MXPA02005233A - Pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazinas para mejorar el conocimiento. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula (1) (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo: en donde R, representa halogeno; o alquilo de C1- 6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C4-7, bicicloalquilo de C6,8, arilo de C6-10, heterocicloalquilo de C3-7, heteroarilo, o dialquilamino de C1-6, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido; L es O, S o NRn en donde Rn es H, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; W es: alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido; X es NR4R5 o X es un anillo heteroaromatico de 5 elementos o de 6 elementos; el anillo heteroaromatico de 5 o 6 elementos se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno o piridino y el anillo heteroaromatico siendo sustituido opcionalmente; Y es alquileno de C1-4 opcionalmente ramificado sustituido opcionalmente por un grupo oxo o Y es un grupo (CH2)jO en donde el atomo de oxigeno se encuentra cercano al grupo X y j es 2, 3 o 4; y Z representa un anillo heteroaromatico de 5 elementos o de 6 elementos, cualquiera de los anillos puede estar opcionalmente sustituido; composiciones farmaceuticas que los contienen, su uso en metodos de tratamiento, y su uso para elaborar tratamiento para mejorar el conocimiento, particularmente en enfermedad de Alzheimer, y metodos correspondientes de tratamiento; los compuestos son ligandos y agonistas inversos para el subtipo de receptor GABA-A alfa 5.

Description

PIRAZOLOG1.5-D1? ,2.4TGRIAZ1NAS PARA MEJORAR EL CONOCIMIENTO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención, se refiere a una clase de derivados de pirazolotriazina sustituidos y su uso en terapia. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de pirazolo[1 ,5-c][1 ,2,4]triazina sustituidos que son ligandos para los receptores GABAA que contienen la subunidad a5 y por lo tanto son útiles en la terapia en donde se requiere el mejoramiento del conocimiento. Los receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, ácido gama-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1 ) receptores GABAA, que son elementos de la superfamilia del canal del ion con entrada a ligando; y (2) receptores GABAB que pueden ser elementos de la superfamilia del receptor unido a la proteína G. Ya que los primeros ADNc que codifican para subunidades del receptor GABAA individuales se clonaron, el número de elementos conocidos de la familia de mamíferos creció a trece (seis subunidades a, tres subunidades ß, tres subunidades ? y una subunidad d). Puede ser que las subunidades adicionales permanezcan aún por descubrir; sin embargo, no se han reportado desde 1993. Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia del gen del receptor GABAA representa un gran paso en nuestro conocimiento del canal del ion con entrada a ligando, el discernimiento en el grado de diversidad del subtipo aún se encuentra en una tapa posterior. Se ha indicado que una subunidad a, una subunidad ß, y una subunidad ? constituyen el requerimiento mínimo para reformar un receptor GABAA totalmente funcional expresado mediante cDNA de transfección temporales en células. Como se indicó anteriormente, una subunidad d también existe, pero aparentemente no es común en el receptor nativo. Los estudios del tamaño del receptor y visualización mediante la microscopía electrónica concluyen que, como otros elementos de la familia del canal de ion con entrada a ligando, el receptor GABAA nativo existe en forma pentámerica. La selección de al menos una subunidad a, una ß y una ? a partir de un repertorio de trece permite la existencia posible de más de 10,000 combinaciones de la subunidad pentámerica. Además, este cálculo busca las permutaciones adicionales que pueden ser posibles si la disposición de subunidades alrededor del canal del ion no tiene restricciones (es decir, puede haber 120 variaciones posibles para un receptor compuesto de cinco subunidades diferentes). Los ensambles del subtipo de receptor que existen incluyen a1 ß2?2, a2ß2/3?2, a3ß?2/3, a2ß?1 , a5ß3?2/3, a6ß?2, a6ßd y a4ßd. Los ensambles de subtipo que contienen una subunidad a1 están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y responden por más de 40% de los receptores GABAA en la técnica. Los ensambles de subtipo que contienen subunidades a2 y a3 respectivamente responden por alrededor de 25% y 17% de los receptores GABAA en la rata. Los ensambles de subtipo que contienen una subunidad a5 son principalmente hipocampos y representan alrededor del 4% de los receptores en la rata. Una propiedad característica de algunos receptores GABAA en presencia de un número de sitios moduladores, de los cuales el más explorado es el sitio de unión a benzodiazepina (BZ) a través del cual los fármacos anxiolíticos tales como diazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia del gen receptor GABAA, el sitio de unión a benzodiazepina se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, en la base de estudios de unión a radioligando. Se ha mostrado que el subtipo BZ1 es equivalente farmacológicamente a un receptor GABAA que comprende la subunidad a1 en combinación con ß2 y ?2. Este es el subtipo del receptor GABAA más abundante, representando casi la mitad de todos los receptores GABAA en el cerebro. Un número de enfermedades de demencia tales como enfermedad de Alzheimer se caracterizan por un deterioro progresivo en el conocimiento del paciente. Se desea claramente mejorar el conocimiento en individuos deseosos de dicho tratamiento, por ejemplo, para individuos que sufren de una enfermedad de demencia. Se ha reportado por medio de McNamara y Skelton en Psychobiology, 21 :101-108, que el agonista inverso del receptor de benzodiazepina ß-CCM mejoró el aprendizaje espacial en el laberinto de agua Morris. Sin embargo, ß-CCM y otros agonistas inversos del receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsantes lo que hace claro que no -—^^ m^Ui ^ít^ m pueden ser utilizados como agentes mejoradores del conocimiento en humanos. Sin embargo, se ha descubierto que es posible obtener medicamentos que tengan efectos mejoradores del conocimiento que pueden ser empleados con menos riesgo que los efectos procunvulsantes previamente descritos con agonistas parcial o totalmente inversos receptores de benzodiazepina. Se ha descubierto que el uso de un agonista parcial o totalmente inverso del receptor a5 que se encuentra relativamente libre de actividad en los sitios de unión al receptor 1 y/o a2 y/o a3 puede ser utilizados para proveer un medicamento que sea útil para mejorar el conocimiento pero en el cual la actividad preconvulsante se reduzca o elimine. Los agonistas inversos en a5 que no se encuentran libres de actividad en a1 y/o a2 y/o a3 pero que se encuentren funcionalmente selectivos para a5 también pueden utilizarse. Los agonistas inversos que son tanto selectivos para a5 y se encuentran relativamente libres de actividad en a1 , a2 y a3 se prefieren. La presente invención provee un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo: (I) en donde Ri representa halógeno; alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3. , cicloalquenilo de C4-7. bicicloalquilo de Cß-ß, arilo de Cß-io, heterocicloalquilo de C3. , heteroarilo definido como un anillo aromático que contiene ya sea 6 átomos, 1 , 2, ó 3 de los cuales son nitrógeno o 5 átomos, 1 , 2, ó 3 de los cuales se eligen independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno o azufre pero no más de 1 de los cuales es oxígeno o azufre, o dialquilamino de C-?-6, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C?-6)alquilo, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6) alquilo, CN, cianoalquilo de (C?.6) o R6; R3 representa alquilo de C1.6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6. cicloalquilo de C3-6 alquilo de C1-6, cianoalquilo de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6 y R3 es opcionalmente mono, di o trifluorado; R4 y R5 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6 o CF3 o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen comúnmente, forman un anillo heteroalifático de 4-7 elementos que contiene dicho átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N y S, cuyo anillo se sustituye opcionalmente por uno o más grupos R3; R6 es arilo de Cß-io, arilo de Cß-ioalquilo de C-?-6, heteroarilo o heteroariloalquilo de C-?-6, en donde el heteroarilo se define como anteriormente, y R6 es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente de átomos de halógeno y grupos alquilo de d-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C?-4, alqueniloxi de C2-4 y alquiniloxi de C2- , cada uno de los grupos se sustituye o no por uno, dos o tres átomos de halógeno; L es O, S o NRn en donde Rn es H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3.6; W es: alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2.ß o alquinilo de C2-ß opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi y halógeno; hidrógeno; halógeno; amino; nitro; ciano; hidroxi; o halógeno; X es NR4R5 o X es un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, a lo sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, el anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno o piridino y el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente por Rx y/o Ry y/o Rz, en donde Rx es halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, C(O)OR3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, tri(C?^alqu¡l)silílC?. 6alcoxiC1-4alquilo, CN o R6, Ry es halógeno, R3, OR3, OC(O) R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C?-6)alquilo o CN y Rz es R3, OR3 o OC(O)R3, siempre que cuando X sea derivado de piridina, el anillo de piridina esté opcionalmente en forma del N-óxido, y siempre que cuando X sea un derivado de tetrazol se proteja por medio de un grupo alquilo de C^; o X es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-ß y cicloalquilo de C3-6; Y es alquileno de C-M opcionalmente ramificado sustituido opcionalmente por un grupo oxo o Y es un grupo (CH2)jO en donde el átomo de oxígeno se encuentra cercano al grupo X y j es 2, 3 ó 4; y Z representa un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, a lo sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre y siempre que uno de los átomos sea oxígeno o azufre entonces al menos un átomo de nitrógeno está presente, o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene 2 ó 3 átomos de nitrógeno con la excepción de pirazina, cualquiera de los anillos puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C1-6)alquilo, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6) alquilo, CN, cianoalquilo de (C1-6) o R6.

La invención también provee un compuesto de conformidad con la fórmula 1 anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, L, Y y Z son como se definieron anteriormente y X es un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, a los sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, el anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno y el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente por medio de Rx y/o Ry y/o Rz, en donde Rx es halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, tri(C?-6alquil)sililC?-6alcoxiC?^alquilo, CN o R6, Ry es halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)alquilo o CN y Rz es R3, OR3 o OC(O)R3; siempre que cuando X sea un derivado de piridina, el anillo de piridina se encuentra opcionalmente en forma del N-óxido, y siempre que cuando X sea un derivado de tetrazol se proteja por un grupo alquilo de C?-4; o X es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-ß y cicloalquilo de C3-6- Como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo de C-i-ß" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena recta y ramificada. Particularmente los grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alquilo de C-?-4", "alquenilo de C2-4", "alquenilo de C2-6", "hidroxialquilo de Ci-ß", "alquilo de C2-4" y "alquinilo de C2-6" deben construirse en una manera análoga. La expresión "cicloalquilo de Cs-ß" como se utiliza en la presente incluye grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo cíclicos tales como ciclopropilo y ciciohexilo. La expresión "cicloalquilo de C3-6alquilo de CI-T" como se utiliza en la presente incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los grupos cicloalquenilo de C4-7 típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo. La expresión "alquileno de C- " como se utiliza en la presente se refiere a grupos alcanodilo de hasta 4 átomos de carbono en los cuales las valencias no satisfactorias residen en el mismo átomo de carbono o en diferentes átomos de carbono. Los grupos bicicloalquilo de CT-8 típicos incluyen biciclo[2.1.1]hexilo y biciclo[2.2.1]heptilo. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo. La expresión "arilalquilo de como se utiliza en la presente incluye bencilo, fenietilo, fenilpropilo y naftilmetilo. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

A menos que se especifique de otra manera, los anillos heteroaromáticos de 5 y 7 elementos deben ¡ncluir piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo y análogos benzo-fusionados de los mismos. El anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene cuatro átomos de nitrógeno es tetrazolilo. Los anillos heteroaromáticos de 5 elementos adecuados que contienen tres átomos de nitrógeno incluyen 1 ,2,4.triazina y 1 ,3,5-triazina. Cuando un anillo heteroaromático comprende un grupo hidroxi como un sustituyente, y es posible ceto -enol tautomerismo, ambos tautómeros se incluyen dentro del alcance de la ¡nvención. De este modo, por ejemplo, el anillo 3-hidroxi-1 ,2,4-triazol puede considerarse equivalente al tautómero 3-ceto. La expresión "heteroarilalquilo de (C-i-ß)" como se utiliza en la presente incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo. El término "halógeno" como se utiliza en la presente incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales se prefieren el flúor y el cloro.

Como se utiliza en la presente el término "alcoxi de Ci-ß" incluye grupos metoxi y etoxi y grupos propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi cíclicos de cadena recta y ramificada, incluyendo ciclopropilmetoxi. Las expresiones derivadas tales como "alqueniloxi de C2-6", "alquiniloxi de C2-6", "alcoxi de C-i. 4", "alqueniloxi de C2-4H y alquiloxi de C2-4" deben construirse en una manera análoga. Para utilizarse en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de conformidad con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden por ejemplo, formarse al mezclar una solución del compuesto de conformidad con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además en donde los compuestos de la invención portan una porción acida, sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de la misma pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalino terreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

En donde los compuestos de conformidad con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir asimismo como enantiómeros. En donde los compuestos de conformidad con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que dichos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción se encuentran dentro del alcance de la presente invención. De manera adecuada, el sustituyente R1 en los compuestos de fórmula I anterior representa halógeno; o alquilo de Ci-ß, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente. R1 puede no sustituirse. R1 puede monosustituirse. Los valores adecuados para el sustituyente R1 incluyen bromo, ter-butilo, 1 ,1-dimetilpropilo, fenilo, piridinilo, furilo o tienilo, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente por uno o dos sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes opcionales típicos en el grupo R1 incluyen metilo, flúor, cloro y trifluorometilo. Los sustituyentes particulares incluyen flúor, cloro y trifluorometilo, especialmente flúor. Ejemplos típicos de valores adecuados para el grupo R1 incluyen bromo, ter-butilo, 1 ,1-dimetilpropilo, fenilo, piridinilo, furilo y tienilo. Ejemplos adicionales de valores adecuados para el sustituyente R1 incluyen metilo, etilo, isopropilo, metil-ciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutenilo, biciclo[2.1.1]hex-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, pirrolidinilo, metil-pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, cloro-tienilo y dietilamino. En modalidades preferidas, el sustituyente R1 representa bromo, tienilo, ter-butilo, fenilo o furilo, especialmente bromo, ter-butilo, fenilo o furilo. Favorablemente, R1 representa ter-butilo. R1 puede ser también hidroxiterbutilo o etenilo. R3 es preferiblemente alquilo de C- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 o hidroxialquilo de C?-4 y opcionalmente es mono, di o trifluorado. Más particularmente R3 es alquilo de C?-2, alquenilo de C2 o hidroxialquilo de C?-2 opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno. R4 y R5 preferiblemente son independientemente hidrógeno, alquilo de C- , alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heteroalifático de 4-6 elementos que contienen dicho átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo elegido de oxígeno y nitrógeno. R6 es preferiblemente fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido por halógeno, o alquilo de C?-4. R6 es especialmente piridilo. Preferiblemente L es un átomo de oxígeno. L puede ser S o NRn en donde Rn preferiblemente es hidrógeno o metilo. Rn puede ser hidrógeno. W es generalmente alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o W es hidrógeno, halógeno o hidroxi. W es particularmente hidrógeno o alquilo de C-?-6, especialmente metilo o hidrógeno. Generalmente W es hidrógeno.

X puede ser un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, a lo sumo uno de los heteroátomos es oxígeno azufre, o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, el anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno o piridina y el anillo heteroaromático puede opcionalmente sustituirse por Rx y/o Ry y/o Rz, en donde Rx es halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, trí(C?^alquil)sililC?-6alcoxiC1-4alquilo, CN o R6, Ry es halógeno R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)alquilo o CN y Rz es R3, OR3, o OC(O)R3 siempre que cuando X sea derivado de piridina, el anillo a piridina se encuentre opcionalmente en forma de N-óxido, y siempre que cuando X sea derivado de tetrazol se proteja mediante un grupo alquilo de C- ; o X es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, y cicloalquilo de C3.6. X generalmente es: piridilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo R3, OR3, NR4R5 o un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, y X opcionalmente se fusiona a un anillo de benceno; un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 2 a 3 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno, a los sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, que no se sustituye o sustituye por uno, dos o tres grupos independientemente elegidos de halógeno y R3, o que se sustituye por un anillo piridilo, fenilo o bencilo cuyo anillo es opcionalmente sustituido de manera independientemente por uno, dos o tres átomos de halógeno o alquilo de C-?-6 o grupos CF3; o fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno independientemente elegidos. Alternativamente, X puede representar un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 2 ó 3 heteroátomos elegidos de oxígeno, azufre y nitrógeno, a lo sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, que se fusiona a un anillo de benceno o piridina, o que puede sustituirse por NH2 o OH que puede existir como tautómero ceto; o X puede representar un anillo tetrazol que porta un sustituyente alquilo de C?_4. Cuando X es un anillo heteroaromático de 6 elementos sustituido: Rx es preferiblemente halógeno, R3, OR3, NR4R5 o un anillo heteroaromático de cinco elementos que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno y más preferiblemente metilo, CF3, metoxi, bromuro, cloro, isopropoxi, dimetilamino o un anillo heterociclico de 5 elementos que contiene 1 , 2 0 3 átomos de nitrógeno; y Ry y Rz preferiblemente están ausentes. Cuando X es un anillo heteroaromático de 5 elementos sustituido: Rx preferiblemente es halógeno, R3 o un anillo piridilo, fenilo o bencilo, cuyo anillo se encuentra opcionalmente sustituido de manera independientemente por uno, dos o tres átomos de halógeno o alquilo de C-uß o grupos CF3, y más preferiblemente Rx es metilo, CF3, cloro o un anillo fenilo, piridilo o bencilo cuyo anillo puede estar no substituido o substituido por cloro o CF3; y Ry y Rz preferiblemente son halógeno o R3 o están ausentes, y más preferiblemente son metilo, CF3 o cloro, o están ausentes. En una modalidad, X se substituye por CH2NR4R5 o CH2CH2NR4R5. Los valores específicos de X son 2-piridilo, 1 -metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 2-metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 -metil-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 5-metilisoxazaol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, y 2-metiltiazol-4-ilo. Valores específicos adicionales de X son 1 -metil-1 ,2,3-triazol-5-ilo, 5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, metilimidazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 5 amino-1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, piridazin-3-ilo, pirazinilo, quinoxalin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, 5(pirid-4-il)-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, oxazolo[4,5-ojpiridina-2-ilo, 2-metilpirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo y pirimidin-5-ilo. Aún ejemplos específicos de X son 5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-ilo, 2-(2-azetidin-1-il)etil)piridin-5-ilo, 2-(2-morfolin-4-il)etil)piridin-5-ilo, 2(2-(piperazin-1 -il)etil)piridin-5-ilo, 2-(2-(piperidin-1 -il)etil)piridin-5-ilo, 2-(2-(N,N-dimetilamino)etil)piridin-5-ilo, 2-(2-aminoetil)piridin-5-ilo, 2-(2-aminoetil)-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 2-(morfolin-4-ilmetil)piridin-5-ilo, 2-hidroximetilpiridin-5-¡lo, 5-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)piridin-2-ilo, 5-(azetidin-1 -ilmetil)piridin-2-ilo, 5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-ilo, 4-hidroximetil-1 -metil-1 ,2,3-triazol-5-ilo, 5-aminometilpiridin-2-ilo, 5-(N,N-dimetilaminometil)piridin-2-ilo, 1 -metil-3- hidroximetil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-3-(piperidin-1-ilmetil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 6-hidroximetilpiridin-2-ilo, 6-(2-(morfolino-4-il)etil)piridin-2-ilo, 6-(2-(piperazin-1 -il)etil)piridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-(2-(piperidin-1 -il)etil)piridin-2-ilo, 1 -metil-3-(azetidin-1-ilmetil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-3-((2,6-cjsdimetilpiperidin-1-il)metil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 2-metil-3-hidroximetil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 2-metil-3-(N,N-dimetilaminometil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 2-metil-3-(N,N-dietilaminometil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-3-(N,N-dimetilaminometil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-3-(N.N-dietilaminometi -l ^-triazol-d-ilo, 1-metil-3-(2-(N,N-dietilamino)etil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 5-(N-etilaminometil)piridin-2-ilo, 5-(N,N-dietilaminometil)piridin-2-ilo) y dimetilamino. Los valores aptos para Y incluyen CH2, CH(CH3), CH2CH2 y CH2CH2CH2 opcionalmente sustituido por un grupo oxo, y CH2CH2O y CH2CH2CH2O. Por ejemplo, Y puede ser CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2O o CH2CH2CH2O. Preferiblemente Y es CH2 o CH2CH2 y más preferiblemente CH2. Y puede ser CH2C(O). De lo anterior se entenderá que los grupos particularmente adecuados L-Y-X son grupos OCH2X en donde X es piridilo o triazolilo, particularmente 1 ,2,4-triazol-3-ilo sustituido con metilo en la posición 1- ó 2-. Los valores adecuados para Z incluyen pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiaxolilo y grupos tiadiazolilo opcionalmente sustituidos. i Z es de manera muy apropiada un anillo heteroaromático de 5 elementos opcionalmente sustituido que contiene un oxígeno y uno o dos átomos del anillo de nitrógeno. Los valores favorecidos para Z incluyen ¡soxazoles opcionalmente sustituidos y oxadiazoles. Los sustituyentes típicos en Z incluyen alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de d-ß, piridilo, tienilo o amino, particularmente metilo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, tienilo o piridilo. Z puede ser no sustituido. Z puede ser muy apto para ser sustituido por metilo. Los valores particulares de Z incluyen 5-metilisoxazol-3-ilo. Valores específicos adicionales de Z son 5-etenilisoxazol-3-ilo, 5-hidroximetilisoxazol-3-ilo, 5-(2-aminoetil)isoxazol-3-ilo, 5-aminometilisoxazol-3-ilo, 5-(2-(terciaributoxicarbonilamino)etil)isoxazol-3-ilo, yodo, 5-(2-hidroxietil)isoxazol-3-ilo, 5-(2-(azetidin-1-il)etil)isoxazol-3-ilo y 5-(2-(morfolin-4-il)etil)isoxazol-3-ilo. Una subclase particular de compuestos de conformidad con la invención se representa mediante los compuestos de fórmula HA, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: IIA en donde R1a representa bromo, fer-butilo, 1 ,1-dimetilpropilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, piridinilo, furilo o tienilo; X' representa fenilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, bencimidazolilo, oxadiozolilo, triazolilo, tetrazolilo, priridinilo, piridazinilo, oxazolopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinoxalinilo, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente por uno o más alquilo de C?-6, amino, pirinilo, CF3, arilalquilo de C-?-6, piridilalquilo de C-?-6, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?_6, hidroximetilo, alcoxi de C-i-ß, cicloalquilo de C3.6 alcoxi de C-?-6, hidroxi o el tautómero ceto del mismo, di (Ci-ß) alquilamino alquilo de C-i-ß, aminoalquilo de C?-6, N-(C?. 6)alquilpiperidinilo, pirrolidinil (C?-6)alquilo, piperazinil (C?-6)alquilo y morfolini Ci-ßJalquilo; y Z' representa un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene un oxígeno y uno o dos átomos del anillo de nitrógeno que opcionalmente se sustituye con un alquilo de Cvß, o alcoxi de C-?-6.

En un subgrupo del compuesto de fórmula HA, X' representa fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, oxazolopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinoxalinilo, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente por uno o más alquilo de C?-6, CF3, arilalquilo de (Ci-6), piridilalquilo de (C-uß), halógeno, ciano, cianoalquilo de (C-i-ß), hidroximetilo, alcoxi de C-?-6, cicloalquilo de C3-6 alcoxi de C-?-6, hidroxi o tautómero ceto del mismo, di (C?-6)alquilamino alquilo de (C-i-ß), aminoalquilo de (C- ß), N-alquilpiperidinilo de (C-i-ß), pirrolidinilalquilo de (C-i-ß), piperacinilalquilo de C^ ) y morfolinilalquilo de (Ci-ß). Los valores ilustrativos de sustituyentes específicos en el grupo X' incluyen metilo, etilo, p-propilo, isopropilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro, ciano, cianometilo, hidroximetilo, etoxi, ciclopropilmetoxi, dimetilaminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, N-metilpiperidinilo, pirrolidiniletilo, piperaziniletilo y morfolinilmetilo. Valores ilustrativos adicionales de sustituyentes específicos en el grupo X' incluyen trifluorometilo, amino, piridilo e hidroxi o su tautómero ceto. Los sustituyentes seleccionados para el grupo X' incluyen metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo, especialmente metilo. Los sustituyentes seleccionados adicionalmente para el grupo X' incluyen trifluorometilo, amino, piridilo e hidroxi o su tautómero ceto. Los valores específicos de X' incluyen piridilo, metil-triazolilo, etil-triazolilo, propil-triazolilo e isopropil-triazolilo.

Valores específicos adicionales de X' incluyen 1 ,2,4-oxadiazolilo, metil-tiazolilo, 5-hidroxi-1 ,2,4-triazolilo (que es equivalente a 5-oxo-1 H, 4H-1 ,2,4-triazolilo), trifluorometilpiridilo, metil-imidazolilo, tiazolilo, amino-tiazolilo, amino-1 ,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pirimidinilo, metil-tetrazolilo, piridil-triazolilo, oxazolopiridinilo y metil-pirazolilo. Un valor favorable de X' es metil-triazolilo. Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula NA anterior se representa por los compuestos de fórmula IIB, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: IIB en donde R1b representa bromo, tienilo, ter-butilo, fenilo o furilo; y R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En un subgrupo del compuesto de fórmula IIB, R1b representa bromo, ter-butilo, fenilo o furilo.

En una modalidad particular de los compuestos de fórmula IIB anterior, R7 representa metilo. Los compuestos particulares dentro del alcance de la presente invención incluyen: 5 7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3- fenilpirazolo[1 ,5- ]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-[\ , 2,4]triazol-3- ilmetoxi)pirazolo[1 ,5- ][1 ,2,4]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-5- 10 ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-o][1 ,2,4]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-2-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5- d] [1 ,2,4]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-3-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5- d] [1 ,2,4]triazina; y 15 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-4-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5- d] [1 ,2,4]triazina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención tienen una buena afinidad de unión (Ki) para la subnunidad a5 del receptor GABAA. En una 20 modalidad preferida los compuestos de la invención son unidos selectivamente para la subunidad a5 con relación a las subunidades a1 , a2 y a3. En otra modalidad preferida, los compuestos son selectivos funcionalmente para la subunidad a5 como agonistas inversos parciales o -- "-"»*"*' •-"-"- totales mientras sustancialmente son antagonistas en las subunidades a1 , a2 y a3. La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones se encuentran en forma de dosis unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosol medido o aspersores en líquido, gotas, ampolletas, parches transdérmicos, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes tableteadores convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o goma o agentes tensioactivos tales como monooleato de sorbitán, polietilenglicol, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se mencionan estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere dar a entender que un ingrediente activo se dispersa de manera uniforme a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. La composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen 1 a 100 mg, por ejemplo 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del ingrediente activo. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden revestirse o de otra manera comprenderse para proveer una forma de dosificación que provoque la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y uno de dosificación exterior, el último encontrándose en forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para soportar la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o retardar su liberación. Una variedad de materiales puede utilizarse para dichas capas entéricas o revestimientos, dichos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. La presente invención también provee un compuesto de la invención para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano. Preferiblemente, el tratamiento es para una condición relacionada con los receptores GABAA que comprenden la subunidad a5 y/o para el mejoramiento del conocimiento. Preferiblemente, la condición es un déficit neurológico con un trastorno cognoscitivo relacionado tal como enfermedad de demencia tal como enfermedad de Alzheimer. Otras condiciones a tratar incluyen déficit del conocimiento debido a lesiones traumáticas, apoplejía, enfermedades de Parkinson, síndrome de Downs, déficits de la memoria relacionadas con la edad, trastorno del déficit de atención y similares. La presente invención además provee el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para mejorar el conocimiento, preferiblemente en un humano que sufre de una enfermedad de demencia tal como enfermedad de Alzheimer. También se describe un método para el tratamiento de un individuo que sufre de un déficit de conocimiento, tal como el que resulta de una enfermedad de demencia tal como enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la presente invención. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente ¡nvención pueden incorporarse para administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes de manera adecuada saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones con saborizantes con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de coco o aceite de cacahuate, como también elíxires y vehículos farmacéuticamente similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilceleulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Para el mejoramiento del conocimiento, un nivel de dosificación adecuado es de alrededor de 0.01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente de alrededor de 0.01 a 100 mg/kg del peso corporal por día, especialmente de alrededor de 0.01 a 5 mg/kg del peso corporal por día, más particularmente de 0.02 a 2.5 mg/kg del peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día. En algunos casos, sin embargo, la dosificación fuera de estos límites puede utilizarse. Un peso corporal típico es 70 kg. Los compuestos de conformidad con la ¡nvención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende ciclizar un compuesto de fórmula lll. (lll) en donde R1, L, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. La ciclización del compuesto lll puede ser efectuada convenientemente mediante el compuesto de calentamiento lll a una temperatura elevada, por ejemplo (i) una temperatura en la región de 180-200°C, en presencia de un medio de ebullición superior tal como Dowtherm A; o (ii) en la temperatura de reflujo de un solvente inerte tal como xileno, opcionalmente en presencia de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina. Los intermediarios de fórmula lll anteriores pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un derivado hidrácido de fórmula V: (IV) (V) en donde R1, W, L, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. La reacción entre compuestos IV y V se efectúa convenientemente al calentar los reactivos, opcionalmente en presencia de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina, típicamente en reflujo en un solvente inerte tal como xileno. En otro procedimiento, los compuestos de fórmula I como se definieron anteriormente en donde L representa O pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula Vil: (VI) en donde R1, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente, y G representa un grupo saliente adecuado. El grupo saliente G es adecuado como un átomo de halógeno, típicamente cloro. 10 La reacción entre compuestos VI y Vil se efectuó convenientemente al agitar los reactivos en un solvente adecuado, típicamente ?/,?/-dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de cesium o carbonato de potasio. De igual manera, los intermediarios de fórmula IV en donde L 15 representa O pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula Vil como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula VIII o su tautómero ceto: (VIII) en donde R1 es como se definió anteriormente; bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción de los compuestos VI y Vil; seguido por oxidación.

La oxidación de la cadena lateral CH2OW en el resultante 5 intermediario de la reacción entre compuestos Vil y VIII a la cadena lateral de CHO de aldehido en el intermediario correspondiente de fórmula IV se efectúa de manera adecuada mediante el tratamiento con dióxido de manganeso, en cuyo caso la reacción se lleva a cabo convenientemente en cloroformo a una temperatura elevada en la región de 70°C. 10 Una metodología alternativa puede utilizarse para elaborar compuestos en donde X se sustituye por NR4R5C1-6alquilo. Por ejemplo, cuando el grupo alquilo de C1.6 es CH2 un compuesto de fórmula XVI: HO-Y-X-CH2-OP 15 XVI en donde X y Y son como se definieron anteriormente y P es un grupo protector adecuado tal como TBS, se clorina, por ejemplo con tionicloruro generalmente en diclorometano a alrededor de 0°C durante media hora para dar un compuesto de fórmula XVII: 20 CI-Y-X-CH2OP XVII -iffüiiiifriif iHri111*"" ' • » •• •> en donde X, Y y P son como se definieron anteriormente. Este compuesto se acopla a un compuesto de fórmula VI como se describió anteriormente para dar un compuesto de fórmula XVIII: XVIII en donde L, R1, W, X, Y, Z y P son como se definieron anteriormente. El compuesto de fórmula XVIII puede desprotegerse para dar un compuesto de fórmula I en la cual X se substituye por CH2OH. Este compuesto puede mesilarse, por ejemplo con MsCI generalmente en un solvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina durante alrededor de una hora a aproximadamente temperatura ambiente. El compuesto resultante puede hacerse reaccionar con HNR4R5, en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, para dar el compuesto deseado de fórmula I en la cual X se substituye por -CH2NR4R5. Cuando el alquilo de C-i-ß es CH2CH2 un compuesto de fórmula XIX: CI-Y-X-CHCH2 XIX en donde X y Y son como se definieron anteriormente, se acopla a un compuesto de fórmula VI como se describió anteriormente para dar un compuesto de fórmula XX: XX en donde L, R1, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. Al hacer reaccionar con HNR4R5, en donde R4 y R5 son como se describieron anteriormente, generalmente en un tubo sellado en presencia de un ácido tal como ácido acético, y un solvente tal como metanol, se produce el compuesto deseado de fórmula I en donde X se sustituye por -CH2CH2NR4R5. Los compuestos en donde el grupo alquilo de C1.6 en NR4R5C?. 6laquilo es diferente a CH2 y CH2CH2 pueden elaborarse mediante métodos análogos. En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se definieron anteriormente pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X: (IX) en donde R1, L, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente, y G' representa un grupo saliente adecuado. El grupo saliente G' típicamente es una porción arilsulfoniloxi, por ejemplo p-toluensulfoniloxi (tosiloxi). La reacción entre los compuestos IX y X se efectúa convenientemente al agitar los reactivos en un solvente adecuado, típicamente ?/,/V-dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Los intermediarios de fórmula IX anteriores pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula V como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XI: (XI) en donde W, Z y G' son como se definieron anteriormente La reacción entre compuestos V y XI se efectúa convenientemente al calentar los reactivos, opcionalmente en presencia de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina, típicamente a reflujo en un solvente inerte tal como xileno. En aún un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se definieron anteriormente pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula Xlll.

(Xlll) en donde R1 L, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente, G" representa un grupo saliente adecuado, y M representa -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, 1 ,3-propanodiol, o M representa -Sn(Alk)3 en el cual Alk representa un grupo alquilo de C-?-6, típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición. El grupo saliente G" típicamente es un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo. En donde M representa -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo, el catalizador de metal de transición es adecuadamente tris(dibencilidenacetona)palad¡o(0), en cuyo caso la reacción entre los compuestos XII y Xlll se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un solvente tal como 1 ,4-dioxane, típicamente en presencia de tri-ter-butilfosfina y carbonato de cesio. En donde M representa -Sn(Alk)3, el catalizador de metal de transición es adecuadamente tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o(0) en cuyo caso la reacción entre los compuestos XII y Xlll se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un solvente tal como 1 ,4-dioxano típicamente en presencia de yoduro de cobre (I). Los compuestos de fórmula Xlll anteriores en donde L representa O pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula Vil como se define anteriormente como un compuesto de fórmula XIV: (XIV) en donde W, Z y G" son como se definieron anteriormente; bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos VI y Vil. Los intermediarios de fórmula XIV en los cuales el grupo saliente G" representa bromo pueden prepararse mediante la bromación de un compuesto de fórmula XV: (XV) en donde W y Z son como se definieron anteriormente. La reacción de bromación se efectúa convenientemente al tratar el compuesto apropiado de fórmula XV con bromuro, típicamente en un ácido acético glacial.

Los intermediarios de fórmula Vil y X anteriores pueden prepararse mediante procedimientos descritos en WO 98/04559, o mediante métodos análogos al mismo. En donde no se encuentran comercialmente disponibles, los materiales de partida de fórmula V, VI, VIII, XI, XII, XV, XVI, XIX y HNR4R5 pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los ejemplos anexos, o mediante métodos estándares bien conocidos en la técnica. Debe entenderse que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de los procedimientos anteriores puede, en donde sea apropiado, ser elaborado subsecuentemente en un compuesto adicional de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. De hecho, como se apreciará, los compuestos de fórmula Xlll en los cuales G" es halógeno son compuestos de conformidad con la ¡nvención en su propio derecho. Por medio de ejemplo, un compuesto de fórmula I ¡nicialmente obtenido en donde X no se sustituye puede convertirse en un compuesto correspondiente en donde X se sustituye, típicamente mediante procedimientos de alquilación estándares, por ejemplo mediante el tratamiento con derivados de haloalquilo en presencia de hidruro de sodio y N, N-dimetilformamida, o con derivado de hidroxialquilo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. Además, un compuesto de fórmula I inicialmente obtenido en donde el sustituyente X es sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde el sustituyente X es sustituido por una porción dialquilamino de C-?-6 mediante tratamiento con el dialquilamino de C-?-6 apropiado, típicamente con calentamiento en un solvente tal como 1 ,4-dioxano en un tubo sellado. También se apreciará que en donde más de un isómero puede obtenerse a partir de una reacción entonces la mezcla resultante de isómeros puede separarse mediante medios convencionales. En donde el procedimiento antes descrito para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención da lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos pueden prepararse en forma racémica, o enantiómeros individuales pueden prepararse ya sea por síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos novedosos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros del componente mediante técnicas estándares tales como CLAR preparativa, o la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido activo ópticamente, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por la cristalización en fracciones y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos también pueden resolverse mediante formación de esteres diastereoméricos o amidas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquier molécula. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden removerse en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potencialmente la unión de [3H]-flumazenil al sitio de unión de benzodiazepina de receptores GABAA humanos que contiene la subunidad a5 establemente expresada en células Ltk.

Reactivos • Solución salina regulada de fosfato (PBS) • Regulador de pH de prueba: 10 mM de KH2PO4, 100 mM de KCl, pH 7.4 a temperatura ambiente. • [3H-Flumazenil (18 nM) para células a1 ß3?2; 18 nM para células a2ß3?2; 10 nM para células a3ß3?2; 10 nM para células a5ß3?2) en regulador de pH de prueba. • 100 µM de flunitrazepam en regulador de pH de prueba. • Células resuspendidas en regulador de pH de prueba (1 charola a 10 ml).

Células de cultivo Se remueve el sobrenadante de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células son raspadas y colocadas en un tubo de centrifugado de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml adicionales de PBS para asegurar que se remueve la mayoría de las células. Las células se forman en pellas mediante centrifugación durante 20 minutos a 3000 rpm en una centrífuga de mesa, y luego se congela si se desea. Las pellas son resuspendidas en 100 ml de regulador de pH por charola (25 cm x 25 cm) de células. 10 Prueba Se puede realizar en placa profunda de 96 pozos o en tubos. Cada tubo contiene: • 300 µl de regulador de pH de prueba. 15 • 50 µl de [3H]-flumazenil (concentración final para a1ß3? 2: 1.8 nM; para a2ß3?2: 1.8 nM; para a3ß3?2 1.0 nM; para a5ß3?2: 1.0 nM). • 50 µl de regulador de pH o vehículo solvente (por ejemplo, DMSO al 10%) si los compuestos son disueltos en DMSO al 10% (total); compuesto de prueba o flunitrazepam (para determinar unión no específica), 10 µM de 20 concentración final. • 100 µl de células Las pruebas se incuban durante 1 hora a 40°C, luego se filtran utilizando un cosechador de células Tomtec o Brandel sobre filtros de GF/B ...ly' . Hf-f, **!**.-*..:- seguido de lavados de 3x3 ml con regulador de pH de prueba enfriado en hielo. Los filtros se secan y se cuentan mediante conteo de escintilación líquida. Los valores esperados para unión total son 300-400 dpm para conteos totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se utiliza conteo de escintilación líquida, o 1500-2000 dpm para conteos totales y menos de 200 dpm para unión no específica si el conteo es con escintilante sólido meltilex. Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineales, a partir de los cuales la constante de inhibición Ki se puede calcular para cada compuesto de prueba. Los compuestos de los ejemplos anexos se sometieron a prueba en el análisis anterior, y se encontró que todos poseen un valor Ki para desplazamiento de [3H]Ro 15-1788 de la subunidad a5 del receptor GABAA humano de 100 nM o menos, la mayoría fueron de 50 nM o menos, muchos fueron de 10 nM o menos y algunos fueron de 1 nM o menos. Los compuestos de la presente invención se pueden mostrar para incrementar conocimiento en la prueba de laberinto de agua para ratas (Morris, Learning y Motivation, 1981 , 12, 239ff). Esto ha sido demostrado al menos para un compuesto descrito en la presente. Los detalles adicionales de metodología para demostrar que los presentes compuestos incrementan el conocimiento, se pueden encontrar en WO-A-9625948. Los siguientes ejemplos, cuyas estructuras están confirmadas mediante rmn, ilustran la presente invención: EJEMPLO 1 7-(5-Metilisoxazol-3-¡l)-2-(1 -metil-1 H-Í1 ,2,41triazol-3-ilmetoxi -3- fenilpirazoloM .5-crlM „2.41triazina Paso 1 : 5-Hidroximetil-4-fenilpirazol-3-ona Se disolvió 4-Hidroxi-3-fenil-2-furanona (5 g, 28.3 mmoles) en EtOH (60 ml) con hidrato de hidrazina (6.9 ml, 0.142 moles) y se calentó a 140°C en un tubo sellado durante 64 horas. Se añadió más hidrato de hidrazina (4 ml, 82 mmoles) y la mezcla se calentó a 140°C durante otras 48 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al 10%, seguido de MeOH/DCM al 20% para dar el compuesto del título (3.62 g, 67%) como un sólido color crema, pf 165-168°C 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 4.45 (2H, d, J=5.0Hz), 5.30 (1 H, t,J=5.0Hz), 7.15 (1 H, t, J=7.4Hz), 7.33 (2H, t, J=7.6Hz), 7.55 (2H, d, J=7.7Hz), 9.90 (1 H, brs), 11.75 (1 H, brs).

Paso 2: 5-Hidroximetil-3-(1 -metil-1 H-H .2.41triazol-3-ilmetoxi)-4-fenilpirazol A una solución de la pirazolona 1.2 g, 6.3 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió K2CO2 finamente molido (5.23 g 39 mmoles) y clorhidrato de 3-clorometil-1 -metil-1 H[1 ,2,4]triazol (1.06 g, 6.3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al 10% para dar el compuesto del título (0.60 g 33%) como una espuma incolora. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 4.00 (3H, s), 4.63 (2H, d, 5 J=5.2Hz), 5.35 (2H, s), 5.55 (1 H, t, J=5.24Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.3Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.65 (2H, d, J=7.3Hz), 8.58 (1 H, s), 12.23 (1 H, s). MS (ES+) 286 (M+1 ).

Paso 3: 5-Formil-3-(1 -metil-1 H-ri ,2,41triazol-3-ilmetoxi)-4- 10 fenilpirazol Una mezcla del alcohol (0.6 g, 2.1 mmoles) y dióxido de manganeso (0.73 g, 8.4 mmoles) en CHCI3 (30 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió más dióxido de manganeso (0.37 g, 4.2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento, la 15 mezcla se filtró a través de "Hyflo" y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al 10% para dar el compuesto del título (0.47 g 78%) como un sólido amarillo. pf 202-205°C. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 3.84-3.87 (3H, m), 5.26-5.33 (2H, 20 m), 6.47 y 6.72 (1 H, 2 x d, J=7.4 y 8.6Hz), 7.26-7.42 (3H, m), 7.65 y 7.86 (1 H, 2 x d, J=7.7 y 8.6Hz), 7.69-7.71 (2H, m), 8.46-8.98 (1 H, m).

,,.^- ^ ^A - -* •"* * — • Paso 4: 5-(5-Metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-M ,2,41triazol-3-ilmetoxi)-3-fen¡lpirazolop ,5-cpp ,2,41triazina A una suspensión del aldehido (0.15 g, 0.53 mmoles) en xileno (5 mL) se añadió hidrácido de 5-metilisoxazol-3-ilo (75 mg, 0.53 mmoles) y clorhidrato de trietilamina (73 mg, 0.53 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM (2 x 50 mL) y agua (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al 5% para dar el compuesto del título (34 mg, 17%) como un sólido amarillo. Pf. 194-196X. Encontrado: C, 55.44; H, 4.13; N, 26.93%. C19H16N8O21.2(H2O) requiere C, 55.66; H, 4.52; N, 27.33%. 1H RMN (CDCI3, 360MHz) d 2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.13 (1 H, s), 7.35-7.39 (1 H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 8.04 (1H, s), 9.42 (1 H. s). MS (ES+) 389 (M+1 ).

EJEMPLO 2 3-terButil-7-(5-metilisoxazol-3-m-2-( 1 -metil-1 H-M .2.41triazol-3- ilmetoxi)pirazolop .5-t ip ,2,41triazina Paso 1 : 4-terButíl-5-hidroximetil-p¡razol-3-ona 3-terButil-4-hidroxi-2-furanona (6.6 g, 42 mmoles) se disolvió en EtOH (75 mL) en con hidrato de hidrazina (6.6 mL, 0.21 mmoles) y se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente con xileno (3 x 50 mL) para dar el compuesto del título (7.2 g, 100 g) como un sólido incoloro. Pf. 169-172°C. 1H RMN (360MHz, d6-DMSO) d 1.26 (9H, s), 4.41 (2H,d, J=5.2Hz), 4.97-5.01 (1 H, m), 9.30 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s). MS (ES+) 171 (M+1).

Paso 2: 4-teAButil-5-h¡droximetil-3-f(4-metilfenil)sulfoniloxilpirazol A una suspensión de la pirazolona (7.2 g, 42 mmoles) en DCM (140 mL) se añadió cloruro de 4-toluensulfonilo (9.7 g, 51 mmoles) seguido de Et3N (7.7 mL, 55 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con salmuera (150 mL), se secó (NaSO4) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con MeOH/DCM al 5-10% para dar el compuesto del título (9.3 g, 68%) como un sólido crema.

Pf. 62-65°C. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 1.28 (9H, s), 2.43 (3H, s), 4.49 (2H, d, J=5.2Hz), 5.32 (1 H, t, J=5.2Hz), 7.48 (2H, t, J=8.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.2Hz), 12.28 (1 H, s). MS (ES+) 325 (M+1 ) Paso 3: 4-teAButil-5-formil-3-r(4-metilfenil)sulfoniloxilpirazol De la misma forma que se describió en el paso 3 del ejemplo 1 , se obtuvo el compuesto del título (9.2 g, 100%) como una espuma amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400MHz.) d 1.37 y 1.49 (9H, 2 x s), 2.47 (3H, s), 3.80-3.90 (0.7H, br m), 6.70 (0.7H, s), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 10.10-10.25 (0.6H, m). MS (ES+) 323 (M+1) Paso 4 3-ten3util-7-(5-met¡lisoxazol-3-il)-2-r(4-met¡lfenil)sulfon¡loxi1p¡razoloH ,5,Qltriazina A una suspensión del aldehido (1.5 g, 4.7 mmoles) en xileno (100 mL) se añadió hidrácido de 5-metilisoxazol-3-ilo y esa mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter. El sólido resultante se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (1.3 g, 67%) como un sólido café. Pf. 212-216°C.

L- 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.57 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.61 (3H, s), 6.81 (1 H, s), 7.44 (2H, d, J=8.0Hz), 8.18 (2H, d; J=8.0Hz), 9.50 (1 H, s). MS (ES+) 428 (M+1 ) Paso 5 3-teAButil-2-hidrox¡-7-(5-met¡lisoxazol-3-il)-pirazolofl ,5.oiri ,2,41triazina A una suspensión del tosilato (11.85 g, 28 mmoles) en MeOH (200 mL) se añadió solución de NaOH (4N, 13.9 mL, 56 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (200 mL). La mezcla se acidificó (1 M HCl) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se trituró con MeOH y se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (5.20 g, 69%) como un sólido amarillo pálido. Pf. 275-278°C. 1H RMN (360 MHz, d6-DMSO) d 1.46 (9H, s), 2.56 (3H, s), 6.95 (1 H, s), 9.48 (1 H, s), 12.03 (1 H, s). MS(ES+) 274 (M+1 ).

Paso 6: 3-terButil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-f 1 ,2,4ltriazol-3-ilmetoxi)pirazolof1.5, ip ,2,41tríazina A una solución de la hidroxipirazolotriacina (0.1 g, 0.37 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió clorhidrato de 3-clorometil-1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol (68 mg, 0.40 mmoles) y K2CO3 finamente molido (0.2 g, 1.47 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se calentó a 60°C durante 8 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM (2 x 50 mL) y agua (50 mL). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al 5% para dar el compuesto del título (76 mg, 56%), después trituración con éter, como un sólido incoloro. Pf. 161-164°C. Encontrado: C, 54.55; H, 5.37; N, 29.35%. C17H20N8O2. 0.475(H2O) requiere: C 54.17; H, 5.60; N, 29.73%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.50 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.06 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 9.40 (1 H, s). MS (ES+) 369 (M+1 ).

EJEMPLO 3 3-tefButil-7-(5-metilisoxazol-3-¡n-( 1 -metil-1 H-Í1 ,2.41triazol-5- ilmetoxQpirazoloH .5-cflp .2.41triazina De la misma manera que en el paso 6 del ejemplo 2, utilizando clorhidrato de 5-clorometil-1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol (37 mg, 0.22 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (54 mg, 73%) como un sólido crema. Pf 171-174°C. Encontrado: C, 55.70; H, 5.33; N, 30.60%. C17H20N8O2 requiere: C, 55.43; H, 5.47; N, 30.42%. 1H RMN (400NHz, CDCI3) d 1.50 (9H, s), 2.60 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.90 (1H, s), 9.42 (1H, s). MS (ES+) 369 (M+1 ).

EJEMPLO 4 3-terButil-7(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-2-ilmetoxi)pirazolori,5- cnp.2.41triazina De la misma manera que el paso 6 del ejemplo 2, utilizando clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (36 mg, 0.22 mmoles), se produjo el compuesto del titulo (47 mg, 64%) como un sólido amarillo pálido. Pf. 175-178°C. Encontrado: C, 61.40; H, 5.16; N, 22.30%. C?9H2oN6?2.0.1(CH2CI2) requiere: C, 61.52; H, 5.46; N, 22.54%. 1H RMN (360MHz, CDCI3) d 1.57 (9H, s), 2.59 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.25-7-7.29 (1 H, m), 7.55-7.60 (1 H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.62-8.64 (1 H, m), 9.42 (1 H, s). MS (ES+) 365 (M + 1 ).

EJEMPLO 5 3-terButil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-3-ilmetoxi)pirazolop.5- tflH ,2,41triazina De la misma manera que el paso 6 del ejemplo 2, utilizando clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (33 mg, 0.20 mmoles), se produjo el compuesto del titulo (30 mg, 45%) como un sólido amarillo pálido. Pf. 139-141 °C. Encontrado: C, 61.78; H, 5.30; N, 22.34%. Ci9H2oN6?2.0.3(H2O) requiere: C, 61.71 ; H, 5.61 ; N, 22.72%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.51 (9H, s), 2.61 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.87 (1 H, s), 7.32-7-7.36 (1H, m), 7.87-7.92 (1 H, m), 8.58-8.62 (1 H, m), 8.80-8.84 (1 H, m), 9.40 (1H, m). MS (ES+) 365 (M + 1 ).

EJEMPLO 6 3-ferButil-7- 5-met8lisoxazol-3-ip-2-(piríd-4-ilmetoxi)pirazolori.5- cpp.2.41triazina De la misma manera que el paso 6 del ejemplo 2, utilizando clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (33 mg, 0.20 mmoles), se produjo el compuesto del titulo (32 mg, 48%) como un sólido crema. Pf. 119-121°C.

Encontrado: C, 62.37; H, 5.43; N, 22.86%. C19H2oN6O2. requiere: C, 62.62; H, 5.53; N, 23.06%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.56 (9H, s), 2.59 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.82 (1 H, s), 7.43 (2H, d, J=5.8Hz), 8.65 (2H, d, J=5.8Hz), 9.42 (1 H, s). MS (ES+) 365 (M + 1 ).

EJEMPLO 7 3-Bromo-7-(5metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-M .2.41triazol-5- ilmetoxDpirazoloH ,5-cpii .2.41triazina Paso 1 : Ester 5-hidroximetil-1 H-pirazol-3-ílico de ácido toluen-4-sulfónico A una suspensión agitada de 5-hidroximetil-1 H-pirazol-3-ol (J. Heterocicl. Chem., 1979, 16, 505-508) (1.0245 g, 8.98 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml), bajo nitrógeno, se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (1.8825 g, 9.87 mmoles), luego por goteo durante 5 minutos, trietilamina anhidra (1.50 ml, 10.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas bajo nitrógeno, luego se lavó con salmuera (50 ml). La capa acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH/CH2CI2 al 5-7%) para dar 1.3067 g (54%) del compuesto del título como un sólido verde pálido. 1H RMN (360 MHz, d6-DMSO) d 2.42 (3H, s), 4.38 (2H, d, J= 5.7 Hz), 5.32 (1 H, t, J=5.7Hz), 5.82 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.47 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J= 8.3 Hz), 12.55 (1 H, s).

Paso 2: Ester 5-formil-1H-pirazol-3-ílico de ácido toluen-4-sulfónico A una solución de éster 5-hidroximetil-1H-pirazol-3-ílico de ácido toluen-4-sulfónico (8 g, 30mmoles) en cloroformo (800 mL) se añadió dióxido de manganeso (13 g, 150 mmoles) y la suspensión se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de "Hyflo" lavando con 1 :1 CHCl3:MeOH (caliente) hasta que todo el producto se eluyó y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con MeOH caliente (30 ml) se enfrió en el refrigerador y el sólido se aisló mediante filtración y se lavó una vez con MeOH para dar el compuesto del título (4.3 g, 54%) como un sólido gris. Un segundo cultivo (0.5 g) de sólido rosa/gris se aisló de trituración de MeOH de soluciones evaporadas. Rendimiento total (4.8 g, 60%) MS (ES+) 267 (M+1 ), CCD, sílice, MeOH/DCM al 3% rf = 0.32.

Paso 3: Ester 7-(5-metilisoxazol-3-iQp¡razolori ,5-dlM ,2.41triazin- 2-ílico de ácido toluen-4-sulfónico Una suspensión agitada del aldehido anterior (4 g, 15 mmoles) e hidrácido de metilisoxazol-5-ilo (2.2 g, 15 mmoles) en xileno (150 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. Las mezclas se evaporaron hasta secar y el residuo se suspendió en Dowtherm A (100mL) y se calentó a 200°C durante 4 horas. A la mezcla enfriada se añadió DCM (150 mL) y la mezcla se vertió en una gran columna de tapón de sílice y se eluyó con DCM:MeOH (100:0 ?98:2). El producto se aisló en crudo como un aceite café (3 g). El aceite se purificó mediante cromatografía de tapón de sílice eluyendo con MeOH:DCM al 0.5% para dar el compuesto del título (2 g, 37%) como un sólido café. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 2.45 (3H, s), 2.58 (3H, s), 6.82 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.53 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 9.66 (1 H, s) MS (ES+ 372 (M+1 ).

Paso 4: 7-(5-Met¡l¡soxazol-3-inpírazolop .5-dW\ ,2.41triazin-2-ol A una solución agitada del tosilato (2 g, 5.4 mmoles) en MeOH (75 mL) se añadió solución de NaOH (4N, 2.7 mL, 10.8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 mL). La mezcla se acidificó (1 N HCl) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración lavando una vez con agua. El sólido se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (1 g, 85%) como un sólido café. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 2.57 (3H, s), 6.39 (1 H, S), 7.02 (1 H, s), 9.42 (1 H, s), 11.91 (1 H, s). CCD sílice MeOH/DCM al 5% rf = 0.32.

Paso 5 3-Bromo-7-(5-metil¡soxazol-3-il)pirazolof1.5- dip .2.41triazin-2-ol A una solución agitada del pirazol anterior (1 g, 4.6 mmoles) en AcOH (20 ml) se añadió bromo (0.26 mL, 5.10 mmoles) por goteo. La mezcla 5 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (50 mL) y el sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua, luego éter dietílico y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (1 g, 74%) como un sólido café. 1H RMN (360 MHz, cf6-DMSO) d 2.58 (3H s), 7.00 (1 H, s) 9.41 10 (1H, s), 12.86 (1H, s). MS (ES+) 296 (M+1 ) Paso 6 3-bromo-7-(5-metil¡soxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 /-/- H .2.4ltriazol-5-ilmetoxi)pirazolof1 ,5-cptriazina 15 A una solución agitada de la hidroxipirazolotriazina anterior (170 mg, 0.57 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) se añadió clorhidrato de 5- clorometil-1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol (106 mg, 0.63 mmoles) y carbonato de potasio (320 mg, 2.3 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas, y luego se calentó a 60°C durante 2 horas. El 20 solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa de DCM y la capa acuosa se reextrajo con DCM (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al -- •-* — *Ttf-Tllfrrtt-- -f—~ ' ' y y..^.¡. 5%, para dar el compuesto del título (180 g, 80%) como un sólido amarillo el cual se trituró con éter dietílico para dar un sólido incoloro. Pf. 239-241 °C. 1H RMN (360 MHz, af6-DMSO) d 2.60 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.11 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 9.53 (1 H, s). Encontrado: C, 40.28; H, 2.77; N, 28.45%. C13H11N8O2Br requiere: C, 39.92; H, 2.83; N, 28.64%.

EJEMPLO 8 3-(Furan-2-il)-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-( 1 -metil-1 H-M ,2.41triazol-5- MmetoxOpirazoloH .5-t/lH .2,41triazina Una mezcla agitada de 3-bromo-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1-metil-1/- -[1 ,2,4]triazol-5-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-d][1 ,2,4]triaz¡na (ejemplo 7) (80 mg, 0.20 mmoles) en dioxano (10 ml) que contiene 2-tri-n-butilestanilfurano (146 mg, 0.41 mmoles) se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió paladio de tetrakistrifenilfosfina (0) (50 mg) y yoduro de cobre (I) (5 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Luego, se añadió catalizador de estanano (146 mg, 0.41 mmoles) y de paladio (50 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al 5% para dar un sólido amarillo (149 mg). El sólido amarillo se volvió a someter a cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH/DCM al 5% para dar un sólido amarillo (29 mg) que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (15 mg, 19%) como un sólido amarillo. Pf. 226-228°C. 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.58 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.52-6.56 (1 H, m), 6.75-6.79 (1 H, m), 6.96 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 9.71 (1 H, s). Encontrado: C, 52.68; h, 3.47; N, 28.64; C17H14N8O3 0.05 (CH2CI2). 0.25 (H20) requiere: C, 52.90; H, 3.80; N, 28.95%.

EJEMPLO 9 7-(5-Metilisoxazol-3-in-2-(1 -metil-1 H-f 1 ,2.41triazol-5-ilmetoxi)-3-tiofen-3-il- pirazoloH ,5-t/lH ,2,41triazina Una mezcla agitada del bromuro (ejemplo 7) (100 mg, 0.26 mmoles), ácido tiofen-3-borónico (49 mg, 0.38 mmoles), y carbonato de cesio (167 mg, 0.51 mmoles) en dioxano (20 ml) se desgasificó mediante evaporación al alto vacío hasta que se enfrió, luego se volvió a llenar con N2 y se dejo descongelar. Este procedimiento de congelamiento/descongelamiento se repitió 3 veces. Se añadió Pd2 (dba)3 (23 mg, 0.026 mmoles) y tri-te butilfosfina (0.1 M de solución en dioxano) (0.6 ml, 0.06 mmoles) y se repitió dos veces el procedimiento de desgasificación. La mezcla se calentó a 90°C bajo un flujo de nitrógeno durante la noche. Se añadieron cantidades adicionales de reactivos a temperatura ambiente: ácido tiofen-3-borónico (49 mg, 0.38 mmoles), carbonato de cesio (167 mg, 0.51 mmoles), Pd2 (dba)3 (23 mg, 0.026 mmoles) y tri-terbutilfosfina (0.6 ml, 0.06 mmoles) seguido por el procedimiento de desgasificación tres veces. El calentamiento continuó a 90°C durante 24 horas adicionales. Después de enfriamiento, la mezcla se 5 filtró y el sólido se lavó con EtOAc. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando cromatografía de tapón de sílice eluyendo con MeOH/DCM al 1% para dar el compuesto del título (35 mg, 37%) como un sólido amarillo. MS (ES+) 395 (M+1 ). 10 1H RMN (360 MHz, d6-DMSO) d 2.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.74, (2H, s), 7.15 (1 H, s), 7.69-7.71 (1 H, m), 7.74-7.78 (1 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.03- 8.05 (1H, m), 9.85 (1 H, s).

EJEMPLOS 10 A 40 15 Los siguientes compuestos de la fórmula HA se prepararon a través de métodos análogos, como se indica en el siguiente cuadro: Ej. No. R w Z' X' Método 31 t-butilo isoxazol-3-ilo Ej. 2 32 t-butilo 5-metilisoxazol-3-ilo Ej- 2 N^N-CH3 \ / N=N 33 3-tienilo isoxazol-3-ilo Ej. 9 N' ^ CH, 34 t-butilo 5-metilisoxazol-3-ilo Ej. 2 35 t-butilo 5-metilisoxazol-3-ilo Ej. 2 36 t-butilo 5-metilisoxazol-3-ilo Ej. 2 37 t-butilo 5-metil isoxazol-3-ilo Ej. 2 38 t-butilo 5-metilisoxazol-3-ilo Ej- 2 N^N 39 bromo 5-metiüsoxazol-3-ilo Ej- 7 ' ^N CH, 40 3-tienilo 5-metil isoxazol-3-ilo Ej. 9 CH, < -» *-*-- EJEMPLOS 41 A 90 Los siguientes ejemplos también se realizaron a través de métodos análogos: 10 15 20 10 15 - ^.^.^^^^^^

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo: (I) en donde Ri representa halógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7. cicloalquenilo de C4.7, bicicloalquilo de Cß-ß, arilo de Cß-io. heterocicloalquilo de C3.7, heteroarilo definido como un anillo aromático que contiene ya sea 6 átomos, 1 , 2, ó 3 de los cuales son nitrógeno o 5 átomos, 1 , 2, ó 3 de los cuales se eligen independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno o azufre pero no más de 1 de los cuales es oxígeno o azufre, o dialquilamino de C1-6, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C?-6)alquilo, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6) alquilo, CN, cianoalquilo de (C?-6) o R6; R3 representa alquilo de C?-6, alquenilo de C -6. alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6 alquilo de d-ß, cianoalquilo de d-ß. ^ _^¿Éá¿— _^_ii^ií-JU— a^ ¿i^ , hidroxialquilo de C1-6 y R3 es opcionalmente mono, di o trifluorado; R4 y R5 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3.6 o CF3 o R4 y R5, junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen comúnmente, forman un anillo heteroalifático de 4-7 elementos que contiene dicho átomo de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, N y S, cuyo anillo se sustituye opcionalmente por uno o más grupos R3; R6 es arilo de C3-10, arilo de Cß-ioalquilo de C?.6> heteroarilo o heteroariloalquilo de C1-6. en donde el heteroarilo se define como anteriormente, y R6 es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente de átomos de halógeno y grupos alquilo de C- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C- , alqueniloxi de C2-4 y alquiniloxi de C2-4, cada uno de los grupos se sustituye o no por uno, dos o tres átomos de halógeno; L es O, S o NRn en donde Rn es H, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; W es: alquilo de d-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi y halógeno; hidrógeno; halógeno; amino; nitro; ciano; hidroxi; o halógeno; X es NR4R5 o X es un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre, a lo sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, el anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno o piridino y el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente por Rx y/o Ry y/o Rz, en donde Rx es halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, C(O)OR3, NR4R5, NR4C(O)R5, OH, tri(C?. ealqui silild-ealcoxiCi^alquilo, CN o R6, Ry es halógeno, R3, OR3, OC(O) R3, NR4R5, NR4C(O)R5, NR4R5(C1-6)alquilo o CN y Rz es R3, OR3 o OC(O)R3, siempre que cuando X sea derivado de piridina, el anillo de piridina esté opcionalmente en forma del N-óxido, y siempre que cuando X sea un derivado de tetrazol se proteja por medio de un grupo alquilo de d-4; o X es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de C1-6. alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6 y cicloalquilo de C3-6; Y es alquileno de C1-4 opcionalmente ramificado sustituido opcionalmente por un grupo oxo o Y es un grupo (CH2)jO en donde el átomo de oxígeno se encuentra cercano al grupo X y j es 2, 3 ó 4; y Z representa un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, a lo sumo uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre y siempre que uno de los átomos sea oxígeno o azufre entonces al menos un átomo de nitrógeno está presente, o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene 2 ó 3 átomos de nitrógeno con la excepción de pirazina, cualquiera de los anillos puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, R3, OR3, OC(O)R3, NR4R5, NR4R5(C1-6)alquilo, NR4R5C(O), NR4R5C(O)(C1-6) alquilo, CN, cianoalquilo de (C1-6) o R6.

2.- Un compuesto de fórmula HA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: IIA en donde R1a representa bromo, ter-butilo, 1 ,1-dimetilpropilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, piridinilo, furilo o tienilo; X' representa fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, bencimidazolilo, oxadiozolilo, triazolilo, tetrazolilo, priridinilo, piridazinilo, oxazolopiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinoxalinilo, cualquiera de los grupos puede sustituirse opcionalmente por uno o más alquilo de d-ß, amino, pirinilo, CF3, arilalquilo de d-ß, piridilalquilo de C?-6, halógeno, ciano, cianoalquilo de d-6, hidroximetilo, alcoxi de d-ß, cicloalquilo de C3-6 alcoxi de C?-6, hidroxi o el tautómero ceto del mismo, di (d-?) alquilamino alquilo de d-ß. aminoalquilo de d-6, N-(C?. 6)alquilpiperidin¡lo, pirrolidinil (C?-6)alquilo, piperazinil (d-ßjalquilo y morfolinil(C?-6)alquilo; y Z' representa un anillo heteroaromático de 5 elementos que contiene un oxígeno y uno o dos átomos del anillo de nitrógeno que opcionalmente se sustituye con un alquilo de d-6, o alcoxi de C?-ß-

3.- Un compuesto de fórmula I IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: IIB en donde R1b representa bromo, tienilo, ter-butilo, fenilo o furilo; y R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

4.- Un compuesto el cual es: 7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1-metil-1 H-[\ ,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1 ,5- ]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-d\[\ ,2,4]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(1 -metil-1 H-{\ ,2,4]triazol-5-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-d][1 ,2,4]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-2-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-d\ [1 ,2,4]triazina; 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-3-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-d] [1 ,2,4]triazina; y 3-ter-butil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(pirid-4-ilmetoxi)pirazolo[1 ,5-af] [1 ,2,4]triazina; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para mejorar el conocimiento, en particular en enfermedad de Alzheimer. 7 '.- Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , que comprende ciclizar un compuesto de fórmula lll: (lll) en donde R1, L, W, X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 1. 8.- Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X: (IX) en donde R1, L, W, X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 1 , y G' representa un grupo saliente adecuado. 9.- Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula Xlll: (Xlll) en donde R1 L, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente, G" representa un grupo saliente adecuado, y M representa -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico; en presencia de un catalizador de metal de transición. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Ri representa halógeno; o alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C4-7, bicicloalquilo de Cs-ß, arilo de C.3-10, heterocicloalquilo de C3-7, heteroarilo, o dialquilamino de C1-6, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido; L es O, S o NRn en donde Rn es H, alquilo de d-6 o cicloalquilo de C3-6; W es: alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido; X es NR4R5 o X es un anillo heteroaromático de 5 elementos o de 6 elementos; el anillo heteroaromático de 5 ó 6 elementos se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno o piridino y el anillo heteroaromático siendo sustituido opcionalmente; Y es alquileno de d-4 opcionalmente ramificado sustituido opcionalmente por un grupo oxo o Y es un grupo (CH )jO en donde el átomo de oxígeno se encuentra cercano al grupo X y j es 2, 3 ó 4; y Z representa un anillo heteroaromático de 5 elementos o de 6 elementos, cualquiera de los anillos puede estar opcionalmente sustituido; composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso en métodos de tratamiento, y su uso para elaborar tratamiento para mejorar el conocimiento, particularmente en enfermedad de Alzheimer, y métodos correspondientes de tratamiento; los compuestos son ligandos y agonistas inversos para el subtipo de receptor GABA-A alfa 5. 3A*4A/kra*flu*jrg*tpr*igp*yac*ecj* P02/599F