JPH0314577A - ジアゼピン抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 企星圭旦机皿北昼 本発明は、血小板活性因子の強力な経口活性貼抗物質で
あって、それ自体、各々喘息および関節炎のようなアレ
ルギーおよび炎症状熊を治療するための鴎床有用性を有
する、ジアゼビン誘導体に関する． 従來曵肢歪 血小板活性因子（ＰＡＦ．ｌ−○−アルートルー２−ア
セチルーｓｎ−グリセリルー３−ホスホリルコリン）は
、その構造が１９７９年にはしめて明らかにされたエー
テルリン脂質である。このものは、多くの前炎症細胞、
血小板および腎臓によって産生され、これらから放出さ
れ、そしてこれらと相互作用する．強力な血小板凝集活
性に加えて、ＰＡＦは、直接、または、トロンボキサン
Ａ，またはロイコトリエン類のような他の強力な媒介物
質の放出を通じて、誘発される広範囲にわたる生物学的
活性を示す。試験管内では、ＰＡＦは、好中球の運動お
よび凝集を刺激し、そこからの絹織１員傷酊素および酸
素ラジカルの放出を刺激する．これらの活性は、それが
炎症およびアレルギー反応において重要な役割を演じる
ことと一致する、生体内でのＰＡＦの作用に寄与する．
従って、皮内ＰＡＦは、アレルゲンへのｍａｒｓ後のア
レルギー性皮膚反応と比較できる、関連する痛み、炎症
細胞のＭ積および増大した血管透過性をともなう炎症反
応を誘発することが示された。同様に、喘息においてア
レルゲンにより誘発された急性気管支収縮および慢性炎
症反応の両方が、ＰＡＦの気管内投１テによって模凝さ
れることができる。従って、ＰＡＦの作用に拮抗し、そ
の粘果媒介物質がＰＡＦによって敗出されることをも妨
げる薬剤は、各々喘息および関節炎のような種々のアレ
ルギーおよび炎症状態の治療に、臨床的な有用性を有す
るであろう． 上記のことに加えて、ＰＡＦは、数多くの他の医学的状
態に、関与するものとして関係づけられて来た。すなわ
ち、全身性低血圧、肺性低血圧および増大した肺血管透
過性、によって特徴づけられる循１！：ｆ　姓ショック
においては、これらの症状は、ＰＡＦの注入によって模
１疑されることができる。

これが、循環するＰＡＦ水準が内毒素の注入によって１
曽加することを示す証１処と組み合わさって、ＰＡＦが
特定の形のショックの主媒介物質であることを示してい
る。ＰＡＦを２０〜２００ｐｍｏｌ　ｋｇ１ａ＋ｉｎ−
　’の用債でラットに静脈内注入すると、その結果、胃
の粘膜に広範囲にわたる出血性びらんの形成が起こり、
従って、ＰＡＦは、その内因性の放出がある型の胃潰瘍
形成の基礎となりあるいはそれに寄与すると考えられる
、これまでに記述されたもっとも強力な胃潰瘍発生原囚
物質である。乾留は、皮膚の病変によって特徴づけられ
る、炎症性で増殖性の病気である。ＰＡＦは、前炎症性
であり、乾％Ｊ患者の病変した板状鱗屑から単離され、
ＰＡＦが乾廖という病気に役割を果すことが示される．
そして最後に、増加する証拠が、心臓血管病においてＰ
ＡＦに対して強力な病態生理学的役割を支持している．
こうして、最近のアンギーナΦ者の研究は、ＰＡＦが心
房性整調の間に放出され、豚においては、ＰＡＦの冠状
動脈内注入により、長期間の冠状動脈流の現象が講発さ
れ、一方、モルモットの心臓においては、これが部分的
バイパス形成および虐血を誘発すること、を示している
。ＰＡＦはまた、外因的に投与されたときも内因的に放
出されたときも、腸間脱動脈標本において血栓の形成を
開始することも示された．さらに最近では、ＰＡＦは、
発作の動物モデルにおいて虞発される脳虚血に役割を果
たすことが示された。

，１１クｒ゛シよ゛と」ｌ北泣点 促って、本発明の化合物は、そのＰＡＦの作用にｔ占抗
する能力によって、上記の状態のいずれの治療にも十分
に有用であることができた。

本発明に従えば、式（＋）．（ＩＩ）または（！■）の
化合物 （［１） （ｌ［Ｉ） 〔式中、Ａは、縮合したベンゼン、ピリジン、ナフタレ
ン、キノリン、チオフヱン、ペンゾチオフエン、ピラゾ
ールまたはイソチアゾール環を表わすが、これらの環は
、場合により、■または２個の、別個にＣ，−Ｃ．アル
キル基；Ｃ４　Ｃ’＋シクロアルキル基；ハロゲン，ベ
ルフルオロー（Ｃ，−Ｃ４アルキル）基；シアノｕ：　
　（Ｃ＋　　Ｃａアルコキシ）カルボニル基；ニトロ基
：アミノ基；　（ＣＩ−０４アルキル）スルホニル基に
よりＨＩＭされたアミノ基、（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）
オキサリル基により置換されたアミノ基．Ｃ．−Ｃ．ア
ルコキシ−（Ｃ−Ｃ，アルキル）イミノ基：ヒドロキシ
（Ｃ＋　　Ｃ４アルキル）基、（ＣＩ　　Ｃ４アルコキ
シ）−Ｃ，−Ｃ．アルキル基、（Ｃ．−Ｃ．アルコキシ
）−　（Ｃ！−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ，−Ｃ．アルキル
基、−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（ここで、ＲＳおよびＲ６は、
各々別個に１−１またはＣ．−Ｃ．アルキル基であるか
、またはＲＳがＩＩまたはＣ，−Ｃ．アルキル基であっ
て１７６がＣ，一〇，シクロアルキル基または２−ビリ
ジル基であるか、またはＲ５およびＲ＆は一賭になって
、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリノ
基、ピロリジノ基またはピペリジノ基を形戊する）；お
よび場合によりハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチ
ルＬ．（ＣＩ−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基またはカ
ルバモイル基、によりＥｌされた、フエニル基、チェニ
ル基またはピリジル基：から選１尺される置｛桑基によ
りＶｉＩｇされており、Ｘは、０，ＳまたはＮｌ＋であ
り、 Ｙは、１．４フエニレン基または、式 の基であり、 Ｒ１は、ｌ−１または、場合により、フェニル碁、ハロ
フエニル基、ピリジルＬ　　（Ｃ．−Ｃ４アルコキシ）
カルボニル基およびジー（Ｃ．−Ｃ．アルキル）アミノ
基から選１尺されるｉ　ＩＱ　ｇによって置１負されｆ
．−　Ｃ　，　−　Ｃ．アノレニトノレ凸、または、ヒ
ドロキジ基またはｌまたは２個のＣ．−Ｃ．アルコキシ
基によってＵＩＡされたＣ．−Ｃ４アルキル基であるか
、または（Ｃｌｌｚ）ｎｃＯＮＲ’Ｒ”（ここでｎ＝１
−４であり、そしてＲ７およびＲｌ１は、各々別個に、
ＨまたはＣ　，　−　Ｃ４アルキル基である〉であり、 Ｒ！は、ＨまたはＣ，−Ｃ．アルキル基であり；Ｒ３は
、ＨまたはＣＩ　　Ｃ４アルキル基であり；Ｂは、１な
いし４個の窒素原子を含有する縮合５員複素環または２
個の窒素原子を含有する縮合６員複素環を表わすが、こ
の縮合５−または６一員環は、場合により、別個にＣ．
−Ｃ．アルキル基、Ｃ＋　　Ｃｓハロアルキル基、ハロ
ゲンおよびオキソ基から選沢される１または２個の’Ｉ
Ｉ　ｌｍ　＆によって置換されており；そして、”ｌｌ
ｅｔ’は、２または３個の窒素原子を含有する５員芳香
族複素環またはピリジン環であって；この環は、場合に
より、ベンゼンまたはピリジン環、または別の５一員芳
香族複素環に縮合していてもよく、上記複素環の少なく
とも１個は、場合により硫黄または酸素原子を含有して
おり、上記環の少なくとも１つは、場合により、別個に
Ｃ．−Ｃ．アルキル基、Ｃ．−Ｃ．アルコキシ基、ハロ
ゲン、ＣＦ３、ＣＮおよびホルミノレ基から選１尺さ刺
る１ないし３個の置ＩＩＡ基で置｛桑されており；そし
て、式中、破線は場合による結合を表わす） およびこれらの薬学的に受容できる塩が提供される． 本明細害中に示した定義においては、　ハロゲン”゜と
いう言葉は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味する
。炭素原子数３個以上のアルキルおよびアルコ４′−シ
基は、直鎮または分枝額であることができる。Ａによっ
て表わされる縮合環の例としては、ベンゼン、ジメチル
ベンゼン、ジクロＩコベンゼン、二トロベンゼン、アニ
リン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ビリジン、
．１−ノリン、メチルビリジン、ジメチルピリジン、エ
トキシ力ルボニルビリジン、ピリドー２−イルカルバモ
イルービリジン、モルホリノーカルボニルビリジン、ジ
エチル力ルバモイルピリジン、Ｌ−プチルカルバモイル
ピリジン、チオフエン、２−メトキシ力ルボニル−５−
メチルーチオフエン、ｌ−メチル３−フエニルービラゾ
ール、■−フエニルー３ーメチルピラゾール、１−メチ
ル−３−し−プチルビラゾール、１．２−ジメチルピラ
ゾール、１．３一ジメヂルビラゾール、ｌ−ビリド−２
−イルー３−メチルービラゾール、１−Ｌ−ブチルー３
メチルピラゾール、１−（２−ヒドロキジエチル）一３
−メチルーピラゾール、ｌ−メチル−３−ピリドー３−
イルピラゾール、ｌ−メチル−３−ビリｉ！−４−イル
ーピラゾール、ｌ−メチル−３一ビリドー２−イルピラ
ゾール、１−（２−ヒドロキソエチル）−３−フエニル
ーピラゾール、１一（２−メトキシエトキシ）メチル−
３−メチルピラゾール、１−メチル−３−シクロへキジ
ルビラゾール、ｌ−メチル−３（エーブチルヒドロキシ
メチル）一ビラゾール、１−メチル−３−ヒドロキシメ
チルビラゾール、３−シクロへキシルービラゾール、１
−メチル−３−（３−メチルブトキシ）一ピラゾール、
１−メチル−４−クロロフエニルピラゾール、■−メチ
ル−３−イソブロビルビラゾール、１−ビリド−２−イ
ルー３−フエニルピラゾール、１−メチル−２−クロロ
フエニルビラゾール、１−メチル−３−トリフルオロメ
チルフエニルビラゾール、１−メチル−３−チェニルー
ピラゾール、プロモビリジン、ｌ一エトキシエチルイミ
ノベンゼン、Ｎ一エチルスルホキシアニリン、３−メチ
ルイソチアゾールおよびエトキ？カルボニルー力ルバミ
ドベンゼンがある。

Ｒｌの例は、Ｈ１メヂル基、エチル基、ベンジル基、４
−クロローベンジル基、−ＣＩＩｚＣＯ■ＥＬ，ＣＩｈ
ＣＩＩｚＮ　（Ｃｌｌｚ）　ｘおよびＣＩ１ｔＣＯＮ（
Ｃ１１ｓ）ｘ、ＣＩｈＣＩＩｚＣＩＩ（ＯＣＩｈ）　ｔ
および４−ヒドロキシブチル基である。Ｂによって表わ
される縮合環の例は、イミダゾール、メチルイミダゾー
ル、トリアゾール、メチルトリアゾール、トリフルオロ
メチルトリアゾール、トリアゾロン、テトラゾール、ピ
リミドン、イミダブリンおよびテトラヒド口ビリミジン
である．Ｒ２は、好ましくは、水素またはメチル基であ
る。

Ｒ３は、好ましくは、水素またはメチル基である。

“１１ｃ１の例は、ジメチルピリジル基、場合によりｌ
または２個のアルキル凸で置換された１．２４−ｌ・リ
アゾリル基および場合により３個までの、Ｃ．−Ｃ４ア
ルキル基、ハロゲンおよびホルミル基から選沢される基
で置換されているか、または場合によりＣ＋Ｃｎアルキ
ル基またはＣＦ，１基で置換されていて、しかも、ベン
ゼン、チアゾールまたはビリジン環に縮合しているイ壽
ダゾリル基である．“ｌｌｅｔ”　は、好ましくは、２
−メチルイミダゾ（４．　５　）ピリドーｌ−イル基、
２，／１．６−トリメチルイごダゾ（４．　５　−　Ｃ
　）ピリドー１−イル基、３．５−ジメチル−１．２．
４−トリアゾールー４イル基、１，６−ジメチルピリド
ー３−イル基、５クロロー２−メチルイミダゾールー１
−イル基、５−クロロー４−ホルミル−２−メチルイ逅
タソール−１−イル基または、４−メチルイミダゾ（１
．　２　−　ｄ　）一チアゾール−５−イル基である．
特に好ましい化合物は、８，９−ジクロ口−５（４−（
２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ピ
リドー１−イル）フエニル）　−　４　８−イミダゾ（
Ｌ　２−ａ　）　−　（１ｙ５　）ペンゾジアゼピン、
８．９＝ジクロロ−１−メチル−５−（４−　（２−メ
チルーイミダゾ（４，　５　−　ｃ　）ビリドー１−イ
ル）フエニル〕−４Ｈ−イミダゾ（１．２−ａ）　−　
（１．５）ペンゾジアゼピン；３，５−ジヒドロ−２−
〔４（２−メチルイミダゾー（４．　５　−　ｃ　）　
ビリドー１イル）フエニル）　−５．　７．　　９−１
−リメチルーｌ１１−ピリド（２，３−ｂ）（１．４）
ジアゼピンー４一オン；８−プロモー３，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−　（４−　（２−メチルイミダゾ（
４．　５　−　ｃ　）ビリドー１−イル）フエニル］−
４Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ）（１．４）ジアゼピン−４
−オン；ｌ，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−６−メ
トキシ力ルポニル−４−　’４−　（２−メチルイミダ
ゾー〔４．５一〇〕ビリドーｌ−イル）一フエニル）　
−　２　｝１チェノ（３．４−ｂ）（１．４）一ジアゼ
ビン−２オン；５−（４−（２−メチルイミダゾ〔４，
５Ｃ〕ビリドー１−イル）フエニル）　−１．　６．　
７８−テトラヒドロ−１．３，８−１・リメチルビラゾ
ロー（３，４−ｂ〕　（１．４３ジアゼビン−７−オン
、３−シクロヘ二トシルー１．８−ジメチル−５−〔４
一（２−メチルイミダゾ（４．　５　−　ｃ　）　ビリ
ドー１一イル）フエニル）　−１，　Ｇ．　７．　［３
−テ１・ラヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）（１．４）ジ
アゼビン−７一オン、１．８−ジメチル−５−　（４−
　（２−メチルイミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ピリド
ーｌ−イル）一フエニル〕−３−ピ，リドー３−イルー
１．　６，　７．８−テトラヒドロビラゾロー（３，４
−ｂ）（１，４）ジアゼビンー７−オンおよび１，　６
．　７．８−テトラヒド口−１．８−ジメチル−５−　
（４−　（２−メチルーＩＨ−イミダゾ（４，　５　−
　ｃ　）一ピリドー■−イル）フエニル〕−７−オキソ
ー３−（３−ピリジル）ビラゾロ（３．４−ｂ）−　（
１．４）ジアゼピンである． 式（Ｈの化合物について、Ｒ２がＨであり、破線が、式
（［ａ）に示されるように結合を表わすときは、この式
は代替として式（［ｂ）のように書くことができ、これ
らの形の本化合物は互変異性体であることが認識される
であろう。同様に式（■ａ）は、式（ｆｉｂ）のように
書くことができ、式（Ｉｌｌａ）は、（Ｉ［Ｉｂ）のよ
うに書くことができる．（ｆｌａ） （Ｉｌｂ） （ｍａ） （ｌｉｌｂ） また、Ｒ１がＨであり、Ｘが＝　Ｎ　Ｉ−１であるとき
は、式（ｌｃ）の化合物は、別の互変λ性形（ｌｄ）の
ように書くことができる； （Ｉａ） （　ｌ　ｂ） （Ｉｄ） （　Ｉ　ｃ） このような化合物およびその塩類は、一つの互変異性体
または互変異性形の混合物として存在することができ、
この混合物は、分別結晶またはクロマトグラフィーのよ
うな物理的手段によって分離することができる．本発明
は、分離されていてもいなくてもすべての互変異性体を
包含する．Ｒ３が、Ｈ以外のものである式（Ｉｂ），　
（ｎｂ）および（Ｉ［［ｂ）の化合物および破線が存在
しない（すなわち、二重結合の代りに、Ｒ３とＹとの間
が環内単結合である）式（１），　（Ｉｔ）および（Ｉ
ＩＩ）の化合物は、キラルであり、そのため、常法によ
って分離することができる一対の異性体として存在する
．本発明には、分離されていてもいなくても、すべての
これらの鏡像異性体が包含される。

式（＋），　（ＩＩ）および（Ｉｌｌ）の化合物の薬学
的に受容できる酸付加塩は、無毒の付カロ塩を形戊する
酸から形威されるもの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、メクンー
スルホン酸塩およびジメクンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩および之−トルエンスルホン酸塩である．特
に好ましい塩は、８．９−ジクロロー５（４−（２−メ
チル−　Ｉ　Ｈ−イミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ピリ
ドー１−イル）フエニル）−６１１−イξダゾ（１，２
−ａ）　　（１，５）ヘンゾジアゼビンのジメタンスル
ホン酸塩である．皿朋玉３啜目」淑３知ツモ段 式（１）中の破線によって表わされる結合が存在し、Ｘ
がＯであり、Ｒ１がＨまたはアルー１・ル基であり、そ
してＲ！およびＩ１’＝Ｈであるとき、式（１）の化合
物は、下記の合戒法によって製造することができる． （式中、Ａ，Ｙおよびｌｉｅｔは、上に定義した通りで
あり、Ｑは、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ基のような脱離基で
ある）．典型的な手順においては、ジアミン（ｒＶ）お
よび化合物（Ｖ）を、窒素のような不活性雰囲気下で、
トルエンのような適当な無水溶媒中で、反応を完了させ
るのに必要な期間、典型的には５時間、加熱して還流さ
せ、冷却した後、得られる混合物を炉過し、溶媒で洗浄
して、式（１）の生戒物を得る。

上記の合成においては、ジアξン（［Ｖ）は、相当する
化合物（Ｖ）のカルボニル基と反応する２つの同様のア
ミノ基を有しているので、化合物（１）の２つの位置（
ｒｅｇｉｏ）一異性体が一般に形成され、これらの異性
体は、ジアごン（ＩＶ）がアミンを；！１シびている炭
素原子を結びつけている環八の結合について対称である
ときだけ一致する．異なる異性体は、一般に、クロマト
グラフィーによって分離することができる． 別法として、Ａが置換されたピラゾロ環であるときは、
ジアミン（ｒｔ／）および化合物（Ｖ）を最初に、トル
エンのような適当な無水溶媒中で、場合によりシリカゲ
ルのような脱水剤の存在または触媒量の塩化亜鉛を含有
するエタノール中、で、適当な］υ１間、例えば２０　
−　２４時間、加熱して還流させ、次に溶媒を真空下で
除去する．次に、残留物を、適当なナトリウムアルコキ
シドを含有するエタノールのような、アルコール性溶媒
に溶解させ、室温でかくはんして反応を完了さセて、生
成物を常法を用いて単離し、分離する． この合成においては、置換ピラゾール（ＩＶ）のアミン
基の１つは第１の段階で化合物（■）のケト基と縮合し
、第二段階では閉環が起こって下記の反応工程に示すよ
うに、ジアゼピンが形威される： （＋） 所望ならば、中間体化合物（■′）を第二段階の前に単
離して、精製することができる．式（１）の化合物中の
環Ａがｔｌａｕとしてアミノ基を４ｊＦびているときは
、上記の合成は、相当する弐（■）のニトロ−ＷＩＱジ
アミンを用いて実施することができ、得られる化合物（
１）中の二トロ基を、続いて常法によって還元して、相
当するアミン化合物を得ることができる。

式（１）の化合物中の１！’！Ａが、ｙ＋ＩＡ基として
カルバモイル基をシＩＦびているときは、この化合物は
、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウムのよう
な触媒の存在において、一酸化炭素雰囲気中で、ハロゲ
ン化合物を適当なアミンと反応させて、ハロゲン基をカ
ルバモイル凸に変えるごとによって、臭素のようなハロ
ゲン置換基を−ＩＮＦびている相当する式（＋）の化合
物から製造することができる。

弐（　１　）中の“Ｉｌｅｔ”が、複素環基のホルミル
講導体より成るとき、上記の合成は、“１｛ｅ１が相当
するジオキソラン誘導体である化合物（Ｖ）を用いて実
施することができる。このホルミル講導体は、化合物（
ｒＶ）およびジオキソラン化合物（Ｖ）を反応させ、続
いて粗生成物を加水分解することによって得られる。

Ｘが０であり、Ｒｌが水素以外の基である式（１）また
は（ＩＩＩ）の化合物は、相当するｐｌがＨである化合
物から、この化合物を各々、適当なハロゲン化アルキル
、ハロゲン化フェニル置換アルキル、ハロゲン置換カル
ボン酸のエステル、またはハロゲン置１０アミンまたば
アミド、で処理することによって得ることができる。使
用するハロゲン化合物は、臭素化物または沃素化物が適
当である．典型的な方法では、Ｒ１が■１である式（１
）又は（ＩＩＩ）の化合物を窒素下で、ジメチルホルム
アミドのような乾燥溶媒中の水素化ナトリウムの悲濁液
中に分散させ、次にハロゲン化合物を加えて、反応の完
了まで（典型的には３時間）、かくはんを続ける。次に
、この反応混合物を、塩酸のような酸水溶液で処理し、
生成物を、有機溶媒で洗浄し、例えば炭酸ナトリウム水
溶液で有機層を中和し、生成物をジクロ口メタンのよう
な溶媒で抽出することにより、分離する．次に、得られ
る抽出物を、乾燥させ、ａ縮し、所望の化合物を、フラ
ッシュクロマトグラフィーによってＭ’Ａする。

ＸがＳである弐（１）化合物は、ＸがＯである相当する
化合物から、この後者を五硫化燐で処理することにより
、（典型的には、不活性雰囲気中で、ビリジンのような
乾燥溶媒中で式（＋）のオキソ化合物をＰｚＳｓととも
に加熱し、冷却した溶液を水中に注ぎ、固体使成物をろ
過して分け取ることによって所望のチオアミドを単離し
、この生威物を共沸蒸留によって乾燥させ、残留物をジ
クロロメタンに熔解させ、溶液をシリカゲルを通してｉ
８離ずることにより）製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ＋およびＩ？’がＨであり、
ＸがＳであり、そして破線が結合を表わす式（１ｂ）の
化合物（式［ｅ）から製造することができる．一つの方
法においては、式（［　ｅ）の化合物をまずヒドラジン
と反応させて式（■）の中問体化合物を製造する； （　Ｉ　ｅ） （ＩＶ） この反応は、式（１ｃ）のチオアミドを、ｎ−プクノー
ルのような適当な溶媒中で、ヒドラジン水和物および、
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸または赤色酸化第二
水銀、とともに加熱し、必要ならば式（Ｖｌ）の化合物
を、炉過し、枦液を減圧下で濃縮することによって単離
することによって、実施することができる． 化合物（Ｖｌ）は、置換％　（Ｂ）の個性に従って、種
々の方法によって化合物（ｎ）に変えることができる。

Ｂが縮合テトラゾール環であるとき、化合物（Ｕ）は、
化合物（Ｖｌ）を、一般にはこれを低温で塩酸水溶液中
の窒化ナトリウムで処理し、続いてこの溶液を中和して
、酢酸エチル／ブタノールのような有機溶媒中に化合物
（■）を抽出し、この抽出物を乾燥さ・Ｖ？ａ縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィーによって情製し、続いて再
結晶させることによって、ジアゾ化することにより、得
ることができる． （Ｖｌ） Ｂが、アルキル基またはハロアルキル基によってｉＺＩ
Ｍされていてもよいｉ宿合１．２．４−１−リアソ゛ー
ル環であるときは、化合物（Ｖｌ）を、オル１・−ギ酸
トリアルキルおよびギ酸（非置換１・リアヅールを得る
）、または、適当なオルトカルボン酸トリアルキルおよ
び相当するカルボンＭ（ｆｉｌＡ｝リアヅールを得る）
、で処理することができる。

（Ｖｌ） （式中、Ｒ４はＨ，Ｃ．−Ｃ．アル．［ル払またはハロ
アルキル基である）、典型的な方法においては、反応体
を一賭に還流させ、得られる混合物を、酸水？８液に溶
解させ、次いでか酸エチルのような有ａ溶媒で抽出する
．所望の化合物は、常法によって抽出物から単離するこ
とができる。

Ｒ４がトリフルオ口メチル基であるときは、ヒドラジノ
ジアゼピン化合物（Ｖｌ）を、トリフルオロ酢酸と反応
させて、所望の式（［１）の化合物を製造することがで
きる． Ｂが、｛宿合３−オキソー１．　２．　　４　１−リア
ソ゛−ノレ環であるときは、化合物（Ｉｌ）は、式（Ｉ
ｅ）の化合物を、エチルカルバゼート（ｅｔｈｙｌ　ｃ
ａｒｂａｚａｔｅ）のようなアルキルカルバゼートで処
理して中間体力ルバゼート　（■）を生成させることに
より、製造することができる： 次に、化合物（■）を、水素化ナトリウムの存在におい
て環化させて、所望の式（　ｎ　ｃ）　　の化合物を生
成させることができる： （［ｌｃ） この製法は、化合物（Ｉｅ）を、ｎ−ブ名ノールのよう
な溶媒中で、ｐ一トルエンスルホン酸の存在においてエ
チル力ルバゼー１・とともに還流させ、減圧下で溶媒を
除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して中間体力ルバゼートを得ることにより、実
施することができる。

次に、このものを、テトラヒドロフランのような乾燥溶
媒に溶解させた後、水素化ナトリウムを添加し室温でか
くはんして中間体力ルバゼートを環化させることができ
る。所望の化合物は、次に、常法によって抽出し、精製
することができる。

Ｂが非置換イミダゾール環であるときは、化合物（■）
は、化合物（Ｉｅ）を、適当な溶媒中で、ｐ−１−ルエ
ンスルホン酸または赤色酸化箪二水銀のいずれかの存在
においてアミノアセトアルデヒドジメチルアセクールの
ようなアミノアセトアルデヒドのアセタールと反応させ
、続いて、例えば４硫酸またはギ酸で処理することによ
って、閉環することによって、相当する式（ｌｅ）の化
合物から製造することができる． （　Ｉ　ｅ）　　　↓ 一つの方法においては、化合物（　ｌ　ｅ）を、不活性
雰囲気中で、ｎ−ブタノール中で、アミノアセトアルデ
ヒドジメチルアセクールおよび、ｐ一トルエンスルホン
酸または赤色酸化第二水銀のどちらか、とともに環流さ
せ、混合物を冷却し、メタノールで希釈し、必要があれ
ば枦過し、溶媒を真空下で除去して、もし必要ならば中
間体をフランシュクロマトグラフィーによってｔ＋’Ｊ
　’Ａする。次に、この中問体を、濃硫酸に｝容解させ
、１００゜Ｃに加熱する．次にこの７８液を、氷上に注
ぎ、中和して、’｛Ｔ機溶媒で抽出する．所望の化合物
を、溶媒の濃｛宿およびフラッシュクロマトグラフィー
によるｔ青製によって回収する。濃硫酸は、ギ酸で置き
換えてもよい． ＢがｉｌＪされたイくダゾール環である特定の化合物は
、適当なアミノアセトアルデヒドアセクールの同族体、
例えばメチル置換イミダゾール環を生成するための２−
アミノー１．１−ジエトキシプロパン、を用いて同様の
方法で製造することができる． Ｂがメチル基によって置換されたイミダゾール環である
他の化合物（［１）は、化合物（ｌｅ）から、これを赤
色酸化第二水銀の存在においてプロバルギルアミンで処
理することにより製造することができる． を生威さ・Ｑ・、次にこれを環化させて、ジヒドロイミ
ダゾ化合物を得る： 一つの方法では、化合物（１ｅ〉を、ｎ−ブタノール中
でプロパルギルアミンおよび赤色酸化第二水銀とともに
還流させ、得られる混合物を、メタノールで希釈して炉
過し、濃縮して、粗製の化合物を得る．これを、フラッ
シュクロマトグラフィーによって稍製する．イξダゾー
ル環上の置換基がメチル基以外のものである相当する化
合物は、適当なプロパルギルアミンの同族体を用いるこ
とによって製造することができる． Ｂがイミダゾリン環である式（ＩＩ）の化合物を製造す
る方法においては、式（Ｉｅ）の化合物を、エタノール
アミンと反応させて式（■）の化合物一つの方法におい
ては、化合物（Ｉｅ）を、適当な溶媒中で赤色酸化第二
水銀およびエタノールアアミンとともに還流させて、化
合物（■）を得て、次にこれを分離し、非水溶媒中で、
トリフエニル一ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエ
チルで処理してイミダゾリン環を閉環させる。置換され
たイミダゾリン！！ｉ！は、適当に置１桑されたエタノ
ールアミンを用いて、同様に形成することができる．同
じ方法は、エタノールアミンの代りに３−アミ／−１−
プロバノールまたはその置換誘導体を用いて、ＢがＨＩ
Ａまたは非置換のテトラヒドロビリジン環である弐（Ｉ
Ｉ）の化合物を製造するために使用することができる。

Ｂがピリミドン環であるとき、化合物（ＩＩ）は、式（
１ｅ）の化合物をアンモニアで処理して、相当する式（
［Ｘ）の２−アミノ化合物を形成させ、この後者をプロ
ピオル酸メチルと反応させることによって、製造するこ
とができる． 式（１）の化合物を、アンモニアで飽和させた容媒中で
赤色酸化第二水銀とともに加熱し、形威された２−アミ
ノ化合物をｉｌｉ離し、フロビオル酸メチルとともに還
流させて、化合物（Ｈ）を得て、これを次に、常法によ
って単離することができる．上記の合成法は、破線が結
合を表わしている式（＋），，（ｎ）又は（ＩＩＩ）の
化合物に関連する．この結合が存在しない相当する化合
物、すなわち、この位置に二重結合の代りに単結合を有
する化合物、は、二重結合を有する化合物の還元によっ
て製造することができる．この還元は、例えば、二重結
合化合物を水素化シアノホウ素ナトリウｌ、（ｓｏｄｉ
ｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）で処理する
ことによって行なうことができる。

上記の製法は、Ｒ２・Ｒ３・１１である式（１）．　（
ｎ）または（ＤＩ）の化合物に関連する。これらの化合
物は、非水溶媒中、水素化ナトリウムの存在における適
当なハロゲン化アルキルとの反応によって、Ｒ２または
Ｒ３がＣＩ　　Ｃ４アノレキル基である相当する化合物
に変えることができる。破線が結合を表わし、Ｒ２・１
］であり、Ｘが０である式（１）または（ｎ）の化合物
の脱プロトン化は、アンビデント陰イオンを与え、この
ものが、関与する化合物、使用する反応条件およびハロ
ゲン化アルキルに依って、窒素および／または炭素原子
および／または酸素原子上で反応することができること
は認められるであろう。

園圧 本発明の化合物の活性は、それらが拭験管内でＰＡＦの
血小板凝集活性を阻害する能力によって示される。試験
は、次のようにして行なわれる：血液拭料を、兎または
ヒトから、０．１容のエチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム緩衝液中にとり、この試料を、１５分間遠心分離し
て、血小板に富む血漿を得る。この血漿をさらに遠心分
離して、血小板ベレットを得て、これを緩ｆＪｉ　’ｔ
８ｌ夜（　４　ｍＭ　ＫｌｈＩ’Ｌ１３ｍＭ　Ｎａ．ｌ
ＩＰＯ，，　１００ｍＭ　Ｎａｐ／，　０．１％グルコ
ースおよび０．１％ウシの血清アルブミン，　ｐｌ＋　
７．２５）で洗浄し、最後に緩衝溶液中に再怒眉さ・Ｕ
て、票度２×１０８血小板／　ｍｌとする。拭料（　０
　．　５　ｍｌ　）を、臥形剤単独とともに、または絨
験中の特定化合物を含仔する賦形剤とともに、かくはん
しながらベイトン（Ｐａ　ｔｏｎ）血小板凝集計中で、
３７゜Ｃで２時問予備培養する。ＰＡＦを、試験化合物
の不在において最大凝集反応を与えるに十分な濃度（１
０−ｆｉないし１０−ｇモル）で加え、血小板の凝集を
、溶液の光速過率の助加を追うことによって測定する。

この実験を、ある濃度範囲の試験化合物の存在において
くり返し、反応をその最大値の５０％まで減少させるの
に必要な化合物の濃度をＩＣ．。値として記録する。

式（１），　（ｎ）または（ＩＩＩ）の化合物の活性は
、それらが、ＰＡＦの注射の致死効果からマウスを保護
する能力によって、生体内でも証明される．０．９％　
ｗ／ｖ塩化ナトリウム中のＰＡＦ（５０μｇ／ｋｇ）お
よびＤＬ−プロブラノロール（５ｐｇ／ｋｇ）の混合物
を、尾の静脈を通してマウスに注射する（０．２ｍｌ）
。試験中の化合物は、ＰＡＦ／プロプラノロール注射の
直前に尾の静脈内に注射されるかまたは、２時間前に摂
食によって経口的に投与される。本化合物は、５匹づつ
のマウスの群において数種の用量で試験して、死亡率を
５０％減少させる用量を、ＰＤ，．値として記録する。

本化合物はまた、麻酔をかけたモルモットにおいて、そ
れらがＰＡＦに誘発される気管支収縮を減少させる能力
についても試験される．この試験では、気道耐性および
動的なＩＩＩ１７，）：，７ワ．，イア，スを、気流お
よび経胸欣圧の記録および一回呼吸量の計３τから計算
する。Ｐ　Ａ　Ｆ　（１００ｎｇ／ｋｇ）によって誘発
される気管支収縮を決定する。最初のＰＡＦ投与の１時
間後に、試験中の化合物を投与し、この３ｉ！　ｊ！！
をくり返す。その化合物が、Ｐ八Ｆの気管支収縮剤効果
を低下させる能力を、比率として記録する。治療用には
、式（＋），（ＩＩ）または（　ＩＩＩ　）の化合物は
、一般に、意図された投与経路および標ｔｉｉ的な製剤
法に閃運して選択される製剤用キャリャーと混合して投
与されるであろう。例えば、これらは、でん粉または乳
糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独
または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、
あるいは、香味料または着色料を含有するエリキシル剤
または態濁液の形で、経口的に投与することができる．
これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮
下に、注射することもできる。非経口投与用には、これ
らを、無菌の水溶液の形で使用するのが最もよく、この
水溶液は、他の物質、例えば、この？８液を血液と等張
にするのに十分な塩類またはグルコースを含有すること
ができる。

アレルギー性の気管支状熊および関節炎の治癒的または
予防的治療においてはヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は、一般的な平均的な成人患者（７０ｋｇ
）に対してｌ日に、２　−１０００ｍｇの範囲内であろ
う．従って、典型的な威大患者用には、個々の錠剤また
はカプセル剤は、適当な薬学的に受容できる賦形剤また
はキャリャー中に、エないし５００ｍｇの活性化合物を
含有する．静脈内投与のための用量は、典型的には、必
要に応じて１回の投与あたり１ないしＬｏｎｇの範囲内
であろう．アレルギーおよび気管支過剰反応の状態の治
療のためには、噴霧器による吸入またはエーロゾルが好
ましい薬剤投与経路であろう。この経路によるＪＴＴｆ
ｆｉ水準は、必要に応して、１回の投与あたり０．１な
いし５０ｍｇの範囲内であろう．実際には、医師が、個
々の患者に最適と思われる実際の用景を決定するであろ
うが、この量は、その特定の患者の年令、体重および反
応によって変わるであろう．上記の用旦は、平均的な場
合の好例であるが、もちろん、これよりも高いかまたは
低い用ｆｆｌ範囲がイｒ益な個ｈの場合もあり得て、こ
のようなものも本発明の範囲内である。

このように、さらに別の観点では、本允明は、弐（＋）
．　（ｎ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的
に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤ま
たはキャリャー、より戒る薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療、特にヒトにおけるアレルギーおよ
び炎症状態の治療に、使用するための、式（１），（ｎ
）または（Ｉ■）の化合物またはその薬学的に受容でき
る塩、をも包含する。

災胤桝 本発明の化合物の製法を、下記の実胞例によってさらに
具体的に説明する。

−ＩＨ１５　　ベンゾジアゼピン−２−オンした。

？燥トルエン（５０ｍｆ）中の１．２−ジアミノベンゼ
ン（１．８３９ｇ．　１７．０３ミリモル）および４’
−（２一メチルイミダゾ（４，　５　−　ｃ　）ピリド
ーｌ−イル）一ベンゾイル酢酸エチル（５．ＯＯｇ．　
１５．４８ミリモル）の混合物を、５時間、窒素下で加
熱して還流さ・Ｗた．この混合物を冷却し、生放物を？
ｙＩ過して分け取り、トルエンで洗浄して、淡黄色の固
体を｛ゴた、４．０９７ｇ　　（７２％）　吊！．仁２
９２゜Ｃ．公近Ｘ± 実測値：　　　　　　Ｃ，７０．３１；Ｉｔ，４．７３
；Ｎ，１８．８８Ｃ２■ｌｌ＋ｔＮｓｏ．　’／ｚｌｈ
ｏの必要値：Ｃ，７０．１９１１，４．８２：Ｎ，１８
．６１．適当な１．２−ジアミノベンゼンおよび４一複
素１！２置換ペンゾイルー酢酸エステルから、同様の方
法で、下記の実施例化合物（表１に示す）を製造実遊律
［」１− 実測値： Ｃ，６６．９０；ＩＩ，４．４５；Ｎ，２１．６２；Ｃ
＋ｚｌｌ＋ＪｂＯ　　・’／ｚｌｌｘｏ．　０．ｌ６Ｍ
ｅ２ＣＯの必要値：Ｃ，６６．７０；ｔｌ，４．６８；
ＩＩ，２１．７１％．一オン 一オン １．２−ジアミノベンゼン（８６ｍｇ，０．７（ｉ　ｉ
リモル）および２−（２−メチルイξダゾ（４．　５　
−　ｃ　）ビリドー１−イル）ピリドー５−オイル酢酸
エチル（２６０ｍｇ，　０．８０ミリモル）を用いて、
実施例１の手順に従った．粗生戒物を、フラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール−６＝１で溶
離する）により精製し、次にアセ１・ンから再結晶させ
て、標題化合物（４０ａ＋ｇ，　１４％）を淡黄色固体
、融点２０Ｂ−２１０゜Ｃ，として得た．且捉Ｘ±一 トルエン１００ｄ中の３−二トロ−１．２−フエニレン
ジアミン（　５　ｇ，　３３ｍｍｏｌ）および４’−（
２−メチルイミダゾ（４，　５　−　ｃ　）ビリドー１
−イル）ベンゾイル酢酸エチル（９．７ｇ，　３０＋ｗ
ｓｏｌ）の混合物を還流下で１６時間加熱した．冷却後
、赤／橙色の沈澱物（１２ｇ）を濾取し、エーテルで洗
った。

この物質はこれ以上精製せずに以下の実施例１４で直接
使用した． ’ＩＩ−ＮＭＲ　（３００ＭＩｌｚ， ｓ）　，　６．６８（Ｉｌｌ，　ＩＩ１）よび８．２９
　（各々 Ｊ　５１ｌｚ），　８．９２（ｉｌｌ 一オン 融点２００゜Ｃ（広範囲） ＤＭＳＯ−ｄ６）　　２．５２（３１１，ｓ），　　４
．３０（２８，、７．２７（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　５１
１ｚ），　７．８２お２１１，　　ｄ，　　Ｊ　８１！
ｚ）．　　８．３３　　（ＩＩＩ，　　ｄ，Ｓ）および
９．マＯ（ＩＩＩ，　ｂｒｓ）．した固体を濾過により
除き、濾液は飽和炭酸水素ナ１・リウム水？′８液の添
加によりｐ１１６にｉＪｉｌ節し、ジクロロメタンで抽
出した．有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）し、蒸発
させて固体（３ｇ）を得た． 上記のようにして得られた２つの粗製バッチはシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中のジ
エチルアよンの２−１０％勾配を用いて溶離し、表題化
合物を葭色の固体として得た（３．７ｇ，　２０％）． 元叉立捉Ｘ； 実測値：Ｃ，６７．（ｉ３；Ｉｔ，４．８６；Ｎ．２１
．５６χ．理論値（Ｃ　ｔ　ｔ　ＩＩ。Ｎａｐ．　’／
ｔ　ｌＩｚｏ）　：Ｃ，６７．５１１１．４．８９；Ｎ
，２１．４７χ．実施例１３からの生成物（１０．３ｇ
，２５ｍｍｏｌ）および塩化第一スズー水和物（２８　
ｇ　．　１２５＋ｎ＋＊ｏｌ）を２ＭＭＣＩ　＜２０ｄ
）　、エタノール（４０ｍ＋！）および水（７５ｍｊ！
）に溶かし、この溶液を還流下で２０分間加熱し、その
後周囲温度で一晩（１６時間）放置した．沈澱ペン・ジ
　ゼビン一　一オン 実施例１４からのアニリン（０．３８ｇ，　　ｌ開ｏ１
）および氷酢酸（０．５ｍ）をオルト酢酸トリエチル＜
５ｍｌ）に溶かし、この溶液を２５゜Ｃで７２時間醍１
申した。生成物を濾取し、トルエンから再結晶した（６
０ｍｇ，１３％）。融点２１４−２１７゜Ｃ 元祭允捉ｘ：一 実測値：　　　　　　　Ｃ．　６８．７８；ＩＩ．５．
３９；Ｎ，　１８．３４χ理ｊ品ｆ直＜Ｃｚｈｌｌｚａ
ＮｂＯｔ＋　＋　　Ｃ，６９．Ｏｂｆｌ，５．３５；Ｎ
，１８．５７２．ンゾジアゼビンー２−オン クロロホルム（２ｗ／ｗ％エタノールヲ含ム、２ｍｌ）
中の実施例ｌ４からのアニリン（０．１ｈ，　０．５Ｈ
ｏｌ）のｉ＋’ｐ　悲ｉ液に、塩化オキサリル（８７μ
Ｚｌ　ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後ピリジン（０．３
ｇ＞を加え、攪拌をさらに１特［１続げた。この混合物
をクロロホルｌ・と炭酸水素ナトリウム溶液とに分配し
た．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた．
残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（５％メタノー
ル／クロロホルムで熔離）により１＋？製して白色固体
を得た（７５ｍｇ，　３１％）。融点２６９一２７３゜
Ｃ 元素分析％：一 実測値Ｆ　　　　　　Ｃ．６３．５７；ＩＩ，４．４８
；Ｎ，１７．１９Ｘ１１ｌ！論値（Ｃｚ＆ｌｌｔｔＮｂ
Ｏｓ・−八ｌｈＯ）：Ｃ，６３．５３；Ｉｆ，４．７２
；Ｎ　　１７．１０Ｘ次淘逮１一已 ？論｛直（Ｃｚ４１ｈＪａ（ｈＳ．’／ｚｃｌｈｃｌ■
）：Ｃ．５７．４１　　１Ｌ４．４３　Ｎ．１６．０４
　　Ｓ，６．１３Ｚ　，ペンゾジアゼピン一　一オン 乾燥ピリジン（３ｍｌ）中の実施例１４からのアニリン
（０．５ｇ，　１．３ｍｍｏｌ）の悲濁液を塩化エタン
スルホニル（０．１３３ｍＡ，　１．４ｍｍｏｌ）で処
理した．１時間後、この混合物を蒸発乾固させ、次いで
ジクロ口メタンと希薄炭酸水素ナトリウム水溶液とに分
配した．イｆ機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
・吐て黄色の固体を得、これを酢酸エチルから再粘晶し
た（０．３７ｇ，　　５９％）．融点２５８−２６０゜
Ｃ０元孟公扼Ｘ： 実ｉｌｌ値：　　　　Ｃ．５７．５８　１１，４．８６
　Ｎ．１５．７５　Ｓ．６．６３２１・ルエンＣ４ｍ１
）中の製逍例１５からの４−（５クロロ−４−（１．３
−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルイミダゾール
−１−イル）ヘンゾイルアセテート（１５５＋ｗｇ．　
０．３８ｍｍｏｌ）および４．５−ジメチル−１，２−
ジアミノヘンゼン（５５ｍｇ，　０．４ｍｍｏｌ）の溶
液を還流下に４，５時間力（１熱し、蒸発乾固させ、フ
ラッシュクロマ１・グラフィー（酢酸エチルで溶却〉に
より梢製して、淡黄色ガムを得た，ＴＩＩＦ（２ｍ０中
の残留物の溶液にＬＭ　　｝［ＣＺ（２ｄ）を加え、こ
の混合物を７０’Ｃでｌ時問加熱した。ＴＨ　Ｆをグ発
させ、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶岐とジクロロメ
タンとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させた。

フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸
エヂルで溶Ｒｄ）により淡黄色固体（０．０４８ｇ，３
１％）を得た。

Ｉｔ−ＮＭＲ　（３００ＭＩ＋２，　ＣＤＣｌ３）　　
２．３４（６１１，　ｂｒ　ｓ），２．４０（３Ｉ１、
ｓ）　　３．６３（２１１，　　ｓ）６．９０（ＩＩＩ
，　　ｓ），　　７．３３（ＩＩＩ，　　ｓ），　　７
．４１（２１１，　　ｄＪ　８＋１７．），　　８．１
４（ＩＩＩ　　ｂｒｓ），　　８．３３（２１ｉ，ｄ，
　　Ｊ　８１１ｚ）９．９７（Ｉｌｌ　　ｓ） ピン一　一　オン 乾燥ピリジン＜２１ｄ＞　中の２．３−ジヒドロ−７、
８−ジメチル−４−　（４−　（２−メチルイミダゾ（
４．　５　−　ｃ　）ビリドー１−イル）フェニル）−
１Ｈ　−　（１，　５　）ペンゾジアゼピン−２−オン
（実施例２）の悲濁液に、窒素下で、五硫化リン（２．
３１ｇ，５．１９　１ｌｍｏｌ）を加えた。この混合物
を還流下で４５分間加熱し、冷却後氷水（２００ｄ）に
注いだ．固体物質を濾取し、トルエンとの共沸蒸留によ
り乾燥し、その後ジクロ口メタンに溶解してシリカゲル
（２００メッシュ）に吸着させた．この物質をフラノシ
ュシリカゲルのカラムに入れ、ジクロ口メタン：メタノ
ール−９：１で溶離して住成物を回収した。

溶媒を減圧下で除去して橙色の固体（２．１ｇ，　７３
％）を得た．融点２３３−２３５゜Ｃ． Ｉｔ　ＭＮＲ　（３００　Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣＩｓ）　
２．３８（６１１，　ｓ）ｌ２．６４（（３１１，　　
ｓ），　　４．０５（２１１，　　ｓ），　　７．００
（Ｉｌｌ，　　ｓ）＋　　７．１８（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ　
４１１ｚＬ　　７．３Ｂ（Ｉｌｌ　　ｓ）．　　７．５
８（２１１．　　ｄ，　　Ｊ　６１１ｚ），８．５０　
　（ＩＩＩ，　　ｄ，　　Ｊ　　４１１ｚ），　　８．
５６（２１１，　　ｄ，　　Ｊ　　５１＋２冫，　　９
．１４（１１１．ｓ），　　９．６２（ＩＩＩ，　　ｓ
）．以下の実施例〈表２に示す）は同様の方法を用いて
対応するペンゾジアゼピンから製造した（実施例１〜１
１参照）。

実力艷［』匝 １ニゴ仁Ｚ 乾燥テトラヒド口フラン（３．５ｍｌ！）中の水素化ナ
１・リウム　（６０％泊中！！！．濁液，　４８ｍｇ，
　１．２ｍｍｏｌ）の怒濁液に、２，３−ジヒドロ−４
−（４−（２−メチルイミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジル
）フェニル）ＩＨ−（１．５）ペンゾジアゼビン−２−
オン（３６７Ｉｌｇ，　ｌ．（１＋＋＋ｍｏｌ）を加え
、この混合物を窒素下に室温１時間攪拌した．ヨウ化メ
チル（１４２ｍｇ．　Ｉ．Ｏｍｍｏｌ）を加え、この混
合物をさらに３時間撹拌した．この反応混合物を２　Ｎ
ＪｊＸＦａ（１５ｍ）で処理し、トルエン（１５ｄ）で
洗った。有機相ｔ本ｆｉ’４和炭酸水素ナトリウム水’
ｔ’ｆＪ　Ｑ＆で中和し、生戒物をジクロロメタン（　
２ｘ５０−）に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し
（？！ｇｓｏ４）　、減圧下で濃縮し、残留物はフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３
：１で溶熱）により精製して、表題化合物（１０７ｍｇ
，　２８％）を灰白色固体として得た．融点１４７’Ｃ 元素分析％：一 実測値：　　　　　　Ｃ，？１．３０；ＩＩ．４．９１
：Ｎ，１８．０４：理論値（ＣｚｓｌｌＩＪｓＯ　Ｏ．
２５　Ｉ１ｚＯ）Ｃ．　７１．５８．１＋，５．０９．
Ｎ．　１８．　１５Ｌ以下の表３に示した実施例２６お
よび２７の化合物は、同様の方法によりヨウ化メチルの
代わりに臭化ベンジルおよびプロモ酢酸エチルを用いて
製造した。

＋ ？．２５　　１Ｉ■Ｏ 表一一よ として計算 オン ｎ−プタノール（５ａｉ！）中の２．３−ジヒドロー７
．８−ジメチル−４−　（４−　Ｃ２−メヂルイ≧ダゾ
（４．　５　−　ｃ　）ビリドー１−イル）フェニル〕
−ｌＨ−（Ｌ５）ペンゾジアゼビン−２−チオン（４１
１ｍｇ，　ｌ．ｏｍｍｏｌ）　、カルバジン酸エチル（
２１０＋＋ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＰ−１ルエンスルホ
ン酸（Ｌｏｎｇ）の溶液を還流下で一晩攪拌した。溶媒
を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマ１・グラ
フィー（ジクロロメクン／メタノール＝９：１で熔＃）
によりｔＩ′７製した。その後、中間体力ルバゼートは
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ！）に溶解し、水素化
ナ１・リウム（６０％柚中懸濁液，　４０ｓｇ，　１問
ｏｆ）を加えて室温で３時間攪拌することにより環化し
た．この混合物を２Ｎ塩酸（５ｌｄ）と酢酸エチル（２
０Ｉｎｌ）とに分配した。水相は飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチル：テトラヒド口フラン−
１　：　１　　（２Ｘ３（ｌｄ）で抽出した。抽出物を
合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯｓ）　、Ｍ圧下で濃縮した．
残留物はフラッシュクロマトグラフィ−（ジクロロメク
ン：メタノール−１０：１で溶Ｎ）により鯖製した．こ
の生或物はメタノール／ジクロロメタンからの再結晶に
よりさらにｔ＋’ｌ　’ａＪ　シて白色固体（８５ｍｇ
，　２０％）を得た．融点〉３２５゜Ｃ元素分析％；一 実測値：　　　　　　　Ｃ，６８．９８；ＩＩ，４．９
９；Ｎ，２２．３１；理跪値（Ｃｚｓｌｌｔ＋ＮｖＯ：
　　Ｃ，６Ｂ．９４１１，４．８６ｉＮ，２２．５２χ
．〔１５　ベン・゛ジアゼピン ？素分析％：一 実測（ｉ！！　：　　　　　　Ｃ，６７．６３；Ｉｆ，
５．１５；Ｎ，２６．６３；理論｛直（Ｃ　ｚ　ａ　Ｉ
Ｉ　ｇ。Ｎ＊．０．２５　　ＩＩ■Ｏ）：Ｃ，６７．８
２．＋１　４．８６；Ｎ，２６．３６χ対応するヒドラ
ジノベンゾジアゼピン（製造例６のようにして対応する
ペンゾジアゼピンチオン４１１ｍｇから製造したもの）
を２Ｎ塩酸に溶解し、−５゛Ｃに冷却した。亜硼酸ナト
リウム水溶液（水１　１　ｍｌ中７２ｍｇ）を２分間に
わたって攪拌しながら加えた。この混合物を更に５分問
−５゜Ｃに保ら、その後２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
中和した．この溶液は酢酸エチル：ブタノール−２：１
（２Ｘ５０ｒｒｒｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で／！縮した。残留物をフラ
ッシュクロ・７１・グラフィー（ジクロ口メタン：メタ
ノール＝９：１で溶離）により梢製し、インブＱパノー
ルから再結晶して標題化合物（６８＋ｇ，　１６％）を
褐色固体として得た．融点３１５゜Ｃ 対応するヒドラジノベンゾジアゼピン（製造例６のよう
にして対応するペンゾジアゼピンチオン４１１ｍｇから
製造したもの）をオルトギ酸１・リエチル（９−）およ
びギ酸（２＋＋ｆｆｉ）で還流下に１０分間処理した．
この反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、ＩＮ塩酸（
１（ｌｄ）に溶解した．この溶液は酢酸エ？ル（２０ｍ
ｅ）で洗い、希アンモニウム水で中和し、酢酸エヂル：
テｉ・ラヒドロフラン＝１：１（３Ｘ５０−）で抽出し
た．抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯｓ）、凍圧下に
′ａ縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（
酢酸エチル：メタノール＝９：ｌで溶離）によりｔ＋’
ｌ製して白色固体（９５■，２３％）を得た．融点３０
２−３０４゜Ｃ（アセトン）元素分析％：一 実測値：　　　　　　Ｃ，７１．４２；ＩＩ，５．１４
：Ｎ，２３．２５；理論値（Ｃ　ｔ　ｓ　ＩＩ■Ｎ，）
： Ｃ，７１．５８・ｌＩ．５．０５；Ｎ　　２３．３７χ
．ユ上」」：±７ＪＪＬｌヨＬζＺ オルｉ・ギ酸トリエチルおよびギ酸の代わりに、それぞ
れオルト酢酸トリエチルおよび酢酸を用いて、実施例３
０の方法を繰り返した。生或物はフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメクン：メタノール＝９：１で？′
８離）により’Ｌ？製し、次に酢酸エチル：エーテルー
ｌ：２を用いて超音波処理し、真空下で乾燥して褐色固
体（４８ｍｇ．　１１％）をＩＳｔた。融点２９４−２
９６゜Ｃ 元素分析％； 実測イ直　：　　　　　　　　　Ｃ，７０．９５：ｌｌ
．５．４５；Ｎ，２２．３９；理論値（ＣｚｉｌｂＪｔ
．　’／ｚｌｌｚｏ）　：Ｃ，？０．５６；ＩＩ．５．
４６：Ｎ，２２．１６Ｘ　．劃４組一其 −ジ　ロロ−５−　　−　２−　　ルイミソ　４５−ｃ
　ビ１　゛−１−イル　フエニルトリフルオ口酢酸（３
ｄ）中の７．８−ジクロロー２−ヒドラジノ−４−　（
４−　（２−メチルイ砧ダゾ（４．　５　−　ｃ　）ピ
リドー１−イル）フエニル〕−３Ｈ−（１．５）ペンゾ
ジアゼピン（製造例７のようにして対応するペンゾジア
ゼピンチオン４５２ｍｇから製造したもの）の溶液を窒
素下に還流しながら３０分間加熱した。その後冷却して
氷上に注いだ。

この？８液は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩
基性となし、この混合物を酢酸エチル二〇一ブタノール
ー４；１　（合計２００ａｇ）で抽出した。

抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶［　（３０１１！ｉ！
）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ＋）　、城圧下で濃縮した
．残留物はフラッシュクロマ１・グラフィー（酢酸エチ
ル；メタノール＝５：ｌで冷離）により清製して黄褐色
の固体を得、これを酢酸エチルでこすり、真空下で屹燥
して表題化合物（６０ｍｇ，　１１％）を得た。

融点１４５−１５０゜Ｃ ’ＩＩ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｈ）　２．５５　（３１１，
　ｓ），　６．１９（Ｉｌｌ．゛ｓ）６．４１（ＩＩＩ
．　ｂｒ．　ｓ），　６．８４（ＩＩＩ，　ｓ）．　７
．１０（ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ６１１ｚ），　７．３８（
２１１，　ｄ，　Ｊ　８１１ｚ），　７．５０（ＩＩＩ
，　ｓ），　７．９１（２１１，　ｄ，Ｊ　８１１ｚ）
，　８．３５（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　６１ｌｚ）．　９
００（Ｉｌｌ，　ｓ）．ゼピン ｎ−プタノール（７ｍ０中の２．３−ジヒドロ−７．８
−ジメチル−４−（４−（２−メチルイ兆ダヅ（４．　
５　−　ｃ　）ピリドー１−イル）フェニル）−ＩＨ−
（１，５）ペンゾジアゼピン−２−チオン（５７５ｍｇ
，．　１．４ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメ
チルアセクール（２９４麟ｇ，　２．８ｍｍｏｌ）、お
よびｐ一トルエンスルホン酸（１４ｍｇ）の混合物を窒
素下に還流しながら８時間加熱した．溶媒を減圧下で除
去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／メタノール＝６：ｌで熔離）により精製した．得
られた中問体は濃硫酸（５ｍ０に溶解し、１００゜Ｃで
２０分間加熱した。この混合物を冷却し、氷上に注ぎ、
飽和炭酸水素ナトリウム水冷液で中和した．生戒物をジ
クロ口メタン（２×１５０ｉｊ！）に抽出し、合わせた
抽出物は乾燥し（ｋｓＯａ）、減圧下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィ−（酢酸エチル：メタノール＝
６：ｌで溶鮒）によりｔｆｆ製して表題化合物（１８０
ｍｇ，　３１％）を黄褐色の固体として得た．メタノー
ルに溶解し、アセトンで沈澱させた後の融点１９３−１
９５’Ｃ．元素分析％：一 実測値：　　　　　Ｃ，７０．７０．１１，５．８０．
Ｎ，　１６．６２．理論値（Ｃｔ．ｌＩ。Ｎｈ．１＋２
０．アセトン〉：Ｃ，７０．４１＋，６．　１ｂＮ．１
６．９９．ｎ−ブタノール（１５　ｍｌ　）中の２．３
−ジヒドロ７８−ジクロロー４−（４−　（２−メチル
イミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ビリドーｌ−イル）フ
エニル〕ＩＨ−（１，５）ベンゾジアゼピン−２−チオ
ン（１．３６ｇ，　３．０問０１）、アミノアセトアル
デヒドジメチルアセクール（６３０ｍｇ，　６．０問Ｏ
ｌ）、および赤色酸化水銀（６５０ｍｇ，　３．０ｍｍ
ｏｌ）の混合物を還流しながら２．５時間加熱した。こ
の混合物を冷却し、メタノール（５０ｄ）で希釈し、Ｉ
ｌｙｆｌｏ濾過助剤を通して濾過した。溶媒を減圧下で
除去して気泡体を得、これをペンクンに懸濁し、５分間
超音波処理した．ペンタンを真空下で除去して表題化合
物（１．１０ｇ．　７０％）を得た。

Ｉｔ　ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｌｉ），　
２．６１（３１１，　ｓ），　３．３６（２１１ｂｒ　
　ｓ）．　　３．４２（６１１，　　ｓ），　　３．６
０（２Ｈ，　　　仁，　　Ｊ＝５１１ｚ），　　４．５
３（ＩＩＩ，　ｔ，　Ｊ＝５１１ｚ），　５．３８（ｉ
ｌｌ，　ｔ，　Ｊ＝５１１ｚ）．　７．１５（ｉｌｌ，
ｄ，　Ｊ＝５１１ｚ），　７．４６（ＩＩＩ，ｓ）．　
７．５１（２１１，　ｄ，　Ｊ＝８１ｌｚ）７．（ｉ４
（ｉｌｌ，　ｓ）．　８．２３（２１１，　ｄ，　Ｊ＝
８１１ｚ），　８．４２（ｉｌｌ，　ｄＪ＝５１１ｚ）
．　９．１３（ｉｌｌ，　ｓ）．ヱ』口ｉｙ ７．８−ジクロロー２−（２．２−ジメトキシエチルア
ミノ）−４−　（４−　（２−メチルイミダゾ（４１　
ｓ　　ｃ　）ビリドーｌ−イル）フエニル］−３ｔｌ　
−　（１，　５　）ペンゾジアゼピン（１．ｌＯｇ，　
２．ｌＯｍｍｏｌ）を濃硫酸（１０ｍｌ）に熔解し、こ
の況合物を１００゜Ｃで３０分間加熱し、冷却後氷上に
注いだ。この溶液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、ジクロ口メタン（３Ｘ１０（１＋＋４！）で抽出し
た。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯｎ）後濃縮した。

残留物をフラ，シュクロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール＝３；１で溶乱）により↑１１製した。生成
物は沸騰メタノール（ＩＯＭ）に溶かし、この溶液を濾
過し、１０ｄに濃縮し、生成物をｄ孜取し、真空下で乾
燥した．表題化合物（３４０ｍｇ，　２５％）を黄褐色
固体として得た。融点２４１２４３゜Ｃ 元素分析％： 実測値：　　　　　Ｃ，６１．５８．Ｉ＋，３．５６．
Ｎ，１８．０７．理論値（Ｃｔｄｌｌｌ６ＣＩｔＮ＆．
’／ＺＨ！Ｏ）：Ｃ，．６１．５４；Ｉ＋，３．６６；
Ｎ，１７．９５．上記方法は硫酸の代わりに等量のギ酸
を用いて繰り返した．同一生成物が５０％の収率で得ら
れた．表４に示す以下の実施例は、実施例３４の方法に
より適当なチオアミドを用いて製造した．２／３　１１
！Ｏとして計算 ？　　１／３　ＩＩ■Ｏとして計算 ［；Ｉ１３ 実施例３４の方法に従って、実施例２２からの対応チオ
アミドを用いて表題化合物（収率ｌ４％）を得た． １１−ＮＭＩＩ　（３００　Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｌ３）
，　２．４０（６１１，　ｓ），　２．５６（３１Ｌ　
ｓ）．　２．６０（３１１．　ｓ），　２．９１（３１
１，　Ｓ）．　４．０５（２Ｎ，ｂｒｓ），　６．８０
（ＩＩＩ，　ｓ），　７．１５（ＩＩＩ，　ｓ）．　７
．３６（ＩＨ．　ｓ）７．４０（２！．　ｓ）．　７．
４５（２１１，　ｄ，　Ｊ　８１１ｚ），　８．３４（
２１１，　ｄＪ８１１ｚ）． ？．３−ジヒドロ−４−（４−（２−メチルイくダゾ（
４．　５　−　ｃ　）ピリドー■−イル）フエニル〕Ｉ
Ｈ−（１．５）ペンゾジアゼビン−２−チオン（４５２
ｍｇ，　１．０ｍｍｏｌ）　、プロパルギルアミン（１
１０ｍｇ２．０ｍｍｏｌ）および赤色酸化水ＳＢ（２１
６ｍｇ，　ｌ．ｏｍｍｏｌ）の混合物を還流下に１０特
間加熱した。この混合物を冷却し、メタノール（５０！
ｎｆ）で希釈し、八ｒｂｏｃｃ　ｌｉ！！過助剤を通し
て’ｄａ過した．瀘液を減圧下で冷縮し、フラッシュク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル：メタノール＝３：ｌで
溶月１）にまりネ１１ｔ′Ｍシた。

この生成物はエーテルでこすってさらにｔ１？製し、表
題化合物（１７０ｍｇ，　３８％）を黄褐色の固体とし
て得た．融点２４３−１４６゜Ｃ 元素分折％：一 実測値：　　　　　　Ｃ，６１．１０；１１，３．６６
；Ｎ．１６．９９；理論値（Ｃ　ｚ　ｓ　ＩＩ。ＣＩＪ
．．ＩＩ■Ｏ）：Ｃ，ｆ３１．１１．Ｉ＋．４．１０；
Ｎ，１７．１０！．ｎ−プタノール（５成）中の７．８
−ジクロローージ　　ルー ゛−ルー　−　ル） フェニル　−４Ｈ−イよ　゛ゾ　ｌ２ １　５〕 化した。融点２１３−２１５”Ｃ 実施例３８の方法に従って、表２からの対応チオアミド
を用いて表理化合物（収率１２％）を得た．融点１６５
゜Ｃ ’ＩＩ−ＮＭＩ？　（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣＩｓ）．
２．２７（６１１．　ｓ），２．３６（３１１，ｓ），
　３．２２（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　１５１Ｉｚ），　４
．７０（ＩＩ！，　ｄ．　Ｊ　１５１ｌｚ）６．９０（
ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　ｌｌｌｚ）．　７．３３（２１１
，　ｄ，　Ｊ　８１ｌｚ），　７．５７（ＩＩＩ，　ｓ
），　７．７２（ＩＩＩ，　ｓ）．　８．３０（２１１
，　ｄ，　Ｊ　８１１２）．爽巖班一穀 実施例３８の方法により、実施例２０からのチオアミド
（３８３ｍｇ，　ｌ．ｏｍａ＋ｏｌ）を　−メチル−５
一　　一？素分析％： 実測値：　　　　　　Ｃ，７２．０２．Ｉ＋．５．０７
．Ｎ，２０．１３理論値（Ｃ　２　５　ＩＩ■。Ｎ６．
２／３　Ｉｔ■０）：Ｃ，７２．０９；ｌＩ．５．１６
；Ｎ，２０．１８．ペン・゛ジ　ゼビン ペン・゛ジアゼピン（ＩｌＯｏ＋ｇ，　２７％）に転ア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセクールの代わりに２
−アミノー１．１−ジエトキシプロパンを使用し、濃硫
酸の代わりに還流下のギ酸を用いて実施例３４の方法を
行った．ｔ■生成物はフラッシュクロマトグラフィー（
酢酸エチル：メタノール＝６：１で熔離）により桔製し
た。この生成物は熱酢酸エチルからペンタンの添加によ
り沈澱させてさらに情製した．得られた黄色の固体（収
率１６％）はイミンおよびエナミン互変異性体の混合物
（比８５　：　１５）として存在することが判明した。

元素分析％：一 実訊ＩＩ｛直　：　　　　　　　　　　　Ｃ，６０．８
３；ＩＩ，３．９０；Ｎ．ＩＧ．５９．？論値（Ｃ■ｌ
ｌ＋ａｃｈＮ＆．ｌＩ■０）：Ｃ，６１．１０；ＩＩ，
４．１０；Ｎ＋１７．１０．’ＩＩ　ＮＭＲ（３００Ｍ
ｌ＋２，　ＣＤＣｌ３）　（イミン互変異性体のみ）２
．３２（３１１，　　ｓ），　　２．６２（３１１，　
　ｓ）．　　４．０３（２）ｌ．　　ｂｒ．　　ｓ）７
．１３（２１１，　　ｂｒ．　　ｓ），　　７．５３（
２１１，　　ｄ，　　Ｊ　８１１ｚ），　　７．６７（
ＩＩＩｓ），　　７．７５（ＩＩＩ，　　ｓ）．　　８
．３７（２１１，　　ｄ，　　Ｊ　８１Ｉｚ），　　８
．５７（ｉｌｌｄ，　　Ｊ　５１Ｉｚ），　　９．１０
（Ｉｌｌ．　　ｓ）．１５　ベンヅジアゼピン （ａ）　　ｎ−ブタノール（　５　ｍｌ　）中の７，８
−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−４−（４−　（２−メ
ヂルイミダゾ（４．　５　−　Ｃ　）ピリドー１−イル
）フェニル〕−ＬＨ−（１，５）ペンゾジアゼピン−２
−チオン（４５３ｍｇ，　ｌ．ｏｍｍｏｌ）　、エタノ
ール′？ξン（１２２ｍｇ，２．０ｍｍｏ１）および赤
色酸化水根（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を
還清下で１時間加熱した。この混合物を冷却し、等量の
トルエンで希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ　濾過助剤を通して
捜過した。ｉＩｆｆ液を減圧下で濃縮し、残留物はフラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール−
４：１で？８　Ｍ　）により清製した。生成物を含む画
分を蒸発さセて７．８−ジクロロー２−　（２−ヒドロ
キシエチルアξノ）−４−（４−（２−メチルイミダゾ
［４，　５　−　ｃ　）ピリドー１−イル）フエニル）
　−３０　−　（１．５）ペンゾジアゼピン（３４５Ｂ
，　７２％）を黄色の気泡体として得た。

’Ｉｆ−ＮＭＲ　（３００Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣＩｓ），
　２．ｆｌｉＯ（３１１，　ｓ）．　３．４０（２ＩＩ
，　ｂｒ　ｓ），　３．６０（２１１，　ｂｒ　ｓ”）
．　３．１１８（２１１，　ｍ）＋　６．３８（ＩＩＩ
，ｂｒ　ｓ），　７．１４（Ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ　４１
１ｚ）．　７．３８（２１１．　ｄ，　Ｊ６１１ｚ），
７．４６（ＩＩＩ，　ｓ），　７．６０（１Ｂ，　ｓ）
，　８．１８（２ｔｌ．　ｄＪ　６１Ｉｚ）．　８．３
５（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　４１ｌｚ），　９．１７（Ｉ
ＩＩ，　ｓ）．（ｂ）上記（ａ）からの生成物（３４０
＋ａｇ）およびトリフェニルホスフィン（２４２ｍｇ，
　０．９２ｍｓ＋ｏｌ）を室温で乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解した．アゾジカルボン酸ジエチル（１６０ｍｇ
．　０．９２ｍｍｏｌ）を加え、この氾合物を２０分間
攪１’ｌた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシ
ュクロマドグラフィ−（酢酸エチル：メタノール：ジエ
チルアミン＝８５：１５１で溶離）により精製した。こ
の生戒物は熱酢酸エチルの溶液からペンタンの添加によ
り沈澱させてさらに精製した．生威物は茜色の固体とし
て得られた（９５１６１１．　２９％）．融点１５９−
１６２゜Ｃ元素分析％：− 実測イ直　：　　　　　　　　　Ｃ，６０．９４；Ｉｆ
，３．９３；Ｎ．１７．５２；理論値（Ｃｚ４ｌｌ＋ａ
ＣｌｔＮａ．’／ｚ　１１２０）：Ｃ，６１．２８；Ｉ
Ｉ，４．０７；Ｎ，１７．８７一ａ　　　　　ベン・ジ
　ゼピン （ａ）　　実施例４２（ａ）の方法により、エタノール
ア旦ンの代わりに３−アミノーｌ−プロパノール法によ
り表題化合物に転化し、クリーム巴の固体（６２％）を
得た。融点１５７−１５Ｅｌ゜Ｃ元素分折％：ー 実４ｌ１１値：　　　　　　Ｃ，６２．０５；Ｉｔ，４
．０６；Ｎ，１７．４１；理論値（ＣｚｓｌｌｚｏＣＩ
ｘＮｈ．’／ｚ　ＩＩｚＯ）；Ｃ，６１．９８：ＩＩ．
４．３７：Ｎ．１７．３５χ．として得た。

Ｉｆ−ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｈ），　１
．８０（２１１，ｓ），　３．４２（２１１，　ｂｒ　
ｓ），　３．６０（２１１，　ｍ），Ｊ　３１Ｉｚ），
　５．０５（１８，　ｈｒ　ｓ），　６．６３（Ｉｌｌ
７．１２（Ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ　４１１ｚ）．　７．３
４（２１１，　ｄ，（ＩＩＩ，　ｓ）．　７．８０（ｉ
ｌｌ，　ｓ），　８．１８（２ｉ１，　ｄ８．３２（Ｉ
ＩＩ，　ｄ，　Ｊ　４Ｈｚ）．　９．０７（ＩＩＩ，　
ｓ）．（ｂ）上記（ａ）からの生成物を実施例４２（ｂ
）の方ｍ）　　２．５８（３１１ ３．７７（２＋１．　　ｔ， ｔ，　　Ｊ　　５１１ｚ）， Ｊ　６１１ｚ），　　？．４６ Ｊ　　６１１ｚＬ ｎ−ブタノール（４　０　ｍｌ　）中のチオアごド（実
施例ｌ９から）　　（２．９８ｇ，　７．２４ｍｍｏｌ
）および赤色酸化水銀（１．５７ｇ，　７．２４ｍｍｏ
ｌ）の混合物に室温でアンモニアガスを飽和させ、その
後１２０゜Ｃで３時問Ｐａｌ　ｌ’ｌ’した。冷却後、
この混合物をメタノゴ、ル，（Ｊ５０ｍｆ）で希釈し、
Ａｒｂｏｃｅｌ　ｉ！ｉ過助剤を通して濾過した。

ｉＩ＃液は減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミ
ン−１００：１０：５で溶離）により精製した．生戒物
を含む両分を蒸発させて表題化合物（１．０８５ｇ，　
３８％）を淡黄色固体として得た．融点２９９−３０２
゜Ｃ 元素分析％：一 実測値：　　　　　Ｃ．７２．２５：Ｉｔ，５．６５；
Ｎ，２０．８８；Ｐ里論｛直（Ｃｉ４ｌｈｔＮｉ．１／
３　　１ｌｚｏ）：Ｃ．７１．９８：Ｉｌ＋５．７１；
Ｎ，２０．９９！．実施例４４の方法により、実施例ｌ
９のチオア多ドの代わりに実施例２０のチオアミドを用
いて表題化合物を得た。生或物は黄色の固体（収率２ｌ
％）として得られた。融点２０１−２０３’ＣＩＩ−Ｎ
ＭＲ　（３００Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣＩｓ），１．７０（
２１１，　ｂｒ　ｓ），　２．６２（３１１，　ｓ），
　３．４２（２１１，　ｂｒ　ｓ），　７．１６（ＩＩ
Ｉ，　ｄ，　Ｊ　５１Ｉｚ），？．２９（３１Ｌ　ｍ’
）．　７．５２（２１１，　ｄ，Ｊ　８１１ｚ），　７
．５５（ＩＩＩ，　ｄ，Ｊ　８１１ｚ），　８．２９（
２１１，　ｄ，　Ｊ　８１１ｚ）．　８．４３（ＩＩＩ
，　ｄ，　Ｊ５１１ｚ）．　９．１０（ＩＩＩ，　ｓ）
．ｎ−ブタノール（４ｍ０中の２−アミノー７．８ジメ
チル−４−（４−（２−メチルイミダゾ（４，　５　−
　ｃ　）ピリドーｌ−イル）フエニル］−３８　−　［
１，　５　）ペンゾジアゼピン（実施例４４）　（３９
５ｍＬ　１．Ｏｍｍｏｌ）およびプロビオール酸メチル
（１６８”Ｌ　２．Ｏｍａ＋ｏｌ）の溶液を窒素下に還
流しなからｌ６時間加熱した．溶媒を減圧下で除去し、
残留物はフランシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
メタノール：ジエチノレアミン＝ｌＯＯ　：　１０　：
　５で冫容翔１）により持製した．生成物を含む画分を
濃縮し、残留物をジクロ口メタンで処理すると、若干の
不溶性タール質物質が残った。このジクロ口メタン溶液
をデカントし、濃縮し、得られた褐色の固体をヘキサン
でこすって表題化合物（４（ｉｍｇ，　１０％）を得た
．融点１９２−１９４゜Ｃ 元素分折％：一 実測値Ｆ　　　　　　Ｃ，？１．０１；Ｉｆ，５．４１
；Ｎ，１７．１３；理論値（Ｃ＊？ｌｌ。Ｎｉｐ，　１
／４ヘキサン３／４　１１ｚＯ）：Ｃ，７１．０８；Ｉ
ｆ，５．６５；Ｎ，１７．４５．災施斑一虹 ４５−ジヒ゛ロー８９−ジメチル−５＝ペン・゛ジ　ゼ
ピン ジクロ口メタン中の８，９−ジメチル−５−〔４（２−
メチルイミダゾ（４，’５　−　ｃ　）ピリドーｌイル
）フエニル）　−　４　ｔｌ−イミダゾ（１，　２　−
　ａ　］（１．　５　）ペンゾジアゼピン（１００ｍｇ
，　０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を過剰のエーテル性塩化
水素と共に、沈澱が完了するまで潰拌した．固体を濾取
し、乾燥メタノール（５ｍ０に溶解し、これにシアノホ
ウ水素化ナトリウム（２０ｍ　ｇ＋　０．３２ｍｍｏ！
）を加えた．１６時間ＶＢ．Ｉｆ後、この溶液を希塩酸
で酸性となし、その後炭酸水素ナトリウム溶液の添加に
よりｐｌｌｆｌに調節した．この混合物を酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した．蒸発後無色のガ
ムを得た。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル；
メタノール−３：１で溶離）により清製して白色固体（
３０ａ＋ｇ，　３０％）を得た．融点２２３−２２７℃ 元素分析値％： 実測値：　　　　　　Ｃ，？１．１２；Ｈ，５．８７；
Ｎ，　１８．８０！理論イＩｉ　　（Ｃｚ　ｈｌｌｔＪ
ｉ，Ｉ１ｔＯ）　：Ｃ，？１．２１；ｌＩ．５．９８；
Ｎ＋１９−１６Ｘ−ジ　ゼビン一　一オン　　八　Ｂ ２．３−ジアミノー４，６−ジメチルビリジン（６．８
５ｇ．　５０＋ｕ＋ｏｌ）、４’−（２−メチルイくダ
ゾ（４．　５　−　ｃ　）ピリドー１−イル）ベンゾイ
ル酢酸エチノレ（１９．４０ｇ，　６０ｍｍｏｌ）　、
シリカゲノレ（ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．
　４０−６３μ，　２５ｇ）およびトルエン（５００＋
ｄ）の混合物を窒素下に還流しながら６時間加熱した。

’Ｄｅａｎ　ａｎｄ　Ｓｔａｒｋ’装置を使って反応混
合物から水を除去した。その後混合物を蒸発乾固させ、
残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにかけ
、ジクロロメタン：メタノールｌ９：１で溶離した．よ
り速く溶出する異性体を蒸発させ、酢酸エチルから再結
晶して化合物（［１）（３．２０ｇ，　１６％）を得た
．融点２５６−２５９℃元素分析％： 実測値：　　　　　　Ｃ，６８．５；ＩＩ，５．２；Ｎ
．２０．７；理論値：　　　　　　Ｃ．６８．２．＋１
．５．２．Ｎ，２０．７．より遅く溶出する異性体を蒸
発させ、酢酸エチル：メタノールから再結晶して化合物
（Ａ）　（８．４０ｇ，４２％）を得た．融点２４４−
２４８゜Ｃ元素分析％：ー 実測値： Ｃ，６１１．５；Ｉｔ，５．１；Ｎ．２０．８；理論値
（ＣｚｓｌｌｚｏＮａＯ．　’／ｔ　ＩＩ！Ｏ）　：Ｃ
，　６８．２；ＩＩ，５．２；Ｎ，　２０．７．３．５
−ジヒドロ−７．９−ジメチル−２−（４−（２−メチ
ルイミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ビリドーｌ−イル）
フエニル）　−　４　＋ｌ−ピリド（２．　３　−　ｂ
　’１（１．　４　）ジアゼピン−４−オン（３．１９
ｇ．　８　ｍｍｏｉ）〔実施例４８Ｂ）を乾燥ジメヂル
ホルムアミド中で窒素下に撹拌した．水素化ナトリウム
（６０％浦中悲眉液，　０　．　４　０　ｇ　，　１０
　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、この混合物を室温でｌ特
間撹拌した。ヨードメタン（１．２８ｇ，　９　ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに２時間贋拌した後この混合物を水（
１００ｃｍ’）に注いだ．これをジクロロメタン＝（　
１　ｘｌｏｏａ！，　　２　ｘ５Ｍ）で抽出し、合わせ
た抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した．この溶液を濾過
および蒸発して粗生成物を得、シリカによるカラムクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール９
６：４で溶刈した．生或物は酢酸エチル／メタノールか
ら再桔晶した（２．９９ｇ．　９１％）。

融点２７３−２７６゜Ｃ 元素分析％： 実測値：　　　　　　　Ｃ，６９．９；ＩＩ，５．５；
Ｎ，２０．２；理ε合｛直：　　　　　　　　　　　　
Ｃ，７０．２；ＩＩ，５．４；Ｎ，２０．５．孤と九抜
旦 トルエン（２５ｍｊ！）中の３−アミノー４．６−ジメ
チル−２−メチルアミノビリジン（０．５２ｇ，　３．
４ｍｍｏ　Ｉ　）および４’−（２−メチルイミダゾ〔
４，５Ｃ）ピリドー１−イル〕ベンゾイル酢酸エチル（
１．２ｇ．　３．７ｍｍｏｌ）の冫容ｔｌを、Ｄｅａｎ
　ａｎｄ　Ｓｔａｒｋ装置を使って水を隨きながら還流
下に加熱した．１２時間後この溶液を冷却し、溶媒を真
空下で除去した．残留物はシリカによるカラムクａマト
グラフィーにかけ、ジクロ口メタン：メタノール＝９：
ｌで溶離し、生戒物を酢酸エチル／メタノールから再桔
晶して、方法Ａで製造したものとすべての点で同一の表
題化合物（１．０ｇ，　７５％）を得た．尖旌拠堕二到 表５および６に示した化合物は、実施例４８および４９
　（ａ）の方法により、２．３−ジアミノー４６ジメチ
ルピリジンの代わりに適当な２．３−ジアミノビリジン
を用いて製造した。得られた化合物の融点および元素分
析を表に示す。

実丑律１１＝ユ［ 以下の表７に示した化合物は、実施例４９　（ｂ）の方
法を用いて、３−アミノー４．６−ジメチル−２メチル
アミノビリジンおよび適当なＢ−ケトエステルから製造
した． 実丑艷Ｕ土盈と 表８に示した化合物は、実施例４８．　４９（ａ）およ
び４９（ｂ）の方法により、２．３−ジアミノー４．６
ジメチルピリジンの代わりに適当な複素環ジアξンを用
いて製造した． ビ ジー１−イル フエニノレ ビ ３−ｂ ■ ジアゼビン−４ オ ン 表の注解 Δ　化合物はアミド互変異性体の１：１混合物として存
在する． ＊　化合物はエナミン互変具性体としてのみ存在する． 十　半水和物について分析 Ｉ　水和物について分析 実１０Ｌｍ ノレー ルイミ ８−ブロモー５−メチル−２−　（４−　（２−メヂル
イミダゾ）　４．　５　−　ｃ　）ピリジン−ｌ−イル
）フエニル〕−５Ｈ−ピリド（２．３−ｂ）（１．４）
ジアゼビンー４−オン（４３５ｍｇｓ，　０．９４ミリ
モル）、２−アミノビリジン（１３２ｍｇ．　１．４１
リモル〉、テトラビストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（０）（５０ａ＋ｇｓ，　０．０４ミリモル）および
ジメチルアセトアミド（１０ｃ１）を混合し、一酸化炭
素の雰囲気中（風せん）で、１２０’ｃで８時間加熱し
た．冷却した溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｃ
ｍ”）中に注ぎ、酢酸エチル（　３　Ｘ　５０ｃＩ１’
）で抽出した．抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、
が過後蒸発乾固した．残留物はさらにカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯｚ　：メルクＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６
０）によりジクロ口メタン：メタノール９７：３で溶離
させて清製した．生成物含有画分を蒸発乾固させて酢酸
エチルから再結晶させた． 収ｆｆｉ２２２ｍｇ　（４７％）．融点　２７Ｇ−２２
８゜Ｃ．元素分析（％）二一 実測値：　　　　　　Ｃ，６５．５９；Ｉｌ．４．５９
；Ｎ，２１．７１ＣｚａｌｌｚＪｅＯｚ　０．５１１ｔ
Ｏの理論値：Ｃ，６５．７４．１＋．４．５３；Ｎ，２
１．９０里益班−８４−８６ 第９表の化合物を、２−アミノピリジンの代りに適当な
アミンを用い実施例８３の方法によって調製した。

第一二Ｌ一表 尖韮ｆ邸一 実韮迩Ｌ」±９０ 第ｌＯ表に示す化合物を、 実施例１つの方法によって 第１１表の化合物を、 実施例３４の方法により、 それ 適当なビリ ドジアゼピノンから３１　ｐした． ぞれ実施例８６および実施例８７のチオン類を用いて調
製した． ０．５ 酢酸エチルとして計算 ＃０．５ １１！０として計算 ’／，　　１１．０ として計算 下記実施例９１−９６ で、本発明による置換ピラゾロ 筆工法 ジアゼビン類の３つの製造法（第１法ないし第■法と呼
ぶ） を説明する。

ジアゼピン−５ オン Ｄ ４５−ジアミノー１　３−ジメチルビラゾール（８．９
８ｇ，　７１．２ミリモル）、エチル４’−（２−メチ
ルイミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ビリドー１−イル）
ベンゾイルアセテート（２３．０ｇ，　７１．２ミリモ
ル）、シリカゲル（メルクＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０，
　４０−６３μ．　１４ｇ）およびトルエン（３３０−
）を窒素雰囲気中で還流させなから２１特間加熱した．
冷却後、シリカを枦別し、メタノールならびにメタノー
ルおよびジクロ口メタン．（ｌ：１）の混物で洗った．
ｔ７′ｉ液を減圧で４縮した．残留物をエタノール（３
００ｄ）に溶解し、水素ナトリウム（２．６ｇ，　６０
％浦中分敗液、６６ミリモル）を室温で少量ずつ添加し
、混合物を窒素雰囲気中で１時間撹袢した．溶液を減圧
？ａ縮し、残留物をシリカゲル（６０−２００μ〉に吸
着させ、次いでフラッシュクロマ１・グラフィ−（酢酸
エナル／ジエチルアミン／メタノールを用いて傾斜溶離
）で精製した．最初に溶離したのは化合物Ｄであって、
このものをさらにメタノールから再結晶させて情製し、
あざやかな黄色わ｝末（６００ｍｇ，　２％）を得た．
融点２３７−２３８℃． 元素分析（％）：− 実測値：　　　　　　Ｃ．６３．２７：１１．５．　１
８：Ｎ，２４．４９Ｃｚ＋ｌｌ＋ＪｔＯ．’／ａ　　ｌ
ｌｔｏ　　のＩ！Ｉ！論イ直１Ｃ．６３．２２１１，５
．１８：Ｎ，２１．５８％節２に溶離した異姓体（化合
物（Ｃ））をさらにメタノールから再結品さセて梢製し
、淡黄色のむ｝末（ｌｏｇ，　３８％）を得た。融点３
１３−３１５゜Ｃ．元素分析（％）； 実？Ｉｔｌｌ値：　　　　　　Ｃ，６３．４０：Ｉｆ，
５．０２：Ｎ　２４．６６Ｃｚ＋ｌｌ＋ＪｔＯ．’／４
１１！Ｏの理論値：Ｃ，６３．２２：ＩＩ　５．１８：
Ｎ　　２４．５８ジ　ゼピン−７−オン 第Ｂ エチル３−　（３−　（２−メトキシエトキシ）メチル
）−１−メチル−５−メチルアミノピラゾル４−イル］
アミノー３−（４’−（２−メチルイミダゾ（４．　５
　−　ｃ　）ビリドー１−イル）フエニル〕プロペノエ
ー１・　（０．７２ｇ，　１．４ξり−［ル）　（調製
法６９参照）をエタノール（７ｍｆｆｉ）に溶解し、水
素化ナトリウム（６０％油中分散液）　　（０．６ｇ，
　１．５ミリモル）を加えた．反応混合物を窒素雰囲気
中で室温下に１８時間攪拌した．減圧でエタノールを除
去した．得られた発泡体をジクロロメタン（５０ｍｉ）
に溶解して飽和食塩水（２０ｍＮ）で洗った。ジクロ口
メタン？８液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶剤
を除去した。粗型物をシリカゲルを吸着剤とするクロマ
トグラフにより、２０％メタノールの酢酸エチル溶液で
溶離させた。生成物を含む両分を蒸発させた＊　ｉｉ｝
た汝色発泡体をエーテル中で２０分問超音波処理し、白
色固状物を炉別し、真空乾燥して標記化合物（０．２９
ｇ，　４４％）を得た。融点ｌ４２−１４４“Ｃ． 元素分析（％） 実測値：　　　　　　Ｃ．６３．３０；ＩＩ，５．７Ｇ
；Ｎ，２０．９８ＣｚｓｌｌｇｓＮＪＪの計算イ直； Ｃ　　Ｇ３．６８・ｕ　５．３４；Ｎ　２０．７９実珈
劃１ｊ−ＩＬＩＬ 第１２表の化合物を、実施例９２の方法により、適当な
置｛良アミノピラ・ゾーノレを用いて２１７１　＋１し
た。

丈−ｈｌ倒一』旦 ■、３−ジメチル−５−（４−（２−メチルイミダゾＣ
４．　５　−　ｃ　）ピリドー１−イル）フエニル）１
．　６．　７．８−テトラヒドＩコービラゾ口＝［３．
４ｂ］（１．４１ジアゼビンー７−オン（丈施例９【）
の貴１（水ジメチノレホノレムアミド（　ｌ　Ｉ　ｍｌ
　）中土社冫茹冫夜を窒素雰囲気中室温下で水素化ナト
リウム（５６ｍｇ６０％抽中分散液、１．４ミリモル）
と処理し、３０分間Ｒｌ’ｔ’Ｌて赤色溶液を生成させ
た．ヨウ化メヂル（１８２Ｂ．　１．２７ミリモル）を
加え、混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。溶剤を
減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフイーに
より酢酸エチル：ジエチルアミン＝２０：１で溶離さセ
て精製した。標記化合物は白色固体（２２０ｍｇ，　４
８％）として得られた．融点２４８−２５０’Ｃ　（メ
タノールにより河結晶）． 元素分析％：一 実測値：　　　　　　Ｃ．６５．８３；Ｉｌ．５．２６
；Ｎ＋２４．２４；ＣｚＺｌｌｚ＋ＮＪの理論値； Ｃ　Ｇ６．１５ピＩ！．５．３Ｑ，Ｎ，２４．５５ｌ妃
叱９７−１討 第１３表および第ｌ４表に示す化合物を、実施例９０９
６の方法（第ｌ法ないし第■法〉により、適当なジアξ
ノピラゾール類およびハロゲン化物を用いて調製した。

得られた化合物の融点および元素分析粘果を表示する。

実」Ｊｌ　ｌ　３　５　−　１３　７ 第１５表に示す化合物を、実施例１９の方冫夫Ｇこよっ
て、適当なビラゾジアゼビンから二周製した。

ｌわルー巳虹 ２アゼビン 実施例１３９のチオン（４６４ｍｇ，　　１ミリモル）
、ヒドラジン永和物（１０（ｌｗｇ，　２ミリ七ル）、
赤色酸化第二水１Ｎ　（２１６ｍｇ，　１ミリモル）お
よびｎ−ブクノールを共に窒素雰囲気中で還流さー已な
がら１５分問Ｈ１′ｌ，、さらに室温で１時間潰拌した
。ｌ昆合物をＡｒｂｏｃｅｌ　１ｆ１過助剤を通してが
過し、フィルターケーキをメタノーノレで洗った。Ｆ？
ｌ，を滅圧濃｛宿して、残留物を還流下でトリエチルオ
ルトアセテート（９一）中に慇濁させた。酢酸（　３　
ｍｆｌ　）を加え、得た溶液を１　’／ｚ時間還流下で
加熱した．溶剤を真空で除き、残留物をＩＭ塩酸（　２
　０　ｍｌ　）に溶解し、酢酸エチルで洗って、永和を
飽和炭酸カリウ１，水溶液で中和した。生戒物をジクロ
口メタン（２Ｘ２０一）に抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ
４）、溶剤を真空で除去した．残留物をフラッシュクロ
マトグラフィ−（ジクロ口メタン：メタノール＝８５　
：　１５で熔翔１）でｔ＋？製した後、酢酸エチル／エ
ーテルーｌ；３を用いるｔ５｝末化によって桔製した．
標記化合物を褐色固体（９５ｍｇ，　２０％）として得
た。融点２０８゜Ｃ．’ＩＩ　ＮＭ１１（５００１’ｌ
ｌｌｚ，　ＣＤＣｌｚ），　２．５９（３１１，　ｓ）
．　２．７３（３１１ｓ），　３．５１（Ｉｌｌ，　ｄ
，　Ｊ＝１５１１ｚ）．　４．１１（３１１，　ｓ），
　５．０５（ＩＩＩ．　ｄ，　Ｊ＝１５１１ｚ）．　７
．１２（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝５１１ｚ），　７．４４（
Ｉｌｌ　　ｄｄ　　Ｊ　６ａｎｄ　８１１ｚ），　７．
５１（２１１，　ｄ，　Ｊ＝８１ｌｚ）ｆｌ．３Ｂ（２
１１，　ｄ，　Ｊ＝８１１ｚ）．　８．４３（２１１，
　ｍ），　８．６６（ＩＩＩ．　ｄＪ　　６Ｈｚ）．　
　９．０７（Ｉｌｌ，　　ｓ），　　９．４０（ＩＩＩ
，　　　ｓ）．実封０１一月１４則一 第ｌ６表の化合物を、実施例３４の方法により、それぞ
れ実施例１３５−１３７のチオン類を用い、蟻酸で環形
成を行ね・υ゛て調製した。

策一旦一表 十　半水和物として計算 実」咄生一『と ３４−ｂ　　　　　ジ　ゼビン−７−オン１３−ジメチ
ル−５−　（４−　（４−　（２−メチルイミダゾ（４
，　５　−　ｃ　）ピリドーｌ−イル）一フエニル）　
−１．６，　１．８−テトラヒドロービラヅロ（３，４
−ｂ）（１．４）ジアゼビン−７−オン（実施例９１）
　（７５２ｆｆ＋ｇ，　２．０ミリモル）を水素化ナト
リウム（８０ｍｇ，　６０％泊中分敗液、２．０ミリモ
ル）の無水ジメチルホルムアミド（１０ａｉ！）中Ｑｉ
液に室温下窒素雰囲気中で添加した。混合物を５分間超
音波処理した後、１時間ＰＡｆ１！Ｌた。ヨウ化メチル
（２８４ｍｇ，　２．０　短リモル〉を加え、３０分後
さらに水素化ナ１・リウム（１２０ｍｇ，　６０％泊中
分ｔｌｋ液．３．０ミリモル）を添加した．さらに３０
分後、ヨウ化メチル（２８４ｍｇ，　２．０ξリモル）
を加えて、暗褐色の混合物を室温でさらに２時間攪拌し
た．次いで混合物を氷水（５０ｍｆｆｉ）中に注ぎ、ジ
クロ口メタン（４×３０ｍｊ！）で抽出した。抽出物を
合わせて乾燥し（ｈｓＯ４）、減圧濃縮して、得られた
褐色のガムをカラｌ、クＬ１７１・グラフィ−（メルク
製シリ，ＪＪゲル、７０．．．　１０４０ｍ）により酢
酸エチル：ジエチルアミン−２０；ｌで’ｔ＄離させて
桔製した。生成物含イＴ画分を菖発させ、残留物を酢酸
エチル／メタノールから再桔品させて、標記化合物を白
色固体として得た．融点２２２−２２５゜Ｃ． 元素分析％： 実２ｌ１１値：Ｃ，６６．００：　Ｉ１，５．７７．　
Ｎ，２３．０１Ｃｚ３１１ｒＪｔＯ，　’八１｛２０の
理撓埴；Ｃ，６５．８６；　　Ｉ＋，５．６９；　　ｌ
１．２３．３７χ．実丑艷Ｌ」１Ｌ ８つ一ジ　ロロ−６−メチル−５−　　４−　　２−ベ
ン′゛ジ　ゼビン ８．９−ジクロロー５−（１−（２−メチルイミダゾ（
４．　５　−　ｃ　）ピリドーｌ−イルーフェニル〕−
３Ｈ−イ多ダゾ（１．　２　−　ａ　）　　（１．　５
　）ペンゾジアゼピン（２３０＋＋ｇ．　０．５ミリモ
ル）の無水ジメチルスルホキシド（２ｄ）溶液を窒素雰
囲気中で冷却浴で冷却しながら、８！拌しつつある水素
化ナトリウム（２０ｍｇ，　６０％油中分散液、０．５
ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（ｌｍｉ）中懸
濁液に添加した．混合物を約ｌ５゜Ｃで１１八時間、さ
らに室温で３０分間撹拌して、暗褐色の溶液を得た．ヨ
ウ化メチル（７ｈｇ，　０．５５ξリモル）を加え、混
合物を４５分間ほ拌した。混合物をジクロ口メタン（１
５０ｍ０　中に注ぎ、水（７Ｘ７０ｍＮ）および食塩水
（５０ｍｌ）で洗った．有機溶液を乾燥（Ｍ８ＳＯ４）
　シ、減圧濃縮して、残留物をシリカゲル（２０ｇ，　
１０−４０μ）上で、酢酸エチル：ジエチルアミン＝１
９：１で溶離させて↑ｎ製した．生成物を無水エーテル
を用いるわ）末化によってさらに猜製し、標記化合物を
褐色固体（５鎮ｇ＋　　２％）として得た．融点２６８
−２７０゛Ｃ． ’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｈ）．　２
．６４（３１１，　ｓ），　３．０７（３１１，ｓ），
　６．２８（３１１，　ｓ），　７．１７（ｉｌｌ，　
ｄ，　Ｊ　５１１ｚ），　７．２３（ｉｌｌｓ），　７
．２８（ＩＩＩ，　ｓ）．　７．３９（ｌｉｌ，　ｓ）
，　７．４１（ＩＩＩ，　ｓ）７．４７（２１１　　ｄ
　　Ｊ　８１Ｉｚ），　７．６５（２１１，　ｄ，　　
Ｊ　ｌｌｌｌｚ）．　Ｔｌ．４３（ｌｌｈ　ｄ，　Ｊ　
５１ｌｚ），　９．１０（ＩＩＩ，　ｓ）６８−ジヒ　
ロー　８−ジメチル−５ー（ａ）５−プロモー３−メチ
ル−４−ニトロイソチアゾール（Ｊ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓ
ａｃ．，　（１９５９），　３０６１）（１．１２ｇ，
　５．０　ミリモル）を０゜Ｃでエタノール（２０ｍ）
中に懸濁させ、ガス状メチルアミンをその中に２０分間
通気させた。混合物を室温で３０分間攪拌して、溶剤を
減圧で除去した。

残留物をジクロ口メタン（１００ｄ）に溶解して、飽和
重炭酸ナトリウム水溶Ｆｌ＆　（５０ｄ）で洗った．有
機層を乾燥（ＭｇＳＯａ＞　シ、城圧ｖＸ縮し、フラッ
シュクロマトグラフィ−（ジクロ口メタンで溶離）によ
り情製して、３−メチルアミノー４−ニトロイソチアゾ
ール（６６２ｍｇ，７５５）を白色固体として得た．融
点１５３゜Ｃ．元素分析％：一 実測値：　　　　　Ｃ，３４．５８；ＩＩ，４．００；
Ｎ．２３．７３ＣｓｌｌｙＮＪｚＳの理論値： Ｃ，３４．６８；ＩＩ，４．０７；Ｎ，２４．２６’Ｉ
Ｉ　ＮＭＲ（２５０ＭＩＩｚ，　　ＣＤＣｈ），　　２
．６５（３１１，　　ｓ），　　３．２３（３１１ｄ，
　　Ｊ　５１１ｚ）．　　８．２０（ＩＩＩ，　　ｂｒ
　　ｓ）．（ｂ）３−メヂルー５−メチルアミノー４−
ニトロイソチアゾール（５２０ｍｇ．　３．０ミリモル
）を調製法１１（ｄ）の方法により還元して、４−アミ
ノー３−メチル−５−メチルアミノイソチアゾール（４
２２ｆｆ＋ｇ，　９８％）を得た．’ｌｌ．ＮＭＲ（２
５０ＭＩｌｚ，　ＣＤＣＩｓ），　２．２０（２１１．
　ｂｒ　ｓ），　２．３０（３１１，　ｓ），　２．９
５（３１１．　ｓ），　４．３０（ＩＩＩ，　ｂｒ　ｓ
）．（ｃ）４−アミノー３−メチル−５−メチルアミノ
イソチアゾール（４２０ｍｇ，　２．９旦リモル）、エ
チル４’−（２−メチルイξダゾ（４．　５　−　ｃ　
）ビリドー１−イル）ベンゾイルアセテート（９６９ｍ
ｇ．　３．０ｍ）および泗水塩化亜鉛（３９ｎ＋ｇ０６
２９ミリモル）の混合物をエタノール中で還流させなが
ら１８時間撹拌した。塩化亜鉛を追加（３９ｆｆｉｇ〉
シて、密閉容器内で１００’Ｃで６時間加熱を継続した
．混合物を冷却して水素化ナトリウム（１２０＋ａｇ，
　６０％冫山中分！Ｉｋ　？（１、？．０ミリモル〉を
加えた．混合物を室温でｌ６時間撹拌して、溶剤を減圧
で除去した．残留物をジクロ口メタン（１５０ｍＮ）に
溶解して、食塩水（５０ａｅ）で洗った。有Ｍ９溶液を
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧で瀝縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ−（ジクロロメタン／メタノー
ル−９：ｌで溶離）に続いて逆相高速液体クロマｌ・グ
ラフィー（Ｃ１．シリル化シリカ、メタノール／水−７
０：３０）によって精製して固状物を得、酢酸エチルか
ら再結晶させた。標記の化合物を白色固体（１９０ｍｇ
，　１６％）として得た。融点２１４−２１６゜Ｃゆ元
友公五Ｘ 実測｛直　：　Ｃ．６１．０５；Ｉｆ，４．５８；Ｎ．
２０．１９Ｃ■ＩｌＩｔ＋Ｎ．Ｏｓ．　　ｏ．ｓｕｚｏ
のＩ里１会｛直：Ｃ，６１．３０；Ｉｆ，４．６５；Ｎ
，２０．４２法ユ医ｋ 実質的にＹ．　Ｋｉｓｈ＋およびＳ．　Ｍ．　Ｉｌａｎ
ｎｉｃｋ，　Ｊ．』■一鍾讐一・１９８３、４旦、３８
３３の方法．亜鉛末（８９４ｍｇ，　１３．７ミリモル
）を窒素零囲気中で龍水テトラヒド口フラン（　３　ｍ
ｌ　）中に懸濁させ、室ｌ１ｒ：ｉＬ下でＩＯ分間超音
波処理を行った．エチルブロモアセテート（２滴）を加
えて混合物を５分間還流させた．１−（４−シアノフエ
ニル）−２−メチルイξダゾ（４．　５　−　ｃ　）ピ
リジン（６４０ｍｇ．　２．７４ミリモル）の無水テト
ラヒド口フランＣ６ｄＨＢ液を加えて混合物を５分間還
流させた．エチルブｏモ７セテ−　Ｉ・（１．８２２ｇ
．　１０．９４ミモル）　（Ｄ無水テトラヒド口フラン
（２成）溶液を還流下で１時間かけて滴下し、さらに１
０分後に、混合物を室温に冷却した。５０％炭酸カリウ
ｌ、水？８？＆（１−）を加え、混合物を室温で４５分
債拌した後、ＡｒｂｏｃｅｌｖＩ過助剤を通してが過し
て、Ｔ　Ｈ　Ｆで洗った．枦液を減圧濃縮して黄色ガム
を得た．この物質を２０％トリフルオロ酢酸水溶液（１
０ｄ）　とジクロ口メタン（５０ａｆｆｉ）との１昆合
物で室温で１５分処理した。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて該混合物を中和
した後、ジクロ口メタン（２Ｘ３Ｍ）ｔ？抽出した。抽
出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯａ）　、瀘ＪＥ＜ｉ宿
して、粗製物をフランシュクロマ１・グラフィ−　（１
０−２０％メタノールの酢酸エチル？８液で熔離）によ
り精製し、エチル４’−（２−メチルーイミダソ（４．
５−ｃ）ビリジーｌ−イル）ベンゾイルアセテート（４
８０ｍｇ，　５４％）を黄色ガムとして得た。

方法Ａ７′得た物質は白色固体であった。融点１１１−
１１２゜Ｃ（酢酸エチルから再結晶後）。

Ｉｔ−ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣＩ；＋），
１．３２（３１１，　ｔ，　Ｊ　６１Ｉｚ），２．６１
（３１Ｌ　ｓ）．　４．０９（２１１，　ｓ），　４．
２８（２１１．　ｑ，　Ｊ　Ｇｌｌｚ），７．１６（ｌ
ｉｔ．　ｄ，　Ｊ　６１１ｚ）．　７．５５（２１１．
　ｄ，　Ｊ　９１１ｚ），　８．２３（２１１，　ｄ，
　Ｊ　９１１２），　８．４６（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　
６１１ｚ），　９．０９（ｉｌｌ，ｓ）． ４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（９．７５ｇ，
５０ミリモル）のエタノール（４０ｄ）溶液をｐ−アミ
ノアセトフエノン（６．７６ｇ，　５０ｒＲ１）のエク
ノ一ル（２５ｔｕＲ）　ｒｐスラリーに加え、混合物を
室温で一夜間攪｛↑した．混合物を氷冷して、黄色固形
物を枦刑し、真空乾燥した。収量１０．１ｇ（６９％）
。融点１９７−２００゜Ｃ． ’ＩＩ−ＮＭＲ　（３００ＭＩｌｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ４
），　２．６［３１！，　ｓ），　７．１９（ｉｌｌ，
　ｄ．　Ｊ　７１１ｚ）．　７．５３（２１１，　ｄ，
　Ｊ　８１１ｚ）．　８．０７（２１１，ｄ，　Ｊ　８
１１ｚ），　８．３３（ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ　７１ｌｚ
），　９．３６（ＩＩＩ，　ｓ）１０．７４（ＩＩＩ，
　　ｓ）． ４−（／Ｉ−アセヂルフエニル）アミノー３−ニトロビ
リジン塩酸塩（２．０ｇ，　７１．８ミリモル）を水酸
化ナトリウム水溶液とジクロ口メタンの間に分配させた
（３Ｘ２０ｍｆｆｉ）。有機相を合わせて３．５時間処
理した．触媒を炉刑し、溶剤を減圧除去して褐色の固体
（１．８ｇ）を得たが、これは桔製せずにそのまま次の
反応に使用した。融点ｔ６ｓ−１６６゜Ｃ（エタノール
から再結晶後）． Ｉｆ−ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　ＤＭＳＯ−ｄｉ）
．　２．４７（３１１，　ｓ），　５．００（２１１，
　ｂｒ，　ｓ）．　７．０４（３１１，　ｍ）、７．７
０（ＩＩＩ，　ｂｒ，　ｓ）７．８３（２１１，　　ｄ
，　　Ｊ　８１！ｚ），　　７．９８（ＩＩＩ，　　ｂ
ｒ．　　ｓ）．　　８ｙｌ２（ｉｌｌＳ）． ４−（４−アセチルフェニル）アごノー３−アミノビリ
ジン（６８．０ｇ，　０．３ミリモル）の酢酸（２４〇
一）および無水酢酸（２０４ａｄ！）溶液を９５゜Ｃで
１．５時間加熱した後、冷却して減圧！縮した．残留物
を水（５００ｍ）に溶かし飽和アンモニア水を加えて塩
基性にした。生成物をが別し、水（　２　Ｘ　１００ｍ
ｆｆｉ）で洗い、真空乾燥して、標記化合物（６１．０
ｇ．　８１％）を褐色固体として１１ｔた。融点１５５
−１５６゜Ｃ（水から再結晶後）． ＩＩ−ＮＭＲ　（３００ＭＩＩＺ，　ＣＤＣ１３）ｌ２
．５９（３１１，　ｓ），　２．７２（３１１，ｓ）．
　７．１２（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　５１１ｚ），　７．
５３（２１１，　ｄ，　Ｊ　８１１ｚ），８．２２（２
１１’，　ｄ，　Ｊ　８１１ｚ），　８．４０（ＩＩＩ
，　ｄ，　Ｊ　５１１ｚ），　９．０４（ｉｌｌ，　ｓ
）． １−（４−アセチル）フエニル−２−メチルイくダゾ（
４．　５　−　ｃ　）ピリジン（１７．５ｇ，　６９．
７ミリモノレ）の力！（水テＩ・ラヒドロフラン（１７
５ｍ）　ｔ容液を水素化ナトリウム（３．６８ｇ．　１
５３ミリモル）の無水テトラヒド口フラン（３５ｍ！）
および炭酸ジェチル（２４．７ｇ，　２０９ミリモル）
の混合物中のスラリーに還流下で醍拌しがら４５分かけ
て添加した。さらに１時間後、混合物を冷却し、ヘキサ
ン（２００ｍｆ）を加え、生或した沈澱を炉別して、ヘ
キサン（２Ｘ１００ｍｊ！）で洗った．固形物を酢酸エ
チル（２００ｍｌ）中に懸濁させて、酢酸（１０．２ｇ
＞を加えた。１５分間１児拌した後、水（２００ｍｊ！
）を加えて、有機層を分ｉｔｌ［させた。永和を酢酸エ
チル（１００ｍＮ）で抽出し、仔ｎ溶液を合わせて水（
２００ｍｆｆｉ）で洗い、乾燥し（ＭＨＳＯ＜）、濃縮
してガム（１７．３ｇ，　７７％）を得た。この′！＃
質は要すればフランシュクロマトグラフィ−（酢酸エチ
ル：メタノール＝７＝１で溶離）によりさらに清製して
、標記化合物を白色固体として得ることができよう． 立決旦 （ａ）４−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピ１ｊ−１
−イル　″′自′　Ｉ 無水エタノール（５５ｄ）中の４−（２−メチルイミダ
ゾ（４．　５　−　ｃ　）ピリドー１−イル）ベンゾニ
トリル（１２．０ｇ，　５１．３ミリモル）および４０
％水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍＮ）の混合物を１ｖ
２時間還流下で加熱した．溶剤を減圧で除き、褐色の残
留物を水に溶解した。氷を加えてｉ８液を０“Ｃに冷却
した．氷酢酸（約３３ｍｊ！）を徐々に添加した。

沈澱した褐色固体を炉刑し、水洗し、７０’Ｃで真空乾
燥した。収ｆｆｉ９．１４ｇ（７０％）。

Ｉｔ−ＮＭＩ？　（３００Ｍｌｌｚ，　ＤＭＳＯ−ｄｂ
）．　２．４９（３１１，　ｓ），７．２５（ｉｌｌ．
　ｄ，　Ｊ　６１Ｉｚ），　７．７２（２１１，　ｄ．
　Ｊ　６１Ｉｚ），　１１．１７（２１１ｄ，　Ｊ　６
１ｌｚ），　８．３０（ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ　Ｇｌｌｚ
），　８．９２（ｉｌｌ，　ｓ）．オキサリルクロリド
（１７．０ｍＬ　１８４ミリモル）を無水ジクロ口メタ
ン（２０Ｍ）中の４−（２−メチルイミダゾ（４，　５
　−　ｃ　）ピリドーｌ−イル）安６０、香酸（１１．
６４ｇ，　４６ミリモル｝および無水ジメチルホルムア
ミド（０．２ｄ）の混合物に窒素雰囲気中で水冷しつつ
添加した。添加終了時に、混合物を室温で１時間超音波
処理した後減圧濃縮して、煎水ジクロロエタン（２００
ｍｆ）中に再慇濁させた。

別のフラスコで、エチルマロンＭ　（１８．　１４ｇ，
　１３７ミリモル）の無水ジクロ口メタン（１００ａ＋
ｆｆｉ）溶液に、イソブロビルマグネシウムクロリド（
２Ｍテ１・ラヒドロフラン？容？夜としてｌ３１ｍｆｌ
，　２”ｌ４’：リモノレ）を０゛Ｃで２０分間かけて
滴下した。さらに２０分後、室温で該ｉ８液をさきに調
製した酸クロリドの悲濁液に加えた。赤色混合物を室温
で３０分間超音波処理後、水冷しながら４Ｎ塩酸（２５
０ａｉ！）を添加した。

混合物を室温でＩＯ分間攪件し、ジクロ口メタン（２０
０ｍｌ）で希釈して層を分離させた。水府を飽和重炭酸
ナトリウム水？６　？（ｌで中和して、ジクロロメタン
（３Ｘ２００ｍＮ）で抽出した。抽出物を合セて乾燥し
（ＭｇＳＯａ）　、減圧濃縮して、黄色のガムを得たが
、放置すると徐々に結晶化した。収Ｉｉｔｌ．２．１０
ｇ（８０％）。

徂製決Ｌ エチル４’−２４５−１メチルイミ　゛ゾ　４５−ｃ　
　−ビ１　′−１−イル　ベンゾイルアセ一二上 出発物質として、亜鉛末（１１．５４ｇ）　、１　−　
（４一シアノフエニル）−２．４．６−１−リメチルイ
ミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ピリジン（９．３ｈ）お
よびエチルブロモアセテー｝　（２３．７ｇ）を用い、
調製法１の方法Ａに従った．標記化合物の収量は黄色の
ガムとして１０．５０ｇ，　８４％であった．’ｌＩ−
ＮＭＲ　（３００ＭＩｌｚ，　ＣＤＣｈ）　１．３７（
３１１，　ｔ，　Ｊ　７１１ｚ）２．６０（３１１，　
ｓ）．　２．６３（３１１，　ｓ）．　２．９２（３１
１．　ｓ）＋　４．１１（２１１，　ｓ），　４．３２
（２１１．　ｑ，　Ｊ　７１！ｚ），　６．８２（ＩＩ
Ｉ，　ｓ），７．５５（２１１，　ｄ，　Ｊ　８１１ｚ
），　８．２３（２１１，　ｄ．Ｊ　８１１ｚ）．標記
化合物を得るために、１−（４−シアノフェニル）−２
−メチルイミダゾ（４，　５　−　ｃ　）ピリジンの代
りに３−（４−シアノフエニル）−２．６ージメチルピ
リジンを用いた以外は調製法ｌの方法八に従った。

ＩＩ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣｈ）；　　　１．３０（３１
１，　　　ｔ，　　Ｊ　　６ｉ１ｚ）．　　　２．５２
　　ａｎｄ２．６２（ｅａｃｈ　３１１，ｓ），　　４
．０５（２１１，　　ｓ）＋　　４．２５（２１１，　
　ｑ，　　Ｊ６１１ｚ）．　　７．Ｌ１（ＩＩＩ，　　
ｄ，　　Ｊ　６１１ｚ）．　７．４５（３１１，　　ｍ
），　８．０８（２１１，　　ｄ，　　Ｊ　９１ｌｚ）
．４−クロロー２−メチルイミダゾ（４．　５　−　ｃ
　）ピリジン”　（３．３４ｇ，　２０ミリモル）およ
びエチル６ークロロニコチネート（３．７１ｇ，　２Ｇ
．２珈リモル）をＮ，Ｎ−ジメチノレホノレムアミド（
４２ｄ）に冫容解した．炭酸カリウム（２．７６ｇ，　
２０ミリモル）を加えて、混合物を一夜間還流させた。

反応混合物を冷却して、溶剤を減圧で除き、粗製物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離さ
せて精製した．生戒物含有画分を蒸発させて得た発泡体
をエーテルを用いて粉末化した。固形物を炉過し、減圧
乾燥して、標記化合物を黄色固体（３．２ｇ．５１％）
として得た。

Ｉｔ　ＮＭｔｌ（３００Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣＩ３）　１
．４７（３１１，　ｔ，　Ｊ　６１Ｉｚ）２．８４（３
１１，　ｓ）．　４．５６（２１１．　ｑ，　Ｊ　６１
１ｚ），　７．３８（１ｌＩ，　ｄＪ　４１ｌｚ），　
７．５９（ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ　６１１ｚ）．　８．２
５（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ４１ｌｚ），　８．６３（ＩＩ
Ｉ，　ｄ，　Ｊ　６１１ｚ），　９．３６（ＩＩＩ，　
ｓ）．”　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ　　１
９６４　　１２　８　　　８６６−８７２に記載された
方法よって調製した． ４−クロロ−１−（５−エトキシエルボニルピリド−２
−イル）−２−メチルイミダゾ（４．　５　−Ｃ）ピリ
ジンのエタノール（１００Ｉｎｌ）　ｉｆｆ液をカーボ
ン（３ｇ）および酸化マグネシウム（０．８ｇ）に担持
させた３０％パラジウム上で５０ｐ．ｓ．ｉ　（３４５
ｋＰａ）で３０時間水素化した．混合物を＾ｒｂｏｃｅ
ｌ　？ｆ’過助剤を通して炉過し、フィルターケーキを
沸騰エタノール（６Ｘ５０−）で洗った．ｆ液を減圧濃
縮して、標記化合物を白色発泡体（２．７５ｇ，　９６
％）として得寥Ｉｆ−ＮＭＲ　（３００Ｍｌｌｚ　　メ
タノール−ｄ４）　１．５１（３＋１，　ｔ，　Ｊ６１
１ｚ），　　２．８３（３１！．　　ｓ），　　４．５
３（２１１，　　ｑ，　　Ｊ　６１１ｚ），　　７．７
０（ＩＩＩ，　　ｄ．　　Ｊ　４１１ｚ），　　７．９
２（ＩＩＩ，　　ｄ，　　Ｊ　６１ｌｚ）．　　８．４
３（ＩＩＩ，ｄ．　　Ｊ　４１１ｚ），　　８．７２（
ＩＩＩ，　　ｄ，　　Ｊ　６＋１２）．　　８．９７（
ＩＩＩ．　　ｓ）９．３２（ｉｌｌ　　ｓ）． １−　（５−エトキシカルボニルピリド−２−イル）−
２−メヂルイミダヅ（４．　５　−　ｃ　］ビリシン（
２．７５ｇ，　９．７５ミリモル）をエタノール（１５
雌）に熔解して、２Ｎ水酸化ナ１・リウム水溶液（５．
８ｍｆｆｉ）を加えた．混合物を室温で３口問攪拌した
後溶剤を減圧で除去した．残留物を希塩酸で中和（ｐｌ
１Ｇ）して、生成した沈澱を炉別して、真空屹燥した．
標記化合物を白色固体（１．７０ｇ，　６９％）として
得た。

Ｉｔ−ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　ＤＭＳＯ−ｄＪ１
２．７０（３１！．　ｓ）１７．５８（ＩＩＩ，　ｄ，
　Ｊ　４１１ｚ），　７．９３（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　
６１ｌｚ），　８．３６（ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ　ｌｌｚ
），　８．５８（ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ　６１１２），　
８．９６（ＩＩＩｓ），　９．１８（ｉｌｌ，　ｓ）　
．（ｄ）エ　ル２−　２−メチルイミ　ゾ　４　−ｃ〕
４−（２−メチルイミダゾ（４．　５　−　ｃ　）ビリ
ドー１−イル）安息香酸の代りに前記（ｃ）で得たピリ
ジン−３−カルボン酸を用いて調製法１、方法Ｃ　（ｂ
）の方法に従った． 標記化合物は橙色のガムであった． ’Ｉｆ−ＮＭＲ　（３００ＭＩ＋２，　ＣＤＣＩ３），
　１．４０（３１１，　ｔ，　Ｊ　６１１ｚ），２．８
０（３１１，　ｓ），　４．１１（２１１，　ｓ），　
４．３５（２１１，　ｑ，　Ｊ　６１１ｚ）７．４０（
ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　４１Ｉｚ）．　７．５８（Ｉｌｌ
，　ｄ，　Ｊ　６１ｔｚ），　８．３８（ｌ１１、ｄ，
　Ｊ　４＋１２），　８．５７（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ　
６１１ｚ），　９．１０（ＩＩＩｓ），　９．２５（Ｉ
ＩＩ，　ｓ） １−（４−シアノフエニル）−２−メチルイミダゾール
（３ｇ，　１６．４ミリモル）およびＮ−クロロスクシ
ンイミド（２．１８ｇ．　１６．３ミリモル〉のクロロ
ホルム（１８０ａｆ）溶液を４時間還流下で加熱した後
、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄
色固体を得た．エーテルを用いる粉末化によって淡黄色
固体（２．３８ｇ，　６７χ）を残した．ＩＩ−ＮＭＲ
（３００　Ｍｌｌｚ　ＣＤＣＩｚ），　２．３０（３１
１，　ｓ），　６．９９（ＩＩＩ，ｓ）７．４３（２１
１．　ｄ，　Ｊ　８．５１１ｚ）および７．８８（２１
１，　ｄ，　Ｊ　５１ｌｚ）．塩化ヨウ素（３．２ｇ，
　２０　ミリモル〉の酢酸溶液を攪拌しつつある（ａ）
の生成物（１．６ｇ，　７．３ミリモル）および酢酸ナ
トリウムの酢酸（４　０　ａｌｌ　）　？Ｂ液に迅速に
滴下した．還流下で２時間加熱した後、混合物を蒸発乾
固し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（過剰のチオ嬬酸ナ
トリウムを含む）とジクロメクンのｌｆｎに分配させた
．有機層を硅酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた．エ
ーテルーペンタン（１：ｌ）を用いるむ｝末化によって
淡黄色の固体（１．８ｇ，　７２χ〉を得た． ’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００　Ｍｌｌｚ，　　ＣＤＣｈ）．
　　２．３０（３１１，　　ｓ）．７．４２（２１１，
ｄ．　Ｊ　８．５１１ｚ）および７．８８（２１１，　
ｄ，　Ｊ　８．５１１ｚ）．（ｉｌｌ，　　ｓ）． ？ｂ）で得た生成物（１．０３ｇ，　　３ミリモル）お
よび土ユ２法Ｌ五（　トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０．３ｇ）のＴ　Ｈ　Ｆ　（７（１＋＋ｆ）溶液
を一酸化炭素雰囲気下において５０゜Ｃに加熱した．水
素化１・リブチルスズ（０．９６ｇ，　３．３ミリモル
）のＴ　Ｈ　Ｆ　（４０ｍＩｌ）溶液をモーター駆動注
入器で４．５時間を要して滴下した。さらに０．５時間
後、混合物をＩＯＭの１０％フン化カリウム溶液ととも
に１５分間醍拌した後、ジクロ口メタンで２回抽出した
．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて｛Ω
色の固体を得た．フラッシュクロマトグラフィ−（酢酸
エヂルーエーテル−１：１で溶離）により白色固体（０
．２４５ｇ，３３％）を得た． ■　’Ｉｔ　ＮＭＲ（３００　Ｍｌｌｚ　ＣＤＣＩ）．
　２．３４（３１１，　ｓ）．　７．４８（２１１，ｄ
　Ｊ　８．３１１ｚ），　７．９５（２１１，　ｄ，　
Ｊ　８．３１ｌｚ）および９．９６撹拌しつつある（ｃ
）で得たアルデヒド（０．２４ｇ１ミリモル）および４
−１・ルエンスルホン酸水和物（０．２１ｇ，　１．１
ミリモル）およびエタン−１，２一ジオールＣ０．５ｄ
．８ミリモル）のジクロ口メクン（８ｍ）ｉａ液を４Ａ
分子ふるいを含むＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　｝ラップを通
して還流させながら加熱した。２５゜Ｃで７０１；’ｒ
間放置後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、蒸
允させて黄色固体を得た。

残留物をフラッシュクロマｌ・グラフィ−（酢酸エチル
ーメタノール＝９：”１でｌ容刈）によって白色結晶性
固体（０．１３ｇ．　４５％）を得た．Ｉｔ−ＮＭＲ（
３００　Ｍ！ｌｚ　ＣＤＣＩ３）　　２．３０（３＋１
，　ｓ＞，　４．０８（２ＩＩ．　ｍ），　４．３１（
２１１，　ｍ），　５．９５（ＩＩＩ，　ｓＬ　７．４
１（２１１，　ｄ，Ｊ　８．３１１ｚ） ７．８８　　（２１１，　　ｄ，　　Ｊ　　８３１１ｚ
）．（Ｃ　エチル４′−５−クロロー３　１３−ジオキ
ソーンー２−イル　ー２−　チルイξ　ゾル（ｄ）で得
たニトリルを前記調製法ｌに従って処理して標記化合物
を９１％の収率で得た。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００　Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｈ）．　
１．２７（３１１，　ｔ，　Ｊ　７１１ｚ），２．２７
（３１１　　ｓ），　４．０４（４１１　　ｂｒ，　ｓ
），　４．２８（４１１，　ｍ’）５．９３（１１！，
　ｓ），　７．３７（２１１，　ｄ，　Ｊ　８．３１１
ｚ），　８．１２（２１１，ｄ，　Ｊ　８．３１１ｚ）
． 本発明の中間体として使用する他のＢ一ケトエルテル類
の調製方法は欧州特許出願第８８３０９０３９．　１に
記載されている． ピン ｎ−プタノール（５−）中の２．３−ジヒドロ−７．８
−ジメチル−４−　（４−　（２−メチルイミダゾ（４
，　５　−　ｃ　）ピリドーｌ−イル）フエニル〕−Ｉ
Ｈ　−　（１．　５　）ペンゾジアゼピン−２−チオン
〈４１１ｍｇ．　１．０ミリモル）、ヒ１・ラジン水和
物（ＧＯｍｇ１．２〔リモル）およびｐ−ｌ・ルエンス
ルホン酸（１０五ｇ）の混合物を１００゜Ｃで１．５時
間加熱した．溶剤を減圧で除き、粗製物をそのまま実施
例２９−３１に使用した。

ピン ｎ−ブタノール中の７．８−ジクロロー２３−ジヒドロ
−１１−（４−（２−メチルイミダゾ〔４．５−ｃ）ピ
リドー１−イル）フェニル）　−　Ｌ　Ｈ　−（１．　
５　）ペンゾジアゼピン−２−チオン（４５２ｍｇ，１
．０ミリモル）、ヒドラジン水和物（１００ｍｇ，　　
２ミリモル）および赤色酸化第二水Ｉｍ（２１７ＩＩｌ
ｇ，　１．０＝３リモル）の混合物を１００゜Ｃで３０
分間加熱した。混合物をメタノール（３００ａｆ）で希
釈し、八ｒｂｏｃｅｌ　炉過助剤を通してＰ過し、枦液
を減圧？ａｌｔ？！Ｌた。粗製物はそのまま実施例３２
に使用した。

別４む±集 ＝３−　チルピ；ゾール （ａ）　　　　Ｊ．　　Ａｍｅｒ．　　Ｃｈｅｍ　Ｓｏ
ｃ．．　　　１９５９．　　　　８１．　　２４５６に
Ｈ己叔の手法にしたがって、５−アミノー１−（１．１
一ジメヂルエチル）−３−メチルビラゾールを水性酢酸
中の亜６肖酸ナトリウムを用いて処理した。

反応混合物から沈でんした赤色固体生成物を枦去し、水
洗しそして減圧乾燥した。収率７６ｚ’Ｉｔ−ＮＭＲ（
３００　Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｌｚ）．　１．６２（９１
１，　ｓ），　２．６８（３１１ｓ）．　７．１０（２
１１，　ｂｒ＋　ｓ，　０．０と交換する）．（ｂ）エ
タノール（１５０ｄ）中の（ａ）から得られた５一アご
ノー１−（Ｌｌ−ジメチルエチル）−３メチル−４−ニ
トロソピラゾール（２．３２ｇ，　１２．７ミリモル）
を、室温にて９０分間ｌＯ％パラジウム阻持活性炭（２
３０＋ｎｇ）上で２０ｐ．ｓ．ｉにて水素添加した．触
媒を炉去し、減圧下で溶媒を除去すると不安定な赤色固
体として生成物が得られた（１．６８ｇ，　７３χ〉。

徂製奥１ ４　５−ジアミノー１−　２−ヒ′ロキシエチル５−ア
ミノー１−（２−ヒドロキシエチル）＝３−メチルピラ
ゾール（Ｂｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａｎ
ｃｅ，２５５　（１９７５））（１．４１ｇ，　１０３
リモル）を、水（７ｍ！）と氷酢酸（１．４ｄ）の混液
中に熔解した。水Ｃ１ｍｌ）中の亜４１′１酸ナトリウ
ム（０．８ｇ．　１１．６ミリモル〉を０゜Ｃにて０．
５時間かけて滴加した。赤色？８液を０゛Ｃにて攬拌し
、１時間後、沈でんした固体をが去し城圧下に乾燥する
と標記化合物が赤色固体として得られた（１．２ｇ．　
７０％）。

ＩＩＩ　ＮＭＲ（３００Ｍ！１２，　ＤＭＳＯ−ｄｉ）
．　２．５７（３１１，　ｓ）；　３．３０（２ＩＩ，
ｂｒ）；　３．６２（２１１，　ｔ，　Ｊ−４１ｌｚ）
；　３．８５（２１１，　Ｌ，　Ｊ＝４１ｌｚ）．３．
８５（２１１　　ｔ，　Ｊ＝４１Ｉｚ），　７．５０（
ＩＩＩ，　　広い）．５−アミノー１−（２−ヒドロキ
シエチル）＝３−メチル−４−ニトロソビラゾール（０
．９ｇ，　５．３ミリモル）を、エタノール（　４　０
　ｍｌ　）　　とジクロロメタン（４０ｍＮ）のｌ昆冫
夜に溶かし、そして２時間２０゜Ｃおよび２０ｐ．ｓ．
ｉ　にてｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）上で水素添加した
。触媒をアルボセル（＾ｒｂｏｃｅｌ）上で炉過し減圧
下に溶媒を除去すると標記化合物が発泡体として得られ
た（８００■，９７％）。

Ｉｔ　ＮＭＩ＋（３００Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｈ）．　２
．１５（３１１．　ｓ）；　２．２０（５１１，広い）
；　３．９４（２１１，　　Ｌ，　Ｊ　５１１ｚ）；　
４．０５（２１１，　　ｔ，　Ｊ　５１１ｚ）．２．３
４ｇ　　（５８％）。

’ＩＩ　ＮＭＲ　　（３００ＭＩＩｚ，　　（：ＤＣｈ
）．　　２．２５（３１１，　　ｓ）　　５．３７（Ｉ
ＩＩ，ｓ），　　５．９２（２１１　　ｂｒ　ｓ），　
　７．０７（ＩＩＩ，　　ｍ），　　７．７６（ＩＩＩ
，　　ｍ）７．９４（ＩＩＩ．　　ｄ，　　Ｊ＝マＩｌ
ｚ），　　８．３２（ＩＩＩ．　　ｄ，　　Ｊ＝６１ｆ
ｚ）ｐｐｍ，分析％：一　実測値：　Ｃ．６２．０５；
　Ｉ＋，５．７７：　Ｌ３２．２５Ｃ＊ＩＩ＋ｏＮａ計
′ｎ｛ａ　：　Ｃ，　６２．０５；ＩＩ，　５．７９；
Ｎ．　３２．　１６．濃塩酸（２，５＃ｌｘ）　と水（
１０　ｍ　）の混腹中に２−ヒドラジノビリジン（２．
６３ｇ，　２４．１ミリモル）が｝８解したＩｔ字液へ
３−アミノクロ１・ニトリル（１．９８ｇ，　２４．１
ミリモル）を添加した．室温にてｌＯ分後、濃塩Ｍ（１
）を加え、モして混液を環流下に３０分間加熱した。混
液を冷却し飽和炭酸カリウム水の添加により塩基性にし
た．沈でんした固体を炉去し乾燥すると標記化合物が得
られた、調製例８（ａ）の方法により、５−ア藁ノー３
一メチル−１−（２−ビリジル）ビラゾール（２．２１
ｇ，　．１２．Ｔミリモル）を、水性酢酸中の亜１：＋
１’！酸ナ１・リウムで処理した．沈でんした固体をメ
タノール（２５０ｍｆｆｉ）　とともに磨砕し、母液を
減圧下に濃縮すると標記化合物が赤褐色固体として得ら
れた（１．３１ｇ．５３％）。

’ＩＩＮＭＲ　　　（３０ＱＭｌｌｚ，　　　ＣＤＣｈ
）．　　　２．８４（Ｓｌｌ，　　　ｓ＞，　　　７．
２２（ｉｌｌｍ）．　７．１３８（ＩＩＩ，　ｍ），　
７．９７（１１１，　ｄ，　Ｊ＝７１Ｉｚ），　８．３
９（Ｉｌｌｄ，　Ｊ＝３１１２），　９．２０（２１＋
，　ｂｒ　ｓ）ρｐｍ．（ｃ）　　　　一ジ　≧　一　
一　　ルー　−　　−ピｌジル　ピー゜′−ル 調製例日（ｂ）の方法により、エタノール／ジクｏｏメ
クン＝　４　：　１　（５０ｄ）中の５−アミノー３メ
チル−４−二１・ロソーｌ−（２−ピリジル）ピラヅー
ル（１．３７ｇ．　６．７５ミリモル）を２Ｑｐ，Ｓ．
ｉ．にて１０％パラジウム担持炭上で水素添加すると、
標記化合物が得られた（１．２７ｇ，　１００％）．１
１ＮＭＲ　（３００ＭＩＬｚ，　ＣＤＣＩ，），　２．
２４（３１１，　ｓ）．　７．０５（ＩＩＩ，ｍ），　
７．７７（ｉｌｌ．　ｍ），　７．８９（ＩＩＩ，　ｄ
，　Ｊ＝６１１ｚ），　８．３１（１！ｌ，ｄ，　Ｊ＝
３１ｌｚ）ｐｐｍ．　　これに加え、２　ｐ９ｍと６　
ＰＰＩＩＩＯ間に非常に広い共１１Ｑが見られ、これは
多分ＮＩＩ．ｌに相当する。

ナトリウム水溶液（６．１ｇ，　　１ｍＲ中８８．４ミ
リモル）を３０分間かけて滴加した。

｝Ｒ合物を室温にて１時間聞拌し次いで氷水（６００ｍ
ｌ’）へ注入した。沈でんした葭色固体を炉去し、水（
１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると標記化合物が１１ら
れた、１．８ｇ　（５６％）　．　ｍ．ｐ．　１２６−
１２８’Ｃ　　（文献ｍ．　Ｐ．　１１７−１１９゜Ｃ
；ドイツ国公開特許第２，７２２，／１１６号（１９７
Ｂ））　． 泳捉Ａ　実測値：　Ｃ．６２．１０．１＋．３．６４．
Ｎ，ｔ６．１６．Ｃｑ１１ｂＮｚＯｔ計算値：Ｃ，６２
．０７：ＩＩ，３．４７：Ｎ，ＩＧ．０８凰父拠１２−
Ｉｌｌ 調製例１１の方法により、出発物質として相当するβ一
ケトニトリルを用いるかまたはビリジル置換の場合には
β−ケト二トリルのナトリウム塩を用いると、次の２−
ヒドロキシイミノーβ−ケトニトリル（第１７表）が調
製された。

氷酢酸（３，ｌｍ）と水（ｌｄ）の混腹中にペンゾイル
アセトニ１・リル（１１．７ｇ，　８０．７ミリモル）
が怒濁した液を１０゛Ｃにて激しく攪拌しその間亜ｆｉ
ｌ’ｌ酸第１７表 公知化合物； ドイツ国公開特許． ２　７２２　４１Ｇ（１９７Ｂ） ２−ヒドロキジイミノー３−オキソー３−フェニルプロ
パンニトリル（２．６１ｇ，　１５ミリ士ル）およびメ
チルヒドラジン（１．１ｍＬ　２１ミリモル）の混合物
を２時間エタノール（２０ｍｆｆｉ）中で還？ａＢ押し
、冷却しそして減圧下に？ａ縮した。残渣をエーテル（
５０ｄ）と希塩酸（５０ｍＮ．　　２Ｎ溶液）に分配し
た。

水相が分部し、飽和炭酸カリウム水を添加することによ
り塩基性にした．沈でんした赤色固体を枦去し、乾燥す
ると標記化合物が得られた；１．４０ｇ（４６％）　、
ｍ．ｐ．　２３０−２３１゜Ｃ（文献、ｍ．ｐ．　２３
０−　２３１’Ｃ，　Ｇａｚｚ．　Ｃｈｉｍ．　Ｉｔａ
ｌ．，　（１９６８），　」Ｌ５６９）．調１１旺０−
２８ 第１８表の次のアξノニトロソピラゾールは、相当する
２−ヒドロキシイミノ〜３−ケトニトリルおよびｉｉ！
ｉ！　１０ヒドラジンを出発物質として調製例１９の方
法にしたがって調製された。

２Ｈｚ）． 廻玉１０免１Ｌ 第１９表のジアミノビラゾールは、出発物質として調製
例２０−２８のアミノニトロソピラゾールを用いてｉＡ
製例２９の方法により調製された。

？ｌ＋■ 星製劃坐 ５−ジアごノー１−メチル−３− ヂエニ エタノール（９０ｍ）中に５−アミノー４−ニトロソー
ｌ−メチル−３−　（２−チェニル）ビラゾ−／レ（１
．２５５ｇ，　６．０３ミリモノレ）が懸濁しているＭ
を、２０ｐ．ｓ．ｉ．にて１０％パラジウム担持炭（１
３０ｍｇ）上にて室温で２時間水素添力１１　１，た．
アルボセルが過助剤を通して混液をｔｙｓ過し炉液を減
圧下に濃縮すると標記化合物が赤褐色固体（１．１３３
ｇ，　９７％）として得られた，　ｍ．ρ．　１５／Ｉ
−１５５゜Ｃ．’ＩｌｔｌＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　
ＣＤＣＩｓ）＝１２．６０（２１１，　ｂｒ　ｓ）．　
３．３８（２１１，　ｂｒ　ｓ），　３．７４（３１１
，　ｓ）．　７．１１（ＩＩＩ，　ｄｄ，　Ｊ　２ａｎ
ｄ　３１１ｚ），　７．２７（１１１，　ｄ．　Ｊ　３
１１ｚ）．　７．４１（ｉｌｌ，　ｄ，　Ｊ訓ＩＪ３９
−Ｉｌ２ 笛２０表の化合物はドイツ国公開特許第２０２３４５３
号およびＣ２八．　Ｒｏｊａｈｒ，　Ｂｅｒ．，　（１
９２２），　５５．　２９５９に記載された方唐により
調製された。

策一辺一糞 Ｒ２ ５−クロロー１．３−ジメチル−４−ニトロビラソール
Ｃ４３ｇ．　０．２９モル）を四塩化炭素（４３０ｍＮ
）に溶かし、臭素（＋２ｍｆｆｉ）を加えそして反応Ｋ
１合物を４８時間還流薩拌しその間５００Ｗ光源で照射
した。

臭素（１２　ｍｌ　）の第二の部分を加え、反応混合物
をさらに４８時間還流した．反応混合物を冷却しそして
シリカクロマトグラフィにかけた（ヘキサンで始まりそ
してジクロ口メタンの割合を０　−１００％へ増加する
勾配溶出液）。生成物を含むフラクションを草発すると
標記化合物が白色固体として得られた（３５ｇ．　４７
％）． Ｉｆ　ＮＭＲ　（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｈ）　　３
．９２（３１１，　ｓ），　　４．６４（２１１，　　
ｓ）． ３−プロモメチル−５−クロロ−１−メチル４−二１・
ロピラゾール（２．４２ｇ，　９．５ミリモル）および
四弗化硼素Ｓ１４　（２．２２ｇ，　１１．４ミリ七ル
）を６時間２−メト：トシエタノール（２５ｍＮ）中で
還流撹１１コシた。黒色固体を枦去し、溶媒を減圧下に
除いた。浦状物を酢酸エチル（１００ａ＋ｆ）に溶かし
、水（１００ｍｊ！）　テ洗浄した。脊機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した．生成物を
シリカクロマトグラフィーにかけ１０％酢酸エチノレジ
ク口口メタンてｌ８出することにょり桔製した．往成物
含有フラクションを蒸発すると標記化合物が白色固体と
して得られた（１．５４ｇ，　（ｉ５％）．Ｉｔ　ＮＭ
Ｒ　（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｈ）　３．４１（３１
１，　ｓ）．　３．６３（２１１，ｓ），　３．Ｅｌ１
（２１１，　ＩＩ＋），　３．９２（３１１．　ｓ）．
　４．９０（２１１　　ｓ）（ｃ）３−２−メ　キシエ
トキシ　メチルーｉｌ：二配 ３−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−クロローｌ
−メチル−４−ニトロピラゾール（ｌ．／１４ｇ＋　ｓ
．ａミリモル）をエタノールにｇ＜した。メチルアくン
を氷冷しながら２０分間このＦ，％　４液中に泡状に通
した。次いで溶液を１００’Ｃにて３時問密閉した容２
３巾で加熱し、冷ＪＪＩ　Ｌ．、エタノールを減圧下に
除去した。黄色固体残渣をジクロロメタン（１５０ｄ）
に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｄ）で洗浄
した。有機層が分刑し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を城圧下に除去すると標記化合物が黄色固体として得
られた（１．３４ｇ，　９５％）。

’ＩＩ　ＮＭＲ　（３００門ｆｉｚ．　ＣＤ（：Ｉｉ）
　３．２４（３１１．　ｄ，　Ｊ　５１１ｚ），３．４
０（３１１，　ｓ＞．　３．６３（２１１，　ｔ，　Ｊ
　４１ｌｚ）．　３．８０（２１１，　Ｌ，Ｊ　４１１
ｚ），　３．９１（３１１，　ｓ），　４．８１（２１
１，　ｓ）　　７．０１（ＩＩＩｂｒｓ）． （ｄ〉４−アミノー３−　２−ノトキシエ　キシメチル
−５−メチルア旦ノビーゾール ３−（２−メ１・；トシエ１・ヰシ）メチルーｌ−メチ
ル−５−メチルア藁ノー４−二１・ロピラゾール（０．
７３ｇ，　　３ミリモル）、ヒドラジン水和物（０．５
ｍｌ）およびラニーニンケル（２００ｍｇ）を１．５時
間５０゜Ｃにてエタノール（１２ｄ）中で攪ＩＩシた．
ラニーニッケルをが去し、エタノールを減圧下に除去す
ると標記化合物（０．６４ｇ，　１００％）が得られた
。

’Ｉｔ　ＮＭＩ？　（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｈ）　
　２．８３（６１１，　ｍ）．３．３９（３１１，ｓ）
　　３．５８（２１１，　ｍ），　３．６５（２１１，
　ｍ），　３．６８（３１１．　ｓ）４．５８（２１１
，　ＩＩ１）． 割Ｘ倒」上孟夏並 第２１表の化合物は、メトキシエタノールの代わりにイ
ソブタノールまたは水性ジメチルホルムアミドを用いて
調製例１１（ｂ）にしたがって作られた。

郎−１［一表， Ｃ１１， ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−メチルビラゾー
ル（米国特許第４０４４０１３号におけるように調製）
　　（７．５１ｇ，　　３７．８　’ｚリモル）を濃硫
酸（１９ｍ）　に？８かし、−１０’ｃ＊Ｔ：冷却した
．発ｉＩｒＩｌ！］　Ｍ（１２　ｍｌ　）を０．７５特
間かけて添加し、その間温度を０゛Ｃ未満に保った。反
応混合物を０゜Ｃにてｌ時間ＩＷｌ’ＰＬ、次いで５“
Ｃにて３時間攪拌した，これを氷（２５０ｍＮ）へ注入
し、ジクロロメタン（２Ｘ２５０ｄ）で抽出した。抽出
物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下乙
こ除去すると４１記化合物が白色固体として得られた（
７．７ｇ．　８４％）。

Ｉｔ　ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ，　ＣＤＣｈ），　１．
２６−１．５４（５１１．　ｍ）；１．７５−１．９９
（５１１．　ｍ）；　３．２９（ｌｉｔ．　ｍ），　３
．８３（３１１，　ｓ）．割１Ｊ姓Ｕユ卸一 第２２表の化合物は、適当に置１桑されたクロロピラゾ
ールを用いて調製例４６の方法にしたがって作られた。

拓−１Ｌ一表 第２３表の化合物は適当に置換された５−クロロビラゾ
ールを用いて調製例４３（ｃ）の方’ｔｌにより作られ
た。

第一』よ一麦 Ｉｌｇ 第２４表の化合物は適当に置換されたニトロビラゾール
を用いて調製例４３（ｄ）の方法にしたがって作られた
． 菫一ユし一変 Ｃｌｈ　　Ｃｌｌ３ 旦Ｓ／≦肚二上 れた（０．７２ｇ，　４６％）。

期一賢燃逓ｊＬ 第２５表の次の化合物は、Ｂｍ　ｆＡ例６９の方法にし
たがって適当に置換されたジアミノビラソ゛一／レを用
いて作られた。

ＣＩｌコ　Ｃ１１， 莱一国一五 ４−アミノー３−（２−メトキシエトキシ）メチル−１
−メチル−５−メチルアミノピラゾール（０．６４ｇ，
　　３ミリモル）、エヂル／ｌ’−（２−メチルイξダ
ゾ（４，　５　−　ｃ　）ビリドー１−イル）ベンゾイ
ルアセテート（０．９７Ｆ．．　３ミリモル）および塩
化亜鉛（０．８ｇ，　０．６ミリモル）を１８時間エタ
ノール中で還流撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノ
ールを減圧下に除去した．ｌ１渣をジクロロメタン（５
０ｄ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
除去した．晴赤色抽状物をシリカクロマトグラフィーに
かけ２０％メタノールー酢酸エチルで溶出した．生成物
含有フラクションを蒸発すると標記化合物が淡黄茶色発
泡体として得ら（ａ）　　　ガス状メチルアミンを、１
５分間ｏ　”ｃ　ニテエタノール（２　０　ｍｌ　）に
２−クロロ−３−ニトロキノリン（１．０６ｇ，　５．
１ミリモル）が懸濁している液へ泡状に通した．減圧下
に溶媒を除き、明赤色残渣をジクロ口メタン（］．ＯＯ
ｍｅ）に熔かし、飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｄ）で
洗浄した．有機層を乾？（ＭｇＳＯｓ）　シ、減圧下に
濃縮すると２−メチルアミノー３−ニトロキノリン（９
４０ｍｇ．　１６０’Ｃ）が赤色固体として得られた、
ｍ．　ｐ．　１６０　’ｔ２．’Ｉｆ　ＮＭＲ　（３０
０ＭＩＩＺ．　ＣＤＣＩ３），３．２６（３１１．　ｄ
．　Ｊ　４１１ｚ）．７．３０（ＩＩ１，　ｍ），　７
．７４（３１１，　ｍ），　７．８５（ＩＩＩ．　ｂｒ
　ｓ），８．９７（ｉｌｌ，　ｓ）。

（ｂ）２−メチルアミノー３−ニトロキノリン（７１１
ｆｉｇ．　３．５ミリモル）を調製例１１（ｄ）の方法
にしたがって還元すると標記化合’！！１１　（５９０
ＩＩｌｇ，　９７％）が得られた、ｍ，　ｐ．　１３３
−１３６゜Ｃ．分析％：一 実測値：　Ｃ，６８．１０；ＩＩ，６．３８；Ｎ，２３
．５８．Ｃ，。１１■Ｎｓ．０．　２１１ｚＯ計算値：
Ｃ　６７．９２；ｌＩ．６．４９；Ｎ，２３．７６．次
の化合物が、それぞれ以下の刊行物に記載された方法に
よりＵＡ製された： ３．５−ジアくノー４，６　　Ｂｕｌｌ．　ＣｈｅＩｌ
．　Ｓｏｃ．　ＪＩ１＋ジメチルピリジン　１９７３，
　，１６　　３２７７−３２８０２．３−ジアミノー４
一　西ドイツ国ＯＬＳ　２３０５３３９メチルピリジン
） ２．３−ジアミノー６− メチルピリジン） ３．４−ジアミノ−２６ −ジメチルピリジン ３．４−ジアミノ−２− メトキシ力ルボニル −５−メチルチオフ エン ４．５−ジミアノ−３− メチルーｌ−フェ ニルビラゾール ４．５−ジアミノ−１− メチル−３−フェニ ルピラゾール ４，５−ジアミノ−１３ −ジメチルピラゾー ノレ ３．４−ジアミノー１５ −ジメチルピラゾー ノレ Ｃｂｅｍ．ｌｌｏｓ．６３ 坐，　　２７９． Ｐｈｒｍａｚｉｅ，１９７０ １６２９９６， 国 Ｊ． ｌ１ｅｊ．　　ＣＩ＋ｅｍ． １９７５， 皿 ２７９， Ｆａｒｍａｃｏ　　Ｅｄ． Ｓｃ ■．１１６ Ｃｈａｍ−ｚｔｇ．＋ １９７７，一四よ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）、（II）または（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ I ）（II） または▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 Ａは縮合ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、キノリン、
   チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾールまたはイソ
   チアゾール環であって、該環は場合により、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル；Ｃ＿４−Ｃ＿７シクロアルキル；ハロゲ
   ン原子；ペルフルオロ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）；
   シアノ；（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニル；ニ
   トロ；アミノ；（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）スルホニル
   で置換されたアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）オキ
   サリルで置換されたアミノ；Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル）イミノ；ヒドロキシ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ）−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ）−（Ｃ＿２−Ｃ＿４アルコキシ）−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６（基中、Ｒ＾５お
   よびＲ＾６は各々独立してＨまたはＣ＿１−Ｃ＿６アル
   キルであるか、またはＲ＾５がＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキル基でＲ＾６がＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基
   、または２−ピリジル基であるか、またはＲ＾５および
   Ｒ＾６がこれらが結合している窒素原子と一緒になって
   モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ基を形成する
   。）で表わされる基；およびフェニル、チエニルまたは
   ピリジル基であって場合によりハロゲン原子、シアノ、
   トリフルオロメチル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カ
   ルボニルまたはカルバモイル基から各々独立して選択さ
   れる１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｘ
   はＯ、ＳまたはＮＨであり、 Ｙは１，４−フェニレン基または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、 Ｒ＾１はＨまたは場合によりフェニル、ハロフエニル、
   ピリジル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニルお
   よびジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ基から選択
   される置換基により置換されてもよいＣ＿１−Ｃ＿４の
   アルキル基のいずれかであるか、またはヒドロキシルに
   よりまたは１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   基により置換されたＣ＿２−Ｃ＿４アルキル基であるか
   または（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８（基中、ｎ
   ＝１−４であり、Ｒ＾７およびＲ＾８は各々独立してＨ
   またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である。）で表わされ
   る基であり、 Ｒ＾２はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ
   ＾３はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、Ｂは
   窒素原子１〜４個を含む縮合５員複素環式または窒素原
   子２個を含む縮合６員複素環式環であって前記縮合５員
   または６員環は場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４ハロアルキル、ハロゲン原子およびオキソ
   基から独立して選択された１または２個の置換基により
   置換されてもよく、および“Ｈｅｔ”は２個または３個
   の窒素原子を含む５員芳香族複素環式環またはピリジン
   環のいずれかであり；該環は場合によりベンゼンまたは
   ピリジン環に縮合するかまたはさらに別の５員芳香族複
   素環式環に縮合し、前記複素環式環の少なくとも１つは
   場合により硫黄または酸素原子を含みそして前記環の少
   なくとも１つは場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ＿３、Ｃ
   Ｎおよびホルミル基から独立して選択される１〜３個の
   置換基で置換されてもよく、そして破線は場合による二
   重結合を表わす。） で表わされる化合物およびこれらの薬学上許容される塩
   。 ２、Ａが縮合ベンゼン、ジメチルベンゼン、ジクロロベ
   ンゼン、ニトロベンゼン、アニリン、フルオロベンゼン
   、クロロ−ベンゼン、ピリジン、キノリン、メチルピリ
   ジン、ジメチルピリジン、エトキシカルボニルピリジン
   、ピリド−２−イルカルバモイルビリジン、モルホリノ
   カルボニルピリジン、ジエチルカルバモイルピリジン、
   ｔ−ブチルカルバモイルピリジン、チオフェン、２−メ
   トキシカルボニル−５−メチル−チオフェン、１−メチ
   ル−３−フェニル−ピラゾール、１−フエニル−３−メ
   チルピラゾール、１，２−ジメチルピラゾール、１，３
   −ジメチルピラゾール、１−ピリド−２−イル−３−メ
   チル−ピラゾール、１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾ
   ール、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラ
   ゾール、１−メチル−３−ピリド−３−イルピラゾール
   、１−メチル−３−ピリド−４−イルピラゾール、１−
   メチル−３−ピリド−２−イルピラゾール、１−（２−
   ヒドロキシエチル）−３−フェニル−ピラゾール、３−
   （２−メトキシエトキシ）メチル−１−メチルピラゾー
   ル、１−メチル−３−シクロヘキシルピラゾール、１−
   メチル−３−ヒドロキシ−メチルピラゾール、３−シク
   ロヘキシルピラゾール、１−メチル−３−（３−イソプ
   トキシメチル）ピラゾール、１−メチル−３−（４−ク
   ロロフェニル）ピラゾール、１−メチル−３−イソプロ
   ピルピラゾール、１−ピリド−２−イル−３−フェニル
   ピラゾール、１−メチル−３−（２−クロロフェニル）
   ピラゾール、１−メチル−３−（３−トリフルオロメチ
   ル）フェニルピラゾール、１−メチル−３−チエニルピ
   ラゾール、プロモピリジン、１−エトキシエチルイミノ
   ベンゼン、Ｎ−エチルスルホキシアニリン、３−メチル
   イソチアゾールまたはエトキシカルボニルカルバミドベ
   ンゼン環である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がＨ、メチル、エチル、ベンジル、４−クロ
   ロベンジル、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｅｔ、−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿２ＣＯＮ（ＣＨ＿３
   ）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＣＨ＿３）＿２ま
   たは４−ヒドロキシブチル基である請求項１または２に
   記載の化合物。 ４、縮合環Ｂがイミダゾール、メチルイミダゾール、ト
   リアゾール、メチルトリアゾール、トリフルオロメチル
   トリアゾール、トリアゾロン、テトラゾール、ピリミド
   ン、イミダゾリンまたはテトラヒドロピリミジン環であ
   る請求項１または２に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２およびＲ＾３は独立して水素原子またはメチ
   ル基である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、“Ｈｅｔ”がジメチルピリジル基、場合より１また
   は２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基により置換されても
   よい１，２，４−トリアゾール基、または場合によりＣ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル、ハロゲン原子およびホルミル基
   から選択される３個までの基で置換されてもよく、また
   は場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキルもしくはＣＦ＿３
   基で置換されてもよくそしてベンゼン、チアゾールまた
   はピリジン環に縮合してもよいイミダゾリル基である前
   記請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ７、Ｈｒｔが２−メチル−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
   ド−１−イル、２，４，６−トリメチルイミダゾ（４，
   ５−ｃ〕ピリド−１−イル、３，５−ジメチル−１，２
   ，４−トリアゾール−４−イル、１，６−ジメチルピリ
   ド−３−イル、５−クロロ−２−メチル−イミダゾール
   −１−イル、５−クロロ−４−ホルミル−２−メチル−
   イミダゾール−１−イルまたは４−メチルイミダゾ〔２
   ，１−ｂ〕チアゾール−５−イルである請求項６に記載
   の化合物。 ８、８，９−ジクロロ−５−〔４−（２−メチル−１Ｈ
   −イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）−フェニ
   ル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕−〔１，５〕ベン
   ゾジアゼピン； ８，９−ジクロロ−１−メチル−５−〔４−（２−メチ
   ルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル
   〕−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕〔１，５〕ベンゾ
   ジアゼピン； ３，５−ジヒドロ−２−（４−（２−メチルイミダゾ〔
   ４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−５，７，
   ９−トリメチル−１Ｈ−ピリド（２，３−ｂ〕〔１，４
   〕ジアゼピン−４−オン； ８−プロモ−３，５−ジヒドロ−１−メチル−２−〔４
   −（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イ
   ル）−フェニル〕−４Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
   ４〕ジアゼピン−４−オン；１，３−ジヒドロ−１，８
   −ジメチル−６−メトキシカルボニル−４−〔４−（２
   −メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）−
   フェニル〕−２Ｈ−チエノ〔３，４−ｂ〕ジアゼピン−
   ２−オン；５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−
   ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−１，６，７，８−
   テトラヒドロ−１，３，８−トリメチル−ピラゾロ〔３
   ，４−ｂ）〔１，４）ジアゼピン−７−オン；３−シク
   ロヘキシル−１，８−ジメチル−５−〔４−（２−メチ
   ルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル
   〕−１，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ〔３，４−
   ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−オン； ８−プロモ−５−（４−（２−メチルイミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔
   １，２−ａ〕ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジアゼ
   ピン または １，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ジメチル−５
   −〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕
   ピリド−１−イル）フェニル〕−７−オキソ−３−（３
   −ピリジル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕（１，４〕ジアゼ
   ピン； およびこれらの薬学上許容される塩。 ９、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および
   薬学上許容される希釈剤または担体とからなる抗アレル
   ギー剤。