TW202115013A - 用於治療疾病之乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase)抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文描述化合物、製造此類化合物之方法、含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑，及使用此類化合物治療或預防與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症，例如與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝改變相關之疾病或病症的方法。此類疾病或病症包括例如乙醛酸代謝病症，包括與過量草酸之產生有關的原發性高草酸鹽尿症。

Description

用於治療疾病之乙醇酸氧化酶(GLYCOLATE　OXIDASE)抑制劑
本文描述化合物、製造此類化合物之方法、含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑，及治療或預防與酶(乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase；(GO))或草酸代謝改變相關之疾病或病症的方法。本發明亦描述此類化合物係用於供治療或預防疾病或病症之該等方法中。此類疾病或病症包括例如乙醛酸代謝病症，包括與過量草酸之產生有關的原發性高草酸鹽尿症。
原發性高草酸鹽尿症(primary hyperoxaluria，「PH」)為乙醛酸代謝之常染色體隱性遺傳病。I型PH (PH1)由編碼肝臟過氧化體丙胺酸:乙醛酸轉胺酶(AGT)之AGXT基因中之遺傳性突變引起，該AGT不足或被錯誤靶向線粒體(Danpure等人,FEBS Lett. 201 (1):20-24 (1986))。AGT將乙醛酸解毒為甘胺酸。當AGT活性不足或被錯誤靶向時，過量的乙醛酸不能被解毒且被細胞內乳酸去氫酶(「LDH」)氧化為草酸。過量之草酸導致尿石症及腎鈣沈積病，且會造成腎衰竭、末期腎病及全身性草酸鹽沈積症(systemic oxalosis)。
乙醇酸氧化酶(GO)為參與草酸代謝路徑的關鍵酶。來自內部代謝及來自膳食之乙醇酸將被GO氧化為乙醛酸。此氧化僅發生在肝臟過氧化體中(Holmes等人,J. Urol. 160 (5):1617-1624 (1998年11月))。在正常條件下，由GO所產生之乙醛酸將由AGT解毒為甘胺酸。然而，在PH1患者中，其中乙醛酸至甘胺酸之途徑被阻斷，由GO產生之乙醛酸被LDH氧化，產生過量的草酸。
用以治療PH1之方法為抑制GO酶以減少乙醛酸之產生且最終減少過量草酸之產生。已在HAO1 (GO)-/- /AGXT-/- 雙重基因剔除小鼠中證明，GO不足可以校正尿液草酸之超過AGXT-/- 小鼠中之產生的過度產生(Martin-Higueras等人,Mol Ther. 24 (4): 719-725 (2016))。在人類及小鼠中，除了尿液乙醇酸分泌增加以外，HAO1-/- 不足在臨床上/表型上表現正常(Martin-Higueras等人,Mol Ther. 24 (4): 719-725 (2016))。亦已證明，以切丁酶(Dicer)-受質siRNA抑制GO可降低PH1小鼠模型中之尿液草酸分泌且降低腎草酸鈣沈積(Dutta等人,Mol Ther. 24 (4): 770-778 (2016年4月)。
最常觀測到的高含量草酸之影響為在各種組織中形成晶體。腎臟中之晶體草酸鹽形成導致腎石病(nephrolithiasis)或腎結石。類似地，增加之尿草酸亦可導致腎鈣沈積病(nephrocalcinosis)。
草酸鹽累積與II型原發性高草酸鹽尿症(「PH2」)及III型原發性高草酸鹽尿症(「PH3」)相關。與PH1類似，基因中之突變導致所產生之相應酶之產生或活性降低。對酶之此類破壞不利地影響乙醛酸之正常分解。在健康個體中，乙醛酸轉化為甘胺酸，其容易分泌。在患病個體中，存在乙醛酸之聚積，其轉化為草酸。當草酸堆積超過腎臟將其排出之能力時，草酸開始在稱為全身性草酸鹽沈積症之過程中沈積在各種器官系統中。在PH2患者中，乙醛酸分解減少係由GRHPR基因中之突變引起，其通常使乙醛酸還原成乙醇酸。PH3為第三型PH，且在具有先前未分類形式之PH的患者中鑑別。PH3係由HOGA基因(先前稱為DHDPSL基因)中之突變引起。此酶在4-羥基脯胺酸(Hyp)分解代謝路徑之最後步驟中起作用。酶之過度活性導致羥脯胺酸過量轉化成乙醛酸，其產生高含量之草酸。引起PH之基因突變遺傳為常染色體隱性性狀。
草酸堆積及涉及草酸之排尿量之過程缺陷進一步與多種疾病及病症相關，該多種疾病及病症諸如進行性腎衰竭、復發性腎結石、腎鈣沈積病、泌尿道感染、慢性腎病及末期腎病。降低尿草酸含量及血漿草酸含量可有助於治療或改善此等疾病及病狀。
高草酸鹽尿症之特徵為草酸之排尿量增加。過量尿草酸，無論來自原發性抑或腸源性高草酸鹽尿症，均可導致腎臟中之草酸鹽沈積。原發性及繼發性高草酸鹽尿症為高草酸鹽尿症之兩種不同臨床表現。如上文所論述，原發性高草酸鹽尿症由增加草酸產量之基因突變引起。繼發性高草酸鹽尿症包括膳食性高草酸鹽尿症、腸源性高草酸鹽尿症及特發性高草酸鹽尿症。除此等類型之高草酸鹽尿症以外，存在由可代謝為草酸(諸如乙二醇)或其他前驅體(諸如羥基脯胺酸)之化合物的攝取所引起的藥理學上誘發之高草酸鹽尿症。
膳食性高草酸鹽尿症係由增加的草酸之膳食攝取、草酸之前驅體或腸道微生物叢之改變引起。富含草酸之食物(例如巧克力、堅果、焦軟糖)及富含動物蛋白質之膳食之較高攝入可導致高草酸鹽尿症。低膳食鈣攝入亦可經由減少的草酸之腸道結合及所帶來的增加之吸收率而導致高草酸鹽尿症。抗壞血酸可轉化成草酸，導致尿草酸含量增加。具有異常或改變之細胞膜草酸轉運機制之患者具有異常高的膳食草酸吸收率。產甲酸草酸桿菌(oxalobacter formigene)(一種腸道草酸降解細菌)不足之患者亦將具有增加的草酸吸收率。在草酸之任何代謝前驅體中較高之膳食可導致可藉由抑制GO降低之草酸含量升高。
腸源性高草酸鹽尿症是由以下導致：與脂肪、膽汁酸吸收不良相關之慢性基礎腸胃病症、由於刷狀緣之異常糖基化或由影響旁細胞及跨細胞轉運之肥胖症引起的草酸藉由膜蛋白陰離子轉運體(slc26a6)的腸分泌之減少。相關疾病包括脂肪痢(steatorrhea)、發炎性腸病(「IBD」)、膽汁性肝硬化、短腸症候群、乳糜瀉(celiac disease)、胰臟機能不全、克羅恩氏病(Crohns disease)、潰瘍性結腸炎、肥胖症治療手術、空回腸旁路術(jejunoileal bypass)、回腸功能障礙、胃腸道寄居菌產甲酸草酸桿菌缺乏症(absence of gastrointestinal tract-dwelling bacterium oxalobacter formigene)及Roux-en-Y 胃旁路術(「RYGB」)。另外，囊腫性纖維化、高血壓及糖尿病可引起可增加草酸之代謝改變(參見Nazzal,L.等人，Nephrology Dialysis Transplantation, 31(3):375-382 (2016年3月)。
存在尿石症及來自草酸鹽腎病之腎功能缺失之增加的風險。在特發性高草酸鹽尿症之情況下，原因為未知的。
草酸鹽晶體之形成與腎臟發炎、纖維化及進行性腎衰竭有關。研究亦表明高草酸含量可為發炎路徑之活化因子，且特定言之，炎性體活化及腎病之進展，及NALP3介導之發炎(參見Ermer, T等人， Curr Opin Nephrol Hypertens , 25(4):363-371 (2016年7月)；及Knauf, F.等人，Kidney Int ., 84(5):895-901 (2013年11月))。
高尿草酸與急性腎臟損傷及慢性腎病(「CKD」)存在已知相關性。研究表明較高尿草酸濃度與較高CKD風險之相關性(Waikar, Sushru S.,等人，JAMA Intern Med. ,179 (4):542-551 (2019))。此等研究已表表明，亦具有高正常尿液草酸含量之慢性腎病患者之疾病進展率比具有低正常尿液草酸含量之彼等類似患者快得多。降低此等患者之草酸負荷的治療方法具有減緩疾病進展之潛力。若可減少多個草酸源中之任一者，則可對此等患者有益。舉例而言，抑制GO或LDH (或促成生成或吸收草酸之任何其他代謝步驟)可降低草酸含量且減緩疾病進展。早已知曉，隨著CKD中腎小球濾過率(GFR)變低，血漿草酸升高。CKD中血漿草酸之升高可促進腎衰竭及CKD之更快速進展而與主要病因無關。CKD患者當中之較高尿草酸排泄亦與升高之末期腎病(ESRD；亦稱為末期腎病，「ESKD」)之風險相關。
高草酸鹽尿症已表明為各種疾病之併發症或非所需副作用，該等疾病諸如希什斯普隆氏病(Hirschsprung's disease)、囊腫性纖維化、慢性膽道病變、胰臟病變、高血壓、糖尿病及肥胖症。高草酸鹽尿症亦可與遺傳性或環境性維生素B6不足症、遺傳性或環境性異常鈣代謝，諸如高鈣尿症及副甲狀腺高能症及異常膠原蛋白代謝、異常草酸或草酸前驅轉運體相關。草酸含量降低亦將在控制此等疾病及病狀之併發症方面具有治療益處。
因此，可以使用抑制GO活性之分子來治療與過量草酸之產生有關的乙醛酸代謝病症，包括PH1。受過量草酸形成影響之其他疾病及病狀可受益於用GO抑制劑之治療，該等疾病及病狀諸如PH2、PH3、腸源性高草酸鹽尿症、膳食性高草酸鹽尿症、特發性高草酸鹽尿症、尿石症、腎石病、腎鈣沈積病、慢性腎病、末期腎病或全身性草酸鹽沈積症。
在一個態樣中，本文中提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
其中： 環C係選自：
Figure 02_image005
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-8 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至8員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團； (ii)      當L不為O時，2個鹵基； (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基； (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基； (v)      當L為鍵、O、S或S(=O)時，一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群之基團，其中該苯基視情況經鹵基、氰基、鹵烷基或鹵烷氧基取代；或 (vi)     當L為鍵或O時，一個氰基及一個(苯基)烷氧基，其中該苯基作為該(苯基)烷氧基之部分視情況經鹵基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為一鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O、S或CH2 S； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S或CH2 ，且環A為除經(環烷基)烷氧基取代之苯基外之苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.       當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.         當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種式(XII)化合物：
Figure 02_image009
其中： 環C係選自：
Figure 02_image011
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括： a.         4-(苯胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； b.         4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； c.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； d.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 e.         1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii.        當Z為-C(=O)H，L為NRL ，RL 為氫且環A為苯基時，則環B存在及/或苯環A經1、2或3個RA2 基團取代； iii.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 ，且環A為環丙基、苯基、吲哚或噻吩時，則環B存在； iv.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； v.         當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 vi.       當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含本文中所揭示之化合物，例如如本文中所揭示之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文中提供一種用本文中所揭示之化合物治療與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症的方法。因此，本文所揭示之化合物適用於治療與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症(諸如與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝之改變相關之疾病或病症)的方法中。此類化合物為例如如本文所揭示之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)化合物，或包含本文所揭示之化合物及如本文所揭示之醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，該疾病或病症為原發性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為I型原發性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為PH2。在某些實施例中，該疾病或病症為PH3。在某些實施例中，該疾病或病症為腸源性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為膳食性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為尿石症。在某些實施例中，該疾病或病症為腎石病。在某些實施例中，該疾病或病症為腎鈣沈積病。在某些實施例中，該疾病或病症為慢性腎病。在某些實施例中，該疾病或病症為末期腎病。在某些實施例中，該疾病或病症為全身性草酸鹽沈積症。
交叉參考
本申請案主張2019年6月19日申請之美國臨時專利申請案第62/863,786號之權益，該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。縮寫
縮寫 含義
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
NBS N-溴丁二醯亞胺
NIS N-碘丁二醯亞胺
PMB 對甲氧基苯甲基
THF 四氫呋喃
TFA 三氟乙酸
Trt 三苯甲基
定義
為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中。
數值前之「約」係指值±指定值之10%的範圍。
關於調配物、組合物或成分，「可接受的」意謂對正進行治療之個體之一般健康狀況沒有持續性的有害作用。
每當將基團描述為「視情況經取代」時，意謂所提及之基團可以「未經取代或經取代」。
「烷氧基」意謂式-OR之基團，其中R為烷基。在某些實施例中，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基。
「烷氧基烷氧基」意謂具有式-OR-OR′之基團，其中R為如本文中所定義之伸烷基，且R′為如本文中所定義之烷基。
「烷氧羰基」意謂具有式-C(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷氧基。
「烷氧基羰氧基」意謂具有式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷氧基。
「烷基羰基胺基烷氧基」意謂式-OR-NH-C(O)R'之基團，其中R為如本文中所定義之伸烷基，且R'為如本文中所定義之烷基。
「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，且在某些實施例中，包括1至6個碳原子。在某些實施例中，烷基包括1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)。在某些實施例中，烷基包括1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)。在某些實施例中，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
「伸烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，且在某些實施例中，包括1至6個碳原子。
「烷基羰基胺基」意謂式-NHC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。
「胺基」意謂-NH2 基團。
「胺基烷氧基」意謂式-O-R-NH2 之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。在一個實施例中，(胺基)烷氧基包括(胺基)丙氧基。
「烷基胺基烷氧基」意謂-O-R-NHR'基團，其中R及R'獨立地為如本文中所定義之烷基。在一個實施例中，(二烷基胺基)烷氧基包括(甲胺基)丙氧基。
「胺基羰基」意謂-C(O)NH2 基團。
「胺基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之胺基。
「烷基胺基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷基胺基。
「烷基胺基」意謂式-NHR之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。在某些實施例中，烷基胺基包括甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基或第三丁胺基。
「烷基羰基」意謂式-C(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。
「烷基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。
「烷基磺醯基」意謂式-SO2 R之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。
「胺基磺醯基」意謂式-SO2 NH2 之基團。
「烷基胺基磺醯基」意謂式-SO2 NHR之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。
「二烷基胺基烷氧基」意謂-O-R-NR'R"基團，其中R、R'及R''獨立地為如本文中所定義之烷基。在一個實施例中，(二烷基胺基)烷氧基包括(二甲胺基)丙氧基。
「二烷基胺基磺醯基」意謂式-SO2 NRR'之基團，其中R及R'獨立地為如本文中所定義之烷基。
「芳基」意謂單價六員至十四員單、雙或三碳環，其中單環為芳族環且雙環或三環中之至少一個環為芳族環。在某些實施例中，芳基包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、二氫茚基或蒽基。
「羰基」意謂-C=(O)基團。
「羧基」意謂-C(O)OH基團。
「氰基」意謂-CN基團。
「環烷基」意謂三至十個碳環原子之單環或雙環飽和或部分不飽和(而非芳族)烴環。環烷基包括稠合及橋連雙環。舉例而言，當稠合時，環烷基可以包含兩個環，其共用相鄰原子(例如，一個共價鍵)。當橋連時，環烷基可以包含兩個環，其共用三個或更多個原子，藉由含有至少一個原子之橋將兩個橋頭原子隔開。當環烷基含有x至y個環碳原子時，其在本文中可被稱作Cx-y 環烷基。在某些實施例中，環烷基為C3-10 環烷基，或為C5-7 環烷基，或為C5-6 環烷基，或為C3-6 環烷基，或為C3-7 環烷基。在某些實施例中，環烷基為C3-8 環烷基。在某些實施例中，環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在某些實施例中，環烷基為
Figure 02_image013
。
「(環烷基)烷基」意謂經至少一個如本文中所定義之環烷基取代的如本文中所定義之烷基。在某些實施例中，烷基經1個環烷基取代。在某些實施例中，烷基經1或2個環烷基取代。在某些實施例中，(環烷基)烷基包括環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。
「(環烷基)烷氧基」意謂式-OR之基團，其中R為如本文中所定義之(環烷基)烷基。在某些實施例中，(環烷基)烷氧基包括環丁基甲氧基、環戊基甲氧基及環己基甲氧基。
「環烷氧基」意謂式-OR之基團，其中R為如本文中所定義之環烷基。在某些實施例中，環烷氧基包括環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
「環烷基羰基」意謂式-C(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之環烷基。
「環烷基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之環烷基。
「二烷基胺基」意謂式-NRR′之基團，其中R及R'獨立地為如本文中所定義之烷基。在某些實施例中，二烷基胺基包括二甲胺基、二乙胺基、N ,N -甲基丙胺基或N ,N -甲基乙胺基。
「二烷基胺基羰基」意謂式-C(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之二烷基胺基。
「二烷基胺基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之二烷基胺基。
「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘基團。
「鹵烷氧基」意謂經一或多個鹵原子取代之烷氧基。在某些實施例中，烷氧基之所有氫原子經鹵原子置換。在某些實施例中，烷氧基經1、2、3、4、5或6個鹵原子取代。在某些實施例中，烷氧基經1、2或3個鹵原子取代。在某些其他實施例中，烷氧基經2個鹵原子取代。在某些實施例中，烷氧基經1個鹵原子取代。鹵烷氧基之某些實施例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基或1,1,1-三氟乙氧基。
「鹵烷基」意謂經一或多個鹵原子取代之烷基。在某些實施例中，烷基之所有氫原子經鹵原子取代。在某些實施例中，烷基經1、2、3、4、5或6個鹵原子取代。在某些實施例中，烷基經1、2或3個鹵原子取代。在某些其他實施例中，烷基經2個鹵原子取代。在某些實施例中，烷基經1個鹵原子取代。在某些實施例中，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基、全氟乙基或氯甲基。鹵烷基之某些其他實施例包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基。
「雜芳基」意謂5至14個環原子之單環、雙環或三環，其含有一或多個獨立地選自-O-、-S-、-N= (三價氮)及-N(H)-之環雜原子，且其餘環原子為碳原子，其中單環為芳族環且其中雙環或三環中之至少一個環為芳族環(但是不一定必須為含有雜原子之環，例如四氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基及其類似基團)。在某些實施例中，雜芳基為5至6個環原子之單環。除非另有說明，否則原子價可位於雜芳基之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。
在某些實施例中，雜芳基包括(但不限於)三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[1,2-b ]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯基、呋喃并[2,3-d ]噻唑基、噻吩并[2,3-d ]噁唑基、噻吩并[3,2-b ]呋喃基、呋喃并[2,3-d ]嘧啶基、呋喃并[3,2-b ]吡啶基、呋喃并[3,2-c ]吡啶基、6,7-二氫-5H -環戊并[b ]吡啶基、7,8-二氫-6H -環戊并[g]喹喏啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基或2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯基。
「雜環烷基」意謂3至9個環原子之飽和或部分不飽和(但不是芳族)單環，或5至12個環原子之飽和或部分不飽和(但不是芳族)雙環，其中一或多個環原子為獨立地選自-O-、-S-、-N= (三價氮)或-NH-之雜原子，且其餘環原子為碳。在某些實施例中，雜環烷基為4至7個環原子之飽和或部分不飽和單環基團，或7至9個環原子之飽和或部分不飽和雙環基團。在某些實施例中，雜環烷基為5至6個環原子之飽和或部分不飽和單環基團或6至8個環原子之飽和或部分不飽和雙環基團。
在某些實施例中，雜環烷基包含一、二、三或四個獨立地選自-O-、-S-、-N= (三價氮)或-NH-之環雜原子，且其餘環原子為碳。在某些實施例中，雜環烷基僅含一個或兩個氮原子，且其餘環原子為碳。當雜環烷基含有x至y個環原子時，其在本文中可被稱作「x員至y員雜環烷基」。在某些實施例中，雜環烷基為4員至7員雜環烷基，或為5員至6員雜環烷基，或為7員至9員雜環烷基。在某些實施例中，雜環烷基為5員至8員雜環烷基。
雜環烷基包括稠合或橋連雜環烷基雙環。舉例而言，稠合雜環烷基可以包含兩個環，其共用相鄰原子(例如，一個共價鍵)。當橋連時，雜環烷基可以包含兩個環，其共用三個或更多個原子，藉由含有至少一個原子之橋將兩個橋頭原子隔開。在某些實施例中，雜環烷基為
Figure 02_image015
Figure 02_image017
。
在某些實施例中，雜環烷基包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2,5-二氫-1H -吡咯啉基、2,5-二氫-1H -吡咯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、全氫氮雜卓基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、奎寧環基(quinuclidinyl)、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯啉基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、2-氮雜螺[3.3]庚基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氮雜雙環[3.2.1]辛基。
「(雜環烷基)烷基」意謂經至少一個，在另一實例中，經1或2個如本文中所定義之雜環烷基取代的如本文中所定義之烷基。在某些實施例中，烷基經一個雜環烷基取代。
「雜環烷基羰基」意謂式-C(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之雜環烷基。
「雜環烷基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為如本文中所定義之雜環烷基。
「雜環烷基-酮」意謂如本文中所定義之雜環烷基且其中該雜環烷基之一個環碳原子與氧原子形成雙鍵。在某些實施例中，雜環烷基-酮基團為
Figure 02_image019
。
「羥基」意謂-OH基團。術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」可互換使用且意謂-OH基團。
「羥烷基」意謂式-R-(OH)z 之基團，其中R為如本文所定義之烷基且z為1或2。在一個實施例中，羥烷基為-ROH。在一個實施例中，羥烷基包括-CH2 OH。在一個實施例中，羥烷基為-R(OH)2 。
「羥基烷氧基」意謂式-O-R-(OH)z 之基團，其中R為如本文所定義之烷基且z為1或2。在一個實施例中，羥基烷氧基為-OR-(OH)。在一個實施例中，羥基烷氧基為-OR-(OH)2 。在一個實施例中，(羥基)烷氧基包括(羥基)丙氧基。
「羥基羰基」意謂-C(O)OH基團。如本文所用之術語「羥基羰基」及「羧基」可互換使用且係指相同基團。
「羥基羰基烷基」意謂式-RC(O)OH之基團，其中R為如本文中所定義之伸烷基。
「羥基環烷基」意謂式-ROH之基團，其中R為如本文中所定義之環烷基。在某些實施例中，羥基環烷基為
Figure 02_image021
。
「(羥基環烷基)烷基」意謂式-RR'之基團，其中R為烷基且R'為如本文中所定義之羥基環烷基。在某些實施例中，(羥基環烷基)烷基為
Figure 02_image023
。
「(苯基)烷基」意謂經至少一個苯基取代的如本文中所定義之烷基。在某些實施例中，烷基經一個苯基取代。在某些實施例中，(苯基)烷基為苄基。
「(苯基)烷氧基」意謂式-OR之基團，其中R為如本文中所定義之(苯基)烷基。
「苯基羰氧基」意謂式-OC(O)R之基團，其中R為苯基。
「螺環烷基」意謂5至12個碳環原子之雙環環烷基環，其具有為兩個環所共用的一個四級碳環原子。在某些實施例中，螺環烷基為C5-12 螺環烷基，或為C8-11 螺環烷基。
在某些實施例中，螺環烷基包括螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷或螺[5.5]十一烷。在某些實施例中，螺環烷基為
Figure 02_image025
，或為
Figure 02_image027
，或為
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以立體異構體形式存在，其中存在不對稱或對掌性中心。本文中所使用之術語(R)及(S)為如以引用之方式併入本文中之IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem ., (1976),45 :13-30中所定義的組態。本文中所描述之實施例明確包括各種立體異構體及其混合物。
「立體異構體」包括(但不限於)幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、及幾何異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物。在一些實施例中，化合物之個別立體異構體以合成方式由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物隨後進行解析來製備。此等解析方法例示為(1)使對映異構體之混合物與對掌性助劑連接，由再結晶或層析法將所得非對映體混合物分離，及自助劑釋放光學純產物或(2)經對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
藉由投與特定化合物或醫藥組合物而「改善」特定病症之症狀係指可歸因於化合物或組合物之投與或與化合物或組合物之投與有關的永久性或暫時性、持續地或短暫地實現以下任一者：嚴重程度減輕、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短。
術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病症之一或多種症狀的所投與之藥劑或化合物之量。結果包括減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量遞增研究之任何適合技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。
「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑，諸如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。在一個實施例中，就以下而言，各組分為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients , 第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives , 第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation , 第2版；Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文中所描述之化合物與酸反應而獲得，酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或水楊酸。在一些情況下，藉由使本文所描述之化合物與鹼反應以形成鹽(諸如銨鹽)、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環已胺、N -甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺)之鹽及胺基酸(諸如精胺酸或離胺酸)之鹽或藉由先前判定之其他方法來獲得醫藥學上可接受之鹽。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑中即可。
術語「醫藥組合物」係指本文中所描述之化合物與其他化學組分(諸如賦形劑)之混合物。醫藥組合物有助於將化合物投與至生物體。此項技術中存在多種化合物投與技術，其包括(但不限於)靜脈內、經口、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」可互換使用。在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為成人。在某些實施例中，個體為兒童。
在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為成人。在某些實施例中，個體為兒童。
在治療疾病或病症之情況下，「治療(Treat/(treating/ treatment)」意欲包括減輕或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，個體由治療劑獲得之有益效應並不會使疾病、病症或病狀完全治癒。
術語「以尿液中高草酸含量為特徵之疾病或病症」係指比健康患者中所觀測到之參考水準高至少10%的草酸含量。舉例而言，在某些實施例中，以尿液中高草酸含量為特徵的疾病或病症係指比健康患者中所觀測到之參考水準高至少20%，諸如比健康患者中所觀測到之參考水準高至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少200%的草酸含量。在某些實施例中，以尿液中高草酸含量為特徵的疾病或病症係指比健康患者中所觀測到之參考水準高約10%，諸如比健康患者中所觀測到之參考水準高約20%、約30%、約40%、約50%、約100%、約200%或超過200%的草酸含量。在某些實施例中，以尿液中高草酸含量為特徵的疾病或病症係指比健康患者中所觀測到之參考水準高約1.25倍，諸如比健康患者中所觀測到之參考水準高約1.25倍、約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約3倍或超過3倍的草酸含量。實施例
以下段落呈現本文中所揭示之化合物之多個實施例。在各情況下，實施例包括所述化合物以及其單一立體異構體或立體異構體之混合物兩者以及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文中提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image031
其中： 環C係選自：
Figure 02_image033
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-8 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至8員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)    一個或兩個RAA 基團； (ii)   當L不為O時，2個鹵基； (iii)  當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基； (iv)   當L為CH2 NRL 時，一個鹵基； (v)    當L為鍵、O、S或S(=O)時，一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群之基團，其中該苯基視情況經鹵基、氰基、鹵烷基或鹵烷氧基取代；或 (vi)   當L為鍵或O時，一個氰基及一個(苯基)烷氧基，其中該苯基作為該(苯基)烷氧基之部分視情況經鹵基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)    環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)   環A未經取代，其中： 1)     當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)     當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)     當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)     當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O、S或CH2 S； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基；及 R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.      當L為S或CH2 ，且環A為除經(環烷基)烷氧基取代之苯基外之苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.     當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.    當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.    當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.     當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.    當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，環B不能為經單取代或經二取代之鹵基。
在某些實施例中，環B不能為未經取代之苯基或經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基或鹵烷基之基團取代的苯基。
在某些實施例中，環A不能為未經取代之苯基或經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基或鹵烷基之基團取代的苯基，且環B不能為未經取代之苯基或經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基或鹵烷基之基團取代的苯基。
在某些實施例中，當L為S或CH2 時，環B不能為經單取代或經二取代之鹵基。
在某些實施例中，當L為S或CH2 時，環B不能為未經取代之苯基或經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基或鹵烷基之基團取代的苯基。
在某些實施例中，當L為S或CH2 時，環A不能為未經取代之苯基或經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基或鹵烷基之基團取代的苯基，且環B不能為未經取代之苯基或經一個或兩個獨立地選自烷基、鹵基或鹵烷基之基團取代的苯基。
在某些實施例中，式(I)化合物：
Figure 02_image035
為其中： 環C係選自：
Figure 02_image037
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代； 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 各RAA 獨立地為烷基；鹵基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；烷基羰基胺基烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基、氰基、鹵烷基或鹵烷氧基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物：
Figure 02_image039
為其中： 環C係選自：
Figure 02_image041
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代的C1-4 烷基； 環A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 環A為環烷基、螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基；鹵基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；烷基羰基胺基烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基、氰基、鹵烷基或鹵烷氧基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基， (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A視情況經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；烷基羰基胺基烷氧基；或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.       當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.         當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至8員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基， (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.       當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.         當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基， (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1個或2個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.       當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.         當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，式(I)化合物為其中：RL 為氫、C1-4 烷基或苄基；且該苄基視情況經一個或兩個鹵烷氧基取代；且環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至8員雜環烷基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基。在另一實施例中，式(I)化合物為其中：RL 為氫、C1-4 烷基或苄基；且該苄基視情況經一個或兩個鹵烷氧基取代；且環B存在時為環烷基、雜環烷基、苯基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基， (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1個或2個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.       當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.         當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基或苄基；且該苄基視情況經一或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C5-6 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基， (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代；或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為鹵烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；烷基羰基胺基烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、苯基、四氫萘基、四氫喹啉基、喹啉基或異喹啉基；其中各環B視情況經一或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；或(5員至6員雜環烷基-酮)烷基； R1 為氫、烷基或W；其中W為經烷基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、環烷基羰氧基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基；其中該烷基視情況經環烷基羰氧基或雜環烷基羰氧基取代，其中該雜環烷基羰氧基視情況經烷氧羰基取代； 其限制條件為： (i)       當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； (ii)      當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； (iii)    當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； (iv)     當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； (v)      當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 (vi)     當L為NH，環A為吡啶基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、O、CF2 、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H、C1-4 烷基或苄基；且該苄基中之苯基視情況經一或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、螺環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；或(5員至6員雜環烷基-酮)烷基； R1 為氫、烷基或W；其中W為經烷基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、環烷基羰氧基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基；其中該烷基視情況經環烷基羰氧基或雜環烷基羰氧基取代，其中該雜環烷基羰氧基視情況經烷氧羰基取代； 其限制條件為，當L為S且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基或烷基羰氧基取代的C1-4 烷基； 環A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基；環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A視情況經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基； iii.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； iv.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基；及 R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環B存在；其中環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基；其限制條件為，當L為S且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至8員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； 及視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環B不存在； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基；及 R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環A為苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為鹵烷氧基、環烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R1 為氫、烷基、環烷基或W；其中W為經烷基羰氧基取代之烷基；及 R2 及R3 獨立地為氫或烷基；其中該烷基視情況經烷基羰氧基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環B不存在； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基； (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代；或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 及視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環A為哌啶基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷或螺[5.5]十一烷； 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基； (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基及(環烷基)烷氧基組成之群的基團； 各RAA 獨立地為鹵烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基； R1 為氫、烷基或W；其中W為經烷基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基；其中該烷基視情況經環烷基羰氧基或雜環烷基羰氧基取代，其中該雜環烷基羰氧基視情況經烷氧羰基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環B存在； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基；其中環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之基團取代； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基或苄基，其中作為該苄基之一部分的苯基視情況經鹵烷氧基取代； 環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或萘基，其中環A視情況經鹵基或鹵烷氧基取代； 環B為環烷基、雜環烷基、苯基、四氫萘基、四氫喹啉基、喹啉基或異喹啉基；其中各環B視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；鹵烷基；鹵烷氧基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；或(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；且 R1 為氫或W；其中W為經烷基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、環烷基羰氧基或苯基羰氧基取代之烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中L為鍵、O、S、NRL 、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S，及視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中L為O或S，及視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： 環C係選自：
Figure 02_image043
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點；且環B存在。
在某些實施例中，化合物或式(I)為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基；其中環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基之基團取代； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基或苄基，其中該苄基中之苯基視情況經鹵烷氧基取代； 環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或萘基，其中環A視情況經鹵基或鹵烷氧基取代； 環B為環烷基、雜環烷基、苯基、四氫萘基、四氫喹啉基、喹啉基或異喹啉基；其中各環B視情況經一或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；鹵烷基；鹵烷氧基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；或(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；且 R1 為氫或W；其中W為經烷基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、環烷基羰氧基或苯基羰氧基取代之烷基； 其限制條件為，當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基；環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.          當L為S且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基； iii.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； iv.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H或視情況經羥基羰基烷基取代之C1-4 烷基； 環A為5員至6員雜環烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基； 其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.         當L為S且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基； iii.       當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； iv.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當L為S且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H或視情況經羥基羰基烷基取代之C1-4 烷基； 環A為雜環烷基、苯基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； 環B存在時為雜環烷基、苯基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷胺基或烷基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 各自為氫或視情況經烷基羰氧基取代之烷基； 其限制條件為，當L為S且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為其中： L為一鍵、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H或C1-4 烷基； 環A為苯基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； 環B存在時為苯基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基或視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷胺基或烷基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基； 其限制條件為，當L為S且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image045
其中： 環C係選自：
Figure 02_image047
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基； (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代；或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基，或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.    當L為O且環A為苯基時，則RAA 不能為烷基； ii.   當L為O，環A為苯基且R1 為乙基時，則RAB 不能為三氟甲氧基； iii.  當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.   當L為鍵，環A不為苯基，且R1 為H時，則RAB 無法為甲基，及 v.    當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基；其限制條件為當L為NRL 或O時，則環A不能為四氫萘基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、O、NH、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NH或S； 環A為哌啶基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷或螺[5.5]十一烷； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基； (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基及(環烷基)烷氧基組成之群的基團； 當環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代；或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基，或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為鹵烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基； R1 為氫、烷基或W；其中W為經烷基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基；其中該烷基視情況經環烷基羰氧基或雜環烷基羰氧基取代，其中該雜環烷基羰氧基視情況經烷氧羰基取代； 其限制條件為： i.       當L為O，環A為苯基且R1 為乙基時，則RAB 不能為三氟甲氧基； ii.     當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iii.    當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.    當L為鍵，環A不為苯基，且R1 為H時，則RAB 無法為甲基，及 v.      當L為NH，環A為吡啶基時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image049
其中： 環C係選自：
Figure 02_image051
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個鹵基或烷基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當L為S且環A為苯基時，則環B不為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.  當L為O且環A為苯基時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基； ii.        當L為O，環A為苯基且R1 為乙基時，則RAB 不能為三氟甲氧基； iii.       當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為H或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基；其限制條件為當L為NRL 或O時，則環A不能為四氫萘基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(II)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、O、NH、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NH或S； 環A為苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基； 其中： 當環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為鹵烷氧基、環烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R1 為氫、烷基、環烷基或W；其中W為經烷基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基； 其中該烷基視情況經烷基羰氧基取代； 其限制條件為： i.       當L為O，環A為苯基且R1 為乙基時，則RAB 不能為三氟甲氧基； ii.     當L為NH，環A為吡啶基或吲哚啉基時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(III)化合物：
Figure 02_image053
其中： 環C係選自：
Figure 02_image055
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點。
在某些實施例中，式(III)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)       一個或兩個RAA 基團， (ii)      當L不為O時，2個鹵基， (iii)    當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)     當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)      當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)       環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)      環A未經取代，其中： 1)        當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)        當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)        當環A為未經取代之四氫萘基時，則L不為O；或 4)        當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基、鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基或苄基； 其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.      當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.     當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.    當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.    當L為鍵，環A不為苯基且環B不存在時，則RAB 不能為甲基，及 v.     當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(III)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基或苄基；且該苄基中之苯基視情況經一或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C5-6 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)    一個或兩個RAA 基團， (ii)   當L不為O時，2個鹵基， (iii)  當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基， (iv)   當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或 (v)    當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)    環A經一個或兩個RAB 基團取代；或 (ii)   環A未經取代，其中： 1)     當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為鍵； 2)     當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)     當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)     當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O或S； 各RAA 獨立地為鹵烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；烷基羰基胺基烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、苯基、四氫萘基、四氫喹啉基、喹啉基或異喹啉基；其中各環B視情況經一或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；或(5員至6員雜環烷基-酮)烷基； R2 及R3 獨立地為氫或烷基；其中該烷基視情況經環烷基羰氧基或雜環烷基羰氧基取代，其中該雜環烷基羰氧基視情況經烷氧羰基取代； 其限制條件為： (i)       當L為S或CH2 ，且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； (ii)      當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； (iii)    當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； (iv)     當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在時，則RAB 不能為甲基，及 (v)      當L為NH，環A為吡啶基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(III)化合物：
Figure 02_image057
其中： 環C係選自：
Figure 02_image059
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點。
在某些實施例中，式(III)化合物為其中： L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基； 當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基或苄基； 其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.         當L為S且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.        當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基； iii.      當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基； iv.       當L為S且環B不存在時，則環A不能為噻吩基或苯并噻吩基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所提供之根據式(I)、(II)或(III)中之任一者之化合物或其單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，其中L為鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)或C(=O)。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CF2 、O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CF2 、O或NRL 。在某些實施例中，L為CH2 、O、NRL 或S。在某些實施例中，L為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 或C(=O)。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為鍵、CF2 、O、NRL 、S或S(=O)。在某些實施例中，L為一鍵，或L為CH2 ，或L為CF2 。在某些實施例中，L為O。在某些實施例中，L為NRL 。在某些實施例中，L為S。在某些實施例中，L為S(=O)。在某些實施例中，L為C(=O)。在某些實施例中，L為CH2 -Q；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 -O，或L為CH2 -S，或L為CH2 -NRL ，或L為O-CH2 ，或L為NRL -CH2 。
在某些實施例中，RL 為H。在某些實施例中，RL 為視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為H或視情況經羥基羰基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為視情況經羥基羰基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代。在某些實施例中，RL 為C3-6 環烷基。在某些實施例中，RL 為苯基或苄基；其中該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基、鹵烷氧基之基團取代。在某些實施例中，RL 為視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代之苄基。
在某些實施例中，環A為環烷基、螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。
在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、二氫茚基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基。
在某些實施例中，環A為環戊基、環己基、螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或3-氮雜雙環[3.1.0]己基。
在某些實施例中，環A為環戊基、環己基、雙環庚基、螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基或3-氮雜雙環[3.1.0]己基。
在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或萘基。
在某些實施例中，環A為環戊基、環己基、螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基或萘基。
在某些實施例中，環A為芳基。在某些實施例中，環A為苯基或萘基。在某些實施例中，環A為苯基。
在某些實施例中，環A為螺環烷基，或為C8-11 螺環烷基。在某些實施例中，環A為螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。
在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基。在某些實施例中，環A為C5-6 環烷基。在某些實施例中，環A為環戊基或環己基。
在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基。在某些實施例中，環A為哌啶基或哌嗪基。
在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基或C8-11 螺環烷基，其中各者視情況經1或2個RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基或5員至6員雜環烷基，其中各者視情況經1或2個RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基或芳基，其中各基團視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 或RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基或C8-11 螺環烷基，其中各者視情況經1或2個RAB 基團取代。在某些實施例中，環A為視情況經1或2個RAB 基團取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，環A不包括噻吩基(thienyl)。在某些實施例中，環A不包括吲哚基。
在某些實施例中，當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基之基團取代。
在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代：(i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基。
在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代：(i)一個或兩個RAA 基團，(ii)當L不為O時，2個鹵基，(iii)當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基，(iv)當L為CH2 NRL 時，一個鹵基，或(v)當L為鍵、O或S時，一個鹵基及一個選自由以下組成之群的基團：鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代。
在某些實施例中，各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、視情況經一個或兩個選自鹵基之基團取代之苯氧基及烷基羰基胺基烷氧基。在某些實施例中，各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或烷基羰基胺基烷氧基。在某些實施例中，各RAA 獨立地為鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或烷基羰基胺基烷氧基。在某些實施例中，各RAA 獨立地為鹵烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；烷基羰基胺基烷氧基；(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代；或烷基羰基胺基烷氧基。在某些實施例中，各RAA 獨立地為鹵烷基或環烷氧基，或為鹵烷基或(環烷基)烷氧基，或為鹵烷基或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代。
在某些實施例中，各RAA 獨立地為異丙基、三氟甲基、丙氧基、戊氧基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、環戊基甲氧基或環己基甲氧基。在某些實施例中，各RAA 獨立地為異丙基、三氟甲基、丙氧基、戊氧基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基或鹵苄氧基。
在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則環A經一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群之基團取代，其中該苯基視情況經鹵基取代。在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則環A經一個鹵基及一個鹵烷氧基取代，或經一個鹵基及一個(環烷基)烷氧基取代，或經一個鹵基及一個(苯基)烷氧基取代，其中該苯基視情況經鹵基取代。
在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代。在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則當為如下情況時環A未經取代：1)當L為鍵且環A為四氫喹啉基時，2)當L為O且環A為二羥基苯并二氧基炔基時，3)當L為O，環A為四氫化萘，且R1 不為氫或乙基時，或4)當L為O或S，且環A為螺環烷基時。
在某些實施例中，各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基。在某些實施例中，各RAB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或鹵烷氧基。在某些實施例中，各RAB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在某些實施例中，當環B不存在且環A為螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基時，則環A經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基及(苯基)烷氧基，其中該苯基作為(苯基)烷氧基之部分視情況經鹵基取代，或視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基組成之群的基團取代，或視情況經二氟甲烷、三氟甲基、環丙氧基、環戊氧基、丙基甲氧基、戊基甲氧基、己基甲氧基及氟苄氧基取代，或視情況經氟、氯、溴、甲基、異丙基及三氟甲氧基取代。
在某些實施例中，環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代。在某些實施例中，環B存在時為視情況經一個或兩個RB 基團取代之環烷基。在某些實施例中，環B存在時為視情況經一個或兩個RB 基團取代的雜環烷基。在某些實施例中，環B存在時為視情況經一個或兩個RB 基團取代之芳基。在某些實施例中，環B存在時為視情況經一個或兩個RB 基團取代之雜芳基。
在某些實施例中，環B為C4-6 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，環B為C4-6 環烷基、5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，環B為C4-6 環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基、四氫萘基、四氫喹啉基、喹啉基或異喹啉基、四氫-2H-哌喃基、環丁基、環戊基、環己基或吡啶基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基、四氫萘基、四氫喹啉基、喹啉基或異喹啉基、四氫-2H-哌喃基、環丁基、環戊基、環己基或吡啶基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或雜芳基。在某些實施例中，環B為環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基。
在某些實施例中，環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自視情況經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、視情況經烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基、或(5員至6員雜環烷基-酮)烷基。
在某些實施例中，環B為環丁基、環己基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、喹啉基、異喹啉基、四氫萘基或四氫喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基或視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基。
在某些實施例中，環B為環丁基、環己基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、喹啉基、異喹啉基、四氫萘基或四氫喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為胺基羰基、氰基、氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、乙醯胺基乙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁基、環己基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、甲基哌啶基、二氟哌啶基、甲基哌嗪基、乙醯基哌嗪基或
Figure 02_image061
。
在某些實施例中，環B為視情況經一個或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為胺基羰基、氰基、氯、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、乙醯胺基乙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁基、環己基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、甲基哌啶基、二氟哌啶基、甲基哌嗪基、乙醯基哌嗪基或
Figure 02_image063
。
在某些實施例中，環B為環丁基、環己基、哌啶基、四氫哌喃基、喹啉基、異喹啉基、四氫萘基或四氫喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基或哌啶基。
在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則環A經一個或兩個RAA 基團取代。在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則當L不為O時，環A經2個鹵基取代。在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則當L為CH2 NRL 時，環A經一個鹵基取代。在某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則當L為鍵、O或S時，環A經一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群之基團取代，其中該苯基視情況經鹵基取代。
在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代。在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則當L為鍵時，環A為未經取代之四氫喹啉基。在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則當L為O時，環A為未經取代之二羥基苯并二氧基炔基。在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則在L為O且R1 不為氫或乙基時，環A為未經取代之四氫萘。在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則當L為O或S時，環A為未經取代之螺環烷基。
在某些實施例中，當L為S且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基。
在某些實施例中，當L為S或CH2 且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基。
在某些實施例中，當L為CH2 且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基。
在某些實施例中，當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基。
在某些實施例中，當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基。
在某些實施例中，當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為三氟甲基。
在某些實施例中，當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基。
在某些實施例中，當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基。
在某些實施例中，當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基。
在某些實施例中，當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基。
在某些實施例中，R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基。在某些實施例中，R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基。
在某些實施例中，R1 為氫、烷基、環烷基或雜環烷基。在某些實施例中，R1 為氫或烷基。在某些實施例中，R1 為氫。在某些實施例中，R1 為烷基。在某些實施例中，R1 為氫或W。在某些實施例中，R1 為W。在某些實施例中，R1 為W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基，或W經二烷基胺基或烷基羰氧基取代，或W經烷基羰氧基、二烷基胺基羰氧基，環烷基羰氧基或苯基羰氧基取代。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物：
Figure 02_image065
其中： 環C係選自：
Figure 02_image067
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與NRL 之N之連接點； RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii) 2個鹵基； 當環B不存在且環A為5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 當環B不存在且環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基時，則環A經一個或兩個RAC 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAC 獨立地為鹵基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(IV)化合物為其中： 環C係選自：
Figure 02_image069
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與NRL 之N之連接點； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或 (ii) 2個鹵基； 當環B不存在且環A為5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 當環B不存在且環A為C3-7 環烷基或C8-11 螺環烷基時，則環A視情況經一個或兩個RAB 基團取代； 當環B不存在且環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基時，則環A經一個或兩個RAC 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAC 獨立地為鹵基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(IV)化合物為其中RL 為氫或C1-4 烷基，及視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(IV)化合物為其中RL 為氫，及視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物：
Figure 02_image071
其中： 環C係選自：
Figure 02_image073
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與NRL 之N之連接點。
在某些實施例中，式(IV)化合物為其中： RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-7 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個選自鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii) 2個鹵基； 當環B不存在且環A為5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 當環B不存在且環A為C3-7 環烷基或C8-11 螺環烷基時，則環A視情況經一個或兩個RAB 基團取代； 當環B不存在且環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基時，則環A經一個或兩個RAC 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAC 獨立地為鹵基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物：
Figure 02_image075
其中： 環C係選自：
Figure 02_image077
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與NRL 之N之連接點。
在某些實施例中，式(IV)化合物為其中： RL 為氫或視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基； 環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAA 基團，或(ii) 2個鹵基； 當環B不存在且環A為5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代； 當環B不存在且環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基時，則環A經一個或兩個RAC 基團取代； 各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAC 獨立地為鹵基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(V)化合物：
Figure 02_image079
其中： 環C係選自：
Figure 02_image081
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與O之連接點； 環A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代；其限制條件為 當環B存在時，則環A視情況經一個鹵基或烷基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAD 基團，或(ii)兩個選自氯或溴之基團； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAD 獨立地為羥基、烷氧基、鹵烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在或不存在；其中： 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則環A不能經三氟甲氧基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(V)化合物為其中： 環C係選自：
Figure 02_image083
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與O之連接點； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自經一或兩個RAB 基團取代； 環B存在或不存在；其中 當環B存在時，則環A視情況經選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、羥基及(環烷基)烷氧基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAD 基團； (ii)兩個選自氯或溴之基團；或 (iii)一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群的基團，其中該苯基視情況經鹵基取代； (iv)一個氰基及一個(苯基)烷氧基，其中該苯基作為該(苯基)烷氧基之部分視情況經鹵基或鹵烷氧基取代； 或當R1 不為氫或乙基時，環A為未經取代之C8-11 螺環烷基；未經取代之二羥基苯并二氧基炔基；或未經取代之四氫化萘； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 各RAD 獨立地為羥基；烷氧基；鹵烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基；或視情況經烷基取代之5員至6員雜芳基，其中烷基視情況經1或2個獨立地選自環烷基及羥基之基團取代；烷氧基烷基；羥烷基；或羥基環烷基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： (i)       當環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則環A不可經三氟甲氧基取代；及 (ii)      當環A為經1個RAD 取代之苯基時，則RAD 不能為經間位取代之三氟甲基； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(V)化合物：
Figure 02_image085
其中： 環C係選自：
Figure 02_image087
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與O之連接點。
在某些實施例中，式(V)化合物為其中： 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代；其限制條件為： 當環B存在時，則環A視情況經一個鹵基或烷基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAD 基團，(ii)兩個選自氯或溴之基團，或(iii)一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群的基團，其中該苯基視情況經鹵基取代； 或當R1 不為氫或乙基時，環A為未經取代之C8-11 螺環烷基；未經取代之二羥基苯并二氧基炔基；或未經取代之四氫化萘； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 各RAD 獨立地為羥基、烷氧基、鹵烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在或不存在；其中： 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為 (i)       當環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則環A不可經三氟甲氧基取代；及 (ii)      當環A為經1個RAD 取代之苯基時，則RAD 不能為經間位取代之三氟甲基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(V)化合物：
Figure 02_image089
其中： 環C係選自：
Figure 02_image091
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與O之連接點。
在某些實施例中，式(V)化合物為其中： 環A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代；其限制條件為： 當環B存在時，則環A視情況經一個鹵基或烷基取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)一個或兩個RAD 基團，或(ii)兩個選自氯或溴之基團； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAD 獨立地為羥基、烷氧基、鹵烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在或不存在；其中： 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則環A不能經三氟甲氧基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(VI)化合物：
Figure 02_image093
其中： 環C係選自：
Figure 02_image095
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與S之連接點； 其中： 環A為環烷基、雜環烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基外之雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代； 其限制條件為，當環A為苯基且環B不存在時，則環A經一個或兩個RAE 取代； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAE 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基或(環烷基)烷氧基； 環B存在或不存在；其中： 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(VI)化合物為其中： 環C係選自：
Figure 02_image097
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與S之連接點； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基外之雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代； 其限制條件為，當環A為苯基且環B不存在時，則環A經一個或兩個RAE 取代； 環B存在或不存在；其中： 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 各RAE 獨立地為鹵基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；烷基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(VI)化合物：
Figure 02_image099
其中： 環C係選自：
Figure 02_image101
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與S之連接點。
在某些實施例中，式(VI)化合物為其中： 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基外之雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代； 其限制條件為，當環A為苯基且環B不存在時，則環A經一個或兩個RAE 取代； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 各RAE 獨立地為鹵基；烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或(苯基)烷氧基，其中該苯基視情況經鹵基取代； 環B存在或不存在；其中： 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；鹵烷基；烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經1或2個烷基、烷基羰基或鹵基取代之雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；(雜環烷基)烷基；或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(VI)化合物：
Figure 02_image103
其中： 環C係選自：
Figure 02_image105
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與S之連接點。
在某些實施例中，式(VI)化合物為其中： 環A為環烷基、雜環烷基、芳基或除噻吩基或苯并噻吩基外之雜芳基；各者經一個或兩個RAB 基團取代； 其限制條件為，當環A為苯基且環B不存在時，則環A經一個或兩個RAE 取代； 各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 各RAE 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基或(環烷基)烷氧基； 環B存在或不存在；其中： 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為，當環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文中提供一種式(VII)化合物：
Figure 02_image107
其中： 環C係選自：
Figure 02_image109
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； R1 、R2 及R3 係如上文所定義。 L為鍵、CH2 、CH2 CH2 、O或CH2 O； X為N或CH； m為1、2或3； n為0、1、2或3； 環A及環B各自獨立地為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、視情況經鹵基取代之芳基或雜芳基、鹵烷基或苯基；其中苯基視情況經鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(VII)化合物為其中： L為鍵、CH2 、CH2 CH2 、O或CH2 O； X為N或CH； m為1、2或3； n為0、1、2或3； 環A及環B各自獨立地為視情況經鹵基取代之芳基、鹵烷基或苯基；其中苯基視情況經鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(VII)化合物為其中： L為鍵、CH2 、CH2 CH2 、O或CH2 O； X為N或CH； m為1或2； n為0、1或2； 環A及環B各自獨立地為視情況經鹵基取代之苯基或經鹵基或鹵烷氧基取代之苯基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(VIII)化合物：
Figure 02_image111
， 其中： 環C係選自：
Figure 02_image113
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； R1 、R2 及R3 係如上文所定義； L為鍵、CH2 、CH2 CH2 、O或CH2 O； X為N或CH； R1D 及R1E 各自獨立地為H或羥基； m為1、2或3； n為0、1、2或3； 環A及環B各自獨立地為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、視情況經鹵基取代之芳基或雜芳基、鹵烷基或苯基；其中苯基視情況經鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基或苯基。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基。在某些實施例中，環A為苯基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，R1 為氫或W。在某些實施例中，R1 為氫。在某些實施例中，R1 為W。
在以上式中之任一者之某些實施例中，R2 及R3 獨立地為氫。在某些實施例中，R2 為氫。在某些實施例中，R3 為氫。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環C為：
Figure 02_image115
。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環C為：
Figure 02_image117
。
在存在L的以上式中之任一者之某些實施例中，L為鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。
在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 、O、NRL 或S。在某些實施例中，L為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 或C(=O)。在某些實施例中，L為CH2 、CF2 、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。
在存在RL 的以上式中之任一者之某些實施例中，RL 為H。在某些實施例中，RL 為視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為H或視情況經羥基羰基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為視情況經羥基羰基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為H或經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為H或經羥基羰基取代之C1-4 烷基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環A為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、二氫茚基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環A為雜環烷基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、二氫茚基、吲哚基、異吲哚啉基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或二氫苯并二氧雜環己烯基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環A為雜環烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。
在以上式中任一者之某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A為雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A為芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A為雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A為苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RAA 基團取代。在某些實施例中，環A不包括噻吩基。在某些實施例中，環A不包括吲哚基。
在某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。在某些實施例中，環A為吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，環A為環己基、雙環庚基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。在某些實施例中，環A為環己基、雙環庚基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。
在某些實施例中，環A為環己基、雙環庚基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，環A為環己基、雙環庚基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，環A為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。在某些實施例中，環A為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，環A為吡咯啶基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、吡啶基或噻吩基。在某些實施例中，環A為吡咯啶基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基或吡啶基。在某些實施例中，環A為噻唑基、苯基或吡啶基。在某些實施例中，環A為噻唑基或苯基。在某些實施例中，環A為苯基。
在某些實施例中，環A為苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。在某些實施例中，環A為苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。在某些實施例中，環A為四氫萘基、二氫萘基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基或四氫喹啉基。
在某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、二氫萘基、苯并噻唑基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。在某些實施例中，環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、二氫萘基、苯并噻唑基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。在某些實施例中，環A為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、二氫萘基、苯并噻唑基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。在某些實施例中，環A為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、苯并噻唑基或異喹啉基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，當環B存在時，則環A視情況經一或兩個鹵基、烷基、烷氧基或鹵烷氧基取代。
在以上式中之任一者之某些實施例中，當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代：(i)一個或兩個RAA 基團，或(ii)當L不為O時，2個鹵基。
在某些實施例中，各RAA 獨立地為烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基。在某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則環A視情況經一或兩個RAB 基團取代。
在以上式中之任一者之某些實施例中，當環B不存在且環A不為苯基時，則環A經一個或兩個RAB 基團取代。
在某些實施例中，各RAB 獨立地為鹵基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基或視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，當環B不存在時，環A為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基；其中環A經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及經一個或兩個氯基取代之苯氧基。在某些實施例中，當環B不存在時，環A為苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基；其中環A經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及經一個或兩個氯基取代之苯氧基。在某些實施例中，當環B不存在時，環A為苯基、萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基；其中環A經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及經一個或兩個氯基取代之苯氧基。在某些實施例中，當環B不存在時，環A為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及經一個或兩個氯基取代之苯氧基。在某些實施例中，當環B不存在時，環A為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代之苯基：氯、氟、三氟甲氧基、環戊氧基及經一個或兩個氯基取代之苯氧基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經一個或兩個RB 基團取代。
在某些實施例中，各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環B為雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或雜芳基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基。
在某些實施例中，環B為雜環烷基、芳基或雜芳基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基。
在以上式中之任一者之某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些實施例中，環B為苯基或喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些實施例中，環B為經一個或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些實施例中，環B為經一個或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氯、溴、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基或環丙氧基。在某些實施例中，環B為經一或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在某些實施例中，當L為S且環A為苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基。
在某些實施例中，當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基或三氟甲基。
在某些實施例中，當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基。
在某些實施例中，當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基。
在某些實施例中，R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基。
在某些實施例中，R1 為氫、烷基、環烷基或雜環烷基。在某些實施例中，R1 為氫或烷基。在某些實施例中，R1 為氫。在某些實施例中，R1 為烷基。在某些實施例中，R1 為W；其中W為經胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基或苯基羰氧基取代之烷基。在某些實施例中，R1 為W；其中W為經二烷基胺基或烷基羰氧基取代之烷基。
在一些實施例中，本文中提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IX)、(X)或(XI)：
Figure 02_image119
Figure 02_image121
， 其中 R1 及RB 係如以上式中之任一者中所定義； L為S、O、NH或NRL ； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代；且 下標x為0、1、2或3。
在另一態樣中，本文提供一種式(XII)化合物：
Figure 02_image123
其中： 環C係選自：
Figure 02_image125
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括： a.         4-(苯胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； b.         4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； c.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； d.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 e.         1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii.        當Z為-C(=O)H，L為NRL ，RL 為氫且環A為苯基時，則環B存在及/或苯環A經1、2或3個RA2 基團取代； iii.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 ，且環A為環丙基、苯基、吲哚或噻吩時，則環B存在； iv.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； v.         當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 vi.       當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括： a.         4-(苯胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； b.         4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； c.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； d.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 e.         1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii.        當Z為-C(=O)H，L為NRL ，RL 為氫且環A為苯基時，則環B存在及/或苯環A經1、2或3個RA2 基團取代； iii.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 ，且環A為環丙基、苯基、吲哚或噻吩時，則環B存在； iv.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； v.         當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 vi.       當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括： a.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； b.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 c.         1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii.        當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 iii.       當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；及 ii.        當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CF2 、O、S、S(=O)或C(=O)； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為O； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： 環C為：
Figure 02_image127
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、7員至9員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 環B為C5-7 環烷基、7員至9員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 胺基烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基烷氧基；C1-4 胺基羰基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： 環C為：
Figure 02_image129
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、哌啶基或苯基；其中環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 環B為C5-7 環烷基、7員至9員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： 環C為：
Figure 02_image131
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、哌啶基或苯基； 環B為C5-7 環烷基、哌啶基、苯基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為氟、氯、氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中： 環C為：
Figure 02_image133
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、哌啶基或苯基； 環B為視情況經1、2或3個RB 基團取代之苯基； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基或苯基。在某些實施例中，環A為C3-7 環烷基。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基。在某些實施例中，環A為苯基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環C為：
Figure 02_image135
。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環C為：
Figure 02_image137
。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中R2 及R3 獨立地為氫。在某些實施例中，R2 為氫。在某些實施例中，R3 為氫。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中L為CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -O或O-CH2 。在某些實施例中，L為CF2 、O、NRL 或S。在某些實施例中，L為CF2 、O、S、S(=O)或C(=O)。在某些實施例中，L為CF2 、O或S。在某些實施例中，L為CF2 。在某些實施例中，L為O。在某些實施例中，L為S。在某些實施例中，L為CH2 -O。在某些實施例中，L為O-CH2 。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中Z為-C(=O)H。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中Z為-CH2 OY。在某些實施例中，Y為氫。在某些實施例中，Y為W。在某些實施中，W為經R4 代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；或-SO2 NR5 R6 。在某些實施例中，W為-C(=O)R5 或-C(=O)OR5 。在某些實施例中，W為-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-。在某些實施例中，W為-P(=O)(OR7 )2 ，其中R7 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基。在某些實施例中，W為-P(=O)(OR7 )2 ，其中R7 獨立地為氫或烷基，例如其中R7 獨立地為氫或C1-4 烷基，諸如其中W為-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(OH)(O-C1-4 烷基)或-P(=O)(O-C1-4 烷基)2 。在某些實施例中，W為-P(=O)(OR7 )(O- )，其中R7 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基。在某些實施例中，W為-P(=O)(OR7 )(O- )，其中R7 獨立地為氫或烷基，例如其中R7 獨立地為氫或C1-4 烷基，諸如其中W為-P(=O)(OH)(O- )或-P(=O)(O-C1-4 烷基)(O- )。在某些實施例中，W為經R4 取代之亞甲基。在某些實施例中，W為經R4 取代之亞甲基，其中R4 為-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-。舉例而言，在某些實施例中，W為經-O-P(=O)(OR7 )(O- )取代之亞甲基，其中R7 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基。在某些實施例中，W為經-O-P(=O)(OR7 )(O- )取代之亞甲基，其中R7 獨立地為氫或烷基，例如其中R7 獨立地為氫或C1-4 烷基，諸如其中W為經-O-P(=O)(OH)(O- )或-O-P(=O)(O-C1-4 烷基)(O- )取代之亞甲基。應理解，磷酸及磷酸酯(諸如-O-P(=O)(OH)2 及-O-P(=O)(OR)(OH)，其中R為烷基、芳基等)為可電離基團，且可分別與其帶負電或陰離子形式(諸如-O-P(=O)(O- )2 及-O-P(=O)(OR)(O- ))處於平衡狀態。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基或烷氧基羰氧基。舉例而言，在某些實施例中，R4 為C1-4 烷基羰氧基、苯基羰氧基、C5-7 環烷基羰氧基、5員至7員雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、C1-4 烷基胺基羰氧基、C1-4 二烷基胺基羰氧基或C1-4 烷氧基羰氧基。舉例而言，在某些實施例中，R4 為C1-4 烷基羰氧基、苯基羰氧基、C5-7 環烷基羰氧基或C1-4 烷氧基羰氧基。舉例而言，在某些實施例中，R4 為5員至7員雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、C1-4 烷基胺基羰氧基或C1-4 二烷基胺基羰氧基。在某些實施例中，R4 為-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 或-N(R10 )C(O)NR12 R13 。舉例而言，在某些實施例中，R4 為-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 或-N(R10 )C(O)NR12 R13 。舉例而言，在某些實施例中，R4 為-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、C1-4 烷基、苯基、C5-7 環烷基、5員至7員雜環烷基或雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，R8 獨立地為氫、氟、氯、-CN、-OR9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、C1-4 烷基、苯基、C5-7 環烷基、5員至7員雜環烷基或雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，R8 獨立地為氫、氟、氯、-CN、-OR9 、-OC(=O)R9 或-OC(=O)OR9 。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、C1-4 烷基、C5-7 環烷基、苯基、芳烷基、5員至7員雜環烷基或雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、C1-4 烷基、C5-7 環烷基、苯基或5員至7員雜環烷基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中RL 為氫。在某些實施例中，RL 為視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為氫或視情況經羥基羰基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為視情況經羥基羰基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為氫或經羥基羰基、烷氧基羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代的C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代之C1-4 烷基。在某些實施例中，RL 為氫或經羥基羰基取代之C1-4 烷基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為C3-10 環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為C3-8 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、二氫茚基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為C5-7 環烷基。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為環戊基或環己基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為雜環烷基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、二氫茚基、吲哚基、異吲哚啉基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或二氫苯并二氧雜環己烯基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為雜環烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基或二氫異喹啉基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。在某些實施例中，環A為吡唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-亞甲基萘基。在某些實施例中，環A為環己基或苯基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A為吡咯啶基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基、吡啶基或噻吩基。在某些實施例中，環A為吡咯啶基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、苯基或吡啶基。在某些實施例中，環A為噻唑基、苯基或吡啶基。在某些實施例中，環A為噻唑基或苯基。在某些實施例中，環A為苯基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A為C5-7 環烷基或芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A為視情況經1或2個RA1 基團取代的C5-7 環烷基。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A為視情況經1或2個RA1 基團取代之芳基。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，環A為雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，環A為芳基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，環A為雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在某些實施例中，環A為苯基或雜芳基，其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A未經取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A經1個RA1 基團單取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A經2個RA1 基團二取代。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A視情況經1或2個RA1 基團取代，其中各RA1 獨立地選自氟、氯、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氰基、硝基、羥基、C1-4 羥烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及C3-4 環烷基。在某些實施例中，各RA1 獨立地選自氟、氯、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氰基、C1-4 羥烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及C3-4 環烷基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B不存在。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B不存在且環A為C5-7 環烷基、5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在某些實施例中，環A為雜環烷基、芳基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在某些實施例中，環A為芳基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在某些實施例中，環A為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在某些實施例中，環A為雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在某些實施例中，環A為苯基或雜芳基，其中各者視情況經1、2或3個RA2 基團取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A未經取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A經1個RA2 基團單取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A經2個RA2 基團二取代。在式(XII)化合物之某些實施例中，環A經3個RA2 基團三取代。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A未經取代。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A未經取代且環B未經取代。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A未經取代且環B經取代。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A經取代且環B未經取代。在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環A經取代且環B經取代。舉例而言，在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代，其中各RA2 獨立地選自鹵基；氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基烷氧基；C3-5 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷基羰基之基團取代的C5-6 雜環烷基；或經一個選自C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷氧基烷基及C1-4 羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基。在某些實施例中，RA2 獨立地選自鹵基；氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C1-4 烷基羰基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷基羰基之基團取代的C5-6 雜環烷基。在某些實施例中，RA2 獨立地選自氟；氯；氰基；三氟甲氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷基羰基之基團取代的哌啶基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且為C3-8 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代。在某些實施例中，環B為雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基或雜芳基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為5員至6員雜環烷基、苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或雜芳基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基或喹啉基。在某些實施例中，環B為苯基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且為雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基。在某些實施例中，環B為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基。在某些實施例中，各RB 獨立地為鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷氧基、烷基羰基胺基烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基、環烷基羰基、環烷基羰氧基、視情況經烷基或烷基羰基取代之雜環烷基、(5員至6員雜環烷基-酮)烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烷基羰基。
在某些實施例中，式(XII)化合物為其中環B存在且為哌啶基、哌嗪基、苯基或喹啉基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些實施例中，環B未經取代。在某些實施例中，環B獨立地經1個RB 基團取代。在某些實施例中，環B獨立地經2個RB 基團取代。在某些實施例中，環B獨立地經3個RB 基團取代。在某些實施例中，環B為苯基或喹啉基；各者經一個或兩個RB 基團取代，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些實施例中，環B為經一個或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。在某些實施例中，環B為經一個或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基或哌啶基。在某些實施例中，環B為經一或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氟、氯、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基或哌啶基。在某些實施例中，環B為經一或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或哌啶基。在某些實施例中，環B為經一或兩個RB 基團取代之苯基，其中各RB 獨立地為氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或哌啶基。
在某些實施例中，式(XII)化合物係選自由以下組成之群： (4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； (4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；及 (4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇; 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為來自表1之化合物。在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物1至168之化合物，或其立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之化合物：化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167及168，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之化合物：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167及168，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之化合物：化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167及168，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之化合物：化合物1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167及168，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物4至5、14、16、21、22、30至33、37、38、42、45、47、51、52、54、55、58、60、62、65至68、72、75、81、86、87、119、126、128至130、139、155至157及160至165的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物1至3、8、9、11、15、17至19、23至27、29、34、39、40、43、44、53、59、61、63、64及124的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物12、20及145之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物73、90、146、149及150之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物70、71及74之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物1、9、11、17、19、33、37、38、40、44、45、54、55、65、72、81、93、98、107至110、112及116之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物54、55、37、38、81及107至109之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物88、91、94、95、98、100、102至104、112及131之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為來自表2之化合物。在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物169至375組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為來自表3之化合物。在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物294、296、366、372及374組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、185、186、187、188、189、190、194、195、196、197、198、199、200、201、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、301、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、370、373及375，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：169、170、171、172、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、197、198、199、200、201、203、216、217、220、221、222、223、224、225、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、241、242、243、247、250、253、254、255、257、259、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、279、280、282、283、284、285、286、287、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、304、308-1、308-2、309、310、311、312、314、315、316、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、373及375，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：169、170、172、173、175、244、247、277、278、311、313、314、315、317、318、319、320、321、323、324、325、326、327、330、331、332、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、351及352，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之化合物：化合物1、98、110、123、142、151、159、184、191、192、193、302及371，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為化合物335，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物171、243、312、322、328、329及350組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物174、176、177、316及373組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：220、221、222、223、224、225、226、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、245、246、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、267、268、270、271、272-1、272-2、273、275、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、301、302、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、370、371及375，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物227、269、274、298及369組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物264、265、266、299及300組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物181、183、186及190組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：178、179、180、184、185、187、189、193、194、195、196及333，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物178、179、180及333組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為化合物182，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物197、198、199、200及201組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219及334，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物188、191及192組成之群的化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為來自表4或表5之化合物。在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物376至486之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由以下化合物組成之群的化合物：376、377、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442-1、442-2、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485及486，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物294、296、366、372、374、378及385組成之群的化合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自由化合物4、5、21、22、30、31、47、48、276及376組成之群的化合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為來自表7之化合物。在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物487至497之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496及497之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物490及491之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物487、488、489、492、493-1、493-2、494、495、496及497之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物487、491、492、493-1、493-2、496及497之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物488、489及490之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物487、488、490、491、493-1、493-2、494及496之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物489、492、495及497之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物487、488、489、490、491及497之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物493-1、493-2、494及495之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。
在某些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自化合物492及496之化合物，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物。 醫藥組合物
在某些實施例中，視情況與以上各種實施例中之任一者或全部組合，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物，例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，該醫藥組合物包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
賦形劑包括例如囊封材料或添加劑，諸如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。
適合賦形劑為熟習此項技術者所熟知。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中熟知的多種因素而定，包括(但不限於)投與方法。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之具體活性成分而定。調配物及投與
在另一態樣中，本文提供如一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，或如本文所揭示之另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，且包含以上各者及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物可用於本文所提供之使用方法中，諸如用於本文所提供之治療疾病或病症之方法中，或諸如用於本文所提供之預防疾病或病症之方法中。在某些實施例中，本文所提供之化合物及醫藥組合物適用作本文所提供之用於治療或預防疾病或病症之藥劑。舉例而言，在某些實施例中，本文提供之化合物及醫藥組合物係用於治療或預防與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症之方法中。舉例而言，在某些實施例中，本文提供之化合物及醫藥組合物適用於治療或預防由酶GO介導或與草酸代謝之變化相關的疾病或病症之方法中。舉例而言，由酶GO介導或與草酸代謝之變化相關的疾病或病症包括以下中所揭示之彼等疾病或病症：Lorenzo, V.,等人，Nefrologia ,34 :398-412 (2014)；Rumsby, G.,等人，N Engl J Med .,369 :2163 (2013)；Cramer, S.D.,等人，Hum Mol Genet .,8 :2063-2069 (1999)；Cregeen, D.P.,等人，Hum Mutat .,22 :497 (2003)；Belostotsky,R.,等人，Am J Hum Genet .,87 :392-399 (2010)；Liebow, A.,等人，J. Am. Soc. Nephrol .,28 (2):494-503 (2017)；Dutta, C.,等人，Mol. Ther .,24 (4):770-778 (2016年4月)；Selvam,R,等人，Indian J Exp Biol .,31 (11):882-7 (1993年11月)；Lindsjö,m,等人，Scand J Urol Nephrol .,23 (4):283-9 (1989)；Worcester, E.M.,Endocrinol Metab Clin North Am .,31 :979-999 (2002)；Lemann, J.,等人，Kidney Int .,49 :200-208 (1996)；Mittal,R.D.,等人，J Endourol .,18 :418-424 (2004)；Sidhu, H.,等人，J Am Soc Nephrol ., 10 Suppl14 :S334-S340 (1999)；Stapenhorst,L.,等人，Pediatr Nephrol .,23 :2277-2279 (2008)；Kraut, J.A.,等人，Clin J Am Soc Nephrol .,3 :208-225 (2008)；Nasr, S.H.,等人，Kidney Int .,70 :1672 (2006)；Canavese, C.,等人，Am J Kidney Dis .,45 :540-549 (2005)；Terribile,M,等人，Nephrol Dial Transplant .,21 :1870-1875 (2006)；Hueppelshaeuser,R.,等人，Pediatr Nephrol .,27 :1103-1109 (2012)；Holmes,R.P.,等人，Kidney Int .,59 :270-276 (2001)；Holmes,R.P.,等人，J Urol .,174 (3):943-947 (2005)；Scales Jr., Charles, D.,等人，European Urology , 62(1):160-165 (2012)；Chadwick, V.S.,等人，N Engl J med .,289 :172-176 (1973)；Demoulin, Nathalie,等人，Medicine , 96(19):e6758 (2017年5月)；Amin,R.,等人，Kidney Int .,93 (5):1098-1107 (2018年5月)；Powell, C.R.,等人，Urology ,55 (6):825-30 (2000 Jun)；Pini Prato, A,等人，Medicine (Baltimore), 88 (2):83-90 (2009年3月)；Nazzal,L.,等人，Nephrology Dialysis Transplantation ,31 (3):375-382 (2016年3月)；Robijn, S.,等人，Kidney Int .,80 :1146-1158 (2011)；Asplin, J.R.,等人，J Urol .,177 (2):565-9 (2007年2月)；Whitson, J.M.,等人，Int Urol Nephrol .,42 (2):369-74 (2010年6月)；Duffey, B.G.,等人，J Am Coll Surg .,211 (1):8-15 (2010)；Isakova, T.,等人，Nephrol Dial Transplant .,26 (4):1258-1265 (2011)；Eisner, B.H.,等人，J Urol .,183 (6):2244-2248 (2010)；Massey,L.K.,等人，J Am Diet Assoc .,93 (8):901-906 (1993)；Pak, C.Y.,等人，Kidney Int .,68 (5):2264-2273 (2005)；Jiang,Z.,等人，Nat Genet .,38 :474-478 (2006)；Freel,R.W.,等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol .,290 :G719-G728 (2006)；Knight, T.F.,等人，Am J Physiol .,240 :F295-F298 (1981)；Bergsland, K.J.,等人，Am J Physiol Renal Physiol .,300 :F311-F318 (2011)；Sikora, P.,等人，Kidney Int .,73 :1181-1186 (2008)；及Waikar, Sushru S.,等人，JAMA Intern Med. ,179 (4):542-551 (2019)；其各自以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，本文提供之化合物及醫藥組合物係適用於治療疾病或病症之方法中，其中抑制酶GO改善或治療疾病或病症。在某些實施例中，本文所提供之化合物為式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供一種用於治療本文中描述之疾病或病症中之任一者的方法，其包含向需要治療之個體投與根據本文中所描述之各種實施例中之任一者的化合物或根據本文中所描述之各種實施例中之任一者的醫藥組合物。本文中所提供之化合物及醫藥組合物係用於治療由酶GO介導或與草酸代謝之變化相關之疾病或病症之方法中，或其中抑制酶GO改善或治療該疾病或病症。在某些實施例中，本文提供之化合物及醫藥組合物係用於製備或製造用於治療由酶GO介導或與草酸代謝之變化相關之疾病或病症的藥劑，或其中抑制酶GO改善或治療該疾病或病症。
在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之表1之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之表2之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之表4之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供一種治療與乙醛酸代謝之缺陷相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該疾病或病症與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝之變化相關。在某些實施例中，該疾病或病症與酶(乙醇酸氧化酶(GO))相關。在某些實施例中，該疾病或病症與草酸代謝之變化相關。在某些實施例中，與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關之疾病或病症的特徵為尿液中之高草酸含量。在某些實施例中，與酶乙醇酸氧化酶(GO)相關之疾病或病症的特徵為尿液中之高草酸含量。在某些實施例中，與草酸代謝之變化相關之疾病或病症之特徵在於尿液中之高草酸含量。在某些實施例中，該疾病或病症之特徵在於尿液中之高草酸含量。在某些實施例中，該疾病或病症為與酶GO異常調節相關之疾病或病症。在某些實施例中，該疾病或病症係藉由抑制酶GO來治療或預防。在某些實施例中，該疾病或病症係藉由抑制酶GO來治療。在某些實施例中，該疾病或病症係藉由抑制酶GO來預防。在某些實施例中，該疾病或病症之特徵在於酶(丙胺酸:乙醛酸轉胺酶(AGT))不足。在某些實施例中，該疾病或病症之特徵為對草酸代謝路徑之破壞。在某些實施例中，該疾病或病症為腸源性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為膳食性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為藥理學上誘發之高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症為腎病。
在某些實施例中，本文提供一種治療與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該疾病或病症之特徵在於尿液中之高草酸含量。在某些實施例中，該疾病或病症由草酸代謝路徑破壞引起。在某些實施例中，該疾病或病症係選自由以下組成之群：高草酸鹽尿症、遺傳性或環境性維生素B6不足症、遺傳性或環境性異常鈣代謝、異常膠原蛋白代謝、異常草酸轉運功能及遺傳性腎病。在某些實施例中，該疾病或病症為高草酸鹽尿症。在某些實施例中，該疾病或病症高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症(「PH」)或為繼發性高草酸鹽尿症。在特定實施例中，該疾病或病症為原發性高草酸鹽尿症(「PH」)。在某些實施例中，該疾病或病症為選自由以下組成之群之原發性高草酸鹽尿症：1型原發性高草酸鹽尿症(「PH1」)、2型原發性高草酸鹽尿症(「PH2」)及3型原發性高草酸鹽尿症(「PH3」)。在一特定實施例中，原發性高草酸鹽尿症為1型原發性高草酸鹽尿症(「PH1」)。在一特定實施例中，原發性高草酸鹽尿症為2型原發性高草酸鹽尿症(「PH2」)。在一特定實施例中，原發性高草酸鹽尿症為3型原發性高草酸鹽尿症(「PH3」)。在一特定實施例中，高草酸鹽尿症為繼發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，該疾病或病症為遺傳性或環境性維生素B6不足症。在某些實施例中，該疾病或病症為遺傳性或環境性異常鈣代謝。在某些實施例中，遺傳性或環境性異常鈣代謝為高鈣尿症或副甲狀腺高能症。在一特定實施例中，遺傳性或環境性異常鈣代謝為高鈣尿症。在一特定實施例中，遺傳性或環境性異常鈣代謝為副甲狀腺高能症。在一特定實施例中，該疾病或病症為異常膠原蛋白代謝。在一特定實施例中，該疾病或病症為異常草酸轉運功能。在一特定實施例中，該疾病或病症為遺傳性腎病。在一特定實施例中，遺傳性腎病為希什斯普隆氏病。
在某些實施例中，本文提供一種治療特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症為腸源性高草酸鹽尿症，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該疾病或病症為選自由以下組成之群的腸源性高草酸鹽尿症：脂肪吸收障礙、脂肪痢、發炎性腸病(「IBD」)、胰臟功能不全、膽汁性肝硬化、短腸症候群、肥胖症治療手術、空回腸旁路術、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、囊腫性纖維化、高血壓、糖尿病、肥胖症、胃腸道寄居菌產甲酸草酸桿菌缺乏症及回腸功能障礙。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為脂肪吸收障礙。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為脂肪痢。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為發炎性腸病(「IBD」)。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為胰臟功能不全。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為膽汁性肝硬化。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為短腸症候群。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為肥胖症治療手術。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為空回腸旁路術。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為克羅恩氏病。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為潰瘍性結腸炎。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為囊腫性纖維化。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為高血壓。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為糖尿病。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為肥胖症。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為胃腸道寄居菌產甲酸草酸桿菌缺乏症。在一特定實施例中，腸源性高草酸鹽尿症為回腸功能障礙。
在某些實施例中，本文提供一種治療特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症為膳食性高草酸鹽尿症，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，膳食性高草酸鹽尿症與高草酸膳食、高蛋白質膳食、高草酸前體膳食及低鈣膳食中之一或多者相關及/或由其引起。在一特定實施例中，膳食性高草酸鹽尿症與高草酸膳食相關及/或由其引起。在一特定實施例中，膳食性高草酸鹽尿症與高蛋白質膳食相關及/或由其引起。在一特定實施例中，膳食性高草酸鹽尿症與高草酸前驅體膳食相關及/或由其引起。在一特定實施例中，膳食性高草酸鹽尿症與低鈣膳食相關及/或由其引起。
在某些實施例中，本文提供一種治療特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，特發性高草酸鹽尿症為不明原因的高草酸尿升高。
在某些實施例中，本文提供一種治療特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症為藥理學上誘發之高草酸鹽尿症，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，藥理學上誘發之高草酸鹽尿症與代謝為草酸之化合物的攝取相關及/或由其引起。在某些實施例中，藥理學上誘發之高草酸鹽尿症為攝取乙二醇或羥基脯胺酸引起。在某些實施例中，藥理學上誘發之高草酸鹽尿症由攝取乙二醇引起。在某些實施例中，藥理學上誘發之高草酸鹽尿症為攝取羥基脯胺酸引起。
在某些實施例中，本文提供一種治療與乙醛酸代謝之缺陷相關、與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關，及/或特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症為腎病，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，腎病係選自由以下組成之群：原發性高草酸鹽尿症、膳食性高草酸鹽尿症、腎結石(腎石病)、復發性腎結石、進行性腎衰竭、腎鈣沈積病、泌尿道感染、末期腎病、慢性腎病「CKD」)、末期腎病(「ESKD」)、高血壓、糖尿病、尿石症及全身性草酸鹽沈積症。在一特定實施例中，腎病為原發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，腎病為膳食性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，腎病為腎結石(腎石病)。在一特定實施例中，腎病為復發性腎結石。在一特定實施例中，腎病為進行性腎衰竭。在一特定實施例中，腎病為腎鈣沈積病。在一特定實施例中，腎病為泌尿道感染。在一特定實施例中，腎病為末期腎病。在一特定實施例中，腎病為慢性腎病(「CKD」)。在一特定實施例中，該疾病或病症為末期腎病(「ESKD」)。在一特定實施例中，腎病為高血壓。在一特定實施例中，腎病為糖尿病。在一特定實施例中，腎病為尿石症。在一特定實施例中，腎病為全身性草酸鹽沈積症。在某些實施例中，該疾病或病症為腎病變。在一特定實施例中，腎病變為草酸鹽腎病變。在一特定實施例中，腎病為慢性草酸鈣腎病變。在一特定實施例中，該疾病或病症為全身性草酸鹽沈積症。在一特定實施例中，該疾病或病症為尿石症。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎鈣沈積病。在一特定實施例中，該疾病或病症為草酸鈣(CaOx)結石病。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎石病。在一特定實施例中，該腎石病為草酸鈣(CaOx)腎石病。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎衰竭。
在某些實施例中，本文提供一種治療與乙醛酸代謝之缺陷相關、與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關，及/或特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症選自由以下組成之群：高草酸鹽尿症、慢性腎病(「CKD」)、末期腎病(「ESKD」)、腎病變、全身性草酸鹽沈積症、尿石症、腎鈣沈積病、草酸鈣(CaOx)結石病、腎石病及腎衰竭，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一特定實施例中，該疾病或病症為高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，高草酸鹽尿症為PH1。在一特定實施例中，高草酸鹽尿症為PH2。在一特定實施例中，高草酸鹽尿症為PH3。在一特定實施例中，高草酸鹽尿症為繼發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，該疾病或病症為慢性腎病(「CKD」)。在一特定實施例中，該疾病或病症為末期腎病(「ESKD」)。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎病變。在一特定實施例中，該疾病或病症為全身性草酸鹽沈積症。在一特定實施例中，該疾病或病症為尿石症。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎鈣沈積病。在一特定實施例中，該疾病或病症為草酸鈣(CaOx)結石病。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎石病。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎衰竭。
在某些實施例中，本文提供一種治療與乙醛酸代謝之缺陷相關、與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關，及/或特徵為尿液中高草酸含量之疾病或病症之方法，該疾病或病症選自由以下組成之群：特發性高草酸鹽尿症、原發性高草酸鹽尿症(「PH」)、繼發性高草酸鹽尿症、特發性高草酸鹽尿症、腸源性高草酸鹽尿症、慢性腎病(「CKD」)、末期腎病(「ESKD」)、草酸鹽腎病變、慢性草酸鈣腎病變、全身性草酸鹽沈積症、尿石症、腎鈣沈積病、草酸鈣(CaOx)結石病、草酸鈣(CaOx)腎石病及腎衰竭，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)之化合物，或表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7之化合物，或其立體異構體，及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一特定實施例中，該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，該疾病或病症為原發性高草酸鹽尿症(「PH」)。在一特定實施例中，原發性高草酸鹽尿症為PH1。在一特定實施例中，原發性高草酸鹽尿症為PH2。在一特定實施例中，原發性高草酸鹽尿症為PH3。在一特定實施例中，該疾病或病症為繼發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症。在一特定實施例中，該疾病或病症為腸源性高草酸鹽尿症。.  在一特定實施例中，該疾病或病症為慢性腎病(「CKD」)。在一特定實施例中，該疾病或病症為末期腎病(「ESKD」)。在一特定實施例中，該疾病或病症為草酸鹽腎病變。在一特定實施例中，該疾病或病症為慢性草酸鈣腎病變。在一特定實施例中，該疾病或病症為全身性草酸鹽沈積症。在一特定實施例中，該疾病或病症為尿石症。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎鈣沈積病。在一特定實施例中，該疾病或病症為草酸鈣(CaOx)結石病。在一特定實施例中，該疾病或病症為草酸鈣(CaOx)腎石病。在一特定實施例中，該疾病或病症為腎衰竭。
在另一態樣中，本文提供一種抑制酶GO之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所描述之化合物及醫藥組合物。
本文中所揭示之化合物或組合物可經由此項技術中已知的通常的且可接受的模式中之任一者，單獨地或與另一治療劑組合，以治療有效量投與。該等化合物通常以醫藥組合物形式藉由使化合物生物可用之任何途徑投與。在某些實施例中，該組合物為適合經口投與之固體調配物。在某些實施例中，該組合物為錠劑、散劑或膠囊；或該組合物為錠劑。在某些實施例中，該組合物為適合經口投與之液體調配物。在某些實施例中，該組合物為適合非經腸投與之液體調配物。在某些實施例中，該組合物為溶液、懸浮液或乳液；或該組合物為溶液。在某些實施例中，固體形式組合物可以在使用前不久轉化為液體形式組合物用於經口或非經腸投與。此等特定固體形式組合物係以單位劑型提供且因此係用於提供單個液體劑量單位。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 見上文；Modified-Release Drug Delivery Technology , 第2版；Rathbone等人編Marcel Dekker, Inc.:newYork,nY, 2008)。
劑量可以視患者之要求、正進行治療之疾病或病症之嚴重程度及正採用之特定化合物及/或組合物而不同。適當劑量之確定可由醫學領域之技術人員確定。總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。在某些實施例中，以介於0.01至約50mg/kg體重之間的日劑量向個體投與化合物。在其他實施例中，該劑量為1至1000毫克/天。在某些實施例中，日劑量為1至750毫克/天；或10至500毫克/天。
在某些實施例中，醫藥組合物呈單位劑型。組合物可以再分為含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為錠劑、膠囊、或在小瓶或安瓿中之散劑，或其可為呈包裝形式的適當數目的任何此等單位劑型。單位劑型可為經包裝形式，該包裝含有離散數量之組合物，諸如經包裝之錠劑、膠囊或在小瓶或安瓿中之散劑。單位劑量組合物中活性化合物之數量可以在約1mg至約100mg、或約1mg至約50mg、或約1mg至約25mg之間變化或調整。
本文中所揭示之化合物或醫藥組合物可以投與一次，或以一定的時間間隔投與多次。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及病狀而改變，且可使用已知測試方案憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來確定。此外，應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體劑量方案。化合物之製備
以下為可以如何製備及測試本文中所描述之化合物的說明性流程及實例。儘管該等實例可能僅代表一些實施例，但是應理解，以下實例為說明性的而非限制性的。除非另外說明，否則所有取代基係如先前所定義。試劑及起始物質係一般技術者容易獲得的。各所述途徑之特定合成步驟可以不同方式組合或與不同流程之步驟結合以製備本文中所描述之化合物。
通用流程 1
Figure 02_image139
式(I )化合物可根據通用流程1製備，其中R1 可為例如烷基或環烷基。在某些實施例中，R1 為甲基或乙基。
化合物I-2 可使用標準疊氮化物取代條件由化合物I-1 來製備。更具體言之，化合物I-1 可以與NaN3 在諸如DMF或THF之溶劑中且在環境溫度或高達50℃下反應。
化合物I-4 可使用標準鹵化條件由相應未經取代之乙炔I-3 來製備，其中X為例如Cl、Br或I。更具體言之，化合物I-3 可以與諸如NBS (N -溴丁二醯亞胺)或NIS (N -碘丁二醯亞胺)之鹵化試劑，在諸如丙酮或THF之溶劑中，在諸如AgNO3 之銀鹽存在下反應，產生化合物I-4 。
中間物I-5 可使用標準點擊反應條件由化合物I-2 及I-4 來製備。更具體言之，化合物I-2 可以與化合物I-4 視情況在銅鹽(例如Cu(I)及Cu(II)鹽之混合物，諸如CuI及Cu(OAc)2 )存在下，在諸如THF之溶劑中反應，產生中間物I-5 。
化合物I-7 可以使用標準取代條件製備。更具體言之，化合物I-5 可以與化合物I-6 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物I-7 。
化合物I 可以使用標準PMB (對甲氧基苄基)脫除保護基條件製備。更具體言之，可以在酸性條件中，諸如在作為溶劑之TFA (三氟乙酸)中，在環境溫度或高達50℃下，處理化合物I-7 ，得到化合物I 。
通用流程 2
Figure 02_image141
式(I) 之化合物I 或II 亦可使用通用流程2製備。
化合物II-2 可以使用標準取代條件製備。更特定言之，中間物I-5 可與化合物II-1 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物II-2 。
化合物II-3 可以使用標準偶合條件製備。更具體言之，中間物I-5 可與3-巰基丙酸甲酯在諸如1,4-二噁烷或THF之溶劑中，在諸如DIPEA (N,N -二異丙基乙胺)之鹼、諸如Pd2 (dba)3 之鈀鹽及諸如Xantphos之膦存在下反應，產生化合物II-3 。
可在鹼性條件下處理化合物II-3 ，得到化合物II-4 。更具體言之，化合物II-3 可以與第三丁醇鉀在諸如THF之溶劑中於-78℃下反應且升溫至環境溫度，產生化合物II-4 。
化合物II-2 亦可以使用標準取代條件製備。更具體言之，化合物II-4 可以與化合物II-5 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物II-2 。
化合物II 可以使用標準PMB (對甲氧基苄基)脫除保護基條件製備。更具體言之，可在酸性條件中，諸如在作為溶劑之TFA (三氟乙酸)中，在環境溫度或高達50℃下處理化合物II-2 ，得到化合物II 。
通用流程 3
Figure 02_image143
式(I) 之化合物III 亦可使用通用流程3製備。
化合物III-2 可以使用標準取代條件製備。更具體言之，中間物I-5 可與化合物III-1 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物III-2 。
化合物III-3 可使用標準點擊反應條件製備。更具體言之，化合物I-2 可與丙二酸二烷基酯在諸如1,4-二噁烷或THF之溶劑中，視情況在銅鹽(例如Cu(I)及Cu(II)鹽之混合物，諸如CuI及Cu(OAc)2 )存在下，在諸如THF之溶劑中反應，產生中間物III-3 。
化合物III-2 亦可以使用標準取代條件製備。更具體言之，化合物III-3 可以與化合物II-5 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物III-2 。
化合物III 可以使用標準PMB (對甲氧基苄基)脫除保護基條件製備。更具體言之，可在酸性條件中，諸如在作為溶劑之TFA (三氟乙酸)中，在環境溫度或高達50℃下處理化合物III-2 ，得到化合物III 。
通用流程 4
Figure 02_image145
式(I) 之化合物IV 亦可使用通用流程4製備。
化合物IV-2 可以使用標準取代條件製備。更具體言之，中間物I-5 可與化合物IV-1 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物IV-2 。
化合物IV-3 可使用標準點擊反應條件製備。更具體言之，化合物I-2 可與2-氰基乙酸乙酯在諸如1,4-二噁烷或THF之溶劑中，視情況在銅鹽(例如Cu(I)及Cu(II)鹽之混合物，諸如CuI及Cu(OAc)2 )存在下，在諸如THF之溶劑中反應，產生中間物IV-3 。
化合物IV-2亦可以使用標準取代條件製備。更具體言之，化合物IV-3 可以與化合物II-5 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物IV-2 。
化合物IV 可以使用標準PMB (對甲氧基苄基)脫除保護基條件製備。更具體言之，可在酸性條件中，諸如在作為溶劑之TFA (三氟乙酸)中，在環境溫度或高達50℃下處理化合物IV-2 ，得到化合物IV 。
通用流程 5
Figure 02_image147
式 (I) 之化合物V 亦可使用通用流程5製備，其中Y為鹵基，例如Cl、Br或I。
化合物V-2 可以使用標準取代條件製備。更具體言之，中間物I-5 可與化合物V-1 在諸如DMF或THF之溶劑中，在諸如Na2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，產生化合物V-2 。
化合物V-4 可使用標準鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)反應條件製備。更具體言之，化合物V-2 可與硼酸化合物V-3 在諸如甲苯/EtOH/H2 O或甲苯/H2 O之溶劑中，在諸如Pd(PPh3 )4 之鈀鹽及諸如Na2 CO3 或K3 PO4 ·7H2 O之鹼存在下反應，產生中間物V-4 。
化合物V 可以使用標準PMB (對甲氧基苄基)脫除保護基條件製備。更具體言之，可在酸性條件中，諸如在作為溶劑之TFA (三氟乙酸)中，在環境溫度或高達50℃下處理化合物V-4 ，得到化合物V 。
通用流程 6
Figure 02_image149
式 (I) 化合物亦可使用通用流程6製備。化合物I 、II 、III 、IV 或 V 可使用標準水解條件製備。更具體言之，可在鹼性條件中，諸如在NaOH或LiOH.H2 O存在下，在諸如THF之溶劑中，在環境溫度下分別處理化合物I 、II 、III 、IV 或V ，分別得到相應的水解化合物I 、II 、III 、IV 或V 。
中間物 A
合成 5- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image151
向NaN3 (25.0 g，0.38mol)於DMF (300mL)中之溶液中緩慢添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(A-1 ) (49.7mL，0.37mol)且在50℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將混合物用水(1000mL)稀釋且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。將經合併之萃取物用水(500mL×4)及鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物A-2 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.82 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
在0℃下向丙酸乙酯(A-3 ) (26.3 g，0.268mol)及AgNO3 (4.56 g，26.8mmol)於無水丙酮(300mL)中之溶液中添加若干份小份NBS (52.6 g，0.295mol)且在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物。將濾液用H2 O (500mL)稀釋且用正己烷(500mL×3)萃取。將經合併之萃取物用HCl水溶液(10%，500mL×2)及鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在室溫(＜20℃)下在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A-4 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2H)。
將中間物A-2 (23.0 g，0.14mol)、中間物A-4 (27.4 g，0.155mol)、CuI (1.34 g，7mmol)及Cu(OAc)2 (1.27 g，7mmol)於無水THF (500mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物用H2 O (500mL)稀釋且用二氯甲烷(500mL×2)萃取。將經合併之萃取物用NaHCO3 飽和水溶液(500mL×2)及鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到產物。將產物在石油醚(300mL)中製成漿料，過濾，且在真空下乾燥，得到中間物A 。LC-MS (ESI) m/z: 701 [2M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
中間物 B
合成 5- 碘 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image153
將中間物A-2 (840mg，5.1mmol)、丙炔酸乙酯(A-3 ) (402mg，5.1mmol)、CuI (970mg，5.1mmol)、NIS (908mg，5.1mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(658mg，5.1mmol)於THF (10mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，17% v/v)純化，得到中間物B 。LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.43 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
中間物 C
合成 5- 碘 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image155
中間物C 係藉由採用針對中間物B 所述之程序，使用中間物C-1 代替中間物A-3 合成，LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ 。
中間物 D
合成 5- 巰基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image157
向中間物A (1 g，2.9mmol)及3-巰基丙酸甲酯(418mg，3.48mmol)於1,4-二噁烷(8mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(748mg，5.8mmol)、Pd2 (dba)3 (133mg，0.145mmol)及Xantphos (168mg，0.29mmol)。將混合物用氮氣淨化2分鐘且在微波烘箱中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至60% v/v)純化，產生中間物D-1 。LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.34 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
在-78℃下，向中間物D-1 (0.8 g，2.1mmol)於無水THF (10mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(235mg，2.1mmol)。將混合物在-78℃下在氮氣下攪拌30分鐘。在緩慢溫至室溫之後，將混合物用水(4mL)稀釋，用濃HCl溶液酸化至pH 6，且在減壓下濃縮。使用溶離劑(甲醇/H2 O，0%至60% v/v)經逆相層析法純化殘餘物，得到中間物D 。LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ 。
中間物 E
合成 5-((4- 溴苯基 ) 硫基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image159
中間物E 係藉由採用針對化合物1E 所述之程序，使用4-溴苯硫酚及中間物C 代替化合物1D 及中間物B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ 。
中間物 F
合成 5-((4- 溴苯基 ) 硫基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image161
中間物F 係藉由採用針對化合物1E 所述之程序，使用4-溴苯硫酚及中間物A 代替化合物1D 及中間物B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+ 。
中間物 G
合成 5- 胺基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image163
將2-氰基乙酸乙酯(2.4ml，22.3mmol)、中間物A-2 (3.64 g，22.3mmol)及EtONa (1.5 g，22.3mmol)於EtOH (50mL)中之混合物在80℃下攪拌5.5小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用水(300mL)稀釋且過濾。將濾餅用水(100mL×2)洗滌且在石油醚(20mL)中製成漿料，持續15分鐘。將所得固體收集且在真空下乾燥，得到中間物G 。LC-MS (ESI) m/z: 277 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
中間物 H
合成 5- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image165
在室溫下向無水EtOH (45mL)中添加小塊的鈉(600mg，26mmol)且在室溫下攪拌直至鈉溶解。向溶液中添加丙二酸二乙酯(2.08 g，1.98mL，13mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中滴加中間物A-2 (2.12 g，13mmol)於EtOH (5mL)中之溶液且在回流下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物用H2 O (100mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×2)洗滌。將水層用稀HCl溶液(2N)調整至pH 3-4且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物H 。LC-MS (ESI) m/z: 278 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.85-6.88 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H)。
中間物 I
合成 5-(4- 溴苯氧基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image167
將4-溴苯酚(610mg，3.53mmol)、中間物A (1 g，2.94mmol)及K2 CO3 (608mg，4.41mmol)於DMF (20mL)中之混合物在90℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之萃取物用水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，40% v/v)純化殘餘物，得到中間物I ，LC-MS (ESI) m/z: 432 [M+H]+ 。
中間物 J
合成 4-( 乙氧基羰基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸與 5-( 乙氧基羰基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧酸 之混合物
Figure 02_image169
將中間物J-1 丁-2-炔二酸二乙酯(1.0 g，5.9mmol)、CuI (2.25 g，11.8mmol)及中間物A-2 (963mg，5.9mmol)於DMSO (20mL)中之混合物在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (50mL)稀釋，用鹽水(15mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到中間物J-2 。LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.33 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
將中間物J-2 (5 g，15mmol)及氫氧化鉀(840mg，15mmol)於水(25mL)及EtOH (25mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用稀HCl水溶液(1N)將混合物調整至pH 6且沈澱出固體。藉由過濾收集固體且將其在真空下乾燥，得到中間物J 。LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.49 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.57-4.59 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
中間物 K
Figure 02_image171
中間物K-2 及K-3 係藉由採用針對中間物A-4 及A 所述之程序，使用中間物K-1 及K-2 代替中間物A-3 及A-4 合成。中間物K-2 ：LC-MS (m/z)：在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.05 (s, 6H), 0.84 (s 9H), 4.27 (s, 2H)。中間物K-3 ：LC-MS (m/z): 412 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.09 (s, 6H), 0.89 (s 9H), 3.79 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
在-78℃下在氮氣下向中間物K-3 (14.02 g，33.4mmol)於無水THF (250mL)中之溶液中滴加n-BuLi於正己烷(2.5N，15mL，37.4mmol)中之溶液且在-78℃下攪拌0.5小時，隨後添加氯甲酸乙酯(11mL，112.2mmol)。將混合物在-78℃下攪拌0.5小時，用NH4 Cl飽和水溶液(150mL)淬滅，且用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物K-4 。LC-MS (m/z): 406 [M+H]+ 。
向中間物K-4 (13.5 g，33.4mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中滴加Bu4 NF於THF (1N，16.7mL，16.7mmol)之溶液且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至50% v/v)純化殘餘物，得到中間物K-5 。LC-MS (m/z): 292 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.84 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 9.0 Hz, 2H)。
向中間物K-5 (1.0 g，3.44mmol)於THF (40mL)中之溶液中添加PBr3 (1.38 g，5.16mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，用水(10mL)淬滅，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到中間物K 。LC-MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+ 。
實例 1
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸乙酯 (1)
Figure 02_image173
將2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(化合物1A ) (1.5 g，5.6mmol)及二硫胺基甲酸氨鹽(677mg，6.1mmol)於EtOH (5mL)中之混合物在60℃下攪拌10分鐘。將反應混合物濃縮。將殘餘物用水(20mL)洗滌且在真空下乾燥，得到化合物1B 。LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.66 (s, 2H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
將化合物1B (1150mg，4.7mmol)及POCl3 (5mL)之混合物在100℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到化合物1C 。LC-MS (ESI) m/z: 264 [M+H]+ 。
將化合物1C (1.2 g，4.5mmol)及硫脲(686mg，9.0mmol)於EtOH (10mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將混合物用水(60mL)稀釋且過濾。在真空下乾燥濾餅，得到化合物1D 。LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.63(s, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 13.75 (brs, 1H)。
將化合物1D (300mg，0.77mmol)、中間物B (407mg，1.55mmol)及K2 CO3 (214mg，1.55mmol)或Na2 CO3 於DMF (5mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。將混合物濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，17% v/v)純化，得到化合物1E 。LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。
將化合物1E (300mg，0.58mmol)於TFA (5mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。將混合物濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，33% v/v)純化，得到化合物1 。LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。
實例 2
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (2)
Figure 02_image175
將化合物1 (100mg，0.25mmol及NaOH (100mg，2.5mmol)於THF (20mL)及H2 O (2mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物2 。LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.14 (brs, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H)。
實例 3
合成 4-((5-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (3)
Figure 02_image177
在-78℃下在氮氣下，向5-(3,4-二氯苯基)噻唑(化合物3A ) (2.3 g，10mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M於正己烷中，12mL，30mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，向混合物中添加Br2 (3.2 g，20mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(2mL)淬滅，濃縮，且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，17% v/v)純化，得到化合物3B 。LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+ 。
化合物3C 、3D 、3E 及3 係藉由採用針對化合物1D 、1E 、1 及2 所述之程序，使用化合物3B 、3C 、3D 及3E 代替化合物1C 、1D 、1E 及1 合成。化合物3C ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.43-7.46 (m, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 13.50 (brs, 1H)。化合物3D ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。化合物3E ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。化合物3 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.13 (brs, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。
參考實例 4
合成 4-((4'- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (4)
Figure 02_image179
將(4-碘苯基)(甲基)硫烷(化合物4A ) (500mg，2mmol)、4-溴苯基硼酸(400mg，2mmol)、Na2 CO3 (636mg，6mmol)及Pd(PPh3 )4 (115mg，0.1mmol)於甲苯/EtOH/H2 O (20/10/4mL)中之混合物在80℃下在氮氣下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物4B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 2.52 (s, 3H), 7.32 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。
在0℃下向化合物4B (278mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加m -CPBA (258mg，1.5mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘之後，添加Ca(OH)2 (238mg，1.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘且過濾。向濾液中添加三氟乙酸酐(440mg，2.1mmol)且在回流下加熱1小時。在減壓下蒸發混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物4C 。LC-MS (ESI) m/z: 263 [M-H]- ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.64 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 8H)。
化合物4D 、4E 及4 係藉由採用針對化合物1E 、1 及2 所述之程序，使用化合物4C 、4D 及4E 代替化合物1D 、1E 及1 合成。化合物4D ：LC-MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+ 。化合物4E ：LC-MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+ 。化合物4 ：LC-MS (ESI) m/z: 376 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.18-7.50 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 6H)。
實例 5
合成 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (5)
Figure 02_image181
化合物5A 、5B 、5C 、5D 及5 係藉由採用針對化合物4B 、4C 、1E 、1 及2 所述之程序，使用4-氯苯基硼酸、化合物5A 、5B 、中間物C 、5C 及5D 代替4-溴苯基硼酸、化合物4B 、1D 、中間物B 、1E 及1 合成。化合物5A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.52 (s, 3H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 4H)。化合物5B ：LC-MS (ESI) m/z: 219 [M-H]- ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 500MHz):δ (ppm) 5.96 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 8H)。化合物5C ：LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+ 。化合物5D ：LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+ 。化合物5 ：LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.42-7.48 (m, 4H), 7.56-7.62 (m, 4H)。
實例 6
合成 5-((3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (6)
Figure 02_image183
化合物6A 係藉由採用針對化合物1E 所述之程序，使用3-溴苯硫酚及中間物C 代替化合物1D 及中間物B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ 。
向化合物6A (138mg，0.32mmol)於甲苯(4mL)中之溶液中添加N-甲基哌嗪(160mg，1.6mmol)、t-BuONa (61mg，0.64mmol)、Pd2 (dba)3 (29mg，0.032mmol)及Xantphos (37mg，0.064mmol)且在微波烘箱中在120℃下加熱2小時。將混合物濃縮且藉由逆相管柱層析純化，得到化合物6B 。LC-MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+ 。
化合物6 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物6B 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.85 (s, 3H), 3.00-3.20 (br, 2H), 3.24-3.95 (br, 6H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H)。
實例 7
合成 4-((4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (7)
Figure 02_image185
化合物7A 及7 係藉由採用針對化合物6B 及1 所述之程序，使用中間物E 、哌啶及化合物7A 代替化合物6A 、1-甲基哌嗪及1E 合成。化合物7A ：LC-MS (ESI) m/z: 425 [M+H]+ 。化合物7 ：LC-MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.75-1.76 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H)。
實例 8
合成 4-((2-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (8)
Figure 02_image187
將2,4-二溴噻唑(化合物8A ) (3.9 g，16mmol)、3,4-二氯苯基硼酸(3.05 g，16mol)、Pd(dppf)Cl2 (0.7 g，0.87mmol)及碳酸銫(15 g，46mmol)於DME (120mL)及水(10mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。將反應混合物用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將經合併之萃取物用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化殘餘物，產生化合物8B 。LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+ 。
化合物8C 、8D 及8E 係藉由採用針對中間物D-1 、D 及化合物1E 所述之程序，使用化合物8B 、8C 及8D 代替中間物A 、D-1 及化合物1D 合成。化合物8C ：LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ 。化合物8D ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ 。化合物8E ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。
向化合物8E (220mg，0.42mmol)於THF (40mL)及水(8mL)中之溶液中添加LiOH. H2 O (110mg，2.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮，得到化合物8F ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 493。
化合物8 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物8F 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.88(m, 2H)。8.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 9
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸環丁酯 (9)
Figure 02_image189
化合物9A 係藉由採用針對化合物2 所述之程序，使用化合物1E 代替化合物1 合成，LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+ 。
將化合物9A (200mg，0.4mmol)、環丁醇(86mg，1.2mmol)及HBTU (456mg，1.2mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發混合物且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物9B。LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+ 。
化合物9 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物9B 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.59-1.73 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 50.3-5.07 (m, 1H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)。
實例 10
合成 4-((4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (10)
Figure 02_image191
化合物10A 及10 係藉由採用針對化合物6B 及1 所述之程序，使用N -甲基哌嗪、中間物E 及化合物10A 代替1-甲基哌嗪、化合物6A 及1E 合成。化合物10A ：LC-MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+ 。化合物10 ：LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ):δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 2.48-2.50 (m, 4H), 3.17-3.19 (m, 4H), 6.92 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J =8.8 Hz, 2H)。
實例 11
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸異丙酯 (11)
Figure 02_image193
將化合物9A (400mg，0.8mmol)及SOCl2 (960mg，8.0mmol)於丙-2-醇(5mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化，得到化合物11A 。LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。
化合物11 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物11A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 500MHz):δ (ppm) 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.69 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 12
合成 4-((5-(4- 溴苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (12)
Figure 02_image195
向化合物12A (1.92 g，10mmol)於DMF (20mL)中之溶液中添加NaHS (560mg，10.0mmol)。將反應混合物在70℃下在氮氣下攪拌14小時。將混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物12B 。LC-MS (ESI) m/z: 190 [M+H]+ 。
化合物12C 、12D 、12E 及12 係藉由採用針對化合物1E 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物12B 、12C 、12D 及12E 代替化合物1D 、4A 、8E 及1E 合成。化合物12C ：LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+ 。化合物12D ：LC-MS (ESI) m/z: 525 [M+H]+ 。化合物12E ：LC-MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+ 。化合物12 ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (dd,J 1 = 8.4 Hz,J 2 = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 13
合成 4-((5-(3,4- 二氯苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (13)
Figure 02_image197
將3,4-二氯苯甲醯氯(化合物13A ) (832mg，4mmol)及肼硫代碳醯胺(910mg，10mmol)於THF (50mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用H2 O (30mL)稀釋且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物13B 。LC-MS (ESI) m/z: 264 [M+H]+ 。
向化合物13B (526mg，2mmol)於乙醇(10mL)中之混合物中添加NaOH水溶液(4n，10mL)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。用乙酸(20mL)將混合物調整至pH 4且沈澱出固體。將所得固體過濾且在真空下乾燥，得到化合物13C 。LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.79-7.89 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 13.84 (brs, 1H)。
將化合物13C (369mg，1.5mmol)、中間物B (388mg，1mmol)、t-BuONa (144mg，1.5mmol)、2,9-二甲基-1,10-啡啉(21mg，0.1mmol)及CuI (20mg，0.1mmol)於DMF (20mL)中之混合物在110℃下在氮氣下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物13D 。LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。
化合物13E 及13 係藉由採用針對化合物2 及1 所述之程序，使用化合物13D 及13E 代替化合物1 及1E 合成。化合物13E ：LC-MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+ 。化合物13 ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 14
合成 4-((4'- 甲氧基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (14)
Figure 02_image199
化合物14A 、14B 及14 係藉由採用針對化合物4B 、1 及8F 所述之程序，使用4-甲氧苯基硼酸、中間物E 、化合物14A 及14B 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A 、1E 及8E 合成。化合物14A ： LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ 。 化合物14B ：LC-MS (ESI) m/z: 342 [M+H]+ 。化合物14 ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.80 (s, 3H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H)。
實例 15
合成 4-((4-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (15)
Figure 02_image201
向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(化合物15A ) (500mg，2.7mmol)及N -溴丁二醯亞胺(482mg，2.7mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(600mg，2.7mmol)。將混合物在40℃下攪拌隔夜，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用H2 O (10mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物15B ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.00 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
將化合物15B (700mg，1.90mmol)及二硫代胺基甲酸銨(209mg，1.90mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物在混合溶劑(石油醚/EtOAc，1/2，v/v，15mL)中製成漿料且過濾。在真空下乾燥固體，得到化合物15C 。LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ 。
化合物15D 、15E 及15 係藉由採用針對化合物1E 、1 及8F 所述之程序，使用化合物15C 、15D 及15E 代替化合物1D 、1E 及8E 合成。化合物15D ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.36 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.41 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 7.63 (dd,J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物15E ：LC-MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+ 。化合物15 ：LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 3.92 (s, 3H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
實例 16
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (16)
Figure 02_image203
化合物16A 、16B 及16 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、中間物E 、化合物16A 及16B 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物16A ：LC-MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+ 。化合物16B ：LC-MS (ESI) m/z: 502。化合物16 ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.35 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)。
實例 17
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (17)
Figure 02_image205
化合物17A 及17 係藉由採用針對化合物11A 及1 所述之程序，使用甲醇及化合物17A 代替異丙醇及化合物1E 合成。化合物17A ：LC-MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+ 。化合物17 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.91(d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)。
實例 18
合成 4-((4-(3- 氯 -4- 環丙氧基苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (18)
Figure 02_image207
在-78℃下在氮氣下，經15分鐘向4-溴-2-氯-1-環丙氧基苯(化合物18A ) (7.42 g，30mmol)於無水THF (50mL)中之溶液中滴加n-BuLi於正己烷(2.5M，13.2mL，33mmol)中之溶液，且在-78℃下攪拌30分鐘。向混合物中添加無水DMF (2.78mL，36mmol)，在-78℃下攪拌30分鐘，用飽和NH4 Cl溶液(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100mL)萃取。將萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物18B 。LC- MS (ESI) m/z: 197 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.90-0.92 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H)。
在-20℃下經10分鐘向化合物18B (5.21 g，26.5mmol)於無水THF (50mL)中之溶液中滴加MeMgBr溶液(3M於乙醚中，9.72mL，29.2mmol)且在-20℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用NH4 Cl飽和水溶液(100mL)淬滅且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物18C 。LC- MS (ESI) m/z: 195 [M-OH]+ 。
在0℃下，向化合物18C (5.52 g，26.0mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中以若干份添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (13.2 g，31.2mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用Na2 S2 O3 飽和水溶液(150mL)淬滅，在室溫下攪拌15分鐘，且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。將經合併之萃取物用飽和NaHCO3 溶液(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物18D 。LC- MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.88-0.89 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
化合物18E 、18F 、18G 、18H 及18 係藉由採用針對化合物15B 、15C 、1E 、1 及8F 所述之程序，使用化合物18D 、18E 、18F 、18G 及18H 代替化合物15A 、15B 、1D 、1E 及8E 合成。化合物18E ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+ 。化合物18F ：LC-MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.71-0.75 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 13.61 (s, 1H)。化合物18G ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物18H ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物18 ：LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.77-0.80 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 3.91-3.92 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 19
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸環丙酯 (19)
Figure 02_image209
將化合物9A (20mg，0.04mmol)、環丙醇(23mg，0.4mmol)、HATU (23mg，0.06mmol)及DIPEA (10mg，0.08mmol)於DMF (5mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將經合併之萃取物用水(20mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物19A 。LC-MS (ESI) m/z: 533 [M+H]+ 。
化合物19 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物19A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 413 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.75-0.79 (m, 4H), 4.35-4.40 (m, 1H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.08(s, 1H)。
實例 20
合成 4-((6-(3,4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (20)
Figure 02_image211
化合物20B 係藉由採用針對化合物4B 所述之程序，使用(3,4-二氯苯基)硼酸及化合物20A 代替(4-溴苯基)硼酸及化合物4A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 224 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.25-7.29 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H)。
將化合物20B (1.12 g，5mmol)及m -CPBA (1.3 g，6.5mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物在20℃下攪拌5小時。將混合物倒入飽和NaHCO3 溶液(100mL)中且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。將經合併之萃取物用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物20C 。LC-MS (ESI) m/z: 240 [M+H]+ 。
將化合物20C (840mg，3.5mmol)及POCl3 (9mL)之混合物在80℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用NaOH溶液(6n，100mL)稀釋，且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。將經合併之萃取物用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，17% v/v)純化殘餘物，得到化合物20D 。LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ 。
化合物20E 、20F 、20G 及20 係藉由採用針對化合物12B 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物20D 、20E 、20F 及20G 代替化合物12A 、1D 、8E 及1E 合成。化合物20E ：LC-MS (ESI) m/z: 256 [M+H]+ 。化合物20F ：LC-MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+ 。化合物20G ：LC- MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+ 。化合物20 ：LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.17 (brs, 1H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 8.32 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。
實例 21
合成 4-((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (21)
Figure 02_image213
向化合物21A (1.89 g，10mmol)於DMF (15mL)中之脫氣溶液中添加K2 CO3 (1.38 g，10mmol)。將混合物在氮氣下攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.56 g，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時且在100℃下攪拌1小時。用水(25mL)緩慢淬滅反應物且逐漸沈澱出固體。藉由過濾收集固體且自甲醇再結晶，得到化合物21B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H)。
化合物21C 係藉由採用針對化合物4B 所述之程序，使用(3,4-二氯苯基)硼酸及化合物21B 代替(4-溴苯基)硼酸及化合物4A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
將化合物21C (188mg，0.5mmol)及TFA (3mL)之混合物在80℃下攪拌4小時且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於CH2 Cl2 (5mL)與水(5mL)之間。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物21D 。LC-MS (ESI) m/z: 253 [M-H]- 。
化合物21E 、21F 及21 係藉由採用針對化合物13D 、8F 及1 所述之程序，使用化合物21D 、21E 及21F 代替化合物13C 、8E 及1E 合成。化合物21E ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.32 (t,J = 5.6 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物21F ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物21 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 7.45-7.47 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H)。
實例 22
合成 4-((2',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (22)
Figure 02_image215
化合物22A 、22B 及22 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物F 、2,4-二氯苯基硼酸、化合物22A 及22B 代替化合物4A 、(4-溴苯基)硼酸、8E 及1E 合成。化合物22A ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ 。化合物22B ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物22 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.43-7.47 (m, 3H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.75 (s, 1H)。
實例 23
合成 4-((2-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (23)
Figure 02_image217
化合物23A 、23B 、23C 、23D 、23E 及23 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯-3-甲氧苯基硼酸、化合物23A 、23B 、23C 、中間物A 、23D 及23E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中間物A 、D-1 、化合物1D 、中間物B 、8E 及1E 合成。化合物23A ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ 。化合物23B ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。化合物23C ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ 。化合物23D ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物23E ：LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ 。化合物23 ：LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 3.97 (s, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)。
實例 24
合成 4-((2-(4- 氯 -3- 異丙氧基苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (24)
Figure 02_image219
化合物24A 、24B 、24C 、24D 、24E 及24 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯-3-甲氧苯基硼酸、化合物24A 、24B 、24C 、中間物A 、24D 及24E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中間物A 、D-1 、化合物1D 、中間物B 、8E 及1E 合成。化合物24A ：LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ 。化合物24B ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物24C ：LC-MS (ESI) m/z: 286 [M+H]+ 。化合物24D ：LC-MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+ 。化合物24E ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物24 ：LC-MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.38 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 4.75 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)。
實例 25
合成 5-((2-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧酸 (25-1) 及 4-((2-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (25-2)
Figure 02_image221
化合物25A 、25B 、25C 、25D 、25-1 及25-2 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯-3-甲氧苯基硼酸、化合物25A 、25B 、25C 、中間物A 、25D 及25-1 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中間物A 、D-1 、化合物1D 、中間物B 、8E 及1E 合成。化合物25A ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H];1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 3.96 (s, 3H), 6.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.80 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物25B ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.81 (dd,J1 = 8.8 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物25C ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ 。化合物25D ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物25-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 3.76 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物25-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 3.92 (s, 3H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H)。
實例 26
合成 4-((2-(2,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (26)
Figure 02_image223
化合物26A 、26B 、26C 、26D 、26E 及26 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯-3-甲氧苯基硼酸、化合物26A 、26B 、26C 、中間物A 、26D 及26E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中間物A 、D-1 、化合物1D 、中間物B 、8E 及1E 合成。化合物26A ：LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.35-7.39 (m, 2H), 7.51 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物26B ：LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物26C ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ 。化合物26D ：LC-MS (ESI) m/z: 521.1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物26E ：LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+ 。化合物26 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.60 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H)。
實例 27
合成 4-((2-(3- 氯 -4- 異丙氧基苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (27)
Figure 02_image225
向4-溴-2-氯苯酚(化合物27A ) (5.0 g，24.1mmol)於DMF (100mL)中之溶液中添加K2 CO3 (10.0 g，72.5mmol)及2-溴丙烷(7.5 g，61.5mmol)且在100℃下攪拌16小時。將混合物用水(400mL)稀釋且用乙酸乙酯於石油醚中之混合物(15% v/v，300mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(300mL×4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化殘餘物，得到化合物27B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
將化合物27B (1.35 g，5.4mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.35 g，0.43mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (2.09 g，8.22mmol)及乙酸鉀(1.62 g，16.5mmol)於1,4-二噁烷(50ml)中之混合物在80℃下加熱16小時。將混合物用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將經合併之萃取物用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化殘餘物，得到化合物27C 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
化合物27D 、27E 、27F 、27G 、27H 及27 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物27C 、27D 、27E 、27F 、中間物A 、27G 及27H 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中間物A 、D-1 、化合物1D 、中間物B 、8E 及1E 合成。化合物27D ：LC-MS (ESI) m/z: 332。化合物27E ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物27F ：LC-MS (ESI) m/z: 286 [M+H]+ 。化合物27G ：LC-MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+ 。化合物27H ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物27 ：LC-MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 4.77-4.80 (m, 1H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H)。
實例 28
合成 4-((5-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (28)
Figure 02_image227
向3,4-二氯苯甲酸(28A ) (500mg，2.62mmol)、N-甲肼硫代碳醯胺(302mg，2.88mmoL)及DIPEA (606mg，4.7mmoL)於DMF (5mL)中之溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3 P，1.25 g，3.93mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。在減壓下濃縮經合併之萃取物。將殘餘物用水(10mL)及DMF (2mL)之混合物稀釋，用NaOH水溶液(4M)調整至pH 8且加熱至70℃，持續16小時。用濃HCl溶液將混合物酸化至pH 5。收集所得固體且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至100% v/v)純化，得到化合物28B 。LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ 。
化合物28C 、28D 及28 係藉由採用針對化合物1E 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、化合物28B 、28C 及28D 代替中間物B 、化合物1D 、8E 及1E 合成。化合物28C ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物28D ：LC-MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+ 。化合物28 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.70 (s, 3H), 7.78 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (dJ = 2.0 Hz, 1H)。
實例 29
合成 4-((5- 乙氧基苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (29)
Figure 02_image229
將2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇(化合物29A ) (2 g，12.1mmol)、碘乙烷(2.8 g，18.2mmol)及碳酸鉀(3.4 g，24.2mmol)於乙腈(40mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用H2 O (10mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，9% v/v)純化殘餘物，得到化合物29B 。LC-MS (ESI) m/z: 194 [M+H]+ 。
向化合物29B (500mg，2.59mmol)於乙二醇(3mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(50%W/w，6 g，75mmol)且在140℃下攪拌3小時。將混合物倒入冰水(50mL)中，用鹽酸水溶液(2N)酸化至pH 3，且用二氯甲烷(20mL×4)萃取。將經合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物29C ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 170 [M +H]+ 。
將化合物29C (400mg，2.36mmol)、二硫化碳(450mg，5.9mmol)及氫氧化鈉(236mg，5.9mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物。將濾液用冰水(30mL)稀釋且用鹽酸水溶液(2N)酸化至pH 3。收集所得固體且在真空下乾燥，得到化合物29D 。LC-MS (ESI) m/z: 212 [M +H]+ 。
化合物29E 、29F 及29 係藉由採用針對化合物1E 、1 及8F 所述之程序，使用中間物A 、化合物29D 、29E 及29F 代替中間物B 、化合物1D 、1E 及8E 合成。化合物29E ：LC-MS (ESI) m/z: 471 [M +H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.67 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物29F ：LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+ 。化合物29 ：LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.08 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 30
合成 4-((4'- 氯 -3'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (30)
Figure 02_image231
將亞硝酸異戊酯(4mL，30mmol)、氯化銅(II) (3.22 g，24mmol)及4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(化合物30A ) (5.1 g，20mmol)於乙腈(80mL)中之混合物在70℃下加熱3小時。將混合物倒入HCl水溶液(0.5M，50mL)中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將經合併之萃取物用水(50mL×4)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化殘餘物，得到化合物30B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.33-7.35 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.48 (t,J = 1.6 Hz, 1H)。
在-78℃下向無水THF (30mL)中之化合物30B (1.7 g，6.2mmol)中滴加n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，3.15mL，6.25mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。向混合物中添加硼酸三異丙酯(1.44mL，6.25mmol)且逐漸溫至室溫並在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水(100mL)中，用HCl水溶液(1M)酸化至pH 4，且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生化合物30C-1 與30C-2 之混合物。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
30D-1 及30D-2 之混合物、化合物30E-1 、30E -2 及30 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物F 、30C-1 及30C-2 之混合物、30D-1 及30D-2 之混合物及化合物30E-1 代替中間物B 、化合物4A 、8E 及1E 合成。30D-1 及30D-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 564 [M+H]+ 。化合物30E-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.62 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 6.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.69-7.78 (m, 3H), 13.36 (s, 1H)。化合物30E-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.66 (s, 3H), 5.63 (d,J = 14 Hz, 2H), 6.80 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.32-7.71 (m, 5H), 13.39 (s, 1H)。化合物30 ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.86 (s, 1H)。
實例 31
合成 4-((2'- 氯 -3'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (31)
Figure 02_image233
化合物31 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物30E-2 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm)7.45-7.71 (m, 7H)。
實例 32
合成 4-((3'- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (32)
Figure 02_image235
化合物32B 係藉由採用針對化合物30C-1 所述之程序，使用化合物32A 代替化合物30B 合成，LC-MS: (ESI) m/z: 239 [M-H]- ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.47-7.49 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.26 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
將化合物32B (150mg，0.34mmol)、中間物F (129mg，0.54mmol)、Pd(PPh3 )4 (39mg，0.03mmol)及K2 CO3 (187mg，1.36mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及H2 O (1mL)中之混合物在90℃下在氮氣下攪拌4小時。在將混合物冷卻至室溫之後，添加LiOH . H2 O (21mg，053mmol)於H2 O (1mL)中之溶液且在40℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且經逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至90% v/v)純化，得到化合物32C 。LC-MS: (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。
化合物32 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物32C 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 77.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
實例 33
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (33)
Figure 02_image237
化合物33 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物16A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 34
合成 4-((5- 丁氧基苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (34)
Figure 02_image239
化合物34A 、34B 、34C 、34D 、34E 及34 係藉由採用針對化合物29B 、29C 、29D 、1E 、1 及8F 所述之程序，使用1-碘丁烷、化合物34A 、34B 、中間物A 、34C 、34D 及34E 代替碘乙烷、化合物29B 、29C 、中間物B 、化合物1D 、1E 及8E 合成。化合物34A ：LC-MS (ESI) m/z: 222 [M +H]+ 。化合物34B ：LC-MS (ESI) m/z: 198 [M+H]+ 。化合物34C ：LC-MS (ESI) m/z: 240 [M+H]+ 。化合物34D ：LC-MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.00 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H),1.50-1.56 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.01 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.67 (dd,J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.97 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物34E ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ 。化合物34 ：LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 7.01 (dd,J = 8.8,J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 35
合成 4-((2-(3,4- 二氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (35)
Figure 02_image241
在65℃下向2-溴-1-甲基-1H -咪唑35A (5 g，31.05mmol)於氯仿(50mL)中之溶液中以若干份添加NBS (5.53 g，31.05mmol)且攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，且用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機相用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到產物，將其於二氯甲烷/石油(50mL，以體積計2:3)中製成漿料，得到化合物35B 。LC-MS (ESI) m/z: 239 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.60 (s, 3H), 7.00 (s, 1H)。
化合物35C 係藉由採用針對化合物8B 所述之程序，使用化合物35B 代替化合物8A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 3.72 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
向中間物D (380mg，1.29mmol)及化合物35C (395mg，1.29mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(333mg，2.58mmol)、Pd2 (dba)3 (110mg，0.12mmol)及Xantphos (133mg，0.23mmol)。將混合物用氮氣淨化2分鐘且在微波烘箱中在120℃下加熱70分鐘。在冷卻至室溫後，過濾混合物。將濾液濃縮且用逆相層析法使用溶離劑(甲醇/H2 O，20%至100% v/v)純化，產生化合物35D 。LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+ 。
化合物35E 及35 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物35D 及35E 代替化合物8E 及1E 合成。化合物35E ：LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+ 。化合物35 :L C-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.70 (s, 3H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 36
合成 4-((5-(3,4- 二氯苯基 ) 噻吩 -3- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (36)
Figure 02_image243
化合物36B 、36C 、36D 、36E 、36F 及36 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、2 及1 所述之程序，使用化合物36A 、36B 、36C 、中間物A 、36D 、36E 及36F 代替化合物8A 、中間物A 、D-1 、B 、1D 、1 及1E 合成。化合物36B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下無可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.21-7.23 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H)。化合物36C ：LC-MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+ 。化合物36D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下無可離子化的化合物。化合物36E ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物36F ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物36 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.55-7.60 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 37
合成 2-4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 二甲基胺基 ) 乙酯 (37)
Figure 02_image245
化合物37A 及37 係藉由採用針對化合物19A 及1 所述之程序，使用2-(二甲胺基)乙醇、使用TEA作為鹼及二氯甲烷作為溶劑之化合物16B 及37A 代替環丙醇、使用DIPEA作為鹼及DMF作為溶劑之化合物9A 及1E 合成。化合物37A ：LC-MS (ESI) m/z: 573 [M+H]+ 。化合物37 ：LC-MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.87 (s, 6H), 3.50 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.62 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 38
合成 N,N,N- 三甲基 -2-((4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羰基 ) 氧基 ) 碘化乙 -1- 銨 (38)
Figure 02_image247
將化合物37A (200mg，0.349mmol)及碘甲烷(495mg，3.49mmol)於乙腈(5mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，得到化合物38A 。LC-MS (ESI) m/z: 587 [M]+ 。
化合物38 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物38A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 467 [M]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.14 (s, 9H), 3.67-3.69 (m, 2H), 4.56-4.57 (m, 2H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 39
合成 4-((2-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (39)
Figure 02_image249
化合物39A 、39B 、39C 、39D 、39E 及39 係藉由採用針對化合物8B 、中間物D-1 、D 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物32B 、39A 、39B 、中間物A 、39C 、39D 及39E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、中間物A 、D-1 、B 、化合物1D 、8E 及1E 合成。化合物39A ：LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.28 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物39B ：LC-MS (ESI) m/z: 398 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.78 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物39C ：LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+ 。化合物39D ：LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.36 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.74 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物39E ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.55 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.59 (brs, 2H), 7.16 (brs, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.70 (brs, 2H)。化合物39 ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 40
合成 4-((2-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (40)
Figure 02_image251
將化合物39D (110mg，0.19mmol)及濃H2 SO4 (0.1mL)於MeOH (5mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，且用逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至100% v/v)純化，得到化合物40A 。LC-MS (ESI) m/z: 557 [M+H]+ 。
化合物40 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物40A 代替化合物1E 合成， LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 3.86 (s, 3H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
實例 41
合成 4-((3,4- 二氯苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (41)
Figure 02_image253
化合物41B 、41C 及41 係藉由採用針對化合物1E 、1 及8F 所述之程序，使用中間物A 、在100℃下使用NMP作為溶劑之化合物41A 、41B 及41C 代替中間物B 、在50℃下使用DMF作為溶劑之化合物1D 、1E 及8E 合成。化合物41B ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物41C ：LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+ 。化合物41 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.40 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 42
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (42)
Figure 02_image255
化合物42B 、42C 及42 係藉由採用針對化合物1E 、8B 及1 所述之程序，使用中間物A 、在100℃下使用NMP作為溶劑之化合物42A 、42B 、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸及42C 代替中間物B 、在50℃下使用DMF作為溶劑之化合物1D 、8A 、(3,4-二氯苯基)硼酸及8E 合成。化合物42B ：LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+ 。化合物42C ：LC-MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+ 。化合物42 ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.80 (m, 6H)。
實例 43
合成 4-((4-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (43)
Figure 02_image257
向化合物43A (2.38 g，10.0mmol)於Et2 O (15mL)中之溶液中滴加Br2 (1.60 g，10.0mmol)且在室溫下攪拌2小時。將混合物用飽和NaHSO3 溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物43B 。LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ 。
向化合物43B (3.17 g，10.0mmol)於EtOH (50mL)中之溶液中添加KSCN (970mg，10.0mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時後，將其在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用H2 O (30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物43C 。LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ 。
向化合物43C (1.9 g，6.4mmol)於EtOH (30%，60mL)中之溶液中添加硫脲(975mg，12.8mmol)及濃HCl溶液(10mL)。將混合物在90℃下在氮氣下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，12% v/v)純化，得到化合物43D 。LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 6.77 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.68 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 11.6 (br, 1H)。
化合物43E 、43F 及43 係藉由採用針對化合物1E 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、在90℃下使用NMP作為溶劑之化合物43D 、43E 及43F 代替中間物B 、 在50℃下使用DMF作為溶劑之化合物1D 、8E 及1E 合成。化合物43E ：LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+ 。化合物43F ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物43 ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.64 (dd,J1 = 8.8 Hz,J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)。
實例 44
合成 4-((4-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (44)
Figure 02_image259
化合物44A 及44 係藉由採用針對化合物11A 及1 所述之程序，使用甲醇、化合物43F 及44A 代替丙-2-醇、化合物9A 及1E 合成。化合物44A ：LC-MS (ESI) m/z: 557 [M+H]+ 。化合物44 ：LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 7.65 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)。
實例 45
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸氧雜環丁 -3- 基酯 (45)
Figure 02_image261
化合物45 係藉由採用針對化合物19A 所述之程序，使用氧雜環丁-3-醇及使用TEA作為鹼及二氯甲烷作為溶劑之化合物16 代替環丙醇及使用DIPEA作為鹼及DMF作為溶劑之化合物9A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.52-4.55 (m, 2H), 4.81-4.85 (m, 2H), 5.53-5.59 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 4H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 46
合成 4-((6- 氯喹啉 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (46)
Figure 02_image263
化合物46B 、46C 及46 係藉由採用針對化合物35D 、8F 及1 所述之程序，使用化合物46A 、46B 及46 代替化合物35C 、8E 及1E 合成。化合物46B ：LC-MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+ 。化合物46C ：LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ 。化合物46 ：LC-MS (ESI) m/z: 307 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 13.56 (brs, 1H), 16.08 (brs, 1H)。
實例 47
合成 4-((2,4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (47)
Figure 02_image265
化合物47B 、47C 、47D 及47 係藉由採用針對化合物8B 、35D 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯苯基硼酸、化合物47A 、47B 、47C 及47D 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8A 、35C 、8E 及1E 合成。化合物47B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物47C ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.36 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.40 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H)。化合物47D ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物47 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.46-7.50 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69 (s, 1H)。
實例 48
合成 4-((3,4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (48)
Figure 02_image267
化合物48B 、48C 、48D 、48E 及48 係藉由採用針對化合物8B 、30B 、35D 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯苯基硼酸、使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷作為溶劑之化合物48A 、使用亞硝酸第三丁酯及CuBr之化合物48B 、48C 、48D 及48E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、使用Cs2 CO3 作為鹼及DME作為溶劑之化合物8A 、使用亞硝酸異戊酯及CuCl2 之化合物30A 、35C 、8E 及1E 合成。化合物48B ：LC-MS (ESI) m/z: 238 [M +H]+ 。化合物48C ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物48D ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ 。化合物48E ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物48 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.40 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 13.55 (br, 1H), 14.75 (br, 1H)。
實例 49
合成 4-((3,4- 二氟苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (49)
Figure 02_image269
化合物49B 、49C 及49 係藉由採用針對化合物1E 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、化合物49A 、49B 及49C 代替中間物B 、化合物1D 、8E 及1E 合成。化合物49B ：LC-MS: (ESI) m/z: 406 [M+H]+ 。化合物49C ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+Na]+ 。化合物49 ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.36 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.66 (t,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 50
合成 4-((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (50)
Figure 02_image271
在-10℃下，向化合物50A (9.66 g，73mmol)於CHCl3 (22mL)中之溶液中滴加ClSO3 H (26 g，0.223mol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，倒入冰水(100mL)中，且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。將經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，產生化合物50B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.83-1.86 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 4H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H)。
在30分鐘的一段時間內，向化合物50B (1.5 g，6.5mmol)及Zn粉(2.5 g，38.2mmol)於乙醇(10mL)中之混合物中滴加濃HCl (10mL)。在將混合物在80℃下攪拌1小時且冷卻至室溫之後，對其進行過濾。用乙酸乙酯(200mL)稀釋濾液。將有機相用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生化合物50C 。LC-MS (ESI) m/z: 163 [M-H]- ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.75-1.78 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H)。
化合物50D 、50E 及50 係藉由採用針對化合物1E 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、化合物50C 、50D 及50E 代替中間物B 、化合物1D 、8E 及1E 合成。化合物50D ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.34 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.73 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.37 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H)。化合物50E ：LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ 。化合物50 ：LC-MS (ESI) m/z: 276 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.71-1.74 (m, 4H), 2.69-2.71 (m, 4H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H)。
實例 51
合成 1-(( 特戊醯氧基 ) 甲基 )-4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (51)
Figure 02_image273
向化合物16 (50mg，0.13mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加特戊酸氯甲酯(21mg，0.143mmol)、三乙胺(59mg，0.26mmol)及NaI (2mg)。將混合物在50℃下攪拌1小時且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物51 。LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.11 (s, 9H), 6.15 (s, 2H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 52
合成 1-(( 異丁醯氧基 ) 甲基 )-4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (52)
Figure 02_image275
化合物52 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用異丁酸氯甲酯代替特戊酸氯甲酯合成，LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 53
合成 4-( 苯并 [d] 噻唑 -6- 基硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (53)
Figure 02_image277
化合物53B 、53C 、53D 及53 係藉由採用針對化合物50C 、1E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物53A 、中間物A 、在100℃下使用NMP作為溶劑之53B 、53C 及53D 代替化合物50B 、中間物B 、在50℃下使用DMF作為溶劑之化合物1D 、8E 及1E 合成。化合物53B ：LC-MS (ESI) m/z: 168 [M+H]+ 。化合物53C ：LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ 。化合物53D ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物53 ：LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.60 (dd,J1 = 8.8 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H)。
實例 54
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 (54)
Figure 02_image279
向化合物33 (280mg，0.71mmol)於CH3 CN (20mL)中之溶液中添加(氯甲烷三基)三苯(198mg，0.71mmol)及三乙胺(143mg，1.42mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化殘餘物，得到化合物54A 。LC-MS (ESI) m/z: 638 [M+H]+ 。
化合物54B 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物54A 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 622. [M-H]- 。
向化合物54B (150mg，0.24mmol)於DMF (10mL)中之溶液中添加異丁酸氯甲酯(36mg，0.24mmol)及Na2 CO3 (50mg，0.48mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物54C 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
向化合物54C (110mg，0.16mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)且在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物54 。LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.19 (s, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.35 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.65(d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 55
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (55)
Figure 02_image281
化合物55A 及55 係藉由採用針對化合物54C 及1 所述之程序，使用異丁酸氯甲酯及化合物55A 代替特戊酸氯甲酯及化合物1E 合成。化合物55A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物55 ：LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 7.34 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 56
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (56)
Figure 02_image283
向6-溴萘-2-胺(化合物56A ) (1 g，4.52mmol)於H2 O (5mL)及HCl (6N，10mL)中之溶液中添加NaNO2 (350mg，4.97mmol)。在將混合物在室溫下攪拌1小時之後，向其中添加CuCl (2.27 g，20.73mmol)於HCl (6N，5mL)中之溶液且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中。使固體沈澱，過濾，且在真空下乾燥，得到化合物56B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
化合物56C 、56D 及56 係藉由採用針對化合物35D 、8F 及1 所述之程序，使用化合物56B 、568C 及56D 代替化合物35C 、8E 及1E 合成。化合物56C ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.08 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.13-4.20 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物56D ：LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 3.55 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.63 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物56 ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 57
合成 4-((5,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (57)
Figure 02_image285
在0℃下向5,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(化合物57A ) (6.03 g，30mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加溴化過溴化吡啶鎓(10.5 g，33mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (50mL)稀釋且用鹽水(15mL×3)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化殘餘物，得到化合物57B 。LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.36-3.41 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.67 (dd,J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)。
向化合物57B (500mg，1.79mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(102mg，2.68mmol)且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用EtOAc (50mL)稀釋且用鹽水(15mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物57C 。LC-MS (ESI) m/z: 281 [M+H]+ 。
將化合物57C (200mg，0.71mmol)、中間物D (208mg，0.71mmol)及碳酸鈉(159mg，1.5mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(8mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (50mL)稀釋且用鹽水(15mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物57D 。LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+ 。
將化合物57D (140mg，0.28mmol)及三乙基矽烷(326mg，2.8mmol)於TFA (2mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型TLC (乙酸乙酯/二氯甲烷，20% v/v)純化殘餘物，得到化合物57E 。LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.00 (dd,J = 16.8, 5.2 Hz, 2H), 3.52 (dd,J = 16.8, 7.6 Hz, 2H), 4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.46-4.50 (m, 1H), 7.30 (s, 2H)。
化合物57 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物57E 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 330 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 3.00 (dd,J = 16.8, 5.2 Hz, 2H), 3.52 (dd,J = 16.8, 7.6 Hz, 2H), 4.46-4.50 (m, 1H), 7.38 (s, 2H)。
實例 58
合成 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸乙酯 (58-1) 及 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (58-2)
Figure 02_image287
化合物58B 、58-1 及58-2 係藉由採用針對化合物6B 、1 及8F 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物58A 、58B 及58-1 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、1E 及8E 合成。化合物58B ：LC-MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+ 。化合物58-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 343。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.64-7.69(s, 4H), 7.77-7.79 (s, 2H), 8.19 (brs, 1H)。化合物58-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 315.1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.45-7.47 (m, 2H), 7.54-7.63 (s, 4H), 7.65-7.67 (s, 2H), 9.13 (brs, 1H)。
實例 59
合成 4-((4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (59)
Figure 02_image289
將2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1A ) (2.68 g，10mmol)及硫脲(912mg，12.0mmol)於EtOH (20mL)中之懸浮液在回流下加熱2小時。濃縮混合物且將殘餘物分配於水(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。將有機相分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生化合物59A 。LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.01 (br, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H)
化合物59B 、59C 及59 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物59A 、59B 及59C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、8E 及1E 合成。化合物59B ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物59C ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物59 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 4.02 (br, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.57 (br, 1H)。
實例 60
合成 4-((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (60)
Figure 02_image291
化合物60B 、60C 、60D 及60 係藉由採用針對化合物8B 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物60A (使用Na2 CO3 作為鹼)、中間物A 、60B (使用K3 PO4 作為鹼)、60C 及60D 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼)、6A 、1-甲基哌嗪(使用t-BuONa作為鹼)、8E 及1E 合成。化合物60B ：LC-MS (ESI) m/z: 238 [M+H]+ 。化合物60C ：LC-MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 6.8 Hz, 3H ), 3.75 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.6 Hz, 2H ), 5.22 (s, 2H), 6.73 (dd,J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 6.82-6.89 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物60D ：LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+ 。化合物60 ：LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.65-7.68 (m, 7H), 7.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 14.95 (s, 1H)。
實例 61
合成 4-((2-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 銨 (61)
Figure 02_image293
化合物61B 及61C 係藉由採用針對化合物8B 及8F 所述之程序，使用化合物61A (使用KF作為鹼及THF作為溶劑)及61B 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME作為溶劑)及8E 合成。化合物61B ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 4.00 (s, 3H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd,J1 = 8.8 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。化合物61C ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。
在0℃下向化合物 61C (2.1 g，7.66mmol)於t-BuOH (100mL)中之溶液中添加Et3 N (851mg，8.43mmol)及DPPA (2.32 g，8.43mmol)。將混合物在回流下加熱隔夜且在減壓下蒸發。將殘餘物用CH2 Cl2 (50mL)稀釋，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化殘餘物，產生化合物61D 。LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+Na]+ 。
將化合物61D (400mg，1.6mmol)溶解於HCl/1,4-二噁烷(4N，5mL)之溶液中且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，產生化合物61E 。LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ 。
化合物61F 、61G 及61 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物61E 、61F 及61G 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、8E 及1E 合成。化合物61F ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物61G ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物61 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 3.98 (br, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 62
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (62)
Figure 02_image295
化合物62A 、62B 、62C 及62 係藉由採用針對化合物8B 、6B 、2 及1 所述之程序，使用化合物60A (使用K2 CO3 作為鹼)、中間物A 、化合物62A (使用K3 PO4 作為鹼)、62B 及62C 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼)、6A 、1-甲基哌嗪(使用t-BuONa作為鹼)、化合物1 及1E 合成。化合物62A ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ 。化合物62B ：LC-MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ 。化合物62C ：LC-MS (ESI) m/z: 485 [M+H]+ 。化合物62 ：LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.70 (m, 6H)。
實例 63
合成 4-((2-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (63)
Figure 02_image297
向化合物61F (250mg，0.5mmol)及Cs2 CO3 (326mg，1mmol)於DMF (20mL)中之混合物中添加MeI (142mg，1mmol)且在60℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物63A 。LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+ 。
化合物63B 及63 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物63A 及63B 代替化合物8E 及1E 合成。化合物63B ：LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+ 。化合物63 ：LC-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.48 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.73-7.75(m, 2H), 7.98 (s, 1H)。
實例 64
合成 4-((4-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (64)
Figure 02_image299
化合物64B 、64C 、64D 、64E 及64 係藉由採用針對化合物15B 、58A 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物64A 、64B 、中間物A 、在微波烘箱中在160℃下使用K3 PO4 作為鹼之化合物64C 、64D 及64E 代替化合物15A 、1A 、6A 、在120℃下使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物64B ：LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.39 (s, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物64C ：LC-MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.70 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 2.4Hz, 1H), 8.86 (s, 2H)。化合物64D ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.40-4.46 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-72 (m, 1H), 7.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)。化合物64E ：LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.68 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物64 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.76 (brs, 1H), 15.32 (brs, 1H)。
實例 65
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (65)
Figure 02_image301
化合物65A 及65 係藉由採用針對化合物11A 及1 所述之程序，使用採用甲醇之化合物62C 及65A 代替利用丙-2-醇之化合物9A 及1E 合成。化合物65A ：LC-MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+ 。化合物65 ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 3.98 (s, 3H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.71 (m, 4H)。
實例 66
合成 4-(( 羧甲基 )(4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (66)
Figure 02_image303
將化合物58B (462mg，1mmol)、2-溴乙酸乙酯(250mg，1.5mmol)及Na2 CO3 (160mg，1.5mmol)於DMF (10mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物66A 。LC-MS (ESI) m/z: 549 [M+H]+ 。
化合物66B 及66 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物66A 及66B 代替化合物8E 及1E 合成。化合物66B ：LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+ 。化合物66 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.52 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 2H), 12.87 (s, 1H), 15.13 (s, 1H)。
實例 67
合成 4-(((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (67)
Figure 02_image305
將中間物G (500mg，1.8mmol)及NaH (60%於油中之懸浮液，216mg，5.4mmol)於DMF (5mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中添加1-溴-3-(溴甲基)苯(67A ) (500mg，2.0mmol)且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之萃取物濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，33% v/v)純化，得到化合物67B 。LC-MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.59 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 3H), 7.19(t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.4Hz, 1H)。
化合物67C 、67D 及67 係藉由採用針對化合物4B 、1 及8F 所述之程序，使用3,4-二氯苯基硼酸、使用1,4-二噁烷及H2 O作為溶劑之化合物67B 、67C 及67D 代替(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、1E 及8E 合成。化合物67C ：LC-MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+ 。化合物67D ：LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+ 。化合物67 ：LC-MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.57 (s, 2H), 7.40-7.65 (m, 6H), 7.78 (s, 1H)。
實例 68
合成 4-(((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (68) )
Figure 02_image307
化合物68B 、68C 、68D 及68 係藉由採用針對化合物67B 、4B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物68A 、3,4-二氯苯基硼酸、使用1,4-二噁烷及H2 O作為溶劑之化合物68B 、68C 及68D 代替化合物67A 、(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、化合物1E 及8E 合成。化合物68B ：LC-MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.56 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.88-6.91 (m, 3H), 7.02-7.07 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 2H)。化合物68C ：LC-MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+ 。化合物68D ：LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+ 。化合物68 ：LC-MS (ESI) m/z: 363 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.54 (s, 2H), 7.48-7.56 (m, 6H), 7.77 (s, 1H)。
實例 69
合成 4-((3,4- 二氯苯基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (69)
Figure 02_image309
化合物69B 、69C 及69 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物69A 、69B 及69C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物69B ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.40 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.64 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 6.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物69C ：LC-MS: (ESI) m/z: 393 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.69 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.56 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.33 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 1H)。化合物69 ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 13.47 (brs, 1H), 15.06 (brs, 1H)。
實例 70
合成 4-((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (70)
Figure 02_image311
將哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(70A ) (1.5 g，7.29mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.5 g，7.29mmol)、Cu(OAc)2 (1.57 g，8.75mmol)及K3 PO4 (3.09 g，14.58mmol)於DMSO (30mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，且用EtOAc (50mL×3)萃取。在減壓下濃縮經合併之萃取物。利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物70B 。LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ 。
將化合物70B (432mg, 1.2mmol)及HCl溶液於1,4-二噁烷(4M，10mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到化合物70C 。LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+ 。
化合物70D 、70E 及70 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物70C 、70D 及70E 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物70D ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物70E ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物70 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.58-1.60 (m, 2H), 1.71-1.73 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 3H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 71
合成 4-((1-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (71)
Figure 02_image313
化合物71B 、71C 、71D 、71E 及71 係藉由採用針對化合物70B 、70C 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用4-氯苯基硼酸、使用二氯甲烷作為溶劑之化合物71A 、使用EtOAc作為溶劑之化合物71B 、中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物71C 、71D 及71E 代替4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、使用DMSO作為溶劑之化合物70A 、使用1,4-二噁烷作為溶劑之化合物70B 、6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物71B ：LC-MS (ESI) m/z: 311 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.46 (s, 9H), 1.51-1.59 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 3H), 4.47 (br, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H)。化合物71C ：LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+ 。化合物71D ：LC-MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+ 。化合物71E ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物71 ：LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.59-1.62 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.51 (br, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H)。
實例 72
合成 2,2,2- 三氟乙酸 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸環丙酯 (72)
Figure 02_image315
化合物72 係藉由採用針對化合物19A 所述之程序，使用化合物62 代替化合物9A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.82-0.89 (m, 4H), 4.42-4.44 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.71 (m, 6H)。
實例 73
合成 4-((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (73)
Figure 02_image317
化合物73B 、73C 、73D 、73E 及73 係藉由採用針對化合物70B 、70C 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物73A 、73B 、中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物73C 、73D 及73E 代替化合物70A 、70B 、6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物73B ：LC-MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+ 。化合物73C ：LC-MS (ESI) m/z: 247 [M+H]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ 2.14-2.22 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 6.64 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物73D ：LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.38 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.18-3.39 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.48 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 6.41(d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 4H)。化合物73E ：LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+ 。化合物73 ：LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.05-2.13 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 3.21-3.42 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.58(d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 74
合成 4-((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (74)
Figure 02_image319
化合物74A 、74B 、74C 、74D 及74 係藉由採用針對化合物70B 、70C 、6B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物71A 、使用二氯甲烷作為溶劑之74A 、中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之74B 、74C 及74D 代替化合物70A 、使用1,4-二噁烷作為溶劑之化合物70B 、6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物1E 及8E 合成。化合物74A ：LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ 。化合物74B ：LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+ 。化合物74C ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物74D ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ 。化合物74 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.53-1.56 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H)。
實例 75
合成 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (75)
Figure 02_image321
化合物75A 、75B 及75 係藉由採用針對化合物63A 、1 及8F 所述之程序，使用化合物58B (使用K2 CO3 作為鹼)、75A 及75B 代替化合物61F (使用Cs2 CO3 作為鹼)、1E 及8E 合成。化合物75A ：LC-MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+ 。化合物75B ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ 。化合物75 ：LC-MS (ESI) m/z: 329 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.28 (s, 3H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H)。
實例 76
合成 4-((6- 氯喹啉 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (76)
Figure 02_image323
將2,6-二氯喹啉(化合物76A ) (1.97 g，10mmol)、乙醯胺(12 g，200mmol)及K2 CO3 (7 g，50mmol)之混合物在200℃下在氮氣下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H2 O (200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化殘餘物，得到化合物76B 。LC-MS (ESI) m/z: 179 [M+H]+ 。
化合物76C 、76D 及76 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物76B 、76C 及76D 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物76C ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物76D ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ 。化合物76 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.61-7.64 (m, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.92 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 10.13 (brs, 1H)。
實例 77
合成 4-((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (77)
Figure 02_image325
化合物77B 、77C 及77 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物77A 、77B 及77C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物77B ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。化合物77C ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ 。化合物77 ：LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.71-1.69 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 4H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)。
實例 78
合成 4-((4- 氯萘 -1- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (78)
Figure 02_image327
化合物78B 、78C 及78 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物78A 、78B 及78C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物78B ：LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.45 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.38-6.47 (m, 4H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物78C ：LC-MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+ 。化合物78 ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 13.68 (s, 1H), 15.06 (s, 1H)。
實例 79
合成 4-( 苯并 [d] 噻唑 -6- 基胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (79)
Figure 02_image329
化合物79B 、79C 及79 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物79A 、79B 及79C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物79B ：LC-MS: (ESI) m/z: 410 [M+H]+ 。化合物79C ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+ 。化合物79 ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.52 (s, 1H), 14.96 (s, 1H)。
實例 80
合成 4-((3,4- 二氟苯基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (80)
Figure 02_image331
化合物80B 、80C 及80 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物80A 、80B 及80C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物80B ：LC-MS: (ESI) m/z: 389 [M+H]+ 。化合物80C ：LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ 。化合物80 ：LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.28-7.41 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 13.37 (s, 1H), 14.96 (s, 1H)。
實例 81
合成 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 (81)
Figure 02_image333
化合物81A 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用中間物A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 220 [M+H]+ 。
向化合物81A (2.3 g，10.4mmol)於CH3 CN (8mL)中之溶液中添加TrtCl (2.9 g，10.4mmol)及Et3 N (2.17 g，15.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物81B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
化合物81C 、81D 、81E 及81 係藉由採用針對化合物6B 、8F 、54C 及1 所述之程序，使用化合物81B 、使用K3 PO4 作為鹼之58A 、81C 、81D 及81E 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 、54B 及1E 合成。化合物81C ：LC-MS (ESI) m/z: 607 [M+Na]+ 。化合物81D ：LC-MS (ESI) m/z: 555. [M-H]- 。化合物81E ：LC-MS (ESI) m/z: 669 [M-H]- 。化合物81 ：LC-MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.16 (s, 9H), 5.97 (s, 2H), 7.47 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.67(d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H)。
實例 82
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (82)
Figure 02_image335
化合物82B 、82C 、82D 、82E 及82 係藉由採用針對化合物61D 、61E 、6B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物82A 、82B 、中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之82C 、82D 及82E 代替化合物61C 、61E 、6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物1E 及8E 合成。化合物82B ：LC-MS (ESI) m/z: 276 [M-H]- ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.51 (s, 9H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。化合物82C ：LC-MS (ESI) m/z: 178 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 5.49 (s, 2H), 6.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物82D ：LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.38-4.43 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H)。化合物82E ：LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.34-4.42 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 15.12 (s, 1H)。化合物82 ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
實例 83
合成 4-((4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (83)
Figure 02_image337
化合物83B 、83C 及83 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼之化合物83A 、83B 及83C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物83B ：LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm)  0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.02-4.07 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.69 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 4H), 8.67 (s, 1H)。化合物83C ：LC-MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.67 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物83 ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 15.01 (s, 1H)。
實例 84
合成 4-(3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (84)
Figure 02_image339
化合物84B 、84C 及84 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用Cs2 CO2 作為鹼及1,4-二噁烷作為溶劑之化合物84A 、84B 及84C 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼及甲苯作為溶劑之1-甲基哌嗪、之化合物8E 及1E 合成。化合物84B ：LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+ 。化合物84C ：LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+ 。化合物84 ：LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.86-2.91 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 2H), 4.38-4.59 (m, 2H), 7.09-7.30 (m, 4H), 12.83 (brs, 1H), 14.78 (brs, 1H)。
實例 85
合成 4-((6- 溴萘 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (85)
Figure 02_image341
化合物85A 、85B 及85 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼及DMF作為溶劑之化合物56A 、85A 及85B 代替化合物6A 、使用t-BuONa作為鹼及甲苯作為溶劑之1-甲基哌嗪、化合物8E 及1E 合成。化合物85A ：LC-MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,): δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.38-4.43 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物85B ：LC-MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz): δ (ppm) 3.30 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物85 ：LC-MS (ESI) m/z: 333 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 13.39 (s, 1H), 15.01 (s, 1H)。
實例 86
合成 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (86)
Figure 02_image343
在N2 下在0℃下向4'-氯聯苯-4-醇(86A ) (200mg，1mmol)於DMF (100mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，40mg，1mmol)且攪拌30分鐘。向混合物中添加中間物A (340mg，1mmol)且在90℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至27% v/v)純化殘餘物，得到化合物86B 。LC-MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+ 。
化合物86C 及86 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物86B 及86C 代替化合物1E 及8E 合成。化合物86C ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。化合物86 ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 4H)。
實例 87
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (87)
Figure 02_image345
化合物87B 、87C 、87D 及87 係藉由採用針對化合物4B 、86B 、8F 及1 所述之程序，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、使用DME及H2 O作為溶劑之化合物87A 、87B 、87C 及87D 代替(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、86A 、8E 及1E 合成。化合物87B ：LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.82 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H)。化合物87C ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.12 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H)。化合物87D ：LC-MS: (ESI) m/z: 486 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.68 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 2H)。化合物87 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.14-7.18 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H)。
實例 88
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (88)
Figure 02_image347
化合物88B 、88C 及88 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物88A 、88B 及88C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物88B ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.23 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.58 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物88C ：LC-MS: (ESI) m/z: 394 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.70 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.37 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 13.24 (brs, 1H)。化合物88 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.11 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 89
合成 4-((6- 溴萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (89)
Figure 02_image349
化合物89B 、89C 及89 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物89A 、89B 及89C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物89B ：LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.03 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.67-6.69 (m, 2H), 6.76 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物89C ：LC-MS: (ESI) m/z: 454 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.62 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.76-6.78 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.34 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物89 ：LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.43 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 90
合成 4-((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (90)
Figure 02_image351
將4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.5 g，7.28mmol)、吡咯啶-3-醇(化合物90A ) (0.63 g，7.28mmol)、Cu(OAc)2 (1.57 g，8.75mmol)及K3 PO4 (3.09 g，14.58mmol)於DMSO (20mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，40% v/v)純化殘餘物，得到化合物90B 。LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+ 。
在0℃下向化合物90B (100mg，0.40mmol)、中間物H (93mg，0.34mmol)及PPh3 (132mg，0.51mmol)於無水THF (5mL)中之混合物中滴加DIAD (103mg，0.51mmol)且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到產物，其藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物90C 。LC-MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+ 。
化合物90D 及90 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物90C 及90D 代替化合物8E 及1E 合成。化合物90D ：LC-MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ 。化合物90 ：LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 2.27-2.35 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 3H), 3.64-3.68 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.59 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 12.82 (s, 1H), 14.81 (s, 1H)。
實例 91
合成 4-(3,5- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (91)
Figure 02_image353
化合物91B 、91C 及91 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物91A 、91B 及91C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物91B ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物91C ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M-H]- 。化合物91 ：LC-MS (ESI) m/z: 272 [M-H]- ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.23 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 92
合成 4-((4- 氯萘 -1- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (92)
Figure 02_image355
化合物92B 、92C 及92 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物92A 、92B 及92C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物92B ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物92C ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ 。化合物92 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ 。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ (ppm) 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 93
合成 4-((6- 溴萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (93)
Figure 02_image357
在0℃下向化合物89C (60mg，0.132mmol)於CH3 CN (10mL)及MeOH (10mL)中之溶液中添加TMSCHN2 於己烷(2m，0.2mL，0.41mmol)中之溶液且在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ 。
化合物93 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物93A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.76 (s, 3H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 94
合成 4-(3,4- 二氟苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (94)
Figure 02_image359
化合物94B 、94C 及94 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物94A 、94B 及94C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物94B ：LC-MS: (ESI) m/z: 801 [2M+Na]+ 。化合物94C ：LC-MS (ESI) m/z: 745 [2M+Na]+ 。化合物94 ：LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 6.92-6.97 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H)。
實例 95
合成 4-(2,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (95)
Figure 02_image361
化合物95B 、95C 及95 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物95A 、95B 及95C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物95B ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物95C ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M-H]- 。化合物95 ：LC-MS (ESI) m/z: 272 [M-H]- ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.20 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
實例 96
合成 4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (96)
Figure 02_image363
化合物96B 、96C 及96 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物96A 、96B 及96C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物96B ：LC-MS: (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物96C ：LC-MS (ESI) m/z: 432 [M+Na]+ 。化合物96 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.17-7.19 (m, 2H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 97
合成 4-((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (97)
Figure 02_image365
化合物97B 、97C 及97 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物97A 、97B 及97C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物97B ：LC-MS (ESI) m/z: 408[M+H]+ 。化合物97C ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ 。化合物97 ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.70 (m, 4H), 2.64 (s, 4H), 6.62 (s, 1H)。6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。6.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 98
合成 2,2,2- 三氟乙酸 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 (98)
Figure 02_image367
將化合物88B (200mg，0.5mmol)及濃H2 SO4 (0.1mL)於MeOH (5mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將混合物濃縮且經逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至100% v/v)純化，得到化合物98A 。LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。
化合物98 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物98A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 7.10 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 99
合成 4-( 苯并 [d] 噻唑 -6- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (99)
Figure 02_image369
化合物99B 、99C 及99 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物99A (使用NMP作為溶劑)、99B 及99C 代替4-溴苯酚(使用DMF作為溶劑)、化合物8E 及1E 合成。化合物99B ：LC-MS (ESI) m/z: 411 [M+H]+ 。化合物99C ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ 。化合物99 ：LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.31 (dd,J1 = 8.4 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H)。
實例 100
合成 4-(2,5- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (100)
Figure 02_image371
化合物100B 、100C 及100 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物100A 、100B 及100C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物100B ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物100C ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M-H]- 。化合物100 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 101
合成 1-( 乙醯氧基甲基 )-4-((6- 溴萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (101)
Figure 02_image373
化合物101 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用乙酸氯甲酯及化合物89 代替特戊酸氯甲酯及化合物16 合成，LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.09 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 7.37 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 2 Hz, 1H)。
實例 102
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1-(( 特戊醯氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (102)
Figure 02_image375
化合物102 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用化合物88 代替化合物16 合成，LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+18]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.04 (s, 9H), 5.72 (s, 2H), 6.88 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 103
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1-(( 異丁醯氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (103)
Figure 02_image377
化合物103 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用異丁酸氯甲酯及化合物88 代替特戊酸氯甲酯及化合物16 合成，LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+18]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.07 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 2.58-2.59 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 7.03 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 104
合成 1-( 乙醯氧基甲基 )-4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (104)
Figure 02_image379
化合物104 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用乙酸氯甲酯及化合物88 代替特戊酸氯甲酯及化合物16 合成，LC-MS (ESI) m/z: 363 [M+18]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 2.08 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 7.05 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 9.2 Hz, 1H)。
實例 105
合成 4-((6- 溴萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸乙醯氧基甲酯 (105)
Figure 02_image381
化合物105A 、105B 、105C 、105D 及105 係藉由採用針對化合物1 、54A 、8F 、54C 及54 所述之程序，使用化合物89B 、105A 、105B 、105C 、乙酸氯甲酯及105D 代替化合物1E 、33 、8E 、54B 、特戊酸氯甲酯及化合物54C 合成。化合物105A ：LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+ 。化合物105B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.21 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 4.27 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 11H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H)。化合物105C ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M-Trt]+ 。化合物105D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物105 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.96 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.45 (dd,J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 106
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (106)
Figure 02_image383
將6-溴-2-萘甲酸(化合物106A ) (3.00 g，11.47mmol)、CuI (2.19 g，11.50mmol)及CuCl (11.70 g，114.64mmol)於DMF (20mL)中之混合物在150℃下在氮氣下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且用HCl水溶液(3M，100mL)稀釋。形成固體，將其過濾且用水(100mL)洗滌。將其懸浮於THF (100mL)中，過濾且用THF (100mL)洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液。將殘餘物懸浮於HCl水溶液(3M，100mL)中，在室溫下攪拌10分鐘，且過濾。將濾餅用水(50mL)及CH3 CN (50mL)洗滌且在真空下乾燥，產生化合物106B 。LC-MS (ESI) m/z: 205 [M-H]- ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.61-7.64 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 13.18 (s, 1H)。
將化合物106B (3.00 g，14.56mmol)、N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(1.71 g，17.47mmol)、Et3 N (4.41 g，43.68mmol)及HATU (8.30 g，21.84mmol) 於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯(160mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至80% v/v)純化殘餘物，產生化合物106C 。LC-MS (ESI) m/z: 250 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.31 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.24 (s, 1H)。
在0℃下向化合物106C (3.00 g，12.05mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中添加MeMgBr於Et2 O中之溶液(3M，6.4mL，19.28mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物用甲醇(10mL)及HCl水溶液(3M，50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(160mL)萃取。將萃取物用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化殘餘物，產生化合物106D 。LC-MS (ESI) m/z: 205 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 2.70 (s, 3H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.14-8.20 (m, 2H), 8.71 (s, 1H)。
在室溫下向化合物106D (2.38 g，11.67mmol)於1,2-二氯乙烷(30mL)中之溶液中添加m -CPBA (3.00 g，17.50mmol)且在80℃下攪拌4小時。添加另一份m -CPBA (3.00 g，17.50mmol)且在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至20% v/v)純化殘餘物，產生化合物106E 。LC-MS (ESI) m/z: 221 [M+H]+ 。
化合物106F 、106G 、106H 及106 係藉由採用針對化合物8F 、86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物106E 、106F 、106G 及106H 代替化合物8E 、86A 、8E 及1E 合成。化合物106F ：LC-MS (ESI) m/z: 179 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.11-7.14 (m, 2H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H)。化合物106G ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 0.82 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.97 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物106H ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.61 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz. 1H), 8.01 (s, 1H)。化合物106 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19-7.52 (m, 2H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)。
實例 107
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 (107)
Figure 02_image385
化合物107A 、107B 、107C 、107D 及107 係藉由採用針對化合物1 、54A 、8F 、51 及1 所述之程序，使用化合物88B 、107A 、107B 、107C 及107D 代替化合物1E 、33 、8E 、16 及1E 合成。化合物107A ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+ H]+ 。化合物107B ：LC-MS (ESI) m/z: 566 [M+Na]+ 。化合物107C ：LC-MS (ESI) m/z: 538 [M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.08-7.12 (m, 7H), 7.37-7.43 (m, 10H), 7.58-7.60 (m, 1H), 13.50 (s, 1H)。化合物107D ：LC-MS (ESI) m/z: 652 [M+Na]+ 。化合物107 ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H2 O]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.17 (s, 9H), 5.93 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H)。
實例 108
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (108)
Figure 02_image387
化合物108A 及108 係藉由採用針對化合物51 及1 所述之程序，使用異丁酸氯甲酯、化合物107C 及108A 代替特戊酸氯甲酯、化合物16 及1E 合成。化合物108A ：LC-MS (ESI) m/z: 633 [M+H2 O]+ 。化合物108 ：LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H2 O]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.10 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 2.46-2.54 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H)。
實例 109
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸乙醯氧基甲酯 (109)
Figure 02_image389
化合物109A 及109 係藉由採用針對化合物51 及1 所述之程序，使用乙酸氯甲酯、化合物107C 及109A 代替特戊酸氯甲酯、化合物16 及1E 合成。化合物109A ：LC-MS (ESI) m/z: 605 [M+H2 O]+ 。化合物109 ：LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H)。
實例 110
合成 4-((6- 溴萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸環丙酯 (110)
Figure 02_image391
化合物110A 及110 係藉由採用針對化合物19A 及1 所述之程序，使用化合物105C (使用TEA作為鹼及二氯甲烷作為溶劑)及110A 代替化合物9A (使用DIPEA作為鹼及DMF作為溶劑)及1E 合成。化合物110A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 0.58-0.68 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 6H), 7.28-7.35 (m, 11H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H)。化合物110 ：LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.36-0.40 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 7.40 (dd,J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 111
合成 4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (111)
Figure 02_image393
向溴化甲基三苯基鏻(10.7 g，30mmol)於無水THF (150mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (3.37 g，30mmol)且在0℃下攪拌15分鐘。在0℃下以一份向混合物中添加5,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(化合物111A ) (3.0 g，15.0mmol)於無水THF (60mL)中之溶液。在0℃下攪拌5小時之後，在0℃下向混合物中添加另外的溴化甲基三苯基鏻(10.7 g，30mmol)及t -BuOK (3.37 g，30mmol)且在室溫下攪拌58小時。過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物用正己烷(100mL)稀釋且通過短矽膠管柱。濃縮溶離劑，得到化合物111B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.78-2.84 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 5.08 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51 (s, 1H)。
在0℃下向化合物111B (907mg，4.56mmol)於95%MeOH (20mL)中之溶液中添加羥基(甲苯磺醯基氧基)碘苯(1.8 g，4.56mmol)且在0℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用二氯甲烷(120mL)稀釋，用NaHCO3 飽和水溶液(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物111C 。產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 215 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.55 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)。
化合物111D 、111E 、111F 及111 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物111C 、111D 、111E 及111F 代替化合物57B 、90B 、8E 及1E 合成。化合物111D ：LC-MS (ESI) m/z: 199 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.86 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)。化合物111E ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.02-5.16 (m, 2H), 5.66-5.71 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)。化合物111F ：LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+ 。化合物111 ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.12-2.21 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 5.17 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H)。
實例 111-1 及 111-2
合成 (R )-4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (111-1) 及 (S )-4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (111-2)
Figure 02_image395
向溴化甲基三苯基鏻(10.7 g，30mmol)於無水THF (150mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (3.37 g，30mmol)且在0℃下攪拌15分鐘。在0℃下，以一份向混合物中添加5,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(111A ) (3.0 g，15.0mmol)於無水THF (60mL)中之溶液。在0℃下攪拌5小時之後，在0℃下向混合物中添加另外的溴化甲基三苯基鏻(10.7 g，30mmol)及t -BuOK (3.37 g，30mmol)且在室溫下攪拌58小時。過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物用正己烷(100mL)稀釋且通過短矽膠管柱。濃縮溶離劑，得到呈無色油狀物之化合物111B (2.3 g，產率75%)。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.78-2.84 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 5.08 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51 (s, 1H)。
在0℃下向化合物111B (907mg，4.56mmol)於95%meOH (20mL)中之溶液中添加羥基(甲苯磺醯基氧基)碘苯(1.8 g，4.56mmol)且在0℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用二氯甲烷(120mL)稀釋，用NaHCO3 飽和水溶液(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之粗化合物111C (980mg，產率100%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 215 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.55 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)。
化合物111D 、111E 、111F 及111 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物111C 、111D 、111E 及111F 代替化合物57B 、90B 、8E 及1E 合成。化合物111D ：LC-MS (ESI) m/z: 199 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.86 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)。化合物111E ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.02-5.16 (m, 2H), 5.66-5.71 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)。化合物111F ：LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+ 。化合物111 ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.12-2.21 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 5.17 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H)。
用製備型對掌性HPLC及HPLC分離化合物111 (130mg)，得到呈白色固體之化合物111-1 (29mg，產率22%)及呈白色固體之化合物111-2 (29mg，產率22%)。化合物111-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.14-2.19 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (s, 1H)。對掌性分離條件：正己烷/含有0.1%二乙胺之EtOH (30/70)；IE (4.6×250mm，5 µm)，滯留時間：7.69min。以混合物作為移動相；化合物111-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.16-2.21 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)。對掌性分離條件：正己烷/含有0.1%二乙胺之EtOH (30/70)；IE (4.6×250mm，5 µm)，滯留時間：12.62min。
實例 112
合成 4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸環丙酯 (112)
Figure 02_image397
化合物112A 及112 係藉由採用針對化合物19A 及1 所述之程序，使用化合物107C (使用二氯甲烷作為溶劑)及112A 代替化合物9A (使用DMF作為溶劑之及1E 合成。化合物112A ：LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+Na]+ 。化合物112 ：LC-MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 0.64-0.65 (m, 2H), 0.75-0.77 (m, 2H), 4.31-4.33 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H)。
實例 113
合成 4-( 喹啉 -7- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (113)
Figure 02_image399
化合物113B 、113C 及113 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物113A 、113B 及113C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物113B ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ 。化合物113C ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ 。化合物113 ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.52 (s, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.16 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 4.4 Hz, 1H)。
實例 114
合成 4-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (114)
Figure 02_image401
化合物114B 、114C 及114 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物114A 、114B 及114C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物114B ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物114C ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.32 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.74-6.82 (m, 4H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.35 (t,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物114 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.09-7.17 (m, 3H), 7.50 (t,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 115
合成 4-( 喹啉 -3- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (115)
Figure 02_image403
化合物115B 、115C 及115 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物115A 、115B 及115C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物115B ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ 。化合物115C ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.56 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.54 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。化合物115 ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.62 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。
實例 116
合成 4-((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸環丙酯 (116)
Figure 02_image405
化合物116 係藉由採用針對化合物19A 所述之程序，使用化合物97 代替化合物9A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 300 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.52-1.54 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 4H), 2.71-2.72 (m, 4H), 4.21-4.23 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H)。
實例 117
合成 4-((1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (117)
Figure 02_image407
化合物117B 、117C 、117D 及117 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物117A 、117B 、117C 及117D 代替化合物57B 、90B 、8E 及1E 合成。化合物117B ：LC-MS (ESI) m/z: 131 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.75-1.80 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 4H)。化合物117C ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物117D ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ 。化合物117 ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.99-2.03 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 5.06-5.07 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 4H)。
實例 118
合成 4-( 異喹啉 -7- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (118)
Figure 02_image409
化合物118B 、118C 及118 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物118A 、118B 及118C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物118B ：LC-MS: (ESI) m/z: 405 [M+H]+ 。化合物118C ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ 。化合物118 ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.56 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。
實例 119
合成 4-((2- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (119)
Figure 02_image411
化合物119B 、119C 、119D 及119 係藉由採用針對化合物4B 、86B 、8F 及1 所述之程序，使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、使用1,4-二噁烷及H2 O作為溶劑之化合物119A 、119B 、119C 及119D 代替(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、86A 、8E 及1E 合成。化合物119B ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M-H]- 。化合物119C ：LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+ 。化合物119D ：LC-MS (ESI) m/z: 1061 [2M+Na]+ 。化合物119 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.13 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 2H)。
實例 120
合成 4-( 喹啉 -6- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (120)
Figure 02_image413
化合物120B 、120C 及120 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物120A 、120B 及120C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物120B ：LC-MS: (ESI) m/z: 405 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.09-4.21 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.63-6.68 (m, 2H), 6.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.24 (dd,J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H)。化合物120C ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ 。化合物120 ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.55-7.64 (m, 2H), 7.69 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。
實例 121
合成 4-( 異喹啉 -6- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (121)
Figure 02_image415
化合物121B 、121C 及121 係藉由採用針對化合物86B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物121A 、121B 及121C 代替化合物86A 、8E 及1E 合成。化合物121B ：LC-MS: (ESI) m/z: 405 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.02-4.27 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H)。化合物121C ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.55 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.69 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.19 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H)。化合物121 ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.74 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)。
實例 122
合成 5-(4-( 喹啉 -6- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 羧酸 (122)
Figure 02_image417
化合物122A 、122B 及122 係藉由採用針對化合物8B 、8F 及1 所述之程序，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)喹啉酮、使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之中間物I 、化合物122A 及122B 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑之化合物8A 、8E 及1E 合成。化合物122A ：LC-MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+ 。化合物122B ：LC-MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+ 。化合物122 ：LC-MS (ESI) m/z: 333 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.23 (dd,J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 1.6, 6.4 Hz, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。
實例 123
合成 4-((2- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (123)
Figure 02_image419
向1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇(化合物123A ) (1.49 g，10.0mmol)、丙酮(3mL，50mmol)及氰基硼氫化鈉(1.26 g，20mmol)於甲醇(100mL)中之混合物中添加60滴乙酸且在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物123B 。LC-MS (ESI) m/z: 192。
化合物123C 、123D 及123 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物123B (使用NMP作為溶劑)、123C 及123D 代替4-溴苯酚(使用DMF作為溶劑)、化合物8E 及1E 合成。化合物123C ：LC-MS (ESI) m/z: 451。化合物123D ：LC-MS (ESI) m/z: 423。化合物123 ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.32 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.06 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H)。
實例 124
合成 4-(2-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (124)
Figure 02_image421
向化合物8B (309mg，1.0mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (254mg，1.0mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中相繼添加Pd2 (dba)3 (92mg，0.1mmol)、三環己基膦(56mg，0.2mmol)及乙酸鉀(196mg，2.0mmol)。將混合物在微波反應器中在145℃下在氮氣下加熱50分鐘。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相。將經合併之萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物124A ，其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 274 [M-82+H]+ 。
化合物124B 、124C 及124 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用K3 PO4 作為鹼及DMF/H2 O作為溶劑之化合物124A 、124B 及124C 代替使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物124B ：LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ 。化合物124C ：LC-MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+ 。化合物124 ：LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。
實例 125
合成 4-(3,4- 二氯苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (125)
Figure 02_image423
化合物125A 、125B 及125 係藉由採用針對化合物8B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A (使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、化合物125A 及125B 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物125A ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ 。化合物125B ：LC-MS (ESI) m/z: 378 [M+H]+ 。化合物125 ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.73 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。
實例 126
合成 4-(4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (126)
Figure 02_image425
化合物126A 、126B 及126 係藉由採用針對化合物8B 、8F 及1 所述之程序，使用4'-氯聯苯-4-基硼酸(使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、化合物126A 及126B 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物126A ：LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+ 。化合物126B ：LC-MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+。化合物126 ：LC-MS (ESI) m/z: 300 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 4H)。7.78 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.85-7.91 (m, 3H)。
實例 127
合成 4-(4-(4- 氯苯氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (127)
Figure 02_image427
向4-溴苯酚(化合物87A ) (5.0 g，29mmol)、4-氯苯基硼酸(6.8 g，43.5mmol)及4 Å分子篩(2.0 g)於二氯甲烷(200mL)中之懸浮液中添加Cu(OAc)2 (5.26 g，29mmol)、吡啶(11.5 g，145mmol)及DIPEA (18.7 g，145mmol)，在室溫下攪拌12小時，且過濾。將濾液濃縮且經矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物127A 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.86-6.88 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H)。
在-78℃下在氮氣下向化合物127A (660mg，2.3mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中添加n-BuLi於正己烷中之溶液(2.5M，1.1mL，2.76mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。向溶液中添加硼酸三異丙酯(526mg，2.76mmol)且在-78℃下攪拌2小時。將混合物用H2 O (10mL)淬滅，用10% HCl水溶液(10mL)稀釋，再在室溫下攪拌30分鐘，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物127B ，其直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
化合物127C 、127D 及127 係藉由採用針對化合物8B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、使用甲苯/DMF作為溶劑之化合物127B 、127C 及127D 代替化合物8A 、使用DME/H2 O作為溶劑之(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8E 及1E 合成。化合物127C ：LC-MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.31 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 4H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H)。化合物127D ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.77 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 6H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H)。化合物127 ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.10-7.13 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 2H), 13.10 (s, 1H), 15.80 (s, 1H)。
實例 128
合成 4-(4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (128)
Figure 02_image429
化合物128B 、128C 、128D 、128E 及128 係藉由採用針對化合物8B 、27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物128A 、使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/DMF作為溶劑之4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、化合物128B 、中間物A 、使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/DMF作為溶劑之化合物128C 、128D 及128E 代替化合物8A 、使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑之(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物27B 、8A 、使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑之(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8E 及1E 合成。化合物128B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.30 (dd,J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.43 (dd,J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.56-7.60 (m, 4H)。化合物128C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.38 (s, 12H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物128D ：LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+ 。化合物128E ：LC-MS (ESI) m/z: 378 [M+H]+ 。化合物128 ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.75-7.82 (m, 4H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 129
合成 4-(3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (129)
Figure 02_image431
化合物129B 、129C 、129D 、129E 及129 係藉由採用針對化合物8B 、27C 、8B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物129A (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/DMF作為溶劑)、129B 、中間物A 、化合物129C (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/DMF作為溶劑)、129D 及129E 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、27B 、8A 、4-二氯苯基)硼酸(使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、化合物1E 及8E 合成。化合物129B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.33 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.53 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物129C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.42 (s, 12H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H)。化合物129D ：LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ 。化合物129E ：LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+ 。化合物129 ：LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.57-7.63 (m, 3H), 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.18 (s, 1H)。
實例 130
合成 4-(2,4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (130)
Figure 02_image433
化合物130B 、130C 、130D 、130E 及130 係藉由採用針對化合物8B 、127C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物130A (使用K2 CO3 作為鹼及DMF/H2 O作為溶劑)、130B 、中間物A 、化合物130C (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/DMF作為溶劑)、130D 及130E 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、127B 、8A 、(3,4-二氯苯基)硼酸(使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、化合物8E 及1E 合成。化合物130B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.15-7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物130C ：LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+H]+ 。化合物130D ：LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ 。化合物130E ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ 。化合物130 ：LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 500MHz):δ (ppm) 7.48-7.49 (m, 5H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.14 (s, 1H)。
實例 131
合成 4-(3-(3,4- 二氯苯氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (131 )
Figure 02_image435
化合物131B 、131C 、131D 、131E 及131 係藉由採用針對化合物127B 、127C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用3,4-二氯苯基硼酸、化合物131A 、131B 、中間物A 、使用甲苯/DMF作為溶劑之化合物131C 、131D 及131E 代替4-氯苯基硼酸、化合物127A 、127B 、8A 、使用DME/H2 O作為溶劑之(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8E 及1E 合成。化合物131B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物131C ：LC-MS (ESI) m/z: 283 [M+H]+ 。化合物131D ：LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+ 。化合物131E ：LC-MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+ 。化合物131 ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 6.89 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50-7.51 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H)。
實例 132
合成 4-(6- 氯喹啉 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (132)
Figure 02_image437
向化合物76A (198mg，1.0mmol)及肆(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol)於二甲苯(10mL)中之混合物中添加氫化三丁基錫(582mg，2.0mmol)且在135℃下在氮氣下攪拌2小時。在將混合物冷卻至室溫之後，向其中添加5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(340mg，1.0mmol)及肆(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol)且在120℃下在氮氣下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用水(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之萃取物用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10%至25% v/v)純化殘餘物，得到化合物132A 。LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。
化合物132B 及132 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物132A 及131B 代替化合物8E 及1E 合成。化合物132B : LC-MS (ESI) m/z: 393 [M-H]- 。化合物132 ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.92 (d,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 133
合成 4-(6- 氯萘 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (133)
Figure 02_image439
化合物133A 、133B 、133C 及133 係藉由採用針對化合物27C 、8B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物56B (使用DMSO作為溶劑)、中間物A 、化合物133A (使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、133B 及133C 代替化合物27B (使用1,4-二噁烷作為溶劑)、8A 、4-二氯苯基)硼酸(使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、化合物1E 及8E 合成。化合物133A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.30 (s, 12H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.63-7.79 (m, 3H), 8.25 (s, 1H)。化合物133B ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物133C ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ 。化合物133 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.56-7.59 (m, 1H), 7.99-7.81 (m, 4H), 8.44 (s, 1H)。
實例 134
合成 4-(7- 氯異喹啉 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (134)
Figure 02_image441
化合物134B 係藉由採用針對化合物20C 所述之程序，使用化合物134A 代替20B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 180 [M+H]+ 。
向化合物134B (562mg，3.12mmol)於無水DMF (10mL)中之溶液中添加4-甲基苯-1-磺醯氯(3.57 g，18.73mmol)且在80℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，倒入NaHCO3 飽和水溶液(150mL)中，在室溫下攪拌0.5小時，且用EtOAc (60mL×3)萃取。將經合併之萃取物用H2 O (100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10%至30% v/v)純化殘餘物，得到化合物134C 。LC-MS (ESI) m/z: 180 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.51 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H)。
向化合物134C (280mg，3.12mmol)於無水甲苯(10mL)中之溶液中添加DMF (1mL)及SOCl2 (1mL)且在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10%至30% v/v)純化殘餘物，得到化合物134D 。LC-MS (ESI) m/z: 198 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.59 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 1.2 Hz, 1H)。
化合物134E 、134F 及134 係藉由採用針對化合物132A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物134D 、134E 及134F 代替化合物76A 、8E 及1E 合成。化合物134E ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物134F ：LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+ 。化合物134 ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.93 (dd,J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)。
實例 135
合成 4-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (135)
Figure 02_image443
化合物135A 、135B 及135 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸、使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之中間物A 、化合物135A 及135B 代替(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物135A ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物135B ：LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+ 。化合物135 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.45 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (b, 2H)。
實例 136
合成 4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (136)
Figure 02_image445
化合物136A 、136B 及136 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸、使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之中間物A 、化合物136A 及136B 代替(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物136A ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物136B ：LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+ 。化合物136 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H)。
實例 137
合成 4-(4-( 環戊基甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (137)
Figure 02_image447
化合物137A 、137B 、137C 、137D 及137 係藉由採用針對化合物90C 、27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用環戊基甲醇、使用DEAD作為偶合試劑之化合物87A 、137A 、137B 、使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之中間物A 、化合物137C 及137D 代替化合物90B 、使用DIAD作為偶合試劑之中間物H 、化合物27B 、(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物137A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.32-1.36 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 4H), 1.81-1.83 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 3.78 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.76 (dd,J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 7.35 (dd,J = 2.4, 6.8 Hz, 2H)。化合物137B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.32 (s, 12H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.81-1.83 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 1H), 3.84 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.88 (dd,J = 1.6, 6.4 Hz, 2H), 7.72 (dd,J = 1.6, 6.4 Hz, 2H)。化合物137C ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ 。化合物137D ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物137 ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.31-1.38 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 1H), 3.90 (dd,J = 7.2 Hz, 2H), 7.0 (dd,J = 2.8, 6 Hz, 2H), 7.71 (dd,J = 2.8, 6 Hz, 2H)。
實例 138
合成 4-(4-( 環戊基氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (138)
Figure 02_image449
化合物138A 、138B 、138C 、138D 及138 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用室溫下之溴環戊烷、化合物87A 、138A 、138B 、使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之中間物A 、化合物138C 及138D 代替90℃下之2-溴丙烷、化合物27A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物138A ：LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ , 化合物138B ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+ 。化合物138C ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物138D ：LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+ 。化合物138 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.62 (m, 2H)。1.70-1.74 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 2H), 4.84-4.87 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 2H)。
實例 139
合成 4-(2- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (139)
Figure 02_image451
化合物139A 、139B 、139C 、139D 及139 係藉由採用針對化合物8B 、27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、使用K2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之化合物130A 、139A 、中間物A 、使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之化合物139B 、139C 及139D 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑之化合物8A 、27B 、4A 、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、硼酸8E 及1E 合成。化合物139A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.28-7.31 (m, 3H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物139B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物139C ：LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+ 。化合物139D ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物139 ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 3H)。
實例 140
合成 4-(3,4- 二氫萘 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (140)
Figure 02_image453
在-20℃下在氮氣下向3,4-二氫萘-2(1H)-酮(化合物140A ) (1.5 g，10.3mmol)於THF (100mL)中之混合物中添加t -BuOK (2.31 g，20.6mmol)且在室溫下攪拌1小時。在-20℃下以一份向混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(5.52 g，15.5mmol)於無水THF (10mL)中之溶液且在室溫下攪拌4小時。將其用NH4 Cl飽和水溶液(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之萃取物用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(石油醚，100% v/v)純化殘餘物，得到化合物140B 。LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)  2.71 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H)。
化合物140C 、140D 、140E 及140 係藉由採用針對化合物27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物140B (使用DMSO作為溶劑)、中間物A、140C (使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、140D 及140E 代替化合物27B (使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、8A 、(4-溴苯基)硼酸(使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物140C ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.22 (s, 12H), 2.41 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.12-7.13 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H)。化合物140D ：LC-MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.36 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H)。化合物140E ：LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+ 。化合物140 ：LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 2.70-2.71 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 5H), 13.13 (s, 1H), 15.60 (s, 1H)。
實例 141
合成 4-(1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (141)
Figure 02_image455
向化合物140 (40mg，0.17mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之混合物中添加10% Pd/C (20mg)且在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌隔夜。過濾混合物且濃縮濾液。利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物141 。LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.94-1.99 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 4H), 13.12 (s, 1H), 15.22 (s, 1H)。
實例 142
合成 4-(1- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (142)
Figure 02_image457
化合物142B 、142C 、142D 、142E 及142 係藉由採用針對化合物63A 、27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用2-碘丙烷、化合物142A (使用K2 CO3 作為鹼)、142B 、中間物A 、化合物142C (使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、142D 及142E 代替碘甲烷、化合物61F (使用Cs2 CO3 作為鹼)、27B 、8A 、(4-溴苯基)硼酸(使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)、化合物8E 及1E 合成。化合物142B ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ 。化合物142C ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ ; 260 [M+CH3 CN]+ 。化合物142D ：LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+ 。化合物142E ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。化合物142 ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.14(d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.69 (t,J = 6 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6 Hz, 2H), 4.06-4.10 (m, 1H), 6.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H)。
實例 143
合成 4-(2- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (143)
Figure 02_image459
化合物143B 、143C 、143D 、143E 及143 係藉由採用針對化合物63A 、27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用2-碘丙烷、使用K2 CO3 作為鹼及乙腈作為溶劑之化合物143A 、143B 、中間物A 、使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之143C 、143D 及143E 代替碘甲烷、使用Cs2 CO3 作為鹼之化合物61F 、27B 、8A 、使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、化合物8E 及1E 合成。化合物143B ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 2.74 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.93 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H)。化合物143C ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ 。化合物143D ：LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.17 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 2.80 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.7-3.79 (m, 5H), 4.30 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 3H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物143E ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。化合物143 ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.35 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 3.10-3.37 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 2H), 4.46-4.47 (m, 2H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 9.72 (bs, 1H)。
實例 144
合成 4-(2- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (144)
Figure 02_image461
化合物144B 、144C 、144D 、144E 及144 係藉由採用針對化合物63A 、27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用2-碘丙烷、使用K2 CO3 作為鹼及乙腈作為溶劑之化合物144A 、144B 、中間物A 、使用K2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑之化合物144C 、144D 及144E 代替碘甲烷、使用Cs2 CO3 作為鹼之化合物61F 、27B 、8A 、使用Cs2 CO3 作為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、化合物8E 及1E 合成。化合物144B ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.13 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H)。化合物144C ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ 。化合物144D ：LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.89-2.98 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.77-6.82 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物144E ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。化合物144 ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.35 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 10.02 (bs, 1H)。
實例 145
合成 4-(5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (145)
Figure 02_image463
化合物145B 、145C 及145 係藉由採用針對化合物132A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物145A 、145B 及145C 代替化合物76A 、8E 及1E 合成。化合物145B ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物145C ：LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+ 。化合物145 ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 8.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)。
實例 146
合成 4-(3-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 e-1- 羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (146)
Figure 02_image465
將中間物J (200mg，0.66mmol)、化合物146A 、3-(4-氯苯基)吡咯啶(143mg，0.79mmol)、HATU (380mg，1mmol)及DIPEA ( 258mg，2mmol)於DMF (5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (50mL)稀釋，用鹽水(15mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物146B 。LC-MS (ESI) m/z: 469 [M +H]+ 。
化合物146C 及146 係藉由採用針對化合物1 及2 所述之程序，使用化合物146B 及化合物146C 代替化合物1E 及1 合成。化合物146C ：LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+ 。化合物146 ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.10-2.20 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.99-4.44 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 4H)。
實例 147
合成 4-(5- 氯異吲哚啉 -2- 羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (147)
Figure 02_image467
化合物147B 、147C 及147 係藉由採用針對化合物146B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物147A (使用DMF作為溶劑)、147B 及147C 代替化合物146A (使用二氯甲烷作為溶劑)、1E 及8E 合成。化合物147B ：LC-MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+ 。化合物147C ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ 。化合物147 ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.91-4.93 (m, 2H), 5.37-5.40 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H)。
實例 148
合成 4-(5- 氯吲哚啉 -1- 羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (148)
Figure 02_image469
化合物148B 、148C 及148 係藉由採用針對化合物146B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物148A 、148B 及148C 代替化合物146A 、1E 及8E 合成。化合物147B ：LC-MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+ 。化合物148C ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ 。化合物148 ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.11 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 149
合成 4-(3-(2,4- 二氯苯基 ) 吡咯啶 e-1- 羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (149)
Figure 02_image471
化合物149B 及149C 係藉由採用針對化合物140B 及4B 所述之程序，使用化合物149A (在-78℃下使用LiHMDS作為鹼)、149B (使用Et3 N作為鹼及DMF作為溶劑)及2,4-二氯苯基硼酸代替化合物140A (在-20℃下使用tBuOK作為鹼)、化合物4A (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)及(4-溴苯基)硼酸合成。化合物149B ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M-55]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (s, 9H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.78 -3.90 (m, 2H), 6.66-6.81 (m, 1H)。化合物149C ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M-55]+ 。
將化合物149C (300mg，1mmol)及HCl溶液於EtOAc (3M，5mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(甲醇/乙酸乙酯，10% v/v)純化，得到化合物149D 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
將化合物149D (100mg，1mmol)及PtO2 (50mg)於MeOH (5mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm.)下攪拌16小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到化合物149E 。LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+ 。
化合物149F 、149G 及149 係藉由採用針對化合物146B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物149E (使用二氯甲烷作為溶劑)、149F 及149G 代替化合物146A (使用DMF作為溶劑)、1E 及8E 合成。化合物149F ：LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。化合物149G ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ 。化合物149 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.00-2.40 (m, 2H), 3.62-4.15 (m, 5H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H)。
實例 150
合成 4-(3-(3,4- 二氯苯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (150)
Figure 02_image473
化合物150A 、150B 、150C 、150D 、150E 及150 係藉由採用針對化合物4B 、149D 、149E 、146B 、1 及8F 所述之程序，使用3,4-二氯苯基硼酸、化合物149B (使用Et3 N作為鹼及DMF作為溶劑)、150A 、150B 、150C (使用二氯甲烷作為溶劑)、150D 及150E 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)、149C 、149D 、146A (使用DMF作為溶劑)、1E 及8E 合成。化合物150A ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M-55]+ 。化合物150B ：LC-MS (ESI) m/z: 214 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.28-4.30 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H) , 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.71(d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物150C ：LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+ 。化合物150D ：LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。化合物150E ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ 。化合物150 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.00-2.11 (m, 1H), 2.27-2.44 (m, 1H), 3.54-4.17 (m, 5H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H)。
實例 151
合成 4-((5- 氯異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (151)
Figure 02_image475
經10分鐘向中間物C-1 (3.34 g，40mmol)及多聚甲醛(1.44 g，48mmol)於DMSO (20mL)中之溶液中添加氫氧化三甲基苄基銨(0.668 g，4mmol)於DMSO (20mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯/己烷(以體積計1:3，100mL×3)萃取。將經合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯-己烷溶離劑純化殘餘物，得到化合物151A 。LC-MS (ESI) m/z: 145 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.49 (s, 2H), 4.97 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)。
將化合物151A (340mg，2.36mmol)及1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯(500mg，3.07mmol)於甲苯(15mL)中之混合物在110℃下攪拌48小時。. 將反應混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用乙酸乙酯-己烷作為溶離劑純化，得到混合物151B 。LC-MS (ESI) m/z: 278 [M+H]+ 。
將含混合物151B (60mg，0.217mmol)及亞硫醯氯(0.45mL)之二氯甲烷(10mL)在50℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物，得到151C ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ 。
將含混合物151C (74mg，0.217mmol)、5-氯異吲哚啉(38mg，0.248mmol)及K2 CO3 (60mg，0.435mmol)之DMF (6mL)在60℃下攪拌5小時。將混合物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到混合物151D。LC-MS (ESI) m/z: 413 [M+H]+ 。
混合物151E 及化合物151 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用混合物151D 及151E 代替化合物8E 及1E 合成。混合物151E ：LC-MS (ESI) m/z: 399。化合物151 ：LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.80 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H)。
實例 152
合成 4-(((4- 氯萘 -1- 基 ) 甲基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (152)
Figure 02_image477
在0℃下向1-甲基萘(化合物152A ) (1.46 g，10mmol)及SnCl4 (5.2 g，20mmol)於二氯甲烷(40mL)中之混合物中添加Pb(OAc)4 (4.4 g，10mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用Et2 O (80mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由逆相層析法，使用溶離劑(甲醇/水，60% v/v)純化殘餘物，得到化合物152B 。LC- MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.66 (s, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
在0℃下向化合物152B (1.76 g，10mmol)及N-溴丁二醯亞胺(1.94 g，11mmol)於四氯化碳(40mL)中之混合物中添加BPO (50mg)且在回流下加熱隔夜。在減壓下濃縮混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化殘餘物，得到化合物152C 。LC- MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.93 (s, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
化合物152D 、152E 及152 係藉由採用針對化合物35D 、8F 及1 所述之程序，使用化合物152C 、152D 及152E 代替化合物35C 、8E 及1E 合成。化合物152D ：LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ 。化合物152E ：LC-MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+ 。化合物152 ：LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.85 (s, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.23-8.29 (m, 2H)。
實例 153
合成 4-((3,5- 二氯苯基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (153)
Figure 02_image479
化合物153B 、153C 及153 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、化合物153A (使用K3 PO4 作為鹼)、153B 及153C 代替化合物6A 、1-甲基哌嗪(使用t-BuONa作為鹼)、8E 及1E 合成。化合物153B ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ 。化合物153C ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ 。化合物153 ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 6.93-6.94 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 2H), 9.26 (brs, 1H)。
實例 154
合成 4-((2,5- 二氯苯基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (154)
Figure 02_image481
化合物154B 、154C 及154 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、化合物154A (使用K3 PO4 作為鹼)、154B 及154C 代替化合物6A 、1-甲基哌嗪(使用t-BuONa作為鹼)、8E 及1E 合成。化合物154B ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ 。化合物154C ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ 。化合物154 ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.01 (dd,J 1 = 4.0 Hz,J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。
實例 155
合成 4-((3'- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (155)
Figure 02_image483
化合物155B 、155C 、155D 及155 係藉由採用針對化合物4B 、6B 、1 及8F 所述之程序，使用4-胺基苯基硼酸、化合物155A 、中間物A 、155B (使用K3 PO4 作為鹼)、155C 及155D 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A 、6A 、1-甲基哌嗪(使用t-BuONa作為鹼)、1E 及8E 合成。化合物155B ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ 。化合物155C ：LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+ 。化合物155D ：LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ 。化合物155 ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.59-7.61 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 5H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.36 (brs, 1H), 13.40 (brs, 1H), 14.97 (brs, 1H)。
實例 156
合成 4-((3'- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (156)
Figure 02_image485
化合物156B 、156C 、156D 及156 係藉由採用針對化合物8B 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用4-羥基苯基硼酸、化合物32A (使用K2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、156A 、156B 及156C 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物156B ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M-H]- 。化合物156C ：LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.13, 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.73, 3.75 (s, 3H), 4.20, 4.43 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38, 5.54 (s, 2H), 6.75-6.88 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.38-7.60 (m, 4H)。化合物156D ：LC-MS (ESI) m/z: 518 [M-H]- 。化合物156 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.15-7.19 (m, 2H), 7.63 (dd,J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.98 (d,J = 2 Hz, 1H), 13.34 (b, 1H), 15.32 (b, 1H)。
實例 157
合成 4-((3'-( 哌啶 -1- 羰基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (157)
Figure 02_image487
在-10℃下向3-溴苯甲醯氯(化合物157A ) (1.09 g，5mmol)及DIPEA (3.22 g，25mol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加哌啶(2.12 g，25mmol)且在室溫下攪拌2小時。將混合物相繼用HCl水溶液(1N，20mL)、水(10mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物157B 。LC-MS (ESI) m/z: 268 [M+H]+ 。
化合物157C 、157D 、157E 及157 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物157B 、中間物I 、157C (使用1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、157D 及157E 代替化合物27B 、4A 、(4-溴苯基)硼酸(使用甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物157C ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ 。化合物157D ：LC-MS (ESI) m/z: 541[M+H]+ 。化合物157E ：LC-MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ 。化合物157 ：LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm)1.47-1.60 (m, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.15 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 3H), 13.21 (s, 1H), 15.30 (s, 1H)。
實例 158
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (158)
Figure 02_image489
在-78℃下在氮氣下向中間物A (3.39 g，10mmol)於無水THF (100mL)中之混合物中添加n- BuLi於己烷中之溶液(2.5M，4.0mL，10mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。向混合物中添加DMF (730mg，100mmol)且在-78℃下攪拌1小時。將其用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之萃取物用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化殘餘物，得到化合物158A 。LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)  1.45 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.50 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 10.48 (s, 1H)。
化合物158B 、158C 、158D 及158 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物158A (使用EtOAc作為溶劑)、158B (使用DEAD)、106F 、158C 及158D 代替化合物57B (使用MeOH作為溶劑)、90B (使用DIAD)、中間物H 、8E 及1E 合成。化合物158B ：LC-MS (ESI) m/z: 292 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)  1.45 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.80-3.84 (m, 4H), 4.47 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物158C ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ 。化合物158D ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ 。化合物158 ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 5.49 (s, 2H), 7.28 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 159
合成 4-((4- 氯萘 -1- 基 ) 甲氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸甲酸酯 (159)
Figure 02_image491
化合物159A 、159B 及159 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物152C 、159A 及159B 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物159A ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ 。化合物159B ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ 。化合物159 ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M-H]- ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 6.20 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.61-7.80 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H)。
實例 160
合成 4-((3'-( 哌啶 -1- 基甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧 2,2,2- 三氟乙酸酯 (160)
Figure 02_image493
化合物160A 係藉由採用針對化合物4B 所述之程序，使用3-甲醯基苯基硼酸及中間物I 代替(4-溴苯基)硼酸及化合物4A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.01-4.07 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.88 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。
將化合物160A (160mg，0.35mmol)、哌啶(36mg，0.42mol)及無水硫酸鎂(500mg)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在20℃下在氮氣下攪拌0.5小時。向混合物中添加NaBH3 CN (26mg，0.42mol)且在20℃下攪拌15小時。將其過濾且濃縮濾液。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，60% v/v)純化殘餘物，得到化合物160B 。LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。
化合物160C 及160 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物160B 及160C 代替化合物8E 及1E 合成。化合物160C ：LC-MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+ 。化合物160 ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm)1.33-1.42 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 13.23 (s, 1H), 15.30 (s, 1H)。
實例 161
合成 4-((4'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (161)
Figure 02_image495
化合物161A 、161B 及161 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用4-(三氟甲基)苯基硼酸、中間物I (使用K2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、化合物161A 及161B 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物161A ：LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) 1.13 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物161B ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+Na]+ 。化合物161 ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz):δ (ppm) 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 162
合成 4-((3'-( 環戊基氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (162)
Figure 02_image497
化合物162A 、162B 、162C 、162D 及162 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用溴環戊烷、化合物131A 、162A 、162B 、中間物I (使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、162C 及162D 代替2-溴丙烷、化合物27A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物162A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物162B ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M+H]+ 。化合物162C ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ 。化合物162D ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物162 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.59-1.75 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 2H), 4.90-4.91 (m, 1H), 6.88 (dd,J1 = 8.0 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.34 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 163
合成 4-((4'- 氯 -3'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (163)
Figure 02_image499
化合物163A 、163B 、163C 及163 係藉由採用針對化合物8B 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用4-羥基苯基硼酸、化合物30B (使用K2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、163A 、163B 及163C 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物163A ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M-H]- 。化合物163B ：LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物163C ：LC-MS (ESI) m/z: 518 [M-H]- 。化合物163 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.76 (m, 4H), 7.82 (s, 1H)。
實例 164
合成 4-((3'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (164)
Figure 02_image501
化合物164B 、164C 、 164D 及164 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物164A 、164B 、中間物F (使用K3 PO4 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、164C 及164D 代替化合物27B 、(4-溴苯基)硼酸、4A (使用Na2 CO3 作為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物164B ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ 。化合物164C ：LC-MS (ESI) m/z: 529 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.24-1.28 (m, 2H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.74 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.37 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 3H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物164D ：LC-MS (ESI) m/z: 499 [M-H]- 。化合物164 ：LC-MS (ESI) m/z: 381 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.54-1.57 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 4H), 3.23-3.25 (m, 4H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.32 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 13.53 (bs, 1H), 15.81 (bs, 1H)。
實例 165
合成 4-((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (165)
Figure 02_image503
化合物165A 、165B 、165C 及165 係藉由採用針對化合物8B 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用化合物87A (使用Na2 CO3 作為鹼及1,4-二噁烷/H2 O作為溶劑)、165A 、165B 及165C 代替化合物8A (使用Cs2 CO3 作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物165A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.89- 6.92 (m, 2H), 7.33- 7.36 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物165B ：LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+ 。化合物163C ：LC-MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+ 。化合物165 ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.68- 7.73 (m, 3H), 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 166
合成 4-((3,4- 二氯苯基 ) 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (166)
Figure 02_image505
將3,4-二氯苯甲酸(化合物166A ) (6.0 g，28.7mmol)及二氯亞碸(sulfurous dichloride) (100mL)之混合物在80℃下加熱4小時。濃縮反應混合物，得到粗化合物166B ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
將丙炔酸乙酯(2.82 g，28.8mmol)、CuI (5.97 g，31.4mmol)、DIPEA (4.2 g，32.6mmol)及化合物166B (6.0 g，28.8mmol)於THF (70mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，用石油醚/乙酸乙酯：1/0至20/1溶離)純化殘餘物，得到化合物166C 。LC-MS (ESI) m/z: 271 [M+H]+ 。
向化合物166C (900mg，3.33mmol)中添加DAST (5mL)及兩滴乙醇(95%)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加戊烷(50mL)，隨後緩慢添加HCl溶液(1%，50mL)。將有機層分離，用水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物166D，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
將化合物166D (850mg，2.9mmol)及中間物A-2 (608mg，3.73mmol)於THF (10mL)中之混合物在60℃下攪拌8小時。將反應混合物濃縮且利用製備型HPLC純化，得到166E-1 及166E-2 之混合物。LC-MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+ 。
166F-1 及166F-2 之混合物及化合物166 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用166E-1 及166E-2 之混合物及166F-1 及166F-2 之混合物代替化合物8E 及1E 合成。166F-1 及166F-2 之混合物：其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 877 [2M+Na]+ 。化合物166 ：LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.50 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 167
合成 4-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (167)
Figure 02_image507
化合物167B 、167C 及167 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物167A 、167B 及167C 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物167B ：LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ 。化合物167C ：LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ 。化合物167 ：LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.91-2.11 (m, 8H), 4.85 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 14.78 (s, 1H)。
實例 168
合成 4-( 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (168)
Figure 02_image509
化合物168B 、168C 及168 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物168A 、168B 及168C 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物168B ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物168C ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。化合物168 ：LC-MS (ESI) m/z: 224 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.03 (dt,J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (t,J = 9.8 Hz, 3H), 1.42 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 1.54 (dd,J = 8.3 Hz, 1H), 1.85 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 2.02 (dd,J = 8.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 4.90 (d,J = 9.6 Hz, 1H)。
實例 169
合成 4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (169)
Figure 02_image511
化合物169B 、169C 、 169D 及169 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物169A 、169B 、以K3 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物F 、169C 及169D 代替化合物27B 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 及8E 合成。化合物169B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 4H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物169C ：LC-MS (ESI) m/z: 529 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 4H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.06(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 4H)。化合物169D ：LC-MS (ESI) m/z: 409 [M+H]+ 。化合物169 ：LC-MS (ESI) m/z: 381 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.81-1.84 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.64-2.68 (m, 4H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.71 (m, 4H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 170
合成 4-((3'-( 環丙基甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (170)
Figure 02_image513
化合物170A 、170B 、170C 、170D 及170 係藉由採用針對化合物29B 、27C 、1 、4B 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環丙烷、化合物131A 、170A 、中間物F 、170B 、以K3 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之170C 及170D 代替碘乙烷、化合物29A 、27B 、1E 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 及8E 合成。化合物170A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物170B ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.33-0.37 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.36 (s, 12H), 3.85 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H)。化合物170C ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ 。化合物170D ：LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ 。化合物170 ：LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.28-1.31 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.92 (dd,J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 171
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2,- 三氟乙酸酯 (171)
Figure 02_image515
化合物171A 係藉由採用針對中間物D-1 所述之程序，使用化合物56B 代替中間物A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.69 (dd,J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 10.4 Hz, 2H)。
在-78℃下及在氮氣下，向化合物171A (70mg，0.25mmol)於無水THF (10mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(56mg，0.5mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後在室溫下攪拌1小時。添加中間物K (88mg，0.25mmol)於無水THF (2mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在真空下濃縮。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(甲醇/CH2 Cl2 ，20% v/v)純化，得到化合物171B 。LC-MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+ 。
化合物171 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物171B 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 4.60 (s, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.33 (dd,J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 172
合成 4-((6,7- 二氟 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (172)
Figure 02_image517
化合物172A 、172B 及172 藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、含DEAD之化合物237D 、172A 及172B 代替中間物H 、含DIAD之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物172A ：LC-MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.5 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 6.66 (q,J = 2.8, 8 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物172B ：LC-MS (ESI) m/z: 432 [M+H]+ 。化合物172 ：LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.84-1.89 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 3H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 13.24 (s, 1H), 15.60 (s, 1H)。
實例 173
合成 4-((5,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (173)
Figure 02_image519
化合物173B 、173C 、173D 、173E 、173F 及170 係藉由採用針對化合物57B 、57C 、57D 、57E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物173A 、173B 、以K3 CO3 為鹼及DMF為溶劑之173C 、173D 、173E 及170F 代替化合物57A 、57B 、以Na2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之57C 、57D 、8E 及1E 合成。化合物173B ：LC-MS (ESI) m/z: 247 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 3.38 (d,J = 18 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 7.6, 18.8 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 3.2, 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H)。化合物173C ：LC-MS (ESI) m/z: 231 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 2.47-2.50 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 2H), 4.92-4.93 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H)。化合物173D ：LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.47 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.90-4.93 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H)。化合物173E ：LC-MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+ 。化合物173F ：LC-MS (ESI) m/z: 418 [M+H]+ 。化合物173 ：LC-MS (ESI) m/z: 298 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.89-2.94 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H)。
實例 174
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 ) 甲基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (174)
Figure 02_image521
向6-氯-2-萘甲酸(106B ) (1.00 g，10.00mmol)於THF (20mL)中之溶液中以若干份添加LiAlH4 (295mg，2.77mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，用水(0.3mL)、NaOH溶液(15%於水中，0.3mL)及水(0.9mL)淬滅，且經由矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至40% v/v)純化，得到化合物174A 。LC-MS (ESI) m/z: 175 [M-OH]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 4.66 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 5.35 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
向化合物174A (190mg，0.99mmol)及PPh3 (337mg，1.29mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加NBS (230mg，1.29mmol)。將混合物在室溫下在氮氣下攪拌16小時且在減壓下濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(四氫呋喃/石油醚，0%至20% v/v)純化殘餘物，得到化合物174B 。LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.64 (s, 2H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H)。
化合物174C 、174D 及174 係藉由採用針對化合物57D 、1 及8F 所述之程序，使用以K3 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物174B 、174C 及174D 代替化合物以Na2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之57C 、1E 及8E 合成。化合物174C ：LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.27-4.32 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H)。化合物174D ：LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.39-4.45 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。化合物174 ：LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 4.52 (s, 2H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)。
實例 175
合成 4-((4-(1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (175)
Figure 02_image523
向6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(175A ) (1.3 g，6.1mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加Boc2 O (1.6 g，7.4mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化殘餘物，得到化合物175B 。LC-MS (ESI) m/z: 255 [M-56]+ 。
化合物175C 及175D 係藉由採用針對化合物27C 及4B 所述之程序，使用化合物175B 、中間物F 及以K3 PO4 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之175C 代替化合物27B 及4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸合成。化合物175C ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+Na]+ 。化合物175D ：LC-MS (ESI) m/z: 601 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 5H), 4.35-4.40 (m, 2H), 5.55 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.23 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H)。
將化合物175D (560mg，0.93mmol)及TFA (1mL)於二氯甲烷(4mL)中之混合物在20℃下攪拌3小時。將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物175E 。LC-MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+ 。
向化合物175E (300mg，0.6mmol)及(CH2 O)n (180mg，6mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加TFA (0.43mL，3mmol)及TES (0.74mL，10mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20%至30% v/v)純化殘餘物，得到化合物175F 。LC-MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.93 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.46 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.34-4.39 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 3H)。
化合物175G 及175 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物175F 及175G 代替化合物8E 及1E 合成。化合物175G ：LC-MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+ 。化合物175 ：LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.90 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.23 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (dd,J 1 = 1.6 Hz,J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 176
合成 4-((3,4- 二氯苄基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (176)
Figure 02_image525
化合物176B 、176C 及176 係藉由採用針對化合物57D 、8F 及57E 所述之程序，使用以K3 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物176A 、176B 及176C 代替以Na2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之化合物57C 、8E 及57D 合成。化合物176B ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.47 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.48 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 3H), 7.13-7.27 (m, 4H)。化合物176C ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ 。化合物176 ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.34 (s, 2H), 7.39 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 177
合成 4-(((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (177)
Figure 02_image527
化合物177B 、177C 、177D 及177 係藉由採用針對化合物57D 、4B 、8F 及57E 所述之程序，使用以K3 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物177A 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之177B 、177C 及177D 代替以Na2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之化合物57C 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、8E 及57D 合成。化合物177B ：LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.46 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.47 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。化合物177C ：LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+ 。化合物177D ：LC-MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+ 。化合物177 ：LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.38 (s, 2H), 7.42 (dd,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H),
實例 178
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (178)
Figure 02_image529
向中間物K (950mg，2.69mmol)於無水DMF (30mL)中之混合物中添加K2 CO3 (557mg，4.04mmol)及化合物82C (476mg，2.69mmol)。將混合物在室溫下在氮氣下攪拌隔夜，用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，40% v/v)純化，得到化合物178A 。LC-MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.48 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.76-6.86 (m, 4H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H)。
化合物178B 及178 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物178A 及178B 代替化合物8E 及1E 合成。化合物178B ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物178 ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 4.72 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.17 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 13.33 (s, 1H), 15.63 (s, 1H)。
實例 179
合成 4-(((3,4- 二氯苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (179)
Figure 02_image531
向3,4-二氯苯胺(69A ) (324mg，2.0mmol)於MeOH (5mL)中之溶液中添加MeONa (540mg，10.0mmol)、多聚甲醛(120mg，4.0mmol)及分子篩(4埃，200mg)。將混合物在室溫下在氮氣下攪拌隔夜，且隨後添加硼氫化鈉(151mg，4mmol)。將混合物在回流下加熱1小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物179A 。LC-MS (ESI) m/z: 176 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.82 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 6.44 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
化合物179B 、179C 及179 係藉由採用針對化合物178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物179A 、179B 及179C 代替化合物82C 、8E 及1E 合成。化合物179B ：LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+ 。化合物179C ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ 。化合物179 ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.05 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 13.38 (s, 1H), 15.38 (s, 1H)。
實例 180
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (180)
Figure 02_image533
化合物180A 、180B 、180C 及180 係藉由採用針對化合物179A 、178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物82C 、180A 、180B 及180C 代替化合物69A 、82C 、8E 及1E 合成。化合物180A ：LC-MS (ESI) m/z: 192 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.94 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 6.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物180B ：LC-MS (ESI) m/z: 465 [M+H]+ 。化合物180C ：LC-MS (ESI) m/z: 437 [M+H]+ 。化合物180 ：LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.14 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 13.39 (s, 1H), 15.29 (s, 1H)。
實例 181
合成 4-((2,4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (181)
Figure 02_image535
化合物181B 、181C 、181D 及181 係藉由採用針對化合物8B 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用(4-氯苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物181A 、中間物A 、以K3 PO4 為鹼之181B 、181C 及181D 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、6A 、以t-BuONa為鹼之1-甲基哌嗪、8E 及1E 合成。化合物181B ：LC-MS (ESI) m/z: 238 [M+H]+ 。化合物181C ：LC-MS (ESI) m/z: 497[M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.05 (t,J = 14.4 Hz, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.12 (q ,J = 7.2 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (t,J = 8.8Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (q,J = 1.6 Hz, 2H), 7.49 (q,J = 2 Hz, 2H), 8.8 (s, 1H)。化合物181D ：LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+ 。化合物181 ：LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.5 (q,J = 8.4 Hz, 4H), 7.63 (q ,J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 13.44 (s, 1H), 15.01 (s, 1H)。
實例 182
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (182)
Figure 02_image537
化合物182A 係藉由採用針對化合物106C 所述之程序，使用以DMF為溶劑之NH4 Cl代替以二氯甲烷為溶劑之N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽合成，LC-MS (ESI) m/z: 206 [M+H]+ 。
在室溫下向化合物182A (2.00 g，9.75mmol)於THF (10mL)中之溶液中滴入BH3 於THF中之溶液(1M，49mL，48.78mmol)且在65℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用水(10mL)及甲醇(10mL)淬滅，在減壓下濃縮。藉由逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至100% v/v)純化殘餘物，得到化合物182B 。LC-MS (ESI) m/z: 175 [M-NH2 ]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 4.03 (s, 2H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 4H)。
化合物182C 、182D 及182 係藉由採用針對化合物6B 、1 及8F 所述之程序，使用中間物A 、以K3 PO4 為鹼及DMF為溶劑之化合物182B 、182C 及182D 代替化合物6A 、以t-BuONa為鹼及甲苯為溶劑之1-甲基哌嗪、1E 及8E 合成。化合物182C ：LC-MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.23 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.75 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.98(s, 1H)。化合物182D ：LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.39-4.44 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H)。化合物182 ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.65 (s, 2H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 4H)。
實例 183
合成 4-((4'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (183)
Figure 02_image539
化合物183B 、183C 、183D 及183 係藉由採用針對化合物4B 、6B 、1 及8F 所述之程序，使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸、以K2 CO3 為鹼及DMF/H2 O為溶劑之化合物183A 、中間物A 、以K3 PO4 為鹼之183B 、183C 及183D 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、6A 、以t-BuONa為鹼之1-甲基哌嗪、1E 及8E 合成。化合物183B ：LC-MS: (ESI) m/z: 238 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.77-6.79 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.64 (s, 4H)。化合物183C ：LC-MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.74 (J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.55 (J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.73 (m, 4H)。化合物183D ：LC-MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.35 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.68-7.73 (m, 4H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H)。化合物183 ：LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.62-7.68 (m, 4H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H),7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H)。
實例 184
合成 4-((4-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (184)
Figure 02_image541
化合物184B 、184C 及184 係藉由採用針對化合物178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物184A 、184B 及184C 代替化合物82C 、8E 及1E 合成。化合物184B ：LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+ 。化合物184C ：LC-MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+ 。化合物184 ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.55-1.70 (m, 4H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.99-3.02 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H)。
實例 185
合成 4-(((3,4- 二氯苯基 )( 乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (185)
Figure 02_image543
向3,4-二氯苯胺(69A ) (1.62 g，10.0mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.14 g，30.0mmol)及乙醯氯(1.18 g，15.0mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物185A 。LC-MS (ESI) m/z: 204 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.20 (s, 3H), 7.33 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
向化合物185A (612mg，3.0mmol)於無水THF (30mL)中之溶液中添加LiAlH4 (456mg，12mmol)且在30℃下攪拌3小時。將反應混合物用Na2 SO4 ·10H2 O淬滅且在室溫下攪拌30分鐘。經由矽藻土過濾所得懸浮液且用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌濾餅。將經合併之濾液用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，40% v/v)純化，得到化合物185B 。LC-MS (ESI) m/z: 190 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 6.43 (dd,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
化合物185C 、185D 及185 係藉由採用針對化合物178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物185B 、185C 及185D 代替化合物82C 、8E 及1E 合成。化合物185C ：LC-MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+ 。化合物185D ：LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+ 。化合物185 ：LC-MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.49 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 186
合成 4-((7- 氯喹啉 -3- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (186)
Figure 02_image545
向7-氯喹啉-4-醇(186A ) (5 g，27.9mmol)於HOAc (100mL)中之經攪拌溶液中添加HNO3 (63%，5.41 g，55.8mmol)且在125℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物，用EtOH (20mL)稀釋殘餘物，收集所得固體且在真空下乾燥，得到化合物186B 。LC-MS: (ESI) m/z: 225 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.53 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)。
將化合物186B (5 g，22.32mmol)及POCl3 (50mL)之混合物在115℃下攪拌隔夜。在減壓下蒸發混合物且將殘餘物用二氯甲烷(50mL)稀釋且用鹽水(30mL×2)洗滌。將有機層洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物186C ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.78 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)。
將化合物186C (4 g，16.5mmol)及對甲苯磺醯肼(6.1 g，33mmol)於CHCl3 (100mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時。過濾混合物。將固體用冷CHCl3 洗滌，且在真空下乾燥，得到呈固體之肼基中間物。將該中間物與NaOH水溶液(0.5N，50mL)混合且在80℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，用二氯甲烷(30mL×3)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物186D 。LC-MS (ESI) m/z: 209 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.71 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 9.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
向化合物186D (200mg，0.96mmol)於MeOH (10mL)中之溶液中添加SnCl2 . 2H2 O (1.25 g，4.8mmol)且在100℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，留下粗產物，其經逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至20% v/v)進一步純化，得到化合物186E 。LC-MS (ESI) m/z: 179 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.28 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H),7.70-7.73 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.50(s, 1H)。
化合物186F 、186G 及186 係藉由採用針對化合物6B 、1 及8F 所述之程序，使用中間物A 、化合物186E (在150℃下在微波反應器中以Cs2 CO3 為鹼及DMF為溶劑)、186F 及186G 代替化合物6A 、1-甲基哌嗪(在120℃下以t-BuONa為鹼及甲苯為溶劑)、1E 及8E 合成。化合物186F ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.01 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)。化合物186G ：LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+ 。化合物186 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.74 (s, 1H)。
實例 187
合成 4-(((6- 氯萘 -2- 基 )( 乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (187)
Figure 02_image547
在室溫下向6-氯萘-2-胺(82C ) (1.00 g，4.69mmol)及Et3 N (1.18 g，11.73mmol)於THF (10mL)中之溶液中滴入純AcCl (439mg，5.63mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，用乙酸乙酯(160mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(四氫呋喃/石油醚，0%至80% v/v)純化，得到化合物187A 。MS (ESI) m/z: 220 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 2.10 (s, 3H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
化合物187B 、187C 、187D 及187 係藉由採用針對化合物182B 、178A 、1 及8F 所述之程序，使用化合物187A 、187B 、187C 及187D 代替化合物182A 、82C 、1E 及8E 合成。化合物187B ：LC-MS (ESI) m/z: 206 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.22 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 5.99 (t.J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70 (s, 1H)。化合物187C ：LC-MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.18 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.68-6.71 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.71 (s, 1H)。化合物187D ：LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.68 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.28-7.46 (m, 2H), 7.60 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H)。化合物187 ：LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.69 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H)。
實例 188
合成 4-((6- 氯 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (188)
Figure 02_image549
化合物188B 、188C 及188 係 藉由採用針對化合物178A 、1 及8F 所述之程序，使用化合物188A 、188B 及188C 代替化合物82C 、1E 及8E 合成。化合物188B ：LC-MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+ 。化合物188C ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ 。化合物188 ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.87-1.88 (m, 2H), 2.67-2.68 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.54 (brs, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H)。
實例 189
合成 4-(( 乙基 (4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (189)
Figure 02_image551
化合物189A 、189B 、189C 、189D 、189E 及189 係藉由採用針對化合物185A 、4B 、185B 、178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物183A 、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之189A 、189B 、189C 、189D 及189E 代替化合物69A 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、185A 、82C 、8E 及1E 合成。化合物189A ：LC-MS (ESI) m/z: 214 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.18 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 4H)。化合物189B ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.21 (s, 3H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.61 (m, 4H)。化合物189C ：LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 6.68 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8. 0 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8. 8 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物189D ：LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+ 。化合物189E ：LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。化合物189 ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.13 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.57 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8. 8 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 190
合成 4-((5,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (190)
Figure 02_image553
化合物190A 係藉由採用針對化合物57C 所述之程序，使用化合物57A 及以EtOH為溶劑代替化合物57B 及以MeOH為溶劑合成，LC-MS (ESI) m/z: 185 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.93-2.00 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 5.21 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H)。
向化合物190A (4.3 g，21.3mmol)於甲苯(100mL)中之混合物中添加MgSO4 (5.11 g，42.6mmol)及p -TsOH (366mg，2.13mmol)。將混合物在回流下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化，得到化合物190B 。LC-MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.39-3.40 (m, 2H), 6.62 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)。
向化合物190B (1.0 g，5.43mmol)於二氯甲烷(60mL)中之混合物中添加m- CPBA (1.40 g，8.15mmol)及NaHCO3 (685mg，8.15mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌16小時，用水(100mL)淬滅，且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物190C 。LC-MS (ESI) m/z: 201 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)  2.95 (dd,J = 18, 2.8 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 18 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)。
向化合物190C (400mg，2mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中添加InCl3 (443mg，2mmol)且在60℃下攪拌2小時，隨後添加NaCNBH3 (378mg，6mmol)。將混合物在回流下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用水(100mL)淬滅且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物190D 。LC-MS (ESI) m/z: 185 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.89 (dd,J = 18, 2.8 Hz, 2H), 3.17 (dd,J = 18, 2.8 Hz, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 7.32 (s, 2H)。
化合物190E 係藉由採用針對化合物90C 所述之程序，使用O-鄰苯二甲醯亞胺及含DEAD之化合物190D 代替中間物H 及含DIAD之化合物90B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.15-3.22 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 5.13-5.22 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
向化合物190E (570mg，1.72mmol)於甲醇(50mL)中之混合物中添加85%N2 H4 (5mL)，在回流下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。藉由逆相層析法使用溶離劑(甲醇/水(包括0.5%NH4 HCO3 )，80% v/v)純化殘餘物，得到化合物190F 。LC-MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+ 。
化合物190G 、190H 及190 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物A 、以t-BuONa為鹼及DMF為溶劑之化合物190F 、190G 及190H 代替化合物6A 、以K3 PO4 為鹼及甲苯為溶劑之1-甲基哌嗪、8E 及1E 合成。化合物190G ：LC-MS (ESI) m/z: 461[M+H]+ 。化合物190H ：LC-MS (ESI) m/z: 433 [M+H]+ 。化合物190 ：LC-MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 2.91-2.97 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.51 (s, 2H)。
實例 191
合成 4-((6- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (191)
Figure 02_image555
化合物191B 、191C 及191 係藉由採用針對化合物178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物191A 、191B 及191C 代替化合物82C 、8E 及1E 合成。化合物191B ：LC-MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.45 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 4H)。化合物191C ：LC-MS (ESI) m/z: 413 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 2.60-2.61 (m, 2H), 2.68-2.69 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.76 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.7 Hz, 4H)。化合物191 ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.05-3.08 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34 (s, 1H)。
實例 192
合成 4-((4-(4- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (192)
Figure 02_image557
化合物192B 、192C 及192 係藉由採用針對化合物178A 、8F 及1 所述之程序，使用化合物192A 、192B 及192C 代替化合物82C 、8E 及1E 合成。化合物192B ：LC-MS (m/z): 470 [M+H]+ 。化合物192C ：LC-MS (m/z): 442 [M+H]+ 。化合物192 ：LC-MS (m/z): 322 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 3.36-3.82 (m, 8H), 4.78 (s, 2H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 193
合成 4-(( 苄基 (1-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (193)
Figure 02_image559
化合物193B 及193C 係藉由採用針對化合物70B 及175E 所述之程序，使用(4-氯苯基)硼酸、以吡啶為鹼之化合物193A 及192B 代替(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸、以K3 PO4 為鹼之化合物70A 及175D 合成。化合物193B ：LC-MS (ESI) m/z: 311 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.46 (s, 9H), 1.49-1.55 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 3H), 4.48-4.49 (m, 1H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物193C ：LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.47-1.55 (m, 4H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
將化合物193C (278mg，1.32mmol)、苯甲醯氯(228mg，1.62mmol)、DMAP (36mg，0.294mmol)及三乙胺(297mg，2.94mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物193D 。LC-MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.73-1.83 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.83 (m,J = 7.6 Hz, 2H)。
化合物193E 、193F 、193G 及193 係藉由採用針對化合物182B 、178A 、1 及8F 所述之程序，使用化合物193D 、193E 、193F 及192G 代替化合物182A 、82C 、1E 及8E 合成。化合物193E ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)  1.59-1.62 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 3H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.85 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H)。化合物193F ：LC-MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.22 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 4H), 7.14-7.27 (m, 9H)。化合物193G ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ 。化合物193 ：LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.07-2.17 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.98 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 5H)。
實例 194
合成 4-(( 苄基 (4- 環己基苯基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (194)
Figure 02_image561
化合物194B 、194C 、194D 、194E 及194 係藉由採用針對化合物193D 、182B 、178A 、1 及2 所述之程序，使用以THF為溶劑且不採用DMAP之化合物194A 、194B 、194C 、194D 及194E 代替以THF為溶劑且採用DMAP之化合物193C 、182A 、82C 、1E 及1 合成。化合物194B ：LC-MS (ESI) m/z: 280 [M+H]+ 。化合物194C ：LC-MS (ESI) m/z: 266 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.16-1.38 (m, 5H), 1.69-1.84 (m, 5H), 2.36-2.37 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 6.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H)。化合物194D ：LC-MS (ESI) m/z: 539 [M+H]+ 。化合物194E ：LC-MS (ESI) m/z: 419 [M+H]+ 。化合物194 ：LC-MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): 1.17-1.27 (m, 5H), 1.63-1.71 (m, 5H), 2.28-2.30 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.58 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H), 13.45 (brs, 1H), 15.38 (brs, 1H)。
實例 195
合成 4-(((4- 氯苯基 )(4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (195)
Figure 02_image563
化合物195B 、195C 、195D 、195E 及195 係藉由採用針對化合物193D 、182B 、178A 、1 及8F 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯甲醯氯、不含DMAP之化合物195A 、以BH3 . Me2 S為還原劑之195B 、195C 、195D 及195E 代替苯甲醯氯、含DMAP之化合物193C 、以BH3 . THF為還原劑之182A 、82C 、1E 及8E 合成。化合物195B ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ 。化合物195C :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.11 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 6.52-6.56 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 2H)。化合物195D ：LC-MS (ESI) m/z: 575 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz): 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.30 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 4H), 7.21-7.24 (m, 4H)。化合物195E ：LC-MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz): 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.69 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 4H), 7.26 (m, 2H)。化合物195 ：LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): 4.74 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.65 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H)。
實例 196
合成 4-(( 苄基 (4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (196)
Figure 02_image565
化合物196A 、196B 、196C 、196D 、196E 及196 係藉由採用針對化合物8B 、193D 、182B 、178A 、1 及8F 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物60A 、不含DMAP之196A 、196B 、196C 、196D 及196E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及甲苯為溶劑之化合物8A 、含DMAP之193C 、182A 、82C 、1E 及8E 合成。化合物196A ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ 。化合物196B ：LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ 。化合物196C ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ ;1 H-NMR: (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.19 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 6.69-6.71 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 6H), 7.50-7.52 (m, 2H)。化合物196D ：LC-MS (ESI) m/z: 617 [M+H]+ 。化合物196E ：LC-MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+ 。化合物196 ：LC-MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.54 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.08-7.27 (m, 7H), 7.30-7.32 (m, 4H)。
實例 197
合成 4-((2,4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (197)
Figure 02_image567
化合物197B 、197C 、197D 、197E 、197F 、197G-1 及197G-2 之混合物、197H-1 與197H-2 之混合物及197 係藉由採用針對化合物8B 、8F 、166B 、166C 、166D 、166E-1 與166E-2 之混合物、8F 及1 所述之程序，使用(2-氯-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/MeCN/H2 O為溶劑之化合物197A 、197B 、197C 、197D 、197E 、197F 、197G-1 與197G-2 之混合物及197H-1 與197H-2 之混合物代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、8E 、166A 、166B 、166C 、166D 、8E 及1E 合成。化合物197B ：LC-MS (ESI) m/z: 281 [M+H]+ 。化合物197C ：LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+H]+ 。化合物197E ：LC-MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+ 。化合物197F ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.31 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.76 (d,J = 1.4 Hz, 1H)。197G-1 及197G-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+ 。197H-1 及197H- 2之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物197 ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.49 - 7.59 (m, 6H), 7.75 (s, 1H)。
實例 198
合成 4-( 二氟 (4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (198)
Figure 02_image569
化合物198B 、198C 、198D 、198E 、198F-1 與198F-2 之混合物、198G-1 與198G-2 之混合物及198 係藉由採用針對化合物4B 、166B 、166C 、166D 、166E-1 及166E-2 之混合物、8F 及1 所述之程序，使用(4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物198A 、198B 、198C 、198D 、198E 、198F-1 與198F-2 之混合物及198G-1 與198G-2 之混合物代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、166A 、166B 、166C 、166D 、8E 及1E 合成。化合物198B ：LC-MS (ESI) m/z: 281 [M-H]- 。化合物198D ：LC-MS (ESI) m/z: 363[M+H]+ 。化合物198E ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物。198F-1 與198F-2 之混合物： LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+ 。198G-1 與198G-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 1061 [2M+Na]+ 。化合物198 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 199
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (199)
Figure 02_image571
化合物199B 、199C 、199D 、199E-1 及199E-2 、199F 及199 係藉由採用針對化合物166B 、166C 、166D 、166E-1 與166E-2 之混合物、8F 及1 所述之程序，使用化合物199A 、199B 、199C 、199D 、199E-1 及199F 代替化合物166A 、166B 、166C 、166D 、8E 及1E 合成。化合物199C ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 7.55 (dd,J = 2, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 2, 8.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)。化合物199D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.30 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 3H), 8.14 (s, 1H)。化合物199E-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.18 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.22 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.60 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.44 (dd,J = 2., 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物199E-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 2, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 2, 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 3H), 8.02 (s, 1H)。化合物199F ：LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+Na]+ 。化合物199 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.61 (dd,J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.8 Hz, 2H)。
實例 200
合成 4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (200)
Figure 02_image573
化合物200B 、200C 、200D 、200E-1 及200E-2 之混合物、200F-1 與200F-2 之混合物及200 係藉由採用針對化合物166B 、166C 、166D 、166E-1 與166E-2 之混合物、8F 及1 所述之程序，使用化合物200A 、200B 、200C 、200D 、200E-1 與200E-2 之混合物及200F-1 與200F-2 之混合物代替化合物166A 、166B 、166C 、166D 、8E 及1E 合成。化合物200C ：LC-MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+ 。化合物200D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。200E-1 與200E-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+ 。200E-1 與200E-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 961 [2M+Na]+ 。化合物200 ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 201
合成 4-((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (201)
Figure 02_image575
化合物201B 、201C 、201D 、201E-1 與201E-2 之混合物、201F-1 與201F-2 之混合物及201 藉由採用針對化合物166B 、166C 、166D 、166E-1 與166E-2 之混合物、8F 及1 所述之程序，使用化合物201A 、201B 、201C 、201D 、201E-1 與201E-2 之混合物及201F-1 與201F-2 之混合物代替化合物166A 、166B 、166C 、166D 、8E 及1E 合成。化合物201B ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物201C ：LC-MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+ 。化合物201D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物，1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.31 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。201E-1 與201E-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+ 。201E-1 與201E-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物201 ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 13.53 (s, 1H), 15.98 (s, 1H)。
參考實例 202
合成 4-(5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (202)
Figure 02_image577
化合物202B 、202C 、202D 及202 係藉由採用針對化合物27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物202A 、202B 、202C 及202D 代替化合物27B 、8A 、8E 及1E 合成。化合物202C ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+ 。化合物202D ：LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+ 。化合物202 ：LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.74 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 13.03(s, 1H), 15.63 (s, 1H)。
實例 203
合成 4-(4'- 氯 -2-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (203)
Figure 02_image579
化合物203B 、203C 、203D 、203E 及203 係藉由採用針對化合物4B 、27C 、4B 、1 及8F 所述之程序，使用(4-氯苯基)硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物203A 、以DMSO為溶劑之203B 、203C 、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物A 、203D 及203E 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以1,4-二噁烷為溶劑之27B 、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 及8E 合成。化合物203B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 7.34-7.42 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H)。化合物203C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物203D ：LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+ 。化合物203E ：LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+ 。化合物203 ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 7.47-7.57 (m, 5H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.21 (s, 1H)。
實例 204
合成 4-(6- 氯喹啉 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (204)
Figure 02_image581
向化合物132A (474mg，1.12mmol)於TFA (5mL)中之溶液中添加硫代苯甲醚(139mg，1.12mmol)且在60℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10%至40% v/v)純化，得到化合物204A 。LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ 。
化合物204B 、204C 、204D 及204 係藉由採用針對化合物54A 、8F 、54C 及54 所述之程序，使用化合物204A 、204 B、異丁酸氯甲酯、在室溫下之204C 及204D 代替化合物33 、8E 、特戊酸氯甲酯、在50℃下之54B 及54C 合成。化合物204B ：LC-MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+ 。化合物204C ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物204D ：LC-MS (ESI) m/z: 617 [M+H]+ 。化合物204 ：LC-MS (ESI) m/z: 375 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.11 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 2.51-2.61 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.04-8.16 (m, 3H), 8.38-8.42 (m, 1H)。
參考實例 205
合成 4-(2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (205)
Figure 02_image583
化合物205B 、205C 及205 係藉由採用針對化合物27C 、4B 及1 所述之程序，使用化合物205A 、中間物A 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之205B 及205C 代替化合物27B 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸及1E 合成。化合物205B ：LC-MS: (ESI) m/z: 263 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 4.24-4.29 (m, 4H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H)。化合物205C ：LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.69 (s, 3H), 4.26-4.30 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 6.78-6.84 (m, 3H), 6.88-6.95 (m, 4H), 12.82 (s, 1H)。化合物205 ：LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 4.23 (s, 4H), 6.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)。
實例 206
合成 4-(1- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (206)
Figure 02_image585
向6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉175A (1.4 g，6.6mmol)於DMF (30mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.8 g，11.7mmol)及2-碘丙烷(7.5 g，17.6mmol)。在55℃下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯/石油醚(15% v/v) (200mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(150mL×4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化，得到化合物206A 。LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ 。
化合物206B 係藉由採用針對化合物27C 所述之程序，使用化合物206A 代替化合物27B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ 。
將中間物A (575mg，1.69mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (387mg，0.55mmol)、化合物206B (450mg，1.49mmol)及Na2 CO3 (473mg，4.46mmol)於水(5mL)及1,4-二噁烷(20mL)中之混合物加熱至90℃，持續16小時。將混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將經合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用製備型HPLC純化，得到化合物206C 。LC-MS (ESI) m/z: 435 [M+H]+ 。
化合物206D 及206 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物206C 及206D 代替化合物8E 及1E 合成。化合物206D ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。化合物206 ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 207
合成 4-(4,5- 二氯吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (207)
Figure 02_image587
將2,4,5-三氯吡啶207A (600mg，3.28mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(1.18 g，3.61mmol)及肆(三苯基膦)鈀(379mg，0.328mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物用氮氣脫氣，且隨後在100℃下在氮氣下加熱3小時。濃縮反應混合物，得到粗化合物207B ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+ 。
向粗化合物207B 於DMA (5mL)中之溶液中添加中間物A (1.11 g，3.28mmol)及肆(三苯基膦)鈀(379mg，0.328mmol)且用氮氣脫氣，且隨後在微波反應器中在140℃下加熱1小時。將反應混合物用飽和KF溶液(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物207C 。LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。
化合物207D 及207 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物207C 及207D 代替化合物8E 及1E 合成。化合物207D ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ 。化合物207 ：LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。
實例 208
合成 4-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (208)
Figure 02_image589
化合物208B 、208C 、208D 及208 係藉由採用針對化合物207B 、207C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物208A 、以1,4-二噁烷為溶劑之208B 、208C 及208D 代替化合物207A 、以DMA為溶劑之207B 、8E 及1E 合成。化合物208C ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ 。化合物208D ：LC-MS (ESI) m/z: 345 [M+H]+ 。化合物208 ：LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 8.22-8.32 (m, 2H), 8.87 (s, 1H)。
實例 209
合成 4-(4-(2- 乙醯胺基乙氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (209)
Figure 02_image591
化合物209A 及209B 係藉由採用針對化合物90C 及190F 所述之程序，使用2-(2-羥乙基)異吲哚啉-1,3-二酮、以DEAD為偶合試劑之化合物87A 及以EtOH為溶劑之209A 代替化合物90B 、以DIAD為偶合試劑之中間物H 及以MeOH/H2 O為溶劑之190E 合成。化合物209A ：LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.07-4.13 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 2H)。化合物209B ：LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+ 。
向化合物209B (541mg，2.65mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加Et3 N (802mg，7.95mmol)及乙酸酐(541mg，5.3mmol)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用EtOAc (50mL)稀釋，用稀HCl溶液(1N，30mL)及NaHCO3 飽和溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物209C 。LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.04 (s, 3H), 3.65 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 5.97 (b, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)。
化合物209D 、209E 、209F 及209 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物209C 、中間物A 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之209D 、209E 及209F 代替化合物27B 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、8E 及1E 合成。化合物209D ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ 。化合物209E ：LC-MS (ESI) m/z: 439 [M+H]+ 。化合物209F ：LC-MS (ESI) m/z: 411 [M+H]+ 。化合物209 ：LC-MS (ESI) m/z: 291 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.83 (s, 3H), 3.42 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 15.69 (s, 1H)。
實例 210
合成 4-(7- 氟異喹啉 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (210)
Figure 02_image593
向6-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(210A ) (3.0 g，20mmol)於乙醚(20mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二噁烷中之溶液(4m，7.5ml，30mmol)，隨後在0℃下滴加亞硝酸異戊酯(3.5 g，30mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時且在減壓下濃縮。用石油醚(50ml)洗滌殘餘物，得到化合物210B 。LC-MS (ESI) m/z: 180 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.76 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.51-7.68 (m, 2H), 12.74 (s, 1H)。
將化合物210B (2.5 g，14mmol)及PCl5 (4.3 g，21mmol)於POCl3 (20mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物，得到粗化合物210C 。LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+ 。
向化合物210C (3.0 g，14mmol)於乙酸(10mL)中之溶液中添加55% HI水溶液(5mL)且在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用NaHCO3 飽和溶液(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化，得到化合物210D 。LC-MS (ESI) m/z: 182 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.52-7.55 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 9.05 (s, 1H)。
化合物210E 、210F 、210G 及210 係藉由採用針對化合物207B 、207C 、1 及8F 所述之程序，使用氫化三丁基錫、在135℃下以二甲苯為溶劑之化合物210D 、以二甲苯為溶劑之210E 、210F 及210G 代替1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷、在100℃下以1,4-二噁烷為溶劑之化合物207A 、以DMA為溶劑之207B 、1E 及8E 合成。化合物210E ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物210F ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。化合物210G ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。化合物210 ：LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.92-7.94 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)。
實例 211
合成 4-(6-( 三氟甲氧基 ) 異喹啉 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 - 羧酸 (211)
Figure 02_image595
在0℃下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(5.0 g，26.3mmol)於THF (50mL)中之溶液中添加NaH (於油中之60%懸浮液，1.26 g，31.6mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘之後，添加3-(三氟甲氧基)苯甲醛(211A ) (7.1 g，31.6mmol)於THF(30mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，用H2 O (50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物211B 。LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.65 (d,J = 16.4 Hz, 1H)。
向化合物211B (6.5 g，25mmol)於EtOH (100mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，1.0 g)且在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌12小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到粗化合物211C 。LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+ 。
化合物211D 係藉由採用針對化合物2 所述之程序，使用以MeOH/H2 O為溶劑之化合物211C 代替以THF/H2 O為溶劑之化合物1 合成，LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 9.93 (s, 1H)。
將化合物211D (8.5 g，36mmol)於PPA (30mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物用冰水(100mL)淬滅，用NaHCO3 飽和溶液調整至pH 8，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物211E 。LC-MS (ESI) m/z: 217 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 2.73-2.76 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 7.21 (dd,J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.2 Hz, 1H)。
化合物211F 、211G 及211H 係藉由採用針對化合物210B 、210C 及210D 所述之程序，使用化合物211E 、211F 及211G 代替化合物210A 、210B 及210C 合成。化合物211F ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ 。化合物211G ：LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+ 。化合物211H ：LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.46 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。
向化合物211H (1.5 g，6.1mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (428mg，0.61mmol)於三乙胺(3mL)中之混合物中添加CuI (116mg，0.61mmol)且於密封管中在80℃下在氮氣下加熱12小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到粗化合物211I ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。
向化合物211I (1.0 g，3.2mmol)於MeOH (20mL)及水(2mL)中之溶液中添加KOH (896mg，16mmol)且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用稀HCl水溶液調整至pH 6且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物211J 。LC-MS (ESI) m/z: 238 [M+H]+ 。
在-78℃下在氮氣下向化合物211J (480mg，2mmol)於THF (50mL)中之溶液滴加n-BuLi於正己烷中之溶液(2.5M，1.6mL，4mmol)且在-78℃下攪拌15分鐘，隨後逐滴添加氯甲酸乙酯(1mL，10.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1.5小時，用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物211K 。LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.29 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.26 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 2H), 9.19 (s, 1H)。
化合物211L 、211M 及211 係藉由採用針對166E-1 與166E-2 之混合物、化合物1 及8F 所述之程序，使用在回流下以EtOH為溶劑之化合物211K 、211L 及211M 代替在60℃下以THF為溶劑之化合物166D 、1E 及8E 合成。化合物211L ：LC-MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+ 。化合物211M ：LC-MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+ 。化合物211 ：LC-MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)。
實例 212
合成 4-(5,6,7,8- 四氫喹啉 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 ( 212)
Figure 02_image597
化合物212B 、212C 、212D 、212E 、212F 及212 係藉由採用針對化合物211I 、211J 、211K 、166E-1 及166E-2 之混合物、化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物212A 、212B 、212C 、在回流下以EtOH為溶劑之212D 、212E 及212F 代替化合物211H 、211I 、211J 、在60℃下以THF為溶劑之166D 、1E 及8E 合成。化合物212B ：LC-MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+ 。化合物212C ：LC-MS (ESI) m/z: 158 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.90 (m, 4H), 2.77 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物212D ：LC-MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+ 。化合物212E ：LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+ 。化合物212F ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ 。化合物212 ：LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.88 (m, 4H), 2.77-2.88 (m, 4H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 213
合成 4-(6- 氟異喹啉 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (213)
Figure 02_image599
化合物213B 、213C 、213D 、213E 、213F 、213G 及213 係藉由採用針對化合物210B 、210C 、210D 、207B 、207C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物213A 、213B 、213C 、氫化三丁基錫、在135℃下以二甲苯為溶劑之213D 、以二甲苯為溶劑之213E 、213F 及213G 代替化合物210A 、210B 、210C 、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷、以1,4-二噁烷為溶劑之207A 、以DMA為溶劑之207B 、8E 及1E 合成。化合物210B ：LC-MS (ESI) m/z: 180 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.87 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.88 (s, 1H)。化合物210C ：LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+ 。化合物210D ：LC-MS (ESI) m/z: 182 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.48-7.53 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 9.09 (s, 1H)。化合物210E ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物210F ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。化合物210G ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。化合物210 ：LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.61-7.80 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.42-8.46 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
實例 214
合成 4-(7-( 三氟甲氧基 ) 異喹啉 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (214)
Figure 02_image601
化合物214B 、214C 、214D 、214E 、214F 、214G 、214H 、214I 、214 J、214K 、214L 、214M 及214 係藉由採用針對化合物211B 、211C 、2 、211E 、210B 、210C 、210D 、211I 、211J 、211K 、166E-1 與166E-2 之混合物、1 及8F 所述之程序，使用化合物214A 、214B 、以MeOH/H2 O為溶劑之214C 、214 D、214E 、214F 、214G 、214H 、214I 、214J 、在回流下以EtOH為溶劑之214K 、214L 及214M 代替化合物211A 、211B 、以THF/H2 O為溶劑之1 、211D 、210A 、210B 、210C 、211H 、211I 、211J 、在60℃下以THF為溶劑之166D 、1E 及8E 合成。化合物214B ：LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 6.41 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.65 (d,J = 16.0 Hz, 1H)。化合物214C ：LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+ 。化合物214D ：LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+ 。化合物214E ：LC-MS (ESI) m/z: 217 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.68-2.70 (m, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)。化合物214F ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ 。化合物214G ：LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+ 。化合物214H ：LC-MS (ESI) m/z: 248 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.59-7.61 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 9.05 (s, 1H)。化合物214I ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。化合物214J ：LC-MS (ESI) m/z: 238 [M+H]+ 。化合物214K ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。化合物214L ：LC-MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+ 。化合物214M ：LC-MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+ 。化合物214 ：LC-MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 500MHz):δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 8.35-8.43 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H)。
實例 215
合成 4-(7-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (215)
Figure 02_image603
化合物215B 、215C 、215D 、215E 、215F 、215G 、215H 、215I 、215J 及215 係藉由採用針對化合物211E 、210B 、210C 、210D 、211I 、211J 、211K 、166E-1 與166E-2 之混合物、1 及8F 所述之程序，使用化合物215A 、215B 、215C 、215D 、215E 、215F 、215G 、在回流下以EtOH為溶劑之215H 、215I 及215J 代替化合物211D 、210A 、210B 、210C 、211H 、211I 、211J 、在60℃下以THF為溶劑之166D 、1E 及8E 合成。化合物215B ：LC-MS (ESI) m/z: 201 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.77-2.80 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 7.63(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H)。化合物215C ：LC-MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.96 (s, 2H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)。化合物215D ：LC-MS (ESI) m/z: 266 [M+H]+ 。化合物215E ：LC-MS (ESI) m/z: 232 [M+H]+ 。化合物215F ：LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 3.32 (s, 9H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。化合物215G ：LC-MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+ 。化合物215H ：LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.35 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.91-8.01 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.32 (d,J = 12 Hz, 1H), 9.35 (d,J = 13.6 Hz, 1H)。化合物215I ：LC-MS (ESI) m/z: 457 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。化合物215J ：LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+ 。化合物215 ：LC-MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 8.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.98 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H)。
實例 216
合成 4-(7- 氯喹啉 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (216)
Figure 02_image605
化合物216A 、216B 、216C 及216 係藉由採用針對化合物30B 、27C 、4B 及1 所述之程序，使用具有亞硝酸第三丁酯及CuBr2 且以1,2-二溴乙烷為溶劑之化合物186E 、216A 、中間物A 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之216B 及216C 代替具有亞硝酸異戊酯及CuCl2 且以MeCN為溶劑之化合物30A 、27B 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸及1E 合成。化合物216A ：LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.53-7.56 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H), 8.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物216B ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR: (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.41 (s, 12H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.19 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物216C ：LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+ 。化合物216 ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.70-7.72 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)。
實例 217
合成 4-(3- 氯 -5-( 環丙基甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (217)
Figure 02_image607
化合物217B 、217C 及217D 係藉由採用針對化合物27B 、27C 及206C 所述之程序，使用(溴甲基)環丙烷、在80℃下以K2 CO3 為鹼之化合物217A 、217B 及217C 代替2-溴丙烷、在100℃下以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、27B 及206B 合成。化合物217B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.34-0.36 (m, 2H), 0.64-0.67 (m, 2H), 1.25-1.27 (m, 1H), 3.77 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物217C : %).LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.32-0.36 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.34 (s, 12H), 3.83 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.01 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物217D : 442 [M+H]+ 。
向化合物217D (100mg，0.23mmol)於CH3 CN (3mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(621mg，1.13mmol)於H2 O (2mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。用EtOAc (50mL×3)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物217E 。LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ 。
化合物217 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物217E 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.31 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 0.57 (d,J = 4 Hz, 2H), 1.22-1.25 (m, 1H), 3.87 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.48 (m, 2H)。
實例 218
合成 4-(4- 氯 -3-( 環丙基甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (218)
Figure 02_image609
化合物218B 、218C 、218D 、218E 及218 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、206C 、217E 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環丙烷、在90℃下以K2 CO3 為鹼之化合物218A 、218B 、218C 、218D 及218E 代替2-溴丙烷、在100℃下以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、27B 、206B 、217D 及8E 合成。化合物218B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.38-0.41 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物218C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.38-0.39 (m, 2H), 0.63-0.63 (m, 2H), 1.33-1.34 (m, 13H), 3.92 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H)。化合物218D ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M-H]+ 。化合物218E ：LC-MS (ESI) m/z: 320 [M-H]- 。化合物218 ：LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.34-0.38 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.37-7.64 (m, 3H), 13.22 (s, 1H), 15.66 (s, 1H)。
實例 219
合成 4-(2- 氯 -5-( 環丙基甲氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (219)
Figure 02_image611
化合物219B 、219C 、219D 、219E 及219 係 藉由採用針對化合物27B 、27C 、206C 、217E 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環丙烷、在80℃下以K2 CO3 為鹼之化合物219A 、219B 、219C 、219D 及219E 代替2-溴丙烷、在100℃下以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、27B 、206B 、217D 及8E 合成。化合物219B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.33-0.38 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H), 3.77 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物219C ：LC-MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+ 。化合物219D ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物219E ：LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ 。化合物219 ：LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.28-0.33 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 1H), 3.82 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.95-7.15 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 15.62 (s, 1H)。
實例 220
合成 4-((3'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (220)
Figure 02_image613
化合物220A 、220B 及220 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物I 、以K2 CO3 為鹼及DME為溶劑之化合物164B 、220A 及220B 代替化合物4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、8E 及1E 合成。化合物220A ：LC-MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ 。化合物220B ：LC-MS (ESI) m/z: 483 [M-H]¯ 。化合物220 ：LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.56-1.63 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 4H), 3.30-3.42 (m, 4H), 7.15-7.17 (m, 3H), 7.27-7.58 (m, 3H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 221
合成 4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (221)
Figure 02_image615
化合物221A 、221B 及221 係藉由採用針對化合物4B 、1 及8F 所述之程序，使用中間物I 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物169B 、221A 及221B 代替化合物4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、1E 及8E 合成。化合物221A ：LC-MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.77-6.81 (m, 4H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.45 (m, 4H)。化合物221B ：LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+ 。化合物221 ： LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.83 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 4H), 3.62-2.65 (m, 4H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 4H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 222
合成 4-(4-(1- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (222)
Figure 02_image617
化合物222A 、222B 、222C 、222D 及222 係藉由採用針對化合物206A 、27C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用在室溫下以KOtBu為鹼及DMF為溶劑之碘甲烷、化合物222A 、中間物I 、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之222B 、222C 及222D 代替在60℃下以Cs2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之2-碘丙烷、化合物27B 、8A 、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之(3,4-二氯苯基)硼酸、8E 及1E 合成。化合物222A ：LC-MS (ESI) m/z: 226 [M+H]+ 。化合物222B ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。化合物222C ：LC-MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+ 。化合物222D ：LC-MS (ESI) m/z: 471[M+H]+ 。化合物222 ：LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.89-1.92 (m, 2H), 2.75 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.21 (t,J = 10 Hz, 2H), 6.64 (d, ,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07  (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.52 (d, ,J = 9.2 Hz, 2H), 15.2 (s, 1H)。
實例 223
合成 4-(4-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (223)
Figure 02_image619
向5-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(223A ) (225mg，1mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加BF3 . Et2 O (2mL)及三乙基矽烷(2mL)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用H2 O (10mL)稀釋，且用二氯甲烷(10mL×2)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，1% v/v)純化，得到化合物223B 。LC-MS: (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.75-1.89 (m, 4H), 2.75-2.81 (m, 4H), 6.94 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
化合物223C 、223D 及223 係藉由採用針對化合物27C 、4B 及1 所述之程序，使用化合物223B 、中間物I 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之222C 及223D 代替化合物27B 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸及1E 合成。化合物223C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 1.76-1.83 (m, 4H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H)。化合物223D ：LC-MS (ESI) m/z: 456 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.73 (m, 4H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.79-6.91 (m, 5H), 7.04-7.20 (m, 6H)。化合物223 ：LC-MS(ESI) m/z: 336 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 4H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 6.95 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 224
合成 4-((3'-((2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (224)
Figure 02_image621
在0℃下向哌啶-2-酮(396mg，4mmol)於DMF (15mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中之懸浮液，192mg，4.8mmol)且在0℃下攪拌15分鐘，隨後添加1-溴-3-(溴甲基)苯(67A ) (1000mg，4mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化，得到化合物224A 。LC-MS (ESI) m/z: 268 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.84 (m, 4H), 2.46-2.50 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H)。
化合物224B 、224C 、224D 及224 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物224A 、中間物I 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之224B 、224C 及224D 代替化合物27B 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、1E 及8E 合成。化合物224B ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (s, 12H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.46-12.50 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.2 Hz, 1H)。化合物224C ：LC-MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+ 。化合物224D ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ 。化合物224 ：LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.81-1.83 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 2H), 3.31-2.33 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 225
合成 4-((4'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (225)
Figure 02_image623
化合物225B 及225C 係藉由採用針對化合物8B 及8F 所述之程序，使用化合物225A 、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 及225B 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 及8E 合成。化合物225B ：LC-MS (ESI) m/z: 455 [M+H]+ 。化合物225C ：LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ 。
將化合物225C (65mg，粗製)及甲基(苯基)硫烷(0.5mL)於TFA (6mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物且利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物225 。LC-MS (ESI) m/z: 307 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (q, ,J = 11.6 Hz, 4H)。
實例 226
合成 4-((2- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (226)
Figure 02_image625
將異喹啉-7-醇(226A ) (306mg，2.11mmol)及PtO2 (42mg，0.19mmol)於乙酸(8mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm.)下攪拌40小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到粗化合物226B 。LC-MS (ESI) m/z: 150 [M+H]+ 。
化合物226C 、226D 、226E 及226 係藉由採用針對化合物123B 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用化合物226B 、以NMP為溶劑之226C 、226D 及224E 代替化合物123A 、以DMF為溶劑之4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物226C ：LC-MS (ESI) m/z: 192 [M+H]+ 。化合物226D ：LC-MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+ 。化合物226E ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物226 ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.44 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (dd,J1 = 2.4 Hz,J1 = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 227
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (227)
Figure 02_image627
化合物227A 、227B 及227 係藉由採用針對化合物90C 、217E 及1 所述之程序，使用化合物174A 、227A 及227B 代替化合物90B 、217D 及1E 合成。化合物227A ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H)。化合物227B ：LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.40-4.46 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H)。化合物227 ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 5.48 (s, 2H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-8.07 (m, 4H), 12.93 (s, 1H), 14.80 (s, 1H)。
實例 228
合成 4-((3'- 環己基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (228)
Figure 02_image629
化合物228A 、228B 、228C 、228D 、228E 及228 係藉由採用針對化合物8B 、8B 、141 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用4-(苄氧基)苯基硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物129A 、環己烯基硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之228A 、在50℃下以MeOH為溶劑之228B 、228C 、228D 及224E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以DMF為溶劑之4-溴苯酚、在室溫下以EtOAc為溶劑之140 、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物228A ：1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.16 (s, 2H), 7.10 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 9.6 Hz, 1H),7.41 (t,J = 5.2 Hz, 3H), 7.48 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 7.64 (d,J = 4.8 Hz, 3H),7.80 (t,J = 3.6 Hz, 1H)。化合物228B ：LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+ 。化合物228C ：LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+ 。化合物228D ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+ 。化合物228E ：LC-MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+ 。化合物228 ：LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.27 (m, 1H), 1.36-1.49(m, 4H), 1.72 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.79-1.84 (m, 4H), 2.54-2.60 (m, 1H), 7.13 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 229
合成 1-((( 環己烷羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-(3,4- 二氯苯氧基 )1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (229)
Figure 02_image631
在5℃下向環己烷羧酸(229A ) (2.0 g，15.6mmol)、K2 CO3 (8.2 g、59.4mmol)及Bn4 NHSO4 (0.5 g，1.5mmol)於二氯甲烷(20mL)及水(20mL)中之懸浮液中滴加氯磺酸氯甲酯(3.3 g，20.3mmol)且在室溫下攪拌16小時。將混合物用水(30mL)稀釋且用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物229B 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.21-1.95 (m, 10H), 2.34-2.41 (m, 1H), 5.71 (s, 2H)。
化合物229 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用化合物229B 及88 代替特戊酸氯甲酯及化合物16 合成，LC-MS (ESI) m/z: 431 [M+18]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.25-1.34 (m, 5H), 1.42-1.44 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 7.13 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 230
合成 4-((3'-(2- 甲氧基乙氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (230)
Figure 02_image633
化合物230A 、230B 、230C 及230 係藉由採用針對化合物8B 、27B 、8F 及1 所述之程序，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚、中間物I 、1-溴-2-甲氧基乙烷、以K2 CO3 為鹼之化合物230A 、230B 及230C 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼之27A 、8E 及1E 合成。化合物230A ：LC-MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+ 。化合物230B ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物230C ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物230 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.49-2.51 (m, 3H), 3.67-3.69(m, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 6.91-6.94 (dd,J = 10 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.36 (t,J = 16 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 13.26 (s, 1H), 15.25 (s, 1H)。
實例 231
合成 4-((2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (231)
Figure 02_image635
化合物231B 、231C 及231 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物231A 、231B 及231C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物231B ：LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 6H), 5.32 (s, 2H), 6.25-6.28 (m, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H)。化合物231C ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.70 (s, 3H), 4.17-4.20 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 6.31-6.37 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 13.00 (s, 1H)。化合物231 ：LC-MS (ESI) m/z: 264 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 4.16-4.20 (m, 4H), 6.41-6.43 (m, 2H), 6.73-6.75 (m, 1H)。
實例 232
合成 4-((3'-( 環丙基甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (232)
Figure 02_image637
化合物232A 、232B 及232 係藉由採用針對化合物8F 、4B 及1 所述之程序，使用中間物I 、化合物232A 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之170B 及232B 代替化合物8E 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸及1E 合成。化合物232A ：LC-MS (ESI) m/z: 312 [M+H]+ 。化合物232B ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.37-0.39 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H), 1.25-1.28 (m, 1H), 1.36 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 3.87 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。7.32-7.36 (m, 2H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物232 ：LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.35-0.40 (m, 2H), 0.60-0.66 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H)。
實例 233
合成 4-((3'-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (233)
Figure 02_image639
將1-(3-溴苯基)哌嗪(233A ) (480mg，2mmol)與乙酸酐(2mL)之混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用NaHCO3 飽和溶液(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將經合併之有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生化合物233B 。LC-MS (ESI) m/z: 283 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.13 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.60 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。
化合物233C 、233D 、233E 及233 係藉由採用針對化合物27B 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物233B 、233C 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、233D 及233E 代替化合物27A 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、8E 及1E 合成。化合物233C ：LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (s, 12H), 2.14 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 4H), 3.61 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H)。化合物233D ：LC-MS (ESI) m/z: 556 [M+H]+ 。化合物233E ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ 。化合物233 ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.03 (s, 3H), 3.17 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 4H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 7.30 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 234
合成 4-((4'-(2- 甲氧基乙氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (234)
Figure 02_image641
化合物234B 、234C 、234D 及234 係藉由採用針對化合物27B 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物234A 、234B 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、234C 及234D 代替化合物27A 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、8E 及1E 合成。化合物234B ：LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+H]+ 。化合物234C ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物234D ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物234 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.32 (s, 3H), 3.67 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.13 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (m, 4H), 13.2 (bs, 1H), 15.22 (bs, 1H)。
實例 235
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸乙醯氧基甲酯 (235)
Figure 02_image643
化合物235A 、235B 、235C 、235D 及235 係藉由採用針對化合物1 、54A 、8F 、54C 及54 所述之程序，使用化合物106G 、235A 、235B 、235C 、以Et3N為鹼且添加NaI之乙酸氯甲酯及235D 代替化合物1E 、33 、8E 、54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及54C 合成。化合物235A ：LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+ 。化合物235B ：LC-MS (ESI) m/z: 582 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.20 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 4.27 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 6H), 7.28-7.39 (m, 12H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物235C ：LC-MS (ESI) m/z: 530 [M-H]¯ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 7.11-7.14 (m, 6H), 7.37-7.44 (m, 11H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 13.42 (s, 1H)。化合物235D ：LC-MS (ESI) m/z: 626 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 2.00 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 6H), 7.25-7.40 (m, 12H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物235 ：LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.95 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 236
合成 4-((6-( 二氟甲氧基 ) 萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (236)
Figure 02_image645
在0℃下向6-溴萘-2-醇(236A ) (316mg，1.42mmol)及KOH水溶液(25%，1.2 g，21.32mmol)於乙腈(15mL)中之經攪拌混合物中添加2-氯-2,2-二氟-1-苯基乙醇(1.35 g，7.1mmol)且在80℃下在氮氣下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。將經合併之萃取物用鹽水(50mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物236B 。LC- MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.39 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H)。
化合物236C 係藉由採用針對化合物27C 所述之程序，使用化合物236B 代替化合物27B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ 。
向化合物236C (320mg，1.0mmol)於THF (20mL)中之溶液中添加NaOH (40mg，1mmol)及H2 O2 (30%，0.1mL，1mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化殘餘物，得到化合物236D 。LC-MS (ESI) m/z: 209 [M-H]¯ 。
化合物236E 、236F 及236 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物236D 、236E 及236F 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物236E ：LC-MS (ESI) m/z: 470 [M+H]+ 。化合物236F ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物236 ：LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.33 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H)。
實例 237
合成 4-((6,7- 二氟 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (237)
Figure 02_image647
化合物237B 、237C 、237D 、237E 、237F 及237 係藉由採用針對化合物111B 、111C 、57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物237A 、237B 、237C 、237D 、237E 及237F 代替化合物111A 、111B 、57B 、90B 、8E 及1E 合成。化合物237B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.78-2.83 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 5.02 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (q,J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (q,J = 7.6, 2.4 Hz, 1H)。化合物237C ：LC-MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+ 。化合物237D ：LC-MS (ESI) m/z: 167 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.95 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H)。化合物237E ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.73-2.78 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.0 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 5.66-5.71 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.00 (d,J = 1.6 Hz, 2H)。化合物237F ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ 。化合物237 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.99-2.08 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.71-2.97 (m, 2H), 3.15-3.36 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 12.81 (s, 1H), 14.76 (s, 1H)。
實例 238
合成 4-((3'-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (238)
Figure 02_image649
化合物238A 、238B 、238C 、238D 、238E 及238 係藉由採用針對化合物8B 、27C 、4B 、1 、141 及8F 所述之程序，使用2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物129A 、238A 、238B 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、238C 、238D 及238E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 、140 及8E 合成。化合物238A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.48-2.52 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 2H), 6.14-6.16 (m, 1H), 7.22 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物238B ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。化合物238C ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.13 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.98 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.19-6.21 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.53 (m, 6H)。化合物238D ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+ 。化合物238E ：LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+ 。化合物238 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.88 (m, 4H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H)。
實例 239
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (239)
Figure 02_image651
化合物239A 及239 係藉由採用針對化合物54C 及54 所述之程序，使用化合物235C 、以Et3 N為鹼且添加NaI之異丁酸氯甲酯及239A 代替化合物54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及54C 合成。化合物239A ：LC-MS (ESI) m/z: 654 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.10 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 2.46-2.53 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 12H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物239 ：LC-MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 2.50-2.57 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H)。
實例 240
合成 1-(((1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-(3,4- 二氯苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (240)
Figure 02_image653
化合物240A 及240 係藉由採用針對化合物229B 及51 所述之程序，使用化合物240A 、以DMF為溶劑之240B 及88 代替化合物229A 、以1,4-二噁烷為溶劑之特戊酸氯甲酯及16 合成。化合物240A ：1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.27 (m, 1H), 1.30-1.47 (m, 10H), 1.68-1.71 (m, 3H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.91-4.06 (m, 1H), 4.78-4.94 (m, 1H), 5.66-5.82 (m, 2H)。化合物240 ：LC-MS (ESI) m/z: 537 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.16-1.23 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 10H), 1.61-1.68 (m, 3H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 9.2 Hz, 1H)。
實例 241
合成 4-((5,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (241)
Figure 02_image655
化合物241A 、241B 及241 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物190D 、241A 及241B 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物241A ：LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.45 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.95 (d,J = 17.6 Hz, 2H), 3.19 (dd,J = 17.6, 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.19-6.21 (m, 1H), 6.72 (d,J = 8.8Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H)。化合物241B ：LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ 。化合物241 ：LC-MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.12 (d,J = 18.8 Hz, 2H), 3.38 (dd,J = 18.8, 6.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 12.88 (s, 1H), 14.84 (s, 1H)。
實例 242
合成 4-((4'-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (242)
Figure 02_image657
化合物242A 、242B 、242C 、242D 、242E 及242 係藉由採用針對化合物8B 、27C 、4B 、141 、1 及8F 所述之程序，使用2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物128A 、242A 、242B 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、242C 、242D 及242E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、140 、1E 及8E 合成。化合物242A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.47-2.52 (m, 2H), 3.94 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.31-4.33 (m, 2H), 6.13-6.15 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.345-7.49 (m, 2H)。化合物242B ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。化合物242C ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.12 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 2.56-2.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.20 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 6H)。化合物242D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物242E ：LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+ 。化合物242 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.85 (m, 4H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H)。
實例 243
合成 4-(((3,4- 二氯苯基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (243)
Figure 02_image659
將中間物K (248mg，0.7mmol)、3,4-二氯苯硫酚(243A ) (126mg，0.7mmol)及碳酸鈉(149mg，1.4mmol)於NMP (10mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc (50mL)稀釋且用鹽水(50mL×3)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物243B 。LC-MS (ESI) m/z: 452 [M +H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.38 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H)。
化合物243C 及243 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物243B 及243C 代替化合物1E 及8E 合成。化合物243C ：LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ 。化合物243 ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.52 (s, 2H), 7.27 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 244
合成 4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (244)
Figure 02_image661
化合物244A 及244 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用異丁酸氯甲酯、以Na2 CO3 為鹼及DMF/THF為溶劑且添加NaI之化合物278B 及244A 代替特戊酸氯甲酯、以Na2 CO3 為鹼及DMF為溶劑且不採用NaI之化合物54B 及256D 合成。化合物244A ：LC-MS (ESI) m/z: 723 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 8H), 7.20-7.25 (m, 5H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.40-7.49 (m, 6H)。化合物244 ：LC-MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.09 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.70 (m, 6H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.31 (brs, 4H), 5.94 (s, 2H),7.11-7.27 (m, 2H), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 4H)。
實例 245
合成 4-((1- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (245)
Figure 02_image663
向化合物245A (500mg，3.36mmol)、丙酮(2.12 g，36.5mmol)及三乙基矽烷(4.0mL)於DCM (15mL)中之混合物中添加TFA (2.2mL)且在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物245B 。LC-MS (ESI) m/z: 192 [M+H]+ 。
化合物245C 、245D 及245 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物245B 、245C 及245D 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物245C ：LC-MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+ 。化合物245D ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物245 ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.80 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.08- 3.11 (m, 1H), 3.11- 3.16 (m, 2H), 4.50-5.50 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.90 (s, 1H)。
實例 246
合成 4-((3'-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (246)
Figure 02_image665
化合物 246A 、246B 、246C 、246D 及246 係藉由採用針對化合物245B 、27C 、206C 、8F 及1 所述之程序，使用1,3,5-三噁烷、化合物233A 、246A 、246B 、中間物I 、246C 及246D 代替丙酮、化合物245A 、27B 、206B 、中間物A 、8E 及1E 合成。化合物246A ：LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ 。化合物246C ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ 。化合物246D ：LC-MS (ESI) m/z: 500 [M+H]+ 。化合物246 ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.87 (s, 3H), 3.39 (s, 8H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.34 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H)。
實例 247
合成 4-((3'- 環己基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (247)
Figure 02_image667
化合物247B 、247C 、247D 、247E 、247F 、247G 及247 係藉由採用針對化合物4B 、141 、30B 、27C 、4B 、225 及8F 所述之程序，使用環己烯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物247A 、以MeOH為溶劑之247B 、採用HBr/CuBr/亞硝酸異戊酯之247C 、247D 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之247E 、247F 及246D 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、採用亞硝酸異戊酯/CuCl2 之30A 、27B 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、225C 及8E 合成。化合物247B ：LC-MS (ESI) m/z: 174 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.67 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.06-6.08 (m, 1H), 6.55-6.57 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H)。化合物247C ：LC-MS (ESI) m/z: 176 [M+H]+ 。化合物247D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.44 (m, 5H), 1.72-1.84 (m, 5H), 2.45-2.46 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.35 (s, 1H)。化合物247E ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26-1.29 (m, 2H), 1.30-1.32 (m, 12H), 1.36-1.49 (m, 3H), 1.81-1.88 (m, 5H), 2.51-2.53 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H)。化合物247F ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ 。化合物247G ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物247 ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.31-1.34 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 4H), 2.58-2.59 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H)。
實例 248
合成 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (248)
Figure 02_image669
化合物248B 、248C 及248 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物248A 、248B 及248C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物248B ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ 。化合物248C ：LC-MS (ESI) m/z: 394 [M+H]+ 。化合物248 ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 249
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 苯甲醯氧基 ) 甲酯 (249)
Figure 02_image671
化合物249A 及249 係藉由採用針對化合物54C 及54 所述之程序，使用化合物235C 、以Et3 N為鹼且添加NaI之苯甲酸氯甲酯及249A 代替化合物54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及54C 合成。化合物249A ：LC-MS (ESI) m/z: 688 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 6.13 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 6H), 7.29-7.41 (m, 14H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物249 ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 6.03 (s, 2H), 7.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.52-7.7.63 (m, 4H), 7.69-7.72 (m, 2H)。
實例 250
合成 4-(4-( 喹啉 -7- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (250)
Figure 02_image673
化合物250A 、250B 及250 係藉由採用針對化合物8B 、8F 及1 所述之程序，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)喹啉酮、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、化合物8E 及1E 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、8E 及1E 合成。化合物250A ：LC-MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+ 。化合物250B ：LC-MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+ 。化合物250 ：LC-MS (ESI) m/z: 333 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.21-7.25 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。8.95-8.97 (m, 1H)。
實例 251
合成 4-((6- 氯萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 (251)
Figure 02_image675
化合物251A 及251 係藉由採用針對54C 及54 所述之程序，使用以Et3 N為鹼且添加NaI之化合物235C 及251A 代替以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之化合物54B 及54C 合成。化合物251A ：LC-MS (ESI) m/z: 668 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.13 (s, 9H), 5.91 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 6H), 7.29-7.40 (m, 12H), 7.52(d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H)。化合物251 ：LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.02 (s, 9H), 5.84 (s, 2H), 7.23 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 252
合成 4-((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (252)
Figure 02_image677
向化合物97 (180mg，0.695mmol)於MeOH (20mL)中之溶液中添加草醯二氯(126mg，13.9mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌隔夜。將混合物用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物252A 。LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。
化合物252B 、252C 、252D 及252 係藉由採用針對化合物54A 、8F 、54C 及1 所述之程序，使用化合物252A 、252B 、252C 、以Et3 N為鹼且添加NaI之異丁酸氯甲酯及252D 代替化合物33 、8E 、54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及1E 合成。化合物252B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物252C ：LC-MS (ESI) m/z: 500 [M-H]¯ 。化合物252D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物252 ：LC-MS (ESI) m/z: 360 [M+H]+;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz): δ (ppm) 1.10 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.76-1.79 (m, 4H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 4H), 5.88 (s, 2H), 6.66 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 253
合成 4-(3- 環丙氧基苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (253)
Figure 02_image679
化合物253A 、253B 、253C 、253D 、253E 及253 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用溴環丙烷、化合物131A (在130℃下以NMP為溶劑)、253A 、253B 、253C 、253D 及253E 代替2-溴丙烷、化合物27A (在100℃下以DMF為溶劑)、27B 、236C 、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物253A :1 H-NMR: (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) 0.75-0.79 (m, 4H), 3.68-3.72 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物253B ：LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+ 。化合物253C ：LC-MS (ESI) m/z: 151 [M+H]+ 。1 H-NMR: (CDCl3, 400MHz):δ (ppm) 0.76 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 3.68-3.71 (m, 1H), 5.22 (brs, 1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 6.56-6.58 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物253D ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ 。化合物253E ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+ 。化合物253 ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.62-0.66 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.24 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 13.24 (brs, 1H), 15.21 (brs, 1H)。
實例 254
合成 4-(4- 氯 -3-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (254)
Figure 02_image681
化合物254B 、254C 及254 係藉由採用針對化合物中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用化合物254A 、254B 及254C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物254B ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ 。化合物254C ：LC-MS (ESI) m/z: 909 [2M+Na]+ 。化合物254 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.15-7.18 (dd,J = 12 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 255
合成 4-((4'-(2- 乙醯胺基乙氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (255)
Figure 02_image683
化合物255A 、255B 及255 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用中間物I 、以K3 PO4 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物209D 、255A 及255B 代替化合物4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、8E 及1E 合成。化合物255A ：LC-MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+ 。化合物255B ：LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。化合物255 ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.83 (s, 3H), 3.39-3.44 (m, 2H), 4.01 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.61 (m, 4H), 8.12 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 13.19 (s, 1H), 15.19 (s, 1H)。
實例 256
合成 4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (256)
Figure 02_image685
化合物256A 、256B 、256C 及256D 係藉由採用針對化合物1 、54A 、8F 及54C 所述之程序，使用化合物111E 、256A 、256B 、256C 及以Et3 N為鹼且添加NaI之異丁酸氯甲酯代替化合物1E 、33 、8E 、54B 及以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯合成。化合物256A ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ 。化合物256B ：LC-MS (ESI) m/z: 620 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 3H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.83-4.94 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 6H), 7.28-7.33 (m, 10H)。化合物256C ：LC-MS (ESI) m/z: 592 [M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.91-1.96 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.83-4.89 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 10H), 13.02 (s, 1H)。化合物256D ：LC-MS (ESI) m/z: 692 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.15 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 3H), 4.85-4.93 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 7H), 7.28-7.34 (m, 9H)。
向化合物256D (170mg，0.25mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加TFA (1.5mL)且在20℃下攪拌16小時。向混合物中添加三乙基矽烷(0.3mL)且在20℃下再攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至95% v/v)純化殘餘物，得到化合物256 。LC-MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.05 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H)。
實例 257
合成 4-(4-( 異喹啉 -6- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (257)
Figure 02_image687
化合物257A 、257B 及257 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用異喹啉-6-基硼酸、以K3 PO4 為鹼及DME/H2 O為溶劑之中間物I 、化合物25A 及257B 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物257A ：LC-MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+ 。化合物257B ：LC-MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+ 。化合物257 ：LC-MS (ESI) m/z: 333 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.54 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)。
實例 258
合成 4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 (258)
Figure 02_image689
化合物258A 及258 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用以Et3 N為鹼且添加NaI之化合物256C 及258A 代替以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之化合物54B 及256D 合成。化合物258A ：LC-MS (ESI) m/z: 706 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz,):δ (ppm) 1.17 (s, 9H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 3H), 4.87-4.92 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 7H), 7.28-7.35 (m, 9H)。化合物258 ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.16 (s, 9H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)。
實例 259
合成 4-((3'-(2- 乙醯胺基乙氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (259)
Figure 02_image691
化合物259A 、259B 、259C 、259D 、259E 、259F 及259 係藉由採用針對化合物90C 、190F 、209C 、27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用2-(2-羥乙基)異吲哚啉-1,3-二酮、以DEAD為偶合試劑之化合物131A 、以EtOH為溶劑之259A 、259B 、259C 、中間物I 、以K3 PO4 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之259D 、259E 及259F 代替化合物90B 、以DIAD為偶合試劑之中間物H 、以MeOH/H2 O為溶劑之190E 、209B 、27B 、4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、8E 及1E 合成。化合物259A ：LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H)。化合物259B ：LC-MS (ESI) m/z: 216 [M+H]+ 。化合物259C ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.02 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.03 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 5.92 (b, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H)。化合物259D ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ 。化合物259E ：LC-MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+ 。化合物259F ：LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。化合物259 ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.82 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 2H), 4.04 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.35 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (t,J = 5.2Hz, 1H)。
實例 260
合成 4-((1-( 異喹啉 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (260)
Figure 02_image693
化合物260B 、260C 、260D 、260E 及260 係藉由採用針對化合物90C 、175E 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物260A 、260B 、260C 、以K3 PO4 為鹼之6-溴異喹啉、260D 及260E 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、175D 、1-甲基哌嗪、以tBuONa為鹼之6A 、8E 及1E 合成。化合物260B ：LC-MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.41 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (q,J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H)。化合物260C ：LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.55 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.11-5.14 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物260D ：LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+ 。化合物260E ：LC-MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+ 。化合物260 ：LC-MS (ESI) m/z: 340 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.80 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 4.85-4.91 (m, 1H), 7.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.88 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)。
實例 261
合成 4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 苯甲醯氧基 ) 甲酯 (261)
Figure 02_image695
化合物261A 及261 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用以Et3 N為鹼且添加NaI之化合物256C 及261A 代替以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之化合物54B 及256D 合成。化合物261A ：LC-MS (ESI) m/z: 726 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz,):δ (ppm) 1.96-2.04 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 3H), 4.85-4.92 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 6H), 7.28-7.32 (m, 9H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 8.05 (d,J = 6.5 Hz, 2H)。化合物261 ：LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 2.04-2.09 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.48 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 262
合成 4-(3-( 環丙基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (262)
Figure 02_image697
化合物262A 、262B 、262C 及262 係藉由採用針對化合物236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物170B 、以NMP為溶劑之262A 、262B 及262C 代替化合物236C 、以DMF為溶劑之4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物262A ：LC-MS (ESI) m/z: 165 [M+H]+ 。化合物262B ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.32-0.34 (m, 2H), 0.63-0.66 (m, 2H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.26 (m, 1H), 3.66 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.28 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.21-7.22 (m, 2H)。化合物262C ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ 。化合物262 ：LC-MS (ESI) m/z: 276 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.32-0.37 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 3.80 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 263
合成 4-(4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (263)
Figure 02_image699
在-78℃下在氮氣下，向1-(苄氧基)-4-溴苯(263A ) (1.3 g，5mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中滴加n-BuLi於正己烷中之溶液(2.5M，2.4mL，6mmol)，且在-78℃下攪拌1小時，隨後添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(263B ) (0.56mL，6mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1.5小時，用NH4 Cl飽和溶液(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20%至100%v/v)純化，得到化合物263 C。LC-MS (ESI) m/z: 267 [M-OH]+ 。
向化合物263C (1.14 g，4.0mmol)於MeOH (20mL)及THF (20mL)中之溶液中添加HCl溶液(3M，2mL)及Pd/C (10%，57mg)。將混合物在50℃下在H2 (1 atm.)下攪拌15小時。在冷卻至室溫之後，經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到粗化合物263D 。LC-MS (ESI) m/z: 179 [M+H]+ 。
化合物263E 、263F 及263 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物263D 、263E 及263F 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物263E ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.75 (m, 4H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物263F ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ 。化合物263 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.69 (m, 4H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 13.14 (s, 1H), 15.16 (s, 1H)。
實例 264
合成 4-((3,4- 二氯苯氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (264)
Figure 02_image701
化合物264A 、264B 及264 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物264A 及中間物 K-5 (使用DEAD作為偶合試劑)、264B 及264C 代替化合物90B 及中間物 H (使用DIAD作為偶合試劑)、8E 及1E 合成。化合物264A ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ 。化合物264B ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物264 ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 5.38 (s, 2H), 7.11 (dd,J 1 = 2.4 Hz,J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 13.55 (s, 1H), 15.81 (s, 1H)。
實例 265
合成 4-(((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (265)
Figure 02_image703
化合物265A 、265B 、265C 及265 係藉由採用針對化合物90C 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物87A 及中間物 K-5 (使用DEAD作為偶合試劑)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、化合物265A (使用Na2 CO3 作為鹼及MeCN/H2 O作為溶劑)、265B 及265C 代替化合物90B 及中間物 H (使用DIAD作為偶合試劑)、(3,4-二氯苯基)硼酸、8A (使用t-BuONa作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物265A ：LC-MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+ 。化合物265B ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ 。化合物265C ：LC-MS (ESI) m/z: 500 [M+H]+ 。化合物265 ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 5.41 (s, 2H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 266
合成 4-(((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (266)
Figure 02_image705
化合物266A 、266B 及266 係藉由採用針對化合物8B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物265A (使用Na2 CO3 作為鹼及MeCN/H2 O作為溶劑)、266A 及266B 代替化合物8A (使用t-BuONa作為鹼及DME/H2 O作為溶劑)、8E 及1E 合成。化合物266A ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+ 。化合物266B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物266 ：LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 5.41 (s, 2H), 7.12 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.66 (m, 4H), 7.90 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 13.36 (s, 1H), 15.57 (s, 1H)。
實例 267
合成 4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 丙醯氧基 ) 甲酯 (267)
Figure 02_image707
化合物267B 、267C 及267 係藉由採用針對化合物229B 、54C 及256 所述之程序，使用以NaHCO3 為鹼之化合物267A 、以Et3 N為鹼且添加NaI之267B 及267C 代替以K2 CO3 為鹼之化合物229A 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之54B 及256D 合成。化合物267B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 2.42 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H)。化合物267C ：LC-MS (ESI) m/z: 678 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.12 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.34 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 3H), 4.88-4.94 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 7H), 7.28-7.36 (m, 9H)。化合物267 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.10 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 2.09-2.14 (m, 2H), 2.35 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.14-3.3.20 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)。
實例 268
合成 4-(4-(3,3- 二氟環丁基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (268)
Figure 02_image709
在-70℃下向3-(4-溴苯基)環丁-1-酮(268A ) (416mg，1.84mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中滴加DAST (0.58mL，4.62mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水(30mL)淬滅，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)中和，且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化，得到化合物268B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.59-2.67 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H)。
化合物268C 、268D 、268E 、268F 及268 係藉由採用針對化合物27C 、236D 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用化合物268B 、268C 、268D 、268E 及268F 代替化合物27B 、236C 、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物268C ：LC-MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+ 。化合物268D ：LC-MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.57-2.68 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H)。化合物268E ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ 。化合物268F ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ 。化合物268 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.62-2.71 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。
實例 269
合成 4-((3,4- 二氯苄基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (269)
Figure 02_image711
化合物269B 及269C 係藉由採用針對化合物90C 及217E 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物269A 及269B 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 及217D 合成。化合物269B ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ 。化合物269C ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ 。
將化合物269C (253mg，0.8mmol)及KOH (448mg，8mmol)於EtOH (10ml)及H2 O (5ml)中之混合物在60℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物269 。LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.34 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.68 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2 Hz, 1H), 13.04 (s, 1H), 14.85 (s, 1H)。
實例 270
合成 4-((1-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (270)
Figure 02_image713
向哌啶-4-醇(270A ) (500mg，4.94mmol)及1-氯-4-碘苯(197A ) (1.18 g，4.94mmol)於DMF (25mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.05 g，14.82mmol)、CuI (94mg，0.494mmol)及L-脯胺酸(171mg，1.482mmol)。在95℃下攪拌混合物12小時。在將反應混合物冷卻至室溫之後，藉由過濾移除沈澱。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物270B 。LC-MS (ESI) m/z: 212 [M+H]+ 。
化合物270C 、270D 及270 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物270B 、270C 及270D 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物270C ：LC-MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+ 。LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ 。化合物270D ：LC-MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+ 。化合物270 ：LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.12 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 19.2 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.13 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。
實例 271
合成 4-((5,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (271)
Figure 02_image715
化合物271A 、271B 、271C 、271D 、271E 、271F 及271 係藉由採用針對化合物57C 、190B 、190C 、190D 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物237A 、271A 、271B 、271C 、以DEAD為偶合試劑之271D 、271E 及271F 代替化合物57B 、190B 、190C 、190D 、以DIAD為偶合試劑之90B 、8E 及1E 合成。化合物271A ：LC-MS (ESI) m/z: 153 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.93-2.01 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 5.19 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物271B : %).LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 3.36 (s, 2H), 6.59-6.60 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.59 (dd,J = 7.6, 10.4 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H)。化合物271C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 2.93-2.97 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 4.14-4.16 (m, 1H), 4.21-4.22 (m, 1H), 7.03 (dd,J = 7.2, 10.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.6, 9.2 Hz, 1H)。化合物271D ：LC-MS (ESI) m/z: 153 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 2.86 (dd,J = 2.8, 16.0 Hz, 2H), 3.17 (dd,J = 6.0, 16.8 Hz, 2H), 4.73 (bs, 1H), 7.02 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物271E ：LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.13-6.16 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 4H)。化合物271F ：LC-MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+ 。化合物271 ：LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.05-3.09 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 5.44 (bs, 1H), 7.34 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 12.84 (bs, 1H), 14.79 (bs, 1H)。
實例 272
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸及 4-((( 順 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (272)
Figure 02_image717
化合物272C 、272D 及272E 係藉由採用針對化合物263C 、57E 及141 所述之程序，使用化合物272A 、272B 、以BF3 . Et2 O為酸之272C 及以MeOH為溶劑之272D 代替化合物263A 、263B 、以TFA為酸之57D 及以EtOAc為溶劑之140 合成。化合物272C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.83-1.88 (m, 6H), 2.01-2.04 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 2H)。化合物272D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至30% v/v)分離化合物272E ，產生化合物272E-1 及化合物272E-2 。化合物272E-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.61-1.70 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 4H), 2.52-2.58 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H)。化合物272E-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.38-1.53 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H)。
Figure 02_image719
化合物272F-1 、272G-1 及272-1 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物272E-1 、272F-1 及272G-1 代替化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物272F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ ; 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.54 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.07-5.12 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H)。化合物272G-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.71 (m, 4H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 1H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.74-4.76 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H)。化合物272-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.73 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 1H), 4.71-4.72 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H)。
Figure 02_image721
化合物272F-2 、272G-2 及272-2 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物272E-2 、272F-2 及272G-2 代替化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物272F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 6H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 2H)。化合物272G-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ 。化合物272-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.66-1.79 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H)。
實例 273
合成 4-(4- 環己基苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (273)
Figure 02_image723
化合物273A 、273B 、273C 及273 係藉由採用針對化合物4B 、141 、1 及8F 所述之程序，使用環己烯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、化合物273A 、273B 及273C 代替(4-溴苯基)硼酸、以tBuONa為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、140 、1E 及8E 合成。化合物273A ：LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.04-6.07 (m, 1H), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 2H)。化合物273B ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.26 (m, 4H), 1.82-1.85 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H)。化合物273C ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ 。化合物273 ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.28-1.49 (m, 5H), 1.74-1.87 (m, 5H), 2.49-2.51 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 274
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (274)
Figure 02_image725
將中間物H (500mg，1.8mmol)、1-溴-4-(溴甲基)苯(274A ) (497mg，3.6mmol)及K2 CO3 (497mg，3.6mmol)於DMF (20mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物274B 。LC-MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35 (t,J = 14.4 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 4H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
化合物274C 、274D 及274 係藉由採用針對化合物4B 、217E 及8F 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K3 PO4 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物274B 、274C 及274D 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、217D 及8E 合成。化合物274C ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ 。化合物274D ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物274 ：LC-MS (ESI) m/z: 402 [M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 500MHz):δ (ppm) 5.38 (s, 2H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 12.93 (s, 1H), 14.84 (s, 1H)。
實例 275
合成 4-((3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環戊基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (275)
Figure 02_image727
在-70℃下，向環戊烷-1,3-二酮(275A ) (300mg，3.06mmol)及2,6-二甲基吡啶(196mg，4.59mmol)於DCM (10mL)中之溶液中滴加Tf2 O (1.03 g，3.67mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，用水(80mL)淬滅，且用二氯甲烷(60mL×3)萃取。將經合併之有機相用稀鹽酸水溶液(2M，80mL)及水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物275B 。LC-MS (ESI) m/z: 231 [M+H]+ 。
化合物275C 、275D 、275E 、275F 、275G 及275 係藉由採用針對化合物206C 、141 、57C 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼之化合物275B 、275C 、以EtOH為溶劑之275D 、275E 、275F 及275G 代替化合物206B 、以Na2 CO3 為鹼之206A 、140 、以MeOH為溶劑之57B 、90B 、1E 及8E 合成。化合物275C ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.60-2.63 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 6.56-5.57 (m, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d.J = 8.8 Hz, 2H)。化合物275D ：LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ 。化合物275E ：LC-MS (ESI) m/z: 229 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.93 (m, 4H), 2.08-2.51 (m, 2H), 3.03-3.45 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H)。化合物275F ：LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.71-1.91 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.19-2.55 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.73-3.75 (s, 3H), 4.37-4.43 (m, 2H), 5.30-5.37 (m, 2H), 5.76-7.88 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 2H)。化合物275G ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.39-1.43 (m, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.91-2.18 (m, 3H), 2.26-2.72 (m, 2H), 3.11-3.40 (m, 1H), 4.37-7.76 (m, 2H), 5.27-5.36 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 2H)。化合物275 ：LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.65-2.70 (m, 1H), 1.90-2.62 (m, 5H), 3.19-3.53 (m, 1H), 5.33 (brs, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 2H)。
參考實例 276
合成 4-((4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (276)
Figure 02_image729
化合物276A 、276B 及276 係藉由採用針對化合物4B 、1 及8F 所述之程序，使用4-氟苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物E 、化合物276A 及276B 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、1E 及8E 合成。化合物276A ：LC-MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.37 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H)。化合物276B ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。化合物276 ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.68 (m, 6H)。
實例 277
合成 4-((6,7- 二氯 -1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (277)
Figure 02_image731
化合物277A 、277B 及277 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物111D 、277A 及277B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物277A ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物277B ：LC-MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+ 。化合物277 ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.84-1.89 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H)。
實例 278
合成 4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 苯甲醯氧基 ) 甲酯 (278)
Figure 02_image733
化合物278A 、278B 、278C 及278 係藉由採用針對化合物54A 、8F 、54C 及256 所述之程序，使用化合物169D 、278A 、苯甲酸氯甲酯、以Et3 N為鹼及DMF/THF為溶劑且添加NaI之278B 及278C 代替化合物33 、8E 、特戊酸氯甲酯、以Na2 CO3 為鹼及DMF為溶劑且不採用NaI之54B 及256D 合成。化合物278A ：LC-MS (ESI) m/z: 651 [M+H]+ 。化合物278B ：LC-MS (ESI) m/z: 623 [M+H]+ 。化合物278C ：LC-MS (ESI) m/z: 757 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.52-1.64 (m, 6H), 3.73-3.76 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 7H), 7.21-7.30 (m, 9H), 7.36-7.60 (m, 10H), 8.08 (d,J = 7.2 Hz, 2H)。化合物278 ：LC-MS (ESI) m/z: 515 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.59-1.65 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 4H), 6.17 (s, 2H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 6H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.97 (d,J = 7.2 Hz, 2H)。
實例 279
合成 4-(4-(4,4- 二氟環己基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (279)
Figure 02_image735
化合物279A 、279B 及279C 係藉由採用針對化合物4B 、141 及中間物I 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,2-二甲氧基乙烷/H2 O為溶劑之化合物263A 、以EtOAc/MeOH為溶劑之279A 及279B 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 及4-溴苯酚合成。化合物279A ：LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.92 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (brs, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.91 (t,J = 4 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 7H)。化合物279B ：LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.62-1.78 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 4H), 2.46-2.52 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 4.72 (s, 1H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8 Hz, 2H)。化合物279C ：LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+ 。
向化合物279C (625mg，粗製)於丙酮(20mL)中之溶液中添加含HCl之1,4-二噁烷溶液(4N，1.3mL，5.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至50% v/v)純化，產生化合物279D 。LC-MS (ESI) m/z: 450 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H),
化合物279E 、279F 及279 係藉由採用針對化合物268B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物279D 、279E 及279F 代替化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物279E ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ 。化合物279F ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ 。化合物279 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.66 (m, 2H), 1.83-2.08 (m, 6H), 2.66-2.72 (m, 1H),) 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 280
合成 4-( 螺 [2.5] 辛 -6- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (280)
Figure 02_image737
將4-羥基環己酮(280A ) (3.5 g，3.07mmol)、TBDPSCl (10mL，3.68mmol)及咪唑(3.13 g，4.61mmol)於無水DMF (150mL)中之溶液在50℃下在氮氣下攪拌18小時。將其用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化，得到化合物280B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
向溴化甲基三苯基鏻(54 g，153.3mmol)於無水THF (300mL)中之溶液中添加t-BuONa (14.67 g，153.3mmol)且在室溫下攪拌1小時。向混合物中添加化合物280B (9 g，25.5mmol)且在室溫下攪拌18小時。將其用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化，得到化合物。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.97 (s, 9H), 1.50-1.59 (m, 4H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 6H), 7.59-7.61 (m, 4H)。
在-10℃下，向三氟乙酸(3.9 g，34.32mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之溶液中緩慢滴加二乙基鋅(37.74 g，37.74mmol)。在將混合物在室溫下攪拌30分鐘之後，且隨後添加二碘甲烷(9 g，34.32mmol)，接著添加化合物280C (3 g，8.58mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，用水(50mL)稀釋且用DCM (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化，得到化合物280D 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.91-0.95 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 3.87-3.89 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 6H), 7.66-7.69 (m, 4H)。
將化合物280D (1.6 g，4.39mmol)及TBAF (8.8mL，8.79mmol)於無水THF (20mL)中之溶液在室溫下在氮氣下攪拌18小時。將混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物。LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.88-0.92 (m, 4H), 1.07-1.42 (m, 8H), 3.55-3.56 (m, 1H)。
化合物280F 、280G 及280 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及217E 所述之程序，使用化合物280E 、280F 及280G 代替化合物90B 、8E 及217D 合成。化合物280F ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ 。化合物280G ：LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ 。化合物280 ：LC-MS (ESI) m/z: 238 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.22-0.31 (m, 4H), 1.22-1.49 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 4.72 (s, 1H)。
實例 281
合成 4-((5,5- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (281)
Figure 02_image739
在-30℃下向TiCl4 (3.76 g，20mmol)於二氯甲烷(17mL)中之溶液中添加Me2 Zn於甲苯中之溶液(1.0M，20mL，20mmol)且在此溫度下攪拌20分鐘，接著滴加6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H )-酮(281A ) (1.76 g，10mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，倒入冰水(100mL)中，且用乙醚(40mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物。LC-MS (ESI) m/z: 191 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (s, 6H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.56 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
在0℃下向化合物281B (1.9 g，10mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加BBr3 於二氯甲烷中之溶液(17%，3mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，倒入冰水(20mL)中，且用乙醚(40mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物281C 。LC-MS (ESI) m/z: 177 [M+H]+ 。
化合物281D 、281E 及281 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及2 所述之程序，使用化合物281C 、281D 及採用EtOH/H2 O之281E 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1 合成。化合物281D ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ 。化合物281E ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ 。化合物281 ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.22 (s, 6H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H), 6.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 13.15 (brs, 1H), 15.15 (brs, 1H)。
實例 282
合成 4-((5-( 三氟甲氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (282)
Figure 02_image741
化合物282A 、282B 、282C 、282D 、282E 、282F 及282 係藉由採用針對化合物57C 、190B 、190C 、190D 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物211E 、282A 、282B 、282C 、以DEAD為偶合試劑之282D 、282E 及282F 代替化合物57B 、190A 、190B 、190C 、以DIAD為偶合試劑之90B 、8E 及1E 合成。化合物282A ：LC-MS (ESI) m/z: 201 [M-OH]+ 。化合物282B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 3.42 (s, 2H), 6.60-6.62 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H)。化合物282C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物282D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.64 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 7.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物282E ：LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.01 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 6.12-6.15 (m, 1H), 6.68-6.70 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H)。化合物282F ：LC-MS (ESI) m/z: 450 [M+H]+ 。化合物282 ：LC-MS (ESI) m/z: 330 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.09-3.17 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 5.47 (bs, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 12.92 (bs, 1H), 14.84 (bs, 1H)。
實例 283
合成 4-( 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (283)
Figure 02_image743
在室溫下向藉由將鈉(8.625 g，375mmol)以小塊緩慢添加至乙醇(600mL)中製備的乙醇鈉-乙醇溶液中添加丙二酸二乙酯283A (30 g，187.5mmol)且在室溫下攪拌20分鐘。向溶液中添加1,5-二溴戊烷(45.29 g，196.9mmol)且在回流下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(80mL)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化，產生化合物283B 。LC-MS (ESI) m/z: 229 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 4H), 1.96-1.99 (m, 4H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 4H)。
在0℃下向化合物283B (16 g，70.18mmol)於無水THF (200mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 溶液(1M於THF中，210.5mL，210.5mmol)。在添加之後，將所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌3.5小時。將混合物在0℃下用水(300mL)緩慢淬滅且用乙酸乙酯(400mL×4)萃取。將經合併之有機相用鹽水(200mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生化合物283C 。LC-MS (ESI) m/z: 167 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1..35-1.37 (m, 4H), 1.44-1.48 (m, 6H), 2.28 (s, 2H), 3.64 (s, 4H)。
在-78℃下在氮氣下將無水二甲亞碸(20.6mL，290.27mmol)於無水二氯甲烷(48mL)中之溶液滴加至草醯氯(12.3mL，145.13mmol)於無水二氯甲烷(95mL)中之溶液中且攪拌30分鐘。在-78℃下向該溶液中滴加化合物283C (9.5 g，65.97mmol)於無水二氯甲烷(95mL)中之溶液且在-70℃下攪拌90分鐘。緩慢添加三乙胺(65.9mL，474.98mmol)且將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。在將其緩慢升溫至室溫之後，將混合物用NH4 Cl飽和水溶液(178mL)淬滅，且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。將經合併之有機層用稀HCl水溶液(2M，150mL×5)及鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物283D 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.43-1.47 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 4H), 9.53 (s, 2H)。
在0℃下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(32.42 g，145.07mmol)於無水THF (160mL)中之溶液中以四份添加NaH (60%於油中之懸浮液，5.82 g，145.43mmol)且在0℃下攪拌15分鐘。向該溶液中滴加化合物283D (9.15 g，68.57mmol)於無水THF (35mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。將其用水(60mL)淬滅且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化，產生化合物283E 。LC-MS (ESI) m/z: 281 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.29 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 4H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 5.77 (d,J = 16 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 16 Hz, 2H)。
化合物283F 係藉由採用針對化合物141 所述之程序，使用以EtOH為溶劑之化合物283E 代替以EtOAc為溶劑之化合物140 合成，LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.27 (m, 10H), 1.38-1.44 (m, 6H), 1.56-1.60 (m, 4H), 2.18-2.22 (m, 4H), 4.12 (q,J = 6.8 Hz, 4H)。
在0℃下向化合物283F (8.9 g，31.3mmol)於無水THF (150mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中之懸浮液，2.5 g，62.6mmol)。將溶液在0℃下攪拌10分鐘且在回流下加熱16小時。將混合物用水(50mL)淬滅，用HCl水溶液(4N)酸化至pH 6，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化，產生化合物283G 。LC-MS (ESI) m/z: 239 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.29-1.32 (m, 7H), 1.43-1.57 (m, 8H), 2.06 (s, 2H), 2.25 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 12.22 (s, 1H)。
向化合物283G (5.9 g，24.79mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(6.94 g，123.95mmol)於水(8mL)中之溶液且在回流下攪拌16小時。將其在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生化合物283H 。LC-MS (ESI) m/z: 167 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.46-1.47 (m, 10H), 1.70 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 2.31 (t,J = 6.8 Hz, 4H),
化合物283I 、283J 、283K 及283 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物283H 、283I 、283J 及283K 代替化合物57B 、90B 、217D 及8E 合成。化合物283I :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.07-1.14 (m, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 10H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H)。化合物283J ：LC-MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+ 。化合物283K ：LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+H]+ 。化合物283 ：LC-MS (ESI) m/z: 581 [2M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.07-1.22 (m, 4H), 1.36 (brs, 8H), 1.46-1.75 (m, 6H), 4.59-4.64 (m, 1H)。
實例 284
合成 4-( 螺 [4.5] 癸 -8- 基氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (284)
Figure 02_image745
化合物284A 、284B 、284C 、284D 、284E 、284F 、284G 、284H 、284I 、284J 及284 係 藉由採用針對化合物283B 、283C 、283D 、283E 、141 、283G 、283H 、57C 、90C 、217E 及8F 所述之程序，使用1,4-二溴丁烷、化合物284A 、284B 、284C 、以EtOH為溶劑之284D 、284E 、284F 、284G 、284H 、284I 及284J 代替1,5-二溴戊烷、化合物283B 、283C 、283D 、以EtOAc為溶劑之140 、283F 、283G 、57B 、90B 、217D 及8E 合成。化合物284A ：LC-MS (ESI) m/z: 215 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.67-1.70 (m, 4H), 2.16-2.20 (m, 4H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 4H)。化合物284B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42-1.45 (m, 4H), 1.60-1.64 (m, 4H), 2.36 (brs, 2H), 3.61 (s, 4H)。化合物284C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.72 (m, 4H), 2.06-2.09 (m, 4H), 9.68 (s, 2H)。化合物284D ：LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.29 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.70-1.74 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 4H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 5.77 (d,J = 15.6 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 15.6 Hz, 2H)。化合物284E ：LC-MS (ESI) m/z: 271 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.36-1.39 (m, 4H), 1.59-1.63 (m, 8H), 2.22-2.27 (m, 4H), 4.11 (q,J = 7.2 Hz, 4H)。化合物284F ：LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 2.29-2.32 (m, 2H), 4.20 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 12.23 (s, 1H)。化合物284G ：LC-MS (ESI) m/z: 153 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.56-1.60 (m, 4H), 1.68-1.71 (m, 4H), 1.75-1.78 (m, 4H), 2.34-2.37 (m, 4H)。化合物284H ：LC-MS (ESI) m/z: 177 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.44 (m, 8H), 1.49-1.61 (m, 6H), 1.76-1.81 (m, 2H), 3.60- 3.65 (m, 1H)。化合物284I ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ 。化合物284J ：LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ 。化合物284 ：LC-MS (ESI) m/z: 553 [2M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.25-1.43 (m, 6H), 1.51-1.56 (m, 8H), 1.85-1.88 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H)。
實例 285
合成 4-((1-(3,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (285)
Figure 02_image747
化合物285B 、285C 、285D 及285 係藉由採用針對化合物270B 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物285A 、以DEAD為偶合試劑之285B 、285C 及285D 代替化合物197A 、以DIAD為偶合試劑之90B 、8E 及1E 合成。化合物285B ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ 。化合物285C ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。化合物285D ：LC-MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+ 。化合物285 ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.71-1.79 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 4.83-5.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 12.94 (s, 1H), 14.80 (s, 1H)。
實例 286
合成 4-((1-(3,4- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (286)
Figure 02_image749
化合物286B 、286C 、286D 及286 係藉由採用針對化合物270B 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物286A 、以DEAD為偶合試劑之286B 、286C 及286D 代替化合物197A 、以DIAD為偶合試劑之90B 、1E 及8E 合成。化合物286B ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.49 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 1H), 6.76 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物286C ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 1.44 (t,J = 6.0 Hz, 3H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.42 (q,J = 6.0 Hz, 2H ), 5.32 (s, 2H), 5.33-5.34 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 7.2 Hz, 1H)。化合物286D ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ 。化合物286 ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.97-2.06 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 4.92-4.97(m, 1H), 6.98 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 287
合成 4-((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (287)
Figure 02_image751
化合物287B 、287C 、287D 及287 係藉由採用針對化合物270B 、90C 、1 及2 所述之程序，使用化合物286A 、以DEAD為偶合試劑之286B 、286C 及以EtOH/H2 O為溶劑之286D 代替化合物197A 、以DIAD為偶合試劑之90B 、1E 及以THF/H2 O為溶劑之1 合成。化合物287B ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.05-2.15 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 3.46 (s, 1H), 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物287C ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。化合物287D ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ 。化合物287 ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.74-1.78 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 363-3.67 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 288
合成 4-(3-( 環丙基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (288)
Figure 02_image753
化合物288B 、288C 、288D 、288E 、288F 及288 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環丙烷、以K2 CO3 為鹼之化合物288A 、288B 、288C 、288D 、288E 及288F 代替碘乙烷、以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物288B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.35-0.37 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H), 1.25-1.27 (m, 1H), 3.82 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H)。化合物288C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物288D ：LC-MS (ESI) m/z: 231 [M-H]¯ 。化合物288E ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物288F ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物288 ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.30-0.34 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 1H), 3.89 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.94-6.95 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 13.30 (s, 1H), 15.32 (s, 1H)。
實例 289
合成 4-(3- 氯 -5-( 環丙基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (289)
Figure 02_image755
化合物289A 、289B 、289C 及289 係藉由採用針對化合物236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物217C 、289B 、289C 及289D 代替化合物236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物289A ：LC-MS (ESI) m/z: 197 [M-H]¯ 。化合物289B ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物289C ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ 。化合物289 ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.28-0.29 (m, 2H), 0.53-0.55 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 1H), 3.80 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.59-6.79 (t,J = 8 Hz, 3H), 13.26 (s, 1H), 15.28 (s, 1H)。
實例 290
合成 4-(3-( 環戊基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (290)
Figure 02_image757
化合物290B 、290C 、290D 及290 係藉由採用針對化合物29B 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環戊烷、以K2 CO3 為鹼之化合物290A 、290B 、290C 及290D 代替碘乙烷、以Cs2 CO3 為鹼之化合物29A 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物290B ：LC-MS (ESI) m/z: 193 [M+H]+ 。化合物290C ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ 。化合物290D ：LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ 。化合物290 ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.28-1.73 (m, 8H), 2.23-2.28 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 2H), 6.52-6.73 (m, 3H) 7.19-7.23 (m, 1H)。
實例 291
合成 4-((1-(2,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (291)
Figure 02_image759
化合物291B 、291C 、291D 及291 係藉由採用針對化合物270B 、90C 、57E 及8F 所述之程序，使用化合物291A 、以DEAD為偶合試劑之291B 、291C 及291D 代替化合物197A 、以DIAD為偶合試劑之90B 、57D 及8E 合成。化合物291B ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm)  1.68-1.72 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 1H), 6.68 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。化合物291C ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。化合物291D ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ 。化合物291 ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.83-1.89 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.17-3.32 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 12.88 (brs, 1H), 14.78 (brs, 1H)。
實例 292
合成 4-(4- 氯 -3-( 環丙基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (292)
Figure 02_image761
化合物292A 、292B 、292C 及292 係藉由採用針對化合物236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物218C 、292A 、292B 及292C 代替化合物236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物292A ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物292B ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物292C ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ 。化合物292 ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.33-0.35 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.59 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H),13.24 (s, 1H), 15.23 (s, 1H)。
實例 293
合成 4-(2- 氯 -5-( 環丙基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (293)
Figure 02_image763
化合物293A 、293B 、293C 及293 係藉由採用針對化合物236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物219C 、293A 、293B 及293C 代替化合物236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物293A ：LC-MS (ESI) m/z: 197 [M-H]¯ 。化合物293B ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物293C ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ 。化合物293 ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.25-0.30 (m, 2H), 0.49-0.56 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 1H), 3.75 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 294
合成 4-((1,3- 雙 (4- 氯苯基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (294)
Figure 02_image765
向DCC (2.8 g，13.6mmol)及DMAP (0.45 g，3.69mmol)於無水二氯甲烷中之溶液中緩慢添加4-氯苯基乙酸(294A ) (2.0 g，11.76mmol)於無水二氯甲烷(80mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時且在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (20mL)稀釋，用鹽水(15mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至25% v/v)純化，得到化合物294B 。LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.71 (s, 4H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 4H)。
化合物294C 、294D 、294E 及294 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、57E 及2 所述之程序，使用化合物291A 、以DEAD為偶合試劑之291B 、291C 及291D 代替化合物197A 、以DIAD為偶合試劑之90B 、57D 及1 合成。化合物294C : 263 [M+H-H2 O]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.69-2.85 (m, 4H), 3.99-4.02 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 4H)。化合物294D ：LC-MS (ESI) m/z: 540 [M+H]+ 。化合物294E ：LC-MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+ 。化合物294 ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.96 (d,J = 6 Hz, 4H), 5.05-5.08 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 8H), 12.85 (br, 1H), 14.67 (s, 1H)。
實例 295
合成 4-(3-( 環丙基甲氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (295)
Figure 02_image767
在0℃下向環丙基甲醇(2.22 g，31mmol)於THF (100mL)中之溶液中分批添加氫化鈉(60%於油中之分散液，2.06 g，51mmol)且在室溫下攪拌30分鐘，接著添加4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(295A ) (5.0 g，20.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，用水(50mL)淬滅，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物295B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.39 (q,J = 4.9 Hz, 2H), 0.64 (q,J = 5.9 Hz, 2H), 0.81 - 0.91 (m, 1H), 3.91 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 - 7.18 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。
化合物295C 、295D 、295E 、295F 及295 係藉由採用針對化合物27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物295B 、295C 、295D 、295E 及295F 代替化合物27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物295C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.39 (q,J = 4.9 Hz, 2H), 0.57 - 0.66 (m, 2H), 0.96 - 0.77 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 3.98 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H)。化合物295D ：LC-MS (ESI) m/z: 233 [M+H]+ 。化合物295E ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物295F ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物295 ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.34 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 0.46 - 0.61 (m, 2H), 1.20 (s, 1H), 3.96 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 296
合成 4-(1,3- 二苯基丙氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (296)
Figure 02_image769
在室溫下向3-苯基丙醛(296A ) (1.34 g，10mmol)於無水THF (15mL)中之溶液中添加氯化苯基鎂(2.0m於THF中，5mL，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，用NH4 Cl飽和溶液(50mL)淬滅，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，14% v/v)純化，得到化合物296B 。LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.02-2.13 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.33-7.34 (m, 4H)。
化合物296C 、296D 及296 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物296B 、296C 及296D 代替化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物296C ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ 。化合物296D ：LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+ 。化合物296 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.86-1.99 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.45-2.67 (m, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 7.17-7.34 (m, 10H)。
實例 297
合成 4-((4'-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (297)
Figure 02_image771
將1-氟-4-硝基苯(297A ) (1.42 g，10mmol)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(297B ) (1.6 g，10mmol)及K2 CO3 (4.14 g，30mmol)於DMF (80mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物用H2 O (200mL)稀釋且用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物297C 。LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ 。
向化合物297C (2.4 g，10mmol)及NH4 Cl (2.65 g，50mmol)於THF/H2 O (100mL/25mL)中之混合物中添加鐵粉(2.8 g，50mmol)。將混合物在70℃下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到化合物297D 。LC-MS (ESI) m/z: 213 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.05-2.15 (m, 4H), 3.15 (t,J = 6.0 Hz, 4H), 3.44-3.46 (m, 2H), 6.63-6.66 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H)。
化合物297E 、297F 、297G 、297H 及297 係藉由採用針對化合物56B 、27C 、4B 、1 及2 所述之程序，使用利用HBr/CuBr之化合物297D 、297E 、中間物I 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之297F 、297G 及297H 代替利用HCl/CuCl之化合物56A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 及1 合成。化合物297E ：LC-MS (ESI) m/z: 276 [M+H]+ 。化合物297F ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。化合物297G ：LC-MS (ESI) m/z: 549 [M+H]+ 。化合物297H ：LC-MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+ 。化合物297 ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.99-2.12 (m, 4H), 3.37-3.40 (m, 4H), 7.06-7.12 (q,J = 9.2 Hz, 4H), 7.51 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 13.24 (brs, 1H), 15.20 (brs, 1H)。
實例 298
合成 4-((4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (298)
Figure 02_image773
在-78℃下向LiHMDS (1M於THF中，13.99mL，13.99mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中添加4-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(298A ) (2.16 g，12.72mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(5 g，13.99mmol)。將其在-78℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用EtOAc (100mL)稀釋，用NaHCO3 飽和溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物298B 。LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ 。
將化合物298B (1.64 g，5.43mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(700mg，3.39mmol)、Na2 CO3 (922mg，6.78mmol)、PPh3 (88mg，0.339mmol)及Pd(OAc)2 (76mg，0.339mmol)於甲苯/EtOH (15mL/5mL)中之混合物用N2 脫氣三次且加熱至110℃，持續2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用H2 O (60mL)稀釋且用EtOAc (60mL×3)萃取。將經合併之有機層濃縮且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物298C 。LC-MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.16-1.30 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 4H), 2.58-2.62 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 6.08-6.16 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
化合物298D 、298E 、298F 、298G 及298 係藉由採用針對化合物141 、283B 、90C 、1 及8E 所述之程序，使用化合物298C 、在-30℃下之298D 、以DEAD為偶合試劑之298E 、298F 及298G 代替化合物140 、在0℃至室溫下之283B 、以DIAD為偶合試劑之90C 、1E 及8E 合成。化合物298D ：LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ 。化合物298E ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M-OH]+ 。化合物298F ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+ 。化合物298G ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ 。化合物298 ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.61-1.80 (m, 8H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.62-2.64 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 12.89 (s, 1H), 14.73 (s, 1H)。
實例 299
合成 4-(((3',5'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (299)
Figure 02_image775
化合物299A 、299B 及299 係藉由採用針對化合物4B 、1 及8E 所述之程序，使用(3,5-二氯苯基)硼酸、以1,4-二噁烷/EtOH為溶劑之化合物265A 、299A 及299B 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、1E 及8E 合成。化合物299A ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+ 。化合物299B ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+ 。化合物299 ：LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.41 (s, 2H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 4H), 13.35 (s, 1H), 15.55 (s, 1H)。
實例 300
合成 4-(((3'- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (300)
Figure 02_image777
化合物300A 、300B 、300C 及300 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、1 及8E 所述之程序，使用化合物32A 、300A 、以1,4-二噁烷/EtOH為溶劑之265A 、300B 及300C 代替化合物27B 、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 及8E 合成。化合物300A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (s, 12H), 7.31 (dd,J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H)。化合物300B ：LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ ;。化合物300C ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物300 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.40 (s, 2H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 13.39 (s, 1H), 15.56 (s, 1H)。
實例 301
合成 4-(4-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (301)
Figure 02_image779
將中間物I (600mg，1.39mmol)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(297B ) (439mg，2.78mmol)、Pd(OAc)2 (156mg，0.695mmol)、X-Phos (331mg，0.695mmol)及Cs2 CO3 (1.36 g，4.17mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中在100℃下在氮氣下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化殘餘物，得到化合物301A 。LC-MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+ 。
化合物301B 及301 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物301A 及301B 代替化合物8E 及1E 合成。化合物301B ：LC-MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+ 。化合物301 ：LC-MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.03-2.10 (m, 4H), 3.26-3.27 (m, 4H), 7.01 (s, 4H)。
實例 302
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 (( 異丙氧基羰基 ) 氧基 ) 甲酯 (302)
Figure 02_image781
化合物302A 、302B 、302C 及302 係藉由採用針對化合物54A 、8F 、54C 及256 所述之程序，使用化合物271G-1 、302A 、302B 、以TEA為鹼且添加NaI之碳酸氯甲酯異丙酯及302C 代替化合物33 、8E 、54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及256D 合成。化合物302A ：LC-MS (ESI) m/z: 664 [M+Na]+ 。化合物302B ：LC-MS (ESI) m/z: 636 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.49-1.63 (m, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 8H), 7.29-7.33 (m, 11H)。化合物302C ：LC-MS (ESI) m/z: 752 [M+Na]+ 。化合物302 ：LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.20-1.22 (m, 6H), 1.56-1.61 (m, 4H), 1.87-1.89 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 2H), 2.56-2.58 (m, 1H), 4.66-4.66 (m, 1H), 4.79-4.81 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H)。
實例 303
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 (( 環己烷羰基 ) 氧基 ) 甲酯 (303)
Figure 02_image783
化合物303A 及303 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用化合物302B 、以TEA為鹼且添加NaI之229B 及303A 代替化合物54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及256D 合成。化合物303A ：LC-MS (ESI) m/z: 776 [M+Na]+ 。化合物303 ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.24-1.51 (m, 5H), 1.65-1.77 (m, 7H), 1.90-1.99 (m, 4H), 2.34-2.44 (m, 3H), 2.66-2.68 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H)。
實例 304
合成 4-(((1s,4s)-4-(3,5- 二氯苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (304)
Figure 02_image785
化合物304A 、304B 、304C 及304D 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 及57C 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物285A 、以THF為溶劑之304A 、以THF為溶劑之304B 及304C 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以tBuONa為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以丙酮為溶劑之279C 及57B 合成。化合物304A ：LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.89-1.93 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 6.02 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H)。化合物304B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.80 (m, 8H), 2.42-2.45 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 7.04 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物304C ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.85-1.95 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.95-3.02 (m, 1H), 7.13 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 7.23-7.24 (m, 1H)。
利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化化合物304D ，得到化合物304D-1 及化合物304D-2 。化合物304D-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.21-1.44 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 7.12-7.13 (m, 1H)。
Figure 02_image787
化合物304E 、304F 及304 係 藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物304D-1 、304E 及304F 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物304E ：LC-MS (ESI) m/z:  504 [M+H]+ 。化合物304F ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ 。化合物304 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.65-1.79 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.25 (s, 3H)。
實例 305
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 苯甲醯氧基 ) 甲酯 (305)
Figure 02_image789
化合物305A 及305 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用化合物302B 、以TEA為鹼且添加NaI之苯甲酸氯甲酯及305A 代替化合物54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及256D 合成。化合物305A ：LC-MS (ESI) m/z: 770 [M+Na]+ 。化合物305 ：LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.63-1.65 (m, 4H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.60-2.61 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H)。
實例 306
合成 4-(4-(4-( 哌啶 -1- 基 ) 環己基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (306)
Figure 02_image791
化合物306B 、306C 、306D 及306 係藉由採用針對化合物160B 、中間物I 、1 及2 所述之程序，使用以MeOH為溶劑之化合物306A 、以Na2 CO3 為鹼之306B 、306C 及306D 代替以二氯甲烷為溶劑之化合物160A 、以K2 CO3 為鹼之4-溴苯酚、1E 及1 合成。化合物306B ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.36-1.50 (m, 10H), 1.74-2.54 (m, 10H), 6.63-6.68 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 9.08 (s, 1H)。化合物306C ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物306D ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物306 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.44-2.06 (m, 12.5H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 0.5H), 2.96-3.29 (m, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 307
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 甲酯 (307)
Figure 02_image793
化合物307A 及307 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用化合物302B 、以TEA為鹼且添加NaI之異丁酸氯甲酯及307A 代替化合物54B 、以Na2 CO3 為鹼且不採用NaI之特戊酸氯甲酯及256D 合成。化合物307A ：LC-MS (ESI) m/z: 736 [M+Na]+ 。化合物307 ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.18-1.19 (m, 6H), 1.64-1.70 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 4.74-4.75 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H)。
實例 308
合成 4-((( 順 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (308-1) 及 4-((( 反 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (308-2)
Figure 02_image795
化合物308B 、308C 及308D 係藉由採用針對化合物206C 、141 及279D 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、化合物308A 、以THF為溶劑之308B 及以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之308C 代替化合物206B 、中間物A 、以EtOAc為溶劑之140 及以HCl為酸及丙酮為溶劑之279C 合成。化合物308B ：LC-MS: (ESI) m/z: 285 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.92 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (brs, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 6.00-6.04 (m, 1H), 7.22 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物308C ：LC-MS: (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.65-1.90 (m, 8H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H)。化合物308D ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.84-1.98 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 4H), 2.96-3.06 (m, 1H), 7.09 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
在0℃下向化合物308D (1.47 g，6.05mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中添加DIBAL-H於甲苯中之溶液(25%，6.05mL)且在室溫下攪拌2小時。將其用稀HCl溶液(0.5m，50mL)淬滅且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物308E ，將其用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10%至30% v/v)進行純化，產生化合物308E-1 (反式異構體)及化合物308E-2 (順式異構體)。化合物308E-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+ ; 滯留時間：1.67min (214nm).1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.38-1.52 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物308E-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+ ; 滯留時間：1.72min (214nm)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.72 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.46-2.56 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 7.08 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H)。
Figure 02_image797
化合物308F-1 、308G-1 及308-1 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物308E-1 、308F-1 及308G-1 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物308F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物308G-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物308-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): 1.58-1.83 (m, 6H), 2.07 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 12.89 (s, 1H), 14.76 (s, 1H)。
Figure 02_image799
化合物308F-2 、308G-2 及308-2 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物308E-2 、308F-2 及308G-2 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物308F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物308G-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物308-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): 1.43-1.71 (m, 4H), 1.85 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 2.23 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.64 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 12.89 (s, 1H), 14.75 (s, 1H)。
實例 309
合成 4-(4- 氯 -3-( 環己基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (309)
Figure 02_image801
化合物309A 、309B 、309C 、309D 、309E 及309 係 藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用以K2 CO3 為鹼之化合物218A 、309A 、309B 、309C 、309D 及309E 代替以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物309A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物309B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.06-1.10 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 15H), 1.75-1.79 (m, 3H), 1.89-1.93 (m, 2H), 3.86 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H)。化合物309C ：LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ 。化合物309D ：LC-MS (ESI) m/z: 500 [M+H]+ 。化合物309E ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ 。化合物309 ：LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.04-1.27 (m, 5H), 1.63-1.82 (m, 6H), 3.83 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.59 (dd,J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 15.31 (s, 1H)。
實例 310
合成 4-((( 順 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (310)
Figure 02_image803
化合物310B 、310C 、310D 及310E 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 及57C 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物310A 、310B 、以1,4-二噁烷為溶劑之310C 及310D 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、140 、以丙酮為溶劑之279C 及57B 合成。化合物310B ：LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.93-1.96 (m, 2H), 2.50 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 4.04 (s, 4H), 6.07-6.09 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物310C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.68-1.90 (m, 8H), 2.60-2.66 (m. 1H), 4.00 (s, 4H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物310D ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.91-2.02 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 4H), 3.07-3.14 (m, 1H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化化合物310E ，得到化合物310E-1 (反式異構體)及化合物310E-2 (順式異構體)。化合物310E-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.39-1.60 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物310E-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.66-1.73 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
化合物310F 、310G 及310 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物310E-1 、310F 及310G 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物310F ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):1.24-1.34 (m, 2H), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 4H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 4H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物310G ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ 。化合物310 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):1.67-1.81 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.24 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 311
合成 4-( 螺 [4.5] 癸 -8- 基硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (311)
Figure 02_image805
化合物311A 、311B 及311 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用中間物D 、化合物284H 、311A 及311B 代替中間物H 、化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物311A ：LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ 。化合物311B ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ 。化合物311 ：LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.31-1.40 (m, 6H), 1.47-1.55 (m, 8H), 1.91-1.93 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H)。
實例 312
合成 4-(((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (312)
Figure 02_image807
化合物312A 、312B 、312C 及312 係藉由採用針對化合物243B 、4B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物21A 、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之312A 、312B 及312C 代替化合物243A 、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 及8E 合成。化合物312A ：LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ 。化合物312B ：LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+ 。化合物312C ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ 。化合物312 ：LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.53 (s, 2H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 313
合成 2,2,2- 三氟乙酸 4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 丙醯氧基 ) 甲酯 (313)
Figure 02_image809
化合物313A 及313 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用化合物267B 、以Et3 N為鹼及DMF/THF為溶劑且添加NaI之278B 及313A 代替特戊酸氯甲酯、以Na2 CO3 為鹼及DMF為溶劑且不採用NaI之化合物54B 及256D 合成。化合物313A ：LC-MS (ESI) m/z: 709 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 8H), 7.20-7.30 (m, 9H), 7.40-7.47 (m, 6H)。化合物313 ：LC-MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 (brs, 2H), 2.05-2.10 (m, 4H), 2.37-7.43 (m, 2H), 3.48 (brs, 4H), 5.99 (s, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 6H)。
實例 314
合成 4-((3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環戊基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (314)
Figure 02_image811
化合物314A 、314B 及314 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用中間物D 、化合物275E 、314A 及314B 代替中間物H 、化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物314A ：LC-MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+ 。化合物314B ：LC-MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.59-1.92, 2.11-2.43 (m, 5H), 2.47-2.52, 2.66-2.73 (m, 1H), 3.17-3.23, 3.36-3.42 (m, 1H), 4.04-4.23 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H)。化合物314 ：LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.62-1.89, 2.10-2.31 (m, 5H), 2.39-2.48, 2.62-2.70 (m, 1H), 3.14-3.23, 3.37-3.45 (m, 1H), 4.03-4.20 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)。
實例 315
合成 4-( 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (315)
Figure 02_image813
化合物315A 、315B 及315 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用中間物D 、化合物283I 、315A 及315B 代替中間物H 、化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物315A ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ 。化合物315B ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。化合物315 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.15-1.21 (m, 4H), 1.35 (brs, 8H), 1.47-1.62 (m, 4H), 1.84-1.87 (m, 2H), 3.52 (brs, 1H)。
實例 316
合成 4-(((4-( 哌啶 -1- 基 ) 萘 -1- 基 ) 甲基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (316)
Figure 02_image815
將4-溴萘-1-胺(316A ) (2.21 g，10mmol)、1,5-二溴戊烷(2.51 g，11mmol)及碳酸鉀(1.52 g，11mmol於DMF (80mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用冰水(90mL)稀釋且用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。將經合併之有機相用水(100mL)及鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至20% v/v)純化，得到化合物316B 。LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.56-1.70 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 4H), 3.03 (s, 4H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (t,J = 8.0 Hz, 2H)。
向化合物316B (1.1 g，3.8mmol)及TEA (10mL)於無水DMF (12mL)及MeOH (20mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (220mg，0.98mmol)及Xantphos (1.15 g，1.98mmol)且在90℃下在CO (5 atm)下攪拌24小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至15% v/v)純化，得到化合物316C 。LC-MS (ESI) m/z: 270 [M+H]+ 。
化合物316D 、316E 、316F 及316 係藉由採用針對化合物283C 、90C 、8F 及57E 所述之程序，使用化合物316C 、中間物D 、以DEAD為偶合試劑之316D 、316E 及316F 代替化合物283B 、中間物H 、以DIAD為偶合試劑之90B 、8E 及57D 合成。化合物316D ：LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+ 。化合物316E ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物316F ：LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ 。化合物316 ：LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.60 (s, 2H), 1.76-1.79 (m, 4H), 2.97 (br, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 8.10-8.17 (m, 2H)。
實例 317
合成 2,2,2- 三氟乙酸 4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 (( 環己烷羰基 ) 氧基 ) 甲酯 (317)
Figure 02_image817
化合物317A 及317 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用化合物229B 、以Et3 N為鹼及DMF/THF為溶劑且添加NaI之278B 及317A 代替特戊酸氯甲酯、以Na2 CO3 為鹼及DMF為溶劑且不採用NaI之化合物54B 及256D 合成。化合物317A ：LC-MS (ESI) m/z: 763 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.22-1.29 (m, 6H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 6H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.36-2.38 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 8H), 7.22-7.30 (m, 9H), 7.40-7.47 (m, 6H)。化合物317 ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.11-1.35 (m, 5H), 1.55-1.80 (m, 11H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.34 (brs, 4H), 5.94 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 4H)。
實例 318
合成 4-((4- 氯 -3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (318)
Figure 02_image819
在0℃下向2-(三氟甲氧基)苯胺(318A ) (2.655mg，15mmol)於乙酸(6mL)中之溶液中添加NBS (2.94 g，16.5mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將其在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物318B 。LC-MS (ESI) m/z: 256 [M +H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.89 (s, 2H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
化合物318C 、318D 、318E 及318 係藉由採用針對化合物30B 、35D 、1 及8F 所述之程序，使用採用亞硝酸第三丁酯之化合物318B 、以Xantphos為配位體之318C 、318D 及318E 代替採用亞硝酸異戊酯之化合物30A 、以X-phos為配位體之35C 、1E 及8E 合成。化合物318C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.34-7.42 (m, 2H), 7.50 (s, 1H)。化合物318D ：LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.37 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物318E ：LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ 。化合物318 ：LC-MS (ESI) m/z: 340 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.45 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H)。
實例 319
合成 4-((4'-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (319)
Figure 02_image821
化合物319A 、319B 及319 係藉由採用針對化合物4B 、1 及2 所述之程序，使用中間物F 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物297F 、319A 及319B 代替化合物4A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之(4-溴苯基)硼酸、1E 及1 合成。化合物319A ：LC-MS (ESI) m/z: 565 [M+H]+ 。化合物319B ：LC-MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+ 。化合物319 ：LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.00-2.10 (m, 4H), 3.41 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.56 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。
實例 320
合成 4-((5-( 三氟甲氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (320)
Figure 02_image823
化合物320A 、320B 、320C 、320D 、320E 及320 係藉由採用針對化合物57B 、57C 、57D 、57E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物211E 、320A 、320B 、以BF3 -Et2 O為酸及二氯甲烷為溶劑之320C 、320D 及320E 代替化合物57A 、57B 、57C 、以TFA為酸及溶劑之57D 、8E 及1E 合成。化合物320A ：LC-MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+ 。化合物320B ：LC-MS (ESI) m/z: 279 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 2.46 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物320C ：LC-MS (ESI) m/z: 510 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.47 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.95-4.99 (m, 1H), 5.65 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物320D ：LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+ 化合物320E ：LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+ 。化合物320 ：LC-MS (ESI) m/z: 346 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.92-3.01 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 13.33 (bs, 1H), 15.62 (bs, 1H)。
實例 321
合成 4-((4-(5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (321)
Figure 02_image825
化合物321B 、321C 、321D 、321E 及321 係藉由採用針對化合物4B 、30B 、35D 、1 及8F 所述之程序，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物321A 、採用亞硝酸異戊酯及CuBr2 之321B 、以Xantphos為配位體之321C 、320D 及320E 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、採用亞硝酸異戊酯及CuCl2 之30A 、以X-phos為配位體之35C 、1E 及8E 合成。化合物321B ：LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ 。化合物321C ：LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+ 。化合物321D ：LC-MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+ 。化合物321E ：LC-MS (ESI) m/z: 411 [M+H]+ 。化合物321 ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.46-7.49 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.52 (s, 1H)。
實例 322
合成 4-(((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (322)
Figure 02_image827
化合物322A 、322B 及322 係藉由採用針對化合物4B 、57E 及8F 所述之程序，使用3,4-二氯苯基硼酸、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物312A 、322A 及322B 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、57D 及8E 合成。化合物322A ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ ;1 H-NMR: (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.26-4.28 (m, 4H), 5.61 (s, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.36 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。化合物322B ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物322 ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 4.62 (s, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 4H), 7.78 (s, 1H)。
實例 323
合成 4-((1-(3,4- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (323)
Figure 02_image829
化合物323A 、323B 及323 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物286B 、323A 及323B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物323A ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (q,J = 6.0 Hz, 2H ), 5.62 (s, 2H), 6.68 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物323B ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。化合物323 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.85 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 324
合成 4-((1-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (324)
Figure 02_image831
化合物324A 、324B 及324 係藉由採用針對化合物90C 、1 及2 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物287B 、324A 及324B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及1 合成。化合物324A ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。化合物324B ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。化合物324 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.65-1.68 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 3.06 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 3.79 -3.84 (m, 3H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 325
合成 4-((1-(3,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (325)
Figure 02_image833
化合物325A 、325B 及325 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物285B 、325A 及325B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物325A ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。化合物325B ：LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+ 。化合物325 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.68 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 13.34 (s, 1H), 15.52 (s, 1H)。
實例 326
合成 4-((4-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (326)
Figure 02_image835
化合物326B 、326C 、326D 、326E 、326F 、326G 及326 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物326A 、以MeOH為溶劑之326B 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之326C 、326D 、中間物D 、326E 、326F 及326G 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及丙酮為溶劑之279C 、57B 、中間物H 、90B 、8E 及1E 合成。化合物326B ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ 。化合物326C ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ 。化合物326D ：LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+ 。化合物326E ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M-OH]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42-1.58 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 8 Hz, 1H)。化合物326F ：LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。化合物326G ：LC-MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+ 。化合物326 ：LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.71-1.80 (m, 4H), 1.98-1.99 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 7.18 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8 Hz, 1H), 13.25 (s, 1H), 15.52(s, 1H)。
實例 327
合成 4-((4-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (327)
Figure 02_image837
化合物327B 、327C 、327D 、327E 、327F 、327G 及327 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物327A 、以MeOH為溶劑之327B 、327C 、327D 、中間物D 、以DEAD為偶合試劑之327E 、327F 及327G 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、279C 、57B 、中間物H 、以DIAD為偶合試劑之90B 、8E 及1E 合成。化合物327B ：LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ 。化合物327C ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。化合物327D ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ 。化合物327E ：LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+Na]+ 。化合物327F ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物327G ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物327 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.75-1.84 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 4H), 13.3 (s, 1H), 15.44-15.47 (m, 1H)。
實例 328
合成 4-(((3',5'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (328)
Figure 02_image839
化合物328A 、328B 及328 係藉由採用針對化合物8B 、1 及8F 所述之程序，使用3,5-二氯苯基硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物312A 、328A 及328B 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、1E 及8E 合成。化合物328A ：LC-MS (ESI) m/z: 528 [M+H]+ 。化合物328B ：LC-MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+ 。化合物328 ：LC-MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.54 (s, 2H), 7.45 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.73 (d,J = 2.4 Hz, 2H)。
實例 329
合成 4-(((3'- 氯 -4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (329)
Figure 02_image841
化合物 329A 、329B 及329 係藉由採用針對化合物8B 、1 及8F 所述之程序，使用3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物312A 、329A 及329B 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、1E 及8E 合成。化合物329A ：LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+ 。化合物329B ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物329 ：LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.54 (s, 2H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H),
實例 330
合成 4-((1-(2,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (330)
Figure 02_image843
化合物330A 、330B 及330 係藉由採用針對化合物90C 、57E 及8F 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物291B 、330A 及330B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、57D 及8E 合成。化合物330A ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。化合物330B ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。化合物330 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.88-1.93 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 1H), 7.01 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 331
合成 4-((( 順 )-4-(3,5- 二氯苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (331)
Figure 02_image845
化合物331A 、331B 及331 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物304D-1 、331A 及331B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物331A ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物331B ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ 。化合物331 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.72-1.75 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 6H), 2.64-2.66 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.26 (s, 1H)。
實例 332
合成 4-((( 順 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (332)
Figure 02_image847
化合物332A 、332B 及332 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物310E-1 、332A 及332B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物332A ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物332B ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ 。化合物332 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):1.75-1.78 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 6H), 2.71-2.76 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 333
合成 4-(( 甲基 (4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (333)
Figure 02_image849
向4-溴苯胺(60A ) (1.71 g，10.0mmol)於THF (100mL)及水(10mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.14 g，30.0mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.27 g，15.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物333A 。LC-MS (ESI) m/z: 216 [M-55]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.52 (s, 9H), 6.48 (brs, 1H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
化合物333B 、333C 、333D 、333E 、333F 及333 係藉由採用針對化合物4B 、63A 、70C 、178A 、8F 及1 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物333A 、在室溫下以K2 CO3 為鹼之333B 、333C 、333D 、333E 及333F 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、在60℃下以Cs2 CO3 為鹼之61F 、70B 、82C 、8E 及1E 合成。化合物333B ：LC-MS (ESI) m/z: 298 [M-55]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.55 (s, 9H), 6.54 (brs, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物333C ：LC-MS (ESI) m/z: 312 [M-55]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物333D ：LC-MS (ESI) m/z: 268 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.58 (brs, 1H), 2.90 (s, 3H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物333E ：LC-MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+ 。化合物333F ：LC-MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ 。化合物333 ：LC-MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.11 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 334
合成 4-(3-( 環丙基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (334)
Figure 02_image851
化合物334A 、334B 及334 係藉由採用針對化合物206C 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物288C 、334A 及334B 代替化合物206B 、217D 及8E 合成。化合物334A ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物334B ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ 。化合物334 ：LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.35-0.37 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 1H), 3.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 13.28 (s, 1H), 15.79 (s, 1H)。
實例 335
合成 4-((4- 氯 -3-( 環己基甲氧基 ) 苯基 ) 亞磺醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (335)
Figure 02_image853
化合物335A 係藉由採用針對化合物35D 所述之程序，使用化合物309A 代替化合物35C 合成，LC-MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+ 。
向化合物335A (492mg，0.95mmol)於CH3 CN (15mL)中之溶液中添加CAN (2.6 g，6.8mmol)於H2 O (5mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物335B 。LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+ 。
化合物335 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物335B 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.04-1.26 (m, 5H), 1.69-1.83 (m, 6H), 3.87-3.90 (m, 2H), 7.27 (dd,J = 0.8, 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 336
合成 4-((4- 氯 -3-( 環己基甲氧基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (336)
Figure 02_image855
在室溫下向化合物335B (140mg，0.34mmol)及NaI (255mg，1.70mmol)於CH3 CN (15mL)中之混合物中滴加純TiCl4 (0.19mL，1.70mmol)且在室溫下攪拌0.5小時。將混合物倒入H2 O (50mL)中且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物336A 。LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+H]+ 。
化合物336 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物336A 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.03-1.26 (m, 5H), 1.63-1.81 (m, 6H), 3.84 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.0 (dd,J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 13.46 (s, 1H), 15.60 (s, 1H)。
實例 337
合成 4-((( 順 )-4-(3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (337)
Figure 02_image857
化合物337B 、337C 、337D 、337E 、337F 、337G 、337H 及337 係藉由採用針對化合物56B 、8B 、141 、279D 、57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用採用KI之化合物337A 、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之337B 、以MeOH為溶劑之337C 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之337D 、337E 、中間物D 、337F 、337G 及337H 代替採用CuCl之化合物56A 、(4-溴苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及丙酮為溶劑之279C 、57B 、中間物H 、90B 、8E 及1E 合成。化合物337B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.23 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H)。化合物337C ：LC-MS (ESI) m/z: 335 [M+H]+ 。化合物337D ：LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+ 。化合物337E ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ 。化合物337F ：LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40-1.51 (m, 5H), 1.93 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 2.11 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H)。化合物337G ：LC-MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+ 。化合物337H ：LC-MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+ 。化合物337 ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.70-1.78 (m, 4H), 1.97 (s, 4H), 2.71-2.76 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 13.32 (s, 1H), 15.52(s, 1H)。
實例 338
合成 4-((1-(3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (338)
Figure 02_image859
化合物338A 、338B 、338C 及338 係藉由採用針對化合物270B 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用以Cs2 CO3 為鹼之化合物337B 、中間物D 、338A 、338B 及338C 代替以K2 CO3 為鹼之化合物270A 、中間物H 、90B 、8E 及1E 合成。化合物338A ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ 。化合物338B ：LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+ 。化合物338C ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物338 ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.59-1.67 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 3.02 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 3.74 (d ,J = 13.2 Hz, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 15.49 (s, 1H)。
實例 339
合成 4-((4-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (339)
Figure 02_image861
將化合物297E (500mg，1.82mmol)、中間物D (639mg，2.18mmol)、L-脯胺酸(63mg，0.55mmol)、CuI (34mg，0.182mmol)及K2 CO3 (502mg，3.64mmol)於無水DMF (15mL)中之混合物在110℃下在N2 下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，33% v/v)純化，得到化合物339A 。LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ 。
化合物339B 及339 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物339A 及339B 代替化合物1E 及8E 合成。化合物339B ：LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+ 。化合物339 ：LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.00-2.07 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H)。
實例 340
合成 4-((4-(3-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (340)
Figure 02_image863
化合物340B 、340C 、340D 及340E 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 及57C 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物340A 、以MeOH為溶劑之340B 、以THF為酸及二氯甲烷為溶劑之340C 及340D 代替(4-溴苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及丙酮為溶劑之279C 及57B 合成。化合物340B ：LC-MS (ESI) m/z: 300 [M+H]+ 。化合物340C ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ 。化合物340D ：LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ 。化合物340E ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ 。
向化合物340E (450mg，1.74mmol)及三乙胺(750mg，7.42mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(397mg，3.46mmol)且在30℃下攪拌3小時。將混合物用水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物340F 。LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ 。
化合物340G 、340H 及340 係藉由採用針對化合物1E 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、在90℃下之化合物340F 、340G 及340H 代替化合物1D 、在90℃下之中間物B 、8E 及1E 合成。化合物340G ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物340H ：LC-MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+ 。化合物340 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.79 (m, 10H), 1.94-2.00 (m, 4H), 2.62-2.65 (m, 1H), 3.63-3.79 (m, 4H), 4.15 (s, 1H), 7.16-7.36 (m, 4H)。
實例 341
合成 4-((( 順 )4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (341)
Figure 02_image865
化合物341B 、341C 、341D 、341E 、341F 、341G 及341 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 、57C 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物341A 、以THF/MeOH為溶劑之341B 、以1,4-二噁烷為溶劑之341C 、341D 、中間物D 、以DEAD為偶合試劑之341E 、341F 及341G 代替(4-溴苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以丙酮為溶劑之279C 、57B 、中間物H 、以DIAD為偶合試劑之90B 、1E 及8E 合成。化合物341B ：LC-MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 6H), 3.22-3.25(m, 4H), 4.03(m, 4H), 5.89-5.91 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物341C ：LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.68-1.77 (m, 3H), 1.84-1.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.73-2.76 (m, 6H), 3.26-3.29 (m, 4H), 3.99(s, 4H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物341D ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ 。化合物341E ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ 。化合物341F ：LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 4H), 2.36-2.37 (m, 4H), 2.58-2.61 (m, 5H), 3.20-3.23 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物341G ：LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ 。化合物341 ：LC-MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.72 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 6H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 5H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.58-3.62 (s, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.18 (br, 1H), 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 342
合成 4-((2- 氯 -4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (342)
Figure 02_image867
在0℃下向4-溴-3-氯苯胺(341A ) (3.6 g，14.6mmol)於HCl水溶液(12N，4mL)及冰(7.0 g)中之懸浮液中緩慢添加NaNO2 (1.0 g，14.6mmol)於水(7.0mL)中之溶液且在0℃下攪拌30分鐘。將重氮鹽溶液滴加至O -乙基二硫代碳酸鉀(4.5 g，28mmol)於水(7.0mL)中之經攪拌溶液中。將混合物小心地升溫至75℃且攪拌1.5小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用NaHCO3 飽和水溶液(40mL)稀釋且用乙醚(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物341B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.63 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
向化合物341B (3.5 g，11.3mmol)於EtOH (25mL)中之溶液中添加KOH (3.6 g，64.3mmol)。將混合物在回流下在氮氣下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用乙醚(45mL×3)洗滌。將水層用稀H2 SO4 水溶液(2N)酸化至pH 2且用CH2 Cl2 (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物341C 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.51 (s, 1H), 6.94 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
化合物341D 、341E 、341F 及341 係藉由採用針對化合物1E 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用在80℃下以Na2 CO3 為鹼之化合物341C 、169B 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之341D 、341E 及341F 代替在50℃下以K2 CO3 為鹼之化合物1D 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、8E 及1E 合成。化合物341D ：LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.70 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物341E ：LC-MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+ 。化合物341F ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物341 ：LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.56-1.63 (m, 6H), 3.39-3.46 (m, 4H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4HZ, 1H), 7.63 (s, 1H), 13.52 (s, 1H), 15.86 (s, 1H)。
實例 343
合成 4-((2- 氯 -5-( 環戊基甲氧基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (343)
Figure 02_image869
化合物343A 、343B 、343C 及343 係藉由採用針對化合物27B 、35D 、217E 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環戊烷、以K2 CO3 為鹼之化合物219A 、343A 、343B 及343C 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、35C 、217D 及8E 合成。化合物343A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物343B ：LC-MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+ 。化合物343C ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+ 。化合物343 ：LC-MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.22-1.32 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 3.78 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 344
合成 4-((1-(4- 氰基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (344)
Figure 02_image871
化合物344B 、344C 、344D 及344 係藉由採用針對化合物297C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物270A 、在100℃下以Cs2 CO3 為鹼之344A 、中間物D 、344B 、344C 及344D 代替化合物297B 、在70℃下以K2 CO3 為鹼之397A 、中間物H 、90B 、8E 及1E 合成。化合物344B ：LC-MS (ESI) m/z: 203 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.61-1.68 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物344C ：LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+ 。化合物344D ：LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+ 。化合物344 ：LC-MS (ESI) m/z: 330 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.68 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 3H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 13.29 (s, 1H), 15.52 (s, 1H)。
實例 345
合成 4-((( 順 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (345)
Figure 02_image873
化合物345A 、345B 及345 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、以DEAD為偶合試劑之化合物308E-1 、345A 及345B 代替中間物H 、以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物345A ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物345B ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物345 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.68-1.78 (m, 2H), 1.84-2.14 (m, 6H), 2.58-2.69 (m, 1H), 4.19 (brs, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H)。
實例 346
合成 4-((1-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (346)
Figure 02_image875
化合物346B 、346C 、346D 及346 係藉由採用針對化合物6B 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物270A 、以Ruphos為配位體及THF為溶劑之346A 、中間物D 、346B 、346C 及346D 代替1-甲基哌嗪、以Xantphos為配位體及甲苯為溶劑之化合物6A 、中間物H 、90B 、8E 及1E 合成。化合物346B ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ 。化合物346C ：LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+ 。化合物346D ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物346 ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.64-1.67 (m, 2H), 2.10 -2.13 (m, 2H), 2.98 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 3.67-3.75 (m, 3H), 6.96 (d,J = 13 Hz, 1H), 7.13(d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 15.52 (s, 1H)。
實例 347
合成 4-((( 順 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (347)
Figure 02_image877
化合物347B 係藉由採用針對化合物57C 所述之程序，使用以THF/MeOH為溶劑之化合物347A 代替以MeOH為溶劑之化合物57B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 159 [M-OH]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.39-1.65 (m, 4H), 1.95 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.11 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H)。
在-8℃下向化合物347B (2.17 g，12.32mmol)於無水二氯甲烷(60mL)中之溶液中以若干份添加AlCl3 (2.14 g，16.02mmol)且攪拌15分鐘，隨後經10分鐘滴加溴(0.56mL，11.09mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液。將混合物在-8℃下攪拌10分鐘且倒入冰水(50mL)中。向混合物中添加濃鹽酸(30mL)且在室溫下攪拌1小時。分離有機相且用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。在減壓下濃縮經合併之有機相。將殘餘物用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用EDTA飽和溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至30% v/v)純化，得到化合物347C 。LC-MS (ESI) m/z: 237 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.37-1.46 (m, 4H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
化合物347D 、347E 、347F 、347G 及347 係藉由採用針對化合物301A 、90C 、182B 、8F 及57E 所述之程序，使用吡咯啶-2-酮、以第三丁基Brettphos為配位體及K3 PO4 為鹼及tBuOH/H2 O為溶劑之化合物347C 、347D 、中間物D 、以硼烷-甲硫醚複合物為還原劑之347E 、347F 及347G 代替化合物297B 、以X-Phos為配位體及Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之中間物I 、中間物H 、90B 、以硼烷-THF複合物為還原劑之182A 、8E 及57D 合成。化合物347D ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.41-1.57 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.61 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.86 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。化合物347E ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物347F ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。化合物347G ：LC-MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+ 。化合物347 ：LC-MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.64-1.65 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 8H), 2.40 (s, 1H), 3.19 (s, 4H), 4.11 (s, 1H), 6.51 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 348
合成 4-((( 順 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (348)
Figure 02_image879
化合物348A 、348B 及348 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物272E-2 、中間物D 、348A 及348B 代替化合物90B 、中間物H 、8E 及1E 合成。化合物348A ：LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。化合物348B ：LC-MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+ 。化合物348 ：LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.62-1.65 (m, 2H), 1.79-2.02 (m, 6H), 2.54-2.61 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H
實例 349
合成 4-((4'-(2- 甲基哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (349)
Figure 02_image881
化合物349B 係藉由採用針對化合物297C 所述之程序，使用在100℃下以Cs2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之化合物349A 代替在70℃下以K2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物297B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 221 [M+H]+ 。
在60℃下向化合物349B (2.2 g，10mmol)及Ranny-Ni (1.0 g)於EtOH (20mL)中之混合物中滴加85%N2 H4 . H2 O (3mL)，且在此溫度下攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，35% v/v)純化殘餘物，得到化合物。LC-MS (ESI) m/z: 191 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.88 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.94-2.96 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.46 (brs, 2H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H)
化合物349D 、349E 、349F 、349G 及349 係藉由採用針對化合物30B 、27C 、4B 、57E 及8F 所述之程序，使用採用亞硝酸異戊酯/CuBr2 且以THF為溶劑之化合物349C 、349D 、349E 、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物F 、349F 及349G 代替採用亞硝酸異戊酯/CuCl2 且以MeCN為溶劑之化合物30A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、57D 及8E 合成。化合物349D ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ 。化合物349E ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ 。化合物349F ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物349G ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ 。化合物349 ：LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.99 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.50-1.61 (m, 4H), 1.73-1.75 (m, 2H), 2.88-2.90 (m, 1H), 3.41-3.42 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.97-.99 (m, 2H), 7.48-7.64 (m, 6H)。
實例 350
合成 4-(((1-(3,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (350)
Figure 02_image883
化合物350A 及350B 係藉由採用針對化合物270B 及340F 所述之程序，使用化合物285A 及350A 代替化合物197A 及340E 合成。化合物350A ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ 。化合物350B ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。
向化合物350B (0.72 g，2.22mmol)於DMF (20mL)中之溶液中添加KSAc (759mg，6.66mmol)且在130℃下攪拌2小時。將混合物用H2 O (30mL)稀釋且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物350C 。LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ 。
在將LiAlH4 (23mg，0.2mmol)於THF (10mL)中之懸浮液在0℃下攪拌10分鐘後，向該懸浮液中添加化合物350C (60mg，0.2mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將其用10%NaOH水溶液(20mL)淬滅且用EtOAc (30mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物350D 。LC-MS (ESI) m/z:  262 [M+H]+ 。
化合物350E 、350F 及350 係藉由採用針對化合物243B 、57E 及8F 所述之程序，使用以K2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物350D 、350E 及350F 代替以Na2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之化合物243A 、57D 及8E 合成。化合物350E ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物350F ：LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+ 。化合物350 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.44-1.47 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 3H), 3.67-3.71 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.91-6.92 (m, 2H)。
實例 351
合成 4-((3-( 環戊基氧基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (351)
Figure 02_image885
化合物351A 、351B 、351C 及351 係藉由採用針對化合物27B 、35D 、1 及8F 所述之程序，使用溴環戊烷、化合物131A 、351A 、351B 及351C 代替2-溴丙烷、化合物27A 、35C 、1E 及8E 合成。化合物351A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.60-1.65 (m, 2H), 1.74-1.93 (m, 6H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物351B ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.53-4.56 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物351C ：LC-MS (ESI) m/z: 334 [M+H]+ 。化合物351 ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.58-1.63 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.86-1.95 (m, 2H), 4.77 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.26 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 352
合成 4-((( 順 )-4-(4- 氰基苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (352)
Figure 02_image887
化合物352B-1 、352B-2 、352C 、352D 及352 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物352A 、中間物D 、352B-2 、352C 及352D 代替化合物57B 、中間物H 、90B 、8E 及1E 合成。化合物352B-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.64-1.71 (m, 4H), 1.86-1.96 (m, 4H), 2.57-2.63 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 2H)。化合物352B-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.39-1.58 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 2H)。化合物352C ：LC-MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+ 。化合物352D ：LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+ 。化合物352 ：LC-MS (ESI) m/z: 329 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.73-1.77 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 6H), 2.71-2.78 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.1 Hz, 2H)。
實例 353
合成 4-(4- 氯 -3-( 環戊基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (353)
Figure 02_image889
化合物353A 、353B 、353C 、353D 、353E 及353 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環丙烷、以K2 CO3 為鹼之化合物218A 、353A 、353B 、353C 、353D 及353E 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物353A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物353B ：LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+ 。化合物353C ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+ 。化合物353D ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物353E ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ 。化合物353 ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.31-1.39 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.59 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 13.24 (s, 1H), 15.24 (s, 1H)。
實例 354
合成 4-((1-(3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (354)
Figure 02_image891
化合物354A 、354B 及354 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物338A 、354A 及354B 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物354A ：LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+ 。化合物354B ：LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。化合物354 ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.76 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.02 (s, 1H), 12.84 (s, 1H), 14.78 (s, 1H)。
實例 355
合成 4-((( 順 )-4-(3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (355)
Figure 02_image893
化合物355A 、355B 及355 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物337F 、355A 及355B 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物354A ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ 。化合物354B ：LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+ 。化合物354 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.85 (m, 6H), 2.06 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 12 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 12.95 (s, 1H), 14.79 (s, 1H)。
實例 356
合成 4-((( 順 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (356)
Figure 02_image895
化合物356A 、356B 、356C 及356 係藉由採用針對化合物90C 、182B 、8F 及57E 所述之程序，使用化合物347D 、以硼烷-甲硫醚複合物為還原劑之356A 、356B 及356C 代替化合物90B 、以硼烷-THF複合物為還原劑之182A 、8E 及57D 合成。化合物356A ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物356B ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。化合物356C ：LC-MS (ESI) m/z: 477 [M+H]+ 。化合物356 ：LC-MS (ESI) m/z: 357 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.52 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 3.18-3.21 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 6.54 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 357
合成 4-(2- 氯 -5-( 環戊基甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (357)
Figure 02_image897
化合物357A 、357B 、357C 、357D 及357 係藉由採用針對化合物27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物343A 、357A 、357B 、357C 及357D 代替化合物27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物357A ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物357B ：LC-MS (ESI) m/z: 225 [M-H]¯ 。化合物357C ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物357D ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ 。化合物357 ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.22-1.32 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 1H), 3.80 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.81 (dd,J = 8.8,2.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 13.21 (s, 1H), 15.14 (s, 1H)。
實例 358
合成 4-(3- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (358)
Figure 02_image899
化合物358B 、358C 及358 係藉由採用針對中間物I 、化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物358A 、358B 及358C 代替4-溴苯酚、化合物8E 及1E 合成。化合物358B ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ 。化合物358C ：LC-MS (ESI) m/z: 909 [2M+Na]+ 。化合物358 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ ;1 H-NMR (d -DMSO, 400MHz):δ (ppm) 7.18 (s, 1H), 7.29 (t,J = 2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H)。
實例 359
合成 4-((1-(4- 氰基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (359)
Figure 02_image901
化合物359A 、359B 及359 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物344B 、359A 及359B 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物359A ：LC-MS (ESI) m/z: 462 [M+H]+ 。化合物359B ：LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ 。化合物359 ：LC-MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.78 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 4.86-4.87 (m, 1H), 7.05 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 12.79 (s, 1H), 14.79 (s, 1H)。
實例 360
合成 4-((( 順 )-4-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (360)
Figure 02_image903
Figure 02_image905
化合物360A 、360B 、360C 、360D-1 、360D-2 、360E 、360F 及360 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、308E-1 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物32A 、以MeOH為溶劑之360A 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之360B 、360C 、以DEAD為偶合試劑之360D-2 、360E 及360F 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及丙酮為溶劑之279C 、308D 、以DIAD為偶合試劑之90B 、1E 及8E 合成。化合物360A ：LC-MS (ESI) m/z: 335 [M+H]+ 。化合物360B ：LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+ 。化合物360C ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ 。化合物360D-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 278 [M+H-OH]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.64-1.70 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.34 (s, 1H)。化合物360D-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 278 [M+H-OH]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.41-1.51 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 1H), 3.63-3.78 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.30 (s, 1H)。化合物360E ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ 。化合物360F ：LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ 。化合物360 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.75 (m, 4H), 2.04-2.26 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.53 (s, 1H)。
實例 361
合成 4-((1-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (361)
Figure 02_image907
化合物361A 、361B 及361 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物346B 、361A 及361B 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物361A ：LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+ 。化合物361B ：LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。化合物361 ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.78 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 6.99 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 14.76 (s, 1H)。
實例 362
合成 4-(4- 氯 -3-((4- 氟苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (362)
Figure 02_image909
化合物362A 、362B 、362C 、362D 、362E 及362 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用1-(溴甲基)-4-氟苯、化合物218A 、362A 、362B 、362C 、362D 及362E 代替2-溴丙烷、化合物27A 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物362A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.23 (s, 2H), 7.18 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 8.0, 5.9 Hz, 2H)。化合物362B ：LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+ 。化合物362C ：LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+ 。化合物362D ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+H]+ 。化合物362E ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+ 。化合物362 ：LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.16 (s, 2H), 6.62 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.3, 5.8 Hz, 2H)。
實例 363
合成 4-((( 順 )-4-(4- 胺甲醯基苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (363)
Figure 02_image911
化合物363A 及363B 係藉由採用針對化合物90C 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物352B-2 及363A 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 及1E 合成。化合物363A ：LC-MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26-1.31 (m, 4H), 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.73 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 4H), 7.60 ( d,J = 8.2 Hz, 2H)。化合物363B ：LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+ 。
向化合物363B (140mg，0.41mmol)於EtOH (10mL)及H2 O (5mL)中之溶液中添加LiOH . H2 O (86mg，2.05mmol)且在40℃下攪拌隔夜。將其在減壓下濃縮且利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物363 。LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.59 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.07 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 2.64-2.70 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 3H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 12.90 (s, 1H), 14.74 (s, 1H)。
實例 364
合成 4-((( 反 )-4-(4- 胺甲醯基苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (364)
Figure 02_image913
化合物364A 、364B 及364 係藉由採用針對化合物90C 、1 及363 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物352B-1 、364A 及364B 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、1E 及363B 合成。化合物364A ：LC-MS (ESI) m/z: 461 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.59 (m, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 -7.29 (m, 4H), 7.58 ( d,J = 8.2 Hz, 2H)。化合物364B ：LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+ 。化合物364 ：LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.51-1.66 (m, 4H), 1.86 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.23 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 2.60-2.65 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H)。
實例 365
合成 4-((( 順 )-4-(4- 氰基苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (365)
Figure 02_image915
化合物365A 及365 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物353A 及365A 代替化合物8E 及1E 合成。化合物365A ：LC-MS (ESI) m/z: 433 [M+H]+ 。化合物365 ：LC-MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.66-1.80 (m, 4H), 2.08-2.08 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.2 Hz, 2H)。
實例 366
合成 4-((1,3- 雙 (4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (366)
Figure 02_image917
向DCC (2.23 g，10.8mmol)及DMAP (0.35 g，2.91mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之溶液中緩慢添加2-(4-溴苯基)乙酸(366A ) (2.0 g，9.35mmol)於無水二氯甲烷(80mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc (50mL)與水(50mL)之間。分離有機層，用鹽水(30mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至25% v/v)純化，得到化合物366B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.87 (s, 4H), 7.13 (d,J = 8.3 Hz, 4H), 7.49 (d,J = 8.3 Hz, 4H)。
化合物366C 、366D 、366E 、366F 及366 係藉由採用針對化合物8B 、57C 、90C 、217E 及8F 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物366B 、366C 、366D 、366E 及366F 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、57B 、90B 、217D 及8E 合成。化合物366C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.95 (s, 4H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 4H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 4H)。化合物366D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.75 (ddd,J = 21.2, 13.6, 6.2 Hz, 4H), 3.90 - 4.08 (m, 1H), 4.76 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 4H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 4H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 4H), 7.72 - 7.83 (m, 4H)。化合物366E ：LC-MS (ESI) m/z: 792 [M+H]+ 。化合物366F ：LC-MS (ESI) m/z: 672 [M+H]+ 。化合物366 ：LC-MS (ESI) m/z: 644 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.06 (s, 4H), 5.17 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 7.76 (d,J = 8.7 Hz, 4H), 12.98 (s, 1H), 14.78 (s, 1H)。
實例 367
合成 4-((1-(5- 氯 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (367)
Figure 02_image919
將2-溴-4-氯-1-(三氟甲氧基)苯(367A ) (2 g，7.3mmol)、化合物270A (3 g，29.2mmol)及Cs2CO3 (9.6 g，29.4mmol)於DMF (20mL)中之溶液於微波烘箱中在180℃下在氮氣下攪拌8小時。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至20% v/v)純化，得到化合物367B 。LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm)  1.67-1.76 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
化合物367C 、367D 及367 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物367B 、367C 及367D 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物367C ：LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-1.80 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.76  (s, 3H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.29-5.33 (m, 3H), 6.84-6.97 (m, 4H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H)。化合物367D ：LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。化合物367 ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.82-1.90 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.10 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.8Hz, 1H)。
實例 368
合成 4-((( 順 )-4-(4-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (368)
Figure 02_image921
Figure 02_image923
化合物368A 、368B 、368C 、368D-1 、368D-2 、368E 、368F 及368 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物297E 、以MeOH為溶劑之368A 、以1,4-二噁烷為溶劑之368B 、368C 、368D-1 、368E 及368F 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、用EtOAc為溶劑之140 、以丙酮為溶劑之279C 、57B 、90B 、8E 及1E 合成。化合物368A ：LC-MS (ESI) m/z: 336 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.91 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.34 (t,J = 6.0 Hz, 4H), 4.01  (s, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物368B ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.56-1.96 (m, 8H), 2.04-2.14 (m, 4H), 2.46-2.52 (m, 1H), 3.31 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 3.98  (s, 4H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物368C ：LC-MS (ESI) m/z: 294 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.96 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 6H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.33 (t,J = 6.0 Hz, 4H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物368D-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.36-1.51 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 6H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.31 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 3.65-3.70 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物368D-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.70 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.04-2.14 (m, 4H), 2.44-2.51 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物368E ：LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.74 (m, 6H), 2.06-2.15 (m, 6H), 2.52-2.53 (m, 1H), 3.33 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.40 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物368F ：LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。化合物368 ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.54-1.57 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 6H), 2.49-2.53 (m, 1H), 3.27 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 4.94 (s, 1H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 369
合成 4-((3-(3,4- 二氯苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (369)
Figure 02_image925
將3,4-二氯苯胺(69A ) (16.2 g，0.1mol)及呋喃-2,5-二酮(9.8 g，0.1mmol)於1,2-二氯乙烷(150mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於Ac2 O (100mL)中且在100℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，用石油醚(100mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到化合物369A 。LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 6.88 (s, 2H), 7.28 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H)。
在室溫下向化合物369A (10.7 g，44.2mmol)於甲苯(130mL)中之混合物中滴加2-重氮乙酸乙酯於二氯甲烷中之溶液(90%wt，5.04 g，44.2mmol)且將所得混合物在100℃下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，用石油醚(50mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到化合物369B 。LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 4.13-4.26 (m, 2H), 4.65 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 5.09 (dd,J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 9.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
將化合物369B (1.07 g，3mmol)在190℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (30mL)中且在減壓下蒸發並利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物369C 。LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ 。
在0℃下向化合物369C (2.38 g，7.25mmol)於無水THF (25mL)中之溶液中滴加BH3 -Me2 S於THF中之溶液(2m，15mL，30mmol)且在回流下加熱隔夜。在冷卻至0℃之後，將混合物用甲醇(25mL)緩慢地淬滅且在回流下加熱1小時。在減壓下蒸發混合物。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至30% v/v)純化殘餘物，得到化合物369D 。LC-MS (ESI) m/z: 258 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.06-1.12 (m, 1H), 1.35-1.38 (m, 1H), 1.64-1.65 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 3.50 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 6.35 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
化合物369E 、369F 及369 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物369D 、369E 及369F 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物369E ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物369F ：LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ 。化合物369 ：LC-MS (ESI) m/z: 369 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.29-1.34 (m, 1H), 1.85-1.87 (m, 2H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.55 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.26 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 370
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 (( 二乙基胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯 (370)
Figure 02_image927
在0℃下向二乙胺(3.86 g，52.9mmol)於THF (150mL)中之溶液中滴加氯甲酸氯甲酯(370A ) (3.38 g，26.4mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋且用H2 O (100mL)洗滌。將有機層用HCl溶液(1M，50mL)及NaHCO3 水溶液(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到化合物370B 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
化合物370C 及370 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用以TEA為鹼且添加NaI之化合物370B 、302B 及370C 代替以Na2 CO3 為鹼且不添加NaI之特戊酸氯甲酯、化合物54B 及256D 合成。化合物370C ：LC-MS (ESI) m/z: 765 [M+Na]+ 。化合物370 ：LC-MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.11-1.16 (m, 6H), 1.62-1.69 (m, 4H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 4H), 4.72-4.74 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H)。
實例 371
合成 2-4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 異丁醯氧基 ) 乙酯 (371)
Figure 02_image929
在0至5℃下向2-溴乙醇(2.3 g，18.9mmol)及TEA (2.9 g，28.3mmol)於己烷(30mL)中之溶液中添加異丁醯氯(371A ) (2 g，18.9mmol)且在室溫下攪拌16小時。用水(20mL)稀釋反應混合物。將有機層用稀HCl水溶液(1N，20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物371B 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 2.58-2.62 (m, 1H), 3.52 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.38 (d,J = 6.0 Hz, 2H)。
化合物371C 及371 係藉由採用針對化合物54C 及256 所述之程序，使用以TEA為鹼且添加NaI之化合物371B 、302B 及371C 代替以Na2 CO3 為鹼且不添加NaI之特戊酸氯甲酯、化合物54B 及256D 合成。化合物371C ：LC-MS (ESI) m/z: 750 [M+Na]+ 。化合物371 ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.15 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.63-1.68 (m, 4H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.33-2.34 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H)。
實例 372
合成 4-(2-( 雙 (4- 氯苄基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (372)
Figure 02_image931
Figure 02_image933
將4-氯苯甲醛(372A ) (281mg，2.0mmol)及(4-氯苯基)甲胺(372B ) (283mg，2.0mmol)於乙醇(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，隨後添加硼氫化鈉(227mg，6.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，用水(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物372C 。LC-MS (ESI) m/z: 266 [M+H]+ 。
在-78℃下在氮氣下向(丁-3-炔氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(372D ) (6.45 g，35.0mmol)於無水THF (80mL)中之溶液中添加n-BuLi於正己烷中之溶液(2.5m，15.4mL，38.5mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘，接著添加氯甲酸乙酯(4.43 g，40.8mmol)。使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物用NH4 Cl飽和水溶液(100mL)淬滅且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，5% v/v)純化殘餘物，產生化合物372E 。LC-MS (ESI) m/z: 279 [M+Na]+ 。
化合物372F 、372G 及372H 係藉由採用針對化合物151B 、中間物K-5 及18D 所述之程序，使用化合物372E 、372F 及372G 代替化合物151A 、中間物K-4 及18C 合成。化合物372F ：LC-MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+ 。化合物372G ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.89 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.16 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物372H ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ 。
將化合物372H (607mg，2.0mmol)及372C (300mg，1.13mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(10mL)與石油醚(80mL)之混合物稀釋且在室溫下攪拌5分鐘。藉由過濾收集所得固體，得到化合物372I 。LC-MS (ESI) m/z: 551 [M+H]+ 。
化合物372J 、372K 及372 係藉由採用針對化合物141 、8F 及1 所述之程序，使用以二氯甲烷為溶劑之化合物372I 、372J 及372K 代替以EtOAc為溶劑之化合物140 、8E 及1E 合成。化合物372J ：LC-MS (ESI) m/z: 553 [M+H]+ 。化合物372K ：LC-MS (ESI) m/z: 525 [M+H]+ 。化合物372 ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.01 (brs, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.71 (brs, 4H), 7.43 (br, 8H)。
實例 373
合成 4-(((3-(3,4- 二氯苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (373)
Figure 02_image935
化合物373A 、373B 、373C 及373 係藉由採用針對中間物K 、化合物171B 、8F 及57E 所述之程序，使用化合物369D 、373A 、中間物D-1 、373B 及373C 代替中間物K-5 、K 、化合物171A 、8E 及57D 合成。化合物373A ：LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.27-133 (m, 1H), 1.72-.175 (m, 2H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.38 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.52 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.35 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.8 hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物373C ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。化合物373 ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.12 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 3.15 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.49 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.46 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 374
合成 4-(2-((4- 氯苄基 )((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (374)
Figure 02_image937
化合物374B 、374C 、374D 、374E 、374F 及374 係藉由採用針對化合物4B 、372C 、372I 、141 、8F 及1 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、以甲苯/H2 O為溶劑之化合物374A 、374B 、374C 、以二氯甲烷為溶劑之374D 、374E 及374F 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、372A 、372C 、以EtOAc為溶劑之140 、8E 及1E 合成。化合物374B ：LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+H]+ 。化合物374C ：LC-MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+ 。化合物374D ：LC-MS (ESI) m/z: 677 [M+H]+ 。化合物374E ：LC-MS (ESI) m/z: 679 [M+H]+ 。化合物374F ：LC-MS (ESI) m/z: 651 [M+H]+ 。化合物374 ：LC-MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 3.32 (br, 2H), 3.50-4.10 (m, 2H), 4.10-4.70 (m, 4H), 7.20-7.90 (m, 12H)。
實例 375
合成 4-(3-( 環戊基氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (375)
Figure 02_image939
化合物375A 、375B 、375C 、375D 及375 係藉由採用針對化合物27C 、336D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物351A 、375A 、375B 、375C 及375D 代替化合物27B 、336C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物375A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 6H), 4.79-4.83 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H)。化合物375B ：LC-MS (ESI) m/z: 177 [M-H]- ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.63 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 6H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.37-6.39 (m, 2H), 6.44-6.48 (m, 1H), 7.09 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物375C ：LC-MS (ESI) m/z: 438 [M+H]+ 。化合物375D ：LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+ 。化合物375 ：LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.60-1.66 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 6.60-6.69 (m, 3H), 7.21 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 376
合成 4-((3'- 氯 -4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (376)
Figure 02_image941
化合物376B 、376C 、376D 、376E 、376F 、376G 及376 係藉由採用針對化合物297C 、186E 、56B 、27C 、4B 、1 及8F 所述之程序，使用哌啶、化合物376A 、376B 、採用CuBr2 且以48% HBr水溶液為酸及CH3 CN為溶劑之376C 、376D 、中間物F 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之376E 、376F 及376G 代替化合物297B 、297A 、186D 、採用CuCl且以HCl為酸及水為溶劑之56A 、27B 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、1E 及8E 合成。化合物376B ：LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.69 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 4H), 3.10-3.18 (m, 4H), 7.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。化合物376C ：LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.66-2.99 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.55 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz,1H), 6.73 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物376D ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.39-1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 2.70-3.16 (m, 4H), 6.81 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 2.2 Hz, 1H)。化合物376E ：LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 4H), 2.98-3.03 (m, 4H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H)。化合物376F ：LC-MS (ESI) m/z: 563 [M+H]+ 。化合物376G ：LC-MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+ 。化合物376 ：LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.70 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 4H), 3.01-3.16 (m, 4H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.63 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H)。
實例 377
合成 4-(((( 順 )-4-(3,5- 二氯苯基 ) 環己基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (377)
Figure 02_image943
化合物377A 、377B 、377C 、377D 、377E 及377 係藉由採用針對化合物340F 、350C 、350D 、243B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物304D-1 、377A 、377B 、在100℃下以Na2 CO3 為鹼及NMP為溶劑之377C 、377D 及377E 代替化合物340E 、350B 、350C 、在室溫下以K2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之243A 、1E 及8E 合成。化合物377A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.50-1.62 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 4.65-4.75 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.21 (s, 1H)。化合物377B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物377C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物377D ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+ 。化合物377E ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ 。化合物377 ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.82 (m, 8H), 2.58-2.63 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 13.21 (bs, 1H), 15.33 (bs, 1H)。
實例 378
合成 4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 羥基 -1- 苯基乙氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (378)
Figure 02_image945
向2-苯乙酸(378A ) (1.36 g，10mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加草醯二氯(1.9 g，15mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時且在減壓下濃縮，得到粗化合物378B ，其不經任何純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
向化合物378B (1.54 g，10mmol)及氯苯(1.45 g，13mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加AlCl3 (1.73 g，13mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，倒入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物378C 。LC-MS (ESI) m/z: 231 [M+H]+ 。
化合物378D 、378E 、378F 、378G 及378 係藉由採用針對化合物43B 、274B 、57C 、217E 及8F 所述之程序，使用化合物378C 、在90℃下以丙酮為溶劑之378D 、378E 、378F 及378G 代替化合物43A 、在室溫下以DMF為溶劑之274A 、57B 、217D 及8E 合成。化合物378D ：LC-MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+ 。化合物378E ：LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+ 。化合物378F ：LC-MS (ESI) m/z: 530 [M+Na]+ 。化合物378G ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+Na]+ 。化合物378 ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.98-5.03 (m, 1H), 5.64-6.03 (brs, 2H), 7.11-7.36 (m, 9H), 13.0-13.2 (brs, 1H), 14.63-14.65 (m, 1H)。
實例 379
合成 4-((( 順 )-4-(4-(2- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (379)
Figure 02_image947
化合物379A 、379B 、379C 及379 係藉由採用針對化合物301A 、90C 、269 及256 所述之程序，使用哌啶-2-酮、以K3 PO4 為鹼及t-BuOH/水為溶劑及第三丁基Brettphos為配位體之化合物347C 、以DEAD為偶合試劑之379A 、在室溫下以EtOH/水為溶劑之379B 及在室溫下之379C 代替化合物297B 、以Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑及X-Phos為配位體之中間物I 、以DIAD為偶合試劑之90B 、在60℃下以MeOH/水為溶劑之269C 及在50℃下之256D 合成。化合物379A ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。化合物379B ：LC-MS (ESI) m/z: 533 [M+H]+ 。化合物379C ：LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。化合物379 ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.66 (d,J = 12Hz, 2H), 1.75 (t,J = 14Hz, 2H), 1.93 -2.00 (m, 4H), 2.04 -2.10 (m, 2H), 2.23 (d,J = 14Hz, 2H), 2.51(t,J = 6Hz, 2H), 2.67 (t,J = 15.2Hz, 1H), 3.65 (t,J = 5.2Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.8Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4Hz, 2H)。
實例 380
合成 4-(3-( 環己基氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (380)
Figure 02_image949
化合物380A 、380B 、380C 及380D 係藉由採用針對化合物90C 、27C 、236D 及中間物I 所述之程序，使用環己醇、以CH2 Cl2 為溶劑及DEAD為偶合試劑之化合物131A 、380A 、380B 及380C 代替化合物90B 、以THF為溶劑及DIAD為偶合試劑之中間物H 、27B 、236C 及4-溴苯酚合成。化合物380A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.29-1.38 (m, 3H), 1.40-1.55 (m, 3H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 6.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物380B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35-1.40 (m, 15H), 1.51-1.56 (m, 3H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H)。化合物380C ：LC-MS (ESI) m/z: 191 [M-H]¯ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35-1.41 (m, 3H), 1.48-1.58 (m, 3H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 6.37-6.42 (m, 2H), 6.47-6.50 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物380D ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ 。
將化合物380D (280mg，0.62mmol)及10% Pd/C (200mg)於MeOH (20mL)中之混合物在室溫下在H2 (1 atm.)下攪拌16小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。利用矽膠急驟管柱層析(四氫呋喃/石油醚，0%至70% v/v)純化殘餘物，得到化合物380E 。LC-MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+ 。
化合物380 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物380E 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.39-1.53 (m, 6H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 7.23 (t,J = 6.8 Hz, 1H)。
實例 381
合成 4-(4- 氯 -3-( 環戊基氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (381)
Figure 02_image951
化合物381A 、381B 、381C 、381D 、381E 及381 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用溴環戊烷、化合物218A 、381A 、381B 、以Cs2 CO3 為鹼之381C 、381D 及381E 代替2-溴丙烷、化合物27A 、27B 、236C 、以K2 CO3 為鹼之4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物381A ：LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.62-1.766 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 6H), 4.78 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。化合物381B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (d,J = 4.0 Hz, 12H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 6H), 4.90-4.92 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H)。化合物381C ：LC-MS (ESI) m/z: 213 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.64 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 6H), 4.72-4.74 (m, 1H), 6.33 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物381D ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.50-4.52 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.23 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H)。化合物381E ：LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 6H), 4.10 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.74-4.75 (m, 1H), 6.64 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物381 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.64-1.70 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 6H), 4.81-4.89 (m, 1H), 6.63 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31(d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 382
合成 4-((3-( 環己基氧基 ) 苯基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (382)
Figure 02_image953
化合物382A 係藉由採用針對化合物35D 所述之程序，使用化合物380A 代替化合物35C 合成，LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz,):δ (ppm) 1.26-1.42 (m, 9H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.53-6.58 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
向化合物382A (600mg，1.28mmol)於CH3 CN (15mL)中之溶液中添加CAN (3.52 g，6.42mmol)於H2 O (5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌5小時，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物382B 。LC-MS (ESI) m/z: 364 [M+H]+ 。
在室溫下向化合物382B (200mg，0.55mmol)及NaI (412mg，2.75mmol)於CH3 CN (15mL)中之溶液中逐滴添加TiCl4 (523mL，2.75mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，用水(2mL)淬滅，且在減壓下濃縮。利用逆相層析法使用溶離劑(乙腈/水，0%至70% v/v)純化殘餘物，得到化合物382C 。LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ 。
化合物382 係藉由採用針對化合物8F 所述之程序，使用化合物382C 代替化合物8E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz,):δ (ppm) 1.32-1.49 (m, 6H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 6.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.26 (t,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 383
合成 4-(((1-(2,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (383)
Figure 02_image955
化合物383A 、383B 、383C 、383D 、383E 及383 係藉由採用針對化合物340F 、350C 、350D 、243B 、256 及8F 所述之程序，使用化合物291B 、383A 、383B 、383C 、以TFA為酸及溶劑之383D 及383E 代替化合物340E 、350B 、350C 、243A 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之256D 及8E 合成。化合物383A ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。化合物383B ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.82-1.88 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H)。化合物383C ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ 。化合物383D ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物383E ：LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+ 。化合物383 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.70-1.79 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.00 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 384
合成 4-(((1-(3,4- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (384)
Figure 02_image957
化合物384A 、384B 、384C 、384D 、384E 及384 係藉由採用針對化合物340F 、350C 、350D 、243B 、256 及8F 所述之程序，使用化合物286B 、384A 、384B 、384C 、以TFA為酸及溶劑之384D 及384E 代替化合物340E 、350B 、350C 、243A 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之256D 及8E 合成。化合物384A ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。化合物384B ：LC-MS (ESI) m/z: 304 [M+H]+ 。化合物384C ：LC-MS (ESI) m/z: 262 [M+H]+ 。化合物384D ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物384E ：LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+ 。化合物384 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.52-1.55 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.77 (dd,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 9.2 Hz, 1H)。
實例 385
合成 4-((1-(4- 氯苯基 )-3-(4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (385)
Figure 02_image959
向2-(4-溴苯基)乙酸(385A ) (5.1 g，30mmol)及2-(4-氯苯基)乙酸(385B ) (6.45 g，30mmol)於THF (100mL)中之溶液中添加DCC (9.27 g，45mmol)及催化量之DMAP。將混合物在室溫下攪拌18小時且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物385C 。LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+ 。
化合物385D 、385E 、385F 、385G 及385 係藉由採用針對化合物4B 、57C 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸、化合物385C 、385D 、以甲苯為溶劑之385E 、385F 及385G 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A 、57B 、以THF為溶劑之90B 、1E 及8E 合成。化合物385D ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ 。化合物385E ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物385F ：LC-MS (ESI) m/z: 666 [M+H]+ 。化合物385G ：LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+ 。化合物385 ：LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.98-2.99 (m, 4H), 5.14-5.18 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H)。
實例 386
合成 4-((1-(5- 氯 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (386)
Figure 02_image961
化合物386A 、386B 及386 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、化合物367B 、386A 及386B 代替中間物H 、化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物386A ：LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.84-6.96 (m, 4H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H)。化合物386B ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物386 ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.89 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H)。
實例 387
合成 4-((4'- 氯 -2-( 環戊基甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (387)
Figure 02_image963
化合物387B 、387C 、387D 、387E 及387 係藉由採用針對化合物27B 、4B 、中間物I 、1 及8F 所述之程序，使用(溴甲基)環戊烷、以K2 CO3 為鹼之化合物387A 、(4-氯苯基)硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之387B 、387C 、387D 及387E 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼之化合物27A 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、4-溴苯酚、1E 及8E 合成。化合物387B ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M-17+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.33 (d,J = 8.4Hz, 1H), 6.42 (d,J = 2.8Hz, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.84 (d,J = 6.8Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 2H)。化合物387C ：LC-MS (ESI) m/z: 286 [M-17+H]+ 。化合物387D ：LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ 。化合物387E ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物387 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.22-1.26 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 4H), 1.64-1.66 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 3.83 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.59-6.61 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 4H)。
實例 388
合成 4-(4-(1- 環己基哌啶 -4- 基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (388)
Figure 02_image965
化合物388B 、388C 、388D 、388E 、388F 及388 係藉由採用針對化合物160B 、27C 、236D 、中間物I 、1 及8F 所述之程序，使用環己酮、化合物388A 、388B 、388C 、於微波烘箱中在120℃下以Cs2 CO3 為鹼之388D 、388E 及388F 代替化合物160A 、哌啶、27B 、236C 、在90℃下以K2 CO3 為鹼之4-溴苯酚、1E 及8E 合成。化合物388B ：LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.10-1.31 (m, 4H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 5H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物388C ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.05-1.12 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.81-2.06 (m, 8H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.07-3.21 (m, 3H), 3.46-3.50 (m, 2H), 7.19 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 2H)。化合物388D ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.08-1.11 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.08-1.97 (m, 6H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 3H), 3.42-3.46 (m, 2H), 7.19 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 9.31 (d,J = 6.3 Hz, 1H)。化合物388E ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物388F ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物388 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.22-1.29 (m, 1H), 1.41-1.54 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 4H), 2.11-2.14 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 2H), 7.09 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 2H)。
實例 389
合成 4-((4'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (389)
Figure 02_image967
化合物389B 、389C 、389D 、389E 及389 係藉由採用針對化合物4B 、30B 、35D 、8F 及1 所述之程序，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物389A 、採用亞硝酸第三丁酯及CuBr且以二氯甲烷為溶劑之389B 、389C 、389D 及389E 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O作為溶劑之化合物4A 、採用亞硝酸異戊酯及CuCl2 且以MeCN為溶劑之30A 、35C 、8E 及1E 合成。化合物389B ：LC-MS (ESI) m/z: 195 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.86 (s, 2H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 4H)。化合物389C ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.44-7.52 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.63-7.76 (m, 4H)。化合物389D ：LC-MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+ 。化合物389E ：LC-MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+ 。化合物389 ：LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.86 (m, 4H)。
實例 390
合成 4-(4- 氰基 -3-((4- 氟苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (390)
Figure 02_image969
化合物390A 及390B 係藉由採用針對化合物27B 及中間物I 所述之程序，使用1-(氯甲基)-4-氟苯、在回流下以K2 CO3 為鹼及丙酮作為溶劑之化合物387A 及390A 代替2-溴丙烷、在100℃下以Na2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物27A 及4-溴苯酚合成。化合物390A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.03 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.34 (dd,J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 5.2, 8.8 Hz, 2H)。化合物390B ：LC-MS (ESI) m/z: 556 [M+H]+ 。
將化合物390B (130mg，0.23mmol)、Zn(CN)2 (33mg，0.28mmol)、dppf (25mg，0.046mmol)及Pd2 (dba)3 (26mg，0.023mmol)於DMF (3mL)中之混合物在微波反應器中在140℃下在N2 下加熱1.5小時。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(100mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化殘餘物，得到呈黃色膜狀之化合物390C (59mg，產率51%)。LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。
化合物390D 及390 係藉由採用針對化合物217E 及8F 所述之程序，使用化合物390C 及390D 代替化合物217D 及8E 合成。化合物390D ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ 。化合物390 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.23 (s, 2H), 6.70 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.4, 11.2 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.4, 1H)。
實例 391
合成 1-4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 (( 環己烷羰基 ) 氧基 ) 乙酯 (391)
Figure 02_image971
在-20℃下向環己烷甲醯氯(391A ) (5.00 g，34.25mmol)及無水ZnCl2 (232mg，1.72mmol)之混合物中滴加無水乙醛(1.66 g，37.67mmol)且在-20℃下攪拌2小時。使其逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。將混合物濃縮且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至10% v/v)純化，得到化合物391B 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.23-1.30 (m, 3H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 5H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.30-2.37 (m, 1H), 6.54 (q,J = 6.0 Hz, 1H)。
化合物391C 係藉由採用針對化合物51 所述之程序，使用化合物391B 及以DMF為溶劑之化合物302B 代替化合物16 及以1,4-二噁烷為溶劑之特戊酸氯甲酯合成，LC-MS (ESI) m/z: 790 [M+Na]+ 。
將化合物391C (160mg，0.21mmol)、三乙基矽烷(0.23mL)及10% Pd/C (100mg)於MeOH (20mL)中之懸浮液在室溫下在H2 (1 atm)下攪拌16小時。經由矽藻土過濾混合物，濃縮，且利用製備型HPLC純化，得到化合物391 。LC-MS (ESI) m/z: 1073 [2M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.49 (m, 5H), 1.60 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.70-1.79 (m, 7H), 1.91-2.00 (m, 4H), 2.35-2.40 (m, 3H), 2.66-2.70 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.20 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。
實例 392
合成 1-4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 (( 環己烷羰基 ) 氧基 ) 丙酯 (392)
Figure 02_image973
化合物392A 、392B 及392 係藉由採用針對化合物391B 、51 及391 所述之程序，使用丙醛、化合物392A 及以DMF為溶劑之化合物302B 及392B 代替乙醛、化合物16 及以1,4-二噁烷為溶劑之特戊酸氯甲酯及391C 合成。化合物392A :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 8.38 (t,J = 6.0 Hz, 1H)。化合物392B ：LC-MS (ESI) m/z: 804 [M+Na]+ 。化合物392 ：LC-MS (ESI) m/z: 1101 [2M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.06 (t,J = 6.0 Hz, 3H), 1.26-1.52 (m, 5H), 1.67-1.79 (m, 7H), 1.92-2.01 (m, 6H), 2.37-2.41 (m, 3H), 2365-2.71 (m, 1H), 4.73-7.79 (m, 1H), 6.95 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 393
合成 4-((( 反 )-4-(5- 氯 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (393)
Figure 02_image975
化合物393B 、393C 、393D 及393E 係藉由採用針對化合物8B 、141 、30B 及279D 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物393A 、393B 、採用亞硝酸第三丁酯之393C 及以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之393D 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、140 、採用亞硝酸異戊酯之30A 及以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 合成。化合物393B ：LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.81 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 5.57-5.59 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H)。化合物393C ：LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.79 (m, 8H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.56 (brs, 2H), 3.92 (s, 4H), 6.39-6.42 (m, 1H), 6.55-6.56 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H)。化合物393D ：LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.53-1.80 (m, 8H), 2.85-2.89 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H)。化合物393E ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.78-1.83 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 4H), 3.28-3.34 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H)。
在-78℃下在氮氣下向化合物393E (820mg，2.8mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中滴加三第二丁基硼氫化鋰(L-Selectride)溶液(1M於THF中，4.2mL，4.2mmol)且在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用NH4 Cl飽和水溶液(30mL)淬滅，在室溫下攪拌0.5小時，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物393F-1 及393F-2 。化合物393F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.61 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 4.16-4.17 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 1H)。化合物393F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34-1.42 (m, 4H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.18-7.19 (m, 1H)。
化合物393G 、393H 及393 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物393F-1 、393G 及393H 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物393G ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34-1.43 (m, 7H), 1.76-1.79 (m, 2H), 2.08-2.09 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.35 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.00-5.02 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H)。化合物393H ：LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+ 。化合物393 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.55-1.60 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.27-2.28 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H)。
實例 394
合成 4-((2- 氯 -4'- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (394)
Figure 02_image977
化合物394B 、394C 、394D 及394 係藉由採用針對化合物4B 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用(4-氰基苯基)硼酸、以K2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物394A 、394B 、394C 及394D 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物394B ：LC-MS (ESI) m/z: 228 [M-H]¯ 。化合物394C ：LC-MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+ 。化合物394D ：LC-MS (ESI) m/z: 459 [M-H]¯ 。化合物394 ：LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.16 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 395
合成 4-((( 反 )-4-(2- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (395)
Figure 02_image979
Figure 02_image981
化合物395B 、395C 、395D 、395E 、395F-1 及395F-2 、395G 、395H 及395 係藉由採用針對化合物30B 、4B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用採用亞硝酸第三丁酯之化合物395A 、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之395B 、以MeOH為溶劑之395C 、以THF/H2 O為溶劑之393D 、395E 、395F-1 、395G 及395H 代替採用亞硝酸異戊酯之化合物30A 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、以EtOAc為溶劑之140 、以1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、8E 及1E 合成。化合物395B ：1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.13-7.15 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H)。化合物395C ：LC-MS (ESI) m/z: 335 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.90 (t,J = 6 Hz, 2H), 2.45-2.46 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 5.62 (brs, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物395D ：LC-MS (ESI) m/z: 337 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.64-1.76 (m, 4H), 1.83-1.90 (m, 4H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.14 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物395E ：LC-MS (ESI) m/z: 293 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.79-1.90 (m, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。化合物395F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 1.67-1.74 (m, 4H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 4.17-4.18 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.35 (d,J = 8 Hz, 1H)。化合物395F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 277 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 1.42-1.49 (m, 4H), 1.94-1.96 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.072-7.078 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.2 Hz, 1H)。化合物395G ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ 。化合物395H ：LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+ 。化合物395 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.78 (m, 4H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 4.74-4.79 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1 H)。
實例 396
合成 4-((( 順 )-4-(2- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (396)
Figure 02_image983
化合物396A 、396B 及396 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物395F-2 、396A 及396B 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物396A ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ 。化合物396B ：LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+ 。化合物396 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.67-1.70 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.25-2.28 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1 H)。
實例 397
合成 4-((4'- 胺甲醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (397)
Figure 02_image985
化合物397A 及397 係藉由採用針對化合物4B 及1 所述之程序，使用4-胺甲醯基苯基硼酸、中間物I 及397A 代替(4-溴苯基)硼酸、化合物4A 及1E 合成。化合物397A ：LC-MS (ESI) m/z: 445 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.68 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.60-7.73 (m, 4H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 13.06 (s, 1H)。化合物397 ：LC-MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H)。
實例 398
合成 4-((4'- 氯 -2-( 環戊基甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (398)
Figure 02_image987
在0℃下向化合物387C (500mg，1.66mmol)及Et3 N (251mg，2.48mmol)於CH2 Cl2 (20ml)中之混合物中添加Tf2 O (560mg，1.99mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮。利用急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至3% v/v)純化殘餘物，產生化合物398A 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。
化合物398B 、398C 及398 係藉由採用針對化合物35D 、1 及8F 所述之程序，使用化合物398A 、398B 及398C 代替化合物35C 、1E 及8E 合成。化合物398B ：LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+ 。化合物398C ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物398 ：LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.23-1.27 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 1H), 3.85 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H)。
實例 399
合成 4-(4- 氯 -3-( 環己基氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (399)
Figure 02_image989
化合物399B 、399C 、399D 、399E 、399F 及399 係藉由採用針對化合物90C 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用環己醇、化合物399A 、399B 、399C 、399D 、399E 及399F 代替化合物90B 、中間物H 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物399B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35-1.55 (m, 3H), 1.64-1.67 (m, 3H),1.81-1.84 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 7.00 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。化合物399C :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26-1.41 (m, 16H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 4.38-4.39 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H)。化合物399D ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+ 。化合物399E ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物399F ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ 。化合物399 ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.40-1.44 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 2H), 4.34-4.38 (m, 1H), 6.64 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 400
合成 4-(4- 氟 -3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (400)
Figure 02_image991
化合物400B 、400C 、400D 及400 係藉由採用針對化合物27B 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、化合物400A 、400B 、400C 及400D 代替2-溴丙烷、化合物27A 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物400B ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.97 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H)。化合物400C ：LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ 。化合物400D ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.21 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 4.30 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H)。化合物400 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.18 (s, 2H), 6.61-6.63 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H)。
實例 401
合成 4-((4'-( 甲基磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (401)
Figure 02_image993
化合物401A 、401B 及401 係藉由採用針對化合物4B 、1 及8F 所述之程序，使用4-(甲磺醯基)苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之中間物I 、化合物401A 及401B 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、1E 及8E 合成。化合物401A ：LC-MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+ 。化合物401B ：LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+ 。化合物401 ：LC-MS (ESI) m/z: 360 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 3.26 (s, 3H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 402
合成 4-((1-(2- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (402)
Figure 02_image995
化合物402A 、402B 、402C 、402D 及402 係藉由採用針對化合物6B 、340F 、340G 、8F 及1 所述之程序，使用4-羥基哌啶、以Ruphos為配位體及THF為溶劑之化合物395B 、402A 、402B 、402C 及402D 代替1-甲基哌嗪、以Xantphos為配位體及甲苯為溶劑之化合物6A 、340E 、340F 、8E 及1E 合成。化合物402A ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ 。化合物402B ：LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ 。化合物402C ：LC-MS (ESI) m/z: 571 [M+H]+ 。化合物402D ：LC-MS (ESI) m/z: 543 [M+H]+ 。化合物402 ：LC-MS (ESI) m/z: 423 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.69-1.72 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.58-3.71 (m, 2H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 403
合成 4-((( 反 )-4-(4-(4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (403)
Figure 02_image997
向4-溴苯胺(403A ) (1.71 g，9.94mmol)、N'-甲醯基甲醯肼(2.64 g，30mmol)及Et3 N (9.74mL，69.9mmol)於吡啶(50mL)中之混合物中添加TMSCl (19.2mL，151mmol)且在100℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於乙醚(30mL)中製成漿料且藉由過濾收集所得固體，得到化合物403B 。LC-MS (ESI) m/z: 224 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.30 (dd,J = 2, 6.8 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 2, 6.8 Hz, 2H), 8.47 (s, 2H)。
化合物403C 、403D 、403E 、403F-1 及403F-2 及403G 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 及340F 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物403B 、以MeOH為溶劑之403C 、以THF為酸及二氯甲烷為溶劑之403D 、403E 及403F-1 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及丙酮為溶劑之279C 、393E 及340E 合成。化合物403C ：LC-MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+ 。化合物403D ：LC-MS (ESI) m/z: 286 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.61-1.91(m, 8H), 2.31-2.65 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 7.31 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H), 7.40 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H), 8.47 (s, 2H)。化合物403E ：LC-MS (ESI) m/z: 242 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.96-2.00 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 4H), 3.10-3.16 (m, 1H), 7.36 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H), 7.43 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H), 8.47 (s, 2H)。化合物403F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+ ;1 H-NMR: (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.49-1.58 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 1.6, 6.4 Hz, 2H), 7.61 (dd,J = 2, 6.8 Hz, 2H), 9.15 (s, 2H)。化合物403F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+ ;1 H-NMR: (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.28-1.31 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 3.46-3.47 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.42 (dd,J = 1.6, 6.4 Hz, 2H), 7.59 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H), 9.16 (s, 2H)。化合物403G ：LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+ 。
向化合物403G (290mg，粗製，0.82mmol)於DMF (10mL)中之溶液中添加中間物H (263mg g，0.82mmol)及Cs2 CO3 (401mg，1.23mmol)。將混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物用H2 O (50mL)稀釋且用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層用水(200mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(甲醇/DCM，10% v/v)純化，得到呈黃色膜之化合物403H (190mg，產率46%)。LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。
化合物403I 及403 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物403H 及403I 代替化合物8E 及1E 合成。化合物403I : LC-MS (ESI) m/z: 475 [M+H]+ 。化合物403 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.51-1.59 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.20-2.49 (m, 2H), 2.65-2.67 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 2H)。
實例 404
合成 4-(( 反 )-3-(4- 氰基苯基 ) 環 丁氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (404)
Figure 02_image999
化合物404B 、404C 、404D 、404E 及404 係藉由採用針對化合物393F-1 、90C 、390C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物404A 、404B 、在140℃下以Pd(PPh3 )4 為催化劑之404C 、404D 及404E 代替化合物393E 、90B 、在120℃下以Pd2 (dba)3 為催化劑之390B 、8E 及1E 合成。化合物404B ：LC-MS (ESI) m/z: 209 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.77 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物404C ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物404D ：LC-MS (ESI) m/z: 433 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.42-2.46 (m, 4H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.94-5.01 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d.J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物404E ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.42-2.52 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.70 (brs, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (brs, 2H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物404 ：LC-MS (ESI) m/z: 307 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 500MHz):δ (ppm) 2.66-2.71 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 7.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。
實例 405
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (405)
Figure 02_image1001
化合物405A 、405B 及405C 係藉由採用針對化合物393F-1 、347C 及90C 所述之程序，使用化合物347A 、405A 及405B 代替化合物393E 、347B 及90B 合成。化合物405A ：LC-MS (ESI) m/z: 159 [M-17]+ 。化合物405B ：LC-MS (ESI) m/z: 237 [M-17]+ 。化合物405C ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ 。
將化合物405C (200mg，0.39mmol)、1H-1,2,4-三唑(40mg，0.58mmol)、(1R,3R)-N1,N3-二甲基環己烷-1,3-二胺(11mg，0.08mmol)、CuI (15mg，0.08mmol)及K2 CO3 (74mg，0.54mmol)於DMSO (5mL)中之混合物在120℃下在氮氣下攪拌16小時。用EtOAc (20mL)及H2O (20mL)稀釋混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用急驟管柱層析(MeOH/DCM，0%至6% v/v)純化，得到化合物405D 。LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。
化合物405E 及405 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物405D 及405E 代替化合物1E 及8E 合成。化合物405E ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ 。化合物405 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.56-1.67 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 2H), 2.67-2.68 (m, 1H), 4.66-4.68 (m, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)。
實例 406
合成 4-((2- 氯 -4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (406)
Figure 02_image1003
化合物406A 、406B 、406C 及406 係藉由採用針對中間物I 、化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用以Cs2 CO3 為鹼之化合物394A 、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之406A 、406B 及406C 代替以K2 CO3 為鹼之4-溴苯酚、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物406A ：LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+ 。化合物406B ：LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+ 。化合物406C ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物406 ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.72 (m, 2H), 1.85-1.86 (m, 4H), 3.37-3.39 (m, 4H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 407
合成 4-((2'- 氯 -4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (407)
Figure 02_image1005
化合物407B 、407C 、407D 、407E 及407 係藉由採用針對化合物316B 、4B 、中間物I 、8F 及1 所述之程序，使用以Na2 CO3 為鹼及EtOH為溶劑之化合物407A 、以K2 CO3 為鹼及DME為溶劑之407B 、以Cs2 CO3 為鹼之407C 、407D 及407E 代替以K2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物316A 、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、以K2 CO3 為鹼之4-溴苯酚、8E 及1E 合成。化合物407B ：LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。化合物407C ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M-H]+ 。化合物407D ：LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+ 。化合物407E ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物407 ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.52-1.64 (m, 6H), 3.19-3.24 (m, 4H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H)。
實例 408
合成 4-(4- 氯 -3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (408)
Figure 02_image1007
化合物408B 、408C 、408D 及408 係藉由採用針對化合物27B 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、以K2 CO3 為鹼及丙酮為溶劑之化合物408A 、以NMP為溶劑之408B 、408C 及408D 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物27A 、以DMF為溶劑之4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物408B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.10 (s, 2H), 6.40 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 2H)。化合物408C ：LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+ 。化合物408D ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物408 ：LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 5.17 (s, 2H), 6.70 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.582 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 409
合成 4-((( 反 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (409)
Figure 02_image1009
化合物409B 、409C 、409D 、409E 、409F 、409G 及409 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、393F-1 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物409A 、以THF為溶劑之409B 、409C 、409D 、409E 、409F 及409G 代替(4-溴苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、279C 、393E 、90B 、8E 及1E 合成。化合物409B ：LC-MS (ESI) m/z: 268 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.97-2.00 (m, 2H), 2.53-2.54 (m, 2H), 2.78-2.91 (m, 2H), 4.05 (s, 4H), 6.18-6.20 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H)。化合物409C ：LC-MS (ESI) m/z: 270 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.74-1.79 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 6H), 2.75-2.77 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 8.03 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H)。化合物409D ：LC-MS (ESI) m/z: 226 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.00-2.11 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 4H), 3.19-3.27 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.88-8.89 (m, 1H)。化合物409E ：LC-MS (ESI) m/z: 228 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 500MHz):δ (ppm) 1.71-1.79 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 1H), 4.18 (brs, 1H), 7.26-7.38 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 6 Hz, 1H), 8.85-8.86 (m, 1H)。化合物409F ：LC-MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+ 。化合物409G ：LC-MS (ESI) m/z: 459 [M+H]+ 。化合物409 ：LC-MS (ESI) m/z: 339 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.77 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 4.71 (brs, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.99-9.00 (m, 1H), 14.77 (brs, 1H)。
實例 410
合成 4-((( 反 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (410)
Figure 02_image1011
化合物410A 、410B 及410 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、化合物409E-1 、410A 及410B 代替中間物H 、化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物410A ：LC-MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+ 。化合物410B ：LC-MS (ESI) m/z: 475 [M+H]+ 。化合物410 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 1.54-1.76 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.62 (brs, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.84-8.85 (m, 1H), 15.62 (brs, 1H)。
實例 411
合成 4-((( 反 )-4-(2- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (411)
Figure 02_image1013
化合物411A 、411B 及411 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、化合物395F-1 、411A 及411B 代替中間物H 、化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物411A ：LC-MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+ 。化合物411B ：LC-MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+ 。化合物411 ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.59-1.70 (m, 4H), 1.98-2.0 (m, 2H), 2.32 (brs, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.66 (brs, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.271-7.277 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1 H)。
實例 412
合成 4-((( 反 )-4-(4-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (412)
Figure 02_image1015
化合物412A 、412B 及412 係藉由採用針對化合物301A 、8F 及1 所述之程序，使用吡咯啶-2-酮、以第三丁基brettphos為配位體及K3 PO4 為鹼及第三丁醇/水為溶劑之化合物405C 、412A 及412B 代替化合物297B 及以X-phos為配位體及Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之中間物I 、8E 及1E 合成。化合物412A ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物412B ：LC-MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+ 。化合物412 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.30-1.31 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 4H), 1.98-2.0 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.34-2.35 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 3H), 3.89-3.93 (m, 2H), 7.27-7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.51 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 413
合成 4-((4'- 胺磺醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (413)
Figure 02_image1017
化合物413A 、413B 及413 係藉由採用針對化合物4B 、8F 及1 所述之程序，使用4-胺磺醯基苯基硼酸、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之中間物H 、化合物413A 及413B 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、8E 及1E 合成。化合物413A ：LC-MS (ESI) m/z: 509 [M+H]+ 。化合物413B ：LC-MS (ESI) m/z: 983 [2M+Na]+ 。化合物413 ：LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz):δ (ppm) 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 4H)。
實例 414
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (414)
Figure 02_image1019
向化合物405C (600mg，1.17mmol)於DMF (10mL)中之溶液中添加二甲胺(3mL，5.83mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (164mg，0.234mmol)且在120℃下在CO (4 atm)下攪拌8小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用H2 O (30mL)稀釋且用EtOAc (30mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物414A 。LC-MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+ 。
化合物414B 及414 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物414A 及414B 代替化合物8E 及1E 合成。化合物414B ：LC-MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ 。化合物414 ：LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.56 -1.65 (m, 4H), 1.87 -1.91 (m, 2H), 2.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.92 -2.96 (m, 6H), 4.68 (s, 1H), 7.32 (s, 4H)。
實例 415
合成 4-(4- 氯 -3-((4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (415)
Figure 02_image1021
化合物415A 、415B 、415C 及415 係藉由採用針對化合物27B 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、以K2 CO3 為鹼及丙酮為溶劑之化合物408A 、以NMP為溶劑之415A 、415B 及415C 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物27A 、以DMF為溶劑之4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物415A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.08 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.40 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物415B ：LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ 。化合物415C ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物415 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 5.24 (s, 2H), 6.71 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 4H)。
實例 416
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (416)
Figure 02_image1023
化合物416A 、416B 及416 係藉由採用針對化合物414A 、8F 及1 所述之程序，使用嗎啉、化合物416A 及416B 代替二甲胺、化合物8E 及1E 合成。化合物416A ：LC-MS (ESI) m/z: 549 [M+H]+ 。化合物416B ：LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+ 。化合物416 ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.55 -1.62 (m, 4H), 1.86 -1.90 (m, 2H), 2.23 (d,J = 8.8Hz, 2H), 2.62 -2.63 (m, 1H), 3.22 -3.44 (m, 4H), 3.51 -3.56 (m, 4H), 4.65 (s, 1H), 7.32 (s, 4H), 14.76 (s, 1H)。
實例 417
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (417)
Figure 02_image1025
化合物417A 、417B 及417 係藉由採用針對化合物414A 、8F 及1 所述之程序，使用哌啶、化合物417A 及417B 代替二甲胺、化合物8E 及1E 合成。化合物417A ：LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+ 。化合物417B ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物417 ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.49 -1.64 (m, 10H), 1.88 (d,J = 10Hz, 2H), 2.25 (d,J = 8.8Hz, 2H), 2.63 - 2.64 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.52 -3.55 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 12.85 (s, 1H), 14.72 (s, 1H)。
實例 418
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (418)
Figure 02_image1027
化合物418A 、418B 及418 係藉由採用針對化合物405D 、8F 及1 所述之程序，使用1H-吡唑、化合物418A 及418B 代替1H-1,2,4-三唑、化合物8E 及1E 合成。化合物418A ：LC-MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+ 。化合物418B ：LC-MS (ESI) m/z: 474 [M+H]+ 。化合物418 ：LC-MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.51-1.67 (m, 4H), 1.88 (d,J = 10 Hz, 2H), 2.24 (d,J = 10 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.72(t,J = 8.4 Hz, 3H), 8.42 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。
實例 419
合成 4-((( 反 )-4-(3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (419)
Figure 02_image1029
化合物419A 、419B 及419 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用以DEAD為偶合試劑之化合物360D-1 、419A 及419B 代替以DIAD為偶合試劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物419A ：LC-MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+ 。化合物419B ：LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+ 。化合物419 ：LC-MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.48-1.66 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37 (s, 1H)。
實例 420
合成 4-((( 反 )-3-(4- 氰基苯基 ) 環丁基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (420)
Figure 02_image1031
化合物420A 、420B 及420 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、以二氯甲烷為溶劑之化合物304B 、420A 及420B 代替中間物H 、以THF為溶劑之化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物420A ：LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+ 。化合物420B ：LC-MS (ESI) m/z: 419 [M-H]¯ 。化合物420 ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 2.48-2.54 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 421
合成 4-(4- 氰基 -3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (421)
Figure 02_image1033
化合物421B 、421C 、421D 及421 係藉由採用針對化合物27B 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯、以K2 CO3 為鹼及丙酮為溶劑之化合物421A 、421B 、421C 及421D 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物27A 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物421B ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.24 (s, 2H), 6.48-6.51 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.51-7.53  (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 10.68 (s, 1H)。化合物421C ：LC-MS (ESI) m/z: 569 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.15-6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H)。化合物421D ：LC-MS (ESI) m/z: 449 [M+H]+ 。化合物421 ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 5.29 (s, 2H), 6.70 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 422
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (422)
Figure 02_image1035
化合物422A 、422B 及422 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、化合物272E-1 、422A 及422B 代替中間物H 、化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物422A ：LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。化合物422B ：LC-MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+ 。化合物422 ：LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.55-1.72 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。
實例 423
合成 4-(4- 氯 -3-((4- 氰基苄基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (423)
Figure 02_image1037
化合物423A 、423B 、423C 及423 係藉由採用針對化合物27B 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用4-(氯甲基)苯甲腈、以K2 CO3 為鹼及丙酮為溶劑之化合物408A 、以NMP為溶劑之423A 、423B 及423C 代替2-溴丙烷、以Cs2 CO3 為鹼及DMF為溶劑之化合物27A 、以DMF為溶劑之4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物423A ：LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 5.08 (brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.41 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物423B ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.20 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.20 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.35-6.37 (m, 1H), 6.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物423C ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物423 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 5.25 (s, 2H), 6.71 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 424
合成 4-((( 反 )-4-(2,4- 二氟苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (424)
Figure 02_image1039
化合物424B 、424C 、424D 、424E 、424F 、424G 及424 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、393F-1 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K3 PO4 為鹼及DME為溶劑之化合物424A 、以MeOH為溶劑之424B 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之424C 、424D 、424E 、424F 及424G 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、8E 及1E 合成。化合物424B ：LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.90 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 5.80-5.82 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H)。化合物424C ：LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ 。化合物424D ：LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+ 。化合物424E ：LC-MS (ESI) m/z: 195 [M-OH]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.73 (m, 4H), 1.83-1.92 (m, 4H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.73-3.91 (m, 1H), 4.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H)。化合物424F ：LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ 。化合物424G ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ 。化合物424 ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.52-1.68 (m, 4H), 1.80-1.83 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 12.81 (s, 1H), 14.70 (s, 1H)。
實例 425
合成 4-((( 反 )-4-(4-(4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (425)
Figure 02_image1041
將化合物425A (4 g，20mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(20mL)之混合物在100℃下加熱隔夜。濃縮混合物，得到粗化合物425B 。LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ 。
向化合物425B (5.1 g，20mmol)於乙酸(50mL)中之溶液中添加水合肼(1.2 g，23.99mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時且在減壓下濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯(100mL)再結晶，得到化合物425C 。LC-MS (ESI) m/z: 224 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 7.67-7.69 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 8.49-8.50 (m, 1H)。
在0℃下向化合物425C (3.25 g，14.5mmol)於DMF (50mL)中之溶液中以數份添加NaH (696mg，17.4mmol)，隨後添加SEMCl (2.9 g，17.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物425D 。LC-MS (ESI) m/z: 354 [M+H]+ 。
化合物425E 、425F 、425G 、425H 、425I 、425J 、425K 及425 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 、393F-1 、340F 、403H 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物425D 、以MeOH為溶劑之425E 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之425F 、425G 、425H 、以K2 CO3 為鹼之425I 、425J 及425K 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、340E 、以Cs2 CO3 為鹼之403G 、8E 及1E 合成。化合物425E ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ 。化合物425F ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ 。化合物425G ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物425H ：LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ 。化合物425I ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ 。化合物425J ：LC-MS (ESI) m/z: 633 [M+H]+ 。化合物425K ：LC-MS (ESI) m/z: 605 [M+H]+ 。化合物425 ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.66 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.80 (bs, 1H), 14.02-14.35 (m, 1H), 14.72 (s, 1H)。
實例 426
合成 4-(( 反 )-3-(4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環丁氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (426)
Figure 02_image1043
化合物426A 、426B 及426 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用哌啶、以Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物404C 、426A 及426B 代替1-甲基哌嗪、以tBuONa為鹼及甲苯為溶劑之化合物6A 、8E 及1E 合成。化合物426A ：LC-MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.57-1.71 (m, 8H), 2.38-2.46 (m, 4H), 3.11-3.13 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.61-5.66 (m, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H)。化合物426B ：LC-MS (ESI) m/z: 463 [M+H]+ 。化合物426 ：LC-MS (ESI) m/z: 343 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.81-1.83 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 4H), 3.81-3.89 (m, 1H), 5.22-5.28 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 427
合成 4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4- 二氯苯基 ) 八氫環戊并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (427)
Figure 02_image1045
化合物427B 、427C 、427D 、427E 、427F 及427 係藉由採用針對化合物57C 、175E 、297C 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物427A 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之427B 、1,2-二氯-4-氟苯、在100℃下之427C 、427D 、427E 及425F 代替化合物57B 及以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之175D 、297A 、在70℃下之297B 、90B 、1E 及8E 合成。化合物427B ：LC-MS (ESI) m/z: 228 [M+H]+ 。化合物427C ：LC-MS (ESI) m/z: 128 [M+H]+ 。化合物427D ：LC-MS (ESI) m/z: 272 [M+H]+ 。化合物427E ：LC-MS (ESI) m/z: 531 [M+H]+ 。化合物427F ：LC-MS (ESI) m/z: 411 [M+H]+ 。化合物427 ：LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz)δ (ppm) 1.90-1.96 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 2H), 3.07-3.08 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 5.29-5.30 (m, 1H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.74 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。
實例 428
合成 4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4- 二氯苯基 ) 八氫環戊并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (428)
Figure 02_image1047
化合物428A 、428B 、428C 及428 係藉由採用針對化合物340F 、340G 、1 及8F 所述之程序，使用化合物427D 、428A 、428B 及428C 代替化合物340E 、340F 、1E 及8E 合成。化合物428A ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ 。化合物428B ：LC-MS (ESI) m/z: 547 [M+H]+ 。化合物428C ：LC-MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ 。化合物428 ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.98-2.03 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.73 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 429
合成 4-((1-(2- 氯 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (429)
Figure 02_image1049
化合物429A 、429B 及429 係藉由採用針對化合物403H 、8F 及1 所述之程序，使用化合物402B 、428A 及429B 代替化合物403G 、8E 及1E 合成。化合物429A ：LC-MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+ 。化合物429B ：LC-MS (ESI) m/z: 527 [M+H]+ 。化合物429 ：LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ (ppm) 1.85-1.87 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.2-3.24 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.01 (d,J = 12 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 430
合成 4-((( 反 )-4-(5- 氯 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (430)
Figure 02_image1051
化合物430A 、430B 及430 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、化合物393F-1 、430A 及430B 代替中間物H 、化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物430A ：LC-MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+ 。化合物430B ：LC-MS (ESI) m/z: 542 [M+H]+ 。化合物430 ：LC-MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.50-1.54 (m, 2H), 1.69 -1.75 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.88-2.89 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 1H)。
實例 431
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (431)
Figure 02_image1053
經10分鐘向4-溴苯甲醯肼431A (460mg，2.15mmol)於甲苯(12mL)中之溶液中滴加純甲酸(1.5 g，32.6mmol)，在微波反應器中在120℃下加熱90分鐘，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物431B 。LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ 。
向化合物431B (400mg，1.65mmol)於甲苯(12mL)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson's reagent) (1.0 g，2.47mmol)，且在微波反應器中在90℃下加熱30分鐘並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物431C 。LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ 。
化合物431D 、431E 、431F 、431G 、431H 、431I 、431J 及431 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 、340F 、403H 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物431C 、以MeOH為溶劑之431D 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之431E 、431F 、431G 、以K2 CO3 為鹼之431H 、431I 及431J 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、340E 、以Cs2 CO3 為鹼之403G 、8E 及1E 合成。化合物431D ：LC-MS (ESI) m/z: 301 [M+H]+ 。化合物431E ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M+H]+ 。化合物431F ：LC-MS (ESI) m/z: 259 [M+H]+ 。化合物431G ：LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+ 。化合物431H ：LC-MS (ESI) m/z: 339 [M+H]+ 。化合物431I ：LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+ 。化合物431J ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物431 ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.53-1.69 (m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H),2.65-2.70 (m, 1H), 4.67-4.69 (m, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 9.59 (s, 1H)。
實例 432
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (432)
Figure 02_image1055
化合物432A 、432B 、432C 、432D 及432 係藉由採用針對化合物340F 、340G 、6B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物405B 、432A 、哌啶、以1,4-二噁烷為溶劑之432B 、432C 及432D 代替化合物340E 、340F 、1-甲基哌嗪、以甲苯為溶劑之6A 、8E 及1E 合成。化合物432A ：LC-MS (ESI) m/z: 355 [M+Na]+ 。化合物432B ：LC-MS (ESI) m/z: 530 [M+H]+ 。化合物432C ：LC-MS (ESI) m/z: 535 [M+H]+ 。化合物432D ：LC-MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+ 。化合物432 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+ H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.50 -1.60 (m, 6H), 1.75 (s, 4H), 1.84 (d,J = 10.8Hz, 2H), 2.20 (d,J = 8.4Hz, 2H), 3.42 (s, 6H), 7.25 (s, 4H)。
實例 433
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (433)
Figure 02_image1057
將4-溴苯甲醯肼(431A ) (5.0 g，23.36mmol)及三乙氧甲烷(50mL)之混合物在120℃下攪拌12小時且在減壓下濃縮。將殘餘物於石油醚(200mL)中製成漿料，持續15分鐘，且過濾，得到化合物433A 。LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+ 。
化合物433B 、433C 、433D 、433E 、433F 、433G 及433 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 、393F-1 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物433A 、以MeOH為溶劑之433B 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之433C 、433D 、433E 、433F 及433G 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、以EtOAc為溶劑之140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、8E 及1E 合成。化合物433B ：LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ 。化合物433C ：LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+ 。化合物433D ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ 。化合物433E ：LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ 。化合物433F ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+ 。化合物433G ：LC-MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+ 。化合物433 ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 HnMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 1.44-1.65 (m, 4H), 1.85-1.89 (s, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 7.51 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H)。
實例 434
合成 4-((( 反 )-3-(4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (434)
Figure 02_image1059
化合物434A 、434B 及434 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及1 所述之程序，使用哌啶、以Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物420A 、434A 及434B 代替1-甲基哌嗪、以t-BuONa為鹼及甲苯為溶劑之化合物6A 、8E 及1E 合成。化合物434A ：LC-MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+ 。化合物434B ：LC-MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ 。化合物434 ：LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.83 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 4H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 435
合成 4-(( 螺 [4.5] 癸 -8- 基硫基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (435)
Figure 02_image1061
化合物435A 、435B 、435C 、435D 、435E 及435 係藉由採用針對化合物340F 、350C 、350D 、243B 、256 及8F 所述之程序，使用化合物284H 、435A 、435B 、以DMF為溶劑之435C 、以TFA為酸及溶劑之435D 及435E 代替化合物340E 、350B 、350C 、以NMPF為溶劑之243A 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之256D 及8E 合成。化合物435A :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.30-1.45 (m, 6H), 1.55-1.63 (m, 6H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 4.67-4.75 (m, 1H)。化合物435B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34-1.52 (m, 10H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) 3.42-3.52 (m, 1H)。化合物435C :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.22-1.54 (m, 14H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 1H)。化合物435D ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ 。化合物435E ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ 。化合物435 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.17-1.37 (m, 8H), 1.41-1.57 (m, 6H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 13.17 (br, 1H), 15.26,15.64 (brs, 1H)。
實例 436
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (436)
Figure 02_image1063
化合物436A 、436B 及436 係藉由採用針對化合物6B 、8F 及256 所述之程序，使用哌啶、以X-phos為配位體及Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物405C 、436A 及以TFA為鹼及溶劑之436B 代替1-甲基哌嗪、以Xantphos為配位體及t-BuONa為鹼及甲苯為溶劑之化合物6A 、8E 及以TFA為鹼及二氯甲烷為溶劑之256D 合成。化合物436A ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物436B ：LC-MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+ 。化合物436 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+ H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.47 -1.64 (m, 6H), 1.76 -1.83 (m, 6H), 2.21 -2.23 (m, 2H), 2.58 -2.66 (m, 1H), 3.11 -3.18 (m, 4H), 4.64 -4.66 (m, 1H), 7.22 -7.50 (m, 4H), 14.71 (s, 1H)。
實例 437
合成 4-((4- 氰基 -4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (437)
Figure 02_image1065
在室溫下向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(437A ，32.8 g，163mmol)及丙烯酸甲酯(28.1 g，326mmol)於THF (475mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(55 g，489mmol)，且在室溫下攪拌一小時，隨後添加水(2.4L)。將混合物在70℃下攪拌2小時且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。將經合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(用5%至35%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到化合物437B 。LC-MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 2.19-2.34 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H)。
化合物437C 、437D 、437E 及437 係藉由採用針對化合物57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物437B 、437C 、437D 及437E 代替化合物57B 、90B 、8E 及1E 合成。化合物437C ：LC-MS (ESI) m/z: 286 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.83-1.95 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 4H), 3.61-3.78 (m, 1H), 7.25 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H)。化合物437D ：LC-MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.44 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.90-1.99 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.42 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.42-5.49 (m, 1H), 6.80 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物437E ：LC-MS (ESI) m/z: 517 [M+H]+ 。化合物437 ：LC-MS (ESI) m/z: 397 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 1.94-1.99 (m, 4H), 2.10-2.33 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 438
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (438)
Figure 02_image1067
在0℃下向(4-溴苯基)(甲基)硫烷(438A ，4.5 g，22.17mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中以若干份添加間氯過氧苯甲酸(11.44 g，66.51mmol)，在室溫下攪拌16小時，且過濾。將濾液用NaHCO3 飽和水溶液(60mL×2)及鹽水(60mL)洗滌，經無水硫酸鹽乾燥，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至40% v/v)純化，得到化合物438B 。LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 3.05 (s, 3H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
化合物438C 、438D 、438E 、438F-1 及438F-2 、438G 、438H 及438 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物438B 、438C 、以THF/MeOH為溶劑之438D 、438E 、438F-1 、438G 及438H 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、140 、以1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、8E 及1E 合成。化合物438C ：LC-MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.94 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (brs, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 6.13-6.15 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物438D ：LC-MS (ESI) m/z: 297 [M+H]+ 。化合物438E ：LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.91-2.02 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.10-3.17 (m, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物438F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 237 [M-17]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.62-1.72 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 4.16 (brs, 1H), 7.43 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 8 Hz, 2H)。化合物438F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.40-1.59 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 1H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物438G ：LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+ 。化合物438H ：LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ 。化合物438 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.67-1.78 (m, 4H), 2.00-2.02 (m, 2H), 2.38 (brs, 2H), 2.76-2.81 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 7.55 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 8 Hz, 2H)。
實例 439
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (439)
Figure 02_image1069
化合物439A 、439B 及439 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用中間物D 、化合物438F1 、439A 及439B 代替中間物H 、化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物439A ：LC-MS (ESI) m/z: 530 [M+H]+ 。化合物439B ：LC-MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+ 。化合物439 ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.76 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.61-3.67 (m, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 440
合成 4-(3- 甲氧基 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丁氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (440)
Figure 02_image1071
化合物440B係藉由採用針對化合物263C所述之程序，使用化合物272A及440A代替化合物263A及263B合成，LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.44-2.49 (m, 3H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 4H), 7.48 (dd,J = 2.4, 6.8 Hz, 2H)。
在0℃下向化合物440B (500mg，1.48mmol)於THF (5mL)中之溶液中添加NaH (89mg，2.2mmol)。在0℃下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加CH3 I (312mg，2.2mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用NH4 Cl飽和溶液(50mL)淬滅且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(AcOEt/PE，17% v/v)純化，得到呈無色膜之化合物440C (307mg，產率59%)。LC-MS (ESI) m/z: 375 [M+Na]+ 。
將化合物440C (304mg，0.86mmol)及Pd/C (10%，150mg)於MeOH (30mL)中之混合物在氫氣下在室溫下(1 atm.)攪拌12小時。經由矽藻土過濾混合物，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(AcOEt/PE，50% v/v)純化，得到化合物440D 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.01 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 4.09-4.11 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.40 (dd,J = 2.4, 6.8 Hz, 2H)。
化合物440E 、440F 及440 係藉由採用針對化合物90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物440D 、440E 及440F 代替化合物90B 、8E 及1E 合成。化合物440E ：LC-MS (ESI) m/z: 522 [M+H]+ 。化合物440F ：LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+ 。化合物440 ：LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 2.35-2.40 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 5.15-5.18 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 441
合成 4-((( 反 )-4-(3- 氯 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (441)
Figure 02_image1073
在0℃下向哌啶-2-酮(3.96 g，40mmol)於DMF (40mL)中之溶液中添加NaH (1.6 g，40mmol)且在0℃下在N2 下攪拌5分鐘。向混合物中添加2-氯-1-氟-4-硝基苯(441A ，6.96 g，40mmol)，在室溫下攪拌15小時，用水(40mL)稀釋，且用EtOAc (50mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50%至80% v/v)純化，得到化合物441B 。LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.02 (s, 4H), 2.60 (s, 2H), 3.57 (d,J = 20 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d,J1 = 2.8 Hz,J2 = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
化合物441C 、441D 、441E 、441F 、441G 、441H 、441I 、441J 、441K 及440 係藉由採用針對化合物186E 、56B 、8B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 、90C 、182B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物441B 、採用HBr水溶液(47%)及CuBr2 之441C 、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦及以K2 CO3 為鹼之441D 、441E 、以TFA溶液(4M)為酸及二氯甲烷為溶劑之441F 、441G 、441H 、441I 、441J 及441K 代替化合物186D 、採用HCl水溶液(47%)及CuCl之56A 、3,4-二氯苯基硼酸及以Cs2 CO3 為鹼之8A 、140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、182A 、8E 及1E 合成。化合物441C ：LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+ 。化合物441D ：LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H]+ 。化合物441E ：LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ 。化合物441F ：LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ 。化合物441G ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.87-1.96 (m, 6H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 6H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.44-3.59 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.35 (s, 1H)。化合物441H ：LC-MS (ESI) m/z: 308 [M+1]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.37-1.54 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 3H), 1.81-1.95 (m, 8H), 2.49-2.58 (m, 3H), 3.44-3.59 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)。化合物441I ：LC-MS (ESI) m/z: 567 [M+H]+ 。化合物441J ：LC-MS (ESI) m/z: 553 [M+H]+ 。化合物441K ：LC-MS (ESI) m/z: 525 [M+H]+ 。化合物441 ：LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 1.51-1.66 (m, 10H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.20-2.21(m, 2H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.86 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 4.65 (s, 1H), 7.05 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)。
實例 442
合成 4-((( 順 )-4-(3- 氯 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (442-1) 及 4-((( 反 )-4-(3- 氯 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (442-2)
Figure 02_image1075
化合物442A 、442B 、442C 、442-1 及442-2 係藉由採用針對化合物90C 、182B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物441H 、442A 、442B 及442C 代替化合物90B 、182A 、8E 及1E 合成。化合物442A ：LC-MS (ESI) m/z: 583 [M+H]+ 。化合物442B ：LC-MS (ESI) m/z: 569 [M+H]+ 。化合物442C ：LC-MS (ESI) m/z: 541 [M+H]+ 。化合物442-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 1.51-1.52 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 8H), 1.95 (s, 4H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.87 (t,J = 4.8Hz, 4H), 4.11 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd,J1 = 2 Hz,J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H)。化合物442-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 421 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 1.47-1.63 (m, 10H), 1.80-1.83 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.86 (s, 4H), 3.55 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H)。
實例 443
合成 4-(((1r,4r)-4- 甲基 -4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (443)
Figure 02_image1077
將化合物437B (13.0 g，45.95mmol)、乙二醇(2.9 g，46.85mol)及p-TSOH (111mg，0.643mmol)於甲苯(250mL)中之混合物在回流下加熱6小時，且藉由使用迪恩-斯達克阱(Dean-Stark trap)持續移除水。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化殘餘物，得到化合物443A 。LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+ 。
在-78℃下向化合物443A (8 g，24.45mmol)於甲苯(160mL)中之溶液中滴加氫化二異丁基鋁於甲苯中之溶液(1M，37mL，37mmol)且在-78℃下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(300mL)及水(10mL)淬滅，在室溫下攪拌20分鐘，用稀HCl溶液(2N，200mL)及水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，產生粗化合物443B 。LC-MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.66-1.77 (m, 4H), 2.08-2.17 (m, 4H), 3.93-3.97 (m, 4H), 7.22 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 9.41 (s, 1H)。
向N2 H4 -H2 O (6.54 g，121.2mmol)於乙二醇(20mL)中之溶液中滴加化合物443B (4 g，12.12mmol)且在室溫下攪拌1小時，隨後添加粉末狀KOH (2.71 g，48.48mmol)。在回流下加熱4小時之後，將混合物冷卻至室溫，用H2 O (300mL)稀釋，且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物443C 。LC-MS (ESI) m/z: 317 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.22 (s, 3H), 1.51 - 1.59 (m, 2H), 1.65 - 1.83 (m, 4H), 2.10 - 2.22 (m, 2H), 3.88 - 4.01 (m, 4H), 7.15 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 2H)。
化合物443D 、443E 、443F-1 、443F-2 、443G 及443 係藉由採用針對化合物279D 、57C 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之化合物443C 、以EtOH為溶劑之443D 、以甲苯為溶劑之443E 、443F-1 及443G 代替以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之化合物279C 、以MeOH為溶劑之57B 、以THF為溶劑之90B 、8E 及1E 合成。化合物443D ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.34 (s, 3H), 1.95 - 1.99 (m, 2H), 2.24 - 2.35 (m, 2H), 2.40 - 2.45 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H)。化合物443E ：LC-MS (ESI) m/z: 257 [M-OH]+ 。化合物443F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.15 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (t,J = 7.1 Hz, 4H), 1.80 - 1.93 (m, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 5.11 - 5.25 (m, 3H), 6.71 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。化合物443F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz)δ (ppm) 1.19 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 - 1.90 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 4.37 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 4.3 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。化合物443G ：LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+ 。化合物443 ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 1.18 (s, 3H), 1.47 - 1.55 (m, 4H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 12.85 (s, 1H), 14.72 (s, 1H)。
實例 444
合成 4-(((1s,4s)-4- 甲基 -4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (444)
Figure 02_image1079
化合物444A 及444 係藉由採用針對化合物8F 及1 所述之程序，使用化合物443F-2 及444A 代替化合物8E 及1E 合成。化合物444A ：LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+ 。化合物444 ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz)δ (ppm) 1.22 (s, 3H), 1.72 - 2.02 (m, 8H), 4.66 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 12.90 (s, 1H), 14.71 (s, 1H)。
實例 445
合成 4-(4- 氯 -3- 環丙氧基苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (445)
Figure 02_image1081
化合物445A 、445B 、445C 、445D 、445E 及445 係藉由採用針對化合物27B 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用溴環丙烷、化合物218A 、445A 、445B 、445C 、445D 及445E 代替2-溴丙烷、化合物27A 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物445A :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.86-0.87 (m, 4H), 3.78-3.80 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物445B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.85-0.87 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 3.89-3.90 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.66 (s, 1H)。化合物445C ：LC-MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+ 。化合物445D ：LC-MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+ 。化合物445E ：LC-MS (ESI) m/z: 324 [M+H]+ 。化合物445 ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.73-0.77 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 446
合成 4-((( 反 )-4-(4- 環丙氧基苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (446)
Figure 02_image1083
化合物446B 、446C 、446D 、446E 、446F 、446G 及446 係藉由採用針對化合物8B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 、90C 、380E 及8F 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物446A 、446B 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之446C 、446D 、446E 、以THF為溶劑之446F 及446G 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、以MeOH為溶劑之380D 及8E 合成。化合物446B ：LC-MS (ESI) m/z: 273 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.76-0.77 (m, 4H), 1.91 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.45-2.46 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.01-4.02 (m, 4H), 5.88-5.90 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物446C ：LC-MS (ESI) m/z: 275 [M+H]+ 。化合物446D ：LC-MS (ESI) m/z: 231 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.76-0.77 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物446E ：LC-MS (ESI) m/z: 215 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.75-0.76 (m, 4H), 1.64-1.70 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 4H), 2.47-2.54 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物446F ：LC-MS (ESI) m/z: 492 [M+H]+ 。化合物446G ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物446 ：LC-MS (ESI) m/z: 366 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.64-0.79 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 447
合成 4-((( 反 )-4-(4- 氟苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (447)
Figure 02_image1085
化合物447B 、447C 、447D 、447E 、447F 、447G 及447 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、393F-1 及393F-2 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物447A 、447B 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之447C 、447D 、447E 、447F 及447G 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、90B 、1E 及8E 合成。化合物447B ：LC-MS (ESI) m/z: 235 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.90-1.93 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 5.91-5.93 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H)。化合物447C ：LC-MS (ESI) m/z: 237 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.79 (m, 8H), 2.46-2.47 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H)。化合物447D ：LC-MS (ESI) m/z: 193 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.81-1.87 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H)。化合物447E ：LC-MS (ESI) m/z: 177 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.55-1.63 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.42-2.45 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H)。化合物447F ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ 。化合物447G ：LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+ 。化合物447 ：LC-MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.51-1.60 (m, 4H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.51-2.52 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H)。
實例 448
合成 4-(4- 氯 -3- 環丁氧基苯氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (448)
Figure 02_image1087
化合物448A 、448B 、448C 、448D 、448E 及448 係藉由採用針對化合物90C 、27C 、236D 、中間物I 、217E 及8F 所述之程序，使用環丁醇、化合物218A 、448A 、448B 、448C 、448D 及445E 代替化合物90B 、中間物H 、27B 、236C 、4-溴苯酚、217D 及8E 合成。化合物448A :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.95-2.01 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 5.77-5.79 (m, 1H), 7.06 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物448B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.09-2.34 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 2H), 5.90-5.92 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.60 (s, 1H)。化合物448C ：LC-MS (ESI) m/z: 199 [M+H]+ 。化合物448D ：LC-MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+ 。化合物448E ：LC-MS (ESI) m/z: 338 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.21-1.26 (m, 3H), 1.68-1.90 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.64-4.71 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H)。化合物448 ：LC-MS (ESI) m/z: 310 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.69-1.79 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 4.66-4.79 (m, 1H), 6.64 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 449
合成 4-(3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丁氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (449)
Figure 02_image1089
化合物449A 、449B 、449C 及449 係藉由採用針對化合物440D 、90C 、263D 及8F 所述之程序，使用化合物440B 、449A 、449B 及449C 代替化合物440C 、90B 、263C 及8E 合成。化合物449A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 4.16-4.18 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 2, 6.4 Hz, 2H)。化合物449B ：LC-MS (ESI) m/z: 512 [M+Na]+ 。化合物449C ：LC-MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+ 。化合物449 ：LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 2.27-2.35 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 0.5H), 3.76-3.81 (m, 0.5H), 5.03-5.07 (m, 0.5H), 5.23-5.28 (m, 0.5H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H)。
實例 450
合成 4-((4'-(1H- 吡唑 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (450)
Figure 02_image1091
將1H-吡唑(680mg，10mmol)、1-溴-4-氟苯(450A ，3.50 g，20mmol)及K3 PO4 (6.37 g，30mmol)於NMP (20mL)中之混合物於密封管中在200℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用水(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，10% v/v)純化，得到化合物450B 。LC-MS (ESI) m/z: 223 [M+H]+ 。
化合物450C 、450D 、450E 及450 係藉由採用針對化合物27C 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物450B 、450C 、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之中間物I 、450D 及450E 代替2-溴丙烷、化合物27B 、(3,4-二氯苯基)硼酸、4-溴苯基硼酸及以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之4A 、8E 及1E 合成。化合物450C ：LC-MS (ESI) m/z: 271 [M+H]+ 。化合物450D ：LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+ 。化合物450E ：LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ 。化合物450 ：LC-MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 6.56 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.54 (t,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 451
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (451)
Figure 02_image1093
將化合物272J (2.6 g，10mmol)及NH2 OH. HCl (690mg，10mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗化合物451A 。LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+ 。
在室溫下向化合物451A (3.7 g，10mmol)及Ranny-Ni (1 g)於EtOH (50mL)中之混合物中滴加N2 H4 於水中之溶液(85%，5ml)。將混合物在室溫下攪拌16小時，過濾，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30%至100% v/v)純化，得到化合物451B 。LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+ 。
化合物451C-1 、451C-2 、451D 及451 係藉由採用針對化合物 6B 、1 及8F 所述之程序，使用中間物A、以K3 PO4 為鹼及NMP為溶劑之化合物451B 、451C-1 及451D 代替化合物6A 、以tBuONa為鹼及甲苯為溶劑之1-甲基哌嗪、1E 及8E 合成。化合物451C-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.09-1.26 (m, 4H), 1.33-1.38 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.33-2.37 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 5.39-5.41 (m, 3H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 6H)。化合物451C-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42-1.46 (m, 3H), 1.50-1.72 (m, 8H), 2.48-2.52(m, 1H), 3.79-3.83 (m, 4H), 4.40-4.47 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.14 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 2H)。化合物451D ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物451 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.48-1.53 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 2H) 7.34-7.38 (m, 2H)。
實例 452
合成 4-((( 順 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (452)
Figure 02_image1095
化合物452A 及452 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用451C-2 及452A 代替化合物1E 及8E 合成。化合物452A ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物452 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.71-1.87 (m, 6H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 1H), 3.87(s, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 453
合成 4-((4- 羥基 -4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (453)
Figure 02_image1097
化合物453A 、453B 、453C 及453 係藉由採用針對化合物263D 、90C 、380E 及8F 所述之程序，使用化合物272C 、以甲苯為溶劑之453A 、以THF為溶劑之453B 及453C 代替化合物263C 、以THF為溶劑之90B 、以MeOH為溶劑之380D 及8E 合成。化合物453A ：1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.57-1.64 (m, 5H), 1.70-1.74 (m, 3H), 3.90-3.54 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8Hz, 2H)。化合物453B ：LC-MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+ 。化合物453C ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ 。化合物453 ：LC-MS (ESI) m/z: 388 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.44-1.47(m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.8Hz, 2H)。
實例 454
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-2,3,4,5- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (454)
Figure 02_image1099
將化合物453 (0.04 g，0.103mmol)及BF3 -Et2 O (0.035 g，0.246mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。利用製備型HPLC純化殘餘物，產生化合物454 。LC-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.96-2.00 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8Hz, 2H)。
實例 455
合成 4-((( 順 -3a,6a)-5-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 八氫並環戊二烯 -2- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (455)
Figure 02_image1101
化合物455A 係藉由採用針對化合物263C 所述之程序，使用化合物272A 及四氫並環戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮代替化合物263A 及263B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 283 [M-OH]+ 。
向化合物455A (2 g，6.66mmol)於甲苯(40mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(115mg，0.666mmol)且在110℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化殘餘物，產生化合物455B 。LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.06-2.12 (m, 1H), 2.36-2.37 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 3H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 6.04 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
化合物455C 、455D 、455E 、455F 及455 係藉由採用針對化合物141 、393F-1 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用化合物455B 、455C 、以DEAD為偶合試劑之455D 、455E 及455F 代替化合物140 、393E 、以DIAD為偶合試劑之90B 、8E 及1E 合成。化合物455C ：LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.42-1.50 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物455D ：LC-MS (ESI) m/z: 269 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.50-1.66 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物455E ：LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26-1.28 (m, 2H), 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.40 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.75-5.80 (m, 1H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 4H)。化合物455F ：LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+ 。化合物455 ：LC-MS (ESI) m/z: 420 [M+Na]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.28-1.36 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 4H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 12.95 (bs, 1H), 14.74 (bs, 1H)。
實例 456
合成 4-(((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (456)
Figure 02_image1103
在0℃下向化合物272E-2 (3.76 g，14.45mmol)於THF (100mL)中之溶液中添加18-冠-6 (9.55 g，36.13mmol)及NaH (60%油分散液，1.45 g，36.13mmol)，且在0℃下攪拌20分鐘。向溶液中添加3-溴丙-1-炔(8.59 g，72.25mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將其用水(100mL)淬滅且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，15%至25% v/v)純化殘餘物，得到化合物456A 。LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.35-1.56 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.44 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 4.24 (t,J = 2.0 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
化合物456B 、456C 、456D 及456 係藉由採用針對化合物372E 、151B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物456A 、456B 、以DEAD為偶合試劑之456C 及456D 代替化合物372D 、151A 、8E 及1E 合成。化合物456B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.58 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.23-4.40 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物456C ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+ 。化合物456D ：LC-MS (ESI) m/z: 504 [M-H]- 。化合物456 ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.24-1.38 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 4.79, 4.85 (s, 2H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 13.20 (s, 1H), 15.37,15.70 (s, 1H)。
實例 457
合成 4-((( 反 )-4-(4- 胺磺醯基苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (457)
Figure 02_image1105
Figure 02_image1107
化合物457B 、457C 及457D 係藉由採用針對化合物4B 、141 及279D 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物457A 、在回流下之457B 及以THF/甲醇為溶劑之457C 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、在室溫下之140 及以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 合成。化合物457B ：LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 500MHz):δ (ppm) 1.83 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (brs, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 6.17 (brs, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.59 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。化合物457C ：LC-MS (ESI) m/z: 298 [M+H]+ 。化合物457D ：LC-MS (ESI) m/z: 254 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.85-196 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 7.28 (brs, 2H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
在45℃下向化合物457D (840mg，3.32mmol)、NaOH (664mg，16.6mmol)、K2 CO3 (641mg，4.64mmol)及Bu4 NHSO4 (181 g，0.532mmol)於甲苯(8mL)中之混合物中添加(溴甲基)苯(1.361mg，7.96mmol)於THF (3mL)中之溶液且在45℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。用THF (8mL)洗滌濾餅。將經合併之濾液及洗滌液用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且利用急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至50% v/v)純化，產生化合物457E 。LC-MS (ESI) m/z: 434 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.91-2.02 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 4H), 3.08-3.16 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 7.05-7.05 (m, 4H), 7.19-7.21 (m, 6H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
化合物457F-1 、457F-2 、457G 、457H 及457 係藉由採用針對化合物393F-1 、90C 、380E 及8F 所述之程序，使用化合物457E 、457F-1 、在回流下以MeOH/THF為溶劑之457G 及457H 代替化合物393E 、90B 、在室溫下以MeOH為溶劑之380D 及8E 合成。化合物457F-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.74 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.32 (s, 4H), 7.01-7.03 (m, 4H), 7.19-7.21 (m, 6H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物457F-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.41-1.55 (m, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 7.01-7.03 (m, 4H), 7.18-7.21 (m, 6H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物457G ：LC-MS (ESI) m/z: 695 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.25-1.56 (m, 7H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.31 (s, 4H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.06-5.14 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.01-7.03 (m, 4H), 7.18-7.21 (m, 6H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物457H ：LC-MS (ESI) m/z: 395 [M+H]+ 。化合物457 ：LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.65-1.76 (m, 4H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.37-2.38 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 1H), 4.74-4.79 (m, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 458
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-(2- 乙基 -2- 羥基戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (458)
Figure 02_image1109
Figure 02_image1111
向己-3-酮(458A ，3.0 g，30mmol)及三甲基氧化鋶碘(7.92 g，36mmol)於DMSO (35mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀溶液(1M於THF中之溶液，33mL，33.0mmol)。將反應混合物在室溫下在N2 下攪拌16小時且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於Et2 O (50mL)與鹽水(50mL)之間。分離有機層，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸餾，得到粗化合物458B 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.36-1.64 (m, 6H), 1.85-2.60 (m, 2H)。
在0℃下向化合物405A (500mg，2.84mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加AlCl3 (1.13 g，8.52mmol)且在0℃下攪拌20分鐘，隨後添加乙醯氯(266mg，3.41mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，倒入冰水(50mL)中，且用EtOAc (50mL×2)萃取。將經合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(用EA/PE=1:5溶離)純化粗產物，得到化合物458C 。LC-MS (ESI) m/z: 219 [M+H]+ 。
化合物458D 係藉由採用針對化合物90C 所述之程序，使用在70℃下以甲苯為溶劑之化合物458C 代替在室溫下以THF為溶劑之化合物90B 合成， 化合物458D ：LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+ 。
將化合物458D (800mg，1.67mmol)及DMF-DMA (20mL)之混合物在110℃下加熱48小時。濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM=1:13溶離)純化，得到化合物458E 。LC-MS (ESI) m/z: 533 [M+H]+ 。
將化合物458E (1.5 g，2.81mmol)及N2 H4 -H2 O (3mL)於EtOH (20mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時且濃縮。藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM=1:13溶離)純化殘餘物，得到化合物458F 。LC-MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+ 。
將化合物458F (200mg，0.40mmol)、CS2 CO3 (261mg，0.8mmol)、化合物458B 及DMF (5mL)之混合物於密封管中在60℃下加熱16小時。將混合物用EtOAc (30mL)稀釋，用鹽水(20mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM=1:10溶離)純化，得到化合物458G 。LC-MS (ESI) m/z: 616 [M+H]+ 。
化合物458H 及458 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物458G 及458H 代替化合物1E 及8E 合成。化合物458H ：LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+ 。化合物458 ：LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.90-0.97 (m, 6H), 1.35-1.48 (m, 6H), 1.65-1.72 (m, 4H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 459
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (459)
Figure 02_image1113
化合物459B 、459C 、459D 、459E 、459F 、459G 、459H 及459 係藉由採用針對化合物4B 、141 、279D 、393F-1 、340F 、340G 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K3 PO4 為鹼及甲苯/H2 O為溶劑之化合物459A 、459B 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之459C 、459D 、459E 、459F 、459G 及459H 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 、140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、340E 、340F 、8E 及1E 合成。化合物459B ：LC-MS (ESI) m/z: 283 [M+H]+ 。化合物459C ：LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.61-1.90 (m, 8H), 2.58-2.65 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H)。化合物459D ：LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.92-2.03 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)。化合物459E ：LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+ 。化合物459F ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ 。化合物459G ：LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+ 。化合物459H ：LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+ 。化合物459 ：LC-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.53-1.66 (m, 4H), 1.88-1.90 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.58-3.59 (m, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.75 (m, 3H), 8.43 (s, 1H)。
實例 460
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 環己基甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (460)
Figure 02_image1115
在室溫下向4-(4-羥苯基)環己酮(460A ，15.00 g，78.95mmol)及1H-咪唑(8.05 g，118.42mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中添加TBSCl (17.77 g，118.42mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至30% v/v)純化，得到化合物460B 。LC-MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.19 (s, 6H), 0.98 (m, 9H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.16-2.21(m, 2H), 2.47-2.51 (m, 4H), 2.92-3.00 (m, 1H), 6.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
化合物460C 、460D 、460E 、460F 、460G 及460 係藉由採用針對化合物393F-1 、90C 、280E 、27B 、380E 及8F 所述之程序，使用化合物460B 、460C 、以THF/H2 O為溶劑且添加KF之460D 、460E 、(溴甲基)環己烷、460F 及460G 代替化合物393E 、90B 、以THF為溶劑且不採用KF之280D 、27A 、2-溴丙烷、380D 及8E 合成。化合物460C ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.19 (s, 6H), 0.98 (m, 9H), 1.63-1.69 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 4H), 2.44-2.51 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物460D ：LC-MS (ESI) m/z: 566 [M+H]+ 。化合物460E ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz,):δ (ppm) 1.31 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.39 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.71-4.91 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 9.13 (s, 1H)。化合物460F ：LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+ 。化合物460G ：LC-MS (ESI) m/z: 428 [M+H]+ 。化合物460 ：LC-MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.00-1.25 (m, 6H), 1.52-1.81 (m, 12H), 1.21 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H)。
實例 461
合成 4-((( 順 -3a,6a)-5-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 八氫並環戊二烯 -2- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (461)
Figure 02_image1117
化合物461A 、461B 、461C 及461 係藉由採用針對化合物340F 、340G 、1 及8F 所述之程序，使用以K3 PO4 為鹼及甲苯/H2 O為溶劑之化合物459A 、455D 、461A 、461B 及461C 代替化合物340E 、340F 、1E 及8E 合成。化合物461A ：LC-MS (ESI) m/z: 382 [M+18]+ 。化合物461B ：LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.99-1.07 (m, 2H), 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.68 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 4H), 4.45 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物461C ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物461 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.28-1.36 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 13.25 (bs, 1H), 15.43 (bs, 1H)。
實例 462
合成 4-((( 反 )-4-(4-(2- 環己基乙氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (462)
Figure 02_image1119
化合物462A 、462B 及462 係藉由採用針對化合物27B 、380E 及8F 所述之程序，使用化合物460E 、(2-溴乙基)環己烷、462A 及462B 代替化合物27A 、2-溴丙烷、380D 及8E 合成。化合物462A ：LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ 。化合物462B ：LC-MS (ESI) m/z: 442 [M+H]+ 。化合物462 ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.91-1.22 (m, 5H), 1.52-1.82 (m, 14H), 2.21 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H)。
實例 463
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3- 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (463)
Figure 02_image1121
化合物463B 、463C 、463D 及463 係藉由採用針對化合物340F 、27B 、380E 及8F 所述之程序，使用化合物463A 、460E 、463B 、463C 及463D 代替化合物340E 、27A 、2-溴丙烷、380D 及8E 合成。化合物463B ：LC-MS (ESI) m/z: 245 [M+H]+ 。化合物463C ：LC-MS (ESI) m/z: 600 [M+H]+ 。化合物463D ：LC-MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+ 。化合物463 ：LC-MS (ESI) m/z: 362 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.52-1.57 (m, 4H), 1.80-1.85 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 12.83 (s, 1H), 14.75 (s, 1H)。
實例 464
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (464)
Figure 02_image1123
將3-異丙基-1H-吡唑(464A ，2 g，18mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(3.05 g，36mmol)之混合物於密封管中在120℃下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到化合物464B 。LC-MS (ESI) m/z: 195 [M+1]+ 。
化合物464C 、464D 、464E 及464 係藉由採用針對化合物30C-1 、8B 、1 及8F 所述之程序，使用2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦、未經HCl處理之化合物464B 、464C 、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之405C 、464D 及464E 代替硼酸三異丙酯、用HCl處理之化合物30B 、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之8A 、1E 及8E 合成。化合物464C ：LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+ 。化合物464D ：LC-MS (ESI) m/z: 628 [M+H]+ 。化合物464E ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ 。化合物464 ：LC-MS (ESI) m/z: 396 [M+ H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.23 -1.27 (m, 6H), 1.38 -1.41 (m, 1H), 1.55 -1.65 (m, 3H), 1.80 -1.90 (m, 2H), 2.20 -2.25 (m, 2H), 2.92 -3.00 (m, 1H), 3.16 -3.29 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.20 -7.41 (m, 3H), 7.65 (d,J = 8.4Hz, 1H), 14.71 (s, 1H)。
實例 465
合成 4-( 甲基 (( 順 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (465)
Figure 02_image1125
向化合物451C-2 (180mg，0.35mmol)於THF (5mL)中之溶液中添加NaH (60%，70mg，1.7mmol)且在室溫下攪拌0.5小時。向混合物中添加CH3 I (241mg，1.7mmol)且在室溫下攪拌16小時。將其用水(0.2mL)淬滅且在真空中濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物465A 。LC-MS (ESI) m/z: 505 [M+H]+ 。
化合物465 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物465A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.58-1.73 (m, 4H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.80-2.90(m, 4H), 3.86 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 466
合成 4-((( 反 )-4-(3-( 羥基甲基 )-4-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (4 66)
Figure 02_image1127
化合物466C 、466D 、466E 、466F 、466G 、466H 、466I-1 、466I-2 、466J 、466K 及466 係藉由採用針對化合物8B 、4B 、141 、283C 、279D 、460B 、393F-1 、90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物466A 、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之466B 、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之466C 、466D 、466E 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之466F 、466G 、466H 、466I-1 、466J 及466K 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之化合物8A 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、140 、283B 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、460A 、393E 、90B 、8E 及1E 合成。化合物466C ：LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+1]+ 。化合物466D ：LC-MS (ESI) m/z: 425 [M+1]+ 。化合物466E ：LC-MS (ESI) m/z: 343 [M+1]+ 。化合物466F ：LC-MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+ 。化合物466G ：LC-MS (ESI) m/z: 271 [M+H]+ 。化合物466H ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+ H]+ 。化合物466I-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.86 (s, 15H), 1.7 -1.50 (m, 3H), 1.70 -1.73 (m, 2H), 1.80 -1.90 (m, 2H), 2.46 -2.52 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.44 -7.51 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。化合物466I-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 0.86 (s, 9H), 1.26 -1.33 (m, 2H), 1.40 -1.49 (m, 2H), 1.76 (d,J = 12Hz, 2H), 1.90 (d,J = 9.6Hz, 2H), 2.42 -2.48 (m, 1H), 3.43 (br, 8H), 4.63 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。化合物466J ：LC-MS (ESI) m/z: 646 [M+1]+ 。化合物466K ：LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+1]+ , 化合物466 ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+ H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.64 -1.67 (m, 4H), 1.88 -1.90 (m, 2H), 2.23 -2.32 (m, 2H), 2.53 -2.69 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.20 (d,J = 9.2Hz, 1H), 7.43 -7.48 (m, 2H), 7.72 (s, 1H)。
實例 467
合成 4-((( 順 )-4-(3-( 羥基甲基 )-4-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (467)
Figure 02_image1129
化合物467A 、467B 及467 係藉由採用針對化合物90C 、1 及8F 所述之程序，使用化合物466I-2 、467A 及467B 代替化合物90B 、1E 及8E 合成。化合物467A ：LC-MS (ESI) m/z: 646 [M+H]+ 。化合物467B ：LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+ 。化合物467 ：LC-MS (ESI) m/z: 384 [M+ H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.62 -1.76 (m, 4H), 1.88 -1.91 (m, 2H), 2.08 -2.12 (m, 2H), 2.67-2.68 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 6.56 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 -7.21 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H)。
實例 468
合成 4-((( 反 )-4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (468)
Figure 02_image1131
化合物468A 、468B 及468 係藉由採用針對化合物6B 、1 及8F 所述之程序，使用以X-phos為配位體及Cs2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物405C 、468A 及468B 代替以Xantophos為配位體及tBuONa為鹼及甲苯為溶劑之化合物6A 、1E 及8E 合成。化合物468A ：LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm), 1.24-1.30 (m, 6H), 1.41-4.43 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 3H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.39-4.45 (m, 2H), 5.01-5.08 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H)。化合物468B ：LC-MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ 。化合物468 ：LC-MS (ESI) m/z: 386 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.70 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 3.02-3.04 (m, 5H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.78-3.80 (m, 2H), 4.73-4.75 (m, 1H), 6.97 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 469
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (469)
Figure 02_image1133
向化合物458F (0.3 g，0.598mmol)於無水THF (3mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，0.03 g，0.716mmol)且在0℃下攪拌10分鐘，隨後添加1,2-環氧基-2-甲基丙烷(0.129 g，1.794mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用NH4 Cl飽和溶液(15mL)淬滅，且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50%至100% v/v)純化殘餘物，得到化合物469A 。LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+ 。
化合物469 係藉由採用針對化合物1 所述之程序，使用化合物469A 代替化合物1E 合成，LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.07 (s, 6H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.23-2.24 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 4.0 (s, 2H), 4.64-4.73(m, 2H), 6.30 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8 Hz, 3H)。
實例 470
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-(2- 乙基 -2- 羥基戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (470)
Figure 02_image1135
將化合物458D (800mg，1.67mmol)及DMF-DMA (20ml)之混合物在110℃下攪拌72小時。濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM=1:13溶離)純化，得到化合物458E 與470A 之混合物。LC-MS (ESI) m/z: 533 [M+H]+ 及519 [M+H]+ 。
將2-乙基-2-丙基環氧乙烷(600mg，5.3mmol)及98%單水合肼(45mg，1.59mmol)於EtOH (10mL)中之混合物於密封管中在60℃下加熱16小時。在將混合物冷卻至室溫之後，向其中添加458E 與470A 之混合物(254mg，0.47mmol)，在80℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(用EtOAc/PE=4:5溶離)純化殘餘物，得到化合物470B-1 與470B-2 之混合物。LC-MS (ESI) m/z: 616 [M+H]+ 及602 [M+H]+ 。
470C-1 與470C-2 之混合物及化合物470 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用470B-1 與470B-2 之混合物及470C-1 與470C-2 之混合物代替化合物1E 及8E 合成。470C-1 與470C-2 之混合物：LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+ 及482 [M+H]+ 。化合物470 ：LC-MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.71 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.77 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 1.14-1.34 (m, 6H), 1.70-1.75 (m, 4H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.70-2.71 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 6.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 471
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-((1- 羥基環己基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (471)
Figure 02_image1137
化合物471B 係藉由採用針對化合物458B 所述之程序，使用化合物471A 代替化合物458A 合成，LC-MS (ESI) m/z:在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.48-1.62 (m, 10H), 2.60 (s, 2H)。
將化合物471B (720mg，粗製)及肼甲酸第三丁酯(800mg，6.05mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。濃縮反應混合物且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20%至50% v/v)純化，得到化合物471C 。LC-MS (ESI) m/z: 267 [M+Na]+ 。
向化合物471C (540mg，2.21mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液，得到化合物471D 。LC-MS (ESI) m/z: 145 [M+H]+ 。
將化合物471D (350mg，2.21mmol)與化合物458E (150mg，0.244mmol)於乙醇(5ml)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用NaHCO3 飽和溶液(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20%至33% v/v)純化，得到化合物471E 。LC-MS (ESI) m/z: 614 [M+H]+ 。
化合物471F 及471 係藉由採用針對化合物1 及8F 所述之程序，使用化合物471E 及471F 代替化合物1E 及8E 合成。化合物471F ：LC-MS (ESI) m/z: 494 [M+H]+ 。化合物471 ：LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.01-1.28 (m, 7H), 1.39-1.69 (m, 7H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.61-4.68 (m, 2H), 6.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 12.96 (bs, 1H), 14.80 (bs, 1H)。
實例 472
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3- 胺基丙氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (472)
Figure 02_image1139
化合物472B 、472C 、472D 、472E 及472 係藉由採用針對化合物340F 、27B 、380E 、149D 及8F 所述之程序，使用化合物472A 、460E 、472B 、472C 、以1,4-二噁烷/二氯甲烷為溶劑之472D 及472E 代替化合物340E 、27A 、2-溴丙烷、380D 、以乙酸乙酯為溶劑之149C 及8E 合成。化合物472B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 1.89-1.97 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 2H), 4.28 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H)。化合物472C ：LC-MS (ESI) m/z: 609 [M+H]+ 。化合物472D ：LC-MS (ESI) m/z: 389 [M-100+H]+ 。化合物472E ：LC-MS (ESI) m/z: 389 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.24 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47-1.57 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.92 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 4.01 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。化合物472 ：LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.70 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 1H), 3.15 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 473
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3-( 戊 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (473)
Figure 02_image1141
化合物473B 、473C 、473D 、473E 、473F 、473G 、473H 及473 係藉由採用針對化合物275B 、8B 、141 、464B 、30C-1 、8B 、8F 及1 所述之程序，使用以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物473A 、1H-吡唑-5-基硼酸、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之473B 、473C 、以甲苯為溶劑及p-TsOH為酸性催化劑之473D 、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦、未經HCl處理之473E 、473F 、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之405C 、473G 及473H 代替以2,6-二甲基吡啶為鹼之化合物275A 、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之8A 、140 、沒有酸作為酸性催化劑之464A 、硼酸三異丙酯、用HCl處理之30B 、(3,4-二氯苯基)硼酸、以Cs2 CO3 為鹼及DME/H2 O為溶劑之8A 、8E 及1E 合成。化合物473B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 1.08-1.18 (m, 3H), 1.66-1.80 (m, 3H), 2.37 (dt,J = 14.9, 6.8 Hz, 2H), 5.23 - 5.38 (m, 1H)。化合物473C ：LC-MS (ESI) m/z: 137 [M+H]+ 。化合物473D ：LC-MS (ESI) m/z: 139 [M+H]+ 。化合物473E ：LC-MS (ESI) m/z: 223 [M+H]+ 。化合物473F ：LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+ 。化合物473G ：LC-MS (ESI) m/z: 572 [M+H]+ 。化合物473H ：LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+ 。化合物473 ：LC-MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+ ;1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 0.71-0.87 (m, 6H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.49-1.71 (m, 5H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 6.12 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 7.13-7.46 (m, 3H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。
實例 474
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3-( 甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (474)
Figure 02_image1143
化合物474B 、474C 、474D 、474E 及474 係藉由採用針對化合物340F 、27B 、380E 、149D 及8F 所述之程序，使用化合物474A 、460E 、474B 、474C 、以1,4-二噁烷/二氯甲烷為溶劑之474D 及474E 代替化合物340E 、27A 、2-溴丙烷、380D 、以乙酸乙酯為溶劑之149C 及8E 合成。化合物474B :1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.46 (s, 9H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.35 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 (t,J = 6.4 Hz, 2H)。化合物474C ：LC-MS (ESI) m/z: 623 [M+H]+ 。化合物474D ：LC-MS (ESI) m/z: 403 [M-100+H]+ 。化合物474E ：LC-MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+ 。化合物474 ：LC-MS (ESI) m/z: 375 [M+H]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.55-1.70 (m, 4H), 1.855-1.95, 2.32-2.35 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.22 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.04, 4.73 (s, 1H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。
實例 475
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3-(2- 甲氧基丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (475)
Figure 02_image1145
化合物475A 係藉由採用針對化合物27C 所述之程序，使用化合物405C 代替化合物27B 合成，LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+ 。
在-78℃下在氮氣下向1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(475B ，6 g，39.4mmol)及N,N,N'N'-四乙基-乙二胺(6.86 g，59.1mmol)於無水THF (60mL)中之溶液中滴加n-BuLi於己烷中之溶液(2.5m，23.6mL，59.1mmoL)且在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加1,2-環氧丁烷(4.26 g，59.1mmol)。將混合物在-78℃下攪拌90分鐘，逐漸升溫至室溫，且攪拌隔夜。將混合物用NH4 Cl飽和溶液(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，50% v/v)純化，得到化合物475C 。LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+ 。
在0℃下向化合物475C (3.3 g，14.7mmol)於無水THF (35mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (1.18 g，29.4mmol，60%於礦物油中)且在0℃下攪拌10分鐘，隨後逐滴添加碘甲烷(8.345 g，58.8mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫，在氮氣下攪拌隔夜，用NH4 Cl飽和溶液(30mL)淬滅，且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物475D 。LC-MS (ESI) m/z: 239 [M+H]+ 。
將化合物475D (2.9 g，12.2mmol)及TFA (6mL)於二氯甲烷(24mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用二氯甲烷(30mL)淬滅，用Na2 CO3 飽和溶液(30mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物475E ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 155 [M+H]+ 。
將化合物475E (2.7 g粗製，17.5mmol)及N-碘丁二醯亞胺(8.27 g，36.75mmol)於二氯甲烷(48mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。將混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物475F 。LC-MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+ 。
將化合物475F (1.75 g，4.3mmol)及稀鹽酸(2N，60mL，120mmol)之混合物在回流下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，用碳酸鉀調整至pH 10，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，30% v/v)純化，得到化合物475G 。LC-MS (ESI) m/z: 281 [M+H]+ 。
化合物475H 及475 係藉由採用針對化合物4B 及1 所述之程序，使用以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷為溶劑之化合物475A 、475G 及475H 代替(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之化合物4A 及1E 合成。化合物475H ：LC-MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+ 。化合物475 ：LC-MS (ESI) m/z: 440 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 0.86 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.66-2.8 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.30 (d, J = 104.4 Hz, 1H), 7.27(d,J = 8 Hz, 2H), 7.64(d,J = 8 Hz, 2H), 14.72 (s,1H)。
實例 476
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-((1S,2S)-2- 羥基環己基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (476)
Figure 02_image1147
化合物476B 、476C 、476D 、476E 及476 係藉由採用針對化合物471C 、471D 、471E 、8F 及1 所述之程序，使用化合物476A 、476B 、476C 、476D 及476E 代替化合物471B 、471C 、471D 、8E 及1E 合成。化合物476B ：LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+Na]+ 。化合物476C ：LC-MS (ESI) m/z: 131 [M+H]+ 。化合物476D ：LC-MS (ESI) m/z: 600 [M+H]+ 。化合物476E ：LC-MS (ESI) m/z: 572 [M+H]+ 。化合物476 ：LC-MS (ESI) m/z: 452 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 1.20-1.26 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 6H), 1.75 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.83-1.99 (m, 4H), 2.24 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 2.64 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 9.7 Hz, 2H), 4.65-4.74 (m, 1H), 6.23 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H)。
實例 477
合成 4-(((1-(3,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (477)
Figure 02_image1149
化合物477A 、477B 、477C 、477D 、477E 及477 係藉由採用針對化合物270B 、456A 、372E 、151B 、8F 及1 所述之程序，使用1,3-二氯-5-碘苯、化合物477A 、477B 、477C 、477D 及477E 代替化合物197A 、272E-2 、372D 、151A 、8E 及1E 合成。化合物477A ：LC-MS (ESI) m/z: 246 [M+H]+ 。化合物477B ：LC-MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+ 。化合物477C ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ 。化合物477D ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物477E ：LC-MS (ESI) m/z: 491 [M+H]+ 。化合物477 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.50-1.52 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 13.18 (s, 1H)。
實例 478
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (478)
Figure 02_image1151
化合物478B 、478C 、478D 及478 係藉由採用針對化合物340F 、27B 、380E 及8F 所述之程序，使用化合物478A 、460E 、478B 、478C 及478D 代替化合物340E 、27A 、2-溴丙烷、380D 及8E 合成。化合物478B ：1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.88-1.95 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.39 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.30 (t,J = 6.4 Hz, 2H)。化合物478C ：LC-MS (ESI) m/z: 537 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.40 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47-1.61 (m, 4H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.07 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.36-4.42 (m, 2H), 4.94-5.01 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。化合物478D ：LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+ 。化合物478 ：LC-MS (ESI) m/z: 389 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.55-1.70 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.32-2.35 (2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.32-3.38 (m, 2H), 4.09 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 479
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-(2- 乙基 -2- 羥基丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (479)
Figure 02_image1153
經30分鐘向3-亞甲基戊烷(479A ，3.0 g，35.71mmol)於二氯甲烷(90mL)中之溶液中滴加3-氯過苯甲酸(9.3 g，53.56mmol)於二氯甲烷(45ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用飽和亞硫酸鈉溶液(100mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到粗化合物479B 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 6H), 1.54-1.68 (m, 4H), 2.59 (s, 2H)。
化合物479C 、479D 及479 係藉由採用針對化合物470A 、1 及8F 所述之程序，使用化合物479B 、479C 及479D 代替2-乙基-2-丙基環氧乙烷、化合物1E 及8E 合成。化合物479C ：LC-MS (ESI) m/z: 602 [M+H]+ 。化合物479D ：LC-MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+ 。化合物479 ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 0.68 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.21-1.33 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.67-2.72 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.74-4.80 (m, 1H), 6.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 480
合成 4-((( 反 )-4-(4-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (480)
Figure 02_image1155
化合物480B 、480C 、480D 、480E 及480 係藉由採用針對化合物471C 、471D 、471E 、1 及8F 所述之程序，使用化合物480A 、480B 、480C 、476D0 及480E 代替化合物471B 、471C 、471D 、1E 及8E 合成。化合物480B ：LC-MS (ESI) m/z: 227 [M+Na]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz): δ (ppm) 1.20 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 4.8 (s, 4H)。化合物480C :1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 1.26 (s, 6H), 2.95 (s, 2H)。化合物480D ：LC-MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+ 。化合物480E ：LC-MS (ESI) m/z: 454 [M+H]+ 。化合物480 ：LC-MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ (ppm) 0.95(s, 6H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.64-4.67(m, 1H), 6.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。
實例 481
合成 4-(((1-(2,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (481)
化合物481A 、481B 、481C 、481D 及481 係藉由採用針對化合物456A 、372E 、151B 、1 及8F 所述之程序，使用化合物291A 、481A 、481B 、481C 及481D 代替化合物272E-2 、372D 、151A 、1E 及8E 合成。化合物481A ：LC-MS (ESI) m/z: 284 [M+H]+ 。化合物481B ：LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ 。化合物481C ：LC-MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+ 。化合物481D ：LC-MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+ 。化合物481 ：LC-MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.84-1.87 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.71 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
實例 482
合成 4-((( 反 )-4-(4- 氯 -3- 環丁基苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (482 )
Figure 02_image1157
化合物482B 、482C 、482D 、482E 、482F 、482G 及482 係藉由採用針對化合物8B 、263C 、57E 、141 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物482A 、482B 、環丁酮、以BF3 . Et2 O為酸之482C 、482D 、採用二苯基-2-吡啶基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯之482E、482F 及482G 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以tBuONa為鹼及甲苯為溶劑之化合物8A 、263A 、263B 、以TFA為酸之57D 、140 、採用三苯基膦及DIAD之90B 、8E 及1E 合成。化合物482B ：LC-MS (ESI) m/z: 329 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.91 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.46 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 5.99-6.01 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H)。化合物482C ：LC-MS (ESI) m/z: 303 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.73 (m, 1H), 1.92 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 4H), 2.77 (s, 1H), 4.01-4.02 (m, 4H), 5.96-5.97 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H)。化合物482D ：LC-MS (ESI) m/z: 263 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.77-1.87 (m, 3H), 1.99-2.19 (m, 5H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 1H), 5.97-5.99 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H)。化合物482E ：LC-MS (ESI) m/z: 247 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.48-1.60 (m, 3H), 1.81-2.16 (m, 10H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H)。化合物482F ：LC-MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+ 。化合物482G ：LC-MS (ESI) m/z: 496 [M+H]+ 。化合物482 ：LC-MS (ESI) m/z: 398 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.63-1.89 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 6H), 2.17-2.44 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H)。
實例 483
合成 4-((( 反 )-4-(4-((( 反 )-3-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (483)
Figure 02_image1159
在室溫下向(反)-環己烷-1,3-二羧酸(483A ，3 g，17.44mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中滴加純二氯亞碸(6.2 g，52.32mmol)，在室溫下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用NaHCO3 飽和溶液(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，將經合併之有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物483B 。LC-MS (ESI) m/z: 251 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.26 (t,J = 7.6 Hz, 6H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 2H), 4.13 (q,J = 7.6 Hz, 4H)。
化合物483C 、483D 及483E 係藉由採用針對化合物283C 、340F 及27B 所述之程序，使用化合物483B 、483C 、460E 及483D 代替化合物283B 、340E 、27A 及2-溴丙烷合成。化合物483C ：LC-MS (ESI) m/z: 289 [2M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.20-1.28 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 4H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 3.45 (d,J = 7.2 Hz, 4H)。化合物483D ：LC-MS (ESI) m/z: 323 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.34-1.43 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 4.12-4.14 (m, 4H)。化合物483E ：LC-MS (ESI) m/z: 656 [M+H]+ 。
向化合物483E (650mg，粗製)於t-BuOH (16mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (200mg，5mmol)於H2 O (2mL)中之溶液且在回流下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用HCl水溶液(2M)酸化至pH 6且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用逆相層析法(用15%至100%之MeCN/水溶離)純化，得到化合物483F 。LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+ 。
化合物483 係藉由採用針對化合物380E 所述之程序，使用化合物483F 代替化合物380D 合成，LC-MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.21-1.27 (m, 1H), 1.34-1.68 (m, 13H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.21 (brs, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.80 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.63 (brs, 1H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 12.80 (brs, 1H), 14.72 (brs, 1H)。
實例 484
合成 4-((( 反 )-4-(3- 環丁基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (484)
Figure 02_image1161
化合物484B 、484C 、484D 、484E 、484F 、484G 、484H 、484I 及484 係藉由採用針對化合物8B 、263C 、455B 、141 、279D 、393F-1 、90C 、8F 及1 所述之程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼㖦、以Na2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之化合物484A 、484B 、環丁酮、484C 、484D 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之484E 、484F 、採用二苯基-2-吡啶基膦及偶氮二甲酸二第三丁酯之484G 、484H 及484I 代替(3,4-二氯苯基)硼酸、以tBuONa為鹼及甲苯為溶劑之化合物8A 、263A 、263B 、455A 、140 、以HCl為酸及1,4-二噁烷為溶劑之279C 、393E 、採用三苯基膦及DIAD之90B 、8E 及1E 合成。化合物484B ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.92 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.47-2.48 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 6.00-6.02 (m, 1H), 7.24 (dd,J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物484C ：LC-MS (ESI) m/z: 353 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.75-1.83 (m, 1H), 1.93 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 3H), 2.47-2.48 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 4H), 4.03 (s, 4H), 5.95-5.98 (m, 1H), 7.19 (dd,J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。化合物484D ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物；1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.94 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.49 (m, 2H), 2.58-2.59 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 4.04 (s, 4H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物484E ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。化合物484F ：LC-MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.84-1.89 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 3H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 4H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 7.06 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。化合物484G ：LC-MS (ESI) m/z: 297 [M-OH]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.66-1.90 (m, 10H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.20 (s, 1H)。化合物484H ：LC-MS (ESI) m/z: 574 [M+H]+ 。1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.56 (m, 4H), 1.81-1.95 (m, 4H), 2.09-2.17 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (dd,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。化合物484I ：LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+ 。化合物484 ：LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.52-1.66 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.87-1.89 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 4H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
實例 485
合成 4-((( 反 )-4-(4-(3-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 2,2,2- 三氟乙酸酯 (485)
Figure 02_image1163
化合物485B 係藉由採用針對化合物464B 所述之程序，使用以甲苯為溶劑及p-TsOH為酸性催化劑之化合物485A 代替沒有酸作為酸性催化劑之化合物464A 合成，LC-MS (ESI) m/z: 203 [M+Na]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.60-1.73 (m, 3H), 1.99-2.19 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 5.46-5.49 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H)。
在0℃下，向(甲氧基甲基)氯化三苯基鏻(8.4 g，24.4mmol)於THF (20mL)中之溶液中滴加n-BuLi於己烷中之溶液(2.5m，9.76mL，24.4mmol)且在0℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至-78℃且滴加化合物485B (2.2 g，12.2mmol)於THF (10mL)中之溶液且在-78℃下攪拌1小時。將其逐漸升溫至室溫，攪拌隔夜，且用NH4 Cl飽和溶液(20mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層用水(20mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，20% v/v)純化，得到化合物485C 。LC-MS (ESI) m/z: 209 [M+H]+ 。
化合物485D 、485E 、485F 、485G 、485H 、485I 及485 係藉由採用針對化合物141 、475E 、475F 、475G 、4B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物485C 、以HCl為酸及EtOH為溶劑之485D 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之485E 、485F 、475A 、以K2 CO3 為鹼及1,4-二噁烷/H2 O為溶劑之485G 、485H 及485I 代替化合物140 、以TFA為酸及二氯甲烷為溶劑之475D 、475E 、475F 、(4-溴苯基)硼酸、以Na2 CO3 為鹼及甲苯/EtOH/H2 O為溶劑之4A 、8E 及1E 合成。化合物485D ：LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+ 。化合物485E ：LC-MS (ESI) m/z: 127 [M+H]+ 。化合物485F ：LC-MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+ 。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.94 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.62 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 10.82 (s, 1H)。化合物485G ：LC-MS (ESI) m/z: 253 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 2.90 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.61 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H)。化合物485H ：LC-MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+ 。化合物485I ：LC-MS (ESI) m/z: 532 [M+H]+ 。化合物485 ：LC-MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.51-1.66 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 12.73 (s, 2H), 14.71 (s, 1H)。
實例 486
合成 4-(((( 反 )-4-(3,5- 二氯苯基 ) 環己基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 羧酸 (486)
Figure 02_image1165
化合物486A 、486B 、486C 、486D 及486 係藉由採用針對化合物456A 、372E 、151B 、8F 及1 所述之程序，使用化合物304D-1 、486A 、486B 、486C 及486D 代替化合物272E-2 、372D 、151A 、8E 及1E 合成。化合物486A ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.37-1.53 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.18-2.21 (m, 2H), 2.43-2.44 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 7.08-7.09 (m, 2H), 7.19-7.20 (m, 1H)。化合物486B ：LC-MS (ESI) m/z: 在所用常規條件下非可離子化的化合物。1 H-NMR (CDCCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 4.26 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.19-7.20 (m, 1H)。化合物486C ：LC-MS (ESI) m/z: 518 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.84 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.30 (d,J = 9.2 Hz, 2H)。化合物486D ：LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+ 。化合物486 ：LC-MS (ESI) m/z: 370 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.40-1.59 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H)。
實例 487
合成 (4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 (487)
Figure 02_image1167
向化合物87D (330mg，0.68mmol)於THF (20ml)中之溶液中添加硼烷於THF中之溶液(1M，2mL，2.0mmol)且在45℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物487A 。LC-MS (ESI) m/z: 472 [M+H]+ 。
將化合物487A (100mg，0.212mmol)及TFA (6mL)之混合物在50℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物且利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物487 。LC-MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 4.76 (s, 2H), 7.235 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.277 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 4H)。
實例 488
合成 (4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 (488)
Figure 02_image1169
向化合物272F-1 (3.0 g，5.8mmol)於無水THF (60mL)中之溶液中滴加LiAlH4 於THF中之溶液(1m，11.6mL，11.6mmol)。將混合物在室溫下在氮氣下攪拌2小時，小心地用稀HCl水溶液(1m，10mL)及H2 O(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且利用矽膠急驟管柱層析(THF/二氯甲烷，0%至30% v/v)純化，得到化合物488A 。LC-MS (ESI) m/z: 478 [M+H]+ ;1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz):δ (ppm) 1.48-1.53 (m, 4H), 1.92-1.94 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.24-7.26 (m, 2H)。
將化合物488A (0.2 g，0.4mmol)及Pd/C (10%，0.1 g)於MeOH (10mL)中之混合物在氫氣下(1 atm.)下在室溫攪拌16小時。經由矽藻土過濾混合物且蒸發濾液，得到化合物488 。LC-MS (ESI) m/z: 358 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.62-1.68 (m, 4H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.65-2.66 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 3H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 489
合成 (4-((( 順 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 (489)
Figure 02_image1171
化合物489A 及489 係藉由採用針對化合物487 及488A 所述之程序，使用化合物348B 及489A 代替化合物487A 及272F-1 合成。化合物489A ：LC-MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+ 。化合物489 ：LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.37-1.47 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。
實例 490
合成 4-((( 反 )-4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環己基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲醛 (490)
Figure 02_image1173
將化合物488 (0.1 g，0.3mmol)、NaHCO3 (59mg，0.7mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(0.2 g，0.4 g)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。過濾混合物且濃縮濾液。利用製備型HPLC純化殘餘物，產生化合物490 。LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.57-1.63 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 2H), 2.65-2.66 (m, 1H), 4.72-4.74 (m, 1H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 9.92 (s, 1H)。
實例 491
合成 4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲醛 (491)
Figure 02_image1175
向化合物487 (200mg，0.57mmol)於EtOAc (20mL)中之溶液中添加IBX (958mg，3.42mmol)且在75℃下攪拌12小時。過濾混合物且濃縮濾液。利用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物491 。LC-MS (ESI) m/z: 350 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 7.28-7.30 (d,J = 8.8Hz, 2H), 7.45 -7.47 (d,J = 8.0Hz, 2H), 7.71 -7.73 (d,J = 9.2Hz, 2H), 7.78 -7.80 (d,J = 8.8Hz, 2H), 10.01 (s, 1H)。
實例 492
合成 (4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 (492)
Figure 02_image1177
化合物492A 係藉由採用針對化合物488A 所述之程序，使用化合物278A 代替化合物272F-1 合成，LC-MS (ESI) m/z: 609 [M+H]+ 。
將化合物492A (300mg，粗製)及TES (1mL)於TFA（5mL）中之混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物且利用製備型HPLC (TFA-MeCNO-H2 O)純化，得到化合物492 。LC-MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.59 (s, 2H), 1.71 (s, 4H), 3.32 (s, 4H), 4.55 (s, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.52 - 7.71 (m, 4H)。
實例 493
合成 (4-((3',4'- 二氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 2,2,2- 三氟乙酸酯 (493-1) 及 (4-((4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 2,2,2- 三氟乙酸酯 (493-2)
Figure 02_image1179
向化合物中間物 I (200mg，0.463mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之溶液中添加(3,4-二氯苯基)硼酸(105mg，0.556mmol)、Pd(dppf)Cl2 氯化物(27mg，0.037mmol)及Na2 CO3 (318mg，3.0mmol)且在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/石油醚，0至38%)純化，得到化合物165B 。LC-MS (ESI) m/z: 498 [M+H]+ 。
化合物493A 及化合物493-1 及493-2 係藉由採用針對化合物487 及488A 所述之程序，使用化合物165B 及493A 代替化合物487A 及272F-1 合成。藉由本文所描述之程序分離化合物493A-1與493-2之所得混合物。化合物493A ：LC-MS (ESI) m/z: 378 [M+H]+ 。化合物493-1 ：LC-MS (ESI) m/z: 336 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.42 (d,J = 5.6Hz, 2H), 5.17 (t,J = 5.6Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.64-7.74 (m, 4H), 7.92 (d,J = 1.6Hz, 1H), 14.53 (brs, 1H)。化合物493-2 ：LC-MS (ESI) m/z: 302 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.42 (d,J =4.8Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 14.51 (brs, 1H)。
實例 494
合成 (4-((1-(3,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 2,2,2- 三氟乙酸酯 (494)
Figure 02_image1181
化合物484A 及494 係藉由採用針對化合物487 及488A 所述之程序，使用化合物285C 及484A 代替化合物487A 及272F-1 合成。化合物494A ：LC-MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+ 。化合物494 ：LC-MS (ESI) m/z: 343 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.87-1.96 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.55-3.61(m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.91 (s, 2H)。
實例 495
合成 (4-((1-(3,5- 二氯苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 2,2,2- 三氟乙酸酯 (495)
Figure 02_image1183
化合物495A 及495 係藉由採用針對化合物487 及488A 所述之程序，使用化合物325A 及495A 代替化合物487A 及272F-1 合成。化合物495A ：LC-MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+ 。化合物495 ：LC-MS (ESI) m/z: 359 [M+H]+ ;1 H-NMR (CD3 OD, 400MHz):δ (ppm) 1.62-1.71 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.85 (s, 2H)。
實例 496
合成 (4-((4'-( 哌啶 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 (496)
Figure 02_image1185
化合物496A 及496 係藉由採用針對化合物484A 及487 所述之程序，使用化合物221A 及496A 代替化合物272F-1 及487A 合成。化合物496A ：LC-MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+ 。化合物496 ：LC-MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 1.60 (s, 2H), 1.74 (s, 4H), 3.35 (s, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.01-7.13 (m, 4H), 7.63 (d,J = 7.7 Hz, 4H)。
實例 497
合成 (4-((4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 硫基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇 (497)
Figure 02_image1187
化合物497A 係根據本文所描述之程序製備的。化合物497B 及497 係藉由採用針對化合物487 及488A 所述之程序，使用化合物497A 及497B 代替化合物487A 及272F-1 合成。化合物497B ：LC-MS (ESI) m/z: 410 [M+H]+ 。化合物497 ：LC-MS (ESI) m/z: 368 [M+H]+ ;1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz):δ (ppm) 4.49-4.61 (m, 2H), 5.26-5.67 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 15.32-15.75 (m, 1H)。 生物實例
下面描述用以測試本文中所描述之化合物以量測酶分析中之活體外活性的方法。一般熟習此項技術者將已知，可使用分析條件之變化來測定化合物之活性。
分析 1 ： GO 酶分析
自Novus Biologicals (NBP1-72412,Novus Biologicals,LLC, 8100 Southpark Way, A-8 Littleton, CO 80120, USA)獲得人類GO。進行偶合螢光GO酶分析，如先前所描述(Martin-Higueras等人,Mol Ther. 24 (4): 719-725 (2016))。將GO與其受質乙醇酸一起於pH 7的50mM磷酸鉀緩衝液中培育。在偶合HRP反應中添加磺化DCIP及4-胺基安替比林(antipyrine) (Sigma Aldrich)可產生色素原，在515nm下量測該色素原。酶分析為線性且靈敏的。使酶最佳化且測定動力學。測定受質之Km 為約50 μM，其中在經化合物處理及經模擬處理之樣本中，DMSO之耐受性均為0.5%。
藉由在GO酶分析中添加各種濃度之抑制劑來測定化合物抑制。採用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)，使用GO活性相對於DMSO對照之抑制百分比，由S形劑量-反應(可變斜率)曲線產生所量測之各化合物之IC50 值。
分析 2 ： GO 細胞分析 ： 初級肝細胞分析
使用初級肝細胞進行GO細胞分析，如先前所描述(Martin-Higueras等人,Mol Ther. 24 (4): 719-725 (2016))。使用原位膠原酶灌注法自雄性C56BL/6小鼠肝臟分離肝細胞。在具有Williams E培養基之六孔盤中培養剛分離的肝細胞，該培養基補充有5%胎牛血清、2mML-麩醯胺酸、100 U/ml青黴素(penicillin)、100 μg/ml鏈黴素(streptomycin)、2.2 mUI/ml胰島素及0.3 μg/ml氫皮質酮(hydrocortisone)。5小時後，將培養基改為不含血清的Williams E完全培養基(Biochrom, Cambridge,UK)，且在5mM乙醇酸存在下，用各種濃度之抑制劑處理細胞。在處理後72小時收集培養基，且藉由使用草酸氧化酶分析套組(Trinity Biotech, Co Wicklow, Ireland)，根據製造商之說明書定量草酸。亦藉由LC-MS法確認草酸含量。採用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)，使用GO活性相對於DMSO對照之抑制百分比，由S形劑量-反應(可變斜率)曲線產生所量測之各化合物之IC50 值。
分析 3 ： GO 細胞分析 ： CHO-Agt 細胞分析
CHO細胞(A.T.C.C.編號CCl-61)及經工程改造之CHO-Agt細胞(由Dr. Sonia Fargue and Dr. Christopher J. Danpure, Biochem. J. (2006) 394, 409-416提供)係用作初級化合物之篩選細胞分析。將細胞接種於96孔盤中之20,000個細胞/孔中且在37℃下在O2 /CO2 (19:1)下於哈姆氏F12培養基(Invitrogen)中培養，該培養基補充有胎牛血清(10%，v/v)、L-麩醯胺酸(2mM)、青黴素(100個單位/毫升)及鏈黴素(100 μg/ml)。在隔夜培養之後，用各種濃度之抑制劑在100 uM乙醇酸存在下於HEPES緩衝液pH7.0 (Sigma-Aldrich，目錄號124737)中處理細胞。在處理後2小時收集培養物用於乙醛酸分析且藉由Cell Titer-Glo (Fisher Scientific, 目錄號PR-G7570)量測細胞存活率。
使用LC-MS方法定量乙醛酸。自各孔移除120 µL培養物之等分試樣且藉由添加240 µL IS (100ng/ml 13C2-乙醛酸，Sigma-Aldrich，目錄號G755002)使蛋白質沈澱。將混合物均勻渦旋混合且在4℃以3900Rpm離心15min。隨後將100 µL上清液與10 µL甲酸及100 µL 400 µM DNPH (2,4-二硝基苯肼)(Shanghai Runjie Huaxue Shiji Ltd.,目錄號A0000436)混合，且將混合物搖晃30分鐘。注入反應混合物之3 µL混合物以用於LCMS/MS分析。(Behnam JT,Williams EL, Brink S,Rumsby G, Danpure CJ., 「Reconstruction of human hepatocyte glyoxylate metabolic pathways in stably transformed Chinese-hamster ovary cells 」, Biochem J. 2006mar 1;394(Pt 2):409-16)。
使用以上分析，測試表1、表2、表3、表4、表5及表6之化合物。在表1、表2、表3、表4、表5及表6中，提供自酶分析(分析1)計算之IC50 值的生物資料範圍，其中： A為＜ 0.1 µM； B為0.1 to 1.0 µM； C為＞ 1.0 to 10 µM； D為＞ 10 µM；及 NA在所測試條件下係非活性的。
使用以上分析，測試表1、表2、表3、表4、表5、表6及表7之化合物。在表1、表2、表3、表4、表5、表6及表7中，自細胞分析(分析3)中計算IC50 值的生物資料範圍，其中： A*為＜ 1 μM； B*為1 to 5 μM； C*為＞ 5 to 10 μM； D*為＞ 10 μM； NA在所測試條件下係非活性的。
使用以上分析，測試表1、表2、表3、表4、表5、表6及表7之化合物。在表1、表2、表3、表4、表5、表6及表7中，自細胞分析(分析2)中計算IC50 值的生物資料範圍，其中： A**為＜ 1 μM； B**為1至5 μM； C**為＞ 5至10 μM； D**為＞ 10 μM； NA在所測試條件下係非活性的。表 1
實例 名稱 範圍
1 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯 D*
2 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
3 4-((5-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
5 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
6 5-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸 D
7 4-((4-(哌啶-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
8 4-((2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
9 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸環丁酯 D
10 4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
11 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸異丙酯 D
12 4-((5-(4-溴苯基)吡啶-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
13 4-((5-(3,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
14 4-((4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
15 4-((4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
16 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
17 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 D
18 4-((4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
19 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸環丙酯 D
20 4-((6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
21 4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
22 4-((2',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
23 4-((2-(4-氯-3-甲氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
24 4-((2-(4-氯-3-異丙氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
25-1 5-((2-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸 D
25-2 4-((2-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
26 4-((2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
27 4-((2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
28 4-((5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸· 2,2,2-三氟乙酸酯 C
29 4-((5-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
30 4-((4'-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
31 4-((2'-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
32 4-((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
33 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 D
34 4-((5-丁氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
35 4-((2-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
36 4-((5-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
37 2-4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(二甲基胺基)乙酯 D
38 N,N,N-三甲基-2-((4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)氧基)碘化乙-1-銨 C
39 4-((2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
40 4-((2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 D
41 4-((3,4-二氯苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
42 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
43 4-((4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
44 4-((4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 D
45 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸氧雜環丁-3-基酯 C
46 4-((6-氯喹啉-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
47 4-((2,4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
48 4-((3,4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
49 4-((3,4-二氟苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
50 4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
51 1-((特戊醯氧基)甲基)-4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
52 1-((異丁醯氧基)甲基)-4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
53 4-(苯并[d]噻唑-6-基硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
54 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(特戊醯氧基)甲酯 C
55 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 B
56 4-((6-氯萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
57 4-((5,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
58-1 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯 D
58-2 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
59 4-((4-(3,4-二氯苯基)噻唑-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
60 4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
61 4-((2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸銨 A
62 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
63 4-((2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)(甲基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
64 4-((4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
65 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 D
66 4-((羧甲基)(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
67 4-(((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)甲基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
68 4-(((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
69 4-((3,4-二氯苯基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
70 4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
71 4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
72 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸環丙酯 D
73 4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
74 4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
75 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)(甲基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
76 4-((6-氯喹啉-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
77 4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
78 4-((4-氯萘-1-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
79 4-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
80 4-((3,4-二氟苯基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
81 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(特戊醯氧基)甲酯 C
82 4-((6-氯萘-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
83 4-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
84 4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
85 4-((6-溴萘-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
86 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
87 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
88 4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
89 4-((6-溴萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
90 4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
91 4-(3,5-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
92 4-((4-氯萘-1-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
93 4-((6-溴萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 D
94 4-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
95 4-(2,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
96 4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
97 4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
98 4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯 NA
99 4-(苯并[d]噻唑-6-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
100 4-(2,5-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
101 1-(乙醯氧基甲基)-4-((6-溴萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
102 4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((特戊醯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
103 4-(3,4-二氯苯氧基)-1-((異丁醯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
104 1-(乙醯氧基甲基)-4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
105 4-((6-溴萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙醯氧基甲酯 C
106 4-((6-氯萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
107 4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(特戊醯氧基)甲酯 C
108 4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 B
109 4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙醯氧基甲酯 B
110 4-((6-溴萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸環丙酯 B*
111 4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
112 4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸環丙酯 D
113 4-(喹啉-7-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
114 4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
115 4-(喹啉-3-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
116 4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸環丙酯 D
117 4-((1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
118 4-(異喹啉-7-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
119 4-((2-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
120 4-(喹啉-6-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
121 4-(異喹啉-6-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
122 5-(4-(喹啉-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸 A
123 4-((2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
124 4-(2-(3,4-二氯苯基)噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
125 4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
126 4-(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
127 4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
128 4-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
129 4-(3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
130 4-(2,4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
131 4-(3-(3,4-二氯苯氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
132 4-(6-氯喹啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
133 4-(6-氯萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
134 4-(7-氯異喹啉-1-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 D
135 4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
136 4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
137 4-(4-(環戊基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
138 4-(4-(環戊基氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
139 4-(2-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
140 4-(3,4-二氫萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
141 4-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
142 4-(1-異丙基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
143 4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 D
144 4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 D
145 4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
146 4-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
147 4-(5-氯異吲哚啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
148 4-(5-氯吲哚啉-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
149 4-(3-(2,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
150 4-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
151 4-((5-氯異吲哚啉-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
152 4-(((4-氯萘-1-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
153 4-((3,5-二氯苯基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
154 4-((2,5-二氯苯基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
155 4-((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
156 4-((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
157 4-((3'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
158 4-(((6-氯萘-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
159 4-((4-氯萘-1-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
160 4-((3'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
161 4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
162 4-((3'-(環戊基氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
163 4-((4'-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
164 4-((3'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
165 4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
166 4-((3,4-二氯苯基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
167 4-((4,4-二氟環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
168 4-(雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
表 2
實例 名稱 範圍
169 4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2,-三氟乙酸酯 A
170 4-((3'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2,-三氟乙酸酯 A
171 4-(((6-氯萘-2-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2,-三氟乙酸酯 A
172 4-((6,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
173 4-((5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
174 4-(((6-氯萘-2-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
175 4-((4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
176 4-((3,4-二氯苄基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
177 4-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
178 4-(((6-氯萘-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
179 4-(((3,4-二氯苯基)(甲基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
180 4-(((6-氯萘-2-基)(甲基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
181 4-((2,4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
182 4-(((6-氯萘-2-基)甲基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
183 4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
184 4-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
185 4-(((3,4-二氯苯基)(乙基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
186 4-((7-氯喹啉-3-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
187 4-(((6-氯萘-2-基)(乙基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
188 4-((6-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
189 4-((乙基(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
190 4-((5,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
191 4-((6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
192 4-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 NA
193 4-((苄基(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 NA
194 4-((苄基(4-環己基苯基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
195 4-(((4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苄基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
196 4-((苄基(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
197 4-((2,4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
198 4-(二氟(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
199 4-((6-氯萘-2-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
200 4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
201 4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
203 4-(4'-氯-2-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
204 4-(6-氯喹啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 C
206 4-(1-異丙基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 C
207 4-(4,5-二氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
208 4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
209 4-(4-(2-乙醯胺基乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
210 4-(7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
211 4-(6-(三氟甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
212 4-(5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
213 4-(6-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
214 4-(7-(三氟甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
215 4-(7-(三氟甲基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
216 4-(7-氯喹啉-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
217 4-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
218 4-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
219 4-(2-氯-5-(環丙基甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
220 4-((3'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
221 4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
222 4-(4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
223 4-(4-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
224 4-((3'-((2-側氧基哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
225 4-((4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
226 4-((2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 C
227 4-((6-氯萘-2-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
228 4-((3'-環己基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
229 1-(((環己烷羰基)氧基)甲基)-4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
230 4-((3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
231 4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
232 4-((3'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
233 4-((3'-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
234 4-((4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
235 4-((6-氯萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙醯氧基甲酯 A
236 4-((6-(二氟甲氧基)萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
237 4-((6,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
238 4-((3'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
239 4-((6-氯萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 B
240 1-(((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-羰基)氧基)甲基)-4-(3,4-二氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
241 4-((5,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
242 4-((4'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
243 4-(((3,4-二氯苯基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
244 4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 C
245 4-((1-異丙基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 C
246 4-((3'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
247 4-((3'-環己基-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
249 4-((6-氯萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(苯甲醯氧基)甲酯 C
250 4-(4-(喹啉-7-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
251 4-((6-氯萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(特戊醯氧基)甲酯 C
252 4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 B
253 4-(3-環丙氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
254 4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
255 4-((4'-(2-乙醯胺基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
256 4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 B
257 4-(4-(異喹啉-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
258 4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(特戊醯氧基)甲酯 C
259 4-((3'-(2-乙醯胺基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
260 4-((1-(異喹啉-6-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
261 4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(苯甲醯氧基)甲酯 C
262 4-(3-(環丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
263 4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
264 4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
265 4-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
266 4-(((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
267 4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(丙醯氧基)甲酯 A
268 4-(4-(3,3-二氟環丁基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
269 4-((3,4-二氯苄基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
270 4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
271 4-((5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
272-1 4-(((反)4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
272-2 4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
273 4-(4-環己基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
274 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
275 4-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環戊基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
277 4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
278 4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(苯甲醯氧基)甲酯 C
279 4-(4-(4,4-二氟環己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
280 4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
281 4-((5,5-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
282 4-((5-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
283 4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
284 4-(螺[4.5]癸-8-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
285 4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
286 4-((1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
287 4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
288 4-(3-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
289 4-(3-氯-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
290 4-(3-(環戊基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
291 4-((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
292 4-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
293 4-(2-氯-5-(環丙基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
295 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
297 4-((4'-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
298 4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
299 4-(((3',5'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
300 4-(((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
301 4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
302 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((異丙氧基羰基)氧基)甲酯 A*
303 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((環己烷羰基)氧基)甲酯 D
304 4-(((1s,4s)-4-(3,5-二氯苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
305 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(苯甲醯氧基)甲酯 D
306 4-(4-(4-(哌啶-1-基)環己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
307 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(異丁醯氧基)甲酯 C
308-1 4-(((順)-4-(3,4-二氯苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
308-2 4-(((反)-4-(3,4-二氯苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
309 4-(4-氯-3-(環己基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
310 4-(((順)-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
311 4-(螺[4.5]癸-8-基硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
312 4-(((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
313 4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(丙醯氧基)甲酯 C
314 4-((3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環戊基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
315 4-(螺[5.5]十一烷-3-基硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
316 4-(((4-(哌啶-1-基)萘-1-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
317 2,2,2-三氟乙酸4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((環己烷羰基)氧基)甲酯 D
318 4-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
319 4-((4'-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
320 4-((5-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
321 4-((4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
322 4-(((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
323 4-((1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
324 4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
325 4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
326 4-((4-(3-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
327 4-((4-(3-(三氟甲基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
328 4-(((3',5'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
329 4-(((3'-氯-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
330 4-((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
331 4-(((順)-4-(3,5-二氯苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
332 4-(((順)-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
333 4-((甲基(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
334 4-(3-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
335 4-((4-氯-3-(環己基甲氧基)苯基)亞磺醯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
336 4-((4-氯-3-(環己基甲氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
337 4-(((順)-4-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
338 4-((1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
339 4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
340 4-((4-(3-(哌啶-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
341 4-(((順)4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
342 4-((2-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
343 4-((2-氯-5-(環戊基甲氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
344 4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
345 4-(((順)-4-(3,4-二氯苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
346 4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
347 4-(((順)-4-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
348 4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
349 4-((4'-(2-甲基哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
350 4-(((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
351 4-((3-(環戊基氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
352 4-(((順)-4-(4-氰基苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
353 4-(4-氯-3-(環戊基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
354 4-((1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
355 4-(((順)-4-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
356 4-(((順)-4-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
357 4-(2-氯-5-(環戊基甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
358 4-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
359 4-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
360 4-(((順)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
361 4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
362 4-(4-氯-3-((4-氟苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
363 4-(((順)-4-(4-胺甲醯基苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
364 4-(((反)-4-(4-胺甲醯基苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
365 4-(((順)-4-(4-氰基苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
367 4-((1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
368 4-(((順)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
369 4-((3-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
370 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((二乙基胺甲醯基)氧基)甲酯 D, A**
371 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸2-(異丁醯氧基)乙酯 A**
373 4-(((3-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
375 4-(3-(環戊基氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
表 3
實例 名稱 範圍
294 4-((1,3-雙(4-氯苯基)丙-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
296 4-(1,3-二苯基丙氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 D
366 4-((1,3-雙(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
372 4-(2-(雙(4-氯苄基)胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
374 4-(2-((4-氯苄基)((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 B
表 4
實例 名稱 範圍
376 4-((3'-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
377 4-((((順)-4-(3,5-二氯苯基)環己基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
378 4-(2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-苯基乙氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
379 4-(((順)-4-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
380 4-(3-(環己基氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
381 4-(4-氯-3-(環戊基氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
382 4-((3-(環己基氧基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
383 4-(((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
384 4-(((1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
386 4-((1-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
387 4-((4'-氯-2-(環戊基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
388 4-(4-(1-環己基哌啶-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 C
389 4-((4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
390 4-(4-氰基-3-((4-氟苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
391 1-4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((環己烷羰基)氧基)乙酯 B
392 1-4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((環己烷羰基)氧基)丙酯 B
393 4-(((反)-4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
394 4-((2-氯-4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
395 4-(((反)-4-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
397 4-((4'-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
398 4-((4'-氯-2-(環戊基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
399 4-(4-氯-3-(環己基氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
400 4-(4-氟-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
401 4-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
402 4-((1-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
403 4-(((反)-4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
404 4-((反)-3-(4-氰基苯基)環丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
405 4-(((反)-4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
406 4-((2-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
407 4-((2'-氯-4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
408 4-(4-氯-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
409 4-(((反)-4-(喹啉-6-基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
396 4-(((順)-4-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
410 4-(((反)-4-(喹啉-6-基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
411 4-(((反)-4-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
412 4-(((反)-4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
413 4-((4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
414 4-(((反)-4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
415 4-(4-氯-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
416 4-(((反)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
417 4-(((反)-4-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
418 4-(((反)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
419 4-(((反)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
420 4-(((反)-3-(4-氰基苯基)環丁基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
421 4-(4-氰基-3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
422 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
423 4-(4-氯-3-((4-氰基苄基)氧基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
424 4-(((反)-4-(2,4-二氟苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
425 4-(((反)-4-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
426 4-((反)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)環丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
427 4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-二氯苯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
428 4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-二氯苯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
429 4-((1-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
430 4-(((反)-4-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
431 4-(((反)-4-(4-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
432 4-(((反)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
433 4-(((反)-4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
434 4-(((反)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)環丁基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
435 4-((螺[4.5]癸-8-基硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
436 4-(((反)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
437 4-((4-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
438 4-(((反)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
440 4-(3-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
439 4-(((反)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
441 4-(((反)-4-(3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
442-1 4-(((順)-4-(3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
442-2 4-(((反)-4-(3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
443 4-(((1r,4r)-4-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
444 4-(((1s,4s)-4-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
445 4-(4-氯-3-環丙氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
446 4-(((反)-4-(4-環丙氧基苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
447 4-(((反)-4-(4-氟苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
448 4-(4-氯-3-環丁氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
449 4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
450 4-((4'-(1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
451 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
452 4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
453 4-((4-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
454 4-((4'-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
455 4-(((順-3a,6a)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)八氫並環戊二烯-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
456 4-((((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
457 4-(((反)-4-(4-胺磺醯基苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
458 4-(((反)-4-(4-(1-(2-乙基-2-羥基戊基)-1H-吡唑-3-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
459 4-(((反)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
460 4-(((反)-4-(4-(環己基甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
461 4-(((順-3a,6a)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)八氫並環戊二烯-2-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
462 4-(((反)-4-(4-(2-環己基乙氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
463 4-(((反)-4-(4-(3-羥基丙氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
464 4-(((反)-4-(4-(3-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
465 5-(甲基((1s,4s)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)胺基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸 B
466 4-(((反)-4-(3-(羥基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
467 4-(((順)-4-(3-(羥基甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
468 4-(((反)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
469 4-(((反)-4-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
470 4-(((反)-4-(4-(1-(2-乙基-2-羥基戊基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
471 4-(((反)-4-(4-(1-((1-羥基環己基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
472 4-(((反)-4-(4-(3-胺基丙氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
473 4-(((反1r,4r)-4-(4-(3-(戊-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
474 4-(((反)-4-(4-(3-(甲基胺基)丙氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
475 4-(((反)-4-(4-(3-(2-甲氧基丁基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
476 4-(((反)-4-(4-(1-((反)-2-羥基環己基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
477 4-(((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
478 4-(((反)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
479 4-(((反)-4-(4-(1-(2-乙基-2-羥基丁基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
480 4-(((反)-4-(4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
481 4-(((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
482 4-(((反)-4-(4-氯-3-環丁基苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
483 4-(((反)-4-(4-(((反)-3-(羥基甲基)環己基)甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
484 4-(((反)-4-(3-環丁基-4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
485 4-(((反)-4-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸2,2,2-三氟乙酸酯 A
486 4-((((反)-4-(3,5-二氯苯基)環己基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
表 5
實例 名稱 範圍
378 4-(2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-苯基乙氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
385 4-((1-(4-氯苯基)-3-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 B
表 6
實例 名稱 範圍
111-1 (R)-4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
111-2 (S)-4-((6,7-二氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸 A
表 7
實例 名稱 範圍
487 (4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 B*, B**
488 (4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 B*, A**
489 (4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 B*
490 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛 A*, A**
491 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛 A*, A**
492 (4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 D*, A**
493-1 (4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 2,2,2-三氟乙酸酯 B*, A**
493-2 (4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 2,2,2-三氟乙酸酯 B*
494 (4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 2,2,2-三氟乙酸酯 C*
495 (4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 2,2,2-三氟乙酸酯 D*
496 (4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 A*, A**
497 (4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇 D*
I 型原發性高草酸鹽尿症小鼠模型
自Dr. Salido (Salido等人,Proc Natl Acad Sci USA .,103 (48): 18249-18254 (2006年11月28日))獲得PH1雄性小鼠(agxt -/- )，且根據當地「實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)」針對實驗中動物之倫理使用所批准的標準及程序，將其圈養在Bulk Institute,Novato中之「實驗動物管理評鑑及認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)」(AAALAC)中。給小鼠餵食正常的食物及飲用水，且按特定的時間間隔經口給予GO抑制劑。在第一次經口給藥之前及在樣本收集時，將小鼠在代謝籠中單獨圈養5至7天的適應期。
每24小時收集尿液及血漿樣本用於生物標記物分析。生物標記物包括乙醇酸(LC-MS)、草酸(草酸套組，Trinity Biotech #591-D)、肌酐(肌酐尿比色分析套組，Cayman Chemical #500701)、LDH (使用LDH活性比色分析套組，BioVision Inc.#K726)及Ca+2 。
每24小時使用代謝籠收集尿液。在第一次經口給藥之前3天收集尿液以確定基線，且在處理結束時收集尿液。關於草酸量測，藉由收集在含有50 μl 6N HCl之管中來酸化尿液樣本。任何體積小於1ml之尿液樣本及/或被食物及/或糞便物質污染的尿液樣本都不在收集範圍內。
使用肝素鋰作為抗凝血劑來收集血漿。使用Centrisart-Iultrafiltration小瓶(Sartorius，類型：Vivaspin® 500 μl)，使血漿在1500×g下在4℃下超濾30min。將血漿置放於小瓶之內腔室中且向外腔室中添加20 μL的2莫耳HCl/毫升血漿以確保超濾液之同時酸化。經酸化之血漿儲存在-80℃下，隨後在乾冰上遞送以進行草酸及乙醇酸量測。
根據以下描述，本文中所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅為了說明而給出，因為根據此實施方式，在本說明書之精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
本文中所引用之每一公開案，包括專利、專利申請案及公開之專利申請案，均出於所有目的以引用的方式併入本文中。例示性實施例
A1. 一種式(I)化合物：
Figure 02_image1189
其中： 環C係選自：
Figure 02_image1191
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與C(O)-OR1 之羰基及C2 碳與L之連接點； L為一鍵、CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為C3-8 環烷基、C8-11 螺環烷基、5員至8員雜環烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、二氫萘基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基或四氫-亞甲基萘基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵烷氧基、(環烷基)烷氧基及環烷基之基團取代； 當環B不存在且環A為苯基時，則環A經以下取代： (i)    一個或兩個RAA 基團； (ii)   當L不為O時，2個鹵基； (iii)  當L為O且R2 及R3 不為氫或烷基時，2個鹵基； (iv)   當L為CH2 NRL 時，一個鹵基； (v)    當L為鍵、O、S或S(=O)時，一個鹵基及一個選自由鹵烷氧基、環烷氧基、(環烷基)烷氧基及(苯基)烷氧基組成之群之基團，其中該苯基視情況經鹵基、氰基、鹵烷基或鹵烷氧基取代；或 (vi)   當L為鍵或O時，一個氰基及一個(苯基)烷氧基，其中該苯基作為該(苯基)烷氧基之部分視情況經鹵基或鹵烷氧基取代； 當環B不存在且環A不為苯基時，則 (i)    環A經一個或兩個RAB 基團取代，或 (ii)   環A未經取代，其中： 1)     當環A為未經取代之四氫喹啉基時，則L為一鍵； 2)     當環A為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基時，則L為O； 3)     當環A為未經取代之四氫萘基時，則L為O，且R1 不為氫或乙基；或 4)     當環A為未經取代之螺環烷基時，則L為O、S或CH2 S； 各RAA 獨立地為烷基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；視情況經一個或兩個鹵基取代之苯氧基；或烷基羰基胺基烷氧基； 各RAB 獨立地為鹵基；烷基；羥基；烷氧基；鹵烷基；鹵烷氧基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基；或視情況經一或兩個鹵基取代之苯氧基； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； R1 為氫、烷基、環烷基、雜環烷基或W；其中W為經以下取代之烷基：胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基羰氧基、烷氧羰基、苯基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、環烷基羰氧基、-N(R1A )C(O)R1B 、-N(R1A )C(O)OR1B 或-N(R1A )C(O)NR1B R1C ；其中R1A 、R1B 及R1C 各自獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 其限制條件為： i.      當L為S或CH2 ，且環A為除經(環烷基)烷氧基取代之苯基外之苯基時，則環B不能為經鹵基取代之苯基； ii.     當L為O，環A為苯基且環B不存在時，則RAA 不能為烷基； iii.    當L為O，環A為經1個RAA 取代之苯基且環B不存在時，則RAA 不能為經間位取代之三氟甲基； iv.    當L為O，環A為苯基，環B不存在且R1 為乙基時，則RAA 不能為三氟甲氧基； v.    當L為鍵，環A不為苯基，環B不存在且R1 為H時，則RAB 不能為甲基，及 vi.   當L為NH，環A為吡啶基、吲哚基或吲哚啉基且環B不存在時，則RAB 不能為烷基；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A2. 如例示性實施例A1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：表1、表2、表3、表4、表5或表6中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A3. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表1中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A4. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表2中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A5. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表3中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A6. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表4中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A7. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表5中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A8. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表6中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A9. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表1、表2及表4中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A10. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由化合物1至168組成之群；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A11. 如例示性實施例A1至A2或A10中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58-1、58-2、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、111、111-1、111-2、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167及168；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A12. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由化合物169至375組成之群；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A13. 如例示性實施例A1至A2或A12中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群：  169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、185、186、187、188、189、190、194、195、196、197、198、199、200、201、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272-1、272-2、273、274、275、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、295、297、298、299、300、301、303、304、305、306、307、308-1、308-2、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369、370、373及375；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A14. 如例示性實施例A1或A2之化合物，其中該化合物係選自由化合物376至486組成之群；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A15. 如例示性實施例A1至A2或A14中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群： 376、377、379、380、381、382、383、384、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442-1、442-2、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485及486；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A16. 一種式(XII)化合物：
Figure 02_image1193
其中： 環C係選自：
Figure 02_image1195
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括： a.         4-(苯胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； b.        4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； c.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； d.        (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 e.         1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii.        當Z為-C(=O)H，L為NRL ，RL 為氫且環A為苯基時，則環B存在及/或苯環A經1、2或3個RA2 基團取代； iii.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 ，且環A為環丙基、苯基、吲哚或噻吩時，則環B存在； iv.       當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； v.         當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 vi.       當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A17. 一種式(XII)化合物：
Figure 02_image1197
其中： 環C係選自：
Figure 02_image1199
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、 2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A18. 一種式(XII)化合物：
Figure 02_image1201
其中： 環C係選自：
Figure 02_image1203
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A19. 一種式(XII)化合物：
Figure 02_image1205
其中： 環C係選自：
Figure 02_image1207
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A20. 一種式(XII)化合物：
Figure 02_image1209
其中： 環C係選自：
Figure 02_image1211
； 其中波浪線(
Figure 02_image007
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CF2 、O、S、S(=O)或C(=O)； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A21. 如例示性實施例A16之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。
A22. 如例示性實施例A16之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z為-CH2 OY。
A23. 如例示性實施例A16之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z為-CH2 OY； 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括： a.         (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； b.        (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 c.         1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii.        當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 iii.       當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A24. 如例示性實施例A16之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z為-CH2 OY。
A25. 如例示性實施例A16之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z 為-C(=O)H。
A26. 如例示性實施例A16之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； 其限制條件為： i.          由式(XII)表示之化合物不包括4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；及 ii.        當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A27. 如例示性實施例A16至A26中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CF2 、O、S、S(=O)或C(=O)。
A28. 如例示性實施例A16至A26中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為O或S。
A29. 如例示性實施例A16至A26中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為O。
A30. 如例示性實施例A16或A17之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A31. 如例示性實施例A16或A17之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環C為：
Figure 02_image1213
； 其中波浪線(
Figure 02_image1215
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、7員至9員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 環B為C5-7 環烷基、7員至9員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 胺基烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C1-4 烷基羰基；C1-4 烷氧基烷氧基；C1-4 胺基羰基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A32. 如例示性實施例A16或A17之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環C為：
Figure 02_image1217
； 其中波浪線(
Figure 02_image1219
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、哌啶基或苯基；其中環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 環B為C5-7 環烷基、7員至9員雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A33. 如例示性實施例A16或A17之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環C為：
Figure 02_image1221
； 其中波浪線(
Figure 02_image1223
)指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為O或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫； 環A為C5-7 環烷基、哌啶基或苯基； 環B為C5-7 環烷基、哌啶基、苯基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為氟、氯、氰基；C1-4 烷基；C1-4 羥烷基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 羥基烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；C3-6 環烷基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的7員至9員雜環烷基；及 R2 獨立地為氫； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A34. 如例示性實施例A31至A33中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為O。
A35. 如例示性實施例A16至A17、A20至A21或A26至A34中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(=O)H。
A36. 如例示性實施例A16至A17、A20至A21或A26至A34中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CH2 OY。
A37. 如例示性實施例A16至A18、A20至A24、A26至A34或A36中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為氫。
A38. 如例示性實施例A16至A18、A20至A24、A26至A34或A36中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為W。
A39. 如例示性實施例A38之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；或-SO2 NR5 R6 。
A40. 如例示性實施例A38之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中W為經R4 取代之亞甲基；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-。
A41. 如例示性實施例A16至A19、A21至A26、A30或A35至A40中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -O或O-CH2 。
A42. 如例示性實施例A16至A19、A21至A26、A30或A35至A40中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為O、NH或S。
A43. 如例示性實施例A16至A19、A21至A26、A30或A35至A40中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為O、NRL 或S。
A44. 如例示性實施例A16至A19、A21至A26、A30或A35至A43中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中RL 為氫或C1-4 烷基。
A45. 如例示性實施例A16至A19、A21至A26、A30或A35至A43中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中RL 為氫。
A46. 如例示性實施例A16至A45中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基或苯基。
A47. 如例示性實施例A46之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C3-7 環烷基。
A48. 如例示性實施例A46之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5員至6員雜環烷基。
A49. 如例示性實施例A46之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基。
A50. 如例示性實施例A16至A49中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B存在。
A51. 如例示性實施例A16至A50中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基。
A52. 如例示性實施例A51之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至6員雜環烷基。
A53. 如例示性實施例A51之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基。
A54. 如例示性實施例A51之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為雜芳基。
A55. 如例示性實施例A16至A54中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B獨立地經1個RB 基團取代。
A56. 如例示性實施例A16至A54中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B獨立地經2個RB 基團取代。
A57. 如例示性實施例A16至A54中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B獨立地經3個RB 基團取代。
A58. 如例示性實施例A16至A57中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。
A59. 如例示性實施例A16至A58中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 獨立地為氫。
A60. 如例示性實施例A16至A59中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環C為：
Figure 02_image1225
。
A61. 如例示性實施例A16至A59中任一者之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環C為：
Figure 02_image1227
。
A62. 如例示性實施例A16至A61中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：表7中之化合物；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A63. 如例示性實施例A16至A62中任一者之化合物，其中該化合物係選自由化合物487至497組成之群；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A64. 如例示性實施例A16至A63中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群：487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496及497；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
A65. 如例示性實施例A16至A64中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群： (4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； 4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； 4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； (4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； (4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；及 (4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇； 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A66. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A67. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A68. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-(((順)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A69. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為4-(((反)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)環己基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A70. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A71. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A72. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A73. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A74. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A75. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((1-(3,5-二氯苯基)哌啶-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A76. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((4'-(哌啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A77. 如例示性實施例A16至A65中任一者之化合物，其中該化合物為(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇；視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
A78. 一種醫藥組合物，其包含如例示性實施例A1至A77中任一者之化合物，視情況呈單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式，且另外視情況呈醫藥學上可接受之賦形劑的形式。
A79. 一種治療與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症的方法，其包含向患有此類疾病或病症之患者投與如例示性實施例A1至A77中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如例示性實施例A78之醫藥組合物。
A80. 一種治療與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關之疾病或病症的方法，其包含向患有此類疾病或病症之患者投與如例示性實施例A1至A77中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如例示性實施例A78之醫藥組合物。
A81. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症之特徵在於尿液中之高草酸含量。
A82. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症之特徵在於酶(丙胺酸:乙醛酸轉胺酶(AGT))不足。
A83. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：高草酸鹽尿症、遺傳性或環境性維生素B6不足症、遺傳性或環境性異常鈣代謝、異常膠原蛋白代謝、異常草酸轉運功能及遺傳性腎病。
A84. 如例示性實施例A83之治療方法，其中該高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症(「PH」)或為繼發性高草酸鹽尿症。
A85. 如例示性實施例A84之治療方法，其中該原發性高草酸鹽尿症(「PH」)係選自由以下組成之群：1型原發性高草酸鹽尿症(「PH1」)、2型原發性高草酸鹽尿症(「PH2」)及3型原發性高草酸鹽尿症 (「PH3」)。
A86. 如例示性實施例A83之治療方法，其中該遺傳性或環境性異常鈣代謝為高鈣尿症或副甲狀腺高能症。
A87. 如例示性實施例A83之治療方法，其中該遺傳性腎病為希什斯普隆氏病。
A88. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為腸源性高草酸鹽尿症。
A89. 如例示性實施例A88之治療方法，其中該腸源性高草酸鹽尿症係選自由以下組成之群：脂肪吸收障礙、脂肪痢、發炎性腸病(「IBD」)、胰臟功能不全、膽汁性肝硬化、短腸症候群、肥胖症治療手術、空回腸旁路術、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、囊腫性纖維化、高血壓、糖尿病、肥胖症、胃腸道寄居菌產甲酸草酸桿菌缺乏症及回腸功能障礙。
A90. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為膳食性高草酸鹽尿症。
A91. 如例示性實施例A90之治療方法，其中該膳食性高草酸鹽尿症係與高草酸膳食、高蛋白質膳食、高草酸前體膳食及低鈣膳食中之一或多者相關及/或由其引起。
A92. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症。
A93. 如例示性實施例A92之治療方法，其中該特發性高草酸鹽尿症為不明原因的高草酸尿升高。
A94. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為藥理學上誘發之高草酸鹽尿症。
A95. 如例示性實施例A94之治療方法，其中該藥理學上誘發之高草酸鹽尿症與代謝為草酸之化合物的攝取相關及/或由其引起。
A96. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為腎病。
A97. 如例示性實施例A96之治療方法，其中該腎病係選自由以下組成之群：原發性高草酸鹽尿症、膳食性高草酸鹽尿症、腎結石(腎石病)、復發性腎結石、進行性腎衰竭、腎鈣沈積病、泌尿道感染、末期腎病、慢性腎病「CKD」)、末期腎病(「ESKD」)、高血壓、糖尿病、尿石症及全身性草酸鹽沈積症。
A98. 如例示性實施例A96之治療方法，其中該腎病為慢性腎病(「CKD」)或末期腎病(「ESKD」)。
A99. 如實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為草酸鹽腎病變或慢性草酸鈣腎病變。
A100. 如例示性實施例A79或A80之治療方法，其中該疾病或病症為草酸鈣(CaOx)結石病、草酸鈣(CaOx)腎石病或腎衰竭。
A101. 一種抑制酶GO之方法，其包含向患有此類疾病或病症之患者投與如例示性實施例A1至A77中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如例示性實施例A78之醫藥組合物。
A102. 如例示性實施例A1至A77中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如例示性實施例A78之醫藥組合物，其適用作藥劑。
A103. 如例示性實施例A1至A77中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如例示性實施例A78之醫藥組合物，其適用於治療與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症的方法中。
A104. 如例示性實施例A103所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或所使用之醫藥組合物，其中該疾病或病症為原發性高草酸鹽尿症。
A105. 如例示性實施例A1至A77中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如例示性實施例A78之醫藥組合物，其適用於治療與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關之疾病或病症的方法中。
Figure 109120653-A0101-11-0002-1

Claims (59)

  1. 一種式(XII)化合物：
    Figure 03_image001
    其中： 環C係選自：
    Figure 03_image1230
    ； 其中波浪線(
    Figure 03_image1232
    )指示C1 碳與Z及C2 碳與L之連接點； L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S； Z為-C(=O)H或-CH2 OY； Y為氫或W； W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；-SO2 NR5 R6 ；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； RL 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基或苄基；其中該C1-4 烷基視情況經羥基羰基、烷氧羰基、羥基羰基烷基或烷基羰氧基取代；且該苯基單獨或作為該苄基之一部分視情況經一個或兩個選自鹵基及鹵烷氧基之基團取代； 環A為環烷基、C8-11 螺環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 環B存在或不存在；其中： 當環B存在時，則環A視情況經1或2個RA1 基團取代； 各RA1 獨立地選自鹵基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷氧基及環烷基； 當環B不存在時，則環A視情況經1、2或3個RA2 基團取代； 環B存在時為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各者視情況經1、2或3個RB 基團取代； 各RA2 及RB 獨立地為鹵基；氰基；烷基；羥烷基；烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基胺基磺醯基；二烷基胺基磺醯基；鹵烷基；烷氧基；胺基烷氧基；烷基胺基烷氧基；二烷基胺基烷氧基；羥基烷氧基；鹵烷氧基；烷基羰基；烷氧基烷氧基；胺基羰基；烷基胺基羰基；二烷基胺基羰基；烷基羰基胺基烷氧基；環烷基；(環烷基)烷基；環烷氧基；(環烷基)烷氧基，其中該環烷基視情況經羥烷基取代；環烷基羰基；環烷基羰氧基；視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、烷基及烷基羰基之基團取代的雜環烷基；(5員至6員雜環烷基-酮)烷基；5員至6員雜環烷基-酮；(雜環烷基)烷基；雜環烷基羰基；或視情況經一個選自烷基、羥烷基、(羥基環烷基)烷基、烷氧基烷基及羥基環烷基之基團取代的5員至6員雜芳基； 各R2 及R3 獨立地為氫、烷基、苯基、苄基或經烷氧基取代之苄基；其中該烷基視情況經以下取代：鹵基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基，或視情況經烷氧羰基取代之雜環烷基羰氧基； R4 為烷基羰氧基、苯基羰氧基、環烷基羰氧基、雜環烷基羰氧基、胺基羰氧基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基羰氧基、-N(R10 )C(O)R11 、-N(R10 )C(O)OR11 、-N(R10 )C(O)NR12 R13 、-O-P(=O)(O- )2 、-O-P(=O)(OR7 )(O- )或-O-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-； 各R8 獨立地為氫、鹵基、-CN、-OR9 、-C(=O)R9 、-C(=O)OR9 、-C(=O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-OC(=O)R9 、-OC(=O)OR9 、-OC(=O)(N(R9 )2 )、-N(R9 )C(=O)R14 、-N(R9 )C(=O)OR14 、-SO2 N(R9 )2 、烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； 各R5 、R6 、R7 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基或雜芳基；且 m為1、2或3；及 其限制條件為： i.  由式(XII)表示之化合物不包括： a.   4-(苯胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； b.   4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛； c.   (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸氫乙酯； d.   (((5-((5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)膦酸二乙酯；及 e.   1-((4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； ii. 當Z為-C(=O)H，L為NRL ，RL 為氫且環A為苯基時，則環B存在及/或苯環A經1、2或3個RA2 基團取代； iii. 當Z為-C(=O)H，L為CH2 ，且環A為環丙基、苯基、吲哚或噻吩時，則環B存在； iv. 當Z為-C(=O)H，L為CH2 -O且環A為苯基時，則環B存在； v.  當Z為-CH2 OY，Y為W，W為-P(=O)(OR7 )2 或-P(=O)(OR7 )(O- )，R7 為乙基，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 vi. 當Z為-CH2 OY，Y為氫，L為CH2 ，且環A為嘧啶-2,4-二酮時，則環B存在及/或嘧啶-2,4-二酮環A未經取代或經2個RA2 取代；及 視情況存在之其單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況存在之其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S。
  3. 如請求項1之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 L為CH2 、CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z為-CH2 OY。
  4. 如請求項1之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 L為CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -Q或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z為-CH2 OY。
  5. 如請求項1之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -NRL 、CH2 -S或Q-CH2 ；其中Q為O、NRL 或S；且 Z為-C(=O)H。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(=O)H。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-CH2 OY。
  8. 如請求項1至4或7中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為氫。
  9. 如請求項1至4或7中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為W。
  10. 如請求項9之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中W為經R4 取代之亞甲基；-C(=O)R5 ；-C(=O)OR5 ；-C(=O)NR5 R6 ；-C(=O)SR5 ；-S(O)R5 ；-S(O)2 R5 ；-S(O)(OR5 )；-S(O)2 (OR5 )；或-SO2 NR5 R6 。
  11. 如請求項9之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中W為經R4 取代之亞甲基；-P(=O)(OR7 )2 ；-P(=O)(O- )2 ；-P(=O)(OR7 )(O- )；或-P(=O)(X)，其中X為-O(C(R8 )2 )m O-。
  12. 如請求項1或3至11中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為CF2 、O、NRL 、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -O或O-CH2 。
  13. 如請求項1或3至11中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為CF2 、O、S、S(=O)、C(=O)、CH2 -O或O-CH2 。
  14. 如請求項1或3至11中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為O、NRL 或S。
  15. 如請求項1或3至11中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為O、NH或S。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為O或S。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為O。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C3-7 環烷基、5員至6員雜環烷基或苯基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C3-7 環烷基。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5員至6員雜環烷基。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B存在。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至6員雜環烷基、芳基或雜芳基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至6員雜環烷基。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B為雜芳基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B獨立地經1個RB 基團取代。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環B獨立地經2個RB 基團取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中RB 獨立地為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、C3-7 環烷氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中RB 獨立地為氯、溴、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環戊氧基、哌啶基、哌啶基烷基或哌啶基羰基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及R3 獨立地為氫。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環C為：
    Figure 03_image1234
    。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物、單一立體異構體或立體異構體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中環C為：
    Figure 03_image1236
    。
  34. 一種化合物，其選自由以下組成之群：化合物487、488、489、490、491、492、493-1、493-2、494、495、496及497，或其單一立體異構體或立體異構體之混合物，且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式。
  35. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至34中任一項之化合物，視情況呈單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  36. 一種治療與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症的方法，其包含向患有此類疾病或病症之患者投與如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35之醫藥組合物。
  37. 一種治療與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關之疾病或病症的方法，其包含向患有此類疾病或病症之患者投與如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35之醫藥組合物。
  38. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症之特徵為尿液中之高草酸含量。
  39. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症之特徵在於酶(丙胺酸:乙醛酸轉胺酶(AGT))不足。
  40. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：高草酸鹽尿症(hyperoxaluria)、遺傳性或環境性維生素B6不足症、遺傳性或環境性異常鈣代謝、異常膠原蛋白代謝、異常草酸轉運功能及遺傳性腎病。
  41. 如請求項40之治療方法，其中該高草酸鹽尿症為原發性高草酸鹽尿症(「PH」)或為繼發性高草酸鹽尿症。
  42. 如請求項41之治療方法，其中該原發性高草酸鹽尿症(「PH」)係選自由以下組成之群：1型原發性高草酸鹽尿症(「PH1」)、2型原發性高草酸鹽尿症(「PH2」)及3型原發性高草酸鹽尿症(「PH3」)。
  43. 如請求項40之治療方法，其中該遺傳性或環境性異常鈣代謝為高鈣尿症(hypercalciuria)或副甲狀腺高能症(hyperparathyroidism)。
  44. 如請求項40之治療方法，其中該遺傳性腎病為希什斯普隆氏病(Hirschsprung's disease)。
  45. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症為腸源性高草酸鹽尿症(enteric hyperoxaluria)。
  46. 如請求項45之治療方法，其中該腸源性高草酸鹽尿症係選自由以下組成之群：脂肪吸收障礙(fat malabsorption)、脂肪痢(steatorrhea)、發炎性腸病(「IBD」)、胰臟功能不全(pancreatic insufficiency)、膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)、短腸症候群(short-bowel syndrome)、肥胖症治療手術(bariatric surgery)、空回腸旁路術(jejunoileal bypass)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、囊腫性纖維化、高血壓、糖尿病、肥胖症、胃腸道寄居菌產甲酸草酸桿菌缺乏症及回腸功能障礙(ileal dysfunction)。
  47. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症為膳食性高草酸鹽尿症。
  48. 如請求項47之治療方法，其中該膳食性高草酸鹽尿症係與高草酸膳食、高蛋白質膳食、高草酸前體膳食及低鈣膳食中之一或多者相關及/或由其引起。
  49. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症為特發性高草酸鹽尿症。
  50. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症為腎病。
  51. 如請求項50之治療方法，其中該腎病係選自由以下組成之群：原發性高草酸鹽尿症、膳食性高草酸鹽尿症、腎結石(腎石病(nephrolithiasis))、復發性腎結石、進行性腎衰竭、腎鈣沈積病(nephrocalcinosis)、泌尿道感染、末期腎病、慢性腎病「CKD」)、末期腎病(「ESKD」)、高血壓、糖尿病、尿石症(urolithiasis)及全身性草酸鹽沈積症(systemic oxalosis)。
  52. 如請求項50之治療方法，其中該腎病為慢性腎病(「CKD」)或末期腎病(「ESKD」)。
  53. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症為草酸鹽腎病變或慢性草酸鈣腎病變。
  54. 如請求項36或37之治療方法，其中該疾病或病症為草酸鈣(CaOx)結石病、草酸鈣(CaOx)腎石病或腎衰竭。
  55. 一種抑制酶GO之方法，其包含向患有此類疾病或病症之患者投與如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35之醫藥組合物。
  56. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35之醫藥組合物，其適用作藥劑。
  57. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35之醫藥組合物，其係用於治療與乙醛酸代謝缺陷相關之疾病或病症的方法中。
  58. 如請求項57所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或所使用之醫藥組合物，其中該疾病或病症為原發性高草酸鹽尿症。
  59. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項35之醫藥組合物，其係用於治療與酶(乙醇酸氧化酶(GO))或草酸代謝變化相關之疾病或病症的方法中。
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