金属催化剂的存在下，使式XII化合物与式XIII化合物反应：
其中R1、L、W、X、Y和Z如前定义，G″为适宜的离去基团，而M为-B(OH)2或其与有机二醇，如1，3-丙二醇形成的环酯，或M为Sn(Alk)3，其中Alk为C1-6烷基基团，通常为正丁基。
离去基团G″通常为卤原子，如溴。
其中M为-B(OH)2或其环酯时，所述过渡金属催化剂适宜为三(二亚苄基丙酮)钯(O)，在这种情况下，在升高的温度下，在如1，4-二噁烷的溶剂中，通常在三叔丁基膦和碳酸铯的存在下，可便利地进行化合物XII和XIII之间的反应。
其中M为-Sn(Alk)3时，所述过渡金属催化剂适宜为四(三苯基膦)钯(O)，在这种情况下，在升高的温度下，在如1，4-二噁烷的溶剂中，典型地在碘化铜(I)的存在下，可便利地进行化合物XII和XIII之间的反应。
在类似于前述的化合物VI和VII之间的反应条件下，其中L为O的式XIII化合物可以通过使如前定义的式VII化合物与其中W、Z和G″如前定义的式XIV化合物反应进行制备：可以通过使其中W和Z如前定义的式XV化合物溴化制备其中离去基团G″为溴的式XIV的中间体：
典型地在冰乙酸中，通过用溴处理适宜的式XV化合物便利地进行所述的溴化反应。
前述式VII和X的中间体可以通过WO 98/04559中所述的方法制备，或通过类似的其它方法制备。
当它们不能从商业上获得时，式V、VI、VIII、XI、XII、XV、XVI、XIX和HNR4R5的原料可以用在附随的实施例中所描述的类似方法进行制备，或用本领域所熟知的标准方法制备。
不难理解，从上述任何一个方法最初获得的任何一个式I化合物可以，如果适宜，通过本领域熟知的技术随后被加工为一个另外的式I化合物。当然，当适宜的时候，其中G″为卤素的式XIII化合物为根据本发明的在其本身权利要求范围内的化合物。作为举例，典型地通过标准的烷基化方法，如通过在氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺的存在下用一种卤代烷基衍生物处理，或在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下用一种羟基烷基衍生物处理，可以将一种最初获得的其中X为未取代的式I化合物转化为相应的其中X被取代的化合物。此外，通过在一支密封的试管内、通常在如1，4-二噁烷的溶剂中加热，用适宜的二(C1-6)烷基胺处理，可以将一种最初获得的其中X取代基被卤原子如氯取代的式I化合物转化为相应的其中X取代基被二(C1-6)烷基氨基取代的化合物。
还可以理解，从一个反应中可以获得一种以上的异构体，然后可以用常规的方法分离产生的异构体混合物。
用于制备按照本发明的化合物的上述方法产生立体异构体的混合物，可以用常规的技术如制备性层析分离这些异构体。可以以外消旋的形式制备所述新化合物，或通过特异性对映合成或通过拆分可以制备单个的对映体。例如，通过标准技术如制备性HPLC，或通过与一种旋光酸形成盐来形成非对映体对，随后通过分级结晶并再生该游离碱，可将所述新化合物拆分为它们的对映体成分，所述旋光酸如(-)-二对甲苯酰基-右旋-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-左旋-酒石酸。通过形成非对映体酯或酰胺，随后通过层析分离并移去手性辅助剂也可以拆分所述新化合物。
在任何一个上述合成顺序期间，在任何一个有关的分子上保护敏感基团或反应活性基团可能是必须的和/或需要的。这可以通过常规的保护基团的方法来实现，如那些描述于Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991中的保护基团。在后面一个方便的阶段，用本领域熟知的方法可以移去所述保护基团。
按照本发明的化合物有效地抑制[3H]-氟马西尼对含有α5亚基的人GABAA受体的苯并二氮杂_结合位点的结合，该受体稳定地表达在Ltk细胞中。试剂·磷酸盐缓冲液(PBS)。·测定缓冲液：10mM KH2PO4，100mM KCl，，在室温下pH7.4。·[3H]-氟马西尼在测定缓冲液中(对于α1β3γ2细胞18nM；对于α2β3γ2细胞18nM；对于α3β3γ2细胞10nM；对于α5β3γ2细胞10nM)。·在测定缓冲液中100μM的氟硝西泮。·悬浮在测定缓冲液中的细胞(1盘至10ml)。收获细胞
从细胞中移去上清液。加入PBS(约20ml)。刮下细胞并放置于50ml的离心试管中。用另外10ml PBS重复该步骤，以确保移走大多数细胞。通过在一个台式离心机中以3000rpm离心20分钟使细胞沿淀，然后，如果需要将其冷冻。将沿淀物以每盘(25cm×25cm)细胞重新悬浮在10ml的缓冲液中。测定
可以在深的96孔平板中或在试管中进行测定。每管含有：·300μl测定缓冲液。·50ul[3H]-氟马西尼(终浓度α1β3γ2：1.8nM；α2β3γ2：1.8nM；α3β3γ2：1.0nM；α5β3γ2：1.0nM)。·50μl缓冲液或溶剂载体(如10％DMSO)，如果化合物溶解于10％DMSO中(总数)；测试化合物或氟硝西泮(以确定非特异性结合)，10μM终浓度。·100μl细胞
在40℃孵育测定物1小时，然后用一个Tomtec或Brandel细胞收获器在GF/B过滤器上过滤，随后用冰冷却的测定缓冲液洗涤3×3ml。干燥过滤物并用液体闪烁计数器计算。如果采用液体闪烁计数，对于总的计数数总的结合预期值为3000-4000dpm，而对于非特异性结合少于200dpm，或如果用meltilex固体闪烁计数，对于总数为1500-2000dpm而对于非特异性结合少于200dpm。通过非线性least squaresregression analysis测定结合参数，由这些参数可以计算每个测试化合物的抑制常数Ki。
在以上测定中测试了附属实施例的化合物，并且发现所有的化合物具有从100nM或以下，大多数在50nM或以下，许多在10nM或以下，而一些在1nM或以下的人GABAA受体的α5亚基中置换[3H]Ro15-1788的Ki值。
在大鼠水迷宫试验中(Morris，Learning and Motivation，1981，12，239ff)，本发明的化合物显示可以提高认识。至少在此描述的一个化合物已经证实了这一点。另外，证实本发明化合物提高认识的详细的方法学可以在WO-A-9625948中发现。
以下实施例阐述了本发明，其中所有的结构通过NMR证实：
实施例1 7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-3-苯基吡 唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪 步骤1：5-羟基甲基-4-苯基吡唑-3-酮
将4-羟基-3-苯基-2-呋喃酮(5g，28.3mmol)溶解于含水合肼(6.9ml，0.142mol)的EtOH(60ml)中并在一个密封的试管中，在140℃加热64小时。加入另外的水合肼(4ml，82mmol)并在140℃加热该混合物另外48小时。蒸发溶剂并将该残余物在硅胶上进行层析，用10％MeOH/DCM，随后用20％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(3.62g，67％)，为一种乳酪样的固体。mp 165-168℃.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ4.45(2H，d，J＝5.0Hz)，5.30(1H，t，J＝5.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，d，J＝7.7Hz)，9.90(1H，brs)，11.75(1H，brs).步骤2：5-羟基甲基-3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-4-苯基吡唑
向吡唑酮(1.2g，6.3mmol)的DMF(20ml)溶液中加入精细磨碎的K2CO3(5.23g，39mmol)和3-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑盐酸盐(1.06g，6.3mmol)并且在50℃加热该反应混合物6小时。冷却后，将所述混合物过滤并蒸发滤液。将该残余物在硅胶上进行层析，用10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(0.60g，33％)，为一种无色的泡沫状物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ4.00(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.2Hz)，5.35(2H，s)，5.55(1H，t，J＝5.2Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43-7.51(2H，m)，7.65(2H，d，J＝7.3Hz)，8.58(1H，s)，12.23(1H，s).MS(ES+)286(M+1).步骤3：5-甲酰基-3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-4-苯基吡唑
将所述醇(0.6g，2.1mmol)和二氧化锰(0.73g，8.4mmol)在氯仿(30ml)中的混合物在回流下加热24小时。加入另外的二氧化锰(0.37g，4.2mmol)并在回流下加热该混合物24小时。在冷却后通过“Hyflo”过滤该混合物并蒸发滤液。将该残余物在硅胶上进行层析，用10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(0.47g，78％)，为一种黄色的固体。mp 202-205℃.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.84-3.87(3H，m)，5.26-5.33(2H，m)，6.47和6.72(1H，2xd，J＝7.4和8.6Hz)，7.26-7.42(3H，m)，7.65和7.86(1H，2xd，J＝7.4和8.6Hz)，7.69-7.71(2H，m)，8.46-8.98(1H，m).步骤4：5-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)- 3-苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
向所述醛(0.15g，0.53mmol)的二甲苯(5ml)悬浮液中加入5-甲基异噁唑-3-基酰肼(75mg，0.53mmol)和盐酸三乙胺(73mg，0.53mmol)。在回流下加热该混合物1小时。蒸发溶剂并且将该残余物在DCM(2×50ml)和水(50ml)之间分配。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。将该残余物在硅胶上进行层析，用5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(34mg，17％)，为一种黄色的固体。mp 194-196℃.实测值：C，55.44；H，4.13，N，26.93％.C19H16N8O2.1.2(H2O)计算值：C，55.66；H，4.52；N，27.33％.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ2.62(3H，s)，3.94(3H，s)，5.68(2H，s)，7.13(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.70-7.73(2H，m)，8.04(1H，s)，9.42(1H，s).MS(ES+)389(M+1).
实施例2 3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基) 吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪； 步骤1：4-叔丁基-5-羟基甲基-吡唑-3-酮
将3-叔丁基-4-羟基-2-呋喃酮(6.6g，42mmol)溶解于含水合肼(6.6ml，0.21mol)的EtOH(75ml)中并在回流下加热16小时。蒸发溶剂并将该残余物与二甲苯(3×50ml)共沸，得到标题化合物(7.2g，100％)，为一种无色的固体。mp 169-172℃.1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.26(9H，s)，4.41(2H，d，J＝5.2Hz)，4.97-5.01(1H，m)，9.30(1H，br s)，11.05(1H，br s).MS(ES+)171(M+1).步骤2：4-叔丁基-5-羟基甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]吡唑
向所述吡唑酮(7.2g，42mmol)的DCM(140ml)悬浮液中加入4-甲苯磺酰氯(9.7g，51mmol)，随后滴加Et3N(7.7ml，55mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时。用盐水(150ml)洗涤所述混合物并干燥(硫酸钠)和蒸发。将该残余物在硅胶上进行层析，用5-10％的MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(9.3g，68％)，为一种乳酪状的固体。mp 62-65℃。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(9H，s)，2.43(3H，s)，4.49(2H，d，J＝5.2Hz)，5.32(1H，t，J＝5.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，12.28(1H，s).MS(ES+)325(M+1).步骤3：4-叔丁基-5-甲酰基-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]吡唑
用相同于实施例1步骤3中所述的方法，获得标题化合物(9.2g，100％)，为一种浅黄色的泡沫状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37和1.49(9H，2xs)，2.47(3H，s)，3.80-3.90(0.7H，br m)，6.70(0.7H，s)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92-7.97(2H，m)，10.10-10.25(0.6H，m).MS(ES+)323(M+1).步骤4：3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]吡 唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪
向所述醛(1.5g，4.7mmol)的二甲苯(100ml)悬浮液中加入5-甲基异噁唑-3-基酰肼并在回流下加热该混合物24小时。冷却后蒸发溶剂并且用乙醚研磨该残余物。通过过滤收集该产生的固体，得到标题化合物(1.3g，67％)，为一种棕色的固体。mp 212-216℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.51(3H，s)，2.61(3H，s)，6.81(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，8.18(2H，d，J＝8.0Hz)，9.50(1H，s).MS(ES+)428(M+1).步骤5：3-叔丁基-2-羟基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-吡唑并[1，5-d][1，2，4]三 嗪
向所述甲苯磺酸酯(11.85g，28mmol)的MeOH(200ml)悬浮液中加入NaOH溶液(4N，13.9ml，56mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于水(200ml)中。酸化(1M，HCl)该混合物并通过过滤收集产生的固体。用MeOH研磨该固体并通过过滤收集，得到标题化合物(5.20g，69％)，为一种浅黄色的固体。mp.275-278℃.1HNMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.46(9H，s)，2.56(3H，s)，6.95(1H，s)，9.48(1H，s)，12.03(1H，s).MS(ES+)274(M+1).步骤6：3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3- 基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪
向所述羟基吡唑并三嗪(0.1g，0.37mmol)的DMF(5ml)溶液中加入3-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑盐酸盐(68mg，0.40mmol)和精细磨碎的K2CO3(0.2g，1.47mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时然后在60℃加热8小时。蒸发溶剂并将该残余物在DCM(2×50ml)和水(50ml)之间分配。干燥(Na2SO4)合并的有机物并蒸发。将该残余物在硅胶上进行层析，用5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(76mg，56％)，用乙醚研磨后，为一种无色的固体。mp 161-164℃.实测值：C，54.55；H，5.37，N，29.35％.C17H20N8O2.0.475(H2O)计算值：C，54.17；H，5.60；N，29.73％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.59(3H，s)，3.94(3H，s)，5.57(2H，s)，7.06(1H，s)，8.04(1H，s)，9.40(1H，s).MS(ES+)369(M+1).
实施例3 3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基) 吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪
采用与实施例2步骤6相同的方法，用5-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑盐酸盐(37mg，0.22mmol)获得标题化合物(54mg，73％)，为一种乳酪状的固体。mp 171-174℃.实测值：C，55.70；H，5.33，N，30.60％.C17H20N8O2计算值：C，55.43；H，5.47；N，30.42％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.60(3H，s)，4.05(3H，s)，5.67(2H，s)，6.92(1H，s)，7.90(1H，s)，9.42(1H，s).MS(ES+)369(M+1)。
实施例43-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5- d][1，2，4]三嗪
采用与实施例2步骤6相同的方法，用2-吡啶甲基氯盐酸盐(36mg，0.22mmol)获得标题化合物(47mg，64％)，为一种浅黄色的固体。mp175-178℃.实测值：C，61.40；H，5.16，N，22.30％.C19H20N6O2.0.1(CH2Cl2)计算值：C，61.52；H，5.46；N，22.54％.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.59(3H，s)，5.65(2H，s)，6.91(1H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)，9.42(1H，s).MS(ES+)365(M+1)。
实施例5 3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5- d][1，2，4]三嗪
采用与实施例2步骤6相同的方法，用3-吡啶甲基氯盐酸盐(33mg，0.20mmol)获得标题化合物(30mg，45％)，一种浅黄色的固体。mp139-141℃.实测值：C，61.78；H，5.30，N，22.34％.C19H20N6O2.0.3(H2O)计算值：C，61.71；H，5.61；N，22.72％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.61(3H，s)，5.55(2H，s)，6.87(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，8.80-8.84(1H，m)，9.40(1H，m).MS(ES+)365(M+1)。
实施例6 3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡唑并[1，5- d][1，2，4]三嗪
采用与实施例2步骤6相同的方法，用4-吡啶甲基氯盐酸盐(33mg，0.20mmol)获得标题化合物(32mg，48％)，为一种乳酪状的固体。mp119-121℃.实测值：C，62.37；H，5.43，N，22.86％.C19H20N6O2.计算值：C，62.62；H，5.53；N，23.06％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(9H，s)，2.59(3H，s)，5.55(2H，s)，6.82(1H，s)，7.43(2H，d，J＝5.8Hz)，8.65(2H，d，J＝5.8Hz)，9.42(1H，s).MS(ES+)365(M+1)。
实施例7 3-溴-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑 并[1，5-d][1，2，4]三嗪 步骤1：甲苯-4-磺酸5-羟甲基-1H-吡唑-3-基酯
在氮气下，向5-羟甲基-1H-吡唑-3-醇(J.Heterocycl.Chem.，1979，16，505-508)(1.0245g，8.98mmol)的无水二氯甲烷(50ml)搅拌悬浮液中加入对甲苯磺酰氯(1.8825g，9.87mmol)，然后用5分钟的时间滴加无水三乙胺(1.50ml，10.8mmol)。在氮气、室温下搅拌所述混合物16.5小时，然后用盐水(50ml)洗涤。用二氯甲烷进一步提取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机提取液并在真空下蒸发。通过快速层析(硅胶，5-7％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，获得1.3067g(54％)的标题化合物，为一种浅绿色的固体；1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.42(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.32(1H，t，J＝5.7Hz)，5.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，12.55(1H，s).步骤2：甲苯-4-磺酸-5-甲酰基-1H-吡唑-3-基酯
向甲苯-4-磺酸5-羟甲基-1H-吡唑-3-基酯(8g，30mmol)的氯仿(800ml)溶液中加入二氧化锰(13g，150mmol)并在回流下加热该悬浮液20小时。
通过“Hyflo”过滤冷却的混合物，用1∶1 CHCl3∶MeOH(热的)洗涤直到洗脱所有的产物并蒸发滤液。用热MeOH(30ml)研磨该残余物，在冰箱中冷却并通过过滤分离固体并用MeOH洗涤一次，得到标题化合物(4.3g，54％)，为一种灰色的固体。
从蒸发液体的MeOH研磨液中分离第二次收获的(0.5g)粉红色/灰色固体。总收率(4.8g，60％).MS(ES+)267(M+1)，TCL，硅胶，3％MeOH/DCM rf＝0.32。步骤3：甲苯-4-磺酸7-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪-2- 基酯
在回流下加热前述醛(4g，15mmol)和3-甲基异噁唑-5-基酰肼(2.2g，15mmol)在二甲苯(150ml)中的搅拌悬浮液4小时。蒸发该混合物至干并将残余物悬浮在Dowtherm A(100ml)中并且在200℃加热4小时。向该冷却的混合物中加入DCM(150ml)并将混合物倾在大的硅胶填充的柱上，用DCM∶MeOH(100∶0→98∶2)洗脱。分离粗物，为一种棕色的油状物(3g)。通过硅胶柱层析法纯化油状物、用0.5％MeOH∶DCM洗脱，得到标题化合物(2g，37％)，为一种棕色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.45(3H，s)，2.58(3H，s)，6.82(1H，s)，7.00(1H，s)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，9.66(1H，s).MS(ES+)372(M+1)。步骤4：7-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪-2-醇
向甲苯磺酸酯(2g，5.4mmol)的MeOH(75ml)搅拌溶液中加入NaOH溶液(4N，2.7ml，10.8mmol)并于室温下搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于水(50ml)中。酸化(1N，HCl)该混合物并通过过滤收集产生的固体，用水洗涤一次。在真空下干燥该固体，得到标题化合物(1g，85％)，为一种综色的固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.57(3H，s)，6.39(1H，s)，7.02(1H，s)，9.42(1H，s)，11.91(1H，s).TCL，硅胶，5％MeOH/DCM rf＝0.32。步骤5：3-溴-7-(5-甲基异噁唑-3-基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪-2-醇
向前述吡唑(1g，4.6mmol)的AcOH(20ml)搅拌溶液中滴加溴(0.26ml，5.10mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时。加入水(50ml)并通过过滤分离固体，用水、然后用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(1g，74％)，为一种棕色的固体。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.58(3H，s)，7.00(1H，s)，9.41(1H，s)，12.86(1H，s).MS(ES+)296(M+1)。步骤6：3-溴-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧 基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪
向前述羟基吡唑三嗪(170mg，0.57mmol)的无水DMF(10ml)搅拌溶液中加入5-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑盐酸盐(106mg，0.63mmol)和碳酸钾(320mg，2.3mmol)。在氮气、室温下，搅拌该混合物24小时，然后在60℃加热2小时。蒸发溶剂并将该残余物在DCM(50ml)和水(50ml)之间分配。分离DCM层并且用DCM(3×50ml)提取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层并蒸发。将该残余物在硅胶上进行层析，用5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(180mg，80％)，为一种黄色的固体，用乙醚研磨后，为一种无色的固体。mp 239-241℃.1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.60(3H，s)，3.95(3H，s)，5.69(2H，s)，7.11(1H，s)，7.97(1H，s)，9.53(1H，s).实测值：C，40.28；H，2.77，N，28.45％.C13H11N8O2Br计算值：C，39.92；H，2.83；N，28.64％.
实施例8 3-(呋喃-2-基)-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲 氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪
用氮气使3-溴-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪(实施例7)(80mg，0.20mmol)在含有2-三正丁基甲锡烷基呋喃(146mg，0.41mmol)的二噁烷(10ml)中的搅拌混合物脱气20分钟。加入四三苯基膦钯(O)(50mg)和碘化铜(I)(5mg)并在回流下加热该混合物8小时。加入另外的锡烷(146mg，0.41mmol)和钯催化剂(50mg)并在回流下加热该混合物16小时。蒸发溶剂并将该残余物在硅胶上纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到一种黄色的固体(149mg)。将该黄色的固体在硅胶上再层析，用5％MeOH/DCM洗脱得到一种黄色的固体(29mg)，用乙醚研磨该固体得到标题化合物(15mg，19％)，为一种黄色的固体。mp 226-228℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.61(3H，s)，4.10(3H，s)，5.78(2H，s)，6.52-6.56(1H，m)，6.75-6.79(1H，m)，6.96(1H，s).7.57(1H，s)，7.91(1H，s)，9.71(1H，s).实测值：C，52.68；H，3.47，N，28.64；C17H14N8O3.0.05(CH2Cl2).0.25(H2O)计算值：C，52.90；H，3.80；N，28.95％.
实施例9 7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)-3-噻吩-3- 基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪
在高真空下通过蒸发使溴化物(实施例7)(100mg，0.26mmol)、噻吩-3-硼酸(49mg，0.38mmol)和碳酸铯(167mg，0.51mmol)在二噁烷(20ml)中的搅拌混合物脱气直至冷却，然后用N2再灌充并使其解冻。重复该冷冻/解冻步骤3次。加入Pd2(dba)3(23mg，0.026mmol)和三叔丁基膦(在二噁烷中的0.1M溶液)(0.6ml，0.06mmol)并重复脱气步骤两次。在氮气流下、在90℃加热该混合物过夜。在室温下加入另外量的试剂：噻吩-3-硼酸(49mg，0.38mmol)、碳酸铯(167mg，0.51mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.026mmol)和三叔丁基膦(0.6ml，0.06mmol)，随后进行脱气步骤3次。在90℃继续加热另外24小时。冷却后过滤该混合物并用EtOAc洗涤固体。用盐水洗涤合并的有机滤液，干燥(硫酸镁)并蒸发。用硅胶柱层析纯化该残余物，用1％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(35mg，37％)，为一种黄色的固体。MS(ES+)395(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.61(3H，s)，3.96(3H，s)，5.74(2H，s)，7.15(1H，s)，7.69-7.71(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)7.96(1H，s)，8.03-8.05(1H，m)，9.85(1H，s).
实施例10到40用类似的方法制备式IIA的以下化合物，如下表中所示：
实施例41到90用类似的方法也制备下列实施例：
| 实施例 | W | X | R3c |
| 41 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 乙烯基 |
| 42 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 羟甲基 |
| 43 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 2-氨基乙基 |
| 44 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 氨基甲基 |
| 45 | H | 5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 46 | H | 2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 47 | H | 2-(2-(吗啉-4-基)乙基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 48 | H | 2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 49 | H | 2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 50 | H | 2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 51 | H | 2-(2-氨基乙基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 52 | H | 2-(2-氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基 | 甲基 |
| 53 | H | 2-(吗啉-4-基)甲基)吡啶-5-基 | 甲基 |
| 54 | H | 2-羟甲基吡啶-5-基 | 甲基 |
| 55 | H | 5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基 | 甲基 |
| 56 | H | 5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 57 | H | 5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 58 | H | 4-羟甲基-1-甲基-1，2，3-三唑-5-基 | 甲基 |
| 59 | H | 5-氨基甲基吡啶-2-基 | 甲基 |
| 60 | H | 5-(N，N-二甲基氨基甲基 | 甲基 |
| 61 | H | 1-甲基-3-羟甲基-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 62 | H | 1-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 63 | H | 1-甲基-3-(哌啶-1-基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 64 | H | 6-羟甲基吡啶-2-基 | 甲基 |
| 65 | H | 6-(2-(吗啉-4-基)乙基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 66 | H | 6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 67 | H | 5-三氟甲基吡啶-2-基 | 甲基 |
| 68 | H | 6-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 69 | H | 1-甲基-3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 70 | H | 1-甲基-3-((2，6-顺二甲基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 71 | H | 2-甲基-3-羟甲基-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 72 | H | 2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 73 | H | 2-甲基-3-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 74 | H | 1-甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 75 | H | 1-甲基-3-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 76 | H | 5-(N，N-二乙基氨基甲基)-吡啶-2-基 | 甲基 |
| 77 | H | 1-甲基-3-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基)-1，2，4-三唑-5-基 | 甲基 |
| 78 | H | 5-(N-乙基氨基甲基)吡啶-2-基 | 甲基 |
| 79 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基 |
| 80 | 甲基 | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 甲基 |
| 81 | 甲基 | 5-羟甲基吡啶-2-基 | 甲基 |
| 82 | 甲基 | 5-(N，N-二甲基氨基甲基)-吡啶-2-基 | 甲基 |
| 83 | 甲基 | 5-(N，N-二乙基氨基甲基)-吡啶-2-基 | 甲基 |
| 84 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 碘代基 |
| 85 | H | 1，2，4-三唑-3-基 | 甲基 |
| 86 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 2-羟乙基 |
| 87 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 2-氮杂环丁烷-1-基乙基 |
| 88 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 吗啉-4-基乙基 |
| 89R1＝乙烯基 | H | 2-甲基-1，2，4-三唑-3-基 | 甲基 |
| 90 | H | LYX＝CH2CON(CH3)2 | 甲基 |
Claims (11)
1.一种式I化合物或其盐：其中：
R1表示卤素；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-8二环烷基、C6-10芳基、C3-7杂环烷基、定义为或者含有6个原子，其中1、2或3个为氮，或者含有5个原子，其中1、2或3个独立选自氧、氮或硫而且其中氧或硫不超过一个的芳环的杂芳基，或二(C1-6)烷基氨基，这些基团中的任意一个可以用一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6；
R3表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、羟基C1-6烷基且R3任选为一、二或三氟代的；
R4和R5每个独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或CF3，或R4和R5与它们共同连接的氮原子一起形成4-7元杂脂肪环，该脂肪环含有所述氮原子和一个任选自O、N和S的其它杂原子，所述环可以被一个或多个R3基团任选取代；
R6为C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，其中杂芳基如上定义，而且R6任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤原子和C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基和C2-4炔氧基基团，其中每个基团是未取代的或被一个、两个或三个卤原子取代；
L为O、S或NRn，其中Rn为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
W为被一个或多个选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和卤素的基团任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基或卤素；
X为NR4R5；或X为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，杂原子中最多有一个为氧或硫，或为含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环，所述5或6元杂芳环任选稠合于苯环或吡啶环上并且该杂芳环任选被Rx和/或Ry和/或Rz取代，其中Rx为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、C(O)OR3、NR4R5、NR4C(O)R5、OH、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry为卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而Rz为R3、OR3或OC(O)R3，前提是当X为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，并且前提是X为四唑衍生物时，它被C1-4烷基基团保护；或X为由一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；
Y任选为由氧代基团任选取代的分支的C1-4亚烷基或Y为一个(CH2)jO基团，其中氧原子紧挨着X基团并且j为2、3或4；及
Z表示含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，最多有一个杂原子为氧或硫并且前提是当一个原子为氧或硫时，则至少也存在一个氮原子，或为含有2或3个氮原子的除吡嗪之外的6元杂芳环，所述环中的任何一个可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6。
2、一种式IIA化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1a表示溴、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；
X′表示苯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、噁唑并吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，这些基团中的任何一个可以被一个或多个以下基团任选取代：C1-6烷基、氨基、吡啶基、CF3、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、卤素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羟甲基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基、羟基或其酮基互变异构体、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和吗啉基(C1-6)烷基；而
Z′表示含有一个氧和一个或两个环氮原子的5元杂芳环，所述杂芳环由C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代。
3.一种式IIB化合物，或其药学上可接受的盐：其中
R1b表示溴、噻吩基、叔丁基、苯基或呋喃基；及
R7表示氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为：
7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧
基)-3-苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-
基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-
基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并
[1，5-d][1，2，4]三嗪；
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并
[1，5-d][1，2，4]三嗪；或
3-叔丁基-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡唑并
[1，5-d][1，2，4]三嗪。
5.一种药用组合物，该组合物含有前述权利要求任何一项的化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
6.通过手术、治疗或诊断用于治疗人或动物体的方法中的权利要求1-4中任何一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-4中任何一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备提高认识力，特别是治疗早老性痴呆的药物中的用途。
8.一种在患者，如患有早老性痴呆的患者中提高认识力的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐。
9.一种生产如权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括使式III化合物环化：其中R1、L、W、X、Y和Z如权利要求1所定义。
10、一种生产式I化合物的方法，该方法包括使式IX化合物与式X化合物反应：
其中R1、L、W、X、Y和Z如权利要求1所定义，而G为合适的离去基团。
11.一种生产式I化合物的方法，该方法包括在过渡金属催化剂的存在下，使式XII化合物与式XIII化合物反应：
其中R1、L、W、X、Y和Z如权利要求1所定义，R″表示适宜的离去基团，而M表示-B(OH)2或它与有机二醇形成的环酯。
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