RU2805308C2 - Ингибиторы гликолатоксидазы для лечения заболеваний - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым химическим соединениям, которые могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с ферментом гликолатоксидазой. Предложено соединение формулы (I), где кольцо С выбрано из структур (Ia) и (Ib), где волнистые линии () указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹ и углерода C₂ к L; L представляет собой NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S; R^L представляет собой водород, C_1-2 алкил или бензил; кольцо A представляет собой C_4-8 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома азота, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, бензотиазолил, индолинил или изоиндолинил; кольцо B присутствует или отсутствует; при этом: когда кольцо B присутствует, тогда кольцо A необязательно замещено метилом; когда кольцо B отсутствует, тогда (i) кольцо A замещено одной группой R^AB; или (ii) кольцо A не замещено, когда кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, и L представляет собой S; R^AB представляет собой галоген или C₂ или С₄ алкокси; кольцо B, когда присутствует, представляет собой фенил или хинолинил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B; каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; метилсульфонил; трифторметил; метокси; С₃ алкокси; трифторметокси; циклопропилокси; гетероциклоалкил, выбранный из пиперидинила, пирролидинила и пиперазинила, необязательно замещенного метилом; или пиразола; R¹ представляет собой водород, С_1-3 алкил или С_3-4 циклоалкил; R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси-замещенный бензил; и необязательно его фармацевтически приемлемая соль. Предложены также варианты указанного соединения. Предложенные соединения проявляют активность в ингибировании гликолатоксидазы. 11 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 486 пр.

Description

Перекрестная ссылка

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 62/611995, поданной 29 декабря 2017 года, и предварительной патентной заявки США № 62/765313, поданной 20 августа 2018 года, содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Область ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] В настоящем документе описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такое соединения, и способы лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с ферментом гликолатоксидазой (ГО). Также в настоящем документе описано, что такие соединения предназначены для применения в указанных способах лечения или профилактики заболеваний или нарушений. Такие заболевания или нарушения включают, например, нарушения глиоксилатного метаболизма, включая первичную гипероксалурию, которые ассоциированы с выработкой избыточных количеств оксалата.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Первичная гипероксалурия («PH») является аутосомно-рецессивным нарушением метаболизма глиоксилата. PH типа I (PH1) обусловлена наследственными мутациями в гене AGXT, кодирующем аланин-глиоксилат аминотрансферазу пероксисом печени (АГТ, которая в результате оказывается в дефиците или ошибочно нацелена на митохондрии (Danpure et al., FEBS Lett. 201 (1): 20-24 ( 1986)). АГТ детоксифицирует глиоксилат до глицина. Когда активность АГТ недостаточна или неадекватна, избыточный глиоксилат не может быть детоксифицирован и окисляется внутриклеточной лактатдегидрогеназой (ЛДГ) до оксалата. Чрезмерное количество оксалата приводит к мочекаменной болезни и нефрокальцинозу и может привести к почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности и системному оксалозу.

[0004] Гликолатоксидаза (ГО) является ключевым ферментом, участвующим в метаболическом пути оксалата. Гликолат из внутреннего метаболизма и из пищевого рациона окисляется ГО до глиоксилата. Это окисление происходит только в пероксисомах печени (Holmes et al., J. Urol. 160 (5): 1617-1624). В нормальных условиях вырабатываемый ГО глиоксилат детоксифицируется АГТ до глицина. Однако у пациентов с PH1, где путь глиоксилата к глицину блокируется, глиоксилат, генерируемый GO, окисляется ЛДГ с образованием избыточного количества оксалата.

[0005] Подход к лечению PH1 заключается в ингибировании фермента ГО, чтобы уменьшить выработку глиоксилата и, в конечном итоге, уменьшить выработку избыточного количества оксалата. У двойной нокаутной мыши HAO1 (GO)^-/-/AGXT^-/- было показано, что дефицит ГО может корректировать сверхпродукцию оксалата в моче по сравнению с продукцией у мыши AGXT^-/- (Martin-Higueras et al., Mol Ther. 24 (4): 719-725). Как у людей, так и у мышей дефицит HAO1^-/- выглядит клинически/фенотипически нормальным, за исключением повышенной секреции гликолата в моче (Martin-Higueras et al., Mol Ther. 24 (4): 719-725). Было также показано, что ингибирование ГО с помощью миРНК с субcтратом для Dicer снижает секрецию оксалата в моче и уменьшает отложение почечных кальциевых оксалатов у модели мыши PH1 (Dutta et al., Mol Ther. 24 (4): 770-778).

[0006] Таким образом, молекулы, которые ингибируют активность ГО, можно использовать для лечения нарушений глиоксилатного метаболизма, включая PH1, которые ассоциированы с выработкой избыточных количеств оксалата.

СУЩНОСТЬ

[0007] В одном из аспектов в настоящем документе предлагается соединение формулы (I):

кольцо C выбрано из:

и

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q является O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильной группой по отдельности или в виде части бензильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-8 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, циано, гидрокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L;

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O, S или S(=O), где фенил необязательно замещен галогеном, циано, галогеналкилом или галогеналкокси; или

(vi) одной цианогруппой и одной (фенил)алкоксигруппой, когда L представляет собой связь или O, где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A не замещено тетрагидрохинолинилом, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A не замещено 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинилом, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A не замещено тетрагидронафтилом, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A не замещено спироциклоалкилом, тогда L представляет собой O, S или CH₂S;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый из них необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; гидроксиалкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; аминоалкокси; алкиламиноалкокси; диалкиламиноалкокси; гидроксиалкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена гидроксиалкилом; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой выбранной из алкила, гидроксиалкила, (гидроксициклоалкил)алкила, алкоксиалкила, и гидроксициклоалкила;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо являются водородом или C_1-6 алкилом;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, кроме фенила, замещенного (циклоалкил)алкокси, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

(ii) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

(iii) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещеным одним R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

(iv) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

(v) когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

(vi) когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0008] В другом аспекте в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описываемое в настоящем документе, например, соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI), как описано в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0009] В дополнительном аспекте, в настоящем документе предлагается способ лечения заболевания или нарушения, связанного с дефектом в метаболизме глиоксалата, при помощи соединения, описываемого в настоящем документе. Таким образом, соединение, описываемое в настоящем документе, предназначено для применения в способе лечения заболевания или нарушения, связанного с дефектом в метаболизме глиоксалата. Такое соединение представляет собой, например, соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI), как описано в настоящем документе, или фармацевтическую композицию, описываемую в настоящем документе.

[0010] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой первичную гипероксалурию. В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой первичную гипероксалурию типа I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Сокращения

Сокращение	Значение
DME	диметоксиэтан
DMF	диметилформамид
NBS	N-бромосукцинимид
NIS	N-йодосукцинимид
PMB	p-метоксибензил
THF	Тетрагидрофуран
TFA	Трифторуксусная кислота

Определения

[0011] Чтобы облегчить понимание изобретения, изложенного в настоящем документе, ряд терминов определен ниже. В основном, номенклатура, используемая в настоящем документе, и лабораторные способы органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящем документе, хорошо известны и широко используются в данной области.

[0012] «Приблизительно» предшествующее числовому значению относится к диапазону значений ±10% от указанного значения.

[0013] «Приемлемо» в отношении состава, композиции или ингредиентов означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья индивидуума, которого лечат.

[0014] Всякий раз, когда группа описывается как «необязательно замещенная», подразумевается, что указанная группа может быть «незамещенной или замещенной».

[0015] «Алкокси» означает группу формулы -OR, где R представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления алкокси, включает метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси.

[0016] «Алкоксиалкокси» означает группу формулы -OR-OR′, где R представляет собой алкилен, как определено в настоящем документе, а R′ является алкилом, как определено в настоящем документе.

[0017] «Алкоксикарбонил» означает группу формулы -C(O)R, где R представляет собой алкокси, как определено в настоящем документе.

[0018] «Алкоксикарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R представляет собой алкокси, как определено в настоящем документе.

[0019] «Алкилкарбониламиноалкокси» означает группу формулы -OR-NH-C(O)R’, где R представляет собой алкилен, как определено в настоящем документе, а R’ является алкилом, как определено в настоящем документе.

[0020] «Алкил» означает неразветвленную или разветвленную группу насыщенных углеводородов, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и в определенных вариантах осуществления включающую 1-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкил включает 1-4 атома углерода («C_1-4 алкил»). В определенных вариантах осуществления алкил включает 1-3 атома углерода («C_1-3 алкил»). В определенных вариантах осуществления алкил включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, сек-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, н-гептил, н-октил, н-нонил или н-децил.

[0021] «Алкилен» означает неразветвленную или разветвленную группу насыщенных двухвалентных углеводородов, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и в определенных вариантах осуществления включает 1-6 атомов углерода.

[0022] «Алкилкарбониламино» означает группу формулы -NHC(O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.

[0023] «Амино» означает группу -NH₂.

[0024] «Аминоалкокси» означает группу формулы -O-R-NH₂, где R является алкилом, как определено в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления (амино)алкокси включает (амино) пропилокси.

[0025] «Алкиламиноалкокси» означает группу -O-R-NHR’, где R и R независимо являются алкилами, как определено в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления (диалкиламино)алкокси включает (метиламино) пропилокси.

[0026] «Аминокарбонил» означает группу -C(O)NH₂.

[0027] «Аминокарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R является амино, как определено в настоящем документе.

[0028] «Алкиламинокарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R является алкиламино, как определено в настоящем документе.

[0029] «Алкиламино» означает группу формулы -NHR, где R является алкилом, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления алкиламино включает метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино, изо-бутиламино или трет-бутиламино.

[0030] «Алкилкарбонил» означает группу формулы -C(O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.

[0031] «Алкилкарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.

[0032] «Алкилсульфонил» означает группу формулы -SO₂R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.

[0033] «Аминосульфонил» означает группу формулы -SO₂NH₂.

[0034] «Алкиламиносульфонил» означает группу формулы -SO₂NHR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.

[0035] «Диалкиламиноалкокси» означает группу -O-R-NR’R’’, где R, R’ и R’’ независимо являются алкилами, как определено в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления (диалкиламино)алкокси включает (диметиламино)пропилокси.

[0036] «Диалкиламиносульфонил» означает группу формулы -SO₂NRR’, где R и R’ являются независимо алкилами, как определено в настоящем документе.

[0037] «Арил» означает одновалентное, 6-14-членное, моно-, би- или трикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим, и, по меньшей мере, одно кольцо в бициклическом или трициклическом кольце является ароматическим. В определенных вариантах осуществления арил включает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, инданил или антраценил

[0038] «Карбонил» означает группу -C=(O).

[0039] «Карбоксил» означает группу -C(O)OH.

[0040] «Циано» означает группу -CN.

[0041] Термин «циклоалкил» означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное или частично ненасыщенное (но не ароматическое) углеводородное кольцо из трех-десяти углеродных атомов кольца. Циклоалкильные группы включают в себя слитые и мостиковые бициклические кольца. Например, при слиянии, циклоалкильная группа может содержать два кольца, которые имеют общие соседние атомы (например, одну ковалентную связь). При мостиковом соединении, циклоалкильная группа может содержать два кольца, которые имеют три или более общих атомов, разделяя два атома в голове моста мостом, содержащим, по меньшей мере, один атом. Когда циклоалкильная группа содержит от x до y кольцевых атомов углерода, она может упоминаться в документе как Cx-y циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкил представляет собой C_3-10 циклоалкил, или представляет собой C_5-7 циклоалкил, или представляет собой C_5-6 циклоалкил, или представляет собой C_3-6 циклоалкил, или представляет собой C_3-7 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкил представляет собой C_3-8 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой или .

[0042] «(Циклоалкил)алкил» означает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную, по меньшей мере, одной из циклоалкильных групп, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления алкил замещен одной циклоалкильной группой. В определенных вариантах осуществления алкил замещен одной или двумя циклоалкильными группами. В определенных вариантах осуществления (циклоалкил)алкил включает циклобутилметил, циклопентилметил, и циклогексилметил.

[0043] «(Циклоалкил)алкокси» означает группу формулы -OR, где R представляет собой (циклоалкил)алкильную группу, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления (циклоалкил)алкокси включает циклобутилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.

[0044] «Циклоалкилокси» означает группу формулы -OR, где R является циклоалкилом, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления циклоалкилокси включает циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

[0045] «Циклоалкилкарбонил» означает группу формулы -C(O)R, где R представляет собой циклоалкил, как определено в настоящем документе.

[0046] «Циклоалкилкарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R представляет собой циклоалкил, как определено в настоящем документе.

[0047] «Диалкиламино» означает группу формулы -NRR', где R и R' независимо являются алкилами, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления диалкиламино включает диметиламино, диэтиламино, N, N-метилпропиламино или N, N-метилэтиламино.

[0048] «Диалкиламинокарбонил» означает группу формулы -C(O)R, где R представляет собой диалкиламино, как определено в настоящем документе.

[0049] «Диалкиламинокарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R представляет собой диалкиламино, как определено в настоящем документе.

[0050] «Галоген» означает группу фтора, хлора, брома или йода.

[0051] «Галогеналкокси» означает алкоксигруппу, замещенную одним или несколькими галогеновыми атомами. В определенных вариантах осуществления все атомы водорода алкоксигруппы заменены на атомы галогена. В определенных вариантах осуществления алкокси замещена одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью атомами галогена. В определенных вариантах осуществления алкокси замещена одним, двумя или тремя атомами галогена. В других определенных вариантах осуществления алкокси замещена двумя атомами галогена. В определенных вариантах осуществления алкокси замещена одним атомом галогена. Определенные варианты осуществления галогеналкокси включают дифторметокси, трифторметокси или 1,1,1-трифторэтокси.

[0052] «Галогеналкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена. В определенных вариантах осуществления все атомы водорода алкильной группы замещены атомами галогена. В определенных вариантах осуществления алкильная группа замещена одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью атомами галогена. В определенных вариантах осуществления алкильная группа замещена одним, двумя или тремя атомами галогена. В других определенных вариантах осуществления алкильная группа замещена двумя атомами галогена. В определенных вариантах осуществления алкильная группа замещена одним атомом галогена. В определенных вариантах осуществления галогеналкил включает трифторметил, фторметил, перфторэтил или хлорметил. В других определенных вариантах осуществления галогеналкил включает хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил или 1,1,1-трифторэтанил.

[0053] «Гетероарил» означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо из 5-14 атомов кольца, содержащих один или несколько гетероатомов кольца, независимо выбранных из O-, S-, -N= (трехвалентный азот) и N(H)-, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода, где моноциклическое кольцо является ароматическим, и где, по меньшей мере, одно кольцо в бициклическом или трициклическом кольце является ароматическим (но не обязательно должно быть кольцом, которое содержит гетероатом, например, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил и т.п.). В определенных вариантах осуществления гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо из 5-6 кольцевых атомов. Если не указано иначе, валентность может быть расположена на любом атоме любого кольца гетероарильной группы, если позволяют правила валентности.

[0054] В определенных вариантах осуществления гетероарил в качестве неограничивающих примеров включает триазолил, тетразолил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиранил, бензотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроизохинолинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, фуро[2,3-d]тиазолил, тиено[2,3-d]оксазолил, тиено[3,2-b]фуранил, фуро[2,3-d]пиримидинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[3,2-c]пиридинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридинил, 7,8-дигидро-6H-циклопента[g]квиноксалинил, дигидробензодиоксинил или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил.

[0055] «Гетероциклоалкил» означает насыщенное или частично ненасыщенное (но не ароматическое) моноциклическое кольцо из 3-9 кольцевых атомов или насыщенное или частично ненасыщенное (но не ароматическое) бициклическое кольцо из 5-12 кольцевых атомов, в котором один или несколько кольцевых атомов является гетероатомом, независимо выбранным из O-, -S-, -N= (трехвалентный азот) или NH-, а остальные атомы кольца являются углеродом. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую группу с 4-7 кольцевыми атомами или насыщенную или частично ненасыщенную бициклическую группу с 7-9 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую группу с 5-6 кольцевыми атомами насыщенную или частично ненасыщенную бициклическую группу с 6-8 кольцевыми атомами.

[0056] В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O-, -S-, -N= (трехвалентный азот) или NH-, а остальные атомы кольца представляют собой углерод. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит только один или два атома азота, а остальные атомы кольца представляют собой углерод. Когда гетероциклоалкильная группа содержит от x до y кольцевых атомов, она может упоминаться в документе как «x-y-членный гетероциклоалкил». В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, или представляет собой 7-9-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 5-8-членный гетероциклоалкил.

[0057] Гетероциклоалкильные группы включают в себя слитые или мостиковые гетероциклоалкильные бициклические кольца. Например, слитая гетероциклоалкильная группа может содержать два кольца, у которых есть общие смежные атомы (например, одна ковалентная связь). При мостиковом соединении, гетероциклоалкильная группа может содержать два кольца, которые имеют три или более общих атомов, разделяя два атома в голове моста мостом, содержащим, по меньшей мере, один атом. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа представляет собой или .

[0058] В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкил в качестве неограничивающих примеров включает азетинидил, пирролидинил, 2,5-дигидро-1H-пирролинил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроaзэпинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, квинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, октагидропирроло[3,4-c]пирролинил, декагидроизоквинолил, тетрагидрофурил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 4,7-диазаспиро[2.5]октанил, 1,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил и 8-азабицикло[3.2.1]октанил.

[0059] «(Гетероциклоалкил)алкил» означает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную, по меньшей мере, одной, в другом примере одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления алкил замещен одной гетероциклоалкильной группой.

[0060] «Гетероциклоалкилкарбонил» означает группу формулы -C(O)R, где R представляет собой гетероциклоалкил, как определено в настоящем документе.

[0061] «Гетероциклоалкилкарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R представляет собой гетероциклоалкил, как определено в настоящем документе.

[0062] «Гетероциклоалкилон» означает гетероциклоалкильную группу, как определено в настоящем документе, где один кольцевой атом углерода гетероциклоалкильной группы образует двойную связь с атомом кислорода. В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкилоновая группа представляет собой .

[0063] «Гидрокси» означает группу -OH. Термины «гидрокси» и «гидроксил» используются взаимозаменяемо и означают группу -ОН.

[0064] «Гидроксиалкил» означает группу формулы -R-(OH)_z, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе, а z равно 1 или 2. В одном из вариантов осуществления гидроксиалкил представляет собой -ROH. В одном из вариантов осуществления гидроксиалкил представляет собой -CH₂OH. В одном из вариантов осуществления гидроксиалкил представляет собой -R(OH)₂.

[0065] «Гидроксиалкокси» означает группу формулы -O-R-(OH)_z, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе, а z равно 1 или 2. В одном из вариантов осуществления гидроксиалкокси представляет собой -OR-(OH). В одном из вариантов осуществления гидроксиалкокси представляет собой -OR-(OH)₂. В одном из вариантов осуществления гидроксиалкокси включает гидроксипропилокси.

[0066] «Гидроксикарбонил» означает группу -C(O)OH. Как применяют в настоящем документе, термины «гидроксикарбонил» и «карбоксил» используются взаимозаменяемо и относятся к одной и той же группе.

[0067] «Гидроксикарбонилалкил» означает группу формулы -RC(O)OH, где R является алкиленом, как определено в настоящем документе.

[0068] «Гидроксициклоалкил» означает группу формулы -ROH, где R является циклоалкилом, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления гидроксициклоалкил представляет собой .

[0069] «(Гидроксициклоалкил)алкил» означает группу формулы -RR’, где R является алкилом, и R’ является гидроксициклоалкилом, как определено в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления (гидроксициклоалкил)алкил представляет собой .

[0070] «(Фенил)алкил» означает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную, по меньшей мере, одной фенильной группой. В определенных вариантах осуществления алкил замещен одной фенильной группой. В определенных вариантах осуществления (фенил)алкил представляет собой бензил.

[0071] «(Фенил)алкокси» означает группу формулы -OR, где R представляет собой (фенил)алкил, как определено в настоящем документе.

[0072] «Фенилкарбонилокси» означает группу формулы -OC(O)R, где R представляет собой фенил.

[0073] «Спироциклоалкил» означает бициклическое циклоалкильное кольцо из 5-12 кольцевых атомов углерода, имеющих один кольцевой атом четвертичного углерода, общий для обоих колец. В определенных вариантах осуществления спироциклоалкил представляет собой С_5-12 спироциклоалкил или представляет собой С_8-11 спироциклоалкил.

[0074] В определенных вариантах осуществления спироциклоалкильные группы включают спиро[2.5]октан, спиро[3.4]октан, спиро[3.5]нонан, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан или спиро[5.5]ундекан. В определенных вариантах осуществления спироциклоалкильная группа представляет собой или , или .

[0075] В некоторых вариантах осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, существуют в виде стереоизомеров, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Термины (R) и (S), используемые в настоящем документе, представляют собой конфигурации, определенные в Рекомендациях IUPAC 1974 для Раздела E, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, включенных таким образом, в качестве ссылки. Варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, конкретно включают различные стереоизомеры и их смеси.

[0076] «Стереоизомеры» включают (но не ограничиваются ими) геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и смеси геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления отдельные стереоизомеры соединений получают синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением. Эти способы разделения в качестве примера представляют собой (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному средству, разделение полученной смеси диастереомеров путем кристаллизации или хроматографией и освобождение оптически чистого продукта от вспомогательного средства или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральной хроматографической колонке.

[0077] Термин «улучшение» симптомов определенного нарушения путем введения определенного соединения или фармацевтической композиции относится к любому снижению тяжести, задержке начала, замедлению прогрессирования или сокращению продолжительности, будь то что-либо постоянное или временное, длительное или временное, что можно отнести или связать с введением соединения или композиции.

[0078] Термины «эффективное количество» или «терапевтически необходимое количество» относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое в некоторой степени ослабит один или несколько из симптомов заболевания или нарушения, подвергаемого лечению. Результат включает уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического использования представляет собой количество композиции, включающей соединение, описанное в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Соответствующее «эффективное» количество в каждом отдельном случае устанавливается с использованием любой подходящей методики, такой как исследование с увеличением дозы.

[0079] Термин «эксципиент» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, в виде жидкого или твердого наполнителя, разбавителя, растворителя или инкапсулирующего материала. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, сухие разбавители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, отдушки, консерванты, пропелленты, антиадгезивы, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, увлажнители, и их смеси. В одном из вариантов осуществления каждый компонент является «фармацевтически приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и пригоден для использования в контакте с тканями или органами людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением выгоды/риска. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0080] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к составу соединения, которое не вызывает значительного раздражения организма, которому его вводят, и не аннулирует биологическую активность и свойства соединения. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают путем взаимодействия соединения, описываемого в настоящем документе, с кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или салициловая кислота. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают при реакции соединения, описанного в настоящем документе, с основанием с образованием соли, такой как аммонийная соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин или лизин, или другими способами, определенными ранее. Фармакологически приемлемые соли конкретно не ограничены в том, что касается их использования в лекарственных средствах.

[0081] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси соединений, описываемых в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как эксципиент. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Существует множество методов введения соединения в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное и местное введение.

[0082] «Индивидуум» относится к животному, включая в качестве неограничивающих примеров, примата (например, человека), обезьяну, корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины «индивидуум» и «пациент» используют взаимозаменяемо. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой млекопитающее. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека. В определенных вариантах осуществления индивидуум является взрослым человеком. В определенных вариантах осуществления индивидуум является ребенком.

[0083] В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой млекопитающее. В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека. В определенных вариантах осуществления индивидуум является взрослым человеком. В определенных вариантах осуществления индивидуум является ребенком.

[0084] Термины «лечить», «леченный» и «лечение» в отношении лечения заболевания или нарушения подразумевают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения заболевания, нарушения или состояния или одного или нескольких его симптомов. Часто положительное воздействие, которое индивидуум получает от терапевтического средства, не приводит к полному излечению от заболевания, нарушения или состояния.

Варианты осуществления

[0085] В нижеследующих абзацах представлен ряд вариантов осуществления соединений, описываемых в настоящем документе. В каждом случае вариант осуществления включает как перечисленное соединение/соединения, так и один стереоизомер или смесь его стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемую соль.

[0086] В одном из аспектов в настоящем документе предлагается соединение формулы (I):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильную группу по отдельности или как часть бензильной группы, необязательно замещеннную одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-8 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, циано, гидрокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L;

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O, S или S(=O), где фенил необязательно замещен галогеном, циано, галогеналкилом или галогеналкокси; или

(vi) одной цианогруппой и одной (фенил)алкоксигруппой, когда L представляет собой связь или O, где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O, S или CH₂S;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый из них необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо является галогеном; циано; алкилом; гидроксиалкилом; алкилсульфонилом; аминосульфонилом; алкиламиносульфонилом; диалкиламиносульфонилом; галогеналкилом; алкокси; аминоалкокси; алкиламиноалкокси; диалкиламиноалкокси; гидроксиалкокси; галогеналкокси; алкилкарбонилом; алкоксиалкокси; аминокарбонилом; алкиламинокарбонилом; диалкиламинокарбонилом; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкилом; (циклоалкил)алкилом; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена гидроксиалкилом; циклоалкилкарбонилом; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членным гетероциклоалкил-он)алкилом; 5-6-членным гетероциклоалкил-оном; (гетероциклоалкил)алкилом; гетероциклоалкилкарбонилом; или 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной группой выбранной из алкила, гидроксиалкила, (гидроксициклоалкил)алкила, алкоксиалкила и гидроксициклоалкила;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо являются водородом или C_1-6 алкилом;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, кроме фенила, замещенного (циклоалкил)алкокси, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

(ii) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

(iii) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещеным одним R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

(iv) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

(v) когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

(vi) когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0087] В определенных вариантах осуществления Кольцо B не может быть моно- или дизамещенным галогеном.

[0088] В определенных вариантах осуществления Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

[0089] В определенных вариантах осуществления Кольцо A не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила, и Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

[0090] В определенных вариантах осуществления когда L представляет собой S или CH₂, Кольцо B не может быть моно- или дизамещенным галогеном.

[0091] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S или CH₂, Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

[0092] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S или CH₂, Кольцо A не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила, и Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

[0093] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I):

представляет собой соединение, где:

кольцо C выбран из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильную группу по отдельности или как часть бензильной группы, необязательно замещеннную одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA;

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

каждая R^AA независимо является алкилом; галогеном; гидрокси; алкокси; галогеналкилом; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; фенокси, необязательно замещенным одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном, циано, галогеналкилом или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо является галогеном; циано; алкилом; алкилсульфонилом; аминосульфонилом; алкиламиносульфонилом; диалкиламиносульфонилом; галогеналкилом; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонилом; алкоксиалкокси; аминокарбонилом; алкиламинокарбонилом; диалкиламинокарбонилом; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкилом; (циклоалкил)алкилом; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонилом; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членным гетероциклоалкилон)алкилом; 5-6-членным гетероциклоалкилоном; (гетероциклоалкил)алкилом; гетероциклоалкилкарбонилом; или 5-6-членным гетероарилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо являются водородом или C_1-6 алкилом;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0094] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I):

представляет собой соединение, где:

кольцо C выбран из:

и

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA;

каждая R^AA независимо является алкилом, галогеналкилом, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси или фенокси, необязательно замещенным одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо является галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенным одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждый R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкило, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0095] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном, циано, галогеналкилом или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0096] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S или CH₂ и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0097] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[0098] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и бензильная группа необязательно замещена одной или двумя галогенамиалкокси группами; и Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и бензильная группа необязательно замещена одной или двумя галогенамиалкокси группами; и Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил.

[0099] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00100] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и бензильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_5-6 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил; где каждое кольцо В необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00101] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00102] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, O, CF₂, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил или бензил; и фенил в бензильной группе необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил, галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии когда L представляет собой S и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00103] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или двумя группами R^AA;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00104] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилом, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00105] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилом, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси; и

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00106] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

Кольцо B присутствует; где Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил; при условии, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00107] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6 -членный гетероарил;

и необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00108] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

кольцо B отсутствует;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси; и

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00109] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкокси, циклоалкилокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой галоген, алкил, алкокси или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси; и

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен алкилкарбонилокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00110] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

кольцо B отсутствует;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

и необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00111] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой пиперидинил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, спиро[2.5]октан, спиро[4.5]декан или спиро[5.5]ундекан;

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси и (циклоалкил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00112] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

кольцо B присутствует;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил; где Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00113] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил, где фенил, как часть бензильной группы, необязательно замещен галогеналкоксигруппой;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или нафтил, где Кольцо A необязательно замещено галогеном или галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или, изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; и

R¹ представляет собой водород или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00114] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где L представляет собой связь, O, S, NRL, CH2-Q или Q-CH2; где Q представляет собой O, NRL или S, и необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00115] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где L представляет собой O или S, и необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00116] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

кольцо C выбрано из:

и

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C1 к карбонилу C(O)-OR1, и углерода C2 к L; и Кольцо B присутствует.

[00117] В определенных вариантах осуществления соединение или формула (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил; где Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси или галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00118] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил, где фенил в бензильной группе необязательно замещен галогеналкоксигруппой;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или нафтил, где Кольцо A необязательно замещено галогеном или галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; и

R¹ представляет собой водород или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси;

при условии, когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00119] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил. необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый представляет необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенным алкоксикарбонилом;

при условии:

когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00120] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилалкилом;

Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил;

где:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (гетероциклоалкил)алкилом или гетероциклоалкилкарбонилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

iv. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00121] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00122] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилалкилом;

Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или алкилкарбонилокси;

R² и R³ каждый представляют собой водород или алкил, необязательно замещенный алкилкарбонилокси;

при условии, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00123] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил;

Кольцо A представляет собой фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси или гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или алкилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил;

при условии, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00124] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой согласно формуле (II):

где:

кольцо C выбрано из:

и

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

[00125] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенным алкоксикарбонилом;

при условии, когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00126] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой O, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда R^AA не может быть алкилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00127] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, бензотиазолил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил; при условии когда L представляет собой NR^L или O, тогда Кольцо A не может быть тетрагидронафтилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00128] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, O, NH, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NH или S;

Кольцо A представляет собой пиперидинил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, спиро[2.5]октан, спиро[4.5]декан или спиро[5.5]ундекан;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси и (циклоалкил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, тогда тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00129] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой согласно формуле (II):

где:

кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L

[00130] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил? необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членным гетероциклоалкилон)алкилом, (гетероциклоалкил)алкилом или гетероциклоалкилкарбонилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00131] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой O, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

iii. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00132] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил; при условии, когда L представляет собой NR^L или O, тогда Кольцо A не может быть тетрагидронафталинилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00133] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, O, NH, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NH или S;

Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкокси, циклоалкилокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил;

где алкил необязательно замещен алкилкарбонилокси;

при условии:

i. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

ii. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил или индолинил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00134] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой согласно формуле (III):

где:

кольцо C выбрано из:

и

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L

[00135] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилгалогеном, (5-6-членным гетероциклоалкилон)алкилом, (гетероциклоалкил)алкилом; или гетероциклоалкилкарбонил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил или бензил;

где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00136] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и фенил в бензильной группе необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_5-6 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00137] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой согласно формуле (III):

где:

кольцо C выбрано из:

и

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C1 к карбонилу C(O)-OR1, и углерода C2 к L.

[00138] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членным гетероциклоалкилон)алкилом, (гетероциклоалкил)алкилом или гетероциклоалкилкарбонилом;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил или бензил;

где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой S, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A не может быть тиенилом или бензотиофенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00139] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагается соединение по любой одной из формул (I), (II) или (III), или один стереоизомер или смесь стереоизомеров или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O) или C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CF₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CF₂, O или NR^L. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂ или C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой связь, CF₂, O, NR^L, S или S(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой связь, или L представляет собой CH₂, или L представляет собой CF₂. В определенных вариантах осуществления L представляет собой O. В определенных вариантах осуществления L представляет собой NR^L. В определенных вариантах осуществления L представляет собой S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой S(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-Q; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-O, или L представляет собой CH₂-S, или L представляет собой CH₂-NR^L, или L представляет собой O-CH₂, или L представляет собой NR^L-CH₂.

[00140] В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_3-6 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой фенил или бензил; где фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой бензил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси.

[00141] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA.

[00142] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, инданил, индолил, индолинил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00143] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил.

[00144] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил, циклогексил, спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил, спиро[5.5]ундеканил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинолинил, изохинолинил, пиридил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил.

[00145] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил, циклогексил, бициклогептанил, спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил или спиро[5.5]ундеканил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил.

[00146] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или нафтил.

[00147] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил, циклогексил, спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил или спиро[5.5]ундеканил, пиперидинил, пиперазинил, фенил или нафтил.

[00148] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой арил. В определенных вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил или нафтил. В определенных вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил.

[00149] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой спироциклоалкил, или представляет собой C_8-11 спироциклоалкил. В определенных вариантах осуществления кольцо A представляет собой спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил или спиро[5.5]ундеканил.

[00150] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-6 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил или циклогексил.

[00151] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиперидинил или пиперазинил.

[00152] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил или 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил или арил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит тиенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит индолил.

[00153] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси или галогеналкокси.

[00154] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O.

[00155] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AA, (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O, (iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R₂ и R₃ не являются водородом или алкилом, (iv), одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L, или (v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00156] В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена и алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси, (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном или алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил или циклоалкилокси, или представляет собой галогеналкил или (циклоалкил)алкокси, или представляет собой галогеналкил или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00157] В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой изопропил, трифторметил, пропокси, пентилокси, трифторметокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси или циклогексилметокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой изопропил, трифторметил, пропокси, пентилокси, трифторметокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси или галогенбензилокси.

[00158] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одним галогеном и одной галогеналкокси или одним галогеном и одной (циклоалкил)алкокси или одним галогеном и одной (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00159] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A не замещено: 1) когда L представляет собой связь, и Кольцо A представляет собой тетрагидрохинолинил, 2) когда L представляет собой O, и Кольцо A представляет собой дигидроксибензодиоксинил, 3) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой тетрагидронафталин, и R₁ не является водородом или этилом, или 4) когда L представляет собой O или S, и кольцо A представляет собой спироциклоалкил.

[00160] В определенных вариантах осуществления каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами. В определенных вариантах осуществления каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AB независимо представляет собой хлор, бром, фтор, метил, изопропил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси.

[00161] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил, спиро[5.5]ундеканил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, пиридил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил; тогда кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси, и (фенил)алкокси, где фенил в виде части (фенил)алкокси необязательно замещен галогеном или одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси, или дифторметаном, трифторметилом, циклопропокси, циклопентилокси, пропилметокси, пентилметокси, гексилметокси и фторбензилокси, или фтором, хлором, бромом, метилом, изопропилом и трифторметокси.

[00162] В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой арил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B.

[00163] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой C_4-6 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой C_4-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой C_4-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6 -членный гетероцилоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил, тетрагидро-2H-пиранил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил, тетрагидро-2H-пиранил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил.

[00164] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкокси, аминокарбонил, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, алкилкарбонилом или галогеном, или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил.

[00165] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклогексил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил или тетрагидрохинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкокси, аминокарбонил, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами.

[00166] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклогексил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил или тетрагидрохинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой аминокарбонил, циано, хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, трифторметокси, метоксиэтокси, ацетамидоэтокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутил, циклогексил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, метилпиперидинил, дифторпиперидинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил или .

[00167] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой аминокарбонил, циано, хлор, бром, фтор, трифторметил, трифторметокси, метоксиэтокси, ацетамидоэтокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутил, циклогексил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, метилпиперидинил, дифторпиперидинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил или .

[00168] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклогексил, пиперидинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил или тетрагидрохинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой хлор, бром, фтор, метил или пиперидинил.

[00169] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AA. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено двумя галогеновыми группами, когда L не является O. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH2NRL. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной галогеновой групой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00170] В определенных вариантах осуществления когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A не замещено тетрагидрохинолинилом, когда L представляет собой связь. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A не замещено дигидроксибензодиоксинилом, когда L представляет собой O. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A не замещено тетрагидронафталином, когда L представляет собой O и R₁ не является водородом или этилом. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A не замещено спироциклоалкилом, когда L представляет собой O или S.

[00171] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00172] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00173] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой CH₂ и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00174] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

[00175] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом.

[00176] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда RAA не может быть трифторметилом.

[00177] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом.

[00178] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси.

[00179] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом.

[00180] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом.

[00181] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил.

[00182] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород или алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления R₁ представляет собой водород или W. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси, или W замещен диалкиламино или алкилкарбонилокси, или W замещен алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси.

[00183] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (IV):

где:

кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к N из NR^L;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC независимо представляет собой галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членным гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонил; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00184] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где:

кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к N из NR^L;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонило, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA, или

(ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC независимо представляет собой галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилом, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00185] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, и необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00186] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где R^L представляет собой водород, и необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00187] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (IV):

где:

кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к N из NR^L;

[00188] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где:

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA независимо представляет собой алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC независимо представляет собой галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси,;аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6--членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждый независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00189] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (IV):

где:

кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к N из NR^L;

[00190] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где:

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A представляет собой замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC представляет собой независимо галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00191] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждая представляет собой замещен одной или двумя группамиR^AB; при условии

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AD или (ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси, алкокси, галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00192] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение, где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено группой, выбранной из галогена, алкила, алкокси, циано, гидрокси, и (циклоалкил)алкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD;

(ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома; или

(iii) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

(iv) одной цианогруппой и одной (фенил)алкоксигруппой, где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном или галогеналкокси;

или Кольцо A представляет собой незамещенный C_8-11 спироциклоалкил; незамещенный дигидроксибензодиоксинил; или незамещенный тетрагидронафталин, когда R¹ не является водородом или этилом;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси; алкокси; галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; гидроксиалкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; аминоалкокси; алкиламиноалкокси; диалкиламиноалкокси; гидроксиалкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси, где циклоалкильная группа необязательно замещен гидроксиалкилом; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный алкилом, где алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из циклоалкила и гидрокси; алкоксиалкил; гидроксиалкил; или гидроксициклоалкил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

(ii) когда Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AD, тогда R^AD не может быть мета-замещенным трифторметилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00193] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

[00194] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB; при условии:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD, (ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома или (iii) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

или Кольцо A представляет собой незамещенный C_8-11 спироциклоалкил; незамещенный дигидроксибензодиоксинил; или незамещенный тетрагидронафталин, когда R¹ не является водородом или этилом;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси, алкокси, галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии

(i) когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

(ii) когда Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AD, тогда R^AD не может быть мета-замещенным трифторметилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00195] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

[00196] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB; при условии:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD или (ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси, алкокси, галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00197] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси или (циклоалкил)алкокси;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00198] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение, где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00199] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

[00200] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждая замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген; алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00201] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

[00202] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси или (циклоалкил)алкокси;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00203] В другом аспекте при условии в настоящем документе представляет собой соединение формулы (VII):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

R¹, R² и R³ представляют собой, как определено выше.

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

m представляет собой 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или фенилом; где фенил необязательно замещен галогеном, галогеналкилом или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00204] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

m представляет собой 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо арил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или фенилом; где фенил необязательно замещен галогеном, галогеналкилом или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00205] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

m представляет собой 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо фенил, необязательно замещенный галогеном или фенил, замещенный галогеном или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00206] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (VIII):

,

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

R¹, R² и R³ представляют собой, как определено выше;

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

R^1D и R^1E представляют собой каждая независимо H или гидрокси;

m представляет собой 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или фенилом; где фенил необязательно замещен галогеном, галогеналкилом или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00207] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил или фенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил.

[00208] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, R¹ представляет собой водород или W. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W.

[00209] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, R² и R³ представляют собой независимо водород. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой водород.

[00210] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо C представляет собой:

.

[00211] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо C представляет собой:

.

[00212] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, где L присутствует, L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S.

[00213] В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂ или C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S.

[00214] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, где R^L присутствует, R^L представляет собой H. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонил. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный гидроксикарбонилом.

[00215] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^A;

[00216] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, инданил, индолил, индолинил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00217] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00218] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, пиразолил, триазолил, тиазолил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, инданил, индолил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или дигидробензодиоксинил.

[00219] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил.

[00220] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит тиенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит индолил.

[00221] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00222] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00223] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил.

[00224] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00225] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00226] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00227] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пирролидинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, пиридил или тиенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пирролидинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой тиазолил, фенил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой тиазолил или фенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил.

[00228] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, индолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил или тетрагидрохинолинил.

[00229] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, бензотиазолил или изохинолинил.

[00230] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

[00231] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O.

[00232] В определенных вариантах осуществления каждая RAA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB.

[00233] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB.

[00234] В определенных вариантах осуществления каждая RAB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами.

[00235] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил; где Кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одним или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил; где Кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил или изохинолинил; где Кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из хлора, фтора, трифторметокси, циклопентилокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора.

[00236] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B.

[00237] В определенных вариантах осуществления каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил.

[00238] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо B представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил.

[00239] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил.

[00240] В определенных вариантах осуществления по любой из вышеуказанных формул, Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая RB представляет собой независимо хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси, циклопропокси, циклопентокси, пиперидинил, пиперидинилалкил или пиперидинилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил или хинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси, циклопропокси, циклопентокси, пиперидинил, пиперидинилалкил или пиперидинилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси, циклопропокси, циклопентокси, пиперидинил, пиперидинилалкил или пиперидинилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси или циклопропокси. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая RB представляет собой независимо хлор, трифторметил, метокси или трифторметокси.

[00241] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00242] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

[00243] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси.

[00244] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом.

[00245] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси.

[00246] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород или алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный диалкиламино или алкилкарбонилокси.

[00247] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет Формулу (IX), (X) или (XI):

где

R¹ и R^B представляют собой, как определено по любой из вышеуказанных формул;

L представляет собой S, O, NH или NR^L;;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдености или в виде части бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси; и

индекс x представляет собой 0, 1, 2 или 3.

[00248] В одном из аспектов, при условии в настоящем документе представляет собой соединение формулы I:

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, инданил, индолил, индолинил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилом, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

iv. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00249] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I):

представляет собой соединение, где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00250] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00251] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

iv. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00252] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

iv. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00253] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилалкилом;

Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил;

где:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

iv. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00254] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00255] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилалкилом;

Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или алкилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой каждая водород или алкил, необязательно замещенный алкилкарбонилокси;

при условии, что когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00256] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил;

Кольцо A представляет собой фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси или гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или алкилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород или алкил;

при условии, что когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00257] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (II):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

[00258] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00259] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой O, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

iii. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00260] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил; при условии, что когда L представляет собой NR^L или O, тогда Кольцо A не может быть тетрагидронафталинилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00261] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, O, NH, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NH или S;

Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкокси, циклоалкилокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, алкокси или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород или алкил;

где алкил необязательно замещен алкилкарбонилокси;

при условии:

i. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

ii. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил или индолинил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00262] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (III):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

[00263] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилом, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил или бензил;

где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

iii. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом;

iv. когда L представляет собой S, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A не может быть тиенилом или бензотиофенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00264] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (IV):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

[00265] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где:

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC представляет собой независимо галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00266] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

[00267] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый собой замещен одной или двумя группами R^AB; при условии:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD или (ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси, алкокси, галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00268] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L.

[00269] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси или (циклоалкил)алкокси;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00270] В определенных вариантах осуществления L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S.

[00271] В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR_L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂ или C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S.

[00272] В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, замещенный гидроксикарбонилом.

[00273] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА;

[00274] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиофенил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, инданил, индолил, индолинил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00275] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00276] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, пиразолил, триазолил, тиазолил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, инданил, индолил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или дигидробензодиоксинил.

[00277] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил.

[00278] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит тиенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит индолил.

[00279] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00280] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00281] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиенил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил.

[00282] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00283] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклогексил, бициклогептанил, пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00284] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил.

[00285] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пирролидинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, пиридил или тиенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пирролидинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой тиазолил, фенил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой тиазолил или фенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил.

[00286] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, индолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил или тетрагидрохинолинил.

[00287] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, дигидронафталинил, бензотиазолил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, бензотиазолил или изохинолинил.

[00288] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

[00289] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O.

[00290] В определенных вариантах осуществления каждая R^AА представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB.

[00291] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB.

[00292] В определенных вариантах осуществления каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами.

[00293] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил; где Кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещеннного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил; где Кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил или изохинолинил; где Кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из хлора, фтора, трифторметокси, циклопентилокси, и фенокси, замещенного одной или двумя группами хлора.

[00294] В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B.

[00295] В определенных вариантах осуществления каждая R^B представляет собой независимо галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил.

[00296] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил.

[00297] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил.

[00298] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси, циклопропокси, циклопентокси, пиперидинил, пиперидинилалкил или пиперидинилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил или хинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси, циклопропокси, циклопентокси, пиперидинил, пиперидинилалкил или пиперидинилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси, циклопропокси, циклопентокси, пиперидинил, пиперидинилалкил или пиперидинилкарбонил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, бром, трифторметил, метокси, изопропокси, трифторметокси или циклопропокси. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B представляет собой независимо хлор, трифторметил, метокси или трифторметокси.

[00299] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00300] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

[00301] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси.

[00302] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом.

[00303] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси.

[00304] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород или алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный диалкиламино или алкилкарбонилокси.

[00305] В одном из аспектов, при условии в настоящем документе представляет собой соединение формулы (I):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группамиR^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L;

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O, S или S(=O), где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси или циано; или

(vi) одной цианогруппой и одной (фенил)алкоксигруппой, когда L представляет собой связь, O, где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, где:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероаминоарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00306] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I):

представляет собой соединение, где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галоген и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА;

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбраннными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси где фенил необязательно замещен галоген, циано, галогеналкил или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00307] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AА;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галоген, циано, галогеналкилом или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00308] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00309] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группамиR^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00310] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранной из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где: R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и бензильная группа необязательно замещена одной или двумя галогеналкоксигруппами; и Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где: R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и бензильная группа необязательно замещена одной или двумя галогеналкоксигруппами; и Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил.

[00311] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00312] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и бензильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_5-6 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонил или галоген; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00313] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00314] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, O, CF₂, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил или бензил; и фенил в бензильной группе необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил, галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии, что когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00315] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (II):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L.

[00316] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одним галогеном или алкилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00317] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

при этом:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00318] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой H, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, бензотиазолил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил; при условии, что когда L представляет собой NR^L или O, тогда Кольцо A не может быть тетрагидронафтилом;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00319] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, O, NH, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NH или S;

Кольцо A представляет собой пиперидинил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, спиро[2.5]октан, спиро[4.5]декан или спиро[5.5]ундекан;

при этом:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси и (циклоалкил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси;

R² и R³ представляют собой независимо водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AB не может быть трифторметокси;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00320] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (III):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L.

[00321] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L не является O; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилгалогенами, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил или бензил;

где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть метилом, и

v. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00322] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил; и фенил в бензильной группе необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_5-6 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; алкилкарбониламиноалкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген замещенным фенилом;

(ii) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

(iii) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

(iv) когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть метилом, и

(v) когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00323] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L; и Кольцо B присутствует.

[00324] В определенных вариантах осуществления соединение или формула (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил; где Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси или галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещеный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии, что когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00325] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил, где фенил в бензильной группе необязательно замещен галогеналкоксигруппой;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или нафтил, где Кольцо A необязательно замещено галогеном или галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; и

R¹ представляет собой водород или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси;

при условии, что когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00326] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (IV):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L.

[00327] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение, где:

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил,

или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда Кольцо A замещен одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC представляет собой независимо галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00328] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L.

[00329] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB; при условии:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD, (ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома, или (iii) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

или Кольцо A представляет собой незамещенный C_8-11 спироциклоалкил; незамещенный дигидроксибензодиоксинил; или незамещенный тетрагидронафталин, когда R¹ не является водородом или этилом;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси необязательно замещен одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AD независимо представляет собой гидрокси, алкокси, галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

(ii) когда Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AD, тогда R^AD не может быть мета-замещенным трифторметилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00330] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по формуле (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L.

[00331] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение, где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AE независимо представляет собой галоген; алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилами или галогенами; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ представляют собой независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00332] В определенных вариантах осуществления L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O) или C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CF₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CF₂, O или NR^L. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂ или C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂, CF₂, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой связь, CF₂, O, NR^L, S или S(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой связь, или L представляет собой CH₂, или L представляет собой CF₂. В определенных вариантах осуществления L представляет собой O. В определенных вариантах осуществления L представляет собой NR^L. В определенных вариантах осуществления L представляет собой S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой S(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой C(=O). В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-Q; где Q представляет собой O, NR^L или S. В определенных вариантах осуществления L представляет собой CH₂-O, или L представляет собой CH₂-S, или L представляет собой CH₂- NR^L, или L представляет собой O-CH₂, или L представляет собой NR^L-CH₂.

[00333] В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой C_3-6 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой фенил или бензил; где фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси. В определенных вариантах осуществления R^L представляет собой бензил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси.

[00334] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклоалкил, спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA.

[00335] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, пиридил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, инданил, индолил, индолинил, изоиндолинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидрометанонафталинил.

[00336] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил.

[00337] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил, циклогексил, спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил, спиро[5.5]ундеканил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинолинил, изохинолинил, пиридил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил.

[00338] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил, циклогексил, бициклогептанил, спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил или спиро[5.5]ундеканил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидробензодиоксинил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил.

[00339] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или нафтил.

[00340] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил, циклогексил, спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил или спиро[5.5]ундеканил, пиперидинил, пиперазинил, фенил или нафтил.

[00341] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой арил. В определенных вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил или нафтил. В определенных вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил.

[00342] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой спироциклоалкил, или представляет собой C_8-11 спироциклоалкил. В определенных вариантах осуществления кольцо A представляет собой спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил или спиро[5.5]ундеканил.

[00343] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_5-6 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой циклопентил или циклогексил.

[00344] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой пиперидинил или пиперазинил.

[00345] В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил или 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил или арил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AA или R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит тиенил. В определенных вариантах осуществления Кольцо A не содержит индолил.

[00346] В определенных вариантах осуществления когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкиал, алкокси или галогеналкокси.

[00347] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AA или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O.

[00348] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено: (i) одной или двумя группами R^AA, (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O, (iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом, (iv), одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L или (v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00349] В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена и алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси, (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном или алкилкарбониламиноалкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой галогеналкил или циклоалкилокси, или представляет собой галогеналкил или (циклоалкил)алкокси, или представляет собой галогеналкил или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00350] В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой изопропил, трифторметил, пропокси, пентилокси, трифторметокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси или циклогексилметокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AA независимо представляет собой изопропил, трифторметил, пропокси, пентилокси, трифторметокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси или галогенбензилокси.

[00351] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одним галогеном и одной галогеналкокси или одним галогеном и одной (циклоалкил)алкокси, или одним галогеном и одной (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00352] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A не замещено: 1) когда L представляет собой связь, и Кольцо A представляет собой тетрагидрохинолинил, 2) когда L представляет собой O, и Кольцо A представляет собой дигидроксибензодиоксинил, 3) когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой тетрагидронафталин, и R¹ не является водородом или этилом, или 4) когда L представляет собой O или S, и кольцо A представляет собой спироциклоалкил.

[00353] В определенных вариантах осуществления каждая R^AB независимо представляет собой галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами. В определенных вариантах осуществления каждая R^AB независимо представляет собой галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси. В определенных вариантах осуществления каждая R^AB независимо представляет собой хлор, бром, фтор, метил, изопропил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси.

[00354] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой спиро[2.5]октанил, спиро[4.5]деканил, спиро[5.5]ундеканил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, пиридил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил; тогда кольцо A замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, алкилкарбониламиноалкокси и (фенил)алкокси, где фенил как часть (фенил)алкокси необязательно замещен галогеном или одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси или дифторметаном, трифторметилом, циклопропокси, циклопентилокси, пропилметокси, пентилметокси, гексилметокси, и фторбензилокси или фтором, хлором, бромом, метилом, изопропилом и трифторметокси.

[00355] В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой арил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B. В определенных вариантах осуществления Кольцо B, когда присутствует, представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B.

[00356] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой C_4-6 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой C_4-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой C_4-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил, тетрагидро-2H-пиранил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или изохинолинил, тетрагидро-2H-пиранил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или пиридил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой пиперидинил, пиперазинил, фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, пиридил, хинолинил или изохинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил или хинолинил. В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил.

[00357] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый необязательно замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкокси, аминокарбонил, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, алкилкарбонилом или галогеном или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил.

[00358] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклогексил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил или тетрагидрохинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, алкоксиалкокси, аминокарбонил, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами алкила, алкилкарбонила или галогена.

[00359] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклогексил, пиперидинил, тетрагидропиранил, фенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил или тетрагидрохинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой аминокарбонил, циано, хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, трифторметокси, метоксиэтокси, ацетамидоэтокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутил, циклогексил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, метилпиперидинил, дифторпиперидинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил или .

[00360] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой аминокарбонил, циано, хлор, бром, фтор, трифторметил, трифторметокси, метоксиэтокси, ацетамидоэтокси, циклопропокси, циклопропилметокси, циклобутил, циклогексил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, метилпиперидинил, дифторпиперидинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил или .

[00361] В определенных вариантах осуществления Кольцо B представляет собой циклобутил, циклогексил, пиперидинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидронафтил или тетрагидрохинолинил; каждый замещен одной или двумя группами R^B, где каждая R^B независимо представляет собой хлор, бром, фтор, метил или пиперидинил.

[00362] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AA. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено двумя галогеновыми группами, когда L не является O. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном.

[00363] В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, когда L представляет собой связь. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A представляет собой незамещенный дигидроксибензодиоксинил, когда L представляет собой O. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафталин, когда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом. В определенных вариантах осуществления, когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил когда L представляет собой O или S.

[00364] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00365] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00366] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом.

[00367] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом или трифторметилом;

[00368] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом.

[00369] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть трифторметилом.

[00370] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом.

[00371] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси.

[00372] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом.

[00373] В определенных вариантах осуществления, когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом.

[00374] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, или фенилкарбонилокси. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B, или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C представляют собой каждая независимо водород или C_1-6 алкил.

[00375] В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, или гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород или алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой водород или W. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, или фенилкарбонилокси, или W замещен диалкиламино или алкилкарбонилокси, или W замещен алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси.

[00376] В другом аспекте в настоящем документе предлагается соединение формулы (VII):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

m представляет собой 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или фенилом; где фенил необязательно замещен галогеном, галогеналкилом или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00377] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

m представляет собой 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо арил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или фенилом; где фенил необязательно замещен галогеном, галогеналкилом или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00378] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение, где:

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

m представляет собой 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

Кольцо A и Кольцо B представляют собой каждое независимо фенил, необязательно замещенный галогеном, или фенил замещенный галогеном или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

[00379] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение из Таблицы 1. В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 1-168, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00380] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25-1, 25-2, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58-1, 58-2, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 111-1, 111-2, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167 и 168, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00381] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25-1, 25-2, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58-1, 58-2, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 111-1, 111-2, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167 и 168, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00382] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25-1, 25-2, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58-1, 58-2, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 111-1, 111-2, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167 и 168, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00383] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение выбранное из соединений 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25-1, 25-2, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58-1, 58-2, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 111-1, 111-2, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129,, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167 и 168, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00384] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 4-5, 14, 16, 21, 22, 30-33, 37, 38, 42, 45, 47, 51, 52, 54, 55, 58, 60, 62, 65-68, 72, 75, 81, 86, 87, 119, 126, 128-130, 139, 155-157 и 160-165, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00385] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранн из соединений 1-3, 8, 9, 11, 15, 17-19, 23-27, 29, 34, 39, 40, 43, 44, 53, 59, 61, 63, 64 и 124, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00386] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 12, 20 и 145, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00387] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 73, 90, 146, 149 и 150, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00388] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 70, 71 и 74, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00389] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 1, 9, 11, 17, 19, 33, 37, 38, 40, 44, 45, 54, 55, 65, 72, 81, 93, 98, 107-110, 112 и 116, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00390] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 54, 55, 37, 38, 81 и 107-109, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00391] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 88, 91, 94, 95, 98, 100, 102-104, 112 и 131, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00392] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение из Таблицы 2. В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 169-375, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00393] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение из Таблицы 3. В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 294, 296, 366, 372 и 374, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00394] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272-1, 272-2, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 297, 298, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 306, 307, 308-1, 308-2, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 370, 373 и 375, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00395] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 169, 170, 171, 172, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 197, 198, 199, 200, 201, 203, 216, 217, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 241, 242, 243, 247, 250, 253, 254, 255, 257, 259, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272-1, 272-2, 273, 274, 275, 277, 279, 280, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 297, 298, 299, 300, 304, 308-1, 308-2, 309, 310, 311, 312, 314, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 373, и 375, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00396] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 169, 170, 172, 173, 175, 244, 247, 277, 278, 311, 313, 314, 315, 317, 318, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 326, 327, 330, 331, 332, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 351 и 352, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00397] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 1, 98, 110, 123, 142, 151, 159, 184, 191, 192, 193, 302 и 371, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00398] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение 335, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00399] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 171, 243, 312, 322, 328, 329, и 350, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00400] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 174, 176, 177, 316 и 373, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00401] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 246, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 267, 268, 270, 271, 272-1, 272-2, 273, 275, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 297, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308-1, 308-2, 309, 310, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 367, 368, 370, 371 и 375, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00402] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 227, 269, 274, 298 и 369, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00403] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 264, 265, 266, 299 и 300, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00404] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 181, 183, 186 и 190, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00405] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 178, 179, 180, 184, 185, 187, 189, 193, 194, 195, 196 и 333, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00406] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 178, 179, 180 и 333, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00407] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение 182, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00408] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 197, 198, 199, 200 и 201, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00409] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 203, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219 и 334, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00410] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 188, 191 и 192, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00411] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение из Таблицы 4 или 5. В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из соединений 376-486, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00412] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение выбранн из группы, состоящей из соединения 376, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442-1, 442-2, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485 и 486, или один стереоизомер или смесь его стереоизомеров.

[00413] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 294, 296, 366, 372, 374, 378 и 385.

[00414] В определенных вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 4, 5, 21, 22, 30, 31, 47, 48, 276 и 376.

Фармацевтические композиции

[00415] В определенных вариантах осуществления необязательно в комбинации с любым или всеми из вышеописанных различных вариантов осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описываемое в настоящем документе, например, соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI), или соединение из Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3, Таблицы 4, Таблицы 5, или Таблицы 6, или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

[00416] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI), или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение из Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3, Таблицы 4, Таблицы 5 или Таблицы 6 или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

[00417] Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, сухие разбавители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, отдушки, консерванты, пропелленты, антиадгезивы, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, увлажнители и их смеси.

[00418] Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области. Является ли тот или иной эксципиент подходящим для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму, зависит от ряда факторов, хорошо известных в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров, способ введения. Пригодность конкретного эксципиента также может зависеть от конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме.

Состав и Введение

[00419] Все соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, можно использовать во всех способах, предлагаемых в настоящем документе. Например, соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, можно использовать во всех способах лечения всех заболеваний или нарушений, представленных в настоящем документе. Таким образом, соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, предназначены для применения в качестве лекарственного средства. Соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, предназначены для применения в способе лечения заболевания или нарушения, которые опосредованы ферментом ГО. Соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, предназначены для применения в способе лечения заболевания или нарушения, при котором ингибирование фермента ГО улучшает или лечит заболевание или нарушение. Например, соединение, предлагаемое в настоящем документе, представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), ( X) или (XI), или соединение из таблицы 1, таблицы 2, таблицы 3, таблицы 4, таблицы 5, таблицы 5, или таблицы 6, или его стереоизомеры, и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления предлагается способ лечения любого из заболеваний или нарушений, описываемых в настоящем документе, включающий введение нуждающемуся в лечении индивидууму соединения в соответствии с любым из различных вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе, или фармацевтической композиции в соответствии с любым из различных вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе. Соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, предназначены для применения в способе лечения заболевания или нарушения, которое опосредовано ферментом ГО, или при котором ингибирование фермента ГО улучшает или лечит заболевание или нарушение. В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, применяют для получения или производства лекарственных средств для лечения для лечения заболевания или нарушения, которое опосредуются ферментом ГО или при котором ингибирование фермента ГО улучшает или лечит заболевание или нарушение.

[00420] В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI), или соединения из Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3, Таблицы 4, Таблицы 5, или Таблицы 6, или его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

[00421] В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI), или соединения из Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3, Таблицы 4, Таблицы 5, или Таблицы 6, или его стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения из Таблицы 1, или его стереоизомеров, и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемой соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения из Таблицы 2, или его стереоизомеров, и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемой соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В определенных вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения из Таблицы 4, или его стереоизомеров, и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемой соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

[00422] В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой нарушение метаболизма глиоксалата. В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение характеризуется высоким содержанием оксалата в моче. В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой первичную гипероксалурию («PH»). В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой первичную гипероксалурию типа 1 («PH1»). В определенных вариантах осуществления заболевание или нарушение характеризуется дефицитом фермента аланин:глиоксалат аминотрансферазы (АГТ).

[00423] Соединения или композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить в терапевтически эффективном количестве с помощью любого из обычных и приемлемых способов, известных в данной области, либо по отдельности, либо в комбинации с другим терапевтическим средством. Соединения, как правило, вводят в виде фармацевтических композиций любым путем, который делает соединение биодоступным. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой твердый состав, адаптированный для перорального введения. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой порошок или капсулу; или композиция представляет собой таблетку. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для перорального введения. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для парентерального введения. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию; или композиция представляет собой раствор. В определенных вариантах осуществления твердая форма композиции может быть преобразована незадолго до использования в жидкую форму композиции для перорального или парентерального введения. Эта конкретная твердая форма композиции предоставляется в стандартной лекарственной форме и как таковая используется для получения одной жидкой единицы дозирования. Эти лекарственные формы можно получать в соответствии с общепринятыми способами и техниками, известными специалистам в данной области (См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).

[00424] Дозировки могут варьироваться в зависимости от потребности пациента, тяжести заболевания или нарушения, которое лечат, и конкретного используемого соединения и/или композиции. Определение надлежащей дозировки может производить специалист в области медицины. Общее суточное дозирование может быть разделено на несколько частей в течение нескольких суток или с помощью обеспечения непрерывной доставки. В определенных вариантах осуществления соединения вводят индивидууму при суточном дозировании от 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления доза составляет от 1 до 1000 мг/сутки. В определенных вариантах осуществления суточная доза составляет от 1 до 750 мг/сутки; или от 10 до 500 мг/сутки.

[00425] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в стандартной лекарственной форме. Композицию можно подразделить на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента/компонентов. Стандартной лекарственной формой может быть таблетка, капсула или порошок во флаконе или ампуле, или это может быть соответствующее количество любой из вышеуказанных форм в упакованной форме. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованную форму, в которой содержатся конкретные количества композиции, такие как упакованные таблетки, капсулы или порошки во флаконах или ампулах. Количество активного соединения/соединений в стандартной дозе композиции может варьироваться или корректироваться приблизительно от 1 мг до приблизительно 100 мг, или приблизительно от 1 мг до приблизительно 50 мг, или приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг.

[00426] Соединения или фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить один раз или несколько раз с интервалами времени. Следует понимать, что точная дозировка и продолжительность лечения могут варьироваться в зависимости от возраста, массы и состояния пациента, а также могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполяции из тестов in vivo или in vitro или диагностических данных. Далее следует понимать, что для любого конкретного индивидуума конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего состав или контролирующего введение состава.

ПОЛУЧЕНИЕ СоединениЙ

[00427] Ниже приведены иллюстративные схемы и примеры того, как можно получать и тестировать соединения, описываемые в настоящем документе. Хотя примеры могут представлять только некоторые варианты осуществления, следует понимать, что следующие примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими. Все заместители, если не указано иначе, представляют собой описанные ранее. Реагенты и исходные вещества легкодоступны для специалиста в данной области. Конкретные этапы синтеза для каждого из описанных путей можно комбинировать различным образом, или в сочетании с этапами из разных схем, чтобы получить соединения, описанные в настоящем документе.

[00428] Общая схема 1

[00429] Соединение формулы (I) можно получать в соответствии с Общей схемой 1, где R¹ может быть, например, алкильной или циклоалкильной группой. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой метил или этил.

[00430] Соединение I-2 можно получать из Соединения I-1 с использованием стандартных условий азидного замещения. Более конкретно, Соединение I-1 может реагировать с NaN₃ в растворителе, таком как DMF или THF, и при температуре окружающей среды или до 50°C.

[00431] Соединение I-4 можно получать из соответствующего незамещенного ацетилена I-3 с использованием стандартных условий галогенирования, где X представляет собой, например, Cl, Br или I. Более конкретно, Соединение I-3 может реагировать с реагентом для галогенирования, таким как NBS (N-Бромсукцинимид) или NIS (N-йодосукцинимид), в растворителе, таком как ацетон или THF, в присутствии соли серебра, такой как AgNO₃, для получения Соединения I-4.

[00432] Промежуточное соединение I-5 можно получать из Соединений I-2 и I-4 с использованием стандартных условий клик-реакции. Более конкретно, Соединение I-2 может реагировать с Соединением I-4 необязательно в присутствии солей меди, например, смеси солей Cu(I) и Cu(II), таких как CuI и Cu(OAc)₂ в растворителе, таком как THF, для получения Промежуточного соединения I-5.

[00433] Соединение I-7 можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Соединение I-5 может реагировать с Соединением I-6, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения I-7.

[00434] Соединение I можно получать с использованием стандартных условий снятия защиты с PMB (p-Метоксибензил). Более конкретно, Соединение I-7 можно обрабатывать в кислых условиях, например, в TFA (трифторуксусной кислоте) в качестве растворителя, при температуре окружающей среды или до 50°C для получения Соединения I.

[00435] Общая схема 2

[00436] Соединение I или II Формулы (I) можно также получать с использованием Общей схемы 2.

[00437] Соединение II-2 можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Промежуточное соединение I-5 может реагировать с Соединением II-1, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения II-2.

[00438] Соединение II-3 можно получать с использованием стандартных условий связывания. Более конкретно, Промежуточное соединение I-5 может реагировать с метил-3-меркаптопропаноатом, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или THF, в присутствии основания, такого как DIPEA (N, N-диизопропилэтиламин), соли палладия, такой как Pd₂(dba)₃, и фосфина, такого как Xantphos, для получения Соединения II-3.

[00439] Соединение II-3 можно обрабатывать в основных условиях для получения Соединения II-4. Более конкретно, Соединение II-3 может реагировать с калиевым терт-бутоксидом, в растворителе, таком как THF при -78°C, и а затем его нагревают до температуры окружающей среды для получения Соединения II-4.

[00440] Соединение II-2 также можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Соединение II-4 может реагировать с Соединением II-5, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения II-2.

[00441] Соединение II можно получать с использованием стандартных условий снятия защиты с PMB (p-Метоксибензил). Более конкретно, Соединение II-2 можно обрабатывать в кислых условиях, таких как в TFA (трифторуксусная кислота) в качестве растворителя, при температуре окружающей среды или до 50°C для получения Соединения II.

[00442] Общая схема 3

[00443] Соединение III Формулы (I) можно также получать с использованием Общей схемы 3.

[00444] Соединение III-2 можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Промежуточное соединение I-5 может реагировать с Соединением III-1, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения III-2.

[00445] Соединение III-3 можно получать с использованием стандартных условий клик-реакции. Более конкретно, Соединение I-2 может реагировать с диалкилмалонатом, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или THF, необязательно в присутствии солей меди, например, смеси солей Cu(I) и Cu(II), таких как CuI и Cu(OAc)₂ в растворителе, таком как THF, для получения Промежуточного соединения III-3.

[00446] Соединение III-2 также можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Соединение III-3 может реагировать с Соединением II-5, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения III-2.

[00447] Соединение III можно получать с использованием стандартных условий снятия защиты с PMB (p-Метоксибензил). Более конкретно, Соединение III-2 можно обрабатывать в кислых условиях, таких как в TFA (трифторуксусная кислота) в качестве растворителя, при температуре окружающей среды или до 50°C для получения Соединения III.

[00448] Общая схема 4

[00449] Соединение IV Формулы (I) также можно получать с использованием Общей схемы 4.

[00450] Соединение IV-2 можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Промежуточное соединение I-5 может реагировать с Соединением IV-1, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения IV-2.

[00451] Соединение IV-3 можно получать с использованием стандартных условий клик-реакции. Более конкретно, Соединение I-2 может реагировать с этил 2-цианоацетатом, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или THF, необязательно в присутствии солей меди, например, смеси солей Cu(I) и Cu(II), таких как CuI и Cu(OAc)₂ в растворителе, таком как THF, для получения Промежуточного соединения IV-3.

[00452] Соединение IV-2 также можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Соединение IV-3 может реагировать с Соединением II-5, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения IV-2.

[00453] Соединение IV можно получать с использованием стандартных условий снятия защиты с PMB (p-Метоксибензил). Более конкретно, Соединение IV-2 можно обрабатывать в кислых условиях, таких как в TFA (трифторуксусная кислота) в качестве растворителя, при температуре окружающей среды или до 50°C для получения Соединения IV.

[00454] Общая схема 5

[00455] Соединение V Формулы (I) также можно получать с использованием Общей схемы 5, где Y представляет собой галогеновую группу, например, Cl, Br или I.

[00456] Соединение V-2 можно получать с использованием стандартных условий замещения. Более конкретно, Промежуточное соединение I-5 может реагировать с Соединением V-1, в растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии основания, такого как Na₂CO₃ или K₂CO₃, для получения Соединения V-2.

[00457] Соединение V-4 можно получать с использованием стандартных условий реакции связывания Судзуки-Мияура. Более конкретно, Соединение V-2 может реагировать с бороновой кислотой Соединения V-3, в растворителе, таком как толуол/EtOH/H₂O или толуол/H₂O, в присутствии соли палладия, такой как Pd(PPh₃)₄ и основания, такого как Na₂CO₃ или K₃PO₄·7H₂O, для получения Промежуточного соединения V-4.

[00458] Соединение V можно получать с использованием стандартных условий снятия защиты с PMB (p-Метоксибензил). Более конкретно, Соединение V-4 можно обрабатывать в кислых условиях, таких как в TFA (трифторуксусная кислота) в качестве растворителя, при температуре окружающей среды или до 50°C для получения Соединения V.

[00459] Общая схема 6

[00460] Соединения формулы (I) также можно получать с использованием Общей схемы 6. Соединения I, II, III, IV или V можно получать с использованием стандартных условий гидролиза. Более конкретно, Соединения I, II, III, IV или V, соответственно, можно обрабатывать в основных условиях, таких как в присутствии NaOH или LiOH⋅H₂O в растворителе, таком как THF, при температуре окружающей среды для получения соответствующего гидролизованного Соединения I, II, III, IV или V, соответственно.

[00461] Промежуточное соединение A

[00462] Синтез этил 5-бром-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00463] К раствору NaN₃ (25,0 г, 0,38 моль) в DMF (300 мл) медленно добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (А-1) (49,7 мл, 0,37 моль) и перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали смесью (500 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали водой (500 мл ×4) и насыщенным солевой раствором (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения Промежуточного соединения А-2. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,82 (с, 3H), 4,27 (с, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[00464] К раствору этилпропионата (A-3) (26,3 г, 0,268 моль) и AgNO3 (4,56 г, 26,8 ммоль) в безводном ацетоне (300 мл) добавляли NBS (52,6 г, 0,295 моль) в несколько небольших порций при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали н-гексаном (500 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали с помощью водного раствора HCl (10%, 500 мл ×2) и насыщенного солевого раствора (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре (<20°C) для получения Промежуточного соединения А-4 в виде белого твердого вещества. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H).

[00465] Смесь Промежуточного соединения A-2 (23,0 г, 0,14 моль), Промежуточного соединения A-4 (27,4 г, 0,155 моль), CuI (1,34 г, 7 ммоль) и Cu (OAc) 2 (1,27 г, 7 ммоль) в безводном THF (500 мл) перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток разбавляли H₂O (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (500 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая продукт. Продукт размазывали в петролейном эфире (300 мл), фильтровали и сушили в вакууме для получения Промежуточного соединения A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 701 [2M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,44 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,55 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00466] Промежуточное соединение B

[00467] Синтез этил 5-йодо-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00468] Смесь Промежуточного соединения A-2 (840 мг, 5,1 ммol), этил пропиолата (A-3) (402 мг, 5,1 ммоль), CuI (970 мг, 5,1 ммоль), NIS (908 мг, 5,1 ммоль), и N, N-диизопропилэтиламина (658 мг, 5,1 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 17% об./об.) для получения Промежуточного соединения B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 388 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,43 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,60 (с, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00469] Промежуточное соединение C

[00470] Синтез метил 5-йодо-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00471] Промежуточное соединение C синтезировали с использованием способа, описанного для Промежуточного соединения B, с использованием Промежуточного соединения C-1 вместо Промежуточного соединения A-3, LC-MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]⁺.

[00472] Промежуточное соединение D

[00473] Синтез этил 5-меркапто-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00474] К раствору Промежуточного соединения А (1 г, 2,9 ммоль) и метил 3-меркаптопропаноата (418 мг, 3,48 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (748 мг, 5,8 ммоль), Pd2 (дБА) 3 (133 мг, 0,145 ммоль) и Xantphos (168 мг, 0,29 ммоль). Смесь продували азотом в течение 2 минут и нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 минут. Полученную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 60% об./об.) для получения Промежуточного соединения D-1. LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,17 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00475] К раствору Промежуточного соединения D-1 (0,8 г, 2,1 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (235 мг, 2,1 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С под азотом в течение 30 минут. После медленного нагревания до комнатной температуры смесь разбавляли водой (4 мл), подкисляли до pH 6 концентрированным раствором HCl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с использованием элюентов (метанол в H₂O, от 0% до 60% об./об.) для получения промежуточного соединения D.LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺.

[00476] Промежуточное соединение E

[00477] Синтез метил 5-((4-бромфенил)тио)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00478] Промежуточное соединение E синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1E, с использованием 4-бромбензолтиола и Промежуточного соединения C вместо Соединения 1D и Промежуточного соединения B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺.

[00479] Промежуточное соединение F

[00480] Синтез этил 5-((4-бромфенил)тио)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00481] Промежуточное соединение F синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1E, с использованием 4-бромбензолтиола и Промежуточного соединения A вместо Соединения 1D и Промежуточного соединения B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 448 [M+H]⁺.

[00482] Промежуточное соединение G

[00483] Синтез этил 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00484] Смесь этил 2-цианоацетата (2,4 мл, 22,3 ммоль), Промежуточного соединения A-2 (3,64 г, 22,3 ммоль) и EtONa (1,5 г, 22,3 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 5,5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. остаток разбавляли водой (300 мл) и фильтровали. Сухой остаток отмывали водой (100 мл ×2) и размазывали в петролейном эфире (20 мл) в течение 15 минут. Полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме для получения Промежуточного соединения G. LC-MS (ESI) масса/заряд: 277 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 6,57 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00485] Промежуточное соединение H

[00486] Синтез этил 5-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00487] К безводному EtOH (45 мл) при комнатной температуре добавляют натрий (600 мг, 26 ммоль) небольшими кусочками и перемешивают при комнатной температуре до растворения натрия. К раствору добавляли диэтилмалонат (2,08 г, 1,98 мл, 13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли по каплям раствор Промежуточного соединения А-2 (2,12 г, 13 ммоль) в EtOH (5 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли H₂O (100 мл) и промывали этилацетатом (50 мл ×2). рН водного слоя доводили до 3-4 с помощью разбавленного раствора HCl (2N) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения Промежуточного соединения Н. LC-MS (ESI) масса/заряд: 278 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,85-6,88 (м, 2H), 7,29-7,31 (м, 2H).

[00488] Промежуточное соединение I

[00489] Синтез этил 5-(4-бромфенокси)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата

[00490] Смесь 4-бромфенола (610 мг, 3,53 ммоль), Промежуточного соединения A (1 г, 2,94 ммоль), и K₂CO₃ (608 мг, 4,41 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали водой (100 мл), сушили над безводной Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали нахроматографической колонке на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 40% об./об.) для получения Промежуточного соединения I. LC-MS (ESI) масса/заряд: 432 [M+H]⁺.

[00491] Промежуточное соединение J

[00492] Синтез смеси 4-(этоксикарбонил)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты и 5-(этоксикарбонил)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты

[00493] Смесь Промежуточного соединения J-1, диэтил бут-2-инедиоата, (1,0 г, 5,9 ммоль), CuI (2,25 г, 11,8 ммоль), и Промежуточного соединения A-2 (963 мг, 5,9 ммоль) в DMSO (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (15 мл x 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Промежуточного соединения J-2. LC-MS (ESI) масса/заряд: 334 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,60 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,33 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,73 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[00494] Смесь Промежуточного соединения J-2 (5 г, 15 ммоль) и гидроксида калия (840 мг, 15 ммоль) в воде (25 мл) и EtOH (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь корректировали до pH 6 при помощи раствора HCl, разведенного водой (1N) и осаждали твердый осадок. Твердый осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме для получения Промежуточного соединения J. LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,57-4,59 (м, 2H), 6,00 (с, 2H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00495] Промежуточное соединение K

[00496] Промежуточные соединения K-2 и K-3 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточных соединений A-4 и A с использованием Промежуточных соединений K-1 и K-2 вместо Промежуточных соединений A-3 и A-4. Промежуточное соединение K-2: LC-MS (масса/заряд): Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,05 (с, 6H), 0,84 (с, 9H), 4,27 (с, 2H). Промежуточное соединение K-3: LC-MS (масса/заряд): 412 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,09 (с, 6H), 0,89 (s 9H), 3,79 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00497] К раствору Промежуточного соединения K-3 (14,02 г, 33,4 ммоль) в сухом THF (250 мл) при -78°C под азотом добавляли по каплям раствор n-BuLi в н-гексане (2,5N, 15 мл, 37,4 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение получаса, с последующим добавлением этилхлорформиата (11 мл, 112,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 час, останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (150 мл), и экстрагировали этилацетатом (250 мл ×2). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Промежуточного соединения K-4. LC-MS (масса/заряд): 406 [M+H]⁺.

[00498] К раствору Промежуточного соединения K-4 (13,5 г, 33,4 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли по каплям раствор Bu₄NF в THF (1N, 16,7 мл, 16,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 50% об./об.) для получения Промежуточного соединения K-5. LC-MS (масса/заряд): 292 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,39 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 5,82 (с, 2H), 6,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H).

[00499] К раствору Промежуточного соединения К-5 (1,0 г, 3,44 ммоль) в THF (40 мл) добавляли PBr₃ (1,38 г, 5,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, останавливали реакцию водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Промежуточного соединения К. LC-MS (ESI) масса/заряд: 354 [M+H]⁺.

[00500] Пример 1

[00501] Синтез этил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (1)

[00502] Смесь 2-бром-1-(3,4-дихлорфенил)этатнона (Соединение 1A) (1,5 г, 5,6 ммоль) и аммиачной соли карбамодитиоевой кислоты (677 мг, 6,1 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали. Остаток отмывали водой (20 мл) и сушили в вакууме для получения Соединения 1B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,66 (с, 2H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00503] Смесь Соединения 1B (1150 мг, 4,7 ммоль) и POCl₃ (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали для получения Соединения 1C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 264 [M+H]⁺.

[00504] Смесь Соединения 1C (1,2 г, 4,5 ммol) и тиомочевины (686 мг, 9,0 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (60 мл) и фильтровали. Отжатый осадок сушили в вакууме для получения Соединения 1D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,63(с, 1H), 7,69-7,78 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 13,75 (уш с, 1H).

[00505] Смесь Соединения 1D (300 мг, 0,77 ммоль), Промежуточного соединения B (407 мг, 1,55 ммоль), и K₂CO₃ (214 мг, 1,55 ммоль) или Na₂CO₃ в DMF (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 17% об./об.) для получения Соединения 1E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺.

[00506] Смесь Соединения 1E (300 мг, 0,58 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 33% об./об.) для получения Соединения 1. LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺.

[00507] Пример 2

[00508] Синтез 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (2)

[00509] Смесь Соединения 1 (100 мг, 0,25 ммоль) и NaOH (100 мг, 2,5 ммоль) в THF (20 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 2. LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,14 (уш с, 2H), 7,68-7,71 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 1H), 8,15-8,18 (м, 2H).

[00510] Пример 3

[00511] Синтез 4-((5-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (3)

[00512] К раствору 5-(3,4-дихлорфенил)тиазола (Соединение 3A) (2,3 г, 10 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли по каплям раствор n-BuLi (2,5 М в н-гексан, 12 мл, 30 ммоль) при -78°C под азотом. После перемешивания при -78°C в течение 30 минут, к смеси добавляли Br₂ (3,2 г, 20 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Реакционную смесь останавливали реакцию водой (2 мл), концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 17% об./об.) для получения Соединения 3B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 308 [M+H]⁺.

[00513] Соединения 3C, 3D, 3E и 3 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1D, 1E, 1, и 2 с использованием Соединений 3B, 3C, 3D и 3E вместо Соединений 1C, 1D, 1E и 1. Соединение 3C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,43-7,46 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 13,50 (уш с, 1H). Соединение 3D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺. Соединение 3E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺. Соединение 3: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,13 (уш с, 2H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,62-7,64 (м, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H).

[00514] Ссылочный Пример 4

[00515] Синтез 4-((4'-бром-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (4)

[00516] Смесь (4-йодофенил)(метил)сульфана (Соединение 4A) (500 мг, 2 ммоль), 4-бромфенилбороновой кислоты (400 мг, 2 ммоль), Na₂CO₃ (636 мг, 6 ммоль), и Pd(PPh₃)₄ (115 мг, 0,1 ммоль) в толуоле/EtOH/H₂O (20/10/4 мл) перемешивали при 80°C под азотом в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 4B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 2,52 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H).

[00517] К раствору Соединения 4B (278 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли m-CPBA (258 мг, 1,5 ммоль) при 0°C, После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли Ca(OH)₂ (238 мг, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и фильтровали. К фильтрату добавляли трифторацетоангидрид (440 мг, 2,1 ммоль) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 4C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,64 (с, 1H), 7,41-7,55 (м, 8H).

[00518] Соединения 4D, 4E и 4 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 1 и 2 с использованием Соединений 4C, 4D и 4E вместо Соединений 1D, 1E и 1. Соединение 4D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 524 [M+H]⁺. Соединение 4E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 404 [M+H]⁺. Соединение 4: LC-MS (ESI) масса/заряд: 376 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,18-7,50 (м, 2H), 7,56-7,60 (м, 6H).

[00519] Пример 5

[00520] Синтез 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (5)

[00521] Соединения 5A, 5B, 5C, 5D и 5 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 4C, 1E, 1 и 2 с использованием 4-хлорфенилбороновой кислоты, Соединений 5A, 5B, Промежуточных соединений C, 5C и 5D вместо 4-бромфенилбороновой кислоты, Соединений 4B, 1D, Промежуточных соединений B, 1E и 1. Соединение 5A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,52 (с, 3H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,38-7,40 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 4H). Соединение 5B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 219 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 500 МГц): δ (м.д.) 5,96 (с, 1H), 7,58-7,73 (м, 8H). Соединение 5C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 466 [M+H]⁺. Соединение 5D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 346 [M+H]⁺. Соединение 5: LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,42-7,48 (м, 4H), 7,56-7,62 (м, 4H).

[00522] Пример 6

[00523] Синтез 5-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (6)

[00524] Соединение 6A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1E, с использованием 3-бромбензолтиола и Промежуточного соединения C вместо Соединения 1D и Промежуточного соединения B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺.

[00525] К раствору Соединения 6A (138 мг, 0,32 ммоль) в толуене (4 мл) добавляли N-метилпиперазин (160 мг, 1,6 ммоль), t-BuONa (61 мг, 0,64 ммоль), Pd₂(dba)₃ (29 мг, 0,032 ммоль), и Xantphos (37 мг, 0,064 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 2 часов. Вмесь концентрировали и очищали путем обратно-фазовой колоночной хроматографии для получения Соединения 6B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 440 [M+H]⁺.

[00526] Соединение 6 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 6B вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,85 (с, 3H), 3,00-3,20 (br, 2H), 3,24-3,95 (br, 6H), 6,92-6,94 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,17-7,21 (м, 1H).

[00527] Пример 7

[00528] Синтез 4-((4-(пиперидин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (7)

[00529] Соединения 7A и 7 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B и 1, с использованием Промежуточного соединения E, пиперидина, и Соединения 7A вместо Соединения 6A, 1-метилпиперазина, и 1E. Соединение 7A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 425 [M+H]⁺. Соединение 7: LC-MS (ESI) масса/заряд: 305 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,75-1,76 (м, 2H), 1,91-1,94 (м, 4H), 3,49-3,52 (м, 4H), 7,40-7,42 (м, 2H), 7,57-7,59 (м, 2H).

[00530] Пример 8

[00531] Синтез 4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (8)

[00532] Смесь 2,4-дибромтиазола (Соединение 8A) (3,9 г, 16 ммоль), 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты (3,05 г, 16 моль), Pd(dppf)Cl₂ (0,7 г, 0,87 ммоль), и карбоната цезия (15 г, 46 ммоль) в DME (120 мл) и воде (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником под азотом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 8B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 308 [M+H]⁺.

[00533] Соединения 8C, 8D и 8E синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточных соединений D-1, D и Соединения 1E, с использованием Соединений 8B, 8C и 8D вместо Промежуточных соединений A, D-1 и Соединения 1D. Соединение 8C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺. Соединение 8D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺. Соединение 8E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺.

[00534] К раствору Соединения 8E (220 мг, 0,42 ммоль) в THF (40 мл) и вода (8 мл) добавляли LiOH^.H₂O (110 мг, 2,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали для получения Соединения 8F, которое сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 493.

[00535] Соединение 8 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 8F вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,88(м, 2H).8,13 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00536] Пример 9

[00537] Синтез циклобутил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (9)

[00538] Соединение 9A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 2, с использованием Соединения 1E вместо Соединения 1, LC-MS (ESI) масса/заряд: 493 [M+H]⁺.

[00539] Смесь Соединения 9A (200 мг, 0,4 ммоль), циклобутанола (86 мг, 1,2 ммоль), и HBTU (456 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 9B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 547 [M+H]⁺.

[00540] Соединение 9 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 9B вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,59-1,73 (м, 2H), 1,99-2,05 (м, 2H), 2,26-2,33 (м, 2H), 50,3-5,07 (м, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,92 (м, 1H), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H).

[00541] Пример 10

[00542] Синтез 4-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (10)

[00543] Соединения 10A и 10 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B и 1, с использованием N-метилпиперазина, Промежуточного соединения E и Соединения 10A вместо 1-метилпиперазина, Соединений 6A, и 1E. Соединение 10A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 440 [M+H]⁺. Соединение 10: LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆): δ (м.д.) 2,27 (с, 3H), 2,48-2,50 (м, 4H), 3,17-3,19 (м, 4H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00544] Пример 11

[00545] Синтез изопропил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (11)

[00546] Смесь Соединения 9A (400 мг, 0,8 ммоль) и SOCl₂ (960 мг, 8,0 ммоль) в пропан-2-оле (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 11A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺.

[00547] Соединение 11 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 11A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 415 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 500 МГц): δ (м.д.) 1,18 (д, J=6,0 Гц, 6H), 4,97-5,00 (м, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,89-7,91 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00548] Пример 12

[00549] Синтез 4-((5-(4-бромфенил)пиридин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (12)

[00550] К раствору Соединения 12A (1,92 г, 10 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaHS (560 мг, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C под азотом в течение 14 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 12B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 190 [M+H]+.

[00551] Соединения 12C, 12D, 12E и 12 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 12B, 12C, 12D и 12E вместо Соединений 1D, 4A, 8E и 1E. Соединение 12C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 449 [M+H]+. Соединение 12D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 525 [M+H]+. Соединение 12E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 497 [M+H]+. Соединение 12: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]+; 1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,97 (дд, J1=8,4 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00552] Пример 13

[00553] Синтез 4-((5-(3,4-дихлорфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (13)

[00554] Смесь 3,4-дихлорбензоил хлорида (Соединение 13A) (832 мг, 4 ммоль) и гидразинкарботиоамида (910 мг, 10 ммоль) в THF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 13B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 264 [M+H]⁺.

[00555] К смеси Соединения 13B (526 мг, 2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный раствор NaOH (4N, 10 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь корректировали до pH 4 уксусной кислотой (20 мл) и осаждали твердый осадок. Полученный твердый осадок фильтровали и сушили в вакууме для получения Соединения 13C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,79-7,89 (м, 2H), 8,14-8,15 (м, 1H), 13,84 (уш с, 1H).

[00556] Смесь Соединения 13C (369 мг, 1,5 ммоль), Промежуточного соединения B (388 мг, 1 ммоль), t-BuONa (144 мг, 1,5 ммоль), 2,9-диметил-1,10-фенантролина (21 мг, 0,1 ммоль), и CuI (20 мг, 0,1 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 110°C под азотом в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 13D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺.

[00557] Соединения 13E и 13 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 2 и 1, с использованием Соединений 13D и 13E вместо Соединений 1 и 1E. Соединение 13E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 477 [M+H]⁺. Соединение 13: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00558] Пример 14

[00559] Синтез 4-((4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (14)

[00560] Соединения 14A, 14B и 14 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 8F, с использованием 4-метоксифенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения E, Соединений 14A и 14B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A, 1E и 8E. Соединение 14A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺. Соединение 14B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 342 [M+H]⁺. Соединение 14: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,80 (с, 3H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,61-7,66 (м, 4H).

[00561] Пример 15

[00562] Синтез 4-((4-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (15)

[00563] К раствору 1-(3-хлор-4-метоксифенил)этанона (Соединение 15A) (500 мг, 2,7 ммоль) и N-бромсукцинимида (482 мг, 2,7 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (600 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, разводили этилацетатом (30 мл), промывали H₂O (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 15B, которое сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,00 (с, 3H), 4,39 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00564] Смесь Соединения 15B (700 мг, 1,90 ммоль) и аммоний карбамодитиоприeна (209 мг, 1,90 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток размешивали в смешанных растворителях (петролейный эфир/EtOAc, 1/2, об./об., 15 мл) и фильтровали. Твердый осадок сушили в вакууме для получения Соединение 15C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺.

[00565] Соединения 15D, 15E и 15 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 1 и 8F, с использованием Соединений 15C, 15D и 15E вместо Соединений 1D, 1E и 8E. Соединение 15D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,36 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,41 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=5,6 Гц, 3H), 7,63 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 15E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 397 [M+H]⁺. Соединение 15: LC-MS (ESI) масса/заряд: 369 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 3,92 (с, 3H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,92 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[00566] Пример 16

[00567] Синтез 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (16)

[00568] Соединения 16A, 16B и 16 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения E, Соединений 16A и 16B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A, 8E и 1E. Соединение 16A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 516 [M+H]⁺. Соединение 16B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 502. Соединение 16: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,35 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,75 (с, 1H).

[00569] Пример 17

[00570] Синтез метил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (17)

[00571] Соединения 17A и 17 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 11A и 1, с использованием метанола и Соединения 17A вместо изопропанола и Соединения 1E. Соединение 17A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 507 [M+H]⁺. Соединение 17: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,85 (с, 3H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91(д, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H).

[00572] Пример 18

[00573] Синтез 4-((4-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (18)

[00574] К раствору 4-бром-2-хлор-1-циклопропоксибензола (Соединение 18A) (7,42 г, 30 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли по каплям раствор n-BuLi в н-гексане (2,5 M, 13,2 мл, 33 ммоль) в течение 15 минут при -78°C под азотом и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К смеси добавляли безводный DMF (2,78 мл, 36 ммоль), перемешивали при -78°C в течение 30 минут, останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 18B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 197 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,90-0,92 (м, 4H), 3,88-3,92 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H).

[00575] К раствору Соединения 18B (5,21 г, 26,5 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли по каплям раствор MeMgBr (3M в простом эфире, 9,72 мл, 29,2 ммоль) в течение 10 минут при -20°C и перемешивали при -20°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 18C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 195 [M-OH]⁺.

[00576] К раствору Соединения 18C (5,52 г, 26,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (13,2 г, 31,2 ммоль) несколькими порциями при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь останавливали реакцию насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (150 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 18D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 211 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,88-0,89 (м, 4H), 2,56 (с, 3H), 3,85-3,89 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[00577] Соединения 18E, 18F, 18G, 18H и 18 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 15B, 15C, 1E, 1 и 8F, с использованием Соединений 18D, 18E, 18F, 18G и 18H вместо Соединений 15A, 15B, 1D, 1E и 8E. Соединение 18E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M+H]⁺. Соединение 18F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,71-0,75 (м, 2H), 0,83-0,89 (м, 2H), 4,00-4,03 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73-7,76 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 13,61 (с, 1H). Соединение 18G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 18H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 18: LC-MS (ESI) масса/заряд: 395 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,77-0,80 (м, 2H), 0,82-0,87 (м, 2H), 3,91-3,92 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00578] Пример 19

[00579] Синтез циклопропил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (19)

[00580] Смесь Соединения 9A (20 мг, 0,04 ммоль), циклопропанола (23 мг, 0,4 ммоль), HATU (23 мг, 0,06 ммоль), и DIPEA (10 мг, 0,08 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали водой (20 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 19A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 533 [M+H]⁺.

[00581] Соединение 19 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 19A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 413 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,75-0,79 (м, 4H), 4,35-4,40 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,08(с, 1H).

[00582] Пример 20

[00583] Синтез 4-((6-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (20)

[00584] Соединение 20B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 4B, с использованием (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты и Соединения 20A вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты и Соединения 4A, LC-MS (ESI) масса/заряд: 224 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,25-7,29 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,67-7,70 (м, 1H), 7,74-7,79 (м, 1H), 7,81-7,84 (м, 1H), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,68 (д, J=4,4 Гц, 1H).

[00585] Смесь Соединения 20B (1,12 г, 5 ммоль) и m-CPBA (1,3 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при 20°C в течение 5 часов. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали водой (50 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 20C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 240 [M+H]⁺.

[00586] Смесь Соединения 20C (840 мг, 3,5 ммоль) и POCl₃ (9 мл) перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли раствором NaOH (6 N, 100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали водой (50 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 17% об./об.) для получения Соединения 20D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺.

[00587] Соединения 20E, 20F, 20G и 20 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 12B, 1E, 8F и 1, с использованием Соединений 20D, 20E, 20F и 20G вместо Соединений 12A, 1D, 8E и 1E. Соединение 20E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 256 [M+H]⁺. Соединение 20F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 515 [M+H]⁺. Соединение 20G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 487 [M+H]⁺. Соединение 20: LC-MS (ESI) масса/заряд: 367 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,17 (уш с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,05-8,08 (м, 2H), 8,32 (д, J=2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=5,2 Гц, 1H).

[00588] Пример 21

[00589] Синтез 4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (21)

[00590] К дегазированному раствору Соединения 21A (1,89 г, 10 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли K₂CO₃ (1,38 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали под азотом в течение 10 минут, с последующим добавлением 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (1,56 г, 10 ммоль) капельно. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и при 100°C в течение 1 часа. Реакцию медленно останавливали реакцию водой (25 мл) и постепенно осаждали твердый осадок. Твердый осадок собирали путем фильтрации и рекристаллизовали из метанола для получения Соединения 21B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,78 (с, 3H), 4,04 (с, 2H), 6,80-6,83 (м, 2H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 2H).

[00591] Соединение 21C синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 4B, с использованием (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты и Соединения 21B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты и Соединения 4A, LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,79 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 6,82-6,84 (м, 2H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,42-7,44 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 1H), 7,64 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[00592] Смесь соединения 21C (188 мг, 0,5 ммоль) и TFA (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток был разделен между CH₂Cl₂ (5 мл) и водой (5 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения соединения 21D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M-H]^-.

[00593] Соединения 21E, 21F и 21 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 13D, 8F и 1, с использованием Соединений 21D, 21E и 21F вместо Соединений 13C, 8E и 1E. Соединение 21E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,32 (т, J=5,6 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,37 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,71-6,73 (м, 2H), 7,00-7,02 (м, 2H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,31-7,33 (м, 3H), 7,49 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 21F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 21: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,45-7,47 (м, 2H), 7,56-7,59 (м, 4H), 7,79 (д, J=1,2 Гц, 1H).

[00594] Пример 22

[00595] Синтез 4-((2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (22)

[00596] Соединения 22A, 22B и 22 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения F, 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты, Соединений 22A и 22B вместо Соединений 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 8E и 1E. Соединение 22A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺. Соединение 22B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 22: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,43-7,47 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,75 (с, 1H).

[00597] Пример 23

[00598] Синтез 4-((2-(4-хлор-3-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (23)

[00599] Соединения 23A, 23B, 23C, 23D, 23E и 23 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 8F и 1, с использованием 4-хлор-3-метоксифенилбороновой кислоты, Соединений 23A, 23B, 23C, Промежуточного соединения A, 23D и 23E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Промежуточных соединений A, D-1, Соединения 1D, Промежуточного соединения B, 8E и 1E. Соединение 23A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺. Соединение 23B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. Соединение 23C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺. Соединение 23D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 23E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺. Соединение 23: LC-MS (ESI) масса/заряд: 369 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 3,97 (с, 3H), 7,48 (с, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).

[00600] Пример 24

[00601] Синтез 4-((2-(4-хлор-3-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (24)

[00602] Соединения 24A, 24B, 24C, 24D, 24E и 24 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 8F и 1, с использованием 4-хлор-3-метоксифенилбороновой кислоты, Соединений 24A, 24B, 24C, Промежуточного соединения A, 24D и 24E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Промежуточных соединений A, D-1, Соединения 1D, Промежуточного соединения B, 8E и 1E. Соединение 24A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺. Соединение 24B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 24C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 286 [M+H]⁺. Соединение 24D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 545 [M+H]⁺. Соединение 24E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 24: LC-MS (ESI) масса/заряд: 397 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38 (д, J=6,4 Гц, 6H), 4,75 (м, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,85 (с, 1H).

[00603] Пример 25

[00604] Синтез 5-((2-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (25-1) и 4-((2-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (25-2)

[00605] Соединения 25A, 25B, 25C, 25D, 25-1 и 25-2 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 8F и 1, с использованием 4-хлор-3-метоксифенилбороновой кислоты, Соединений 25A, 25B, 25C, Промежуточного соединения A, 25D и 25-1 вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Промежуточных соединений A, D-1, Соединения 1D, Промежуточного соединения B, 8E и 1E. Соединение 25A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 3,96 (с, 3H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,80 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =2,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 25B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 2,77 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,81 (дд, J ₁ =8,8 Гц, J ₂ =2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 25C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺. Соединение 25D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 25-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 3,76 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 5,76 (с, 2H), 6,80-6,82 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =2,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 25-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 369 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 3,92 (с, 3H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =2,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H).

[00606] Пример 26

[00607] Синтез 4-((2-(2,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (26)

[00608] Соединения 26A, 26B, 26C, 26D, 26E и 26 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 8F и 1, с использованием 4-хлор-3-метоксифенилбороновой кислоты, Соединений 26A, 26B, 26C, Промежуточного соединения A, 26D и 26E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Промежуточных соединений A, D-1, Соединения 1D, Промежуточного соединения B, 8E и 1E. Соединение 26A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 308 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,35-7,39 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 26B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 2,77 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,35 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 7,26 (с, 1H), 7,36 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 26C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺. Соединение 26D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,73 (с, 2H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 26E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 493 [M+H]⁺. Соединение 26: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,60 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16-8,18 (м, 2H).

[00609] Пример 27

[00610] Синтез 4-((2-(3-хлор-4-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (27)

[00611] К раствору 4-бром-2-хлорфенола (Соединение 27A) (5,0 г, 24,1 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K₂CO₃ (10,0 г, 72,5 ммоль) и 2-бромпропан (7,5 г, 61,5 ммоль) и перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали смесью этилацетата в петролейном эфире (15% об./об., 300 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали солевым раствором (300 мл ×4), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир) для получения Соединения 27B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[00612] Смесь Соединения 27B (1,35 г, 5,4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,35 г, 0,43 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксоборолана) (2,09 г, 8,22 ммоль), и ацетата калия (1,62 г, 16,5 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 27C. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных.

[00613] Соединения 27D, 27E, 27F, 27G, 27H и 27 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 8F и 1, с использованием Соединений 27C, 27D, 27E, 27F, Промежуточного соединения A, 27G и 27H вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Промежуточных соединений A, D-1, Соединения 1D, Промежуточного соединения B, 8E и 1E. Соединение 27D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 332. Соединение 27E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 27F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 286 [M+H]⁺. Соединение 27G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 545 [M+H]⁺. Соединение 27H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 27: LC-MS (ESI) масса/заряд: 397 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (д, J=6,0 Гц, 6H), 4,77-4,80 (м, 1H), 7,29 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J _{1 =}2,0 Гц, J _{2 =}8,4 Гц, 1H), 7,92-7,94 (м, 2H).

[00614] Пример 28

[00615] Синтез 4-((5-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (28)

[00616] К раствору 3,4-дихлорбензойной кислоты (28A) (500 мг, 2,62 ммоль), N-метилгидразинкарботиоамида (302 мг, 2,88 ммоль), и DIPEA (606 мг, 4,7 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (T₃P, 1,25 г, 3,93 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли смесью воды (10 мл) и DMF (2 мл), корректировали pH до 8 водным раствором NaOH (4M) и нагревали до 70°C в течение 16 часов. Смесь закисляли до pH 5 концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок собирали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 100% об./об.) для получения Соединения 28B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺.

[00617] Соединения 28C, 28D и 28 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 28B, 28C и 28D вместо Промежуточного соединения B, Соединений 1D, 8E и 1E. Соединение 28C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,84 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 28D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 491 [M+H]⁺. Соединение 28: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,70 (с, 3H), 7,78 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00618] Пример 29

[00619] Синтез 4-((5-этоксибензо[d]тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (29)

[00620] Смесь 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола (Соединение 29A) (2 г, 12,1 ммоль), йодоэтана (2,8 г, 18,2 ммol), и карбоната калия (3,4 г, 24,2 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали H₂O (10 мл ×3), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 9% об./об.) для получения Соединения 29B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 194 [M+H]⁺.

[00621] К раствору Соединения 29B (500 мг, 2,59 ммоль) в этиленгликоле (3 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (50% масс./масс., 6 г, 75 ммоль) и перемешивали при 140°C в течение 3 часов. Смесь выливали в ледяную воду (50 мл), закисляли до pH 3 водным раствором соляной кислоты (2N), и экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×4). Объединенные экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 29C, которое сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 170 [M +H]⁺.

[00622] Смесь Соединения 29C (400 мг, 2,36 ммоль), углероддисульфида (450 мг, 5,9 ммоль), и гидроксида натрия (236 мг, 5,9 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли ледяной водой (30 мл) и закисляли до pH 3 водным раствором соляной кислоты (2 N). Полученный твердый осадок собирали и сушили в вакууме для получения Соединения 29D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 212 [M +H]⁺.

[00623] Соединения 29E, 29F и 29 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 29D, 29E и 29F вместо Промежуточного соединения B, Соединений 1D, 1E и 8E. Соединение 29E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 471 [M +H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,63 (с, 3H), 4,09 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,67 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,97 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 29F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 351 [M+H]⁺. Соединение 29: LC-MS (ESI) масса/заряд: 323 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,01 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[00624] Пример 30

[00625] Синтез 4-((4'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (30)

[00626] Смесь изоамилнитрита (4 мл, 30 ммоль), хлорида меди (II) (3,22 г, 24 ммоль) и 4-бром-2-(трифторметокси)анилина (Соединение 30A) (5,1 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) нагревали при 70°C в течение 3 часов. Смесь выливали в водный раствор HCl (0,5 M, 50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали водой (50 мл ×4) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир) для получения Соединения 30B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,33-7,35 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,48 (т, J=1,6 Гц, 1H).

[00627] К Соединению 30B (1,7 г, 6,2 ммоль) в безводном THF (30 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор n-BuLi (2,5 M в гексане, 3,15 мл, 6,25 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К смеси добавляли триизопропилборат (1,44 мл, 6,25 ммоль) и и постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (100 мл), закисляли до pH 4 водным раствором HCl (1 M), и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения смеси Соединения 30C-1 и 30C-2. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[00628] Смесь 30D-1 и 30D-2, Соединений 30E-1, 30E-2 и 30 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения F, смеси 30C-1 и 30C-2, 30D-1 и 30D-2, и Соединения 30E-1 вместо Промежуточного соединения B, Соединений 4A, 8E и 1E. Смесь 30D-1 и 30D-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 564 [M+H]⁺. Соединение 30E-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,62 (с, 3H), 5,62 (с, 2H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69-7,78 (м, 3H), 13,36 (с, 1H). Соединение 30E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,66 (с, 3H), 5,63 (д, J=14 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,10-7,16 (м, 4H), 7,32-7,71 (м, 5H), 13,39 (с, 1H). Соединение 30: LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (с, 2H), 7,86 (с, 1H).

[00629] Пример 31

[00630] Синтез 4-((2'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (31)

[00631] Соединение 31 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 30E-2 вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.)7,45-7,71 (м, 7H).

[00632] Пример 32

[00633] Синтез 4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (32)

[00634] Соединение 32B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 30C-1, с использованием Соединения 32A вместо Соединения 30B, LC-MS: (ESI) масса/заряд: 239 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,47-7,49 (м, 1H), 8,11-8,14 (м, 1H), 8,26 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00635] Смесь Соединения 32B (150 мг, 0,34 ммоль), Промежуточного соединения F (129 мг, 0,54 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (39 мг, 0,03 ммоль), и K₂CO₃ (187 мг, 1,36 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) перемешивали при 90°C под азотом в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, раствор LiOH×H₂O (21 мг, 053 ммоль) в H₂O (1 мл) добавляли и перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюентов (ацетонитрил в воде, от 0% до 90% об./об.) для получения Соединения 32C. LC-MS: (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺.

[00636] Соединение 32 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 32C вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 77,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64-7,67 (м, 1H), 7,74-7,78 (м, 2H), 7,79-7,81 (м, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[00637] Пример 33

[00638] Синтез метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (33)

[00639] Соединение 33 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 16A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,85 (с, 3H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00640] Пример 34

[00641] Синтез 4-((5-бутоксибензо[d]тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (34)

[00642] Соединения 34A, 34B, 34C, 34D, 34E и 34 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 29B, 29C, 29D, 1E, 1 и 8F, с использованием 1-йодобутана, Соединений 34A, 34B, Промежуточного соединения A, 34C, 34D и 34E вместо йодоэтана, Соединений 29B, 29C, Промежуточного соединения B, Соединений 1D, 1E и 8E. Соединение 34A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 222 [M +H]⁺. Соединение 34B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 198 [M+H]⁺. Соединение 34C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 240 [M+H]⁺. Соединение 34D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 499 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H),1,50-1,56 (м, 2H), 1,79-1,84 (м, 2H), 3,63 (с, 3H), 4,01 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,67 (с, 2H), 6,67 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2H), 6,97 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 34E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺. Соединение 34: LC-MS (ESI) масса/заряд: 351 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 4,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,01 (дд, J=8,8, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00643] Пример 35

[00644] Синтез 4-((2-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (35)

[00645] К раствору 2-бром-1-метил-1H-имидазола 35A (5 г, 31,05 ммоль) в хлороформе (50 мл) добавляли NBS (5,53 г, 31,05 ммоль) несколькими порциями при 65°C и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой (50 мл), и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу отмывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения продукта, который размазывали в дихлорметане/петролейном эфире (50 мл, 2:3 по объему) для получения Соединения 35B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 239 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,60 (с, 3H), 7,00 (с, 1H).

[00646] Соединение 35C синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8B, с использованием Соединения 35B вместо Соединения 8A, LC-MS (ESI) масса/заряд: 305 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 3,72 (с, 3H), 7,13 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00647] К раствору Промежуточного соединения D (380 мг, 1,29 ммоль) и Соединения 35C (395 мг, 1,29 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (333 мг, 2,58 ммоль), Pd₂(dba)₃ (110 мг, 0,12 ммоль), и Xantphos (133 мг, 0,23 ммоль). Смесь продували азотом в течение 2 минут и нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 70 минут. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюентов (метанол в H₂O, от 20% до 100% об./об.) для получения Соединения 35D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M+H]⁺.

[00648] Соединения 35E и 35 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 35D и 35E вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 35E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 490 [M+H]⁺. Соединение 35: LC-MS (ESI) масса/заряд: 370 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,70 (с, 3H), 7,77-7,79 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00649] Пример 36

[00650] Синтез 4-((5-(3,4-дихлорфенил)тиофен-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (36)

[00651] Соединения 36B, 36C, 36D, 36E, 36F и 36 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 2, и 1, с использованием Соединений 36A, 36B, 36C, Промежуточного соединения A, 36D, 36E и 36F вместо Соединения 8A, Промежуточных соединений A, D-1, B, 1D, 1 и 1E. Соединение 36B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,21-7,23 (м, 2H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,45-7,47 (м, 1H), 7,62-7,64 (м, 1H). Соединение 36C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 347 [M+H]⁺. Соединение 36D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 36E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 36F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 36: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,55-7,60 (м, 3H), 7,74 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00652] Пример 37

[00653] Синтез 2-(диметиламино)этил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (37)

[00654] Соединения 37A и 37 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 19A и 1, с использованием 2-(диметиламино)этанола, Соединения 16B с использованием TEA в качестве основания и дихлорметана в качестве растворителя, и 37A вместо циклопропанола, Соединения 9A с использованием DIPEA в качестве основания и DMF в качестве растворителя, и 1E. Соединение 37A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 573 [M+H]⁺. Соединение 37: LC-MS (ESI) масса/заряд: 453 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,87 (с, 6H), 3,50 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,62 (т, J=4,8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00655] Пример 38

[00656] Синтез N, N,N-триметил-2-((4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбонил)окси)этан-1-аминиум йодида (38)

[00657] Смесь Соединения 37A (200 мг, 0,349 ммоль) и йодометана (495 мг, 3,49 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для получения Соединения 38A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 587 [M]⁺.

[00658] Соединение 38 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 38A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 467 [M]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,14 (с, 9H), 3,67-3,69 (м, 2H), 4,56-4,57 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00659] Пример 39

[00660] Синтез 4-((2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (39)

[00661] Соединения 39A, 39B, 39C, 39D, 39E и 39 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8B, Промежуточных соединений D-1, D, 1E, 8F и 1, с использованием Соединений 32B, 39A, 39B, Промежуточного соединения A, 39C, 39D и 39E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Промежуточных соединений A, D-1, B, Соединений 1D, 8E и 1E. Соединение 39A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 358 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,28 (с, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 39B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 398 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,78 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,35 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 7,15 (с, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 39C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 312 [M+H]⁺. Соединение 39D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 571 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,70 (с, 3H), 4,36-4,42 (м, 2H), 5,75 (с, 2H), 6,74 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 39E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,55 (с, 3H), 5,53 (с, 2H), 6,59 (уш с, 2H), 7,16 (уш с, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,34 (уш с, 1H), 7,70 (уш с, 2H). Соединение 39: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00662] Пример 40

[00663] Синтез метил 4-((2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (40)

[00664] Раствор Соединения 39D (110 мг, 0,19 ммоль) и концентрированной H₂SO₄ (0,1 мл) в MeOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюентов (ацетонитрил в воде, от 0% до 100% об./об.) для получения Соединения 40A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 557 [M+H]⁺.

[00665] Соединение 40 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 40A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 437 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 3,86 (с, 3H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[00666] Пример 41

[00667] Синтез 4-((3,4-дихлорфенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (41)

[00668] Соединения 41B, 41C и 41 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения A, Соединения 41A с использованием NMP в качестве растворителя при 100°C, 41B и 41C вместо Промежуточных соединений B, Соединения 1D с использованием DMF в качестве растворителя при 50°C, 1E и 8E. Соединение 41B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 41C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 318 [M+H]⁺. Соединение 41: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,40 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00669] Пример 42

[00670] Синтез 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (42)

[00671] Соединения 42B, 42C и 42 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 8B и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединения 42A с использованием NMP в качестве растворителя при 100°C, 42B, 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, и 42C вместо Промежуточного соединения B, Соединения 1D с использованием DMF в качестве растворителя при 50°C, 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, и 8E. Соединение 42B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 448 [M+H]⁺. Соединение 42C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 502 [M+H]⁺. Соединение 42: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51-7,80 (м, 6H).

[00672] Пример 43

[00673] Синтез 4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (43)

[00674] К раствору Соединения 43A (2,38 г, 10,0 ммоль) в Et₂O (15 мл) добавляли по каплям Br₂ (1,60 г, 10,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь отмывали насыщенным раствором NaHSO₃ (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 43B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺.

[00675] К раствору Соединения 43B (3,17 г, 10,0 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли KSCN (970 мг, 10,0 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали H₂O (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали для получения Соединения 43C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺.

[00676] К раствору Соединения 43C (1,9 г, 6,4 ммоль) в EtOH (30%, 60 мл) добавляли тиомочевину (975 мг, 12,8 ммоль) и концентрированный раствор HCl (10 мл). Смесь перемешивали при 90°C под азотом в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 12% об./об.) для получения Соединения 43D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 312 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 6,77 (с, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 11,6 (br, 1H).

[00677] Соединения 43E, 43F и 43 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 43D с использованием NMP в качестве растворителя при 90°C, 43E и 43F вместо Промежуточного соединения B, Соединений 1D с использованием DMF в качестве растворителя при 50°C, 8E и 1E. Соединение 43E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 571 [M+H]⁺. Соединение 43F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 43: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,64 (дд, J ₁ =8,8 Гц, J ₂ =1,2 Гц, 1H), 8,01 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =1,6 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H).

[00678] Пример 44

[00679] Синтез метил 4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (44)

[00680] Соединения 44A и 44 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 11A и 1, с использованием метанола, Соединений 43F и 44A вместо пропан-2-ола, Соединений 9A и 1E. Соединение 44A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 557 [M+H]⁺. Соединение 44: LC-MS (ESI) масса/заряд: 437 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 3,85 (с, 3H), 7,65 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =1,2 Гц, 1H), 8,00 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =2,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H).

[00681] Пример 45

[00682] Синтез оксетан-3-ил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (45)

[00683] Соединение 45 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 19A, с использованием оксетан-3-ола и Соединения 16 с использованием TEA в качестве основания и дихлорметана в качестве растворителя вместо циклопропанола и Соединения 9A с использованием DIPEA в качестве основания и DMF в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,52-4,55 (м, 2H), 4,81-4,85 (м, 2H), 5,53-5,59 (м, 1H), 7,45-7,48 (м, 4H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00684] Пример 46

[00685] Синтез 4-((6-хлорхинолин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (46)

[00686] Соединения 46B, 46C и 46 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 35D, 8F и 1, с использованием Соединений 46A, 46B и 46 вместо Соединений 35C, 8E и 1E. Соединение 46B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 455 [M+H]⁺. Соединение 46C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺. Соединение 46: LC-MS (ESI) масса/заряд: 307 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72-7,81 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 13,56 (уш с, 1H), 16,08 (уш с, 1H).

[00687] Пример 47

[00688] Синтез 4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (47)

[00689] Соединения 47B, 47C, 47D и 47 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 35D, 8F и 1, с использованием 4-хлорфенилбороновой кислоты, Соединений 47A, 47B, 47C и 47D вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A, 35C, 8E и 1E. Соединение 47B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,40-7,42 (м, 2H), 7,45 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 47C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,36 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 6,73-6,75 (м, 2H), 6,86-6,90 (м, 2H), 7,06-7,08 (м, 1H), 7,14-7,16 (м, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,38-7,40 (м, 2H). Соединение 47D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 47: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,46-7,50 (м, 4H), 7,55-7,57 (м, 2H), 7,69 (с, 1H).

[00690] Пример 48

[00691] Синтез 4-((3,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (48)

[00692] Соединения 48B, 48C, 48D, 48E и 48 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 30B, 35D, 8F и 1, с использованием 4-хлорфенилбороновой кислоты, Соединений 48A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана в качестве растворителя, 48B с использованием трет-бутил нитрита и CuBr, 48C, 48D и 48E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME в качестве растворителя, 30A с использованием изоамилнитрита и CuCl₂, 35C, 8E и 1E. Соединение 48B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 238 [M +H]⁺. Соединение 48C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 48D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺. Соединение 48E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 48: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,40 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 13,55 (br, 1H), 14,75 (br, 1H).

[00693] Пример 49

[00694] Синтез 4-((3,4-дифторфенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (49)

[00695] Соединения 49B, 49C и 49 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 49A, 49B и 49C вместо Промежуточного соединения B, Соединений 1D, 8E и 1E. Соединение 49B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺. Соединение 49C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+Na]⁺. Соединение 49: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,36 (с, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,66 (т, J=8,4 Гц, 1H).

[00696] Пример 50

[00697] Синтез 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (50)

[00698] К раствору Соединения 50A (9,66 г, 73 ммоль) в CHCl₃ (22 мл) добавляли по каплям ClSO₃H (26 г, 0,223 моль) при -10°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали в ледяную воду (100 мл), и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×2). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 50B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,83-1,86 (м, 4H), 2,85-2,88 (м, 4H), 7,27-7,29 (м, 1H), 7,71-7,73 (м, 2H).

[00699] К смеси Соединения 50B (1,5 г, 6,5 ммоль) и порошка Zn (2,5 г, 38,2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли по каплям концентрированную HCl (10 мл) в течение периода 30 минут. Затем смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл). Органическую фазу отмывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения Соединения 50C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 163 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,75-1,78 (м, 4H), 2,68-2,72 (м, 4H), 3,34 (с, 1H), 6,92-6,94 (м, 1H), 7,00-7,02 (м, 2H).

[00700] Соединения 50D, 50E и 50 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1E, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 50C, 50D и 50E вместо Промежуточных соединений B, Соединений 1D, 8E и 1E. Соединение 50D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,34 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,72-1,73 (м, 4H), 2,53-2,56 (м, 2H), 2,66-2,68 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,51 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,75-6,78 (м, 2H), 6,83-6,91 (м, 2H), 7,12-7,15 (м, 2H). Соединение 50E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺. Соединение 50: LC-MS (ESI) масса/заряд: 276 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,71-1,74 (м, 4H), 2,69-2,71 (м, 4H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H).

[00701] Пример 51

[00702] Синтез 1-((пивалоилокси)метил)-4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (51)

[00703] К раствору Соединения 16 (50 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли хлорметил пивалат (21 мг, 0,143 ммоль), триэтиламин (59 мг, 0,26 ммоль), и NaI (2 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 51. LC-MS (ESI) масса/заряд: 496 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,11 (с, 9H), 6,15 (с, 2H), 7,46 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[00704] Пример 52

[00705] Синтез 1-((изобутирилокси)метил)-4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (52)

[00706] Соединение 52 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51, с использованием хлорметил изобутирата вместо хлорметил пивалата, LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,03 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 2,55-2,57 (м, 1H), 6,15 (с, 2H), 7,46 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[00707] Пример 53

[00708] Синтез 4-(бензо[d]тиазол-6-илтио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (53)

[00709] Соединения 53B, 53C, 53D и 53 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 50C, 1E, 8F и 1, с использованием Соединения 53A, Промежуточного соединения A, 53B с использованием NMP в качестве растворителя при 100°C, 53C и 53D вместо Соединения 50B, Промежуточного соединения B, Соединения 1D с использованием DMF в качестве растворителя при 50 °C, 8E и 1E. Соединение 53B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 168 [M+H]⁺. Соединение 53C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺. Соединение 53D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 53: LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,60 (дд, J ₁ =8,8 Гц, J ₂ =2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H).

[00710] Пример 54

[00711] Синтез (пивалоилокси)метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (54)

[00712] К раствору Соединения 33 (280 мг, 0,71 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляли (хлорметантриил)трибензол (198 мг, 0,71 ммоль) и триэтиламин (143 мг, 1,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 54A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 638 [M+H]⁺.

[00713] Соединение 54B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 54A вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 622. [M-H]^-.

[00714] К раствору Соединения 54B (150 мг, 0,24 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли хлорметил изобутират (36 мг, 0,24 ммоль) и Na₂CO₃ (50 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 54C. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[00715] К раствору Соединения 54C (110 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 54. LC-MS (ESI) масса/заряд: 496 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,19 (с, 9H), 5,99 (с, 2H), 7,35 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,56 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,65(д, J=6,8 Гц, 2H), 7,73 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[00716] Пример 55

[00717] Синтез (изобутирилокси)метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (55)

[00718] Соединения 55A и 55 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 54C и 1, с использованием хлорметил изобутирата и 55A вместо хлорметил пивалата и 1E. Соединение 55A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 55: LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,13 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 2,57-2,60 (м, 1H), 5,97 (с, 2H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,51 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,61 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[00719] Пример 56

[00720] Синтез 4-((6-хлорнафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (56)

[00721] К раствору 6-бромнафталин-2-амина (Соединение 56A) (1 г, 4,52 ммоль) в H₂O (5 мл) и HCl (6 N, 10 мл) добавляли NaNO₂ (350 мг, 4,97 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли раствор CuCl (2,27 г, 20,73 ммоль) в HCl (6 N, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в холодную воду (50 мл). Твердый осадок осаждали, фильтровали, и сушили в вакууме для получения Соединения 56B. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[00722] Соединения 56C, 56D и 56 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 35D, 8F и 1, с использованием Соединений 56B, 568C и 56D вместо Соединений 35C, 8E и 1E. Соединение 56C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 1,08 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,59 (с, 3H), 4,13-4,20 (м, 2H), 5,66 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,56-7,57 (м, 1H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 56D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 426 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 3,55 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 6,63 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,69-7,75 (м, 2H), 7,96 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 56: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91-7,98 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00723] Пример 57

[00724] Синтез 4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилового 2,2,2-трифторацетата (57)

[00725] К раствору 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (Соединение 57A) (6,03 г, 30 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли пиридиний бромид пербромид (10,5 г, 33 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (15 мл ×3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 57B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,36-3,41 (м, 1H), 3,78-3,85 (м, 1H), 4,67 (дд, J=7,2, 2,8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,92 (с, 1H).

[00726] К раствору Соединения 57B (500 мг, 1,79 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли борогидрид натрия (102 мг, 2,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (15 мл ×3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 57C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 281 [M+H]⁺.

[00727] Смесь Соединения 57C (200 мг, 0,71 ммоль), Промежуточного соединения D (208 мг, 0,71 ммоль), и карбоната натрия (159 мг, 1,5 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (8 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (15 мл ×3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 57D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 494 [M+H]⁺.

[00728] Смесь Соединения 57D (140 мг, 0,28 ммоль) и триэтилсилана (326 мг, 2,8 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (этилацетат в дихлорметане, 20% об./об.) для получения Соединения 57E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 358 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,00 (дд, J=16,8, 5,2 Гц, 2H), 3,52 (дд, J=16,8, 7,6 Гц, 2H), 4,44 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,46-4,50 (м, 1H), 7,30 (с, 2H).

[00729] Соединение 57 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 57E вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 330 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 3,00 (дд, J=16,8, 5,2 Гц, 2H), 3,52 (дд, J=16,8, 7,6 Гц, 2H), 4,46-4,50 (м, 1H), 7,38 (с, 2H).

[00730] Пример 58

[00731] Синтез этил 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (58-1) и 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (58-2)

[00732] Соединения 58B, 58-1, и 58-2 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 1, и 8F, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 58A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 58B и 58-1 вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 1E и 8E. Соединение 58B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 463 [M+H]⁺. Соединение 58-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 343. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,44 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,47 (м, 2H), 7,64-7,69(с, 4H), 7,77-7,79 (с, 2H), 8,19 (уш с, 1H). Соединение 58-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 315. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,45-7,47 (м, 2H), 7,54-7,63 (с, 4H), 7,65-7,67 (с, 2H), 9,13 (уш с, 1H).

[00733] Пример 59

[00734] Синтез 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (59)

[00735] Суспензию 2-бром-1-(3,4-дихлорфенил)этанона (1A) (2,68 г, 10 ммоль) и тиомочевины (912 мг, 12,0 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 59A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,01 (br, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00736] Соединения 59B, 59C и 59 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 59A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 59B и 59C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 59B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 59C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 59: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 4,02 (br, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 9,57 (br, 1H).

[00737] Пример 60

[00738] Синтез 4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (60)

[00739] Соединения 60B, 60C, 60D и 60 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 6B, 8F и 1, с использованием Соединения 60A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания, Промежуточного соединения A, 60B с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 60C и 60D вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 60B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 238 [M+H]⁺. Соединение 60C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 497 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H ), 3,75 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,6 Гц, 2H ), 5,22 (с, 2H), 6,73 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2H), 6,82-6,89 (м, 4H), 7,16 (с, 1H), 7,38 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 60D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 469 [M+H]⁺. Соединение 60: LC-MS (ESI) масса/заряд: 349 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,65-7,68 (м, 7H), 7,90 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 14,95 (с, 1H).

[00740] Пример 61

[00741] Синтез аммоний 4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (61)

[00742] Соединения 61B и 61C синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B и 8F, с использованием Соединений 61A с использованием KF в качестве основания и THF в качестве растворителя, и 61B вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME в качестве растворителя, и 8E. Соединение 61B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 4,00 (с, 3H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J ₁ =8,8 Гц, J ₂ =2,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H). Соединение 61C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺.

[00743] К раствору Соединения 61C (2,1 г, 7,66 ммоль) в t-BuOH (100 мл) добавляли Et₃N (851 мг, 8,43 ммоль) и DPPA (2,32 г, 8,43 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 61D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 367 [M+Na]⁺.

[00744] Соединение 61D (400 мг, 1,6 ммоль) растворяли в растворе HCl/1,4-диоксана (4N, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали для получения Соединения 61E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺.

[00745] Соединения 61F, 61G и 61 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 61E с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 61F и 61G вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 61F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 61G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 61: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 3,98 (br, 4H), 6,07 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (дд, J ₁₌ 8,4 Гц, J ₂ =2,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00746] Пример 62

[00747] Синтез 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (62)

[00748] Соединения 62A, 62B, 62C и 62 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 6B, 2 и 1, с использованием Соединений 60A с использованием K₂CO₃ в качестве основания, Промежуточного соединения A, 62A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 62B и 62C вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 1 и 1E. Соединение 62A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺. Соединение 62B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 513 [M+H]⁺. Соединение 62C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 485 [M+H]⁺. Соединение 62: LC-MS (ESI) масса/заряд: 365 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59-7,70 (м, 6H).

[00749] Пример 63

[00750] Синтез 4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)(метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (63)

[00751] К смеси Соединения 61F (250 мг, 0,5 ммоль) и Cs₂CO₃ (326 мг, 1 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли MeI (142 мг, 1 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 63A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M+H]⁺.

[00752] Соединения 63B и 63 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 63A и 63B вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 63B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 490 [M+H]⁺. Соединение 63: LC-MS (ESI) масса/заряд: 370 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,48 (с, 3H), 6,64 (с, 1H), 7,73-7,75(м, 2H), 7,98 (с, 1H).

[00753] Пример 64

[00754] Синтез 4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (64)

[00755] Соединения 64B, 64C, 64D, 64E и 64 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 15B, 58A, 6B, 8F и 1, с использованием Соединений 64A, 64B, Промежуточного соединения A, 64C с использованием K₃PO₄ в качестве основания при 160°C в микроволновой печи, 64D и 64E вместо Соединений 15A, 1A, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания при 120°C, 8E и 1E. Соединение 64B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,39 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2,4 Гц, 1H).Соединение 64C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 295 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,70 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,4Гц, 1H), 8,86 (с, 2H). Соединение 64D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=8,8 Гц, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,40-4,46 (м, 2H), 5,73 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68-72 (м, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H). Соединение 64E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 526 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,68 (с, 3H), 5,55 (с, 2H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 64: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,01 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 13,76 (уш с, 1H), 15,32 (уш с, 1H).

[00756] Пример 65

[00757] Синтез метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (65)

[00758] Соединения 65A и 65 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 11A и 1, с использованием Соединений 62C с использованием метанола и 65A вместо Соединений 9A с использованием пропан-2-ола и 1E. Соединение 65A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 499 [M+H]⁺. Соединение 65: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 3,98 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69-7,71 (м, 4H).

[00759] Пример 66

[00760] Синтез 4-((карбоксиметил)(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (66)

[00761] Смесь Соединения 58B (462 мг, 1 ммоль), этил 2-бромацетата (250 мг, 1,5 ммоль) и Na₂CO₃ (160 мг, 1,5 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 66A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 549 [M+H]⁺.

[00762] Соединения 66B и 66 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 66A и 66B вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 66B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 493 [M+H]⁺. Соединение 66: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,52 (с, 2H), 6,83 (с, 2H), 7,46-7,53 (м, 4H), 7,62-7,64 (м, 2H), 12,87 (с, 1H), 15,13 (с, 1H).

[00763] Пример 67

[00764] Синтез 4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (67)

[00765] Смесь Промежуточного соединения G (500 мг, 1,8 ммоль) и NaH (60% суспензия в масле, 216 мг, 5,4 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли 1-бром-3-(бромметил)бензол (67A) (500 мг, 2,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь останавливали реакцию водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные экстракты концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 33% об./об.) для получения Соединения 67B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 445 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,20-4,26 (м, 2H), 4,59 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,88-6,94 (м, 3H), 7,07-7,09 (м, 3H), 7,19(т, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4Гц, 1H).

[00766] Соединения 67C, 67D и 67 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 8F, с использованием 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты, Соединений 67B с использованием 1,4-диоксан и H₂O в качестве растворителя, 67C и 67D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 67C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 511 [M+H]⁺. Соединение 67D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 391 [M+H]⁺. Соединение 67: LC-MS (ESI) масса/заряд: 363 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,57 (с, 2H), 7,40-7,65 (м, 6H), 7,78 (с, 1H).

[00767] Пример 68

[00768] Синтез 4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (68)

[00769] Соединения 68B, 68C, 68D и 68 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 67B, 4B, 1 и 8F, с использованием Соединений 68A, 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты, 68B с использованием 1,4-диоксана и H₂O в качестве растворителя, 68C и 68D вместо Соединений 67A, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 68B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 445 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,21-4,24 (м, 2H), 4,56 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,88-6,91 (м, 3H), 7,02-7,07 (м, 4H), 7,40-7,42 (м, 2H). Соединение 68C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 511 [M+H]⁺. Соединение 68D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 391 [M+H]⁺. Соединение 68: LC-MS (ESI) масса/заряд: 363 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,54 (с, 2H), 7,48-7,56 (м, 6H), 7,77 (с, 1H).

[00770] Пример 69

[00771] Синтез 4-((3,4-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (69)

[00772] Соединения 69B, 69C и 69 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 69A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 69B и 69C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 69B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,64 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,74-6,77 (м, 2H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83-6,86 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 69C: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,69 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 6,56 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 2H), 7,05-7,07 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,73 (уш с, 1H). Соединение 69: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 13,47 (уш с, 1H), 15,06 (уш с, 1H).

[00773] Пример 70

[00774] Синтез 4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (70)

[00775] Смесь трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата (70A) (1,5 г, 7,29 ммоль), 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (1,5 г, 7,29 ммоль), Cu(OAc)₂ (1,57 г, 8,75 ммоль), и K₃PO₄ (3,09 г, 14,58 ммоль) в DMSO (30 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой (100 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 70B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]⁺.

[00776] Смесь Соединения 70B (432 мг, 1,2 ммоль) и раствора HCl в 1,4-диоксане (4 M, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали для получения Соединения 70C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 261 [M+H]⁺.

[00777] Соединения 70D, 70E и 70 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 70C с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 70D и 70E вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 70D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 70E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 70: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 1,58-1,60 (м, 2H), 1,71-1,73 (м, 1H), 2,31-2,33 (м, 1H), 2,89-2,94 (м, 2H), 3,33-3,51 (м, 3H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00778] Пример 71

[00779] Синтез 4-((1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (71)

[00780] Соединения 71B, 71C, 71D, 71E и 71 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 70B, 70C, 6B, 8F и 1, с использованием 4-хлорфенилбороновой кислоты, Соединений 71A с использованием дихлорметана в качестве растворителя, 71B с использованием EtOAc в качестве растворителя, Промежуточного соединения A, 71C с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 71D и 71E вместо 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 70A с использованием DMSO в качестве растворителя, 70B с использованием 1,4-диоксана в качестве растворителя, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 71B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 311 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,46 (с, 9H), 1,51-1,59 (м, 2H), 2,03-2,06 (м, 2H), 2,79-2,86 (м, 2H), 3,54-3,61 (м, 3H), 4,47 (br, 1H), 6,82-6,86 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H). Соединение 71C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 211 [M+H]⁺. Соединение 71D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 470 [M+H]⁺. Соединение 71E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 71: LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 1,59-1,62 (м, 2H), 1,97-2,00 (м, 2H), 2,80-2,86 (м, 2H), 3,51 (br, 1H), 3,62-3,66 (м, 2H), 6,96-6,99 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H).

[00781] Пример 72

[00782] Синтез циклопропил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 2,2,2-трифторацетата (72)

[00783] Соединение 72 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 19A, с использованием Соединения 62 вместо Соединения 9A, LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,82-0,89 (м, 4H), 4,42-4,44 (м, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60-7,71 (м, 6H).

[00784] Пример 73

[00785] Синтез 4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (73)

[00786] Соединения 73B, 73C, 73D, 73E и 73 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 70B, 70C, 6B, 8F и 1, с использованием Соединений 73A, 73B, Промежуточного соединения A, 73C с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 73D и 73E вместо Соединений 70A, 70B, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 73B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 347 [M+H]⁺. Соединение 73C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 247 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 2,14-2,22 (м, 1H), 2,44-2,53 (м, 1H), 3,34-3,45 (м, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 4,00-4,05 (м, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 73D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 506 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,82-1,89 (м, 1H), 2,01-2,09 (м, 1H), 3,04-3,07 (м, 1H), 3,18-3,39 (м, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,23-4,28 (м, 1H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,48 (д, J=3,2 Гц, 2H), 6,41(д, J=9,2 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06-7,11 (м, 4H). Соединение 73E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 478 [M+H]⁺. Соединение 73: LC-MS (ESI) масса/заряд: 358 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,05-2,13 (м, 1H), 2,28-2,36 (м, 1H), 3,21-3,42 (м, 3H), 3,58-3,62 (м, 1H), 4,26 (с, 1H), 6,58(д, J=9,2 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[00787] Пример 74

[00788] Синтез 4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (74)

[00789] Соединения 74A, 74B, 74C, 74D и 74 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 70B, 70C, 6B, 1 и 8F, с использованием Соединений 71A, 74A с использованием дихлорметана в качестве растворителя, Промежуточного соединения A, 74B с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 74C и 74D вместо Соединений 70A, 70B с использованием 1,4-диоксана в качестве растворителя, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 1E и 8E. Соединение 74A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]⁺. Соединение 74B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 261 [M+H]⁺. Соединение 74C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 74D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺. Соединение 74: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 1,53-1,56 (м, 2H), 1,99-2,02 (м, 2H), 2,82-2,88 (м, 2H), 3,51-3,53 (м, 1H), 3,63-3,66 (м, 2H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,16-7,18 (м, 2H).

[00790] Пример 75

[00791] Синтез 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (75)

[00792] Соединения 75A, 75B и 75 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 63A, 1 и 8F, с использованием Соединений 58B с использованием K₂CO₃ в качестве основания, 75A и 75B вместо Соединений 61F с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания, 1E и 8E. Соединение 75A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 477 [M+H]⁺. Соединение 75B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺. Соединение 75: LC-MS (ESI) масса/заряд: 329 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,28 (с, 3H), 6,77-6,79 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 2H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,61-7,63 (м, 2H).

[00793] Пример 76

[00794] Синтез 4-((6-хлорхинолин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (76)

[00795] Смесь 2,6-дихлорхинолина (Соединение 76A) (1,97 г, 10 ммоль), ацетамида (12 г, 200 ммоль), и K₂CO₃ (7 г, 50 ммоль) нагревали при 200°C под азотом в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили H₂O (200 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 76B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 179 [M+H]⁺.

[00796] Соединения 76C, 76D и 76 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 76B с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 76C и 76D вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 76C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 76D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺. Соединение 76: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,61-7,64 (м, 1H), 7,85 (уш с, 1H), 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,18-8,25 (м, 2H), 10,13 (уш с, 1H).

[00797] Пример 77

[00798] Синтез 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (77)

[00799] Соединения 77B, 77C и 77 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 77A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 77B и 77C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 77B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺. Соединение 77C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺. Соединение 77: LC-MS (ESI) масса/заряд: 259 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,71-1,69 (м, 4H), 2,68-2,62 (м, 4H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 8,79 (с, 1H).

[00800] Пример 78

[00801] Синтез 4-((4-хлорнафталин-1-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (78)

[00802] Соединения 78B, 78C и 78 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 78A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 78B и 78C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 78B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 437 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,67 (с, 3H), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,03 (с, 2H), 6,38-6,47 (м, 4H), 6,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,53 (м, 1H), 7,61-7,68 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 78C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 409 [M+H]⁺. Соединение 78: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74-7,79 (м, 2H), 8,04-8,07 (м, 1H), 8,13-8,14 (м, 1H), 8,22-8,25 (м, 1H), 9,05 (с, 1H), 13,68 (с, 1H), 15,06 (с, 1H).

[00803] Пример 79

[00804] Синтез 4-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (79)

[00805] Соединения 79B, 79C и 79 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1 с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 79A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 79B и 79C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 79B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺. Соединение 79C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+H]⁺. Соединение 79: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,67 (д, J=10,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=11,3 Гц, 2H), 9,16 (с, 1H), 13,52 (с, 1H), 14,96 (с, 1H).

[00806] Пример 80

[00807] Синтез 4-((3,4-дифторфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (80)

[00808] Соединения 80B, 80C и 80 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 80A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 80B и 80C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 80B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 389 [M+H]⁺. Соединение 80C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]⁺. Соединение 80: LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,28-7,41 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 13,37 (с, 1H), 14,96 (с, 1H).

[00809] Пример 81

[00810] Синтез (пивалоилокси)метил 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (81)

[00811] Соединение 81A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Промежуточного соединения A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 220 [M+H]⁺.

[00812] К раствору Соединения 81A (2,3 г, 10,4 ммоль) в CH₃CN (8 мл) добавляли TrtCl (2,9 г, 10,4 ммоль) и Et₃N (2,17 г, 15,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 81B. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[00813] Соединения 81C, 81D, 81E и 81 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F, 54C и 1, с использованием Соединений 81B, 58A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 81C, 81D и 81E вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E, 54B и 1E. Соединение 81C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 607 [M+Na]⁺. Соединение 81D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555. [M-H]^-. Соединение 81E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 669 [M-H]^-. Соединение 81: LC-MS (ESI) масса/заряд: 429 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,16 (с, 9H), 5,97 (с, 2H), 7,47 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,67(д, J=6,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H).

[00814] Пример 82

[00815] Синтез 4-((6-хлорнафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (82)

[00816] Соединения 82B, 82C, 82D, 82E и 82 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 61D, 61E, 6B 1 и 8F, с использованием Соединений 82A, 82B, Промежуточного соединения A, 82C с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 82D и 82E вместо Соединений 61C, 61E, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 1E и 8E. Соединение 82B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 276 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,51 (с, 9H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 9,64 (с, 1H). Соединение 82C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 178 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 5,49 (с, 2H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (с, J=8,8 Гц, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 82D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 437 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=8,8 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,38-4,43 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H). Соединение 82E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,34-4,42 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 15,12 (с, 1H). Соединение 82: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,47 (с, 1H).

[00817] Пример 83

[00818] Синтез 4-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (83)

[00819] Соединения 83B, 83C и 83 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 83A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 83B и 83C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 83B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 437 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,69 (с, 3H), 4,02-4,07 (м, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09-7,16 (м, 4H), 8,67 (с, 1H). Соединение 83C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 409 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,67 (с, 3H), 5,18 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 83: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,34 (с, 1H), 13,42 (с, 1H), 15,01 (с, 1H).

[00820] Пример 84

[00821] Синтез 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (84)

[00822] Соединения 84B, 84C и 84 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 84A с использованием Cs₂CO₂ в качестве основания и 1,4-диоксана в качестве растворителя, 84B и 84C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания и толуола в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 84B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺. Соединение 84C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 365 [M+H]⁺. Соединение 84: LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,86-2,91 (м, 2H), 3,53-3,71 (м, 2H), 4,38-4,59 (м, 2H), 7,09-7,30 (м, 4H), 12,83 (уш с, 1H), 14,78 (уш с, 1H).

[00823] Пример 85

[00824] Синтез 4-((6-бромнафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (85)

[00825] Соединения 85A, 85B и 85 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 56A с использованием K₃PO₄ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 85A и 85B вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания и толуола в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 85A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 481 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,38-4,43 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 85B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 453 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,30 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,83 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 85: LC-MS (ESI) масса/заряд: 333 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 13,39 (с, 1H), 15,01 (с, 1H).

[00826] Пример 86

[00827] Синтез 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (86)

[00828] К раствору 4'-хлорбифенил-4-ола (86A) (200 мг, 1 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 40 мг, 1 ммоль) под N₂ при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли Промежуточное соединение A (340 мг, 1 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 27% об./об.) для получения Соединения 86B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 464 [M+H]⁺.

[00829] Соединения 86C и 86 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1 и 8F с использованием Соединений 86B и 86C вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 86C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. Соединение 86: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 4H).

[00830] Пример 87

[00831] Синтез 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (87)

[00832] Соединения 87B, 87C, 87D и 87 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 86B, 8F и 1, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты, Соединений 87A с использованием DME и H₂O в качестве растворителя, 87B, 87C и 87D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 86A, 8E и 1E. Соединение 87B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,82 (с, 1H), 6,90-6,92 (м, 2H), 7,25-7,27 (м, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,52-7,55 (м, 2H). Соединение 87C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,76-6,79 (м, 2H), 6,81-6,84 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,51-7,54 (м, 2H). Соединение 87D: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,68 (с, 3H), 5,40 (с, 2H), 6,83-6,85 (м, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 7,16-7,18 (м, 2H), 7,43-7,47 (м, 2H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,73-7,75 (м, 2H). Соединение 87: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,14-7,18 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,66-7,70 (м, 2H), 7,75-7,79 (м, 2H).

[00833] Пример 88

[00834] Синтез 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (88)

[00835] Соединения 88B, 88C и 88 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 88A, 88B и 88C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 88B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,23 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,58 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,75-6,77 (м, 2H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 88C: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,70 (с, 3H), 5,43 (с, 2H), 6,81-6,83 (м, 2H), 7,10-7,12 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 13,24 (уш с, 1H). Соединение 88: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,11 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00836] Пример 89

[00837] Синтез 4-((6-бромнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (89)

[00838] Соединения 89B, 89C и 89 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 89A, 89B и 89C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 89B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,65 (с, 3H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,67-6,69 (м, 2H), 6,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,14-7,26 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 89C: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,62 (с, 3H), 5,43 (с, 2H), 6,76-6,78 (м, 2H), 7,14-7,17 (м, 3H), 7,34 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 89: LC-MS (ESI) масса/заряд: 334 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,43 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[00839] Пример 90

[00840] Синтез 4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (90)

[00841] Смесь 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (1,5 г, 7,28 ммоль), пирролидин-3-ола (Соединение 90A) (0,63 г, 7,28 ммоль), Cu(OAc)₂ (1,57 г, 8,75 ммоль), и K₃PO₄ (3,09 г, 14,58 ммоль) в DMSO (20 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 40% об./об.) для получения Соединения 90B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 248 [M+H]⁺.

[00842] Смесь Соединения 90B (100 мг, 0,40 ммоль), Промежуточного соединения H (93 мг, 0,34 ммоль), и PPh₃ (132 мг, 0,51 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли по каплям к DIAD (103 мг, 0,51 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали для получения продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 90C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 507 [M+H]⁺.

[00843] Соединения 90D и 90 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 90C и 90D вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 90D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 479 [M+H]⁺. Соединение 90: LC-MS (ESI) масса/заряд: 359 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 2,27-2,35 (м, 2H), 3,38-3,45 (м, 3H), 3,64-3,68 (м, 1H), 5,35 (с, 1H), 6,59 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,82 (с, 1H), 14,81 (с, 1H).

[00844] Пример 91

[00845] Синтез 4-(3,5-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (91)

[00846] Соединения 91B, 91C и 91 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 91A, 91B и 91C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 91B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 91C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M-H]^-. Соединение 91: LC-MS (ESI) масса/заряд: 272 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,23 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00847] Пример 92

[00848] Синтез 4-((4-хлорнафталин-1-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (92)

[00849] Соединения 92B, 92C и 92 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 92A, 92B и 92C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 92B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 92C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺. Соединение 92: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆ ): δ (м.д.) 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[00850] Пример 93

[00851] Синтез метил 4-((6-бромнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (93)

[00852] К раствору Соединения 89C (60 мг, 0,132 ммоль) в CH₃CN (10 мл) и MeOH (10 мл) добавляли раствор TMSCHN₂ в гексане (2 M, 0,2 мл, 0,41 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺.

[00853] Соединение 93 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 93A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,76 (с, 3H), 7,44 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00854] Пример 94

[00855] Синтез 4-(3,4-дифторфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (94)

[00856] Соединения 94B, 94C и 94 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 94A, 94B и 94C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 94B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 801 [2M+Na]⁺. Соединение 94C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 745 [2M+Na]⁺. Соединение 94: LC-MS (ESI) масса/заряд: 242 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 6,92-6,97 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H).

[00857] Пример 95

[00858] Синтез 4-(2,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (95)

[00859] Соединения 95B, 95C и 95 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 95A, 95B и 95C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 95B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 95C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M-H]^-. Соединение 95: LC-MS (ESI) масса/заряд: 272 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,20 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[00860] Пример 96

[00861] Синтез 4-(4-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (96)

[00862] Соединения 96B, 96C и 96 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 96A, 96B и 96C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 96B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 96C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 432 [M+Na]⁺. Соединение 96: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,17-7,19 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[00863] Пример 97

[00864] Синтез 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (97)

[00865] Соединения 97B, 97C и 97 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 97A, 97B и 97C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 97B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408[M+H]⁺. Соединение 97C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺. Соединение 97: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,70 (м, 4H), 2,64 (с, 4H), 6,62 (с, 1H). 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H). 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[00866] Пример 98

[00867] Синтез метил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 2,2,2-трифторацетата (98)

[00868] Раствор Соединения 88B (200 мг, 0,5 ммоль) и концентрированной H₂SO₄ (0,1 мл) в MeOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюентов (ацетонитрил в воде, от 0% до 100% об./об.) для получения Соединения 98A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺.

[00869] Соединение 98 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 98A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 3,87 (с, 3H), 7,10 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00870] Пример 99

[00871] Синтез 4-(бензо[d]тиазол-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (99)

[00872] Соединения 99B, 99C и 99 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 99A с использованием NMP в качестве растворителя, 99B и 99C вместо 4-бромфенола с использованием DMF в качестве растворителя, Соединений 8E и 1E. Соединение 99B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 411 [M+H]⁺. Соединение 99C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺. Соединение 99: LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,31 (дд, J ₁ =8,4 Гц, J ₂ =2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H).

[00873] Пример 100

[00874] Синтез 4-(2,5-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (100)

[00875] Соединения 100B, 100C и 100 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 100A, 100B и 100C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 100B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 100C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M-H]^-. Соединение 100: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00876] Пример 101

[00877] Синтез 1-(ацетоксиметил)-4-((6-бромнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (101)

[00878] Соединение 101 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51, с использованием хлорметилацетата и Соединения 89 вместо хлорметилпивалата и Соединения 16, LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,09 (с, 3H), 6,15 (с, 2H), 7,37 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2 Гц, 1H).

[00879] Пример 102

[00880] Синтез 4-(3,4-дихлорфенокси)-1-((пивалоилокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (102)

[00881] Соединение 102 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51, с использованием Соединения 88 вместо Соединения 16, LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+18]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,04 (с, 9H), 5,72 (с, 2H), 6,88 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00882] Пример 103

[00883] Синтез 4-(3,4-дихлорфенокси)-1-((изобутирилокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (103)

[00884] Соединение 103 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51, с использованием хлорметил изобутирата и Соединения 88 вместо хлорметилпивалата и Соединения 16, LC-MS (ESI) масса/заряд: 391 [M+18]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,07 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,58-2,59 (м, 1H), 6,18 (с, 2H), 7,03 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00885] Пример 104

[00886] Синтез 1-(ацетоксиметил)-4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (104)

[00887] Соединение 104 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51 с использованием хлорметилацетата и Соединения 88 вместо хлорметилпивалата и Соединения 16, LC-MS (ESI) масса/заряд: 363 [M+18]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 2,08 (с, 3H), 6,15 (с, 2H), 7,05 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 1H).

[00888] Пример 105

[00889] Синтез ацетоксиметил 4-((6-бромнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (105)

[00890] Соединения 105A, 105B, 105C, 105D и 105 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1, 54A, 8F, 54C и 54, с использованием Соединений 89B, 105A, 105B, 105C, хлорметилацетата, и 105D вместо Соединений 1E, 33, 8E, 54B, хлорметилпивалата и 54C. Соединение 105A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 362 [M+H]⁺. Соединение 105B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,21 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,27 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,17-7,20 (м, 6H), 7,29-7,35 (м, 11H), 7,45-7,53 (м, 2H), 7,66-7,63 (м, 1H), 7,94-7,95 (м, 1H). Соединение 105C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M-Trt]⁺. Соединение 105D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 105: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,96 (с, 3H), 5,83 (с, 2H), 7,45 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00891] Пример 106

[00892] Синтез 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (106)

[00893] Смесь 6-бром-2-нафтойной кислоты (Соединение 106A) (3,00 г, 11,47 ммоль), CuI (2,19 г, 11,50 ммоль), и CuCl (11,70 г, 114,64 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 150°C под азотом в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разводили водным раствором HCl (3 M, 100 мл). Образовавшийся твердый осадок фильтровали, и промывали водой (100 мл). Суспендировали в THF (100 мл), фильтровали, и промывали THF (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в водном растворе HCl (3 M, 100 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и фильтровали. Отжатый осадок отмывали водой (50 мл) и CH₃CN (50 мл) и сушили в вакууме для получения Соединения 106B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 205 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,61-7,64 (м, 1H), 7,99-8,05 (м, 2H), 8,15-8,19 (м, 2H), 8,65 (с, 1H), 13,18 (с, 1H).

[00894] Смесь Соединения 106B (3,00 г, 14,56 ммоль), N, O-диметилгидроксиламин гидрохлорида (1,71 г, 17,47 ммоль), Et₃N (4,41 г, 43,68 ммоль), и HATU (8,30 г, 21,84 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (160 мл), промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 80% об./об.) для получения Соединения 106C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 250 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,31 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,71-7,74 (м, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,24 (с, 1H).

[00895] К раствору Соединения 106C (3,00 г, 12,05 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли раствор MeMgBr в Et₂O (3 M, 6,4 мл, 19,28 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 16 часов. Реакционную смесь останавливали реакцию метанолом (10 мл) и водным раствором HCl (3 M, 50 мл), и экстрагировали этилацетатом (160 мл). Экстракт отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 106D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 205 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 2,70 (с, 3H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99-8,05 (м, 2H), 8,14-8,20 (м, 2H), 8,71 (с, 1H).

[00896] К раствору Соединения 106D (2,38 г, 11,67 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли m-CPBA (3,00 г, 17,50 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Добавляли другую часть m-CPBA (3,00 г, 17,50 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 20% об./об.) для получения Соединения 106E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 221 [M+H]⁺.

[00897] Соединения 106F, 106G, 106H и 106 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F, 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 106E, 106F, 106G и 106H вместо Соединений 8E, 86A, 8E и 1E. Соединение 106F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 179 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,11-7,14 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71-7,77 (м, 2H), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H). Соединение 106G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,63 (с, 3H), 3,97 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,48 (с, 2H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90-7,95 (м, 1H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 106H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,61 (с, 3H), 5,30 (с, 2H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц. 1H), 8,01 (с, 1H). Соединение 106: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,19-7,52 (м, 2H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H).

[00898] Пример 107

[00899] Синтез (пивалоилокси)метил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (107)

[00900] Соединения 107A, 107B, 107C, 107D и 107 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1, 54A, 8F, 51 и 1, с использованием Соединений 88B, 107A, 107B, 107C и 107D вместо Соединений 1E, 33, 8E, 16 и 1E. Соединение 107A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+ H]⁺. Соединение 107B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 566 [M+Na]⁺. Соединение 107C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 538 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,08-7,12 (м, 7H), 7,37-7,43 (м, 10H), 7,58-7,60 (м, 1H), 13,50 (с, 1H). Соединение 107D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 652 [M+Na]⁺. Соединение 107: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H₂O]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,17 (с, 9H), 5,93 (с, 2H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,50-7,52 (м, 1H).

[00901] Пример 108

[00902] Синтез (изобутирилокси)метил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (108)

[00903] Соединения 108A и 108 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 51 и 1, с использованием хлорметил изобутирата, Соединений 107C и 108A вместо хлорметил пивалата, Соединений 16 и 1E. Соединение 108A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 633 [M+H₂O]⁺. Соединение 108: LC-MS (ESI) масса/заряд: 391 [M+H₂O]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,10 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,46-2,54 (м, 1H), 5,84 (с, 2H), 6,87-6,90 (м, 1H), 7,06-7,07 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H).

[00904] Пример 109

[00905] Синтез ацетоксиметил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (109)

[00906] Соединения 109A и 109 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 51 и 1, с использованием хлорметилацетата, Соединений 107C и 109A вместо хлорметилпивалата, Соединений 16 и 1E. Соединение 109A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 605 [M+H₂O]⁺. Соединение 109: LC-MS (ESI) масса/заряд: 346 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 2,01 (с, 3H), 5,82 (с, 2H), 6,87-6,90 (м, 1H), 7,07-7,08 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H).

[00907] Пример 110

[00908] Синтез циклопропил 4-((6-бромнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (110)

[00909] Соединения 110A и 110 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 19A и 1, с использованием Соединений 105C с использованием TEA в качестве основания и дихлорметана в качестве растворителя и 110A вместо Соединений 9A с использованием DIPEA в качестве основания и DMF в качестве растворителя и 1E. Соединение 110A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 0,58-0,68 (м, 4H), 4,23-4,28 (м, 1H), 7,16-7,19 (м, 6H), 7,28-7,35 (м, 11H), 7,45-7,53 (м, 2H), 7,66-7,68 (м, 1H), 7,94-7,95 (м, 1H). Соединение 110: LC-MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,36-0,40 (м, 2H), 0,58-0,63 (м, 2H), 4,15-4,19 (м, 1H), 7,40 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[00910] Пример 111

[00911] Синтез 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (111)

[00912] К суспензии метилтрифенилфосфоний бромида (10,7 г, 30 ммоль) в сухом THF (150 мл) добавляли t-BuOK (3,37 г, 30 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 15 минут. К смеси добавляли раствор 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (Соединение 111A) (3,0 г, 15,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) одной порцией при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 5 часов, к смеси добавляли еще метилтрифенилфосфоний бромида (10,7 г, 30 ммоль) и t-BuOK (3,37 г, 30 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 58 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток разбавляли н-гексаном (100 мл) и пропускали через короткую силикагелевую колонку. Элюент концентрировали для получения Соединения 111B. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,78-2,84 (м, 2H), 2,89-2,94 (м, 2H), 5,08 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,51 (с, 1H).

[00913] К раствору Соединения 111B (907 мг, 4,56 ммоль) в 95% MeOH (20 мл) при 0°C добавляли гидрокси(тозилокси)йодобензол (1,8 г, 4,56 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (120 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 111C. Продукт использовали сразу на следующем этапе без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 215 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,34 (с, 1H).

[00914] Соединения 111D, 111E, 111F и 111 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 111C, 111D, 111E и 111F вместо Соединений 57B, 90B, 8E и 1E. Соединение 111D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 199 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,86 (м, 1H), 1,97-2,04 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,76-2,79 (м, 1H), 2,88-2,95 (м, 1H), 2,98-3,03 (м, 1H), 4,13-4,19 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,18 (с, 1H). Соединение 111E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,94-2,13 (м, 2H), 2,69-2,84 (м, 3H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,02-5,16 (м, 2H), 5,66-5,71 (м, 1H), 6,74-6,76 (м, 2H), 6,96-6,98 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,19 (с, 1H). Соединение 111F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 448 [M+H]⁺. Соединение 111: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,12-2,21 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,97-3,08 (м, 2H), 3,20-3,25 (м, 1H), 5,17 (т, J=4,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,27 (с, 1H).

[00915] Пример 111-1 и 111-2

[00916] Синтез (R)-4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (111-1) и (S)-4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (111-2)

[00917] К суспензии метилтрифенилфосфоний бромида (10,7 г, 30 ммоль) в сухом THF (150 мл) добавляли t-BuOK (3,37 г, 30 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 15 минут. К смеси добавляли раствор 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (111A) (3,0 г, 15,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) одной порцией при 0°C. Затем перемешивали при 0°C в течение 5 часов, к смеси добавляли еще метилтрифенилфосфоний бромида (10,7 г, 30 ммоль) и t-BuOK (3,37 г, 30 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 58 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток разбавляли н-гексаном (100 мл) и пропускали через короткую силикагелевую колонку. Элюент концентрировали для получения Соединения 111B в виде бесцветного масла (2,3 г, выход 75%). LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,78-2,84 (м, 2H), 2,89-2,94 (м, 2H), 5,08 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,51 (с, 1H).

[00918] К раствору Соединения 111B (907 мг, 4,56 ммоль) в 95% MeOH (20 мл) при 0°C добавляли гидрокси(тозилокси)йодобензол (1,8 г, 4,56 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (120 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 111C в виде желтого твердого осадка (980 мг, выход 100%). Неочищенный продукт использовали сразу на следующем этапе без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 215 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,03 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,34 (с, 1H).

[00919] Соединения 111D, 111E, 111F и 111 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 111C, 111D, 111E и 111F вместо Соединений 57B, 90B, 8E и 1E. Соединение 111D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 199 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,86 (м, 1H), 1,97-2,04 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,76-2,79 (м, 1H), 2,88-2,95 (м, 1H), 2,98-3,03 (м, 1H), 4,13-4,19 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,18 (с, 1H). Соединение 111E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,94-2,13 (м, 2H), 2,69-2,84 (м, 3H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,02-5,16 (м, 2H), 5,66-5,71 (м, 1H), 6,74-6,76 (м, 2H), 6,96-6,98 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,19 (с, 1H). Соединение 111F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 448 [M+H]⁺. Соединение 111: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,12-2,21 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,97-3,08 (м, 2H), 3,20-3,25 (м, 1H), 5,17 (т, J=4,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,27 (с, 1H).

[00920] Соединение 111 (130 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ и ВЭЖХ для получения Соединения 111-1 в виде белого твердого вещества (29 мг, выход 22%) и Соединения 111-2 в виде белого твердого вещества (29 мг, выход 22%). Соединение 111-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,14-2,19 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 1H), 2,98-3,09 (м, 2H), 3,20-3,26 (м, 1H), 5,17 (уш с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,28 (с, 1H). Условия хирального разделения: н-гексан/EtOH с 0,1% диэтиламином (30/70); IE (4,6×250 мм, 5 мкм), время удержания: 7,69 мин. Представляет собой смесь в виде подвижной фазы; Соединение 111-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,16-2,21 (м, 2H), 2,80-2,88 (м, 1H), 3,00-3,11 (м, 2H), 3,23-3,28 (м, 1H), 5,19 (уш с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,30 (с, 1H). Условия хирального разделения: н-гексан/EtOH с 0,1% диэтиламином (30/70); IE (4,6×250 мм, 5 мкм), время удержания: 12,62 мин.

[00921] Пример 112

[00922] Синтез циклопропил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (112)

[00923] Соединения 112A и 112 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 19A и 1, с использованием Соединений 107C с использованием дихлорметана в качестве растворителя и 112A вместо Соединений 9A с использованием DMF в качестве растворителя и 1E. Соединение 112A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 578 [M+Na]⁺. Соединение 112: LC-MS (ESI) масса/заряд: 314 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 0,64-0,65 (м, 2H), 0,75-0,77 (м, 2H), 4,31-4,33 (м, 1H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,31-7,32 (м, 1H), 7,51-7,53 (м, 1H).

[00924] Пример 113

[00925] Синтез 4-(хинолин-7-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (113)

[00926] Соединения 113B, 113C и 113 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 113A, 113B и 113C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 113B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺. Соединение 113C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]⁺. Соединение 113: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,52 (с, 1H), 7,53-7,62 (м, 1H), 7,65-7,68 (м, 1H), 8,16 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,00 (д, J=4,4 Гц, 1H).

[00927] Пример 114

[00928] Синтез 4-(3-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (114)

[00929] Соединения 114B, 114C и 114 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 114A, 114B и 114C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 114B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 114C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,32 (с, 3H), 5,28 (с, 2H), 6,74-6,82 (м, 4H), 7,01-7,03 (м, 1H), 7,06-7,09 (м, 2H), 7,35 (т, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 114: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,09-7,17 (м, 3H), 7,50 (т, J=8,4 Гц, 1H).

[00930] Пример 115

[00931] Синтез 4-(хинолин-3-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (115)

[00932] Соединения 115B, 115C и 115 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 115A, 115B и 115C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 115B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺. Соединение 115C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,56 (с, 3H), 5,41 (с, 2H), 6,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,54 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,8 Гц, 1H). Соединение 115: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,62 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,8 Гц, 1H).

[00933] Пример 116

[00934] Синтез циклопропил 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (116)

[00935] Соединение 116 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 19A, с использованием Соединения 97 вместо Соединения 9A, LC-MS (ESI) масса/заряд: 300 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,52-1,54 (м, 2H), 1,65-1,67 (м, 2H), 1,77-1,80 (м, 4H), 2,71-2,72 (м, 4H), 4,21-4,23 (м, 1H), 6,63-6,68 (м, 2H), 6,96-6,98 (м, 1H).

[00936] Пример 117

[00937] Синтез 4-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (117)

[00938] Соединения 117B, 117C, 117D и 117 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 117A, 117B, 117C и 117D вместо Соединений 57B, 90B, 8E и 1E. Соединение 117B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 131 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,75-1,80 (м, 1H), 2,01-2,15 (м, 1H), 2,80-2,94 (м, 2H), 2,95-2,98 (м, 1H), 3,03-3,18 (м, 1H), 4,15-4,21 (м, 1H), 7,07-7,13 (м, 4H). Соединение 117C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 117D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺. Соединение 117: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,99-2,03 (м, 1H), 2,08-2,15 (м, 1H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,91-2,98 (м, 2H), 3,19-3,25 (м, 1H), 5,06-5,07 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 4H).

[00939] Пример 118

[00940] Синтез 4-(изохинолин-7-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (118)

[00941] Соединения 118B, 118C и 118 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 118A, 118B и 118C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 118B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺. Соединение 118C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]⁺. Соединение 118: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,56 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,1 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H).

[00942] Пример 119

[00943] Синтез 4-((2-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (119)

[00944] Соединения 119B, 119C, 119D и 119 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 86B, 8F и 1, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты, Соединений 119A с использованием 1,4-диоксана и H₂O в качестве растворителя, 119B, 119C и 119D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 86A, 8E и 1E. Соединение 119B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M-H]^-. Соединение 119C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 548 [M+H]⁺. Соединение 119D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 1061 [2M+Na]⁺. Соединение 119: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,13 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 3H), 7,55-7,59 (м, 2H).

[00945] Пример 120

[00946] Синтез 4-(хинолин-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (120)

[00947] Соединения 120B, 120C и 120 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 120A, 120B и 120C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 120B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,61 (с, 3H), 4,09-4,21 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,63-6,68 (м, 2H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,24 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,8 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H). Соединение 120C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]⁺. Соединение 120: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,55-7,64 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,6 Гц, 1H).

[00948] Пример 121

[00949] Синтез 4-(изохинолин-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (121)

[00950] Соединения 121B, 121C и 121 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 86B, 8F и 1, с использованием Соединений 121A, 121B и 121C вместо Соединений 86A, 8E и 1E. Соединение 121B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,61 (с, 3H), 4,02-4,27 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,60-6,69 (м, 2H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,8 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H). Соединение 121C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,55 (с, 3H), 5,51 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,19 (т, J=7,2 Гц, 1H), 8,50 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=6,4 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H). Соединение 121: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,62 (с, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=6,2 Гц, 1H), 9,58 (с, 1H).

[00951] Пример 122

[00952] Синтез 5-(4-(хинолин-6-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (122)

[00953] Соединения 122A, 122B и 122 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 8F и 1, с использованием 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолона, Промежуточного соединения I с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 122A и 122B вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 122A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 481 [M+H]⁺. Соединение 122B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 453 [M+H]⁺. Соединение 122: LC-MS (ESI) масса/заряд: 333 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,23 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=1,6, 6,4 Гц, 2H), 8,11-8,15 (м, 2H), 8,34 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,8 Гц, 1H).

[00954] Пример 123

[00955] Синтез 4-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (123)

[00956] К смеси 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ола (Соединение 123A) (1,49 г, 10,0 ммоль), ацетона (3 мл, 50 ммоль), и цианоборогидрида натрия (1,26 г, 20 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 60 капель уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 123B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 192.

[00957] Соединения 123C, 123D и 123 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 123B с использованием NMP в качестве растворителя, 123C и 123D вместо 4-бромфенола с использованием DMF в качестве растворителя, Соединений 8E и 1E. Соединение 123C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 451. Соединение 123D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423. Соединение 123: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,32 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 3,06 (д, J=2,4 Гц, 2H), 3,30 (с, 1H), 3,62-3,66 (м, 2H), 4,37 (с, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,64 (с, 1H).

[00958] Пример 124

[00959] Синтез 4-(2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (124)

[00960] К раствору Соединения 8B (309 мг, 1,0 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксоборолана) (254 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (92 мг, 0,1 ммоль), трициклогексил фосфин (56 мг, 0,2 ммоль) и ацетат калия (196 мг, 2,0 ммоль). Смесь нагревали при 145°C в микроволновом реакторе под азотом в течение 50 минут. Смесь оставляли остывать до комнатной температуры и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и Остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 124A, которое сразу использовали для следующего этапа. LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M-82+H]⁺.

[00961] Соединения 124B, 124C и 124 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединения 124A с использованием K₃PO₄ в качестве основания и DMF/H₂O в качестве растворителя, 124B и 124C вместо Соединения 4A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 124B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺. Соединение 124C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 461 [M+H]⁺. Соединение 124: LC-MS (ESI) масса/заряд: 341 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,77 (с, 1H).

[00962] Пример 125

[00963] Синтез 4-(3,4-дихлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (125)

[00964] Соединения 125A, 125B и 125 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 125A и 125B вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 125A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺. Соединение 125B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 378 [M+H]⁺. Соединение 125: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,73 (д, J=8,4Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,31 (с, 1H).

[00965] Пример 126

[00966] Синтез 4-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (126)

[00967] Соединения 126A, 126B и 126 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 8F и 1, с использованием 4'-хлорбифенил-4-илбороновой кислоты с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 126A и 126B вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 126A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 448 [M+H]⁺. Соединение 126B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 420 [M+H]+. Соединение 126: LC-MS (ESI) масса/заряд: 300 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,54 (д, J=8,8 Гц, 4H). 7,78 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,85-7,91 (м, 3H).

[00968] Пример 127

[00969] Синтез 4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (127)

[00970] К суспензии 4-бромфенола (Соединение 87A) (5,0 г, 29 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (6,8 г, 43,5 ммоль) и молекулярных сит размером 4Å (2,0 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли Cu(OAc)₂ (5,26 г, 29 ммоль), пиридин (11,5 г, 145 ммоль), и DIPEA (18,7 г, 145 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 127A. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,86-6,88 (м, 2H), 6,91-6,94 (м, 2H), 7,28-7,30 (м, 2H), 7,42-7,44 (м, 2H).

[00971] К раствору Соединения 127A (660 мг, 2,3 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -78°C под азотом добавляли раствор n-BuLi в н-гексане (2,5 M, 1,1 мл, 2,76 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К раствору добавляли триизопропилборат (526 мг, 2,76 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Смесь останавливали реакцию H₂O (10 мл), разводили 10% водным раствором HCl (10 мл), перемешивали при комнатной температуре дополнительные 30 минут и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали для получения Соединение 127B, которое сразу использовали для следующего этапа. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[00972] Соединения 127C, 127D и 127 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 127B с использованием толуола/DMF в качестве растворителя, 127C и 127D вместо Соединений 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 127C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 464 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,94-6,97 (м, 2H), 7,01-7,04 (м, 4H), 7,16-7,18 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 2H). Соединение 127D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,77 (с, 3H), 5,39 (с, 2H), 6,78-6,81 (м, 2H), 6,97-7,05 (м, 6H), 7,19-7,21 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 2H). Соединение 127: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,10-7,13 (м, 4H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,84-7,87 (м, 2H), 13,10 (с, 1H), 15,80 (с, 1H).

[00973] Пример 128

[00974] Синтез 4-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (128)

[00975] Соединения 128B, 128C, 128D, 128E и 128 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 27C, 8B, 8F и 1, с использованием Соединений 128A, 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/DMF в качестве растворителя, 128B, Промежуточного соединения A, 128C с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/DMF в качестве растворителя, 128D и 128E вместо Соединений 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 27B, 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 128B: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,30 (дд, J=8,8, 1,2 Гц, 2H), 7,43 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 2H), 7,56-7,60 (м, 4H). Соединение 128C: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,38 (с, 12H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 128D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 498 [M+H]⁺. Соединение 128E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 378 [M+H]⁺. Соединение 128: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,75-7,82 (м, 4H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H).

[00976] Пример 129

[00977] Синтез 4-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (129)

[00978] Соединения 129B, 129C, 129D, 129E и 129 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 27C, 8B, 1 и 8F, с использованием Соединений 129A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/DMF в качестве растворителя, 129B, Промежуточного соединения A, 129C с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/DMF в качестве растворителя, 129D и 129E вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 27B, 8A, 4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 129B: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,53 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (т, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 129C: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,42 (с, 12H), 7,45-7,51 (м, 3H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H). Соединение 129D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺. Соединение 129E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 362 [M+H]⁺. Соединение 129: LC-MS (ESI) масса/заряд: 334 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,57-7,63 (м, 3H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87-7,90 (м, 2H), 8,18 (с, 1H).

[00979] Пример 130

[00980] Синтез 4-(2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (130)

[00981] Соединения 130B, 130C, 130D, 130E и 130 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 127C, 8B, 8F и 1, с использованием Соединений 130A с использованием K₂CO₃ в качестве основания и DMF/H₂O в качестве растворителя, 130B, Промежуточного соединения A, 130C с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/DMF в качестве растворителя, 130D и 130E вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 127B, 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 130B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,15-7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,38-7,40 (м, 2H), 7,45 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 130C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M+H]⁺. Соединение 130D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺. Соединение 130E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺. Соединение 130: LC-MS (ESI) масса/заряд: 334 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 500 МГц): δ (м.д.) 7,48-7,49 (м, 5H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,14 (с, 1H).

[00982] Пример 131

[00983] Синтез 4-(3-(3,4-дихлорфенокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (131)

[00984] Соединения 131B, 131C, 131D, 131E и 131 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 127B, 127C, 8B, 8F и 1, с использованием 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты, Соединений 131A, 131B, Промежуточного соединения A, 131C с использованием толуола/DMF в качестве растворителя, 131D и 131E вместо 4-хлорфенилбороновой кислоты, Соединений 127A, 127B, 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 131B: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 131C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 283 [M+H]⁺. Соединение 131D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 498 [M+H]⁺. Соединение 131E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 470 [M+H]⁺. Соединение 131: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 6,89 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,38-7,41 (м, 2H), 7,50-7,51 (м, 1H), 7,57-7,59 (м, 1H).

[00985] Пример 132

[00986] Синтез 4-(6-хлорхинолин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (132)

[00987] К смеси Соединения 76A (198 мг, 1,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (58 мг, 0,05 ммоль,) в ксилоле (10 мл) добавляли трибутилтин гидрид (582 мг, 2,0 ммоль) и перемешивали при 135°C под азотом в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли этил 5-бром-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (340 мг, 1,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (58 мг, 0,05 ммоль,) и перемешивали при 120°C под азотом в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, останавливали реакцию водой (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 10% до 25% об./об.) для получения Соединения 132A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺.

[00988] Соединения 132B и 132 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 132A и 131B вместо 8E и 1E. Соединение 132B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M-H]^-. Соединение 132: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,92 (д, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[00989] Пример 133

[00990] Синтез 4-(6-хлорнафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (133)

[00991] Соединения 133A, 133B, 133C и 133 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27C, 8B, 1 и 8F, с использованием Соединений 56B с использованием DMSO в качестве растворителя, Промежуточного соединений A, 133A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 133B и 133C вместо Соединений 27B с использованием 1,4-диоксана в качестве растворителя, 8A, 4-дихлорфенил)бороновой кислоты с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 133A: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,30 (с, 12H), 7,30-7,31 (м, 1H), 7,32-7,33 (м, 1H), 7,63-7,79 (м, 3H), 8,25 (с, 1H). Соединение 133B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 133C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺. Соединение 133: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,56-7,59 (м, 1H), 7,99-7,81 (м, 4H), 8,44 (с, 1H).

[00992] Пример 134

[00993] Синтез 4-(7-хлоризохинолин-1-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (134)

[00994] Соединение 134B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 20C, с использованием Соединения 134A вместо 20B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 180 [M+H]⁺.

[00995] К раствору Соединения 134B (562 мг, 3,12 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонил хлорид (3,57 г, 18,73 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (150 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и экстрагировали EtOAc (60 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали H₂O (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 10% до 30% об./об.) для получения Соединения 134C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 180 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,51 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,48 (с, 1H).

[00996] К раствору Соединения 134C (280 мг, 3,12 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли DMF (1 мл) и SOCl₂ (1 мл) и перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 10% до 30% об./об.) для получения Соединения 134D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 198 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,59 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,2 Гц, 1H).

[00997] Соединения 134E, 134F и 134 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 132A, 8F и 1, с использованием Соединений 134D, 134E и 134F вместо Соединений 76A, 8E и 1E. Соединение 134E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 134F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 395 [M+H]⁺. Соединение 134: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,93 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H).

[00998] Пример 135

[00999] Синтез 4-(3-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (135)

[001000] Соединения 135A, 135B и 135 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1 с использованием 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения A с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, Соединений 135A и 135B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 135A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 135B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺. Соединение 135: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,45 (д, J=8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (b, 2H).

[001001] Пример 136

[001002] Синтез 4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (136)

[001003] Соединения 136A, 136B и 136 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1 с использованием 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения A с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, Соединений 136A и 136B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 136A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 136B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺. Соединение 136: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,95 (с, 2H).

[001004] Пример 137

[001005] Синтез 4-(4-(циклопентилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (137)

[001006] Соединения 137A, 137B, 137C, 137D и 137 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 90C, 27C, 4B, 8F и 1 с использованием циклопентилметанола, Соединений 87A с использованием DEAD в качестве связывающего реагента, 137A, 137B, Промежуточного соединения A с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 137C и 137D вместо Соединений 90B, Промежуточного соединения H с использованием DIAD в качестве связывающего реагента, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 137A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,32-1,36 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,81-1,83 (м, 2H), 2,32-2,35 (м, 1H), 3,78 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,76 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2H), 7,35 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2H). Соединение 137B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,32 (с, 12H), 1,32-1,36 (м, 2H), 1,56-1,64 (м, 4H), 1,81-1,83 (м, 2H), 2,32-2,37 (м, 1H), 3,84 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,88 (дд, J=1,6, 6,4 Гц, 2H), 7,72 (дд, J=1,6, 6,4 Гц, 2H). Соединение 137C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺. Соединение 137D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 137: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,31-1,38 (м, 2H), 1,51-1,61 (м, 4H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,28-2,34 (м, 1H), 3,90 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 7,0 (дд, J=2,8, 6 Гц, 2H), 7,71 (дд, J=2,8, 6 Гц, 2H).

[001007] Пример 138

[001008] Синтез 4-(4-(циклопентилокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (138)

[001009] Соединения 138A, 138B, 138C, 138D и 138 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 4B, 8F и 1 с использованием бромциклопентана при комнатной температуре, Соединений 87A, 138A, 138B, Промежуточного соединения A с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 138C и 138D вместо 2-бромпропана при 90°C, Соединений 27A, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 138A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺, Соединение 138B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M+H]⁺. Соединение 138C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 138D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺. Соединение 138: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,62 (м, 2H). 1,70-1,74 (м, 4H), 1,91-1,96 (м, 2H), 4,84-4,87 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,05 (с, 2H).

[001010] Пример 139

[001011] Синтез 4-(2-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (139)

[001012] Соединения 139A, 139B, 139C, 139D и 139 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, 27C, 4B, 8F и 1, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединений 130A с использованием K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 139A, Промежуточного соединения A, 139B с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 139C и 139D вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 139A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,28-7,31 (м, 3H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 139B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 139C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 532 [M+H]⁺. Соединение 139D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 139: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 3H).

[001013] Пример 140

[001014] Синтез 4-(3,4-дигидронафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (140)

[001015] К смеси 3,4-дигидронафталин-2(1H)-она (Соединение 140A) (1,5 г, 10,3 ммоль) в THF (100 мл) добавляли t-BuOK (2,31 г, 20,6 ммоль) при -20°C под азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (5,52 г, 15,5 ммоль) в сухом THF (10 мл) одной порцией при -20°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир, 100% об./об.) для получения Соединения 140B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,71 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,07 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,49 (с, 1H), 7,08-7,10 (м, 1H), 7,14-7,16 (м, 1H), 7,20-7,22 (м, 2H).

[001016] Соединения 140C, 140D, 140E и 140 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27C, 8B, 8F и 1, с использованием Соединений 140B с использованием DMSO в качестве растворителя, Промежуточного соединения A, 140C с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 140D и 140E вместо Соединения 27B с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 8A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 140C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,22 (с, 12H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,12-7,13 (м, 2H), 7,15-7,18 (м, 3H). Соединение 140D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 390 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,51 (с, 2H), 6,42 (с, 1H), 6,81-6,83 (м, 2H), 7,01-7,04 (м, 1H), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,17-7,23 (м, 3H). Соединение 140E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 362 [M+H]⁺. Соединение 140: LC-MS (ESI) масса/заряд: 242 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 2,70-2,71 (м, 2H), 2,86-2,90 (м, 2H), 7,18-7,30 (м, 5H), 13,13 (с, 1H), 15,60 (с, 1H).

[001017] Пример 141

[001018] Синтез 4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (141)

[001019] К смеси Соединения 140 (40 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли 10% Pd/C (20 мг) и перемешивали при комнатной температуре под водородом (1 атм) в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 141. LC-MS (ESI) масса/заряд: 244 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,94-1,99 (м, 1H), 2,08-2,10 (м, 1H), 2,89-2,92 (м, 2H), 2,92-3,04 (м, 2H), 3,60-3,62 (м, 1H), 7,08-7,12 (м, 4H), 13,12 (с, 1H), 15,22 (с, 1H).

[001020] Пример 142

[001021] Синтез 4-(1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (142)

[001022] Соединения 142B, 142C, 142D, 142E и 142 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 63A, 27C, 8B, 8F и 1, с использованием 2-йодопропана, Соединений 142A с использованием K₂CO₃ в качестве основания, 142B, Промежуточного соединения A, 142C с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 142D и 142E вместо йодометана, Соединений 61F с использованием с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания, 27B, 8A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 142B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺. Соединение 142C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺; 260 [M+CH₃CN]⁺. Соединение 142D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 435 [M+H]⁺. Соединение 142E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺. Соединение 142: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,14(д, J=6,4 Гц, 6H), 1,82-1,85 (м, 2H), 2,69 (т, J=6 Гц, 2H), 3,15 (т, J=6 Гц, 2H), 4,06-4,10 (м, 1H), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H).

[001023] Пример 143

[001024] Синтез 4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (143)

[001025] Соединения 143B, 143C, 143D, 143E и 143 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 63A, 27C, 8B, 8F и 1, с использованием 2-йодопропана, Соединений 143A с использованием K₂CO₃ в качестве основания и ацетонитрила в качестве растворителя, 143B, Промежуточного соединения A, 143C с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 143D и 143E вместо йодометана, Соединения 61F с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания, 27B, 8A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 143B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,13 (д, J=6,4 Гц, 6H), 2,74 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,85-2,93 (м, 3H), 3,65 (с, 2H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,23 (м, 2H). Соединение 143C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺. Соединение 143D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 435 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,28 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,80 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,87 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,7-3,79 (м, 5H), 4,30 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,77-6,79 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,95-6,99 (м, 3H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 143E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺. Соединение 143: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (д, J=8,4 Гц, 6H), 3,10-3,37 (м, 3H), 3,65-3,71 (м, 2H), 4,46-4,47 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,70 (м, 2H), 9,72 (bs, 1H).

[001026] Пример 144

[001027] Синтез 4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (144)

[001028] Соединения 144B, 144C, 144D, 144E и 144 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 63A, 27C, 8B, 8F и 1, с использованием 2-йодопропана, Соединений 144A с использованием K₂CO₃ в качестве основания и ацетонитрила в качестве растворителя, 144B, Промежуточного соединения A, 144C с использованием K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 144D и 144E вместо йодометана, Соединений 61F с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания, 27B, 8A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 144B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,74-2,77 (м, 2H), 2,81-2,84 (м, 2H), 2,86-2,93 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H). Соединение 144C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺. Соединение 144D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 435 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,89-2,98 (м, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,77-6,82 (м, 3H), 6,96-7,00 (м, 3H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 144E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺. Соединение 144: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (д, J=8,4 Гц, 6H), 3,10-3,24 (м, 2H), 3,34-3,38 (м, 1H), 3,64-3,71 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,74 (м, 2H), 10,02 (bs, 1H).

[001029] Пример 145

[001030] Синтез 4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (145)

[001031] Соединения 145B, 145C и 145 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 132A, 8F и 1, с использованием Соединений 145A, 145B и 145C вместо Соединений 76A, 8E и 1E. Соединение 145B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 145C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 395 [M+H]⁺. Соединение 145: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H).

[001032] Пример 146

[001033] Синтез 4-(3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (146)

[001034] Смесь Промежуточного соединения J (200 мг, 0,66 ммоль), Соединения 146A, 3-(4-хлорфенил)пирролидина, (143 мг, 0,79 ммоль), HATU (380 мг, 1 ммоль), и DIPEA ( 258 мг, 2 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (15 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая Соединение 146B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 469 [M +H]⁺.

[001035] Соединения 146C и 146 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 1 и 2, с использованием Соединения 146B и Соединения 146C вместо Соединений 1E и 1. Соединение 146C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 349 [M+H]⁺. Соединение 146: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,10-2,20 (м, 1H), 2,38-2,47 (м, 1H), 3,53-3,63 (м, 1H), 3,66-3,81 (м, 2H), 3,99-4,44 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 4H).

[001036] Пример 147

[001037] Синтез 4-(5-хлоризоиндолин-2-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (147)

[001038] Соединения 147B, 147C и 147 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 146B, 1 и 8F, с использованием Соединений 147A с использованием DMF в качестве растворителя, 147B и 147C вместо Соединений 146A с использованием дихлорметана в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 147B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 441 [M+H]⁺. Соединение 147C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺. Соединение 147: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,91-4,93 (м, 2H), 5,37-5,40 (м, 2H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H).

[001039] Пример 148

[001040] Синтез 4-(5-хлориндолин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (148)

[001041] Соединения 148B, 148C и 148 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 146B, 1 и 8F, с использованием Соединений 148A, 148B и 148C вместо Соединений 146A, 1E и 8E. Соединение 147B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 441 [M+H]⁺. Соединение 148C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺. Соединение 148: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,11 (т, J=8,0 Гц, 2H), 4,23-4,25 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001042] Пример 149

[001043] Синтез 4-(3-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (149)

[001044] Соединения 149B и 149C синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 140B и 4B с использованием Соединений 149A с использованием LiHMDS в качестве основания при -78°C, 149B с использованием Et₃N в качестве основания и DMF в качестве растворителя, и 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты вместо Соединения 140A с использованием tBuOK в качестве основания при -20°C, 4A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и (4-бромфенил)бороновой кислоты. Соединение 149B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M-55]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (с, 9H), 2,85-3,00 (м, 2H), 3,78 -3,90 (м, 2H), 6,66-6,81 (м, 1H). Соединение 149C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M-55]⁺.

[001045] Смесь Соединения 149C (300 мг, 1 ммоль) и раствора HCl в EtOAc (3M, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (метанол в этилацетате, 10% об./об.) для получения Соединения 149D. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001046] Смесь Соединения 149D (100 мг, 1 ммоль) и PtO₂ (50 мг) в MeOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре под водородом (1 атм.) в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для получения Соединения 149E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M+H]⁺.

[001047] Соединения 149F, 149G и 149 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 146B, 1 и 8F, с использованием Соединений 149E с использованием дихлорметана в качестве растворителя, 149F и 149G вместо Соединений 146A с использованием DMF в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 149F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺. Соединения 149G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺. Соединения 149: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,00-2,40 (м, 2H), 3,62-4,15 (м, 5H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 2H).

[001048] Пример 150

[001049] Синтез 4-(3-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (150)

[001050] Соединения 150A, 150B, 150C, 150D, 150E и 150 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 149D, 149E, 146B, 1 и 8F, с использованием 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты, Соединений 149B с использованием Et₃N в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 150A, 150B, 150C с использованием дихлорметана в качестве растворителя, 150D и 150E вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 149C, 149D, 146A с использованием DMF в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 150A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M-55]⁺. Соединение 150B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 214 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,28-4,30 (м, 2H), 4,45-4,47 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71(д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 150C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M+H]⁺. Соединение 150D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺. Соединение 150E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺. Соединение 150: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,00-2,11 (м, 1H), 2,27-2,44 (м, 1H), 3,54-4,17 (м, 5H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 2H).

[001051] Пример 151

[001052] Синтез 4-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (151)

[001053] К раствору Промежуточного соединения C-1 (3,34 г, 40 ммоль) и параформальдегида (1,44 г, 48 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли раствор триметилбензилгидроксида аммония (0,668 г, 4 ммоль) в DMSO (20 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом/гексаном (1:3 по объему, 100 мл ×3). Объединенные экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюэнта этилацетат-гексан для получения Соединения 151A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 145 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,49 (с, 2H), 4,97 (т, J=1,6 Гц, 1H), 4,56 (д, J=1,2 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H).

[001054] Смесь Соединения 151A (340 мг, 2,36 ммоль) и 1-(азидометил)-4-метоксибензола (500 мг, 3,07 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 110°C в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата-гексана в качестве элюента для получения Смеси 151B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 278 [M+H]⁺.

[001055] Смесь 151B (60 мг, 0,217 ммоль) и тионилхлорид (0,45 мл) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения 151C, которое сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺.

[001056] Смесь 151C (74 мг, 0,217 ммоль), 5-хлоризоиндолина (38 мг, 0,248 ммоль), и K₂CO₃ (60 мг, 0,435 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Смеси 151D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 413 [M+H]⁺.

[001057] Смесь 151E и Соединения 151 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединения 8F и 1, с использованием Смеси 151D и 151E вместо Соединений 8E и 1E. Смесь 151E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399. Соединение 151: LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,80 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 7,38-7,40 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H).

[001058] Пример 152

[001059] Синтез 4-(((4-хлорнафталин-1-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (152)

[001060] К смеси 1-метилнафталина (Соединение 152A) (1,46 г, 10 ммоль) и SnCl₄ (5,2 г, 20 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли Pb(OAc)₄ (4,4 г, 10 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли Et₂O (80 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюента (метанол в воде, 60% об./об.) для получения Соединения 152B. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,66 (с, 3H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[001061] К смеси Соединения 152B (1,76 г, 10 ммоль) и N-бромсукцинимида (1,94 г, 11 ммоль) в тетрахлориде углерода (40 мл) добавляли BPO (50 мг) при 0°C и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 152C. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,93 (с, 2H), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 2H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[001062] Соединения 152D, 152E и 152 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 35D, 8F и 1 с использованием Соединений 152C, 152D и 152E вместо Соединений 35C, 8E и 1E. Соединение 152D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺. Соединение 152E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 440 [M+H]⁺. Соединение 152: LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,85 (с, 2H), 7,58-7,65 (м, 2H), 7,71-7,74 (м, 2H), 8,23-8,29 (м, 2H).

[001063] Пример 153

[001064] Синтез 4-((3,5-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (153)

[001065] Соединения 153B, 153C и 153 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1 с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 153A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 153B и 153C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 153B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺. Соединение 153C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺. Соединение 153: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 6,93-6,94 (м, 1H), 7,64-7,65 (м, 2H), 9,26 (уш с, 1H).

[001066] Пример 154

[001067] Синтез 4-((2,5-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (154)

[001068] Соединения 154B, 154C и 154 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1 с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 154A с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 154B и 154C вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 154B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺. Соединение 154C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺. Соединение 154: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,01 (дд, J ₁ =4,0 Гц, J ₂ =8,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,85 (с, 1H).

[001069] Пример 155

[001070] Синтез 4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (155)

[001071] Соединения 155B, 155C, 155D и 155 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 6B, 1 и 8F с использованием 4-аминофенилбороновой кислоты, Соединений 155A, Промежуточного соединения A, 155B с использованием K₃PO₄ в качестве основания, 155C и 155D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A, 6A, 1-метилпиперазина с использованием t-BuONa в качестве основания, 1E и 8E. Соединение 155B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺. Соединение 155C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 547 [M+H]⁺. Соединение 155D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺. Соединение 155: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,59-7,61 (м, 1H), 7,70-7,71 (м, 5H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,36 (уш с, 1H), 13,40 (уш с, 1H), 14,97 (уш с, 1H).

[001072] Пример 156

[001073] Синтез 4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (156)

[001074] Соединения 156B, 156C, 156D и 156 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием 4-гидроксифенилбороновой кислоты, Соединений 32A с использованием K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 156A, 156B и 156C вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 156B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M-H]^-. Соединение 156C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 548 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,13, 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,73, 3,75 (с, 3H), 4,20, 4,43 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38, 5,54 (с, 2H), 6,75-6,88 (м, 4H), 7,19-7,27 (м, 3H), 7,38-7,60 (м, 4H). Соединение 156D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M-H]^-. Соединение 156: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,15-7,19 (м, 2H), 7,63 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,72-7,77 (м, 3H), 7,98 (д, J=2 Гц, 1H), 13,34 (b, 1H), 15,32 (b, 1H).

[001075] Пример 157

[001076] Синтез 4-((3'-(пиперидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (157)

[001077] К смеси 3-бромбензоил хлорида (Соединение 157A) (1,09 г, 5 ммоль) и DIPEA (3,22 г, 25 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли пиперидин (2,12 г, 25 ммоль) при -10°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь отмывали последовательно водным раствором HCl (1N, 20 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 157B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 268 [M+H]⁺.

[001078] Соединения 157C, 157D, 157E и 157 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 157B, Промежуточного соединения I, 157C с использованием 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 157D и 157E вместо Соединений 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с использованием толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 157C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺. Соединение 157D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 541[M+H]⁺. Соединение 157E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 513 [M+H]⁺. Соединение 157: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.)1,47-1,60 (м, 6H), 3,29 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 7,15 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,68-7,72 (м, 3H), 13,21 (с, 1H), 15,30 (с, 1H).

[001079] Пример 158

[001080] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (158)

[001081] К смеси Промежуточного соединения A (3,39 г, 10 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли раствор n-BuLi в гексане (2,5 M, 4,0 мл, 10 ммоль) при -78°C под азотом и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. К смеси добавляли DMF (730 мг, 100 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 158A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,86 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 2H), 10,48 (с, 1H).

[001082] Соединения 158B, 158C, 158D и 158 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 158A с использованием EtOAc в качестве растворителя, 158B с использованием DEAD, 106F, 158C и 158D вместо Соединений 57B с использованием MeOH в качестве растворителя, 90B с использованием DIAD, Промежуточного соединения H, 8E и 1E. Соединение 158B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 292 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,80-3,84 (м, 4H), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,79 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 158C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺. Соединение 158D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺. Соединение 158: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 5,49 (с, 2H), 7,28 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001083] Пример 159

[001084] Синтез 4-((4-хлорнафталин-1-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты формиата (159)

[001085] Соединения 159A, 159B и 159 синтезировали при помощи способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1 с использованием Соединений 152C, 159A и 159B вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 159A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺. Соединение 159B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺. Соединение 159: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 6,20 (с, 2H), 7,00-7,07 (м, 1H), 7,61-7,80 (м, 3H), 8,12 (с, 1H), 8,24-8,27 (м, 1H), 8,35-8,41 (м, 1H).

[001086] Пример 160

[001087] Синтез 4-((3'-(пиперидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетат (160)

[001088] Соединение 160A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 4B, с использованием 3-формилфенилбороновой кислоты и Промежуточного соединения I вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты и Соединения 4A, LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,67 (с, 3H), 4,01-4,07 (м, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,66-7,71 (м, 3H), 7,88 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 10,08 (с, 1H).

[001089] Смесь Соединения 160A (160 мг, 0,35 ммоль), пиперидина (36 мг, 0,42 моль) и безводного сульфата магния (500 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 20°C под азотом в течение 0,5 часа. К смеси добавляли NaBH₃CN (26 мг, 0,42 моль) и перемешивали при 20°C в течение 15 часов. Фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 60% об./об.) для получения Соединения 160B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺.

[001090] Соединения 160C и 160 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 160B и 160C вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 160C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 499 [M+H]⁺. Соединение 160: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.)1,33-1,42 (м, 1H), 1,57-1,70 (м, 3H), 1,81-1,84 (м, 2H), 2,87 (с, 2H), 3,34-3,37 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 13,23 (с, 1H), 15,30 (с, 1H).

[001091] Пример 161

[001092] Синтез 4-((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (161)

[001093] Соединения 161A, 161B и 161 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения I с использованием K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, Соединений 161A и 161B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 161A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 498 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl_3, 400 МГц): δ (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 161B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+Na]⁺. Соединение 161: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d _6, 400 МГц): δ (м.д.) 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001094] Пример 162

[001095] Синтез 4-((3'-(циклопентилокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (162)

[001096] Соединения 162A, 162B, 162C, 162D и 162 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 8B, 8F и 1, с использованием бромциклопентана, Соединений 131A, 162A, 162B, Промежуточного соединения I с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 162C и 162D вместо 2-бромпропана, Соединений 27A, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 162A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 162B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M+H]⁺. Соединение 162C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺. Соединение 162D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 162: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,59-1,75 (м, 6H), 1,92-1,95 (м, 2H), 4,90-4,91 (м, 1H), 6,88 (дд, J ₁₌ 8,0 Гц, J ₂₌ 2,0 Гц, 1H), 7,10-7,18 (м, 4H), 7,34 (т, J ₌ 8,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001097] Пример 163

[001098] Синтез 4-((4'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (163)

[001099] Соединения 163A, 163B, 163C и 163 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием 4-гидроксифенилбороновой кислоты, Соединений 30B с использованием K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 163A, 163B и 163C вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 163A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M-H]^-. Соединение 163B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 548 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37-7,45 (м, 4H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 163C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M-H]^-. Соединение 163: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,73-7,76 (м, 4H), 7,82 (с, 1H).

[001100] Пример 164

[001101] Синтез 4-((3'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (164)

[001102] Соединения 164B, 164C, 164D и 164 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 164A, 164B, Промежуточного соединения F с использованием K₃PO₄ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 164C и 164D вместо Соединений 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 164B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺. Соединение 164C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 529 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,24-1,28 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,70-1,74 (м, 4H), 3,19-3,22 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,92-6,96 (м, 2H), 7,04-7,07 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 164D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 499 [M-H]^-. Соединение 164: LC-MS (ESI) масса/заряд: 381 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,54-1,57 (м, 2H), 1,64-1,66 (м, 4H), 3,23-3,25 (м, 4H), 7,01-7,10 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 1H), 7,32 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 13,53 (bs, 1H), 15,81 (bs, 1H).

[001103] Пример 165

[001104] Синтез 4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (165)

[001105] Соединения 165A, 165B, 165C и 165 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8B, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием Соединения 87A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 165A, 165B и 165C вместо Соединений 8A с использованием Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 165A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,89- 6,92 (м, 2H), 7,33- 7,36 (м, 1H), 7,41-7,47 (м, 3H), 7,61 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 165B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 498 [M+H]⁺. Соединение 163C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 470 [M+H]⁺. Соединение 165: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,68- 7,73 (м, 3H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001106] Пример 166

[001107] Синтез 4-((3,4-дихлорфенил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (166)

[001108] Смесь 3,4-дихлорбензойная кислоты (Соединение 166A) (6,0 г, 28,7 ммоль) и серного дихлорида (100 мл) нагревали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения неочищенного Соединения 166B, которое сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки.

[001109] Смесь этилпропиолата (2,82 г, 28,8 ммоль), CuI (5,97 г, 31,4 ммоль), DIPEA (4,2 г, 32,6 ммоль) и Соединения 166B (6,0 г, 28,8 ммоль) в THF (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюция при помощи петролейного эфира/этилацетата: 1/0 до 20/1) для получения Соединения 166C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 271 [M+H]⁺.

[001110] К Соединению 166C (900 мг, 3,33 ммоль) добавляли DAST (5 мл) и две капли этанола (95%). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к смеси добавляли пентан (50 мл), с последующим медленным добавлением раствора HCl (1%, 50 мл). Органические слои разделяли, промывали водой (100 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 166D, которое сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001111] Смесь Соединения 166D (850 мг, 2,9 ммоль) и Промежуточного соединения A-2 (608 мг, 3,73 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ для получения Смеси 166E-1 и 166E-2. LC-MS (ESI) масса/заряд: 456 [M+H]⁺.

[001112] Смесь 166F-1 и 166F-2, и Соединение 166 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Смеси 166E-1 и 166E-2, и 166F-1 и 166F-2 вместо Соединений 8E и 1E. Смесь 166F-1 и 166F-2: сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 877 [2M+Na]⁺. Соединение 166: LC-MS (ESI) масса/заряд: 308 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,50 (дд, J ₁ =2,4 Гц, J ₂ =8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[001113] Пример 167

[001114] Синтез 4-((4,4-дифторциклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (167)

[001115] Соединения 167B, 167C и 167 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 167A, 167B и 167C вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 167B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺. Соединение 167C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 368 [M+H]⁺. Соединение 167: LC-MS (ESI) масса/заряд: 248 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,91-2,11 (м, 8H), 4,85 (с, 1H), 12,89 (с, 1H), 14,78 (с, 1H).

[001116] Пример 168

[001117] Синтез 4-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (168)

[001118] Соединения 168B, 168C и 168 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 168A, 168B и 168C вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 168B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 168C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. Соединение 168: LC-MS (ESI) масса/заряд: 224 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,03 (дт, J=13,2 Гц, 1H), 1,31 (т, J=9,8 Гц, 3H), 1,42 (д, J=9,9 Гц, 1H), 1,54 (дд, J=8,3 Гц, 1H), 1,85 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,02 (дд, J=8,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 1H), 2,57 (с, 1H), 4,90 (д, J=9,6 Гц, 1H).

[001119] Пример 169

[001120] Синтез 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3 триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (169)

[001121] Соединения 169B, 169C, 169D и 169 синтезировали при помощи способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 1 и 8F, с использованием Соединений 169A, 169B, Промежуточного соединения F с K₃CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 169C и 169D вместо Соединений 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 169B: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (с, 12H), 1,61-1,63 (м, 2H), 1,66-1,72 (м, 4H), 3,24-3,28 (м, 4H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 169C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 529 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,60-1,65 (м, 2H), 1,70-1,74 (м, 4H), 3,21-3,24 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06(д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 4H). Соединение 169D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 409 [M+H]⁺. Соединение 169: LC-MS (ESI) масса/заряд: 381 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,81-1,84 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 4H), 2,64-2,68 (м, 4H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68-7,71 (м, 4H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001122] Пример 170

[001123] Синтез 4-((3'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (170)

[001124] Соединения 170A, 170B, 170C, 170D и 170 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 29B, 27C, 1, 4B и 8F, с использованием (бромметил)циклопропана, Соединений 131A, 170A, Промежуточного соединения F, 170B, 170C с K₃CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, и 170D вместо йодоэтана, Соединения 29A, 27B, 1E, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и 8E. Соединение 170A: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 170B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,33-0,37 (м, 2H), 0,61-0,65 (м, 2H), 1,26-1,30 (м, 1H), 1,36 (с, 12H), 3,85 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,02-7,05 (м, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,40 (д, J=7,6 Гц, 1H). Соединение 170C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺. Соединение 170D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺. Соединение 170: LC-MS (ESI) масса/заряд: 368 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,35-0,40 (м, 2H), 0,61-0,66 (м, 2H), 1,28-1,31 (м, 1H), 3,89 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,92 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001125] Пример 171

[001126] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2,-трифторацетата (171)

[001127] Соединение 171A синтезировали с использованием способа, описанного для Промежуточного соединения D-1, с использованием Соединения 56B вместо Промежуточного соединения A, LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,28 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=10,4 Гц, 2H).

[001128] К раствору Соединения 171A (70 мг, 0,25 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -78°C и под азотом добавляли калий третбутоксид (56 мг, 0,5 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор Промежуточного соединения K (88 мг, 0,25 ммоль) в сухом THF (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (метанол в CH₂Cl₂, 20% об./об.) для получения Соединения 171B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 440 [M+H]⁺.

[001129] Соединение 171 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 171B вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 4,60 (с, 2H), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,33 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001130] Пример 172

[001131] Синтез 4-((6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (172)

[001132] Соединения 172A, 172B и 172 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 237D с DEAD, 172A и 172B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B с DIAD, 8E и 1E. Соединение 172A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 460 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,70-1,75 (м, 1H), 1,94-1,98 (м, 1H), 2,47-2,54 (м, 1H), 2,65-2,69 (м, 1H), 2,75-2,80 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,79-3,84 (м, 1H), 4,44 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,5 (д, J=14,8 Гц, 2H), 6,66 (кв, J=2,8, 8 Гц, 1H), 6,81-6,86 (м, 3H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 172B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 432 [M+H]⁺. Соединение 172: LC-MS (ESI) масса/заряд: 312 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,84-1,89 (м, 1H), 2,16-2,19 (м, 1H), 2,82-2,85 (м, 3H), 3,21-3,22 (м, 1H), 3,97-3,99 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 13,24 (с, 1H), 15,60 (с, 1H).

[001133] Пример 173

[001134] Синтез 4-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (173)

[001135] Соединения 173B, 173C, 173D, 173E, 173F и 170 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57B, 57C, 57D, 57E, 8F и 1, с использованием Соединений 173A, 173B, 173C с K₃CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 173D, 173E и 170F вместо Соединений 57A, 57B, 57C с Na₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя, 57D, 8E и 1E. Соединение 173B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 247 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,38 (д, J=18 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=7,6, 18,8 Гц, 1H), 4,66 (дд, J=3,2, 7,2 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,61-7,65 (м, 1H). Соединение 173C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 231 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 2,47-2,50 (м, 1H), 3,29-3,43 (м, 2H), 4,92-4,93 (м, 2H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H). Соединение 173D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,58-2,65 (м, 1H), 3,03-3,09 (м, 1H), 3,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,57-3,63 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,90-4,93 (м, 1H), 5,64 (с, 2H), 6,84-6,91 (м, 3H), 7,08-7,12 (м, 1H), 7,23-7,25 (м, 2H). Соединение 173E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 446 [M+H]⁺. Соединение 173F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 418 [M+H]⁺. Соединение 173: LC-MS (ESI) масса/заряд: 298 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,89-2,94 (м, 2H), 3,45-3,51 (м, 2H), 4,41-4,44 (м, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H).

[001136] Пример 174

[001137] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (174)

[001138] К раствору 6-хлор-2-нафтойной кислоты (106B) (1,00 г, 10,00 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH₄ (295 мг, 2,77 ммоль) несколькими порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, останавливали реакцию водой (0,3 мл), раствором NaOH (15% в воде, 0,3 мл), и водой (0,9 мл), и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 40% об./об.) для получения Соединения 174A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 175 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 4,66 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,35 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,48-7,53 (м, 2H), 7,86-7,89 (м, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[001139] К раствору Соединения 174A (190 мг, 0,99 ммоль) и PPh₃ (337 мг, 1,29 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли NBS (230 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (тетрагидрофуран в петролейном эфире, от 0% до 20% об./об.) для получения Соединения 174B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,64 (с, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81 (с, 2H).

[001140] Соединения 174C, 174D и 174 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57D, 1 и 8F, с использованием Соединений 174B с K₃CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 174C и 174D вместо Соединений 57C с Na₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 174C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,68 (с, 3H), 4,27-4,32 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H). Соединение 174D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,39-4,45 (м, 2H), 4,53 (с, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70-7,73 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,83 (с, 1H). Соединение 174: LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 4,52 (с, 2H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,01 (с, 1H).

[001141] Пример 175

[001142] Синтез 4-((4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (175)

[001143] К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (175A) (1,3 г, 6,1 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Boc₂O (1,6 г, 7,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 175B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M-56]⁺.

[001144] Соединения 175C и 175D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C и 4B, с использованием Соединений 175B, Промежуточного соединения F и 175C с K₃PO₄ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя вместо Соединений 27B и 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя. Соединение 175C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+Na]⁺. Соединение 175D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 601 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,55 (с, 9H), 1,93-2,00 (м, 2H), 2,80-2,85 (м, 2H), 3,72-3,77 (м, 5H), 4,35-4,40 (м, 2H), 5,55 (д, J=4,0 Гц, 2H), 6,76 (д, J=14,4 Гц, 2H), 7,04-7,17 (м, 4H), 7,23 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 2H), 7,74-7,78 (м, 1H).

[001145] Смесь Соединения 175D (560 мг, 0,93 ммоль) и TFA (1 мл) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при 20°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 175E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 501 [M+H]⁺.

[001146] К смеси Соединения 175E (300 мг, 0,6 ммоль) и (CH₂O)n (180 мг, 6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TFA (0,43 мл, 3 ммоль) и TES (0,74 мл, 10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% до 30% об./об.) для получения Соединения 175F. LC-MS (ESI) масса/заряд: 515 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,12-2,18 (м, 2H), 2,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,46 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 4,34-4,39 (м, 2H), 5,57 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14-7,27 (м, 4H), 7,33-7,37 (м, 3H).

[001147] Соединения 175G и 175 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 175F и 175G вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 175G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 487 [M+H]⁺. Соединение 175: LC-MS (ESI) масса/заряд: 367 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,90 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,76 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 3,23 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,34 (дд, J ₁=1,6 Гц, J ₂=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001148] Пример 176

[001149] Синтез 4-((3,4-дихлорбензил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (176)

[001150] Соединения 176B, 176C и 176 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57D, 8F и 57E, с использованием Соединений 176A с K₃CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 176B и 176C вместо Соединений 57C с Na₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя, 8E и 57D. Соединение 176B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,47 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,03 (с, 2H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,82-6,85 (м, 3H), 7,13-7,27 (м, 4H). Соединение 176C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺. Соединение 176: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,34 (с, 2H), 7,39 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001151] Пример 177

[001152] Синтез 4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (177)

[001153] Соединения 177B, 177C, 177D и 177 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57D, 4B, 8F и 57E с использованием Соединений 177A с K₃CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 177B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 177C и 177D вместо Соединений 57C с Na₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 57D. Соединение 177B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,46 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,05 (с, 2H), 4,47 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 6,81-6,83 (м, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=6,8 Гц, 2H). Соединение 177C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 544 [M+H]⁺. Соединение 177D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 516 [M+H]⁺. Соединение 177: LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,38 (с, 2H), 7,42 (дд, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001154] Пример 178

[001155] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (178)

[001156] К смеси Промежуточного соединения K (950 мг, 2,69 ммоль) в безводном DMF (30 мл) добавляли K₂CO₃ (557 мг, 4,04 ммоль) и Соединение 82C (476 мг, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи, разводили водой (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 40% об./об.) для получения Соединения 178A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 451 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,28-4,32 (м, 1H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,64 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,65 (с, 2H), 6,76-6,86 (м, 4H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31-7,34 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H).

[001157] Соединения 178B и 178 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 178A и 178B вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 178B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 178: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 4,72 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,17 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 13,33 (с, 1H), 15,63 (с, 1H).

[001158] Пример 179

[001159] Синтез 4-(((3,4-дихлорфенил)(метил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (179)

[001160] К раствору 3,4-дихлоранилина (69A) (324 мг, 2,0 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли MeONa (540 мг, 10,0 ммоль), параформальдегид (120 мг, 4,0 ммоль) и молекулярные сита (4 ангстрем, 200 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи, а затем добавляли борогидрид натрия (151 мг, 4 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Целит, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 179A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 176 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,82 (с, 3H), 3,80 (с, 1H), 6,44 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001161] Соединения 179B, 179C и 179 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 178A, 8F и 1, с использованием Соединений 179A, 179B и 179C вместо Соединений 82C, 8E и 1E. Соединение 179B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 449 [M+H]⁺. Соединение 179C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺. Соединение 179: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,05 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 13,38 (с, 1H), 15,38 (с, 1H).

[001162] Пример 180

[001163] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)(метил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (180)

[001164] Соединения 180A, 180B, 180C и 180 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 179A, 178A, 8F и 1 с использованием Соединений 82C, 180A, 180B и 180C вместо Соединений 69A, 82C, 8E и 1E. Соединение 180A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 192 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,94 (с, 3H), 3,95 (с, 1H), 6,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 2H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 180B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 465 [M+H]⁺. Соединение 180C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 437 [M+H]⁺. Соединение 180: LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,14 (с, 3H), 4,97 (с, 2H), 7,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 2H), 7,65-7,72 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 13,39 (с, 1H), 15,29 (с, 1H).

[001165] Пример 181

[001166] Синтез 4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (181)

[001167] Соединения 181B, 181C, 181D и 181 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 6B, 8F и 1, с использованием (4-хлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 181A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Промежуточного соединения A, 181B с K₃PO₄ в качестве основания, 181C и 181D вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 6A, 1-метилпиперазина с t-BuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 181B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 238 [M+H]⁺. Соединение 181C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 497[M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,05 (т, J=14,4 Гц, 3H), 3,7 (с, 3H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,44 (с, 2H), 6,66-6,63 (м, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (т, J=8,8Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (кв, J=1,6 Гц, 2H), 7,49 (кв, J=2 Гц, 2H), 8,8 (с, 1H). Соединение 181D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 469 [M+H]⁺. Соединение 181: LC-MS (ESI) масса/заряд: 349 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,5 (кв, J=8,4 Гц, 4H), 7,63 (кв, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 13,44 (с, 1H), 15,01 (с, 1H).

[001168] Пример 182

[001169] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (182)

[001170] Соединение 182A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 106C, с использованием NH₄Cl с DMF в качестве растворителя вместо N, O-диметилгидроксиламин гидрохлорида с дихлорметаном в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 206 [M+H]⁺.

[001171] К раствору Соединения 182A (2,00 г, 9,75 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям раствор BH₃ в THF (1M, 49 мл, 48,78 ммоль) и перемешивали при 65°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь останавливали реакцию водой (10 мл) и метанолом (10 мл), концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюента (ацетонитрил в воде, от 0% до 100% об./об.) для получения Соединения 182B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 175 [M-NH₂]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 4,03 (с, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72-7,81 (м, 4H).

[001172] Соединения 182C, 182D и 182 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения A, Соединения 182B с K₃PO₄ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 182C и 182D вместо Соединения 6A, 1-метилпиперазина с t-BuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 182C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 451 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,20-4,26 (м, 2H), 4,75 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,43 (с, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,98(с, 1H). Соединение 182D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 331 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,39-4,44 (м, 2H), 4,68 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72-7,80 (м, 4H). Соединение 182: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,65 (с, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,77-7,85 (м, 4H).

[001173] Пример 183

[001174] Синтез 4-((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (183)

[001175] Соединения 183B, 183C, 183D и 183 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 6B, 1 и 8F, с использованием (4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты, Соединений 183A с K₂CO₃ в качестве основания и DMF/H₂O в качестве растворителя, Промежуточного соединения A, 183B с K₃PO₄ в качестве основания, 183C и 183D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 6A, 1-метилпиперазина с t-BuONa в качестве основания, 1E и 8E. Соединение 183B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 238 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,77-6,79 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 2H), 7,64 (с, 4H). Соединение 183C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 497 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,74 (J=8,7 Гц, 2H), 6,86 (J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,55 (J=8,4 Гц, 2H), 7,67-7,73 (м, 4H). Соединение 183D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 377 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,35 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,68-7,73 (м, 4H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,30 (с, 1H). Соединение 183: LC-MS (ESI) масса/заряд: 349 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,62-7,68 (м, 4H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H),7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H).

[001176] Пример 184

[001177] Синтез 4-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (184)

[001178] Соединения 184B, 184C и 184 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 178A, 8F и 1, с использованием Соединений 184A, 184B и 184C вместо Соединений 82C, 8E и 1E. Соединение 184B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 469 [M+H]⁺. Соединение 184C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 441 [M+H]⁺. Соединение 184: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,70 (м, 4H), 2,13-2,19 (м, 2H), 2,46-2,49 (м, 1H), 2,99-3,02 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,31-7,33 (м, 2H).

[001179] Пример 185

[001180] Синтез 4-(((3,4-дихлорфенил)(этил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (185)

[001181] К раствору 3,4-дихлоранилина (69A) (1,62 г, 10,0 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли K₂CO₃ (4,14 г, 30,0 ммоль) и ацетил хлорид (1,18 г, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 185A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 204 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,20 (с, 3H), 7,33 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[001182] К раствору Соединения 185A (612 мг, 3,0 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавляли LiAlH₄ (456 мг, 12 ммоль) и перемешивали при 30°C в течение 3 часов. Реакционную смесь останавливали реакцию с Na₂SO₄⋅10H₂O и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную суспензию фильтровали через Целит и отжатый осадок отмывали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные фильтраты отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 40% об./об.) для получения Соединения 185B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 190 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,64 (с, 1H), 6,43 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001183] Соединения 185C, 185D и 185 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 178A, 8F и 1, с использованием Соединений 185B, 185C и 185D вместо Соединений 82C, 8E и 1E. Соединение 185C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 463 [M+H]⁺. Соединение 185D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 435 [M+H]⁺. Соединение 185: LC-MS (ESI) масса/заряд: 315 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,49 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,79 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[001184] Пример 186

[001185] Синтез 4-((7-хлорхинолин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (186)

[001186] К перемешиваемому раствору 7-хлорхинолин-4-ола (186A) (5 г, 27,9 ммоль) в HOAc (100 мл) добавляли HNO₃ (63%, 5,41 г, 55,8 ммоль) и перемешивали при 125°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли EtOH (20 мл), полученный твердый осадок собирали и сушили в вакууме для получения Соединения 186B. LC-MS: (ESI) масса/заряд: 225 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,53 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 12,99 (с, 1H).

[001187] Смесь Соединения 186B (5 г, 22,32 ммоль) и POCl₃ (50 мл) перемешивали при 115°C в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 2). Органический слой промывали, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали для получения неочищенного Соединения 186C, которое сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,78 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H).

[001188] Раствор Соединения 186C (4 г, 16,5 ммоль) и p-толуолсульфонилгидразина (6,1 г, 33 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь фильтровали. Твердый осадок отмывали холодным CHCl₃ и сушили в вакууме для получения гидразинового промежуточного соединения в виде твердого осадка. Промежуточное соединение смешивали с водным раствором NaOH (0,5N, 50 мл) и нагревали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×3). Объединенный органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл ×2), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 186D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 209 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,71 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,67 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[001189] К раствору Соединения 186D (200 мг, 0,96 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли SnCl_2,2H₂O (1,25 г, 4,8 ммоль) и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.), получая сырой продукт, который дополнительно очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюента (ацетонитрил в воде, от 0% до 20% об./об.) для получения Соединения 186E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 179 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 7,28 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1H),7,70-7,73 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,50(с, 1H).

[001190] Соединения 186F, 186G и 186 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 186E с Cs₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя при 150°C в микроволновом реакторе, 186F и 186G вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с t-BuON в качестве основания и толуолом в качестве растворителя при 120°C, 1E и 8E. Соединение 186F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,60 (с, 3H), 4,01 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,48 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H). Соединение 186G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 318 [M+H]⁺. Соединение 186: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87-7,90 (м, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).

[001191] Пример 187

[001192] Синтез 4-(((6-хлорнафталин-2-ил)(этил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (187)

[001193] К раствору 6-хлорнафталин-2-амина (82C) (1,00 г, 4,69 ммоль) и Et₃N (1,18 г, 11,73 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям аккуратно AcCl (439 мг, 5,63 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разводили этилацетатом (160 мл), промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (тетрагидрофуран в петролейном эфире, от 0% до 80% об./об.) для получения Соединения 187A. MS (ESI) масса/заряд: 220 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 2,10 (с, 3H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,83-7,86 (м, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 10,20 (с, 1H).

[001194] Соединения 187B, 187C, 187D и 187 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 182B, 178A, 1 и 8F, с использованием Соединений 187A, 187B, 187C и 187D вместо Соединений 182A, 82C, 1 и 8E. Соединение 187B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 206 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,08-3,15 (м, 2H), 5,99 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,70 (с, 1H). Соединение 187C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 479 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,73 (с, 2H), 5,53 (с, 2H), 6,68-6,71 (м, 2H), 6,85-6,89 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,71 (с, 1H). Соединение 187D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 359 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,68 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,13 (с, 2H), 7,28-7,46 (м, 2H), 7,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,68-7,77 (м, 3H). Соединение 187: LC-MS (ESI) масса/заряд: 331 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,69 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,96 (с, 2H), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55-7,62 (м, 3H).

[001195] Пример 188

[001196] Синтез 4-((6-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (188)

[001197] Соединения 188B, 188C и 188 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 178A, 1 и 8F, с использованием Соединений 188A, 188B и 188C вместо Соединений 82C, 1E и 8E. Соединение 188B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 441 [M+H]⁺. Соединение 188C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺. Соединение 188: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,87-1,88 (м, 2H), 2,67-2,68 (м, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 4,73 (м, 2H), 6,54 (уш с, 1H), 6,87-6,91 (м, 2H).

[001198] Пример 189

[001199] Синтез 4-((этил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (189)

[001200] Соединения 189A, 189B, 189C, 189D, 189E и 189 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 185A, 4B, 185B, 178A, 8F и 1 с использованием Соединений 183A, (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты, 189A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 189B, 189C, 189D и 189E вместо Соединений 69A, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 185A, 82C, 8E и 1E. Соединение 189A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 214 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,18 (с, 3H), 7,24 (с, 1H), 7,39-7,45 (м, 4H). Соединение 189B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,21 (с, 3H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,56-7,61 (м, 4H). Соединение 189C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 282 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (с, 1H), 6,68 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,24 (д, J=8. 0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8. 8 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 189D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555 [M+H]⁺. Соединение 189E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺. Соединение 189: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,57 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,87 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8. 8 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001201] Пример 190

[001202] Синтез 4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (190)

[001203] Соединение 190A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 57C, с использованием Соединения 57A и EtOH в качестве растворителя вместо Соединения 57B и MeOH в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 185 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,93-2,00 (м, 1H), 2,49-2,57 (м, 1H), 2,75-2,83 (м, 1H), 2,98-3,05 (м, 1H), 5,21 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,48 (с, 1H).

[001204] К смеси Соединения 190A (4,3 г, 21,3 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли MgSO₄ (5,11 г, 42,6 ммоль) и p-TsOH (366 мг, 2,13 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали, разводили водой (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 190B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 185 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,39-3,40 (м, 2H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,53 (с, 1H).

[001205] К смеси Соединения 190B (1,0 г, 5,43 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли m-CPBA (1,40 г, 8,15 ммоль) и NaHCO₃ (685 мг, 8,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 16 часов, останавливали реакцию водой (100 мл), и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 190C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 201 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,95 (дд, J=18, 2,8 Гц, 1H), 3,18 (д, J=18 Гц, 1H), 4,15 (т, J=2,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,57 (с, 1H).

[001206] К раствору Соединения 190C (400 мг, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли InCl₃ (443 мг, 2 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов, с последующим добавлением NaCNBH₃ (378 мг, 6 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь останавливали реакцию водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 190D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 185 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,89 (дд, J=18, 2,8 Гц, 2H), 3,17 (дд, J=18, 2,8 Гц, 2H), 4,72-4,76 (м, 1H), 7,32 (с, 2H).

[001207] Соединение 190E синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 90C, с использованием O-фталимида и Соединения 190D с DEAD вместо Промежуточного соединения H и Соединения 90B с DIAD, LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,15-3,22 (м, 2H), 3,53-3,59 (м, 2H), 5,13-5,22 (м, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001208] К смеси Соединения 190E (570 мг, 1,72 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 85% N₂H₄ (5 мл), перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюента (метанол в воде (включая 0,5% NH₄HCO₃), 80% об./об.) для получения Соединения 190F. LC-MS (ESI) масса/заряд: 202 [M+H]⁺.

[001209] Соединения 190G, 190H и 190 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения A, Соединений 190F с t-BuONa в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 190G и 190H вместо Соединений 6A, 1-метилпиперазина с K₃PO₄ в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 190G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 461[M+H]⁺. Соединение 190H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 433 [M+H]⁺. Соединение 190: LC-MS (ESI) масса/заряд: 313 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 2,91-2,97 (м, 2H), 3,23-3,29 (м, 2H), 4,37 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 7,51 (с, 2H).

[001210] Пример 191

[001211] Синтез 4-((6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (191)

[001212] Соединения 191B, 191C и 191 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 178A, 8F и 1, с использованием Соединений 191A, 191B и 191C вместо Соединений 82C, 8E и 1E. Соединение 191B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 441 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,67-2,70 (м, 2H), 2,82-2,85 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,91 (с, 2H), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,69 (с, 2H), 6,78-6,80 (м, 2H), 6,88-6,90 (м, 1H), 7,09-7,13 (м, 4H). Соединение 191C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 413 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 2,60-2,61 (м, 2H), 2,68-2,69 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 4,05 (с, 2H), 5,51 (с, 2H), 6,76 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 4H). Соединение 191: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,05-3,08 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,34 (с, 1H).

[001213] Пример 192

[001214] Синтез 4-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (192)

[001215] Соединения 192B, 192C и 192 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 178A, 8F и 1, с использованием Соединений 192A, 192B и 192C вместо Соединений 82C, 8E и 1E. Соединение 192B: LC-MS (масса/заряд): 470 [M+H]⁺. Соединение 192C: LC-MS (масса/заряд): 442 [M+H]⁺. Соединение 192: LC-MS (масса/заряд): 322 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 3,36-3,82 (м, 8H), 4,78 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001216] Пример 193

[001217] Синтез 4-((бензил(1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (193)

[001218] Соединения 193B и 193C синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 70B и 175E, с использованием (4-хлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 193A с пиридином в качестве основания, и 192B вместо (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты, Соединений 70A с K₃PO₄ в качестве основания, и 175D. Соединение 193B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 311 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,46 (с, 9H), 1,49-1,55 (м, 2H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,79-2,86 (м, 2H), 3,54-3,61 (м, 3H), 4,48-4,49 (м, 1H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 193C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 211 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,47-1,55 (м, 4H), 1,90-1,94 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 3H), 3,58-3,62 (м, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001219] Смесь Соединения 193C (278 мг, 1,32 ммоль), бензоилхлорида (228 мг, 1,62 ммоль), DMAP (36 мг, 0,294 ммоль) и триэтиламина (297 мг, 2,94 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь отмывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения соединения 193D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 315 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,73-1,83 (м, 2H), 2,03-2,06 (м, 2H), 2,83-2,89 (м, 2H), 3,71-3,75 (м, 2H), 4,03-4,07 (м, 1H), 6,96-7,01 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,83 (м, J=7,6 Гц, 2H).

[001220] Соединения 193E, 193F, 193G и 193 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 182B, 178A, 1 и 8F, с использованием Соединений 193D, 193E, 193F и 192G вместо Соединений 182A, 82C, 1E и 8E. Соединение 193E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,59-1,62 (м, 2H), 2,02-2,05 (м, 2H), 2,69-2,78 (м, 3H), 3,59-3,63 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 6,85 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,28-7,39 (м, 5H). Соединение 193F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 574 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,71-1,81 (м, 2H), 1,94-1,97 (м, 2H), 2,64-2,70 (м, 2H), 2,84-2,90 (м, 1H), 3,65-3,68 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,76 (с, 2H), 6,80-6,85 (м, 4H), 7,14-7,27 (м, 9H). Соединение 193G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺. Соединение 193: LC-MS (ESI) масса/заряд: 426 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,07-2,17 (м, 2H), 2,26-2,29 (м, 2H), 2,75-2,81 (м, 2H), 3,61-3,67 (м, 1H), 3,85-3,89 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,41-7,52 (м, 5H).

[001221] Пример 194

[001222] Синтез 4-((бензил(4-циклогексилфенил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (194)

[001223] Соединения 194B, 194C, 194D, 194E и 194 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 193D, 182B, 178A, 1 и 2, с использованием Соединений 194A с THF в качестве растворителя и без DMAP, 194B, 194C, 194D и 194E вместо Соединений 193C с THF в качестве растворителя и с DMAP, 182A, 82C, 1E и 1. Соединение 194B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 280 [M+H]⁺. Соединение 194C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 266 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,16-1,38 (м, 5H), 1,69-1,84 (м, 5H), 2,36-2,37 (м, 1H), 3,90 (с, 1H), 4,30 (с, 2H), 6,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26-7,38 (м, 5H). Соединение 194D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 539 [M+H]⁺. Соединение 194E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 419 [M+H]⁺. Соединение 194: LC-MS (ESI) масса/заряд: 391 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): 1,17-1,27 (м, 5H), 1,63-1,71 (м, 5H), 2,28-2,30 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21-7,32 (м, 5H), 13,45 (уш с, 1H), 15,38 (уш с, 1H).

[001224] Пример 195

[001225] Синтез 4-(((4-хлорфенил)(4-(трифторметокси)бензил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (195)

[001226] Соединения 195B, 195C, 195D, 195E и 195 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 193D, 182B, 178A, 1 и 8F с использованием 4-(трифторметокси)бензоилхлорида, Соединений 195A без DMAP, 195B с BH₃ ^. Me₂S в качестве восстановителя, 195C, 195D и 195E вместо бензоилхлорида, Соединений 193C с DMAP, 182A с BH₃ ^. THF в качестве восстановителя, 82C, 1E и 8E. Соединение 195B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺. Соединение 195C: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,11 (с, 1H), 4,33 (с, 2H), 6,52-6,56 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2H). Соединение 195D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 575 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 5,78 (с, 2H), 6,72-6,74 (м, 2H), 6,82-6,85 (м, 2H), 7,10-7,12 (м, 4H), 7,21-7,24 (м, 4H). Соединение 195E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 455 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,94 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,12-7,17 (м, 4H), 7,26 (м, 2H). Соединение 195: LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): 4,74 (с, 2H), 4,93 (с, 2H), 6,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,28-7,35 (м, 4H).

[001227] Пример 196

[001228] Синтез 4-((бензил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетат (196)

[001229] Соединения 196A, 196B, 196C, 196D 196E и 196 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 193D, 182B, 178A, 1 и 8F с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединений 60A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 196A без DMAP, 196B, 196C, 196D и 196E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 193C с DMAP, 182A, 82C, 1E и 8E. Соединение 196A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺. Соединение 196B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 358 [M+H]⁺. Соединение 196C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺;¹H-ЯМР: (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,19 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 6,69-6,71 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,29-7,40 (м, 6H), 7,50-7,52 (м, 2H). Соединение 196D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 617 [M+H]⁺. Соединение 196E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 497 [M+H]⁺. Соединение 196: LC-MS (ESI) масса/заряд: 469 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,54 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 6,94-6,96 (м, 2H), 7,08-7,27 (м, 7H), 7,30-7,32 (м, 4H).

[001230] Пример 197

[001231] Синтез 4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (197)

[001232] Соединения 197B, 197C, 197D, 197E, 197F, смеси 197G-1 и 197G-2, 197H-1 и 197H-2, и 197 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 8F, 166B, 166C, 166D, смесей 166E-1 и 166E-2, 8F и 1, с использованием (2-хлор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты, Соединений 197A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/MeCN/H₂O в качестве растворителя, 197B, 197C, 197D, 197E, 197F, смесей 197G-1 и 197G-2, и 197H-1 и 197H-2 вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E, 166A, 166B, 166C, 166D, 8E и 1E. Соединение 197B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 281 [M+H]⁺. Соединение 197C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M+H]⁺. Соединение 197E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 347 [M+H]⁺. Соединение 197F: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,76 (д, J=1,4 Гц, 1H). Смеси of 197G-1 и 197G-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 532 [M+H]⁺. Смеси of 197H-1 и 197H-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 197: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,49-7,59 (м, 6H), 7,75 (с, 1H).

[001233] Пример 198

[001234] Синтез 4-(дифтор(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (198)

[001235] Соединения 198B, 198C, 198D, 198E, смеси 198F-1 и 198F-2, 198G-1 и 198G-2, и 198 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 166B, 166C, 166D, смесей 166E-1 и 166E-2, 8F и 1, с использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты, Соединений 198A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 198B, 198C, 198D, 198E, смесей 198F-1 и 198F-2, и 198G-1 и 198G-2 вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 166A, 166B, 166C, 166D, 8E и 1E. Соединение 198B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 281[M-H]^-. Соединение 198D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 363[M+H]⁺. Соединение 198E: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Смеси of 198F-1 и 198F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 548 [M+H]⁺. Смеси of 198G-1 и 198G-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 1061 [2M+Na]⁺. Соединение 198: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001236] Пример 199

[001237] Синтез 4-((6-хлорнафталин-2-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (199)

[001238] Соединения 199B, 199C, 199D, 199E-1 и 199E-2, 199F и 199 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 166B, 166C, 166D, смесей 166E-1 и 166E-2, 8F и 1, с использованием Соединений 199A, 199B, 199C, 199D, 199E-1, и 199F вместо Соединений 166A, 166B, 166C, 166D, 8E и 1E. Соединение 199C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,39 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=2, 8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=2, 8,8 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H). Соединение 199D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,30 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,87-7,89 (м, 3H), 8,14 (с, 1H). Соединение 199E-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,18 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,58 (с, 3H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,73 (с, 2H), 6,60 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,25-7,26 (м, 1H), 7,44 (дд, J=2., 8,4 Гц, 1H), 7,48-7,50 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 199E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,82 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,48 (дд, J=2, 8,4 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=2, 8,4 Гц, 1H), 7,79-7,86 (м, 3H), 8,02 (с, 1H). Соединение 199F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 466 [M+Na]⁺. Соединение 199: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,61 (дд, J=2,8, 8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,8 Гц, 2H).

[001239] Пример 200

[001240] Синтез 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (200)

[001241] Соединения 200B, 200C, 200D, смеси 200E-1 и 200E-2, 200F-1 и 200F-2, и 200 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 166B, 166C, 166D, смесей 166E-1 и 166E-2, 8F и 1, с использованием Соединений 200A, 200B, 200C, 200D, смесей 200E-1 и 200E-2, и 200F-1 и 200F-2 вместо Соединений 166A, 166B, 166C, 166D, 8E и 1E. Соединение 200C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 313 [M+H]⁺. Соединение 200D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Смеси 200E-1 и 200E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 498 [M+H]⁺. Смеси 200E-1 и 200E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 961 [2M+Na]⁺. Соединение 200: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001242] Пример 201

[001243] Синтез 4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (201)

[001244] Соединения 201B, 201C, 201D, смеси 201E-1 и 201E-2, 201F-1 и 201F-2, и 201 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 166B, 166C, 166D, смесей 166E-1 и 166E-2, 8F и 1, с использованием Соединений 201A, 201B, 201C, 201D, смесей 201E-1 и 201E-2, и 201F-1 и 201F-2 вместо Соединений 166A, 166B, 166C, 166D, 8E и 1E. Соединение 201B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 201C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 347 [M+H]⁺. Соединение 201D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях, ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,31 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,50-7,58 (м, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H). Смеси 201E-1 и 201E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 532 [M+H]⁺. Смеси 201E-1 и 201E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 201: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,71-7,78 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 13,53 (с, 1H), 15,98 (с, 1H).

[001245] Ссылочный Пример 202

[001246] Синтез 4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (202)

[001247] Соединения 202B, 202C, 202D и 202 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 8B, 8F и 1, с использованием Соединений 202A, 202B, 202C и 202D вместо Соединений 27B, 8A, 8E и 1E. Соединение 202C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]⁺. Соединение 202D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 364 [M+H]⁺. Соединение 202: LC-MS (ESI) масса/заряд: 244 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,74 (с, 4H), 2,74 (с, 4H), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 13,03(с, 1H), 15,63 (с, 1H).

[001248] Пример 203

[001249] Синтез 4-(4'-хлор-2-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (203)

[001250] Соединения 203B, 203C, 203D, 203E и 203 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 27C, 4B, 1 и 8F, с использованием (4-хлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 203A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 203B с DMSO в качестве растворителя, 203C, Промежуточного соединения A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 203D и 203E вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 27B с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 203B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,34-7,42 (м, 4H), 7,50-7,52 (м, 2H), 7,71-7,73 (м, 1H). Соединение 203C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 203D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 532 [M+H]⁺. Соединение 203E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 412 [M+H]⁺. Соединение 203: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 7,47-7,57 (м, 5H), 8,12-8,14 (м, 1H), 8,21 (с, 1H).

[001251] Пример 204

[001252] Синтез (изобутирилокси)метил 4-(6-хлорхинолин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (204)

[001253] К раствору Соединения 132A (474 мг, 1,12 ммоль) в TFA (5 мл) добавляли тиоанизол (139 мг, 1,12 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 10% до 40% об./об.) для получения Соединения 204A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺.

[001254] Соединения 204B, 204C, 204D и 204 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54A, 8F, 54C и 54, с использованием Соединений 204A, 204B, хлорметилизобутирата, 204C при комнатной температуре, и 204D вместо Соединений 33, 8E, хлорметилпивалата, 54B при 50°C, и 54C. Соединение 204B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 545 [M+H]⁺. Соединение 204C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 204D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 617 [M+H]⁺. Соединение 204: LC-MS (ESI) масса/заряд: 375 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,51-2,61 (м, 1H), 5,97 (с, 2H), 7,76-7,81 (м, 1H), 8,04-8,16 (м, 3H), 8,38-8,42 (м, 1H).

[001255] Ссылочный Пример 205

[001256] Синтез 4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (205)

[001257] Соединения 205B, 205C и 205 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 4B и 1, с использованием Соединений 205A, Промежуточного соединения A, 205B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, и 205C вместо Соединений 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и 1E. Соединение 205B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (с, 12H), 4,24-4,29 (м, 4H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,33 (м, 2H). Соединение 205C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 368 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,69 (с, 3H), 4,26-4,30 (м, 4H), 5,36 (с, 2H), 6,78-6,84 (м, 3H), 6,88-6,95 (м, 4H), 12,82 (с, 1H). Соединение 205: LC-MS (ESI) масса/заряд: 248 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 4,23 (с, 4H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74-7,76 (м, 1H), 7,96 (с, 1H).

[001258] Пример 206

[001259] Синтез 4-(1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (206)

[001260] К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 175A (1,4 г, 6,6 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3,8 г, 11,7 ммоль) и 2-йодопропан (7,5 г, 17,6 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом в петролейном эфире (15% об./об.) (200 мл ×3). Объединенную органическую фазу отмывали солевым раствором (150 мл ×4), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир) для получения Соединения 206A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺.

[001261] Соединение 206B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 27C, с использованием Соединения 206A вместо Соединения 27B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺.

[001262] Смесь Промежуточного соединения A (575 мг, 1,69 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (387 мг, 0,55 ммоль), Соединения 206B (450 мг, 1,49 ммоль), и Na₂CO₃ (473 мг, 4,46 ммоль) в воде (5 мл) и 1,4-диоксан (20 мл) нагревали до 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой (100 мл), и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 206C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 435 [M+H]⁺.

[001263] Соединения 206D и 206 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 206C и 206D вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 206D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺. Соединение 206: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,26 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,98-2,04 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 3,39 (с, 2H), 4,21 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[001264] Пример 207

[001265] Синтез 4-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (207)

[001266] Смесь 2,4,5-трихлорпиридина 207A (600 мг, 3,28 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннана (1,18 г, 3,61 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладия (379 мг, 0,328 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали с азотом, а затем нагревали при 100°C под азотом в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения неочищенного Соединения 207B, которое сразу использовали для следующего этапа без очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 312 [M+H]⁺.

[001267] К раствору неочищенного Соединения 207B в DMA (5 мл) добавляли Промежуточное соединение A (1,11 г, 3,28 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (379 мг, 0,328 ммоль) и дегазировали с азотом, а затем нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь останавливали реакцию насыщенным раствором KF (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 207C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺.

[001268] Соединения 207D и 207 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 207C и 207D вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 207D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺. Соединение 207: LC-MS (ESI) масса/заряд: 259 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 8,49 (с, 1H), 8,98 (с, 1H).

[001269] Пример 208

[001270] Синтез 4-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (208)

[001271] Соединения 208B, 208C, 208D и 208 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 207B, 207C, 8F и 1, с использованием Соединений 208A, 208B с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 208C и 208D вместо Соединений 207A, 207B с DMA в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 208C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺. Соединение 208D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 345 [M+H]⁺. Соединение 208: LC-MS (ESI) масса/заряд: 225 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 8,22-8,32 (м, 2H), 8,87 (с, 1H).

[001272] Пример 209

[001273] Синтез 4-(4-(2-ацетамидоэтокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (209)

[001274] Соединения 209A и 209B синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C и 190F, с использованием 2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1,3-диона, Соединений 87A с DEAD в качестве связывающего реагента, и 209A с EtOH в качестве растворителя вместо Соединений 90B, Промежуточного соединения H с DIAD в качестве связывающего реагента, и 190E с MeOH/H₂O в качестве растворителя. Соединение 209A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 346 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,07-4,13 (м, 2H), 4,18-4,21 (м, 2H), 6,73-6,76 (м, 2H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,72-7,74 (м, 2H), 7,85-7,87 (м, 2H). Соединение 209B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M+H]⁺.

[001275] К раствору Соединения 209B (541 мг, 2,65 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли Et₃N (802 мг, 7,95 ммоль) и уксусный ангидрид (541 мг, 5,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с EtOAc (50 мл), промывали раствором разведенной HCl (1N, 30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 209C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,04 (с, 3H), 3,65 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,00 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,97 (b, 1H), 6,75-6,79 (м, 2H), 7,35-7,39 (м, 2H).

[001276] Соединения 209D, 209E, 209F и 209 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 209C, Промежуточного соединения A, 209D с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 209E и 209F вместо Соединений 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 209D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺. Соединение 209E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 439 [M+H]⁺. Соединение 209F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 411 [M+H]⁺. Соединение 209: LC-MS (ESI) масса/заряд: 291 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,83 (с, 3H), 3,42 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 4,04 (т, J=5,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,77 (с, 2H), 8,12 (с, 1H), 12,97 (с, 1H), 15,69 (с, 1H).

[001277] Пример 210

[001278] Синтез 4-(7-фторизохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (210)

[001279] К раствору 6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (210A) (3,0 г, 20 ммоль) в простом эфире (20 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4 M, 7,5 мл, 30 ммоль), с последующим добавлением по каплям изопентил нитрита (3,5 г, 30 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отмывали с петролейным эфиром (50 мл) для получения Соединения 210B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 180 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,76 (с, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,51-7,68 (м, 2H), 12,74 (с, 1H).

[001280] Смесь Соединения 210B (2,5 г, 14 ммоль) и PCl₅ (4,3 г, 21 ммоль) в POCl₃ (20 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного Соединения 210C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M+H]⁺.

[001281] К раствору Соединения 210C (3,0 г, 14 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 55% водный раствор HI (5 мл) и перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 210D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 182 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,52-7,55 (м, 1H), 7,58-7,61 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,78-7,82 (м, 1H), 9,05 (с, 1H).

[001282] Соединения 210E, 210F, 210G и 210 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 207B, 207C, 1 и 8F, с использованием трибутилтингидрида, Соединения 210D с ксилолом в качестве растворителя при 135°C, 210E с ксилолом в качестве растворителя, 210F и 210G вместо 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннана, Соединения 207A с 1,4-диоксаном в качестве растворителя при 100°C, 207B с DMA в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 210E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 210F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,67 (с, 3H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,81 (с, 2H), 6,61-6,64 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,67-7,69 (м, 1H), 7,87-7,90 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 9,34 (с, 1H). Соединение 210G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. Соединение 210: LC-MS (ESI) масса/заряд: 259 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,92-7,94 (м, 1H), 8,10-8,13 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).

[001283] Пример 211

[001284] Синтез 4-(6-(трифторметокси)изохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-карбоновой кислоты (211)

[001285] К раствору этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетата (5,0 г, 26,3 ммоль) в THF (50 мл) добавляли NaH (60% суспензия в масле, 1,26 г, 31,6 ммоль) при 0°C. Затем смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, добавляли раствор 3-(трифторметокси)бензальдегида (211A) (7,1 г, 31,6 ммоль) в THF (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, останавливали реакцию H₂O (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 211B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 261 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,45 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,36-7,43 (м, 3H), 7,65 (д, J=16,4 Гц, 1H).

[001286] К раствору Соединения 211B (6,5 г, 25 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли Pd/C (10%, 1,0 г) и перемешивали при комнатной температуре под водородом (1 атм) в течение 12 часов. Смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали для получения неочищенного Соединения 211C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺.

[001287] Соединение 211D синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 2, с использованием Соединения 211C с MeOH/H₂O в качестве растворителя вместо Соединения 1 с THF/H₂O в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,06-7,08 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 1H), 9,93 (с, 1H).

[001288] Смесь Соединения 211D (8,5 г, 36 ммоль) в PPA (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смесь останавливали реакцию ледяной водой (100 мл), корректировали pH до 8 насыщенным раствором NaHCO₃, и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 211E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 217 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 2,73-2,76 (м, 2H), 3,17-3,19 (м, 2H), 7,21 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H).

[001289] Соединения 211F, 211G и 211H синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 210B, 210C и 210D, с использованием Соединений 211E, 211F и 211G вместо Соединений 210A, 210B и 210C. Соединение 211F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺. Соединение 211G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 282 [M+H]⁺. Соединение 211H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 248 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,46 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H).

[001290] К смеси Соединения 211H (1,5 г, 6,1 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорида (428 мг, 0,61 ммоль) в триэтиламине (3 мл) добавляли CuI (116 мг, 0,61 ммоль) и нагревали в запечатанной пробирке при 80°C под азотом в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения неочищенного Соединения 211I, которое сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺.

[001291] К раствору Соединения 211I (1,0 г, 3,2 ммоль) в MeOH (20 мл) и воде (2 мл) добавляли KOH (896 мг, 16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь корректировали до pH 6 водным раствором разведенной HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 211J. LC-MS (ESI) масса/заряд: 238 [M+H]⁺.

[001292] К раствору Соединения 211J (480 мг, 2 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C под азотом добавляли по каплям раствор n-BuLi в н-гексане (2,5M, 1,6 мл, 4 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 15 минут, с последующим добавлением по каплям этилхлорформиата (1 мл, 10,5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов, останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 211K. LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,57 (м, 2H), 7,96-8,01 (м, 2H), 9,19 (с, 1H).

[001293] Соединения 211L, 211M и 211 синтезировали с использованием способов, описанных для Смеси 166E-1 и 166E-2, Соединения 1 и 8F, с использованием Соединения 211K с EtOH в качестве растворителя при кипячении с обратным холодильником, 211L и 211M вместо Соединения 166D с THF в качестве растворителя при 60°C, 1E и 8E. Соединение 211 л: LC-MS (ESI) масса/заряд: 473 [M+H]⁺. Соединение 211M: LC-MS (ESI) масса/заряд: 353 [M+H]⁺. Соединение 211: LC-MS (ESI) масса/заряд: 325 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,67 (с, 1H).

[001294] Пример 212

[001295] Синтез 4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (212)

[001296] Соединения 212B, 212C, 212D, 212E, 212F и 212 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 211I, 211J, 211K, Смеси 166E-1 и 166E-2, Соединения 1 и 8F, с использованием Соединений 212A, 212B, 212C, 212D с EtOH в качестве растворителя при кипячении с обратным холодильником, 212E и 212F вместо Соединений 211H, 211I, 211J, 166D с THF в качестве растворителя при 60°C, 1E и 8E. Соединение 212B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 230 [M+H]⁺. Соединение 212C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 158 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,90 (м, 4H), 2,77 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,07 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 212D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 230 [M+H]⁺. Соединение 212E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺. Соединение 212F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺. Соединение 212: LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,88 (м, 4H), 2,77-2,88 (м, 4H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001297] Пример 213

[001298] Синтез 4-(6-фторизохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (213)

[001299] Соединения 213B, 213C, 213D, 213E, 213F, 213G и 213 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 210B, 210C, 210D, 207B, 207C, 1 и 8F, с использованием Соединений 213A, 213B, 213C, трибутилтин гидрида, 213D с ксилолом в качестве растворителя при 135°C, 213E с ксилолом в качестве растворителя, 213F и 213G вместо Соединений 210A, 210B, 210C, 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннана, 207A с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 207B с DMA в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 210B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 180 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,87 (с, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,91-7,94 (м, 1H), 8,88 (с, 1H). Соединение 210C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M+H]⁺. Соединение 210D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 182 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,48-7,53 (м, 1H), 7,58-7,61 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,18-8,22 (м, 1H), 9,09 (с, 1H). Соединение 210E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 210F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,68 (с, 3H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,81 (с, 2H), 6,62-6,64 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 8,07-8,11 (м, 1H), 9,35 (с, 1H). Соединение 210G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. Соединение 210: LC-MS (ESI) масса/заряд: 259 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,61-7,80 (м, 1H), 8,10-8,12 (м, 1H), 8,42-8,46 (м, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).

[001300] Пример 214

[001301] Синтез 4-(7-(трифторметокси)изохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (214)

[001302] Соединения 214B, 214C, 214D, 214E, 214F, 214G, 214H, 214I, 214J, 214K, 214L, 214M и 214 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 211B, 211C, 2, 211E, 210B, 210C, 210D, 211I, 211J, 211K, Смеси 166E-1 и 166E-2, 1 и 8F, с использованием Соединений 214A, 214B, 214C с MeOH/H₂O в качестве растворителя, 214D, 214E, 214F, 214G, 214H, 214I, 214J, 214K с EtOH в качестве растворителя при кипячении с обратным холодильником, 214L и 214M вместо Соединений 211A, 211B, 1 с THF/H₂O в качестве растворителя, 211D, 210A, 210B, 210C, 211H, 211I, 211J, 166D с THF в качестве растворителя при 60°C, 1E и 8E. Соединение 214B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 261 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.)1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,41 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,54-7,56 (м, 2H), 7,65 (д, J=16,0 Гц, 1H). Соединение 214C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺. Соединение 214D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]⁺. Соединение 214E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 217 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,68-2,70 (м, 2H), 3,07-3,10 (м, 2H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H). Соединение 214F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺. Соединение 214G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 282 [M+H]⁺. Соединение 214H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 248 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,59-7,61 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,90-7,94 (м, 2H), 9,05 (с, 1H). Соединение 214I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺. Соединение 214J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 238 [M+H]⁺. Соединение 214K: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺. Соединение 214 л: LC-MS (ESI) масса/заряд: 473 [M+H]⁺. Соединение 214M: LC-MS (ESI) масса/заряд: 353 [M+H]⁺. Соединение 214: LC-MS (ESI) масса/заряд: 325 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 500 МГц): δ (м.д.) 7,97 (с, 1H), 8,35-8,43 (м, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).

[001303] Пример 215

[001304] Синтез 4-(7-(трифторметил)изохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (215)

[001305] Соединения 215B, 215C, 215D, 215E, 215F, 215G, 215H, 215I, 215J и 215 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 211E, 210B, 210C, 210D, 211I, 211J, 211K, Смеси 166E-1 и 166E-2, 1 и 8F, с использованием Соединений 215A, 215B, 215C, 215D, 215E, 215F, 215G, 215H с EtOH в качестве растворителя при кипячении с обратным холодильником, 215I и 215J вместо Соединений 211D, 210A, 210B, 210C, 211H, 211I, 211J, 166D с THF в качестве растворителя при 60°C, 1E и 8E. Соединение 215B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 201 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,77-2,80 (м, 2H), 3,22-3,25 (м, 2H), 7,63(д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H). Соединение 215C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 230 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,96 (с, 2H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H). Соединение 215D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 266 [M+H]⁺. Соединение 215E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 232 [M+H]⁺. Соединение 215F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 3,32 (с, 9H), 7,89-7,96 (м, 3H), 8,30 (с, 1H), 9,33 (с, 1H). Соединение 215G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 222 [M+H]⁺. Соединение 215H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,35 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,91-8,01 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,32 (д, J=12 Гц, 1H), 9,35 (д, J=13,6 Гц, 1H). Соединение 215I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 457 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,68 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,85 (с, 2H), 6,62-6,64 (м, 2H), 6,90-6,94 (м, 2H), 7,92-7,99 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,50 (с, 1H). Соединение 215J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 337 [M+H]⁺. Соединение 215: LC-MS (ESI) масса/заряд: 309 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,98 (д, J=11,2 Гц, 1H), 9,74 (с, 1H).

[001306] Пример 216

[001307] Синтез 4-(7-хлорхинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (216)

[001308] Соединения 216A, 216B, 216C и 216 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 30B, 27C, 4B и 1, с использованием Соединения 186E с трет-бутил нитритом и CuBr₂ и 1,2-дибромэтаном в качестве растворителя, 216A, Промежуточного соединения A, 216B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, и 216C вместо Соединения 30A с изоамилнитритом и CuCl₂ и MeCN в качестве растворителя, 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и 1E. Соединение 216A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,53-7,56 (м, 1H), 7,69-7,71 (м, 1H), 8,09-8,10 (м, 1H), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 216B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР: (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,41 (с, 12H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 9,19 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 216C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 395 [M+H]⁺. Соединение 216: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,70-7,72 (м, 1H), 8,12-8,14 (м, 2H), 8,85 (с, 1H), 9,29 (с, 1H).

[001309] Пример 217

[001310] Синтез 4-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (217)

[001311] Соединения 217B, 217C и 217D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C и 206C, с использованием (бромметил)циклопропана, Соединения 217A с K₂CO₃ в качестве основания при 80°C, 217B и 217C вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания при 100°C, 27B и 206B. Соединение 217B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,34-0,36 (м, 2H), 0,64-0,67 (м, 2H), 1,25-1,27 (м, 1H), 3,77 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,84 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,95 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,09 (т, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 217C:%). LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,32-0,36 (м, 2H), 0,62-0,66 (м, 2H), 1,26 (с, 1H), 1,34 (с, 12H), 3,83 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,01 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 217D: 442 [M+H]⁺.

[001312] К раствору Соединения 217D (100 мг, 0,23 ммоль) в CH₃CN (3 мл) добавляли раствор аммоний нитрата церия (621 мг, 1,13 ммоль) в H₂O (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 217E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺.

[001313] Соединение 217 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 217E вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,31 (д, J=4,4 Гц, 2H), 0,57 (д, J=4 Гц, 2H), 1,22-1,25 (м, 1H), 3,87 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,48 (м, 2H).

[001314] Пример 218

[001315] Синтез 4-(4-хлор-3-(циклопропилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (218)

[001316] Соединения 218B, 218C, 218D, 218E и 218 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 206C, 217E и 8F, с использованием (бромметил)циклопропана, Соединения 218A с K₂CO₃ в качестве основания при 90°C, 218B, 218C, 218D и 218E вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания при 100°C, 27B, 206B, 217D и 8E. Соединение 218B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,38-0,41 (м, 2H), 0,64-0,68 (м, 2H), 1,29-1,34 (м, 1H), 3,86 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,99-7,02 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 218C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,38-0,39 (м, 2H), 0,63-0,63 (м, 2H), 1,33-1,34 (м, 13H), 3,92 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,29-7,35 (м, 3H). Соединение 218D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M-H]⁺. Соединение 218E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M-H]^¯. Соединение 218: LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,34-0,38 (м, 2H), 0,57-0,62 (м, 2H), 1,29-1,34 (м, 1H), 3,94 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,37-7,64 (м, 3H), 13,22 (с, 1H), 15,66 (с, 1H).

[001317] Пример 219

[001318] Синтез 4-(2-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (219)

[001319] Соединения 219B, 219C, 219D, 219E и 219 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 206C, 217E и 8F, с использованием (бромметил)циклопропана, Соединения 219A с K₂CO₃ в качестве основания при 80°C, 219B, 219C, 219D и 219E вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания при 100°C, 27B, 206B, 217D и 8E. Соединение 219B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,33-0,38 (м, 2H), 0,63-0,69 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 1H), 3,77 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 219C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 309 [M+H]⁺. Соединение 219D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 219E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺. Соединение 219: LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,28-0,33 (м, 2H), 0,52-0,58 (м, 2H), 1,16-1,26 (м, 1H), 3,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,95-7,15 (м, 2H), 7,43 (с, 1H), 13,06 (с, 1H), 15,62 (с, 1H).

[001320] Пример 220

[001321] Синтез 4-((3'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (220)

[001322] Соединения 220A, 220B и 220 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1 с использованием Промежуточного соединения I, Соединения 164B с K₂CO₃ в качестве основания и DME в качестве растворителя, 220A и 220B вместо Соединения 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 220A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 513 [M+H]⁺. Соединение 220B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 483 [M-H]^¯. Соединение 220: LC-MS (ESI) масса/заряд: 365 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,63 (м, 2H), 1,71-1,77 (м, 4H), 3,30-3,42 (м, 4H), 7,15-7,17 (м, 3H), 7,27-7,58 (м, 3H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001323] Пример 221

[001324] Синтез 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (221)

[001325] Соединения 221A, 221B и 221 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения I, Соединения 169B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 221A и 221B вместо Соединения 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 221A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 513 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,61-1,64 (м, 2H), 1,70-1,75 (м, 4H), 3,20-3,24 (м, 4H), 3,75 (с, 3H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,37 (с, 2H), 6,77-6,81 (м, 4H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41-7,45 (м, 4H). Соединение 221B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺. Соединение 221 LC-MS (ESI) масса/заряд: 365 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,83 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 4H), 3,62-2,65 (м, 4H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,65-7,68 (м, 4H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001326] Пример 222

[001327] Синтез 4-(4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (222)

[001328] Соединения 222A, 222B, 222C, 222D и 222 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 206A, 27C, 8B, 8F и 1, с использованием йодометана с KOtBu в качестве основания и DMF в качестве растворителя при комнатной температуре, Соединения 222A, Промежуточного соединения I, 222B с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 222C и 222D вместо 2-йодопропана с Cs₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя при 60°C, Соединения 27B, 8A, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 222A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 226 [M+H]⁺. Соединение 222B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺. Соединение 222C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 499 [M+H]⁺. Соединение 222D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 471[M+H]⁺. Соединение 222: LC-MS (ESI) масса/заряд: 351 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,89-1,92 (м, 2H), 2,75 (т, J=12,8 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H), 3,21 (т, J=10 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,27-7,29 (м, 1H), 7,52 (д, J=9,2 Гц, 2H), 15,2 (с, 1H).

[001329] Пример 223

[001330] Синтез 4-(4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (223)

[001331] К перемешиваемому раствору 5-бром-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (223A) (225 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли BF₃ ^. Et₂O (2 мл) и триэтилсилан (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×2). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 1% об./об.) для получения Соединения 223B. LC-MS: (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,75-1,89 (м, 4H), 2,75-2,81 (м, 4H), 6,94 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[001332] Соединения 223C, 223D и 223 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 4B и 1, с использованием Соединения 223B, Промежуточного соединения I, 222C с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, и 223D вместо Соединений 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и 1E. Соединение 223C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (с, 12H), 1,76-1,83 (м, 4H), 2,78-2,81 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,60-7,63 (м, 1H). Соединение 223D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 456 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,73 (м, 4H), 2,45-2,49 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 5,35 (с, 2H), 6,79-6,91 (м, 5H), 7,04-7,20 (м, 6H). Соединение 223: LC-MS(ESI) масса/заряд: 336 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,75 (м, 4H), 2,48-2,53 (м, 2H), 2,76-2,79 (м, 2H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05-7,15 (м, 4H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001333] Пример 224

[001334] Синтез 4-((3'-((2-оксопиперидин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (224)

[001335] К раствору пиперидин-2-она (396 мг, 4 ммоль) in DMF (15 мл) добавляли NaH (60% суспензия в масле, 192 мг, 4,8 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 15 минут, с последующим добавлением 1-бром-3-(бромметил)бензола (67A) (1000 мг, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разводили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 224A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 268 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,84 (м, 4H), 2,46-2,50 (м, 2H), 3,19-3,23 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 7,19-7,28 (м, 2H), 7,39-7,42 (м, 2H).

[001336] Соединения 224B, 224C, 224D и 224 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 1 и 8F, с использованием Соединения 224A, Промежуточного соединения I, 224B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 224C и 224D вместо Соединений 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 224B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (с, 12H), 1,73-1,82 (м, 4H), 2,46-12,50 (м, 2H), 3,16-3,20 (м, 2H), 4,62 (с, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H). Соединение 224C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 541 [M+H]⁺. Соединение 224D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺. Соединение 224: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,81-1,83 (м, 4H), 2,43-2,46 (м, 2H), 3,31-2,33 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,19-7,26 (м, 3H), 7,42 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,51-7,54 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001337] Пример 225

[001338] Синтез 4-((4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (225)

[001339] Соединения 225B и 225C синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B и 8F, с использованием Соединения 225A, Промежуточного соединения I с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, и 225B вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, и 8E. Соединение 225B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 455 [M+H]⁺. Соединение 225C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺.

[001340] Смесь Соединения 225C (65 мг, неочищенное) и метил(фенил)сульфана (0,5 мл) в TFA (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 225. LC-MS (ESI) масса/заряд: 307 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,88 (кв, J=11,6 Гц, 4H).

[001341] Пример 226

[001342] Синтез 4-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (226)

[001343] Смесь изохинолин-7-ола (226A) (306 мг, 2,11 ммоль) и PtO₂ (42 мг, 0,19 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) перемешивали при комнатной температуре под водородом (1 атм) в течение 40 часов. Смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали для получения неочищенного Соединения 226B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 150 [M+H]⁺.

[001344] Соединения 226C, 226D, 226E и 226 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 123B, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием Соединений 226B, 226C с NMP в качестве растворителя, 226D и 224E вместо Соединения 123A, 4-бромфенола с DMF в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 226C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 192 [M+H]⁺. Соединение 226D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 451 [M+H]⁺. Соединение 226E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 226: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,44 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 3,19 (с, 2H), 3,42 (с, 1H), 3,68-3,75 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,09 (дд, J ₁ =2,4 Гц, J ₁ =8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001345] Пример 227

[001346] Синтез 4-((6-хлорнафталин-2-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (227)

[001347] Соединения 227A, 227B и 227 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 217E и 1, с использованием Соединений 174A, 227A и 227B вместо Соединений 90B, 217D и 1E. Соединение 227A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,43-4,49 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 5,56 (с, 2H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H). Соединение 227B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,40-4,46 (м, 2H), 5,54 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75-7,78 (м, 2H), 7,82 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H). Соединение 227: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 5,48 (с, 2H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,94-8,07 (м, 4H), 12,93 (с, 1H), 14,80 (с, 1H).

[001348] Пример 228

[001349] Синтез 4-((3'-циклогексил-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (228)

[001350] Соединения 228A, 228B, 228C, 228D, 228E и 228 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 8B, 141, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием 4-(бензилокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 129A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, циклогексенилбороновой кислоты, 228A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 228B с MeOH в качестве растворителя при 50°C, 228C, 228D и 224E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола с DMF в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя при комнатной температуре, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 228A: ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,16 (с, 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,35 (д, J=9,6 Гц, 1H),7,41 (т, J=5,2 Гц, 3H), 7,48 (т, J=8,8 Гц, 3H), 7,64 (д, J=4,8 Гц, 3H),7,80 (т, J=3,6 Гц, 1H). Соединение 228B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 341 [M+H]⁺. Соединение 228C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M+H]⁺. Соединение 228D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+H]⁺. Соединение 228E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 484 [M+H]⁺. Соединение 228: LC-MS (ESI) масса/заряд: 364 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,27 (м, 1H), 1,36-1,49(м, 4H), 1,72 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,79-1,84 (м, 4H), 2,54-2,60 (м, 1H), 7,13 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001351] Пример 229

[001352] Синтез 1-(((циклогексанкарбонил)окси)метил)-4-(3,4-дихлорфенокси)1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (229)

[001353] К суспензии циклогексанкарбоновой кислоты (229A) (2,0 г, 15,6 ммоль), K₂CO₃ (8,2 г, 59,4 ммоль), и Bn₄NHSO₄ (0,5 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и вода (20 мл) при 5°C добавляли по каплям хлорметил сульфохлоридат (3,3 г, 20,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×3). Объединенные органические фазы отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали для получения Соединения 229B. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,21-1,95 (м, 10H), 2,34-2,41 (м, 1H), 5,71 (с, 2H).

[001354] Соединение 229 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51, с использованием Соединения 229B и 88 вместо хлорметилпивалата и Соединения 16, LC-MS (ESI) масса/заряд: 431 [M+18]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,25-1,34 (м, 5H), 1,42-1,44 (м, 1H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,84-1,88 (м, 2H), 2,37-2,42 (м, 1H), 6,20 (с, 2H), 7,13 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001355] Пример 230

[001356] Синтез 4-((3'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (230)

[001357] Соединения 230A, 230B, 230C и 230 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 27B, 8F и 1, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, Промежуточного соединения I, 1-бром-2-метоксиэтана, Соединения 230A с K₂CO₃ в качестве основания, 230B и 230C вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 2-бромпропана, 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 230A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 446 [M+H]⁺. Соединение 230B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 230C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 230: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,49-2,51 (м, 3H), 3,67-3,69(м, 2H), 4,16-4,18 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J=10 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,36 (т, J=16 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 13,26 (с, 1H), 15,25 (с, 1H).

[001358] Пример 231

[001359] Синтез 4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетат (231)

[001360] Соединения 231B, 231C и 231 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 231A, 231B и 231C вместо 4-бромфенола, Соединения 8E и 1E. Соединение 231B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 412 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,20-4,26 (м, 6H), 5,32 (с, 2H), 6,25-6,28 (м, 1H), 6,30-6,31 (м, 1H), 6,72-6,74 (м, 1H), 6,79-6,81 (м, 2H), 7,19-7,27 (м, 2H). Соединение 231C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,70 (с, 3H), 4,17-4,20 (м, 4H), 5,35 (с, 2H), 6,31-6,37 (м, 2H), 6,75-6,77 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 2H), 7,12-7,15 (м, 2H), 13,00 (с, 1H). Соединение 231: LC-MS (ESI) масса/заряд: 264 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 4,16-4,20 (м, 4H), 6,41-6,43 (м, 2H), 6,73-6,75 (м, 1H).

[001361] Пример 232

[001362] Синтез 4-((3'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (232)

[001363] Соединения 232A, 232B и 232 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F, 4B и 1 с использованием Промежуточного соединения I, Соединений 232A, 170B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, и 232B вместо Соединений 8E, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и 1E. Соединение 232A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 312 [M+H]⁺. Соединение 232B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,37-0,39 (м, 2H), 0,66-0,69 (м, 2H), 1,25-1,28 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,41 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H). 7,32-7,36 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 232: LC-MS (ESI) масса/заряд: 352 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,35-0,40 (м, 2H), 0,60-0,66 (м, 2H), 1,26-1,30 (м, 1H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,87-6,90 (м, 1H), 7,11-7,20 (м, 4H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,60-7,63 (м, 2H).

[001364] Пример 233

[001365] Синтез 4-((3'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (233)

[001366] Смесь 1-(3-бромфенил)пиперазина (233A) (480 мг, 2 ммоль) и уксусного ангидрида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Останавливали реакцию насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×2). Объединенные органические фазы отмывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 233B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 283 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,13 (с, 3H), 3,13-3,19 (м, 4H), 3,60 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,81-6,84 (м, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,12 (т, J=8,0 Гц, 1H).

[001367] Соединения 233C, 233D, 233E и 233 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 233B, 233C, Промежуточного соединения I с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 233D и 233E вместо Соединения 27A, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 233C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 331 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (с, 12H), 2,14 (с, 3H), 3,16-3,22 (м, 4H), 3,61 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2H), 7,01-7,04 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H). Соединение 233D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 556 [M+H]⁺. Соединение 233E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺. Соединение 233: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,03 (с, 3H), 3,17 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,23 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,58 (с, 4H), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (т, J=8,8 Гц, 3H), 7,30 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001368] Пример 234

[001369] Синтез 4-((4'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (234)

[001370] Соединения 234B, 234C, 234D и 234 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 234A, 234B, Промежуточного соединения I с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 234C и 234D вместо Соединения 27A, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 234B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+H]⁺. Соединение 234C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 234D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 234: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,32 (с, 3H), 3,67 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,13 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (м, 4H), 13,2 (bs, 1H), 15,22 (bs, 1H).

[001371] Пример 235

[001372] Синтез ацетоксиметил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (235)

[001373] Соединения 235A, 235B, 235C, 235D и 235 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1, 54A, 8F, 54C и 54 с использованием Соединений 106G, 235A, 235B, 235C, хлорметилацетата с Et3N в качестве основания и добавлением NaI, и 235D вместо Соединений 1E, 33, 8E, 54B, хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 54C. Соединение 235A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 318 [M+H]⁺. Соединение 235B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 582 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 4,27 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,11-7,19 (м, 6H), 7,28-7,39 (м, 12H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 235C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 530 [M-H]^¯; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 7,11-7,14 (м, 6H), 7,37-7,44 (м, 11H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 13,42 (с, 1H). Соединение 235D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 626 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 2,00 (с, 3H), 5,88 (с, 2H), 7,15-7,18 (м, 6H), 7,25-7,40 (м, 12H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 235: LC-MS (ESI) масса/заряд: 362 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,95 (с, 3H), 5,81 (с, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001374] Пример 236

[001375] Синтез 4-((6-(дифторметокси)нафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (236)

[001376] К перемешиваемой смеси 6-бромнафталин-2-ола (236A) (316 мг, 1,42 ммоль) и водного раствора KOH (25%, 1,2 г, 21,32 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 2-хлор-2,2-дифтор-1-фенилэтанон (1,35 г, 7,1 ммоль) при 0°C и перемешивали при 80°C под азотом в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 236B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,39 (т, J=73,6 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H).

[001377] Соединение 236C синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 27C, с использованием Соединения 236B вместо Соединения 27B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺.

[001378] К раствору Соединения 236C (320 мг, 1,0 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaOH (40 мг, 1 ммоль) и H₂O₂ (30%, 0,1 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 236D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 209 [M-H]^¯.

[001379] Соединения 236E, 236F и 236 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 236D, 236E и 236F вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 236E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 470 [M+H]⁺. Соединение 236F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 236: LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,33 (т, J=73,6 Гц, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,41-7,42 (м, 1H), 7,43-7,44 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,92-7,98 (м, 2H).

[001380] Пример 237

[001381] Синтез 4-((6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (237)

[001382] Соединения 237B, 237C, 237D, 237E, 237F и 237 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 111B, 111C, 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 237A, 237B, 237C, 237D, 237E и 237F вместо Соединений 111A, 111B, 57B, 90B, 8E и 1E. Соединение 237B: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,78-2,83 (м, 2H), 2,90-2,94 (м, 2H), 5,02 (т, J=2,4 Гц, 1H), 5,32 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,01 (кв, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (кв, J=7,6, 2,4 Гц, 1H). Соединение 237C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 183 [M+H]⁺. Соединение 237D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 167 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,95 (м, 1H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 2H), 2,86-2,91 (м, 1H), 2,97-3,02 (м, 1H), 4,14-4,17 (м, 1H), 6,83-6,89 (м, 2H). Соединение 237E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,94-2,07 (м, 2H), 2,73-2,78 (м, 3H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,0 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,14 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,66-5,71 (м, 1H), 6,73-6,78 (м, 3H), 6,86-6,91 (м, 1H), 7,00 (д, J=1,6 Гц, 2H). Соединение 237F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺. Соединение 237: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,99-2,08 (м, 2H), 2,49-2,51 (м, 1H), 2,71-2,97 (м, 2H), 3,15-3,36 (м, 1H), 5,02-5,09 (м, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 12,81 (с, 1H), 14,76 (с, 1H).

[001383] Пример 238

[001384] Синтез 4-((3'-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (238)

[001385] Соединения 238A, 238B, 238C, 238D, 238E и 238 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 27C, 4B, 1, 141 и 8F, с использованием 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 129A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 238A, 238B, Промежуточного соединения I с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 238C, 238D и 238E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E, 140 и 8E. Соединение 238A: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,48-2,52 (м, 2H), 3,92-3,96 (м, 2H), 4,32-4,35 (м, 2H), 6,14-6,16 (м, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (т, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 238B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. Соединение 238C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,57-2,60 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 3,98 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,35-4,38 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,19-6,21 (м, 1H), 6,78-6,85 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38-7,53 (м, 6H). Соединение 238D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]⁺. Соединение 238E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺. Соединение 238: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,88 (м, 4H), 2,86-2,91 (м, 1H), 3,56-3,63 (м, 2H), 4,05-4,09 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 3H), 7,35-7,48 (м, 3H), 7,59-7,64 (м, 2H).

[001386] Пример 239

[001387] Синтез (изобутирилокси)метил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (239)

[001388] Соединения 239A и 239 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 54, с использованием Соединения 235C, хлорметил изобутирата с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI, и 239A вместо Соединения 54B, хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 54C. Соединение 239A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 654 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,10 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,46-2,53 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 7,15-7,18 (м, 6H), 7,30-7,40 (м, 12H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 239: LC-MS (ESI) масса/заряд: 390 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,12 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,50-2,57 (м, 1H), 5,96 (с, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H).

[001389] Пример 240

[001390] Синтез 1-(((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбонил)окси)метил)-4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (240)

[001391] Соединения 240A и 240 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 229B и 51, с использованием Соединений 240A, 240B с DMF в качестве растворителя, и 88 вместо Соединения 229A, хлорметилпивалата с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, и 16. Соединение 240A: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,27 (м, 1H), 1,30-1,47 (м, 10H), 1,68-1,71 (м, 3H), 2,22-2,24 (м, 1H), 2,90-3,02 (м, 1H), 3,91-4,06 (м, 1H), 4,78-4,94 (м, 1H), 5,66-5,82 (м, 2H). Соединение 240: LC-MS (ESI) масса/заряд: 537 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,16-1,23 (м, 1H), 1,37-1,43 (м, 10H), 1,61-1,68 (м, 3H), 2,14-2,17 (м, 1H), 2,84-2,92 (м, 1H), 3,88-3,92 (м, 1H), 4,78-4,80 (м, 1H), 6,22-6,32 (м, 2H), 7,16 (дд, J=9,2, 3,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,2 Гц, 1H).

[001392] Пример 241

[001393] Синтез 4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (241)

[001394] Соединения 241A, 241B и 241 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 190D, 241A и 241B вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 241A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,95 (д, J=17,6 Гц, 2H), 3,19 (дд, J=17,6, 4,8 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,44 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,19-6,21 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,8Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (с, 2H). Соединение 241B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺. Соединение 241: LC-MS (ESI) масса/заряд: 314 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,12 (д, J=18,8 Гц, 2H), 3,38 (дд, J=18,8, 6,0 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,57 (с, 2H), 12,88 (с, 1H), 14,84 (с, 1H).

[001395] Пример 242

[001396] Синтез 4-((4'-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (242)

[001397] Соединения 242A, 242B, 242C, 242D, 242E и 242 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 27C, 4B, 141, 1 и 8F с использованием 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 128A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 242A, 242B, Промежуточного соединения I с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 242C, 242D и 242E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 1E и 8E. Соединение 242A: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,47-2,52 (м, 2H), 3,94 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,31-4,33 (м, 2H), 6,13-6,15 (м, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,345-7,49 (м, 2H). Соединение 242B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. Соединение 242C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,12 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,56-2,58 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,97 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,21 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,35-4,38 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,20 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,78-6,85 (м, 4H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46-7,53 (м, 6H). Соединение 242D: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 242E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺. Соединение 242: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,85 (м, 4H), 2,82-2,87 (м, 1H), 3,56-3,63 (м, 2H), 4,05-4,08 (м, 2H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 2H), 7,59-7,64 (м, 2H).

[001398] Пример 243

[001399] Синтез 4-(((3,4-дихлорфенил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (243)

[001400] Смесь Промежуточного соединения K (248 мг, 0,7 ммоль), 3,4-дихлорбензолтиола (243A) (126 мг, 0,7 ммоль) и карбоната натрия (149 мг, 1,4 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл ×3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 243B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M +H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,27 (с, 2H), 4,34 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,62 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01-7,07 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,42 (м, 2H).

[001401] Соединения 243C и 243 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием Соединений 243B и 243C вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 243C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺. Соединение 243: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,52 (с, 2H), 7,27 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001402] Пример 244

[001403] Синтез (изобутирилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (244)

[001404] Соединения 244A и 244 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием хлорметилизобутирата, Соединения 278B с Na₂CO₃ в качестве основания и DMF/THF в качестве растворителя и добавлением NaI, и 244A вместо хлорметилпивалата, Соединения 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя и без NaI, и 256D. Соединение 244A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 723 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,59-1,63 (м, 2H), 1,70-1,75 (м, 4H), 2,51-2,60 (м, 1H), 3,22-3,25 (м, 4H), 5,96 (с, 2H), 6,98-7,02 (м, 8H), 7,20-7,25 (м, 5H), 7,28-7,32 (м, 4H), 7,40-7,49 (м, 6H). Соединение 244: LC-MS (ESI) масса/заряд: 481 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,09 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,58-1,70 (м, 6H), 2,57-2,65 (м, 1H), 3,31 (уш с, 4H), 5,94 (с, 2H),7,11-7,27 (м, 2H), 7,51-7,64 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 4H).

[001405] Пример 245

[001406] Синтез 4-((1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (245)

[001407] К смеси Соединения 245A (500 мг, 3,36 ммоль), ацетона (2,12 г, 36,5 ммоль) и триэтилсилана (4,0 мл) в DCM (15 мл) добавляли TFA (2,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 245B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 192 [M+H]⁺.

[001408] Соединения 245C, 245D и 245 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 245B, 245C и 245D вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 245C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 451 [M+H]⁺. Соединение 245D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 245: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,11 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,80 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,08- 3,11 (м, 1H), 3,11- 3,16 (м, 2H), 4,50-5,50 (br, 1H), 6,18 (с, 1H), 6,90 (с, 1H).

[001409] Пример 246

[001410] Синтез 4-((3'-(4-метилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (246)

[001411] Соединения 246A, 246B, 246C, 246D и 246 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 245B, 27C, 206C, 8F и 1, с использованием 1,3,5-триоксана, Соединений 233A, 246A, 246B, Промежуточного соединения I, 246C и 246D вместо ацетона, Соединений 245A, 27B, 206B, Промежуточного соединения A, 8E и 1E. Соединение 246A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺. Соединение 246C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺. Соединение 246D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 500 [M+H]⁺. Соединение 246: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,87 (с, 3H), 3,39 (с, 8H), 6,98-7,00 (м, 1H), 7,12-7,16 (м, 3H), 7,22-7,23 (м, 1H), 7,34 (т, J=15,6 Гц, 1H), 7,66-7,68 (м, 2H).

[001412] Пример 247

[001413] Синтез 4-((3'-циклогексил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (247)

[001414] Соединения 247B, 247C, 247D, 247E, 247F, 247G и 247 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 30B, 27C, 4B, 225 и 8F, с использованием циклогексенилбороновой кислоты, Соединения 247A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 247B с MeOH в качестве растворителя, 247C с HBr/CuBr/изопентилнитритом, 247D, 247E с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 247F и 246D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H2O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 30A с изоамилнитритом/CuCl₂, 27B, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H2O в качестве растворителя, 225C и 8E. Соединение 247B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 174 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,67 (м, 2H), 1,73-1,77 (м, 2H), 2,16-2,20 (м, 2H), 2,35-2,39 (м, 2H), 3,61 (с, 2H), 6,06-6,08 (м, 1H), 6,55-6,57 (м, 1H), 6,70-6,71 (м, 1H), 6,79-6,80 (м, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H). Соединение 247C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 176 [M+H]⁺. Соединение 247D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,44 (м, 5H), 1,72-1,84 (м, 5H), 2,45-2,46 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,35 (с, 1H). Соединение 247E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺;¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26-1,29 (м, 2H), 1,30-1,32 (м, 12H), 1,36-1,49 (м, 3H), 1,81-1,88 (м, 5H), 2,51-2,53 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,62-7,66 (м, 2H). Соединение 247F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺. Соединение 247G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 247: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,31-1,34 (м, 1H), 1,45-1,55 (м, 4H), 1,77-1,80 (м, 1H), 1,86-1,92 (м, 4H), 2,58-2,59 (м, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,56-7,58 (м, 2H), 7,63-7,65 (м, 2H).

[001415] Пример 248

[001416] Синтез 4-(4-(трифторметил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (248)

[001417] Соединения 248B, 248C и 248 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1 с использованием Соединений 248A, 248B и 248C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 248B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺. Соединение 248C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 394 [M+H]⁺. Соединение 248: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001418] Пример 249

[001419] Синтез (бензоилокси)метил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (249)

[001420] Соединения 249A и 249 синтезировали с использованием способов, описанных для 54C и 54, с использованием Соединения 235C, хлорметилбензоата с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI, и 249A вместо Соединения 54B, хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 54C. Соединение 249A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 688 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 6,13 (с, 2H), 7,15-7,18 (м, 6H), 7,29-7,41 (м, 14H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 249: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 6,03 (с, 2H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,52-7.7.63 (м, 4H), 7,69-7,72 (м, 2H).

[001421] Пример 250

[001422] Синтез 4-(4-(хинолин-7-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (250)

[001423] Соединения 250A, 250B и 250 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 8B, 8F и 1, с использованием 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолона, Промежуточного соединения I с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 8E и 1E вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 250A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 481 [M+H]⁺. Соединение 250B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 453 [M+H]⁺. Соединение 250: LC-MS (ESI) масса/заряд: 333 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,21-7,25 (м, 2H), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,87-7,90 (м, 2H), 7,96-7,99 (м, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,4 Гц, 1H). 8,95-8,97 (м, 1H).

[001424] Пример 251

[001425] Синтез (пивалоилокси)метил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (251)

[001426] Соединения 251A и 251 синтезировали с использованием способов, описанных для 54C и 54, с использованием Соединения 235C с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI, и 251A вместо Соединения 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 54C. Соединение 251A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 668 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,13 (с, 9H), 5,91 (с, 2H), 7,15-7,18 (м, 6H), 7,29-7,40 (м, 12H), 7,52(д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H). Соединение 251: LC-MS (ESI) масса/заряд: 426 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,02 (с, 9H), 5,84 (с, 2H), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[001427] Пример 252

[001428] Синтез (изобутирилокси)метил 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (252)

[001429] К раствору Соединения 97 (180 мг, 0,695 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли оксалил дихлорид (126 мг, 13,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3). Объединенн органические фазы отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали для получения неочищенного Соединения 252A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺.

[001430] Соединения 252B, 252C, 252D и 252 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54A, 8F, 54C и 1, с использованием Соединений 252A, 252B, 252C, хлорметилизобутирата с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI, и 252D вместо Соединений 33, 8E, 54B, хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 1E. Соединение 252B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 252C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 500 [M-H]^¯. Соединение 252D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 252: LC-MS (ESI) масса/заряд: 360 [M+H]+; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,10 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,76-1,79 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 1H), 2,68-2,70 (м, 4H), 5,88 (с, 2H), 6,66 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001431] Пример 253

[001432] Синтез 4-(3-циклопропоксифенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (253)

[001433] Соединения 253A, 253B, 253C, 253D, 253E и 253 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием бромциклопропана, Соединения 131A с NMP в качестве растворителя при 130°C, 253A, 253B, 253C, 253D и 253E вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с DMF в качестве растворителя при 100°C, 27B, 236C, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 253A: ¹H-ЯМР: (CDCl_3, 400 МГц): δ (м.д.) 0,75-0,79 (м, 4H), 3,68-3,72 (м, 1H), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (т, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 253B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 261 [M+H]⁺. Соединение 253C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 151 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР: (CDCl_3, 400 МГц): δ (м.д.) 0,76 (д, J=4,4 Гц, 4H), 3,68-3,71 (м, 1H), 5,22 (уш с, 1H), 6,42-6,45 (м, 1H), 6,56-6,58 (м, 1H), 6,61-6,64 (м, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 253D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺. Соединение 253E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+H]⁺. Соединение 253: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,62-0,66 (м, 2H), 0,73-0,78 (м, 2H), 3,81-3,85 (м, 1H), 6,60-6,63 (м, 1H), 6,75-6,85 (м, 2H), 7,24 (т, J=8,0 Гц, 1H), 13,24 (уш с, 1H), 15,21 (уш с, 1H).

[001434] Пример 254

[001435] Синтез 4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (254)

[001436] Соединения 254B, 254C и 254 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1 с использованием Соединений 254A, 254B и 254C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 254B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺. Соединение 254C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 909 [2M+Na]⁺. Соединение 254: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,15-7,18 (дд, J=12 Гц, 1H), 7,39-7,40 (м, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001437] Пример 255

[001438] Синтез 4-((4'-(2-ацетамидоэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (255)

[001439] Соединения 255A, 255B и 255 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения I, Соединения 209D с K₃PO₄ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 255A и 255B вместо Соединения 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты, Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 255A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 531 [M+H]⁺. Соединение 255B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺. Соединение 255: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,83 (с, 3H), 3,39-3,44 (м, 2H), 4,01 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56-7,61 (м, 4H), 8,12 (т, J=1,6 Гц, 1H), 13,19 (с, 1H), 15,19 (с, 1H).

[001440] Пример 256

[001441] Синтез (изобутирилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (256)

[001442] Соединения 256A, 256B, 256C и 256D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1, 54A, 8F и 54C с использованием Соединений 111E, 256A, 256B, 256C и хлорметил изобутирата с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI, вместо Соединений 1E, 33, 8E, 54B и хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI. Соединение 256A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺. Соединение 256B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 620 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,98-2,15 (м, 2H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,93-3,00 (м, 3H), 4,27-4,31 (м, 2H), 4,83-4,94 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,13-7,16 (м, 6H), 7,28-7,33 (м, 10H). Соединение 256C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 592 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц,): δ (м.д.) 1,91-1,96 (м, 2H), 2,63-2,67 (м, 1H), 2,70-2,78 (м, 2H), 3,00-3,07 (м, 1H), 4,83-4,89 (м, 1H), 7,08-7,11 (м, 6H), 7,28 (с, 1H), 7,34-7,40 (м, 10H), 13,02 (с, 1H). Соединение 256D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 692 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,15 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,01-2,06 (м, 2H), 2,51-2,56 (м, 1H), 2,58-2,70 (м, 1H), 2,87-3,01 (м, 3H), 4,85-4,93 (м, 1H), 5,89 (с, 2H), 7,03 (с, 1H), 7,12-7,17 (м, 7H), 7,28-7,34 (м, 9H).

[001443] К раствору Соединения 256D (170 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли TFA (1,5 мл) и перемешивали при 20°C в течение 16 часов. К смеси добавляли триэтилсилан (0,3 мл) и перемешивали при 20°C еще один час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюента (ацетонитрил в воде, от 0% до 95% об./об.) для получения Соединения 256. LC-MS (ESI) масса/заряд: 428 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,05 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,93-1,99 (м, 2H), 2,53-2,56 (м, 1H), 2,68-2,76 (м, 1H), 2,86-2,95 (м, 2H), 3,09-3,15 (м, 1H), 4,95-5,00 (м, 1H), 5,75 (с, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,38 (с, 1H).

[001444] Пример 257

[001445] Синтез 4-(4-(изохинолин-6-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (257)

[001446] Соединения 257A, 257B и 257 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1, с использованием изохинолин-6-илбороновой кислоты, Промежуточного соединения I с K₃PO₄ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, Соединения 25A и 257B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 257A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 481 [M+H]⁺. Соединение 257B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 453 [M+H]⁺. Соединение 257: LC-MS (ESI) масса/заряд: 333 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,23-8,29 (м, 2H), 8,54 (д, J=6,0 Гц, 1H), 9,38 (с, 1H).

[001447] Пример 258

[001448] Синтез (пивалоилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (258)

[001449] Соединения 258A и 258 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединения 256C с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI и 258A вместо Соединения 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI и 256D. Соединение 258A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 706 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц,): δ (м.д.) 1,17 (с, 9H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,63-2,69 (м, 1H), 2,87-3,01 (м, 3H), 4,87-4,92 (м, 1H), 5,89 (с, 2H), 7,03 (с, 1H), 7,12-7,16 (м, 7H), 7,28-7,35 (м, 9H). Соединение 258: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,16 (с, 9H), 2,08-2,13 (м, 2H), 2,75-2,83 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 2H), 3,13-3,19 (м, 1H), 5,04-5,09 (м, 1H), 5,87 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,26 (с, 1H).

[001450] Пример 259

[001451] Синтез 4-((3'-(2-ацетамидоэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (259)

[001452] Соединения 259A, 259B, 259C, 259D, 259E, 259F и 259 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 190F, 209C, 27C, 4B, 8F и 1, с использованием 2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1,3-диона, Соединения 131A с DEAD в качестве связывающего реагента, 259A с EtOH в качестве растворителя, 259B, 259C, Промежуточного соединения I, 259D с K₃PO₄ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 259E и 259F вместо Соединения 90B, Промежуточного соединения H с DIAD в качестве связывающего реагента, 190E с MeOH/H₂O в качестве растворителя, 209B, 27B, 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 259A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 346 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,11 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,22 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,80-6,83 (м, 1H), 7,05-7,13 (м, 3H), 7,73-7,76 (м, 2H), 7,85-7,90 (м, 2H). Соединение 259B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M+H]⁺. Соединение 259C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,02 (с, 3H), 3,64-3,68 (м, 2H), 4,03 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,92 (b, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 7,06-7,18 (м, 3H). Соединение 259D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺. Соединение 259E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 531 [M+H]⁺. Соединение 259F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺. Соединение 259: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,82 (с, 3H), 3,30-3,41 (м, 2H), 4,04 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,90-6,93 (м, 1H), 7,12-7,21 (м, 4H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,10 (т, J=5,2Гц, 1H).

[001453] Пример 260

[001454] Синтез 4-((1-(изохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (260)

[001455] Соединения 260B, 260C, 260D, 260E и 260 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 175E, 6B, 8F и 1, с использованием Соединения 260A с DEAD в качестве связывающего реагента, 260B, 260C, 6-бромизохинолин с K₃PO₄ в качестве основания, 260D и 260E вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 175D, 1-метилпиперазина, 6A с tBuONa в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 260B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 461 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,51-1,60 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 2H), 3,07-3,14 (м, 2H), 3,65-3,75 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,39 (кв, J=14,4, 7,2 Гц, 2H), 5,20-5,25 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 6,83-6,86 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 2H). Соединение 260C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,51-1,55 (м, 2H), 1,92-1,97 (м, 2H), 2,62-2,69 (м, 2H), 3,02-3,08 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,39 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,11-5,14 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 260D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 488 [M+H]⁺. Соединение 260E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 460 [M+H]⁺. Соединение 260: LC-MS (ESI) масса/заряд: 340 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,80 (м, 2H), 2,06-2,10 (м, 2H), 3,50-3,53 (м, 2H), 3,72-3,76 (м, 2H), 4,85-4,91 (м, 1H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H).

[001456] Пример 261

[001457] Синтез (бензоилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (261)

[001458] Соединения 261A и 261 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединения 256C с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI и 261A вместо Соединения 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI и 256D. Соединение 261A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 726 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц,): δ (м.д.) 1,96-2,04 (м, 2H), 2,58-2,63 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 4,85-4,92 (м, 1H), 6,14 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,12-7,15 (м, 6H), 7,28-7,32 (м, 9H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,57-7,61 (м, 1H), 8,05 (д, J=6,5 Гц, 2H). Соединение 261: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 2,04-2,09 (м, 2H), 2,68-2,76 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,09-3,15 (м, 1H), 5,03-5,09 (м, 1H), 6,12 (с, 2H), 7,16 (с, 2H), 7,48 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001459] Пример 262

[001460] Синтез 4-(3-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (262)

[001461] Соединения 262A, 262B, 262C и 262 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 170B, 262A с NMP в качестве растворителя, 262B и 262C вместо Соединения 236C, 4-бромфенола с DMF в качестве растворителя, 217D и 8E. Соединение 262A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 165 [M+H]⁺. Соединение 262B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,32-0,34 (м, 2H), 0,63-0,66 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,16-1,26 (м, 1H), 3,66 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,28 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,35-6,38 (м, 1H), 6,65 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,78-6,80 (м, 2H), 7,13-7,20 (м, 1H), 7,21-7,22 (м, 2H). Соединение 262C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺. Соединение 262: LC-MS (ESI) масса/заряд: 276 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,32-0,37 (м, 2H), 0,58-0,63 (м, 2H), 1,21-1,27 (м, 1H), 3,80 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,62-6,72 (м, 3H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H).

[001462] Пример 263

[001463] Синтез 4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (263)

[001464] К раствору 1-(бензилокси)-4-бромбензола (263A) (1,3 г, 5 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли по каплям раствор n-BuLi в н-гексане (2,5 M, 2,4 мл, 6 ммоль) при -78°C под азотом и перемешивали при -78°C в течение 1 часа, с последующим добавлением дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (263B) (0,56 мл, 6 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов, останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% до 100% об./об.) для получения Соединения 263C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M-OH]⁺.

[001465] К раствору Соединения 263C (1,14 г, 4,0 ммоль) в MeOH (20 мл) и THF (20 мл) добавляли раствор HCl (3M, 2 мл) и Pd/C (10%, 57 мг). Смесь перемешивали при 50°C под H₂ (1 атм) в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали для получения неочищенного Соединения 263D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 179 [M+H]⁺.

[001466] Соединения 263E, 263F и 263 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 263D, 263E и 263F вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 263E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,75 (м, 4H), 2,68-2,76 (м, 1H), 3,49-3,55 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,06-4,10 (м, 2H), 4,15-4,21 (м, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 263F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+H]⁺. Соединение 263: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,69 (м, 4H), 2,68-2,78 (м, 1H), 3,40-3,44 (м, 2H), 3,91-3,94 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 13,14 (с, 1H), 15,16 (с, 1H).

[001467] Пример 264

[001468] Синтез 4-((3,4-дихлорфенокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (264)

[001469] Соединения 264A, 264B и 264 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 264A и Промежуточного соединения K-5 с использованием DEAD в качестве связывающего реагента, 264B и 264C вместо Соединения 90B и Промежуточного соединения H с использованием DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 264A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺. Соединение 264B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 264: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 5,38 (с, 2H), 7,11 (дд, J ₁₌2,4 Гц, J ₂₌9,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 13,55 (с, 1H), 15,81 (с, 1H).

[001470] Пример 265

[001471] Синтез 4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (265)

[001472] Соединения 265A, 265B, 265C и 265 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8B, 8F и 1, с использованием Соединения 87A и Промежуточного соединения K-5 с использованием DEAD в качестве связывающего реагента, 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 265A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и MeCN/H₂O в качестве растворителя, 265B и 265C вместо Соединения 90B и Промежуточного соединения H с использованием DIAD в качестве связывающего реагента, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, 8A с использованием t-BuONa в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 265A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 446 [M+H]⁺. Соединение 265B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺. Соединение 265C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 500 [M+H]⁺. Соединение 265: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 5,41 (с, 2H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001473] Пример 266

[001474] Синтез 4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (266)

[001475] Соединения 266A, 266B и 266 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 8F и 1, с использованием Соединения 265A с использованием Na₂CO₃ в качестве основания и MeCN/H₂O в качестве растворителя, 266A и 266B вместо Соединения 8A с использованием t-BuONa в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 266A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+H]⁺. Соединение 266B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 266: LC-MS (ESI) масса/заряд: 364 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 5,41 (с, 2H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65-7,66 (м, 4H), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 13,36 (с, 1H), 15,57 (с, 1H).

[001476] Пример 267

[001477] Синтез (пропионилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (267)

[001478] Соединения 267B, 267C и 267 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 229B, 54C и 256, с использованием Соединения 267A с NaHCO₃ в качестве основания, 267B с Et₃N в качестве основания и добавлением NaI, и 267C вместо Соединения 229A с K₂CO₃ в качестве основания, 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 256D. Соединение 267B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 5,71 (с, 2H). Соединение 267C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 678 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,01-2,07 (м, 2H), 2,34 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,88-3,01 (м, 3H), 4,88-4,94 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,12-7,17 (м, 7H), 7,28-7,36 (м, 9H). Соединение 267: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,10 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,09-2,14 (м, 2H), 2,35 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,76-2,83 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 2H), 3,14-3.3.20 (м, 1H), 5,06-5,12 (м, 1H), 5,88 (с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,26 (с, 1H).

[001479] Пример 268

[001480] Синтез 4-(4-(3,3-дифторциклобутил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (268)

[001481] К раствору 3-(4-бромфенил)циклобутан-1-она (268A) (416 мг, 1,84 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -70°C добавляли по каплям DAST (0,58 мл, 4,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Останавливали реакцию водой (30 мл), нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 268B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,59-2,67 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 2H), 3,33-3,34 (м, 1H), 7,09-7,12 (м, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H).

[001482] Соединения 268C, 268D, 268E, 268F и 268 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием Соединений 268B, 268C, 268D, 268E и 268F вместо Соединений 27B, 236C, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 268C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 295 [M+H]⁺. Соединение 268D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 185 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,57-2,68 (м, 2H), 2,92-2,99 (м, 2H), 3,28-3,31 (м, 1H), 5,05 (с, 1H), 6,78-6,82 (м, 2H), 7,08-7,12 (м, 2H). Соединение 268E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺. Соединение 268F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺. Соединение 268: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,62-2,71 (м, 2H), 2,95-3,01 (м, 2H), 3,28-3,41 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 2H).

[001483] Пример 269

[001484] Синтез 4-((3,4-дихлорбензил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (269)

[001485] Соединения 269B и 269C синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C и 217E, с использованием Соединения 269A с DEAD в качестве связывающего реагента и 269B вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента и 217D. Соединение 269B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺. Соединение 269C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺.

[001486] Смесь Соединения 269C (253 мг, 0,8 ммоль) и KOH (448 мг, 8 ммоль) в EtOH (10 мл) и H₂O (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 269. LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,34 (с, 2H), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,68 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2 Гц, 1H), 13,04 (с, 1H), 14,85 (с, 1H).

[001487] Пример 270

[001488] Синтез 4-((1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (270)

[001489] К раствору пиперидин-4-ола (270A) (500 мг, 4,94 ммоль) и 1-хлор-4-йодобензола (197A) (1,18 г, 4,94 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли K₂CO₃ (2,05 г, 14,82 ммоль), CuI (94 мг, 0,494 ммоль), и L-пролин (171 мг, 1,482 ммоль). Смесь перемешивали при 95°C в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, преципитат удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 270B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 212 [M+H]⁺.

[001490] Соединения 270C, 270D и 270 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 270B с DEAD в качестве связывающего реагента, 270C и 270D вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 270C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 471 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺. Соединение 270D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 443 [M+H]⁺. Соединение 270: LC-MS (ESI) масса/заряд: 323 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,12 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,18 (т, J=19,2 Гц, 2H), 3,49-3,54 (м, 2H), 4,86 (с, 1H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,2 Гц, 2H).

[001491] Пример 271

[001492] Синтез 4-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (271)

[001493] Соединения 271A, 271B, 271C, 271D, 271E, 271F и 271 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 190B, 190C, 190D, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 237A, 271A, 271B, 271C, 271D с DEAD в качестве связывающего реагента, 271E и 271F вместо Соединений 57B, 190B, 190C, 190D, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 271A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 153 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,93-2,01 (м, 1H), 2,49-2,57 (м, 1H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,97-3,04 (м, 1H), 5,19 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 271B:%). LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,36 (с, 2H), 6,59-6,60 (м, 1H), 6,78-6,79 (м, 1H), 6,59 (дд, J=7,6, 10,4 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H). Соединение 271C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 2,93-2,97 (м, 1H), 3,15-3,19 (м, 1H), 4,14-4,16 (м, 1H), 4,21-4,22 (м, 1H), 7,03 (дд, J=7,2, 10,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1H). Соединение 271D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 153 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 2,86 (дд, J=2,8, 16,0 Гц, 2H), 3,17 (дд, J=6,0, 16,8 Гц, 2H), 4,73 (bs, 1H), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 271E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89-2,94 (м, 2H), 3,13-3,19 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,04 (с, 2H), 6,13-6,16 (м, 1H), 6,69-6,71 (м, 2H), 6,92-6,97 (м, 4H). Соединение 271F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 402 [M+H]⁺. Соединение 271: LC-MS (ESI) масса/заряд: 282 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,05-3,09 (м, 2H), 3,34-3,39 (м, 2H), 5,44 (bs, 1H), 7,34 (т, J=9,2 Гц, 2H), 12,84 (bs, 1H), 14,79 (bs, 1H).

[001494] Пример 272

[001495] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты и 4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (272)

[001496] Соединения 272C, 272D и 272E синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 263C, 57E и 141, с использованием Соединений 272A, 272B, 272C с BF₃ ^. Et₂O в качестве кислоты, и 272D с MeOH в качестве растворителя вместо Соединений 263A, 263B, 57D с TFA в качестве кислоты, и 140 с EtOAc в качестве растворителя. Соединение 272C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,83-1,88 (м, 6H), 2,01-2,04 (м, 2H), 3,44-3,47 (м, 1H), 4,62 (с, 2H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,34-7,39 (м, 4H), 7,49-7,52 (м, 2H). Соединение 272D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001497] Соединение 272E разделяли хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 30% об./об.) для получения Соединения 272E-1 и Соединения 272E-2. Соединение 272E-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,61-1,70 (м, 4H), 1,83-1,93 (м, 4H), 2,52-2,58 (м, 1H), 4,11-4,15 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,24-7,26 (м, 2H). Соединение 272E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38-1,53 (м, 4H), 1,91-1,94 (м, 2H), 2,09-2,12 (м, 2H), 2,48-2,54 (м, 1H), 3,66-3,72 (м, 1H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 2H).

[001498] Соединения 272F-1, 272G-1 и 272-1 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 272E-1, 272F-1 и 272G-1 вместо Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 272F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺; 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47-1,54 (м, 4H), 1,91-1,94 (м, 2H), 2,14-2,17 (м, 2H), 2,43-2,47 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,07-5,12 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 6,86-6,88 (м, 2H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,24-7,26 (м, 2H). Соединение 272G-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,66-1,71 (м, 4H), 1,98-2,00 (м, 2H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,66-2,69 (м, 1H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,74-4,76 (м, 1H), 7,18-7,20 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 2H). Соединение 272-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,73 (м, 4H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,66-2,69 (м, 1H), 4,71-4,72 (м, 1H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 2H).

[001499] Соединения 272F-2, 272G-2 и 272-2 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 272E-2, 272F-2 и 272G-2 вместо Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 272F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,63-1,73 (м, 6H), 2,10-2,13 (м, 2H), 2,56-2,60 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,48 (с, 1H), 6,82-6,85 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 4H), 7,19-7,22 (м, 2H). Соединение 272G-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺. Соединение 272-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,66-1,79 (м, 4H), 1,97-2,04 (м, 2H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,67-2,71 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,35-7,38 (м, 2H).

[001500] Пример 273

[001501] Синтез 4-(4-циклогексилфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (273)

[001502] Соединения 273A, 273B, 273C и 273 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 1 и 8F, с использованием циклогексенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения I с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 273A, 273B и 273C вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с tBuONa в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 1E и 8E. Соединение 273A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,64-1,68 (м, 2H), 1,76-1,80 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 2H), 2,33-2,37 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,04-6,07 (м, 1H), 6,69-6,72 (м, 2H), 6,78-6,80 (м, 2H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,26-7,27 (м, 2H). Соединение 273B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,26 (м, 4H), 1,82-1,85 (м, 4H), 2,44-2,49 (м, 2H), 2,20-2,28 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,68-6,72 (м, 2H), 6,77-6,81 (м, 2H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,19-7,22 (м, 2H). Соединение 273C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺. Соединение 273: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,28-1,49 (м, 5H), 1,74-1,87 (м, 5H), 2,49-2,51 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001503] Пример 274

[001504] Синтез 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (274)

[001505] Смесь Промежуточного соединения H (500 мг, 1,8 ммоль), 1-бром-4-(бромметил)бензола (274A) (497 мг, 3,6 ммоль) и K₂CO₃ (497 мг, 3,6 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл ×3) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 274B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 446 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (т, J=14,4 Гц, 3H), 3,72 (с, 3H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,00-7,04 (м, 4H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001506] Соединения 274C, 274D и 274 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 217E и 8F, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 274B с K₃PO₄ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 274C и 274D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 217D и 8E. Соединение 274C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺. Соединение 274D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 274: LC-MS (ESI) масса/заряд: 402 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 500 МГц): δ (м.д.) 5,38 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 12,93 (с, 1H), 14,84 (с, 1H).

[001507] Пример 275

[001508] Синтез 4-((3-(4-(трифторметокси)фенил)циклопентил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (275)

[001509] К раствору циклопентан-1,3-диона (275A) (300 мг, 3,06 ммоль) и 2,6-лютидина (196 мг, 4,59 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям Tf₂O (1,03 г, 3,67 ммоль) при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа, останавливали реакцию водой (80 мл), и экстрагировали дихлорметаном (60 мл ×3). Объединенные органические фазы отмывали с разводенной водой соляной кислотой (2 M, 80 мл) и водой (100 мл), и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали для получения неочищенного Соединения 275B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 231 [M+H]⁺.

[001510] Соединения 275C, 275D, 275E, 275F, 275G и 275 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 206C, 141, 57C, 90C, 1 и 8F, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 275B с K₂CO₃ в качестве основания, 275C, 275D с EtOH в качестве растворителя, 275E, 275F и 275G вместо Соединений 206B, 206A с Na₂CO₃ в качестве основания, 140, 57B с MeOH в качестве растворителя, 90B, 1E и 8E. Соединение 275C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,60-2,63 (м, 2H), 3,02-3,06 (м, 2H), 6,56-5,57 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 275D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺. Соединение 275E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 229 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,93 (м, 4H), 2,08-2,51 (м, 2H), 3,03-3,45 (м, 1H), 4,45-4,56 (м, 1H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,22-7,31 (м, 2H). Соединение 275F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 506 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,51-1,61 (м, 1H), 1,71-1,91 (м, 2H), 2,01-2,11 (м, 2H), 2,19-2,55 (м, 1H), 2,95-3,08 (м, 1H), 3,73-3,75 (с, 3H), 4,37-4,43 (м, 2H), 5,30-5,37 (м, 2H), 5,76-7,88 (м, 1H), 6,81-6,85 (м, 2H), 7,09-7,14 (м, 4H), 7,16-7,22 (м, 2H). Соединение 275G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,39-1,43 (м, 3H), 1,61-1,72 (м, 1H), 1,91-2,18 (м, 3H), 2,26-2,72 (м, 2H), 3,11-3,40 (м, 1H), 4,37-7,76 (м, 2H), 5,27-5,36 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,25-7,36 (м, 2H). Соединение 275: LC-MS (ESI) масса/заряд: 358 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,65-2,70 (м, 1H), 1,90-2,62 (м, 5H), 3,19-3,53 (м, 1H), 5,33 (уш с, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,37-7,50 (м, 2H).

[001511] Ссылочный Пример 276

[001512] Синтез 4-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (276)

[001513] Соединения 276A, 276B и 276 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 8F, с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения E с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 276A и 276B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 276A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 464 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10-7,17 (м, 4H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45-7,48 (м, 2H). Соединение 276B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. Соединение 276: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56-7,68 (м, 6H).

[001514] Пример 277

[001515] Синтез 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (277)

[001516] Соединения 277A, 277B и 277 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 111D с DEAD в качестве связывающего реагента, 277A и 277B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 277A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 277B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 464 [M+H]⁺. Соединение 277: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,84-1,89 (м, 1H), 2,15-2,21 (м, 1H), 2,82-2,85 (м, 3H), 3,34-3,41 (м, 1H), 3,96-4,01 (м, 1H), 7,36-7,39 (м, 2H).

[001517] Пример 278

[001518] Синтез (бензоилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (278)

[001519] Соединения 278A, 278B, 278C и 278 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54A, 8F, 54C и 256, с использованием Соединений 169D, 278A, хлорметил бензоата, 278B с Et₃N в качестве основания и DMF/THF в качестве растворителя и добавлением NaI, и 278C вместо Соединений 33, 8E, хлорметил пивалата, 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя и без NaI, и 256D. Соединение 278A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 651 [M+H]⁺. Соединение 278B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 623 [M+H]⁺. Соединение 278C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 757 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,52-1,64 (м, 6H), 3,73-3,76 (м, 4H), 5,30 (с, 2H), 6,98-7,04 (м, 7H), 7,21-7,30 (м, 9H), 7,36-7,60 (м, 10H), 8,08 (д, J=7,2 Гц, 2H). Соединение 278: LC-MS (ESI) масса/заряд: 515 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,59-1,65 (м, 2H), 1,71-1,76 (м, 4H), 3,18-3,22 (м, 4H), 6,17 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37-7,43 (м, 6H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,97 (д, J=7,2 Гц, 2H).

[001520] Пример 279

[001521] Синтез 4-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (279)

[001522] Соединения 279A, 279B и 279C синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, и Промежуточного соединения I, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 263A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,2-диметоксиэтаном/H₂O в качестве растворителя, 279A с EtOAc/MeOH в качестве растворителя, и 279B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, и 4-бромфенола. Соединение 279A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 323 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,92 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,46 (уш с, 2H), 2,63-2,66 (м, 2H), 4,03 (с, 4H), 5,07 (с, 2H), 5,91 (т, J=4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32-7,45 (м, 7H). Соединение 279B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,62-1,78 (м, 4H), 1,82-1,86 (м, 4H), 2,46-2,52 (м, 1H), 3,98 (с, 4H), 4,72 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8 Гц, 2H). Соединение 279C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 494 [M+H]⁺.

[001523] К раствору Соединения 279C (625 мг, неочищенное) в ацетоне (20 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4 N, 1,3 мл, 5,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 50% об./об.) для получения Соединения 279D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 450 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,82-1,93 (м, 2H), 2,17-2,21 (м, 2H), 2,48-2,52 (м, 4H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001524] Соединения 279E, 279F и 279 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 268B, 8F и 1, с использованием Соединений 279D, 279E и 279F вместо Соединений 4A, 8E и 1E. Соединение 279E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺. Соединение 279F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺. Соединение 279: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,66 (м, 2H), 1,83-2,08 (м, 6H), 2,66-2,72 (м, 1H),) 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001525] Пример 280

[001526] Синтез 4-(спиро[2.5]октан-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (280)

[001527] Раствор 4-гидроксициклогексанона (280A) (3,5 г, 3,07 ммоль), TBDPSCl (10 мл, 3,68 ммоль) и имидазола (3,13 г, 4,61 ммоль) в сухом DMF (150 мл) перемешивали при 50°C под азотом в течение 18 часов. Разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир) для получения Соединения 280B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001528] К раствору метилтрифенилфосфония бромида (54 г, 153,3 ммоль) в сухом THF (300 мл) добавляли t-BuONa (14,67 г, 153,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли Соединение 280B (9 г, 25,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир) для получения Соединения. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,97 (с, 9H), 1,50-1,59 (м, 4H), 1,83-1,90 (м, 2H), 2,28-2,33 (м, 2H), 3,81-3,83 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 7,26-7,35 (м, 6H), 7,59-7,61 (м, 4H).

[001529] К раствору трифторуксусной кислоты (3,9 г, 34,32 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) медленно добавляли по каплям диэтилзин (37,74 г, 37,74 ммоль) при -10°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли дийодометан (9 г, 34,32 ммоль), а затем Соединение 280C (3 г, 8,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разводили водой (50 мл) и экстрагировали DCM (50 мл ×3). Объединенный органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (петролейный эфир) для получения Соединения 280D. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,91-0,95 (м, 4H), 0,97 (с, 9H), 1,55-1,62 (м, 4H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,38-2,43 (м, 2H), 3,87-3,89 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 6H), 7,66-7,69 (м, 4H).

[001530] Раствор Соединения 280D (1,6 г, 4,39 ммоль) и TBAF (8,8 мл, 8,79 ммоль) в сухом THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 18 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,88-0,92 (м, 4H), 1,07-1,42 (м, 8H), 3,55-3,56 (м, 1H).

[001531] Соединения 280F, 280G и 280 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 217E, с использованием Соединений 280E, 280F и 280G вместо Соединений 90B, 8E и 217D. Соединение 280F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺. Соединение 280G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 358 [M+H]⁺. Соединение 280: LC-MS (ESI) масса/заряд: 238 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,22-0,31 (м, 4H), 1,22-1,49 (м, 4H), 1,61-1,70 (м, 2H), 1,90-1,93 (м, 2H), 4,72 (с, 1H).

[001532] Пример 281

[001533] Синтез 4-((5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (281)

[001534] К раствору TiCl₄ (3,76 г, 20 ммоль) в дихлорметане (17 мл) добавляли раствор Me₂Zn в толуоле (1,0 M, 20 мл, 20 ммоль) при -30°C и перемешивали при этой температуре в течение 20 минут, с последующим добавлением по каплям раствора 6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (281A) (1,76 г, 10 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ледяную воду (100 мл), и экстрагировали простым эфиром (40 мл ×2). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения. LC-MS (ESI) масса/заряд: 191 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (с, 6H), 1,62-1,65 (м, 2H), 1,77-1,80 (м, 2H), 2,73 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 6,56 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001535] К раствору Соединения 281B (1,9 г, 10 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли раствор BBr₃ в дихлорметане (17%, 3 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ледяную воду (20 мл), и экстрагировали простым эфиром (40 мл ×2). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 281C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 177 [M+H]⁺.

[001536] Соединения 281D, 281E и 281 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединения 8F и 2, с использованием Соединений 281C, 281D и 281E с EtOH/H₂O вместо 4-бромфенола, Соединения 8E и 1. Соединение 281D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺. Соединение 281E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺. Соединение 281: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,22 (с, 6H), 1,58-1,62 (м, 2H), 1,69-1,73 (м, 2H), 2,65-2,68 (м, 2H), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 13,15 (уш с, 1H), 15,15 (уш с, 1H).

[001537] Пример 282

[001538] Синтез 4-((5-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (282)

[001539] Соединения 282A, 282B, 282C, 282D, 282E, 282F и 282 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 190B, 190C, 190D, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 211E, 282A, 282B, 282C, 282D с DEAD в качестве связывающего реагента, 282E и 282F вместо Соединений 57B, 190A, 190B, 190C, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 282A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 201 [M-OH]⁺. Соединение 282B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,42 (с, 2H), 6,60-6,62 (м, 1H), 6,86-6,88 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H). Соединение 282C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 282D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,64 (д, J=4,2 Гц, 1H), 2,88-2,96 (м, 2H), 3,17-3,26 (м, 2H), 4,72-4,78 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 282E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 478 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,96-3,03 (м, 2H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,01 (д, J=3,2 Гц, 2H), 6,12-6,15 (м, 1H), 6,68-6,70 (м, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,08-7,09 (м, 2H), 7,19-7,21 (м, 1H). Соединение 282F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 450 [M+H]⁺. Соединение 282: LC-MS (ESI) масса/заряд: 330 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,09-3,17 (м, 2H), 3,36-3,45 (м, 2H), 5,47 (bs, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 12,92 (bs, 1H), 14,84 (bs, 1H).

[001540] Пример 283

[001541] Синтез 4-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (283)

[001542] К раствору этоксида натрия в этаноле, который получали путем медленного добавления натрия небольшими кусочками (8,625 г, 375 ммоль) в этанол (600 мл), добавляли диэтилмалонат 283A (30 г, 187,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К раствору добавляли 1,5-дибромпентан (45,29 г, 196,9 ммоль) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (80 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 283B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 229 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,40-1,46 (м, 2H), 1,50-1,55 (м, 4H), 1,96-1,99 (м, 4H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 4H).

[001543] К раствору Соединения 283B (16 г, 70,18 ммоль) в безводном THF (200 мл) добавляли капельно раствор LiAlH₄ (1 M в THF, 210,5 мл, 210,5 ммоль) при 0°C. После добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3,5 часов. Останавливали реакцию медленно водой (300 мл) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (400 мл ×4). Объединенные органические фазы отмывали насыщенным солевым раствором (200 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения Соединения 283C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 167 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1.35-1,37 (м, 4H), 1,44-1,48 (м, 6H), 2,28 (с, 2H), 3,64 (с, 4H).

[001544] Раствор безводного диметилсульфоксида (20,6 мл, 290,27 ммоль) в безводном дихлорметане (48 мл) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (12,3 мл, 145,13 ммоль) в безводном дихлорметане (95 мл) при -78°C под азотом и перемешивали в течение 30 минут. К раствору при -78°C добавляли по каплям раствор Соединения 283C (9,5 г, 65,97 ммоль) в безводном дихлорметане (95 мл) и перемешивали при -70°C в течение 90 минут. Медленно добавляли триэтиламин (65,9 мл, 474,98 ммоль) и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. Затем ее медленно нагревали до комнатной температуры, останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (178 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×2). Объединенные органические слои отмывали аодным раствором разведенной HCl (2 M, 150 мл x 5) и насыщенным солевым раствором (100 мл ×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 283D. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,43-1,47 (м, 2H), 1,50-1,56 (м, 4H), 1,92-1,95 (м, 4H), 9,53 (с, 2H).

[001545] К раствору этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетата (32,42 г, 145,07 ммоль) в безводном THF (160 мл) добавляли NaH (60% суспензия в масле, 5,82 г, 145,43 ммоль) четырьмя порциями при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 15 минут. К раствору добавляли по каплям раствор Соединения 283D (9,15 г, 68,57 ммоль) в безводном THF (35 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Останавливали реакцию водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл ×2). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл ×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 283E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 281 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,29 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,42-1,45 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 4H), 1,65-1,68 (м, 4H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 5,77 (д, J=16 Гц, 2H), 6,94 (д, J=16 Гц, 2H).

[001546] Соединение 283F синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 141, с использованием Соединения 283E с EtOH в качестве растворителя вместо Соединения 140 с EtOAc в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,27 (м, 10H), 1,38-1,44 (м, 6H), 1,56-1,60 (м, 4H), 2,18-2,22 (м, 4H), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 4H).

[001547] К раствору Соединения 283F (8,9 г, 31,3 ммоль) в безводном THF (150 мл) добавляли NaH (60% суспензия в масле, 2,5 г, 62,6 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 10 минут и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Останавливали реакцию водой (50 мл), закисляли pH до 6 водным раствором HCl (4 N), и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 283G. LC-MS (ESI) масса/заряд: 239 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,29-1,32 (м, 7H), 1,43-1,57 (м, 8H), 2,06 (с, 2H), 2,25 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,21 (кв, J ₌ 7,2 Гц, 2H), 12,22 (с, 1H).

[001548] К раствору Соединения 283G (5,9 г, 24,79 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли раствор гидроксида калия (6,94 г, 123,95 ммоль) в воде (8 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 283H. LC-MS (ESI) масса/заряд: 167 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,46-1,47 (м, 10H), 1,70 (т, J=7,2 Гц, 4H), 2,31 (т, J=6,8 Гц, 4H),

[001549] Соединения 283I, 283J, 283K и 283 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 217E и 8F, с использованием Соединений 283H, 283I, 283J и 283K вместо Соединений 57B, 90B, 217D и 8E. Соединение 283I: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,07-1,14 (м, 2H), 1,20-1,26 (м, 2H), 1,43-1,47 (м, 10H), 1,59-1,63 (м, 2H), 1,69-1,73 (м, 2H), 3,58-3,65 (м, 1H). Соединение 283J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 428 [M+H]⁺. Соединение 283K: LC-MS (ESI) масса/заряд: 308 [M+H]⁺. Соединение 283: LC-MS (ESI) масса/заряд: 581 [2M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,07-1,22 (м, 4H), 1,36 (уш с, 8H), 1,46-1,75 (м, 6H), 4,59-4,64 (м, 1H).

[001550] Пример 284

[001551] Синтез 4-(спиро[4.5]декан-8-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (284)

[001552] Соединения 284A, 284B, 284C, 284D, 284E, 284F, 284G, 284H, 284I, 284J и 284 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 283B, 283C, 283D, 283E, 141, 283G, 283H, 57C, 90C, 217E и 8F, с использованием 1,4-дибромбутана, Соединений 284A, 284B, 284C, 284D с EtOH в качестве растворителя, 284E, 284F, 284G, 284H, 284I и 284J вместо 1,5-дибромпентана, Соединений 283B, 283C, 283D, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 283F, 283G, 57B, 90B, 217D и 8E. Соединение 284A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 215 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,67-1,70 (м, 4H), 2,16-2,20 (м, 4H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 4H). Соединение 284B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42-1,45 (м, 4H), 1,60-1,64 (м, 4H), 2,36 (уш с, 2H), 3,61 (с, 4H). Соединение 284C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,72 (м, 4H), 2,06-2,09 (м, 4H), 9,68 (с, 2H). Соединение 284D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,29 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,70-1,74 (м, 4H), 1,77-1,80 (м, 4H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 5,77 (д, J=15,6 Гц, 2H), 6,94 (д, J=15,6 Гц, 2H). Соединение 284E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 271 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,36-1,39 (м, 4H), 1,59-1,63 (м, 8H), 2,22-2,27 (м, 4H), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 4H). Соединение 284F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 225 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34-1,47 (м, 4H), 1,53-1,57 (м, 2H), 1,63-1,66 (м, 4H), 2,09 (с, 2H), 2,29-2,32 (м, 2H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 12,23 (с, 1H). Соединение 284G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 153 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,60 (м, 4H), 1,68-1,71 (м, 4H), 1,75-1,78 (м, 4H), 2,34-2,37 (м, 4H). Соединение 284H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 177 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,44 (м, 8H), 1,49-1,61 (м, 6H), 1,76-1,81 (м, 2H), 3,60-3,65 (м, 1H). Соединение 284I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺. Соединение 284J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺.Соединение 284: LC-MS (ESI) масса/заряд: 553 [2M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,25-1,43 (м, 6H), 1,51-1,56 (м, 8H), 1,85-1,88 (м, 2H), 4,57-4,64 (м, 1H).

[001553] Пример 285

[001554] Синтез 4-((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (285)

[001555] Соединения 285B, 285C, 285D и 285 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 285A, 285B с DEAD в качестве связывающего реагента, 285C и 285D вместо Соединений 197A, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 285B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺. Соединение 285C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺. Соединение 285D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 477 [M+H]⁺. Соединение 285: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,71-1,79 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 2H), 3,18-3,24 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 4,83-5,00 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,98 (с, 2H), 12,94 (с, 1H), 14,80 (с, 1H).

[001556] Пример 286

[001557] Синтез 4-((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (286)

[001558] Соединения 286B, 286C, 286D и 286 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B, 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 286A, 286B с DEAD в качестве связывающего реагента, 286C и 286D вместо Соединений 197A, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 286B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,49 (д, J=4,4 Гц, 1H), 1,63-1,72 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 2,93-2,99 (м, 2H), 3,49-3,55 (м, 2H), 3,87-3,91 (м, 1H), 6,76 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 286C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 1,44 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,99-2,03 (м, 2H), 2,97-3,03 (м, 2H), 3,29-3,34 (м, 2H), 3,77(с, 3H), 4,42 (кв, J=6,0 Гц, 2H ), 5,32 (с, 2H), 5,33-5,34 (м, 1H), 6,72 (дд, J=7,2, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,0 Гц, 2H), 6,94 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H). Соединение 286D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺. Соединение 286: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,97-2,06 (м, 2H), 2,16-2,22 (м, 2H), 3,17-3,24 (м, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 4,92-4,97(м, 1H), 6,98 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001559] Пример 287

[001560] Синтез 4-((1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (287)

[001561] Соединения 287B, 287C, 287D и 287 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B, 90C, 1 и 2, с использованием Соединений 286A, 286B с DEAD в качестве связывающего реагента, 286C и 286D с EtOH/H₂O в качестве растворителя вместо Соединений 197A, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 1 с THF/H₂O в качестве растворителя. Соединение 287B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,05-2,15 (м, 4H), 3,14-3,17 (м, 4H), 3,46 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 287C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺. Соединение 287D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺. Соединение 287: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,74-1,78 (м, 2H), 2,05-2,09 (м, 2H), 3,22-3,28 (м, 2H), 363-3,67 (м, 2H), 4,88 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001562] Пример 288

[001563] Синтез 4-(3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (288)

[001564] Соединения 288B, 288C, 288D, 288E, 288F и 288 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием (бромметил)циклопропана, Соединения 288A с K₂CO₃ в качестве основания, 288B, 288C, 288D, 288E и 288F вместо йодоэтана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 288B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,35-0,37 (м, 2H), 0,66-0,68 (м, 2H), 1,25-1,27 (м, 1H), 3,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H). Соединение 288C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 288D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 231 [M-H]^¯. Соединение 288E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 288F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 288: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,30-0,34 (м, 2H), 0,54-0,58 (м, 2H), 1,18-1,22 (м, 1H), 3,89 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,94-6,95 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 13,30 (с, 1H), 15,32 (с, 1H).

[001565] Пример 289

[001566] Синтез 4-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (289)

[001567] Соединения 289A, 289B, 289C и 289 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 217C, 289B, 289C и 289D вместо Соединения 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 289A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 197 [M-H]^¯. Соединение 289B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 289C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺. Соединение 289: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,28-0,29 (м, 2H), 0,53-0,55 (м, 2H), 1,18-1,22 (м, 1H), 3,80 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,59-6,79 (т, J=8 Гц, 3H), 13,26 (с, 1H), 15,28 (с, 1H).

[001568] Пример 290

[001569] Синтез 4-(3-(циклопентилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (290)

[001570] Соединения 290B, 290C, 290D и 290 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 29B, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием (бромметил)циклопентана, Соединения 290A с K₂CO₃ в качестве основания, 290B, 290C и 290D вместо йодоэтана, Соединения 29A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 290B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 193 [M+H]⁺. Соединение 290C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺. Соединение 290D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺. Соединение 290: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,28-1,73 (м, 8H), 2,23-2,28 (м, 1H), 3,78-3,80 (м, 2H), 6,52-6,73 (м, 3H) 7,19-7,23 (м, 1H).

[001571] Пример 291

[001572] Синтез 4-((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (291)

[001573] Соединения 291B, 291C, 291D и 291 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B, 90C, 57E и 8F, с использованием Соединений 291A, 291B с DEAD в качестве связывающего реагента, 291C и 291D вместо Соединений 197A, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 57D и 8E. Соединение 291B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 1,68-1,72 (м, 2H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,71-2,76 (м, 2H), 3,14 (с, 1H), 3,20-3,24 (м, 2H), 3,79-3,81 (м, 1H), 6,68 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H). Соединение 291C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺. Соединение 291D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺. Соединение 291: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,83-1,89 (м, 2H), 2,12-2,15 (м, 2H), 2,91-2,96 (м, 2H), 3,17-3,32 (м, 2H), 4,80 (уш с, 1H), 7,09-7,12 (м, 1H), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 12,88 (уш с, 1H), 14,78 (уш с, 1H).

[001574] Пример 292

[001575] Синтез 4-(4-хлор-3-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (292)

[001576] Соединения 292A, 292B, 292C и 292 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 218C, 292A, 292B и 292C вместо Соединения 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 292A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 292B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 292C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺. Соединение 292: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,33-0,35 (м, 2H), 0,55-0,59 (м, 2H), 1,19-1,25 (м, 1H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,59 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H),13,24 (с, 1H), 15,23 (с, 1H).

[001577] Пример 293

[001578] Синтез 4-(2-хлор-5-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (293)

[001579] Соединения 293A, 293B, 293C и 293 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 219C, 293A, 293B и 293C вместо Соединения 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 293A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 197 [M-H]^¯. Соединение 293B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 293C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺. Соединение 293: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,25-0,30 (м, 2H), 0,49-0,56 (м, 2H), 1,10-1,20 (м, 1H), 3,75 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 6,76-6,82 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001580] Пример 294

[001581] Синтез 4-((1,3-бис(4-хлорфенил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (294)

[001582] К раствору DCC (2,8 г, 13,6 ммоль) и DMAP (0,45 г, 3,69 ммоль) в безводном дихлорметане медленно добавляли раствор 4-хлорфенилуксусной кислоты (294A) (2,0 г, 11,76 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (15 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 0% до 25% об./об.) для получения Соединения 294B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,71 (с, 4H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 4H).

[001583] Соединения 294C, 294D, 294E и 294 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 57E и 2, с использованием Соединений 291A, 291B с DEAD в качестве связывающего реагента, 291C и 291D вместо Соединений 197A, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 57D и 1. Соединение 294C: 263 [M+H-H₂O]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,69-2,85 (м, 4H), 3,99-4,02 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 4H). Соединение 294D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 540 [M+H]⁺. Соединение 294E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 420 [M+H]⁺. Соединение 294: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,96 (д, J=6 Гц, 4H), 5,05-5,08 (м, 1H), 7,25-7,31 (м, 8H), 12,85 (br, 1H), 14,67 (с, 1H).

[001584] Пример 295

[001585] Синтез 4-(3-(циклопропилметокси)-4-(трифторметил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (295)

[001586] К раствору циклопропилметанола (2,22 г, 31 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C добавляли частями гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 2,06 г, 51 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, с последующим добавлением 4-бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензолa (295A) (5,0 г, 20,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, останавливали реакцию водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические фазы отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 295B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,39 (кв, J=4,9 Гц, 2H), 0,64 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 0,81-0,91 (м, 1H), 3,91 (т, J=8,1 Гц, 2H), 7,03-7,18 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H).

[001587] Соединения 295C, 295D, 295E, 295F и 295 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 295B, 295C, 295D, 295E и 295F вместо Соединений 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 295C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,39 (кв, J=4,9 Гц, 2H), 0,57-0,66 (м, 2H), 0,96-0,77 (м, 1H), 1,35 (с, 12H), 3,98 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H). Соединение 295D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 233 [M+H]⁺. Соединение 295E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 295F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 295: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,34 (т, J=5,1 Гц, 2H), 0,46-0,61 (м, 2H), 1,20 (с, 1H), 3,96 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001588] Пример 296

[001589] Синтез 4-(1,3-дифенилпропокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (296)

[001590] К раствору 3-фенилпропанола (296A) (1,34 г, 10 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли фенилхлорид магния (2,0 M в THF, 5 мл, 10 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 14% об./об.) для получения Соединения 296B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,02-2,13 (м, 2H), 2,64-2,74 (м, 2H), 4,65-4,68 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 3H), 7,27-7,29 (м, 3H), 7,33-7,34 (м, 4H).

[001591] Соединения 296C, 296D и 296 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 296B, 296C и 296D вместо Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 296C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺. Соединение 296D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 352 [M+H]⁺. Соединение 296: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,86-1,99 (м, 1H), 2,18-2,33 (м, 1H), 2,45-2,67 (м, 2H), 4,72-4,76 (м, 1H), 7,17-7,34 (м, 10H).

[001592] Пример 297

[001593] Синтез 4-((4'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (297)

[001594] Смесь 1-фтор-4-нитробензола (297A) (1,42 г, 10 ммоль), 4,4-дифторпиперидин гидрохлорида (297B) (1,6 г, 10 ммоль), и K₂CO₃ (4,14 г, 30 ммоль) в DMF (80 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли H₂O (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл ×2). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 297C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺.

[001595] К смеси Соединения 297C (2,4 г, 10 ммоль) и NH₄Cl (2,65 г, 50 ммоль) в THF/H₂O (100 мл/25 мл) добавляли порошок железа (2,8 г, 50 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Смесь фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали для получения Соединения 297D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 213 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,05-2,15 (м, 4H), 3,15 (т, J=6,0 Гц, 4H), 3,44-3,46 (м, 2H), 6,63-6,66 (м, 2H), 6,81-6,83 (м, 2H).

[001596] Соединения 297E, 297F, 297G, 297H и 297 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 56B, 27C, 4B, 1 и 2, с использованием Соединения 297D с HBr/CuBr, 297E, Промежуточного соединения I, 297F с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 297G и 297H вместо Соединения 56A с HCl/CuCl, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 1. Соединение 297E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 276 [M+H]⁺. Соединение 297F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺. Соединение 297G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 549 [M+H]⁺. Соединение 297H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 429 [M+H]⁺. Соединение 297: LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,99-2,12 (м, 4H), 3,37-3,40 (м, 4H), 7,06-7,12 (кв, J=9,2 Гц, 4H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 2H), 13,24 (уш с, 1H), 15,20 (уш с, 1H).

[001597] Пример 298

[001598] Синтез 4-((4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (298)

[001599] К раствору LiHMDS (1 M in THF, 13,99 мл, 13,99 ммоль ) в сухом THF (20 мл) добавляли этил 4-оксоциклогексан-1-карбоксилат (298A) (2,16 г, 12,72 ммоль ) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение 30 минут, с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (5 г, 13,99 ммоль). Перемешивали при -78°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 298B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺.

[001600] Смесь Соединения 298B (1,64 г, 5,43 ммоль), (4-(трифторметокси)фенил) бороновой кислоты (700 мг, 3,39 ммоль), Na₂CO₃ (922 мг, 6,78 ммоль), PPh₃ (88 мг, 0,339 ммоль) и Pd(OAc)₂ (76 мг, 0,339 ммоль) в толуоле/EtOH (15 мл/5 мл) дегазировали с N₂ три раза и нагревали до 110°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли H₂O (60 мл) и экстрагировали EtOAc (60 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 298C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 315 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,16-1,30 (м, 3H), 1,83-1,87 (м, 1H), 2,16-2,20 (м, 1H), 2,41-2,49 (м, 4H), 2,58-2,62 (м, 1H), 4,13-4,18 (м, 2H), 6,08-6,16 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[001601] Соединения 298D, 298E, 298F, 298G и 298 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 141, 283B, 90C, 1 и 8E, с использованием Соединений 298C, 298D при -30°C, 298E с DEAD в качестве связывающего реагента, 298F и 298G вместо Соединений 140, 283B при температуре от 0°C до комнатной температуры, 90C с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 298D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺. Соединение 298E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M-OH]⁺. Соединение 298F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+H]⁺. Соединение 298G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺. Соединение 298: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,61-1,80 (м, 8H), 2,17-2,20 (м, 1H), 2,62-2,64 (м, 1H), 4,31-4,35 (м, 2H), 7,25 (д, J=8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,89 (с, 1H), 14,73 (с, 1H).

[001602] Пример 299

[001603] Синтез 4-(((3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (299)

[001604] Соединения 299A, 299B и 299 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 8E, с использованием (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 265A с 1,4-диоксаном/EtOH в качестве растворителя, 299A и 299B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 299A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+H]⁺. Соединение 299B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]⁺. Соединение 299: LC-MS (ESI) масса/заряд: 364 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,41 (с, 2H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,69-7,72 (м, 4H), 13,35 (с, 1H), 15,55 (с, 1H).

[001605] Пример 300

[001606] Синтез 4-(((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (300)

[001607] Соединения 300A, 300B, 300C и 300 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 1 и 8E, с использованием Соединений 32A, 300A 265A с 1,4-диоксаном/EtOH в качестве растворителя, 300B и 300C вместо Соединения 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 300A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (с, 12H), 7,31 (дд, J=1,6, 8 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=1,6, 8 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H). Соединение 300B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺;. Соединение 300C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 300: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,40 (с, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68-7,74 (м, 3H), 7,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 13,39 (с, 1H), 15,56 (с, 1H).

[001608] Пример 301

[001609] Синтез 4-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (301)

[001610] Смесь Промежуточного соединения I (600 мг, 1,39 ммоль), 4,4-дифторпиперидин гидрохлорида (297B) (439 мг, 2,78 ммоль), Pd(OAc)₂ (156 мг, 0,695 ммоль), X-Phos (331 мг, 0,695 ммоль), и Cs₂CO₃ (1,36 г, 4,17 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 100°C под азотом в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 301A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 473 [M+H]⁺.

[001611] Соединения 301B и 301 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8E и 1, с использованием Соединений 301A и 301B вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 301B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 445 [M+H]⁺. Соединение 301: LC-MS (ESI) масса/заряд: 325 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,03-2,10 (м, 4H), 3,26-3,27 (м, 4H), 7,01 (с, 4H).

[001612] Пример 302

[001613] Синтез ((изопропоксикарбонил)окси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (302)

[001614] Соединения 302A, 302B, 302C и 302 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54A, 8F, 54C и 256, с использованием Соединений 271G-1, 302A, 302B, хлорметилизопропил карбоната с TEA в качестве основания и добавлением NaI, и 302C вместо Соединений 33, 8E, 54B, хлорметил пивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 256D. Соединение 302A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 664 [M+Na]⁺. Соединение 302B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 636 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,49-1,63 (м, 4H), 1,87-1,90 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,57-2,63 (м, 1H), 4,48-4,55 (м, 1H), 7,15-7,18 (м, 8H), 7,29-7,33 (м, 11H). Соединение 302C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 752 [M+Na]⁺. Соединение 302: LC-MS (ESI) масса/заряд: 488 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,20-1,22 (м, 6H), 1,56-1,61 (м, 4H), 1,87-1,89 (м, 2H), 2,24-2,26 (м, 2H), 2,56-2,58 (м, 1H), 4,66-4,66 (м, 1H), 4,79-4,81 (м, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,25-7,27 (м, 2H).

[001615] Пример 303

[001616] Синтез ((циклогексанкарбонил)окси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (303)

[001617] Соединения 303A и 303 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединений 302B, 229B с TEA в качестве основания и добавлением NaI, и 303A вместо Соединения 54B, хлорметил пивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 256D. Соединение 303A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 776 [M+Na]⁺. Соединение 303: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,24-1,51 (м, 5H), 1,65-1,77 (м, 7H), 1,90-1,99 (м, 4H), 2,34-2,44 (м, 3H), 2,66-2,68 (м, 1H), 4,74-4,76 (м, 1H), 5,97 (с, 2H), 7,18-7,20 (м, 2H), 7,34-7,37 (м, 2H).

[001618] Пример 304

[001619] Синтез 4-(((1s,4s)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (304)

[001620] Соединения 304A, 304B, 304C и 304D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 279D и 57C, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 285A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 304A с THF в качестве растворителя, 304B с THF в качестве растворителя, и 304C вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с tBuONa в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с ацетоном в качестве растворителя, и 57B. Соединение 304A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,89-1,93 (м, 2H), 2,46-2,47 (м, 2H), 2,58-2,61 (м, 2H), 4,03 (с, 4H), 6,02 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,20-7,21 (м, 1H), 7,25-7,26 (м, 2H). Соединение 304B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,80 (м, 8H), 2,42-2,45 (м, 1H), 3,91 (с, 4H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,11 (т, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 304C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,85-1,95 (м, 2H), 2,20-2,24 (м, 2H), 2,48-2,52 (м, 4H), 2,95-3,02 (м, 1H), 7,13 (д, J=1,2 Гц, 2H), 7,23-7,24 (м, 1H).

[001621] Соединение 304D очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 304D-1 и Соединения 304D-2. Соединение 304D-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,21-1,44 (м, 4H), 1,74-1,78 (м, 2H), 1,92-1,95 (м, 2H), 2,37-2,41 (м, 1H), 3,48-3,52 (м, 1H), 7,08 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,12-7,13 (м, 1H).

[001622] Соединения 304E, 304F и 304 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F с использованием Соединения 304D-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 304E и 304F вместо Соединения 90B с DIED в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 304E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 304F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺. Соединение 304: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,65-1,79 (м, 4H), 1,93-2,00 (м, 2H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,64-2,68 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 7,25 (с, 3H).

[001623] Пример 305

[001624] Синтез (бензоилокси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (305)

[001625] Соединения 305A и 305 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединения 302B, хлорметил бензоата с TEA в качестве основания и добавлением NaI, и 305A вместо Соединения 54B, хлорметил пивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 256D. Соединение 305A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 770 [M+Na]⁺. Соединение 305: LC-MS (ESI) масса/заряд: 506 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,63-1,65 (м, 4H), 1,93-1,95 (м, 2H), 2,02-2,04 (м, 2H), 2,60-2,61 (м, 1H), 4,70-4,72 (м, 1H), 6,23 (с, 2H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,63-7,65 (м, 1H), 8,07-8,09 (м, 2H).

[001626] Пример 306

[001627] Синтез 4-(4-(4-(пиперидин-1-ил)циклогексил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (306)

[001628] Соединения 306B, 306C, 306D и 306 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 160B, Промежуточного соединения I, 1 и 2, с использованием Соединения 306A с MeOH в качестве растворителя, 306B с Na₂CO₃ в качестве основания, 306C и 306D вместо Соединения 160A с дихлорметаном в качестве растворителя, 4-бромфенола с K₂CO₃ в качестве основания, 1E и 1. Соединение 306B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,36-1,50 (м, 10H), 1,74-2,54 (м, 10H), 6,63-6,68 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 9,08 (с, 1H). Соединение 306C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 306D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 306: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,44-2,06 (м, 12,5H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,58-2,65 (м, 0,5H), 2,96-3,29 (м, 3H), 3,49-3,53 (м, 2H), 7,06-7,12 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001629] Пример 307

[001630] Синтез (изобутирилокси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (307)

[001631] Соединения 307A и 307 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединения 302B, хлорметил изобутирата с TEA в качестве основания и добавлением NaI, и 307A вместо Соединения 54B, хлорметил пивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без NaI, и 256D. Соединение 307A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 736 [M+Na]⁺. Соединение 307: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,18-1,19 (м, 6H), 1,64-1,70 (м, 4H), 1,97-1,99 (м, 2H), 2,33-2,35 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 2H), 4,74-4,75 (м, 1H), 5,97 (с, 2H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 2H).

[001632] Пример 308

[001633] Синтез 4-(((цис)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (308-1) и 4-(((транс)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (308-2)

[001634] Соединения 308B, 308C и 308D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 206C, 141 и 279D, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединений 308A, 308B с THF в качестве растворителя, и 308C с TFA в качестве кислоты и дихлорметана в качестве растворителя вместо Соединения 206B, Промежуточного соединения A, 140 с EtOAc в качестве растворителя, и 279C с HCl в качестве кислоты и ацетоном в качестве растворителя. Соединение 308B: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,92 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,45 (уш с, 2H), 2,58-2,66 (м, 2H), 4,03 (с, 4H), 6,00-6,04 (м, 1H), 7,22 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 308C: LC-MS: (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,65-1,90 (м, 8H), 2,48-2,58 (м, 1H), 3,99 (с, 4H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H). Соединение 308D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,84-1,98 (м, 2H), 2,16-2,28 (м, 2H), 2,48-2,56 (м, 4H), 2,96-3,06 (м, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001635] К раствору Соединения 308D (1,47 г, 6,05 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли раствор DIBAL-H в толуоле (25%, 6,05 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Останавливали реакцию раствором разведенной HCl (0,5 M, 50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 308E, которое очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 10% до 30% об./об.) для получения Соединения 308E-1(транс-изомер) и Соединения 308E-2 (цис-изомер). Соединение 308E-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M-OH]⁺; время удержания: 1,67 мин (214 нм). ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,38-1,52 (м, 4H), 1,88-1,96 (м, 2H), 2,06-2,14 (м, 2H), 2,43-2,52 (м, 1H), 3,64-3,73 (м, 1H), 7,04 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 308E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M-OH]⁺; время удержания: 1,72 мин (214 нм). ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,72 (м, 4H), 1,80-1,96 (м, 4H), 2,46-2,56 (м, 1H), 4,12-4,18 (м, 1H), 7,08 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H).

[001636] Соединения 308F-1, 308G-1 и 308-1 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 308E-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 308F-1 и 308G-1 вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 308F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 308G-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 308-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): 1,58-1,83 (м, 6H), 2,07 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,69 (т, J=11,5 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 12,89 (с, 1H), 14,76 (с, 1H).

[001637] Соединения 308F-2, 308G-2 и 308-2 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 308E-2 с DEAD в качестве связывающего реагента, 308F-2 и 308G-2 вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 308F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 308G-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 308-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): 1,43-1,71 (м, 4H), 1,85 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,23 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,64 (т, J=11,4 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 12,89 (с, 1H), 14,75 (с, 1H).

[001638] Пример 309

[001639] Синтез 4-(4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (309)

[001640] Соединения 309A, 309B, 309C, 309D, 309E и 309 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединения 218A с K₂CO₃ в качестве основания, 309A, 309B, 309C, 309D и 309E вместо Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 309A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 309B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,06-1,10 (м, 2H), 1,19-1,22 (м, 1H), 1,29-1,34 (м, 15H), 1,75-1,79 (м, 3H), 1,89-1,93 (м, 2H), 3,86 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,28-7,36 (м, 3H). Соединение 309C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺. Соединение 309D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 500 [M+H]⁺. Соединение 309E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺. Соединение 309: LC-MS (ESI) масса/заряд: 352 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,04-1,27 (м, 5H), 1,63-1,82 (м, 6H), 3,83 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,59 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 13,35 (с, 1H), 15,31 (с, 1H).

[001641] Пример 310

[001642] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (310)

[001643] Соединения 310B, 310C, 310D и 310E синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D и 57C с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 310A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 310B, 310C с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, и 310D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 279C с ацетоном в качестве растворителя, и 57B. Соединение 310B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,93-1,96 (м, 2H), 2,50 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,66-2,69 (м, 2H), 4,04 (с, 4H), 6,07-6,09 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 310C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,68-1,90 (м, 8H), 2,60-2,66 (м, 1H), 4,00 (с, 4H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 310D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,91-2,02 (м, 2H), 2,21-2,26 (м, 2H), 2,52-2,55 (м, 4H), 3,07-3,14 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001644] Соединение 310E очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 310E-1 (транс-изомер) и Соединения 310E-2 (цис-изомер). Соединение 310E-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,39-1,60 (м, 4H), 1,92-1,96 (м, 2H), 2,11-2,15 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 310E-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,66-1,73 (м, 4H), 1,88-1,98 (м, 4H), 2,58-2,64 (м, 1H), 4,16 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001645] Соединения 310F, 310G и 310 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Соединения 310E-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 310F и 310G вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 310F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):1,24-1,34 (м, 2H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,62-1,71 (м, 4H), 2,12-2,15 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 5,49 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19-7,27 (м, 4H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 310G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺. Соединение 310: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц):1,67-1,81 (м, 4H), 2,00-2,11 (м, 2H), 2,24 (д, J=14,4 Гц, 2H), 2,72-2,79 (м, 1H), 5,07 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001646] Пример 311

[001647] Синтез 4-(спиро[4.5]декан-8-илтио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (311)

[001648] Соединения 311A, 311B и 311 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 284H, 311A и 311B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 311A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺. Соединение 311B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺. Соединение 311: LC-MS (ESI) масса/заряд: 282 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,31-1,40 (м, 6H), 1,47-1,55 (м, 8H), 1,91-1,93 (м, 2H), 3,52-3,54 (м, 1H).

[001649] Пример 312

[001650] Синтез 4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (312)

[001651] Соединения 312A, 312B, 312C и 312 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 243B, 4B, 1 и 8F, с использованием Соединения 21A, 312A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 312B и 312C вместо Соединений 243A, 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 312A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺. Соединение 312B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 544 [M+H]⁺. Соединение 312C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺. Соединение 312: LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,53 (с, 2H), 7,43-7,47 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H).

[001652] Пример 313

[001653] Синтез (пропионилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 2,2,2-трифторацетата (313)

[001654] Соединения 313A и 313 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединений 267B, 278B с Et₃N в качестве основания и DMF/THF в качестве растворителя и добавлением NaI, и 313A вместо хлорметилпивалата, Соединения 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя и без NaI, и 256D. Соединение 313A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 709 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,59-1,65 (м, 2H), 1,70-1,76 (м, 4H), 2,35-2,42 (м, 2H), 3,22-3,24 (м, 4H), 5,96 (с, 2H), 6,98-7,04 (м, 8H), 7,20-7,30 (м, 9H), 7,40-7,47 (м, 6H). Соединение 313: LC-MS (ESI) масса/заряд: 467 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,72 (уш с, 2H), 2,05-2,10 (м, 4H), 2,37-7,43 (м, 2H), 3,48 (уш с, 4H), 5,99 (с, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,54-7,57 (м, 6H).

[001655] Пример 314

[001656] Синтез 4-((3-(4-(трифторметокси)фенил)циклопентил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (314)

[001657] Соединения 314A, 314B и 314 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 275E, 314A и 314B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 314A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 522 [M+H]⁺. Соединение 314B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 402 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,59-1,92, 2,11-2,43 (м, 5H), 2,47-2,52, 2,66-2,73 (м, 1H), 3,17-3,23, 3,36-3,42 (м, 1H), 4,04-4,23 (м, 1H), 4,36-4,42 (м, 2H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,36-7,39 (м, 2H). Соединение 314: LC-MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,62-1,89, 2,10-2,31 (м, 5H), 2,39-2,48, 2,62-2,70 (м, 1H), 3,14-3,23, 3,37-3,45 (м, 1H), 4,03-4,20 (м, 1H), 7,16-7,19 (м, 2H), 7,35-7,39 (м, 2H).

[001658] Пример 315

[001659] Синтез 4-(спиро[5.5]ундекан-3-илтио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (315)

[001660] Соединения 315A, 315B и 315 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 283I, 315A и 315B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 315A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺. Соединение 315B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺. Соединение 315: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,15-1,21 (м, 4H), 1,35 (уш с, 8H), 1,47-1,62 (м, 4H), 1,84-1,87 (м, 2H), 3,52 (уш с, 1H).

[001661] Пример 316

[001662] Синтез 4-(((4-(пиперидин-1-ил)нафталин-1-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (316)

[001663] Смесь 4-бромнафталин-1-амина (316A) (2,21 г, 10 ммоль), 1,5-дибромпентана (2,51 г, 11 ммоль), и карбоната калия (1,52 г, 11 ммоль) в DMF (80 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли ледяной водой (90 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл ×3). Объединенные органические фазы отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 20% об./об.) для получения Соединения 316B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,70 (м, 2H), 1,83-1,88 (м, 4H), 3,03 (с, 4H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,23 (т, J=8,0 Гц, 2H).

[001664] К смеси Соединения 316B (1,1 г, 3,8 ммоль) и TEA (10 мл) в безводном DMF (12 мл) и MeOH (20 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (220 мг, 0,98 ммоль) и Xantphos (1,15 г, 1,98 ммоль) и перемешивали при 90°C под CO (5 атм) в течение 24 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 15% об./об.) для получения Соединения 316C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 270 [M+H]⁺.

[001665] Соединения 316D, 316E, 316F и 316 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 283C, 90C, 8F и 57E, с использованием Соединения 316C, Промежуточного соединения D, 316D с DEAD в качестве связывающего реагента, 316E и 316F вместо Соединения 283B, Промежуточного соединения H, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 57D. Соединение 316D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 242 [M+H]⁺. Соединение 316E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 316F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺. Соединение 316: LC-MS (ESI) масса/заряд: 369 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,60 (с, 2H), 1,76-1,79 (м, 4H), 2,97 (br, 4H), 4,78 (с, 2H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 3H), 8,10-8,17 (м, 2H).

[001666] Пример 317

[001667] Синтез ((циклогексанкарбонил)окси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 2,2,2-трифторацетата (317)

[001668] Соединения 317A и 317 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединений 229B, 278B с Et₃N в качестве основания и DMF/THF в качестве растворителя и добавлением NaI, и 317A вместо хлорметил пивалата, Соединения 54B с Na₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, и без NaI, и 256D. Соединение 317A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 763 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,22-1,29 (м, 6H), 1,59-1,63 (м, 2H), 1,70-1,76 (м, 6H), 1,87-1,93 (м, 2H), 2,36-2,38 (м, 1H), 3,21-3,25 (м, 4H), 5,30 (с, 2H), 6,98-7,04 (м, 8H), 7,22-7,30 (м, 9H), 7,40-7,47 (м, 6H). Соединение 317: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,11-1,35 (м, 5H), 1,55-1,80 (м, 11H), 2,32-2,41 (м, 1H), 3,34 (уш с, 4H), 5,94 (с, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,51-7,54 (м, 2H), 7,65-7,70 (м, 4H).

[001669] Пример 318

[001670] Синтез 4-((4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (318)

[001671] К раствору 2-(трифторметокси)анилина (318A) (2,655 мг, 15 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) добавляли NBS (2,94 г, 16,5 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 318B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 256 [M +H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,89 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[001672] Соединения 318C, 318D, 318E и 318 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 30B, 35D, 1 и 8F, с использованием Соединения 318B с третбутилнитритом, 318C с Xantphos в качестве лиганда, 318D и 318E вместо Соединения 30A с изоамилнитритом, 35C с X-phos в качестве лиганда, 1E и 8E. Соединение 318C: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,34-7,42 (м, 2H), 7,50 (с, 1H). Соединение 318D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 488 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,62 (с, 2H), 6,66-6,69 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 318E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 368 [M+H]⁺. Соединение 318: LC-MS (ESI) масса/заряд: 340 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,45 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,56-7,59 (м, 2H).

[001673] Пример 319

[001674] Синтез 4-((4'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (319)

[001675] Соединения 319A, 319B и 319 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 2, с использованием Промежуточного соединения F, Соединения 297F с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 319A и 319B вместо Соединения 4A, (4-бромфенил)бороновой кислоты с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 1. Соединение 319A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 565 [M+H]⁺. Соединение 319B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 445 [M+H]⁺. Соединение 319: LC-MS (ESI) масса/заряд: 417 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,00-2,10 (м, 4H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 4H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,49-7,51 (м, 2H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=9,2 Гц, 2H).

[001676] Пример 320

[001677] Синтез 4-((5-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (320)

[001678] Соединения 320A, 320B, 320C, 320D, 320E и 320 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57B, 57C, 57D, 57E, 8F и 1, с использованием Соединений 211E, 320A, 320B, 320C с BF₃-Et₂O в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 320D и 320E вместо Соединений 57A, 57B, 57C, 57D с TFA в качестве кислоты и растворителя, 8E и 1E. Соединение 320A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 295 [M+H]⁺. Соединение 320B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 2,46 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,36-3,49 (м, 2H), 4,93-4,99 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 320C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 510 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,65-2,71 (м, 1H), 3,08-3,14 (м, 1H), 3,42 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,59-3,65 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,95-4,99 (м, 1H), 5,65 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 320D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 494 [M+H]⁺ Соединение 320E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 466 [M+H]⁺. Соединение 320: LC-MS (ESI) масса/заряд: 346 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,92-3,01 (м, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 4,41-4,48 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 13,33 (bs, 1H), 15,62 (bs, 1H).

[001679] Пример 321

[001680] Синтез 4-((4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (321)

[001681] Соединения 321B, 321C, 321D, 321E и 321 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 30B, 35D, 1 и 8F, с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина, Соединения 321A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 321B с изопентилнитритом и CuBr₂, 321C с Xantphos в качестве лиганда, 320D и 320E вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 30A с изоамилнитритом и CuCl₂, 35C с X-phos в качестве лиганда, 1E и 8E. Соединение 321B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺. Соединение 321C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 318 [M+H]⁺. Соединение 321D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 531 [M+H]⁺. Соединение 321E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 411 [M+H]⁺. Соединение 321: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,46-7,49 (м, 2H), 7,73-7,76 (м, 1H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,52 (с, 1H).

[001682] Пример 322

[001683] Синтез 4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (322)

[001684] Соединения 322A, 322B и 322 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 57E и 8F, с использованием 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты, Соединения 312A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 322A и 322B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 57D и 8E. Соединение 322A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР: (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,26-4,28 (м, 4H), 5,61 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,33-7,36 (м, 3H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,49-7,51 (м, 1H), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1H). Соединение 322B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 322: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,62 (с, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,54-7,59 (м, 4H), 7,78 (с, 1H).

[001685] Пример 323

[001686] Синтез 4-((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (323)

[001687] Соединения 323A, 323B и 323 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 90C, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 286B с DEAD в качестве связывающего реагента, 323A и 323B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 323A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,57-1,61 (м, 2H), 1,78-1,83 (м, 2H), 2,70-2,77 (м, 2H), 3,44-3,52 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,46 (кв, J=6,0 Гц, 2H ), 5,62 (с, 2H), 6,68 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,90 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 323B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺. Соединение 323: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,85 (м, 2H), 2,21-2,24 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,65-3,69 (м, 2H), 3,77-3,83 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001688] Пример 324

[001689] Синтез 4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (324)

[001690] Соединения 324A, 324B и 324 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 2, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 287B с DEAD в качестве связывающего реагента, 324A и 324B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 1. Соединение 324A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺. Соединение 324B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺. Соединение 324: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,65-1,68 (м, 2H), 2,12-2,15 (м, 2H), 3,06 (т, J=10,4 Гц, 2H), 3,79 -3,84 (м, 3H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001691] Пример 325

[001692] Синтез 4-((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (325)

[001693] Соединения 325A, 325B и 325 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 285B с DEAD в качестве связывающего реагента, 325A и 325B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 325A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺. Соединение 325B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 493 [M+H]⁺. Соединение 325: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,68 (м, 2H), 2,08-2,12 (м, 2H), 2,98-3,03 (м, 2H), 3,72-3,75 (м, 3H), 6,84 (с, 1H), 6,95 (с, 2H), 13,34 (с, 1H), 15,52 (с, 1H).

[001694] Пример 326

[001695] Синтез 4-((4-(3-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (326)

[001696] Соединения 326B, 326C, 326D, 326E, 326F, 326G и 326 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 57C, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 326A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 326B с MeOH в качестве растворителя, 326C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 326D, Промежуточного соединения D, 326E, 326F и 326G вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и ацетоном в качестве растворителя, 57B, Промежуточного соединения H, 90B, 8E и 1E. Соединение 326B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺. Соединение 326C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺. Соединение 326D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 259 [M+H]⁺. Соединение 326E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M-OH]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42-1,58 (м, 2H), 1,58-1,71 (м, 3H), 1,93-1,97 (м, 2H), 2,10-2,14 (м, 2H), 2,49-2,57 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (т, J=8 Гц, 1H). Соединение 326F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺. Соединение 326G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 508 [M+H]⁺. Соединение 326: LC-MS (ESI) масса/заряд: 388 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,71-1,80 (м, 4H), 1,98-1,99 (м, 4H), 2,65-2,72 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8 Гц, 1H), 13,25 (с, 1H), 15,52(с, 1H).

[001697] Пример 327

[001698] Синтез 4-((4-(3-(трифторметил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (327)

[001699] Соединения 327B, 327C, 327D, 327E, 327F, 327G и 327 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 57C, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 327A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 327B с MeOH в качестве растворителя, 327C, 327D, Промежуточного соединения D, 327E с DEAD в качестве связывающего реагента, 327F и 327G вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C, 57B, Промежуточного соединения H, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 327B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺. Соединение 327C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. Соединение 327D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺. Соединение 327E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M+Na]⁺. Соединение 327F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 327G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 327: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,75-1,84 (м, 4H), 1,94-2,08 (м, 4H), 2,73-2,80 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 7,53-7,60 (м, 4H), 13,3 (с, 1H), 15,44-15,47 (м, 1H).

[001700] Пример 328

[001701] Синтез 4-(((3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (328)

[001702] Соединения 328A, 328B и 328 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 1 и 8F, с использованием 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты, Соединения 312A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 328A и 328B вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 328A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 528 [M+H]⁺. Соединение 328B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 408 [M+H]⁺. Соединение 328: LC-MS (ESI) масса/заряд: 380 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,54 (с, 2H), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,59 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 2H).

[001703] Пример 329

[001704] Синтез 4-(((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (329)

[001705] Соединения 329A, 329B и 329 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 1 и 8F, с использованием 3-хлор-4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 312A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 329A и 329B вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 329A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 578 [M+H]⁺. Соединение 329B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 329: LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,54 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H),

[001706] Пример 330

[001707] Синтез 4-((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (330)

[001708] Соединения 330A, 330B и 330 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 57E и 8F, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 291B с DEAD в качестве связывающего реагента, 330A и 330B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 57D и 8E. Соединение 330A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺. Соединение 330B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺. Соединение 330: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,88-1,93 (м, 2H), 2,23-2,27 (м, 2H), 2,83-2,89 (м, 2H), 3,32-3,38 (м, 2H), 3,77-3,80 (м, 1H), 7,01 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001709] Пример 331

[001710] Синтез 4-(((цис)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (331)

[001711] Соединения 331A, 331B и 331 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 90C, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 304D-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 331A и 331B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 331A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 331B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺. Соединение 331: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,72-1,75 (м, 2H), 1,90-2,08 (м, 6H), 2,64-2,66 (м, 1H), 4,20 (с, 1H), 7,24 (с, 2H), 7,26 (с, 1H).

[001712] Пример 332

[001713] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(трифторметил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (332)

[001714] Соединения 332A, 332B и 332 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 310E-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 332A и 332B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 332A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 332B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺. Соединение 332: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц):1,75-1,78 (м, 2H), 1,93-2,10 (м, 6H), 2,71-2,76 (м, 1H), 4,21 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001715] Пример 333

[001716] Синтез 4-((метил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (333)

[001717] К раствору 4-броманилина (60A) (1,71 г, 10,0 ммоль) в THF (100 мл) и воды (10 мл) добавляли K₂CO₃ (4,14 г, 30,0 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (3,27 г, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разводили водой (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 333A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 216 [M-55]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,52 (с, 9H), 6,48 (уш с, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001718] Соединения 333B, 333C, 333D, 333E, 333F и 333 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 63A, 70C, 178A, 8F и 1, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 333A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 333B с K₂CO₃ в качестве основания при комнатной температуре, 333C, 333D, 333E и 333F вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 61F с Cs₂CO₃ в качестве основания при 60°C, 70B, 82C, 8E и 1E. Соединение 333B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 298 [M-55]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55 (с, 9H), 6,54 (уш с, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 333C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 312 [M-55]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,49 (с, 9H), 3,31 (с, 3H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 333D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 268 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58 (уш с, 1H), 2,90 (с, 3H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 333E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 541 [M+H]⁺. Соединение 333F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 513 [M+H]⁺. Соединение 333: LC-MS (ESI) масса/заряд: 393 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,11 (с, 3H), 4,90 (с, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001719] Пример 334

[001720] Синтез 4-(3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (334)

[001721] Соединения 334A, 334B и 334 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 206C, 217E и 8F, с использованием Соединений 288C, 334A и 334B вместо Соединений 206B, 217D и 8E. Соединение 334A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 334B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺. Соединение 334: LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,35-0,37 (м, 2H), 0,57-0,62 (м, 2H), 1,25-1,29 (м, 1H), 3,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,74-7,76 (м, 2H), 13,28 (с, 1H), 15,79 (с, 1H).

[001722] Пример 335

[001723] Синтез 4-((4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенил)сульфинил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (335)

[001724] Соединение 335A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 35D, с использованием Соединения 309A вместо Соединения 35C, LC-MS (ESI) масса/заряд: 516 [M+H]⁺.

[001725] К раствору Соединения 335A (492 мг, 0,95 ммоль) в CH₃CN (15 мл) добавляли раствор CAN (2,6 г, 6,8 ммоль) в H₂O (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 335B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 412 [M+H]⁺.

[001726] Соединение 335 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 335B вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,04-1,26 (м, 5H), 1,69-1,83 (м, 6H), 3,87-3,90 (м, 2H), 7,27 (дд, J=0,8, 8 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[001727] Пример 336

[001728] Синтез 4-((4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (336)

[001729] К смеси Соединения 335B (140 мг, 0,34 ммоль) и NaI (255 мг, 1,70 ммоль) в CH₃CN (15 мл) добавляли по каплям аккуратно TiCl₄ (0,19 мл, 1,70 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Смесь выливали в H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 336A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺.

[001730] Соединение 336 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 336A вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 368 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,03-1,26 (м, 5H), 1,63-1,81 (м, 6H), 3,84 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,0 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 13,46 (с, 1H), 15,60 (с, 1H).

[001731] Пример 337

[001732] Синтез 4-(((цис)-4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (337)

[001733] Соединения 337B, 337C, 337D, 337E, 337F, 337G, 337H и 337 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 56B, 8B, 141, 279D, 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 337A с KI, 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, 337B с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 337C с MeOH в качестве растворителя, 337D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 337E, Промежуточного соединения D, 337F, 337G и 337H вместо Соединения 56A с CuCl, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и ацетоном в качестве растворителя, 57B, Промежуточного соединения H, 90B, 8E и 1E. Соединение 337B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,23 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,67 (с, 1H). Соединение 337C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 335 [M+H]⁺. Соединение 337D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 337 [M+H]⁺. Соединение 337E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺. Соединение 337F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 277 [M-OH]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40-1,51 (м, 5H), 1,93 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,11 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,46-2,55 (м, 1H), 3,66-3,72 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,13 (с, 1H). Соединение 337G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 570 [M+H]⁺. Соединение 337H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 542 [M+H]⁺. Соединение 337: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,70-1,78 (м, 4H), 1,97 (с, 4H), 2,71-2,76 (м, 1H), 4,11 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 2H), 13,32 (с, 1H), 15,52(с, 1H).

[001734] Пример 338

[001735] Синтез 4-((1-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (338)

[001736] Соединения 338A, 338B, 338C и 338 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B, 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 337B с Cs₂CO₃ в качестве основания, Промежуточного соединения D, 338A, 338B и 338C вместо Соединения 270A с K₂CO₃ в качестве основания, Промежуточного соединения H, 90B, 8E и 1E. Соединение 338A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺. Соединение 338B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 571 [M+H]⁺. Соединение 338C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 338: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,59-1,67 (м, 2H), 2,06-2,12 (м, 2H), 3,02 (т, J=10,8 Гц, 2H), 3,74 (д, J=13,2 Гц, 3H), 6,74 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 13,35 (с, 1H), 15,49 (с, 1H).

[001737] Пример 339

[001738] Синтез 4-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (339)

[001739] Смесь Соединения 297E (500 мг, 1,82 ммоль), Промежуточного соединения D (639 мг, 2,18 ммоль), L-пролина (63 мг, 0,55 ммоль), CuI (34 мг, 0,182 ммоль), и K₂CO₃ (502 мг, 3,64 ммоль) в безводном DMF (15 мл) перемешивали при 110°C под N₂ в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 33% об./об.) для получения Соединения 339A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺.

[001740] Соединения 339B и 339 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием Соединений 339A и 339B вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 339B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 369 [M+H]⁺. Соединение 339: LC-MS (ESI) масса/заряд: 341 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,00-2,07 (м, 4H), 3,40 (м, 4H), 7,02-7,04 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 2H).

[001741] Пример 340

[001742] Синтез 4-((4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (340)

[001743] Соединения 340B, 340C, 340D и 340E синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 279D и 57C, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 340A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 340B с MeOH в качестве растворителя, 340C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, и 340D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и ацетоном в качестве растворителя, и 57B. Соединение 340B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 300 [M+H]⁺. Соединение 340C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺. Соединение 340D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺. Соединение 340E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺.

[001744] К раствору Соединения 340E (450 мг, 1,74 ммоль) и триэтиламина (750 мг, 7,42 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли метансульфонилхлорид (397 мг, 3,46 ммоль) и перемешивали при 30°C в течение 3 часов. Смесь отмывали водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали для получения Соединения 340F. LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺.

[001745] Соединения 340G, 340H и 340 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1E, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 340F при 90°C, 340G и 340H вместо Соединения 1D, Промежуточного соединения B при 90°C, 8E и 1E. Соединение 340G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 340H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 507 [M+H]⁺. Соединение 340: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,79 (м, 10H), 1,94-2,00 (м, 4H), 2,62-2,65 (м, 1H), 3,63-3,79 (м, 4H), 4,15 (с, 1H), 7,16-7,36 (м, 4H).

[001746] Пример 341

[001747] Синтез 4-(((цис)4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (341)

[001748] Соединения 341B, 341C, 341D, 341E, 341F, 341G и 341 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 279D, 57C, 90C, 1 и 8F, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 341A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 341B с THF/MeOH в качестве растворителя, 341C с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 341D, Промежуточного соединения D, 341E с DEAD в качестве связывающего реагента, 341F и 341G вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с ацетоном в качестве растворителя, 57B, Промежуточного соединения H, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 341B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 315 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,90-1,97 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,46 (с, 2H), 2,60-2,65 (м, 6H), 3,22-3,25(м, 4H), 4,03(м, 4H), 5,89-5,91 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 341C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,68-1,77 (м, 3H), 1,84-1,87 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,73-2,76 (м, 6H), 3,26-3,29 (м, 4H), 3,99(с, 4H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 341D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺. Соединение 341E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺. Соединение 341F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 550 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,68-1,71 (м, 2H), 1,80-1,83 (м, 4H), 2,36-2,37 (м, 4H), 2,58-2,61 (м, 5H), 3,20-3,23 (м, 5H), 3,77 (с, 3H), 3,92 (с, 1H), 4,42-4,48 (м, 2H), 5,62 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 341G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺. Соединение 341: LC-MS (ESI) масса/заряд: 402 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,72 (м, 2H), 1,86-2,07 (м, 6H), 2,54-2,60 (м, 1H), 2,97-3,04 (м, 5H), 3,25-3,32 (м, 2H), 3,58-3,62 (с, 2H), 3,78-3,82 (м, 2H), 4,18 (br, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001749] Пример 342

[001750] Синтез 4-((2-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (342)

[001751] К суспензии 4-бром-3-хлоранилина (341A) (3,6 г, 14,6 ммоль) в водном растворе HCl (12 N, 4 мл) и льду (7,0 г) медленно добавляли раствор NaNO₂ (1,0 г, 14,6 ммоль) в воде (7,0 мл) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Раствор диазониевой соли добавляли по каплям к перемешиваемому раствору O-этилкарбонодитиоат калия (4,5 г, 28 ммоль) в воде (7,0 мл). Смесь осторожно нагревали до 75°C и перемешивали в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали простым эфиром (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 341B. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,63 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,24-7,25 (м, 1H), 7,60-7,61 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001752] К раствору Соединения 341B (3,5 г, 11,3 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли KOH (3,6 г, 64,3 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и промывали простым эфиром (45 мл ×3). Водный слой закисляли до pH 2 водным раствором разведенной H₂SO₄ (2 N) и экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 341C. LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,51 (с, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001753] Соединения 341D, 341E, 341F и 341 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1E, 4B, 8F и 1, с использованием Соединения 341C с Na₂CO₃ в качестве основания при 80°C, 169B, 341D с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 341E и 341F вместо Соединения 1D с K₂CO₃ в качестве основания при 50°C, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 341D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,60 (с, 2H), 6,70 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 341E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 563 [M+H]⁺. Соединение 341F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 341: LC-MS (ESI) масса/заряд: 415 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,63 (м, 6H), 3,39-3,46 (м, 4H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 13,52 (с, 1H), 15,86 (с, 1H).

[001754] Пример 343

[001755] Синтез 4-((2-хлор-5-(циклопентилметокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (343)

[001756] Соединения 343A, 343B, 343C и 343 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 35D, 217E и 8F, с использованием (бромметил)циклопентана, Соединения 219A с K₂CO₃ в качестве основания, 343A, 343B и 343C вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 35C, 217D и 8E. Соединение 343A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 343B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 502 [M+H]⁺. Соединение 343C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+H]⁺. Соединение 343: LC-MS (ESI) масса/заряд: 354 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,22-1,32 (м, 2H), 1,44-1,60 (м, 4H), 1,66-1,76 (м, 2H), 2,18-2,26 (м, 1H), 3,78 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,92-6,98 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001757] Пример 344

[001758] Синтез 4-((1-(4-цианофенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (344)

[001759] Соединения 344B, 344C, 344D и 344 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 297C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 270A, 344A с Cs₂CO₃ в качестве основания при 100°C, Промежуточного соединения D, 344B, 344C и 344D вместо Соединений 297B, 397A с K₂CO₃ в качестве основания при 70°C, Промежуточного соединения H, 90B, 8E и 1E. Соединение 344B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 203 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,61-1,68 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 3,10-3,17 (м, 2H), 3,69-3,75 (м, 2H), 3,95-3,98 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 344C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 478 [M+H]⁺. Соединение 344D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 550 [M+H]⁺. Соединение 344: LC-MS (ESI) масса/заряд: 330 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,68 (м, 2H), 2,08-2,14 (м, 2H), 3,09-3,15 (м, 2H), 3,81-3,88 (м, 3H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 13,29 (с, 1H), 15,52 (с, 1H).

[001760] Пример 345

[001761] Синтез 4-(((цис)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (345)

[001762] Соединения 345A, 345B и 345 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 308E-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 345A и 345B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 345A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 345B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 345: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,68-1,78 (м, 2H), 1,84-2,14 (м, 6H), 2,58-2,69 (м, 1H), 4,19 (уш с, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H).

[001763] Пример 346

[001764] Синтез 4-((1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (346)

[001765] Соединения 346B, 346C, 346D и 346 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 270A, 346A с Ruphos в качестве лиганда и THF в качестве растворителя, Промежуточного соединения D, 346B, 346C и 346D вместо 1-метилпиперазина, Соединения 6A с Xantphos в качестве лиганда и толуолом в качестве растворителя, Промежуточного соединения H, 90B, 8E и 1E. Соединение 346B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺. Соединение 346C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 571 [M+H]⁺. Соединение 346D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 346: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,67 (м, 2H), 2,10-2,13 (м, 2H), 2,98 (т, J=10,8 Гц, 2H), 3,67-3,75 (м, 3H), 6,96 (д, J=13 Гц, 1H), 7,13(д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,2 Гц, 1H), 15,52 (с, 1H).

[001766] Пример 347

[001767] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (347)

[001768] Соединение 347B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 57C, с использованием Соединения 347A с THF/MeOH в качестве растворителя вместо Соединения 57B с MeOH в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 159 [M-OH]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,39-1,65 (м, 4H), 1,95 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,11 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,47-2,55 (м, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 7,19-7,23 (м, 3H), 7,27-7,33 (м, 2H).

[001769] К раствору Соединения 347B (2,17 г, 12,32 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) при -8°C добавляли AlCl₃ (2,14 г, 16,02 ммоль) несколькими порциями и перемешивали в течение 15 минут, с последующим добавлением по каплям раствора брома (0,56 мл, 11,09 ммоль) в дихлорметане (15 мл) в течение 10 минут. Смесь перемешивали при -8°C в течение 10 минут и выливали в ледяную воду (50 мл). К смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органическую фазу отделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (30 мл ×3). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали насыщенным раствором ЭДТА (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 0% до 30% об./об.) для получения Соединения 347C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 237 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,37-1,46 (м, 4H), 1,89-1,93 (м, 2H), 2,09-2,12 (м, 2H), 2,43-2,50 (м, 1H), 3,66-3,72 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001770] Соединения 347D, 347E, 347F, 347G и 347 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 301A, 90C, 182B, 8F и 57E, с использованием пирролидин-2-она, Соединения 347C с трет-бутил Brettphos в качестве лиганда и K₃PO₄ в качестве основания и tBuOH/H₂O в качестве растворителя, 347D, Промежуточного соединения D, 347E с боран-метилсульфидным комплексом в качестве восстановителя, 347F и 347G вместо Соединения 297B, Промежуточного соединения I с X-Phos в качестве лиганда и Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, Промежуточного соединения H, 90B, 182A с боран-THF комплексом в качестве восстановителя, 8E и 57D. Соединение 347D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,41-1,57 (м, 4H), 1,89-1,94 (м, 2H), 2,08-2,13 (м, 2H), 2,14-2,20 (м, 2H), 2,46-2,52 (м, 1H), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,66-3,72 (м, 1H), 3,86 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=6,8 Гц, 2H). Соединение 347E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 347F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺. Соединение 347G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 493 [M+H]⁺. Соединение 347: LC-MS (ESI) масса/заряд: 373 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,65 (м, 4H), 1,91-1,96 (м, 8H), 2,40 (с, 1H), 3,19 (с, 4H), 4,11 (с, 1H), 6,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 2H).

[001771] Пример 348

[001772] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (348)

[001773] Соединения 348A, 348B и 348 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1 с использованием Соединения 272E-2, Промежуточного соединения D, 348A и 348B вместо Соединения 90B, Промежуточного соединения H, 8E и 1E. Соединение 348A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺. Соединение 348B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 508 [M+H]⁺. Соединение 348: LC-MS (ESI) масса/заряд: 388 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,62-1,65 (м, 2H), 1,79-2,02 (м, 6H), 2,54-2,61 (м, 1H), 4,09 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001774] Пример 349

[001775] Синтез 4-((4'-(2-метилпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (349)

[001776] Соединение 349B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 297C, с использованием Соединения 349A с Cs₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя при 100°C вместо Соединение 297B с K₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя при 70°C, LC-MS (ESI) масса/заряд: 221 [M+H]⁺.

[001777] К смеси Соединения 349B (2,2 г, 10 ммоль) и Ni Ренея (1,0 г) в EtOH (20 мл) добавляли по каплям 85% N₂H₄ ^. H₂O (3 мл) при 60°C, и перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 35% об./об.) для получения Соединения. LC-MS (ESI) масса/заряд: 191 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,88 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,44-1,48 (м, 2H), 1,64-1,82 (м, 4H), 2,80-2,84 (м, 1H), 2,94-2,96 (м, 1H), 3,21-3,25 (м, 1H), 3,46 (уш с, 2H), 6,62-6,65 (м, 2H), 6,86-6,89 (м, 2H).

[001778] Соединения 349D, 349E, 349F, 349G и 349 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 30B, 27C, 4B, 57E и 8F с использованием Соединения 349C с изопентилнитритом/CuBr₂ и THF в качестве растворителя, 349D, 349E, Промежуточного соединения F с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 349F и 349G вместо Соединения 30A с изоамилнитритом/CuCl₂ и MeCN в качестве растворителя, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 57D и 8E. Соединение 349D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺. Соединение 349E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 302 [M+H]⁺. Соединение 349F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 349G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺. Соединение 349: LC-MS (ESI) масса/заряд: 395 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,50-1,61 (м, 4H), 1,73-1,75 (м, 2H), 2,88-2,90 (м, 1H), 3,41-3,42 (м, 1H), 4,11-4,15 (м, 1H), 6,97-.99 (м, 2H), 7,48-7,64 (м, 6H).

[001779] Пример 350

[001780] Синтез 4-(((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (350)

[001781] Соединения 350A и 350B синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B и 340F, с использованием Соединений 285A и 350A вместо Соединений 197A и 340E. Соединение 350A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺. Соединение 350B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺.

[001782] К раствору Соединения 350B (0,72 г, 2,22 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли KSAc (759 мг, 6,66 ммоль) и перемешивали при 130°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 350C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺.

[001783] Затем суспензию LiAlH₄ (23 мг, 0,2 ммоль) в THF(10 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, к суспензии добавляли Соединение 350C (60 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Останавливали реакцию с 10% водным раствором NaOH (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 350D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺.

[001784] Соединения 350E, 350F и 350 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 243B, 57E и 8F с использованием Соединения 350D с K₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 350E и 350F вместо Соединения 243A с Na₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя, 57D и 8E. Соединение 350E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 350F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 415 [M+H]⁺. Соединение 350: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,44-1,47 (м, 2H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,83-2,89 (м, 3H), 3,67-3,71 (м, 2H), 4,07 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,91-6,92 (м, 2H).

[001785] Пример 351

[001786] Синтез 4-((3-(циклопентилокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (351)

[001787] Соединения 351A, 351B, 351C и 351 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 35D, 1 и 8F с использованием бромциклопентана, Соединений 131A, 351A, 351B и 351C вместо 2-бромпропана, Соединений 27A, 35C, 1E и 8E. Соединение 351A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,60-1,65 (м, 2H), 1,74-1,93 (м, 6H), 4,70-4,75 (м, 1H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 351B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41-1,45 (м, 2H), 1,71-1,81 (м, 6H), 3,76 (с, 3H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,53-4,56 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 6,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 351C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 334 [M+H]⁺. Соединение 351: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,58-1,63 (м, 2H), 1,64-1,82 (м, 4H), 1,86-1,95 (м, 2H), 4,77 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,86-6,88 (м, 1H), 6,98-7,02 (м, 2H), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1H).

[001788] Пример 352

[001789] Синтез 4-(((цис)-4-(4-цианофенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (352)

[001790] Соединения 352B-1, 352B-2, 352C, 352D и 352 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 352A, Промежуточного соединения D, 352B-2, 352C и 352D вместо Соединения 57B, Промежуточного соединения H, 90B, 8E и 1E. Соединение 352B-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 202 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,71 (м, 4H), 1,86-1,96 (м, 4H), 2,57-2,63 (м, 1H), 4,16 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2H). Соединение 352B-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 202 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,39-1,58 (м, 4H), 1,91-1,94 (м, 2H), 2,11-2,14 (м, 2H), 2,52-2,59 (м, 1H), 3,67-3,72 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2H). Соединение 352C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 477 [M+H]⁺. Соединение 352D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 449 [M+H]⁺. Соединение 352: LC-MS (ESI) масса/заряд: 329 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,73-1,77 (м, 2H), 1,92-2,10 (м, 6H), 2,71-2,78 (м, 1H), 4,20 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H).

[001791] Пример 353

[001792] Синтез 4-(4-хлор-3-(циклопентилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (353)

[001793] Соединения 353A, 353B, 353C, 353D, 353E и 353 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F с использованием (бромметил)циклопентана, Соединения 218A с K₂CO₃ в качестве основания, 353A, 353B, 353C, 353D и 353E вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 353A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 353B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 337 [M+H]⁺. Соединение 353C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M+H]⁺. Соединение 353D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 353E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺. Соединение 353: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,31-1,39 (м, 2H), 1,49-1,55 (м, 2H), 1,57-1,65 (м, 2H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,26-2,37 (м, 1H), 3,90 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 13,24 (с, 1H), 15,24 (с, 1H).

[001794] Пример 354

[001795] Синтез 4-((1-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (354)

[001796] Соединения 354A, 354B и 354 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1 с использованием Соединений 338A, 354A и 354B вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 354A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555 [M+H]⁺. Соединение 354B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺. Соединение 354: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,76 (м, 2H), 2,02-2,06 (м, 2H), 3,17-3,25 (м, 2H), 3,55-3,61 (м, 2H), 4,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,87(с, 1H), 7,02 (с, 1H), 12,84 (с, 1H), 14,78 (с, 1H).

[001797] Пример 355

[001798] Синтез 4-(((цис)-4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (355)

[001799] Соединения 355A, 355B и 355 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 337F, 355A и 355B вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 354A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺. Соединение 354B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 526 [M+H]⁺. Соединение 354: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,85 (м, 6H), 2,06 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,75 (т, J=12 Гц, 1H), 4,93 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,36 (д, J=10,4 Гц, 2H), 12,95 (с, 1H), 14,79 (с, 1H).

[001800] Пример 356

[001801] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (356)

[001802] Соединения 356A, 356B, 356C и 356 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 182B, 8F и 57E, с использованием Соединений 347D, 356A с боран-метилсульфидным комплексом в качестве восстановителя, 356B и 356C вместо Соединений 90B, 182A с боран-THF комплексом в качестве восстановителя, 8E и 57D. Соединение 356A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 356B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺. Соединение 356C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 477 [M+H]⁺. Соединение 356: LC-MS (ESI) масса/заряд: 357 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,52 (д, J=10,4 Гц, 2H), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 2H), 1,91-1,95 (м, 4H), 2,02-2,06 (м, 2H), 2,45 (с, 1H), 3,18-3,21 (м, 4H), 4,92 (с, 1H), 6,54 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001803] Пример 357

[001804] Синтез 4-(2-хлор-5-(циклопентилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (357)

[001805] Соединения 357A, 357B, 357C, 357D и 357 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 343A, 357A, 357B, 357C и 357D вместо Соединений 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 357A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 357B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 225 [M-H]^¯. Соединение 357C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 357D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺. Соединение 357: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,22-1,32 (м, 2H), 1,46-1,60 (м, 4H), 1,67-1,77 (м, 2H), 2,19-2,23 (м, 1H), 3,80 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,81 (дд, J=8,8,2,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 13,21 (с, 1H), 15,14 (с, 1H).

[001806] Пример 358

[001807] Синтез 4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (358)

[001808] Соединения 358B, 358C и 358 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 358A, 358B и 358C вместо 4-бромфенола, Соединений 8E и 1E. Соединение 358B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺. Соединение 358C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 909 [2M+Na]⁺. Соединение 358: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (d-DMSO, 400 МГц): δ (м.д.) 7,18 (с, 1H), 7,29 (т, J=2 Гц, 2H), 7,35 (с, 1H).

[001809] Пример 359

[001810] Синтез 4-((1-(4-цианофенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (359)

[001811] Соединения 359A, 359B и 359 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 344B, 359A и 359B вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 359A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 462 [M+H]⁺. Соединение 359B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺. Соединение 359: LC-MS (ESI) масса/заряд: 314 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,78 (м, 2H), 2,03-2,08 (м, 2H), 3,29-3,35 (м, 2H), 3,66-3,71 (м, 2H), 4,86-4,87 (м, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 12,79 (с, 1H), 14,79 (с, 1H).

[001812] Пример 360

[001813] Синтез 4-(((цис)-4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (360)

[001814] Соединения 360A, 360B, 360C, 360D-1, 360D-2, 360E, 360F и 360 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 308E-1, 90C, 1 и 8F, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 32A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 360A с MeOH в качестве растворителя, 360B с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 360C, 360D-2 с DEAD в качестве связывающего реагента, 360E и 360F вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и ацетоном в качестве растворителя, 308D, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 8E. Соединение 360A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 335 [M+H]⁺. Соединение 360B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 337 [M+H]⁺. Соединение 360C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺. Соединение 360D-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 278 [M+H-OH]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,70 (м, 4H), 1,82-1,92 (м, 4H), 2,51-2,56 (м, 1H), 4,15 (с, 1H), 7,14-7,16 (м, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,34 (с, 1H). Соединение 360D-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 278 [M+H-OH]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,41-1,51 (м, 4H), 1,91-1,94 (м, 2H), 2,10-2,13 (м, 2H), 2,48-2,50 (м, 1H), 3,63-3,78 (м, 1H), 7,10-7,12 (м, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,30 (с, 1H). Соединение 360E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺. Соединение 360F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺. Соединение 360: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,75 (м, 4H), 2,04-2,26 (м, 4H), 2,62-2,73 (м, 1H), 5,01 (с, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,53 (с, 1H).

[001815] Пример 361

[001816] Синтез 4-((1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (361)

[001817] Соединения 361A, 361B и 361 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 346B с DEAD в качестве связывающего реагента, 361A и 361B вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 361A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555 [M+H]⁺. Соединение 361B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺. Соединение 361: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,78 (м, 2H), 2,02-2,06 (м, 2H), 3,14-3,19 (м, 2H), 3,51-3,57 (м, 2H), 4,83 (с, 1H), 6,99 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 14,76 (с, 1H).

[001818] Пример 362

[001819] Синтез 4-(4-хлор-3-((4-фторбензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (362)

[001820] Соединения 362A, 362B, 362C, 362D, 362E и 362 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием 1-(бромметил)-4-фторбензола, Соединений 218A, 362A, 362B, 362C, 362D и 362E вместо 2-бромпропана, Соединений 27A, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 362A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,23 (с, 2H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 5,9 Гц, 2H). Соединение 362B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺. Соединение 362C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M+H]⁺. Соединение 362D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+H]⁺. Соединение 362E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]⁺. Соединение 362: LC-MS (ESI) масса/заряд: 364 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,16 (с, 2H), 6,62 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,3, 5,8 Гц, 2H).

[001821] Пример 363

[001822] Синтез 4-(((цис)-4-(4-карбамоилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (363)

[001823] Соединения 363A и 363B синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C и 1, с использованием Соединения 352B-2 с DEAD в качестве связывающего реагента и 363A вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента и 1E. Соединение 363A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 461 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26-1,31 (м, 4H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,67-1,73 (м, 2H), 2,05-2,14 (м, 2H), 2,62-2,66 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,47 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,17-7,22 (м, 4H), 7,60 ( d, J=8,2 Гц, 2H). Соединение 363B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 341 [M+H]⁺.

[001824] К раствору Соединения 363B (140 мг, 0,41 ммоль) в EtOH (10 мл) и H₂O (5 мл) добавляли LiOH ^. H₂O (86 мг, 2,05 ммоль) и перемешивали при 40°C в течение ночи. Концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 363. LC-MS (ESI) масса/заряд: 331 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,59 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,65-1,72 (м, 2H), 1,81-1,90 (м, 2H), 2,07 (д, J=13,7 Гц, 2H), 2,64-2,70 (м, 1H), 4,94 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 12,90 (с, 1H), 14,74 (с, 1H).

[001825] Пример 364

[001826] Синтез 4-(((транс)-4-(4-карбамоилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (364)

[001827] Соединения 364A, 364B и 364 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 363 с использованием Соединения 352B-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 364A и 364B вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 1E и 363B. Соединение 364A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 461 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47-1,59 (м, 4H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,15-2,18 (м, 2H), 2,51-2,57 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,06-5,11 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,24 -7,29 (м, 4H), 7,58 ( d, J=8,2 Гц, 2H). Соединение 364B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 341 [M+H]⁺. Соединение 364: LC-MS (ESI) масса/заряд: 331 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,51-1,66 (м, 4H), 1,86 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,23 (д, J=9,9 Гц, 2H), 2,60-2,65 (м, 1H), 4,67 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H).

[001828] Пример 365

[001829] Синтез 4-(((цис)-4-(4-цианофенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (365)

[001830] Соединения 365A и 365 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 353A и 365A вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 365A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 433 [M+H]⁺. Соединение 365: LC-MS (ESI) масса/заряд: 313 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,66-1,80 (м, 4H), 2,08-2,08 (м, 2H), 2,22-2,26 (м, 2H), 2,73-2,79 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 2H).

[001831] Пример 366

[001832] Синтез 4-((1,3-бис(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (366)

[001833] К раствору DCC (2,23 г, 10,8 ммоль) и DMAP (0,35 г, 2,91 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) медленно добавляли раствор 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (366A) (2,0 г, 9,35 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 0% до 25% об./об.) для получения Соединения 366B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,87 (с, 4H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 4H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 4H).

[001834] Соединения 366C, 366D, 366E, 366F и 366 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 57C, 90C, 217E и 8F, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединения 366B с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 366C, 366D, 366E и 366F вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 57B, 90B, 217D и 8E. Соединение 366C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,95 (с, 4H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 4H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 4H). Соединение 366D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,75 (ддд, , J=21,2, 13,6, 6,2 Гц, 4H), 3,90-4,08 (м, 1H), 4,76 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 4H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 4H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 4H), 7,72-7,83 (м, 4H). Соединение 366E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 792 [M+H]⁺. Соединение 366F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 672 [M+H]⁺. Соединение 366: LC-MS (ESI) масса/заряд: 644 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,06 (с, 4H), 5,17 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 4H), 12,98 (с, 1H), 14,78 (с, 1H).

[001835] Пример 367

[001836] Синтез 4-((1-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (367)

[001837] Раствор 2-бром-4-хлор-1-(трифторметокси)бензола (367A) (2 г, 7,3 ммоль), Соединения 270A (3 г, 29,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (9,6 г, 29,4 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 180°C под азотом в микроволновой печи в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на диоксиде кремния (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 20% об./об.) для получения Соединения 367B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,67-1,76 (м, 2H), 1,99-2,05 (м, 2H), 2,80-2,87 (м, 2H), 3,29-3,35 (м, 2H), 3,84-3,88 (м, 1H), 6,89-6,97 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001838] Соединения 367C, 367D и 367 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 367B, 367C и 367D вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 367C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,80 (м, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,83-2,88 (м, 2H), 3,14-3,18 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,29-5,33 (м, 3H), 6,84-6,97 (м, 4H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H). Соединение 367D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺. Соединение 367: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,82-1,90 (м, 2H), 2,12-2,16 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 2H), 3,22-3,26 (м, 2H), 4,84 (с, 1H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,10 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8Гц, 1H).

[001839] Пример 368

[001840] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (368)

[001841] Соединения 368A, 368B, 368C, 368D-1, 368D-2, 368E, 368F и 368 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 57C, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 297E с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 368A с MeOH в качестве растворителя, 368B с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 368C, 368D-1, 368E и 368F вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с ацетоном в качестве растворителя, 57B, 90B, 8E и 1E. Соединение 368A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 336 [M+H]⁺;¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,91 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,01-2,13 (м, 4H), 2,40-2,46 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 2H), 3,34 (т, J=6,0 Гц, 4H), 4,01 (с, 4H), 5,90 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 368B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,96 (м, 8H), 2,04-2,14 (м, 4H), 2,46-2,52 (м, 1H), 3,31 (т, J=5,6 Гц, 4H), 3,98 (с, 4H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 368C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 294 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,96 (м, 2H), 2,05-2,22 (м, 6H), 2,48-2,52 (м, 4H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,33 (т, J=6,0 Гц, 4H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 368D-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,36-1,51 (м, 4H), 1,89-1,92 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 6H), 2,40-2,46 (м, 1H), 3,31 (т, J=5,6 Гц, 4H), 3,65-3,70 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 368D-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,70 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 4H), 2,04-2,14 (м, 4H), 2,44-2,51 (м, 1H), 3,29-3,32 (м, 4H), 4,12 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 368E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,66-1,74 (м, 6H), 2,06-2,15 (м, 6H), 2,52-2,53 (м, 1H), 3,33 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,77 (с, 3H), 4,40 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,45 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 368F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺. Соединение 368: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,54-1,57 (м, 2H), 1,67-1,70 (м, 2H), 1,79-1,83 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 6H), 2,49-2,53 (м, 1H), 3,27 (т, J=5,6 Гц, 4H), 4,94 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001842] Пример 369

[001843] Синтез 4-((3-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (369)

[001844] Смесь 3,4-дихлоранилина (69A) (16,2 г, 0,1 моль) и фуран-2,5-диона (9,8 г, 0,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ac₂O (100 мл) и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали, промывали с петролейным эфиром (100 мл), и сушили в вакууме для получения Соединения 369A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 242 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 6,88 (с, 2H), 7,28 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,53-7,56 (м, 2H).

[001845] К смеси Соединения 369A (10,7 г, 44,2 ммоль) в толуоле (130 мл) добавляли по каплям раствор этил 2-диазоацетата в дихлорметане (90% масс., 5,04 г, 44,2 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали, промывали петролейным эфиром (50 мл), и сушили в вакууме для получения Соединения 369B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,13-4,26 (м, 2H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,09 (дд, J=11,6, 2,0 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,71 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[001846] Соединение 369B (1,07 г, 3 ммоль) нагревали при 190°C в течение 1 часа. Затем охлаждали до комнатной температуры, остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и выпаривали при пониженном давлении, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 369C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺.

[001847] К раствору Соединения 369C (2,38 г, 7,25 ммоль) в безводном THF (25 мл) добавляли по каплям раствор BH₃-Me₂S в THF (2 M, 15 мл, 30 ммоль) при 0°C и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до 0°C медленно останавливали реакцию метанолом (25 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 30% об./об.) для получения Соединения 369D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 258 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,06-1,12 (м, 1H), 1,35-1,38 (м, 1H), 1,64-1,65 (м, 2H), 3,24-3,27 (м, 2H), 3,50 (д, J=9,2 Гц, 2H), 3,54-3,57 (м, 2H), 6,35 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001848] Соединения 369E, 369F и 369 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 369D, 369E и 369F вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 369E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 369F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺. Соединение 369: LC-MS (ESI) масса/заряд: 369 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,29-1,34 (м, 1H), 1,85-1,87 (м, 2H), 3,23-3,26 (м, 2H), 3,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,26 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001849] Пример 370

[001850] Синтез ((диэтилкарбамоил)окси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (370)

[001851] К раствору диэтиламина (3,86 г, 52,9 ммоль) в THF (150 мл) добавляли по каплям хлорметилхлорформиат (370A) (3,38 г, 26,4 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали H₂O (100 мл). Органический слой отмывали раствором HCl (1M, 50 мл) и водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и выпаривали для получения Соединения 370B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001852] Соединения 370C и 370 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединений 370B с TEA в качестве основания и добавлением NaI, 302B и 370C вместо хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без добавления NaI, Соединений 54B и 256D. Соединение 370C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 765 [M+Na]⁺. Соединение 370: LC-MS (ESI) масса/заряд: 501 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,11-1,16 (м, 6H), 1,62-1,69 (м, 4H), 1,95-1,97 (м, 2H), 2,33-2,35 (м, 2H), 2,64-2,66 (м, 1H), 3,31-3,34 (м, 4H), 4,72-4,74 (м, 1H), 5,98 (с, 2H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,33-7,35 (м, 2H).

[001853] Пример 371

[001854] Синтез 2-(изобутирилокси)этил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (371)

[001855] К раствору 2-бромэтанола (2,3 г, 18,9 ммоль) и TEA (2,9 г, 28,3 ммоль) в гексане (30 мл) при 0-5°C добавляли изобутирилхлорид (371A) (2 г, 18,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Органический слой отмывали водным раствором разведенной HCl (1 N, 20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 371B. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,58-2,62 (м, 1H), 3,52 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H).

[001856] Соединения 371C и 371 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 54C и 256, с использованием Соединений 371B с TEA в качестве основания и добавлением NaI, 302B и 371C вместо хлорметилпивалата с Na₂CO₃ в качестве основания и без добавления NaI, Соединений 54B и 256D. Соединение 371C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 750 [M+Na]⁺. Соединение 371: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,15 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,63-1,68 (м, 4H), 1,95-1,97 (м, 2H), 2,33-2,34 (м, 2H), 2,54-2,65 (м, 2H), 4,38-4,41 (м, 2H), 4,52-4,54 (м, 2H), 4,72-4,74 (м, 1H), 7,17-7,19 (м, 2H), 7,32-7,34 (м, 2H).

[001857] Пример 372

[001858] Синтез 4-(2-(бис(4-хлорбензил)амино)этил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (372)

[001859] Раствор 4-хлорбензальдегида (372A) (281 мг, 2,0 ммоль) и (4-хлорфенил)метанамина (372B) (283 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, с последующим добавлением борогидрида натрия (227 мг, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливали реакцию водой (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 372C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 266 [M+H]⁺.

[001860] К раствору (бут-3-инилокси)(трет-бутил)диметилсилана (372D) (6,45 г, 35,0 ммоль) в безводном THF (80 мл) при -78°C добавляли раствор n-BuLi в н-гексане (2,5 M, 15,4 мл, 38,5 ммоль) под азотом и перемешивали при -78°C в течение 30 минут с последующим добавлением этилхлороформиата (4,43 г, 40,8 ммоль). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 5% об./об.) для получения Соединения 372E LC-MS (ESI) масса/заряд: 279 [M+Na]⁺.

[001861] Соединения 372F, 372G и 372H синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 151B, Промежуточного соединения K-5, и 18D, с использованием Соединений 372E, 372F и 372G вместо Соединения 151A, Промежуточного соединения K-4, и 18C. Соединение 372F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 420 [M+H]⁺. Соединение 372G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,16 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,00-4,07 (м, 2H), 4,34-4,40 (м, 2H), 5,83 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 372H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺.

[001862] Смесь Соединений 372H (607 мг, 2,0 ммоль) и 372C (300 мг, 1,13 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли смесью этилацетата (10 мл) и петролейного эфира (80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученный твердый осадок собирали путем фильтрации для получения Соединения 372I. LC-MS (ESI) масса/заряд: 551 [M+H]⁺.

[001863] Соединения 372J, 372K и 372 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 141, 8F и 1, с использованием Соединения 372I с дихлорметаном в качестве растворителя, 372J и 372K вместо Соединения 140 с EtOAc в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 372J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 553 [M+H]⁺. Соединение 372K: LC-MS (ESI) масса/заряд: 525 [M+H]⁺. Соединение 372: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,01 (уш с, 2H), 3,27 (уш с, 2H), 3,71 (уш с, 4H), 7,43 (br, 8H).

[001864] Пример 373

[001865] Синтез 4-(((3-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (373)

[001866] Соединения 373A, 373B, 373C и 373 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения K, Соединений 171B, 8F и 57E с использованием Соединений 369D, 373A, Промежуточного соединения D-1, 373B и 373C вместо Промежуточных соединений K-5, K, Соединений 171A, 8E и 57D. Соединение 373A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,27-133 (м, 1H), 1,72-1,75 (м, 2H), 3,23-3,26 (м, 2H), 3,38 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,52 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,35 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 373C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺. Соединение 373: LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,12 (с, 1H), 1,75 (с, 2H), 3,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,19-3,21 (м, 2H), 3,49 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,46 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001867] Пример 374

[001868] Синтез 4-(2-((4-хлорбензил)((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)этил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (374)

[001869] Соединения 374B, 374C, 374D, 374E, 374F и 374 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 372C, 372I, 141, 8F и 1, с использованием 4-(трифторметокси) фенилбороновой кислоты, Соединения 374A с толуолом/H₂O в качестве растворителя, 374B, 374C, 374D с дихлорметаном в качестве растворителя, 374E и 374F вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 372A, 372C, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 374B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M+H]⁺. Соединение 374C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 392 [M+H]⁺. Соединение 374D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 677 [M+H]⁺. Соединение 374E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 679 [M+H]⁺. Соединение 374F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 651 [M+H]⁺. Соединение 374: LC-MS (ESI) масса/заряд: 531 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 3,32 (br, 2H), 3,50-4,10 (м, 2H), 4,10-4,70 (м, 4H), 7,20-7,90 (м, 12H).

[001870] Пример 375

[001871] Синтез 4-(3-(циклопентилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (375)

[001872] Соединения 375A, 375B, 375C, 375D и 375 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 336D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием Соединений 351A, 375A, 375B, 375C и 375D вместо Соединений 27B, 336C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 375A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (с, 12H), 1,59-1,64 (м, 2H), 1,76-1,93 (м, 6H), 4,79-4,83 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,24-7,36 (м, 3H). Соединение 375B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 177 [M-H]^-; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,63 (м, 2H), 1,77-1,88 (м, 6H), 4,69-4,74 (м, 1H), 4,90 (с, 1H), 6,37-6,39 (м, 2H), 6,44-6,48 (м, 1H), 7,09 (т, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 375C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 438 [M+H]⁺. Соединение 375D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 318 [M+H]⁺. Соединение 375: LC-MS (ESI) масса/заряд: 290 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,60-1,66 (м, 2H), 1,68-1,87 (м, 4H), 1,89-1,95 (м, 2H), 4,75-4,80 (м, 1H), 6,60-6,69 (м, 3H), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 1H).

[001873] Пример 376

[001874] Синтез 4-((3'-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетат (376)

[001875] Соединения 376B, 376C, 376D, 376E, 376F, 376G и 376 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 297C, 186E, 56B, 27C, 4B, 1 и 8F, с использованием пиперидина, Соединений 376A, 376B, 376C с CuBr₂ и 48% водным раствором HBr в качестве кислоты и CH₃CN в качестве растворителя, 376D, Промежуточного соединения F, 376E с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 376F и 376G вместо Соединений 297B, 297A, 186D, 56A с CuCl и HCl в качестве кислоты и водой в качестве растворителя, 27B, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 376B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,69 (м, 2H), 1,72-1,80 (м, 4H), 3,10-3,18 (м, 4H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,6 Гц, 1H). Соединение 376C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 211 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,53 (м, 2H), 1,71 (м, 4H), 2,66-2,99 (м, 4H), 3,50 (с, 2H), 6,55 (дд, J=8,4, 2,6 Гц,1H), 6,73 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 376D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,39-1,56 (м, 2H), 1,66 (м, 4H), 2,70-3,16 (м, 4H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,2 Гц, 1H). Соединение 376E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (с, 12H), 1,53-1,59 (м, 2H), 1,71-1,77 (м, 4H), 2,98-3,03 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H). Соединение 376F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 563 [M+H]⁺. Соединение 376G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 443 [M+H]⁺. Соединение 376: LC-MS (ESI) масса/заряд: 415 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,70 (м, 2H), 1,74-1,85 (м, 4H), 3,01-3,16 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51-7,60 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (д, J=2,2 Гц, 1H).

[001876] Пример 377

[001877] Синтез 4-((((цис)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (377)

[001878] Соединения 377A, 377B, 377C, 377D, 377E и 377 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 350C, 350D, 243B, 1 и 8F, с использованием Соединений 304D-1, 377A, 377B, 377C с Na₂CO₃ в качестве основания и NMP в качестве растворителя при 100°C, 377D и 377E вместо Соединений 340E, 350B, 350C, 243A с K₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя при комнатной температуре, 1E и 8E. Соединение 377A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,50-1,62 (м, 2H), 1,66-1,78 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 2H), 2,28-2,31 (м, 2H), 2,47-2,57 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 4,65-4,75 (м, 1H), 7,07 (с, 2H), 7,21 (с, 1H). Соединение 377B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 377C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 377D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+H]⁺. Соединение 377E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺. Соединение 377: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,82 (м, 8H), 2,58-2,63 (м, 1H), 3,17-3,21 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 7,24 (с, 2H), 7,42 (с, 1H), 13,21 (bs, 1H), 15,33 (bs, 1H).

[001879] Пример 378

[001880] Синтез 4-(2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (378)

[001881] К раствору 2-фенилуксусной кислоты (378A) (1,36 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилдихлорид (1,9 г, 15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного Соединения 378B, которое использовали сразу для следующего этапа без какой-либо очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001882] К смеси соединения 378B (1,54 г, 10 ммоль) и хлорбензола (1,45 г, 13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли AlCl₃ (1,73 г, 13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду (100 мл), и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 10% об./об.) для получения Соединения 378C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 231 [M+H]⁺.

[001883] Соединения 378D, 378E, 378F, 378G и 378 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 43B, 274B, 57C, 217E и 8F, с использованием Соединений 378C, 378D с ацетоном в качестве растворителя при 90°C, 378E, 378F и 378G вместо Соединений 43A, 274A с DMF в качестве растворителя при комнатной температуре, 57B, 217D и 8E. Соединение 378D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 309 [M+H]⁺. Соединение 378E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 506 [M+H]⁺. Соединение 378F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 530 [M+Na]⁺. Соединение 378G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 410 [M+Na]⁺. Соединение 378: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 4,98-5,03 (м, 1H), 5,64-6,03 (уш с, 2H), 7,11-7,36 (м, 9H), 13,0-13,2 (уш с, 1H), 14,63-14,65 (м, 1H).

[001884] Пример 379

[001885] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (379)

[001886] Соединения 379A, 379B, 379C и 379 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 301A, 90C, 269 и 256, с использованием пиперидин-2-она, Соединения 347C с K₃PO₄ в качестве основания и t-BuOH/вода в качестве растворителя и трет-бутил Brettphos в качестве лиганда, 379A с DEAD в качестве связывающего реагента, 379B с EtOH/вода в качестве растворителя при комнатной температуре, и 379C при комнатной температуре вместо Соединения 297B, Промежуточного соединения I с Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя и X-Phos в качестве лиганда, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 269C с MeOH/вода в качестве растворителя при 60°C, и 256D при 50°C. Соединение 379A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺. Соединение 379B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 533 [M+H]⁺. Соединение 379C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H] ⁺. Соединение 379: LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,66 (д, J=12Гц, 2H), 1,75 (т, J=14Гц, 2H), 1,93 -2,00 (м, 4H), 2,04 -2,10 (м, 2H), 2,23 (д, J=14Гц, 2H), 2,51(т, J=6Гц, 2H), 2,67 (т, J=15,2Гц, 1H), 3,65 (т, J=5,2Гц, 2H), 5,05 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,8Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4Гц, 2H).

[001887] Пример 380

[001888] Синтез 4-(3-(циклогексилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (380)

[001889] Соединения 380A, 380B, 380C и 380D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 27C, 236D и Промежуточного соединения I, с использованием циклогексанола, Соединения 131A с CH₂Cl₂ в качестве растворителя и DEAD в качестве связывающего реагента, 380A, 380B и 380C вместо Соединения 90B, Промежуточного соединения H с THF в качестве растворителя и DIAD в качестве связывающего реагента, 27B, 236C и 4-бромфенола. Соединение 380A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,29-1,38 (м, 3H), 1,40-1,55 (м, 3H), 1,76-1,80 (м, 2H), 1,93-1,98 (м, 2H), 4,18-4,25 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 380B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35-1,40 (м, 15H), 1,51-1,56 (м, 3H), 1,77-1,80 (м, 2H), 1,93-1,97 (м, 2H), 4,26-4,32 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 2H). Соединение 380C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 191 [M-H]^¯; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35-1,41 (м, 3H), 1,48-1,58 (м, 3H), 1,77-1,81 (м, 2H), 1,96-2,05 (м, 2H), 4,16-4,23 (м, 1H), 4,98 (с, 1H), 6,37-6,42 (м, 2H), 6,47-6,50 (м, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 380D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺.

[001890] Смесь Соединения 380D (280 мг, 0,62 ммоль) и 10% Pd/C (200 мг) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под H₂ (1 атм.) в течение 16 часов. Смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (тетрагидрофуран в петролейном эфире, от 0% до 70% об./об.) для получения Соединения 380E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 332 [M+H]⁺.

[001891] Соединение 380 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 380E вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,39-1,53 (м, 6H), 1,79-1,81 (м, 2H), 1,97-2,00 (м, 2H), 4,28-4,33 (м, 1H), 6,63-6,65 (м, 1H), 6,68-6,69 (м, 1H), 6,71-6,73 (м, 1H), 7,23 (т, J=6,8 Гц, 1H).

[001892] Пример 381

[001893] Синтез 4-(4-хлор-3-(циклопентилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (381)

[001894] Соединения 381A, 381B, 381C, 381D, 381E и 381 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием бромциклопентана, Соединений 218A, 381A, 381B, 381C с Cs₂CO₃ в качестве основания, 381D и 381E вместо 2-бромпропана, Соединений 27A, 27B, 236C, 4-бромфенола с K₂CO₃ в качестве основания, 217D и 8E. Соединение 381A: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,62-1,766 (м, 2H), 1,82-1,91 (м, 6H), 4,78 (т, J=4,0 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H). Соединение 381B: LC-MS (ESI) масса/заряд: Использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (д, J=4,0 Гц, 12H), 1,61-1,64 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 6H), 4,90-4,92 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 3H). Соединение 381C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 213 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,64 (м, 2H), 1,81-1,91 (м, 6H), 4,72-4,74 (м, 1H), 6,33 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 381D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,58-1,63 (м, 2H), 1,76-1,81 (м, 6H), 3,76 (с, 3H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,50-4,52 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 6,23 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,76-6,78 (м, 2H), 7,17-7,20 (м, 3H). Соединение 381E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 352 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,60-1,64 (м, 2H), 1,81-1,91 (м, 6H), 4,10 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,74-4,75 (м, 1H), 6,64 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 381: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,70 (м, 2H), 1,81-1,93 (м, 6H), 4,81-4,89 (м, 1H), 6,63 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 7,31(д, J=8,8 Гц, 1H).

[001895] Пример 382

[001896] Синтез 4-((3-(циклогексилокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (382)

[001897] Соединение 382A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 35D, с использованием Соединения 380A вместо Соединения 35C, LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,26-1,42 (м, 9H), 1,73-1,78 (м, 2H), 1,83-1,89 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,05-4,10 (м, 1H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,51 (с, 2H), 6,53-6,58 (м, 2H), 6,70-6,73 (м, 1H), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001898] К раствору Соединения 382A (600 мг, 1,28 ммоль) в CH₃CN (15 мл) добавляли раствор CAN (3,52 г, 6,42 ммоль) в H₂O (5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов, разводили водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 382B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 364 [M+H]⁺.

[001899] К раствору Соединения 382B (200 мг, 0,55 ммоль) и NaI (412 мг, 2,75 ммоль) в CH₃CN (15 мл) добавляли капельно TiCl₄ (523 мл, 2,75 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, останавливали реакцию водой (2 мл), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обратно-фазовой хроматографией с использованием элюента (ацетонитрил в воде, от 0% до 70% об./об.) для получения Соединения 382C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺.

[001900] Соединение 382 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 8F, с использованием Соединения 382C вместо Соединения 8E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 320 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,32-1,49 (м, 6H), 1,76-1,81 (м, 2H), 1,94-1,98 (м, 2H), 4,26-4,32 (м, 1H), 6,90 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00-7,03 (м, 2H), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1H).

[001901] Пример 383

[001902] Синтез 4-(((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (383)

[001903] Соединения 383A, 383B, 383C, 383D, 383E и 383 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 350C, 350D, 243B, 256 и 8F, с использованием Соединений 291B, 383A, 383B, 383C, 383D с TFA в качестве кислоты и растворителя, и 383E вместо Соединений 340E, 350B, 350C, 243A, 256D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, и 8E. Соединение 383A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺. Соединение 383B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,82-1,88 (м, 2H), 2,07-2,10 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,82-2,88 (м, 2H), 3,19-3,28 (м, 2H), 3,57-3,64 (м, 1H), 6,92-7,03 (м, 2H), 7,25-7,28 (м, 1H). Соединение 383C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺. Соединение 383D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 383E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 415 [M+H]⁺. Соединение 383: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,70-1,79 (м, 2H), 2,08-2,12 (м, 2H), 2,70-2,76 (м, 2H), 2,81-2,84 (м, 1H), 3,32-3,34 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 7,00 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H).

[001904] Пример 384

[001905] Синтез 4-(((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (384)

[001906] Соединения 384A, 384B, 384C, 384D, 384E и 384 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 350C, 350D, 243B, 256 и 8F, с использованием Соединений 286B, 384A, 384B, 384C, 384D с TFA в качестве и кислоты, и растворителя, и 384E вместо Соединений 340E, 350B, 350C, 243A, 256D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, и 8E. Соединение 384A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺. Соединение 384B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 304 [M+H]⁺. Соединение 384C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 262 [M+H]⁺. Соединение 384D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 384E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 415 [M+H]⁺. Соединение 384: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,52-1,55 (м, 2H), 1,93-1,98 (м, 2H), 2,72-2,78 (м, 3H), 3,49-3,52 (м, 2H), 4,05 (с, 2H), 6,77 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,2 Гц, 1H).

[001907] Пример 385

[001908] Синтез 4-((1-(4-хлорфенил)-3-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (385)

[001909] К раствору 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (385A) (5,1 г, 30 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты (385B) (6,45 г, 30 ммоль) в THF (100 мл) добавляли DCC (9,27 г, 45 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 385C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 323 [M+H]⁺.

[001910] Соединения 385D, 385E, 385F, 385G и 385 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 57C, 90C, 1 и 8F, с использованием 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, Соединений 385C, 385D, 385E с толуолом в качестве растворителя, 385F и 385G вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A, 57B, 90B с THF в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 385D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺. Соединение 385E: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 385F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 666 [M+H]⁺. Соединение 385G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 546 [M+H]⁺. Соединение 385: LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,98-2,99 (м, 4H), 5,14-5,18 (м, 1H), 7,30-7,31 (м, 4H), 7,35-7,44 (м, 4H), 7,57-7,59 (м, 2H), 7,75-7,77 (м, 2H).

[001911] Пример 386

[001912] Синтез 4-((1-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (386)

[001913] Соединения 386A, 386B и 386 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 367B, 386A и 386B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 386A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 571 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,62-1,71 (м, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 2H), 3,26-3,30 (м, 2H), 3,46-3,51 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 4,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 6,84-6,96 (м, 4H), 7,08-7,10 (м, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H). Соединение 386B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 386: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,89 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,87-2,93 (м, 2H), 3,38-3,42 (м, 2H), 3,75-3,80 (м, 1H), 7,04 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,19-7,22 (м, 1H).

[001914] Пример 387

[001915] Синтез 4-((4'-хлор-2-(циклопентилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (387)

[001916] Соединения 387B, 387C, 387D, 387E и 387 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 4B, Промежуточного соединения I, 1 и 8F, с использованием (бромметил)циклопентана, Соединения 387A с K₂CO₃ в качестве основания, (4-хлорфенил)бороновой кислоты, 387B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 387C, 387D и 387E вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола, 1E и 8E. Соединение 387B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M-17+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,33 (д, J=8,4Гц, 1H), 6,42 (д, J=2,8Гц, 1H), 6,31-6,28 (м, 1H), 4,93 (с, 1H), 3,84 (д, J=6,8Гц, 2H), 2,44-2,37 (м, 1H), 1,89-1,81 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 4H), 1,44-1,36 (м, 2H). Соединение 387C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 286 [M-17+H]⁺. Соединение 387D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺. Соединение 387E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 387: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,22-1,26 (м, 2H), 1,42-1,54 (м, 4H), 1,64-1,66 (м, 2H), 2,19-2,22 (м, 1H), 3,83 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,59-6,61 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,51 (м, 4H).

[001917] Пример 388

[001918] Синтез 4-(4-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (388)

[001919] Соединения 388B, 388C, 388D, 388E, 388F и 388 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 160B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 1 и 8F, с использованием циклогексанона, Соединения 388A, 388B, 388C, 388D с Cs₂CO₃ в качестве основания в микроволновой печи при 120°C, 388E и 388F вместо Соединения 160A, пиперидина, 27B, 236C, 4-бромфенола с K₂CO₃ в качестве основания при 90°C, 1E и 8E. Соединение 388B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,10-1,31 (м, 4H), 1,36-1,49 (м, 2H), 1,59-1,63 (м, 1H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,95-2,06 (м, 5H), 2,79-2,90 (м, 1H), 3,04-3,23 (м, 3H), 3,45-3,48 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 388C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,05-1,12 (м, 1H), 1,23-1,32 (м, 2H), 1,38-1,47 (м, 2H), 1,60-1,63 (м, 1H), 1,81-2,06 (м, 8H), 2,80-2,86 (м, 1H), 3,07-3,21 (м, 3H), 3,46-3,50 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 2H), 8,03 (с, 2H). Соединение 388D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,08-1,11 (м, 1H), 1,22-1,31 (м, 2H), 1,37-1,45 (м, 2H), 1,59-1,63 (м, 1H), 1,08-1,97 (м, 6H), 2,01-2,04 (м, 2H), 2,67-2,71 (м, 1H), 3,03-3,18 (м, 3H), 3,42-3,46 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 2H), 9,31 (д, J=6,3 Гц, 1H). Соединение 388E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 388F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 388: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,22-1,29 (м, 1H), 1,41-1,54 (м, 4H), 1,72-1,76 (м, 1H), 1,95-1,98 (м, 4H), 2,11-2,14 (м, 4H), 2,90 (с, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,58-3,60 (м, 2H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 2H).

[001920] Пример 389

[001921] Синтез 4-((4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (389)

[001922] Соединения 389B, 389C, 389D, 389E и 389 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 30B, 35D, 8F и 1, с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензенамина, Соединения 389A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 389B с третбутилнитритом и CuBr и дихлорметаном в качестве растворителя, 389C, 389D и 389E вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 30A с изоамилнитритом и CuCl₂ и MeCN в качестве растворителя, 35C, 8E и 1E. Соединение 389B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 195 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400MГц): δ (м.д.) 3,86 (с, 2H), 6,77-6,79 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 2H), 7,61-7,69 (м, 4H). Соединение 389C: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,44-7,52 (м, 2H), 7,59-7,62 (м, 2H), 7,63-7,76 (м, 4H). Соединение 389D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 471 [M+H]⁺. Соединение 389E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 443 [M+H]⁺. Соединение 389: LC-MS (ESI) масса/заряд: 323 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80-7,86 (м, 4H).

[001923] Пример 390

[001924] Синтез 4-(4-циано-3-((4-фторбензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (390)

[001925] Соединения 390A и 390B синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 27B и Промежуточного соединения I, с использованием 1-(хлорметил)-4-фторбензола, Соединения 387A с K₂CO₃ в качестве основания и ацетоном в качестве растворителя при кипячении с обратным холодильником, и 390A вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Na₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя при 100°C, и 4-бромфенола. Соединение 390A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,03 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 6,34 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=5,2, 8,8 Гц, 2H). Соединение 390B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 556 [M+H]⁺.

[001926] Смесь Соединения 390B (130 мг, 0,23 ммоль), Zn(CN)₂ (33 мг, 0,28 ммоль), dppf (25 мг, 0,046 ммоль), и Pd₂(dba)₃ (26 мг, 0,023 ммоль) в DMF (3 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140°C под N₂ в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (100 мл ×3) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 30% об./об.) для получения Соединения 390C в виде желтой пленки (59 мг, выход 51%). LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺.

[001927] Соединения 390D и 390 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 217E и 8F, с использованием Соединений 390C и 390D, вместо Соединений 217D и 8E. Соединение 390D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺. Соединение 390: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,23 (с, 2H), 6,70 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,4, 11,2 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=5,6, 8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,4, 1H).

[001928] Пример 391

[001929] Синтез 1-((циклогексанкарбонил)окси)этил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (391)

[001930] К смеси циклогексанкарбонилхлорида (391A) (5,00 г, 34,25 ммоль) и безводного ZnCl₂ (232 мг, 1,72 ммоль) добавляли по каплям безводный ацетальдегид (1,66 г, 37,67 ммоль) при -20°C и перемешивали при -20°C в течение 2 часов. Постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 10% об./об.) для получения Соединения 391B. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,23-1,30 (м, 3H), 1,31-1,48 (м, 2H), 1,60-1,65 (м, 1H), 1,74-1,79 (м, 5H), 1,87-1,96 (м, 2H), 2,30-2,37 (м, 1H), 6,54 (кв, J=6,0 Гц, 1H).

[001931] Соединение 391C синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 51, с использованием Соединения 391B и Соединения 302B с DMF в качестве растворителя вместо Соединения 16 и хлорметилпивалата с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, LC-MS (ESI) масса/заряд: 790 [M+Na]⁺.

[001932] Суспензию Соединения 391C (160 мг, 0,21 ммоль), триэтилсилана (0,23 мл) и 10% Pd/C (100 мг) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под H₂ (1 атм) в течение 16 часов. Смесь фильтровали через Целит, концентрировали, и очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 391. LC-MS (ESI) масса/заряд: 1073 [2M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,49 (м, 5H), 1,60 (д, J=8,0 Гц, 3H), 1,70-1,79 (м, 7H), 1,91-2,00 (м, 4H), 2,35-2,40 (м, 3H), 2,66-2,70 (м, 1H), 4,72-4,79 (м, 1H), 7,04-7,07 (м, 1H), 7,20 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,37 (д, J=6,4 Гц, 2H).

[001933] Пример 392

[001934] Синтез 1-((циклогексанкарбонил)окси)пропил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (392)

[001935] Соединения 392A, 392B и 392 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 391B, 51 и 391, с использованием пропиональдегида, Соединения 392A и Соединения 302B с DMF в качестве растворителя, и 392B вместо ацетальдегида, Соединения 16 и хлорметилпивалата с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, и 391C. Соединение 392A: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,31 (м, 4H), 1,45-1,51 (м, 2H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,89-1,99 (м, 2H), 2,01-2,07 (м, 2H), 2,32-2,38 (м, 1H), 8,38 (т, J=6,0 Гц, 1H). Соединение 392B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 804 [M+Na]⁺. Соединение 392: LC-MS (ESI) масса/заряд: 1101 [2M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,06 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,26-1,52 (м, 5H), 1,67-1,79 (м, 7H), 1,92-2,01 (м, 6H), 2,37-2,41 (м, 3H), 2365-2,71 (м, 1H), 4,73-7,79 (м, 1H), 6,95 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,20 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,37 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[001936] Пример 393

[001937] Синтез 4-(((транс)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (393)

[001938] Соединения 393B, 393C, 393D и 393E синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 30B и 279D, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 393A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 393B, 393C с трет-бутил нитритом, и 393D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140, 30A с изоамилнитритом, и 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя. Соединение 393B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 316 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,81 (м, 2H), 2,34-2,36 (м, 2H), 2,43-2,47 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,94 (с, 4H), 5,57-5,59 (м, 1H), 6,43-6,49 (м, 2H), 6,90-6,93 (м, 1H). Соединение 393C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 318 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,79 (м, 8H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,56 (уш с, 2H), 3,92 (с, 4H), 6,39-6,42 (м, 1H), 6,55-6,56 (м, 1H), 6,89-6,93 (м, 1H). Соединение 393D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 337 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,53-1,80 (м, 8H), 2,85-2,89 (м, 1H), 3,91 (с, 4H), 7,05-7,12 (м, 2H), 7,26-7,27 (м, 1H). Соединение 393E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,78-1,83 (м, 2H), 2,06-2,11 (м, 2H), 2,43-2,47 (м, 4H), 3,28-3,34 (м, 1H), 7,13-7,20 (м, 3H).

[001939] К раствору Соединения 393E (820 мг, 2,8 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли по каплям раствор L-селектрида (1 M в THF, 4,2 мл, 4,2 ммоль) при -78°C под азотом и перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Останавливали реакцию насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединений 393F-1 и 393F-2. Соединения 393F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 277 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,61 (м, 2H), 1,68-1,73 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 4H), 2,87-2,95 (м, 1H), 4,16-4,17 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,35-7,36 (м, 1H). Соединения 393F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 277 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34-1,42 (м, 4H), 1,78-1,82 (м, 2H), 2,03-2,05 (м, 2H), 2,78-2,81 (м, 1H), 3,59-3,63 (м, 1H), 7,08-7,17 (м, 2H), 7,18-7,19 (м, 1H).

[001940] Соединения 393G, 393H и 393 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1 с использованием Соединений 393F-1, 393G и 393H вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 393G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34-1,43 (м, 7H), 1,76-1,79 (м, 2H), 2,08-2,09 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,35 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,00-5,02 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 6,78-6,81 (м, 2H), 7,08-7,20 (м, 5H). Соединение 393H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 526 [M+H]⁺. Соединение 393: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,60 (м, 4H), 1,79 (м, 2H), 2,27-2,28 (м, 2H), 2,83-2,90 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 1H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,36-7,37 (м, 1H).

[001941] Пример 394

[001942] Синтез 4-((2-хлор-4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (394)

[001943] Соединения 394B, 394C, 394D и 394 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 4B, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием (4-цианофенил)бороновой кислоты, Соединения 394A с K₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 394B, 394C и 394D вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола, 8E и 1E. Соединение 394B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 228 [M-H]^¯. Соединение 394C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 489 [M+H]⁺. Соединение 394D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 459 [M-H]^¯. Соединение 394: LC-MS (ESI) масса/заряд: 341 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 7,16 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[001944] Пример 395

[001945] Синтез 4-(((транс)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (395)

[001946] Соединения 395B, 395C, 395D, 395E, 395F-1 и 395F-2, 395G, 395H и 395 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 30B, 4B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2, 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 395A с трет-бутил нитритом, 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксабороланом, 395B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 395C с MeOH в качестве растворителя, 393D с THF/H₂O в качестве растворителя, 395E, 395F-1, 395G и 395H, вместо Соединения 30A с изоамилнитритом, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 8E и 1E. Соединение 395B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,13-7,15 (м, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H). Соединение 395C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 335 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,90 (т, J=6 Гц, 2H), 2,45-2,46 (м, 2H), 2,52-2,56 (м, 2H), 4,00 (с, 4H), 5,62 (уш с, 1H), 7,03-7,09 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 395D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 337 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,76 (м, 4H), 1,83-1,90 (м, 4H), 3,01-3,07 (м, 1H), 3,99 (с, 4H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 395E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 293 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,79-1,90 (м, 2H), 2,24-2,27 (м, 2H), 2,53-2,57 (м, 4H), 3,46-3,54 (м, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H). Соединение 395F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 277 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 1,67-1,74 (м, 4H), 1,77-1,88 (м, 2H), 1,92-1,95 (м, 2H), 2,98-3,04 (м, 1H), 4,17-4,18 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,16-7,17 (м, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H). Соединение 395F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 277 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 1,42-1,49 (м, 4H), 1,94-1,96 (м, 2H), 2,12-2,14 (м, 2H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,70 (уш с, 1H), 6,99-7,01 (м, 1H), 7,072-7,078 (м, 1H), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1H). Соединение 395G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺.Соединение 395H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 526 [M+H]⁺. Соединение 395: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,78 (м, 4H), 1,98-2,01 (м, 2H), 2,38-2,41 (м, 2H), 3,11-3,17 (м, 1H), 4,74-4,79 (м, 1H), 7,12-7,15 (м, 1H), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1 H).

[001947] Пример 396

[001948] Синтез 4-(((цис)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (396)

[001949] Соединения 396A, 396B и 396 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 395F-2, 396A и 396B вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 396A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺. Соединение 396B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 526 [M+H]⁺. Соединение 396: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,67-1,70 (м, 2H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 2H), 2,25-2,28 (м, 2H), 3,15-3,23 (м, 1H), 5,08 (уш с, 1H), 7,10-7,13 (м, 1H), 7,31-7,32 (м, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1 H).

[001950] Пример 397

[001951] Синтез 4-((4'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (397)

[001952] Соединения 397A и 397 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B и 1, с использованием 4-карбамоилфенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения I, и 397A вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A и 1E. Соединение 397A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 445 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 3,68 (с, 3H), 5,43 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,60-7,73 (м, 4H), 7,95 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,02 (с, 1H), 13,06 (с, 1H). Соединение 397: LC-MS (ESI) масса/заряд: 325 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400MГц): δ (м.д.) 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,02 (с, 1H).

[001953] Пример 398

[001954] Синтез 4-((4'-хлор-2-(циклопентилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетат (398)

[001955] К смеси Соединения 387C (500 мг, 1,66 ммоль) и Et₃N (251 мг, 2,48 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли Tf₂O (560 мг, 1,99 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 3% об./об.) для получения Соединения 398A. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях.

[001956] Соединения 398B, 398C и 398 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 35D, 1 и 8F с использованием Соединений 398A, 398B и 398C вместо Соединений 35C, 1E и 8E. Соединение 398B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 578 [M+H]⁺. Соединение 398C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 398: LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,23-1,27 (м, 2H), 1,46-1,56 (м, 4H), 1,65-1,69 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 1H), 3,85 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,05-7,07 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,52-7,55 (м, 2H).

[001957] Пример 399

[001958] Синтез 4-(4-хлор-3-(циклогексилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (399)

[001959] Соединения 399B, 399C, 399D, 399E, 399F и 399 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием циклогексанола, Соединений 399A, 399B, 399C, 399D, 399E и 399F вместо Соединения 90B, Промежуточного соединения H, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 399B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35-1,55 (м, 3H), 1,64-1,67 (м, 3H),1,81-1,84 (м, 2H), 1,92-1,95 (м, 2H), 4,26-4,31 (м, 1H), 7,00 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H). Соединение 399C: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26-1,41 (м, 16H), 1,62-1,66 (м, 2H), 1,81-1,84 (м, 2H), 1,92-1,95 (м, 2H), 4,38-4,39 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H). Соединение 399D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M+H]⁺. Соединение 399E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 399F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺. Соединение 399: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40-1,44 (м, 3H), 1,55-1,65 (м, 3H), 1,78-1,82 (м, 2H), 1,91-1,93 (м, 2H), 4,34-4,38 (м, 1H), 6,64 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001960] Пример 400

[001961] Синтез 4-(4-фтор-3-((4-(трифторметокси)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (400)

[001962] Соединения 400B, 400C, 400D и 400 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 27B, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием 1-(хлорметил)-4-(трифторметокси)бензола, Соединений 400A, 400B, 400C и 400D вместо 2-бромпропана, Соединения 27A, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 400B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 4,97 (с, 2H), 5,23 (с, 1H), 6,23-6,26 (м, 1H), 6,40-6,43 (м, 1H), 6,82-6,87 (м, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,34-7,37 (м, 2H). Соединение 400C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺. Соединение 400D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,21 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,30 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,61-6,63 (м, 1H), 6,79-6,81 (м, 1H), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,14-7,16 (м, 2H), 7,36-7,38 (м, 2H). Соединение 400: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,18 (с, 2H), 6,61-6,63 (м, 1H), 7,10-7,13 (м, 1H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,39-7,41 (м, 2H), 7,57-7,59 (м, 2H).

[001963] Пример 401

[001964] Синтез 4-((4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (401)

[001965] Соединения 401A, 401B и 401 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 1 и 8F, с использованием 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения I с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, Соединений 401A и 401B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 401A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 508 [M+H]⁺. Соединение 401B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 388 [M+H]⁺. Соединение 401: LC-MS (ESI) масса/заряд: 360 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400MГц): δ (м.д.) 3,26 (с, 3H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001966] Пример 402

[001967] Синтез 4-((1-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (402)

[001968] Соединения 402A, 402B, 402C, 402D и 402 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 340F, 340G, 8F и 1 с использованием 4-гидроксипиперидина, Соединения 395B с Ruphos в качестве лиганда и THF в качестве растворителя, 402A, 402B, 402C и 402D вместо 1-метилпиперазина, Соединения 6A с Xantophos в качестве лиганда и толуолом в качестве растворителя, 340E, 340F, 8E и 1E. Соединение 402A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺. Соединение 402B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]⁺. Соединение 402C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 571 [M+H]⁺. Соединение 402D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 543 [M+H]⁺. Соединение 402: LC-MS (ESI) масса/заряд: 423 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,72 (м, 2H), 2,11-2,14 (м, 2H), 2,79-2,84 (м, 2H), 3,27 (с, 1H), 3,58-3,71 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[001969] Пример 403

[001970] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (403)

[001971] К смеси 4-броманилина (403A) (1,71 г, 9,94 ммоль), N'-формилформогидразида (2,64 г, 30 ммоль), и Et₃N (9,74 мл, 69,9 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли TMSCl (19,2 мл, 151 ммоль) и перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разводили водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток размазывали в простом эфире (30 мл) и полученный твердый осадок собирали путем фильтрации для получения Соединения 403B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 224 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,30 (дд, J=2, 6,8 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=2, 6,8 Гц, 2H), 8,47 (с, 2H).

[001972] Соединения 403C, 403D, 403E, 403F-1 и 403F-2 и 403G синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2 и 340F, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 403B с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 403C с MeOH в качестве растворителя, 403D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 403E и 403F-1 вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и ацетоном в качестве растворителя, 393E и 340E. Соединение 403C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]⁺. Соединение 403D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 286 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,61-1,91(м, 8H), 2,31-2,65 (м, 1H), 4,00 (с, 4H), 7,31 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H), 8,47 (с, 2H). Соединение 403E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 242 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,96-2,00 (м, 2H), 2,23-2,29 (м, 2H), 2,53-2,57 (м, 4H), 3,10-3,16 (м, 1H), 7,36 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H), 7,43 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H), 8,47 (с, 2H). Соединение 403F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 244 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР: (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,49-1,58 (м, 4H), 1,74-1,87 (м, 4H), 2,51-2,59 (м, 1H), 3,89-3,91 (м, 1H), 7,41 (дд, J=1,6, 6,4 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=2, 6,8 Гц, 2H), 9,15 (с, 2H). Соединение 403F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 244 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР: (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,28-1,31 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 2H), 1,76-1,79 (м, 2H), 1,90-1,95 (м, 2H), 2,50-2,53 (м, 1H), 3,46-3,47 (м, 1H), 5,08 (с, 1H), 7,42 (дд, J=1,6, 6,4 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H), 9,16 (с, 2H). Соединение 403G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 322 [M+H]⁺.

[001973] К раствору Соединения 403G (290 мг, неочищенное, 0,82 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Промежуточное соединение H (263 мг, 0,82 ммоль) и Cs₂CO₃ (401 мг, 1,23 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой отмывали водой (200 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (метанол в DCM, 10% об./об.) для получения Соединения 403H в виде желтой пленки (190 мг, выход 46%). LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺.

[001974] Соединения 403I и 403 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 403H и 403I вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 403I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 475 [M+H]⁺. Соединение 403: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,51-1,59 (м, 4H), 1,85-1,88 (м, 2H), 2,20-2,49 (м, 2H), 2,65-2,67 (м, 1H), 4,70-4,72 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,07 (с, 2H).

[001975] Пример 404

[001976] Синтез 4-((транс)-3-(4-цианофенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (404)

[001977] Соединения 404B, 404C, 404D, 404E и 404 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 393F-1, 90C, 390C, 8F и 1, с использованием Соединений 404A, 404B, 404C с Pd(PPh₃)₄ в качестве катализатора при 140°C, 404D и 404E вместо Соединений 393E, 90B, 390B с Pd₂(dba)₃ в качестве катализатора при 120°C, 8E и 1E. Соединение 404B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 209 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77 (д, J=6,4 Гц, 1H), 1,94-2,02 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,88-2,96 (м, 1H), 4,25-4,33 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 404C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 404D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 433 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,42-2,46 (м, 4H), 3,39-3,48 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,94-5,01 (м, 1H), 5,38 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 404E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,42-2,52 (м, 4H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 5,40 (с, 2H), 5,70 (уш с, 1H), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,27 (уш с, 2H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 404: LC-MS (ESI) масса/заряд: 307 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 500 МГц): δ (м.д.) 2,66-2,71 (м, 2H), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,84-3,91 (м, 1H), 5,26 (уш с, 1H), 7,53 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 2H).

[001978] Пример 405

[001979] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (405)

[001980] Соединения 405A, 405B и 405C синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 393F-1, 347C и 90C, с использованием Соединений 347A, 405A и 405B вместо Соединений 393E, 347B и 90B. Соединение 405A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 159 [M-17]⁺. Соединение 405B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 237 [M-17]⁺. Соединение 405C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺.

[001981] Смесь Соединения 405C (200 мг, 0,39 ммоль), 1H-1,2,4-триазола (40 мг, 0,58 ммоль), (1R,3R)-N1,N3-диметилциклогексан-1,3-диамина (11 мг, 0,08 ммоль), CuI (15 мг, 0,08 ммоль), и K₂CO₃ (74 мг, 0,54 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 120°C под азотом в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и H₂O (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой (MeOH in DCM, от 0% до 6% об./об.) для получения Соединения 405D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺.

[001982] Соединения 405E и 405 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием Соединений 405D и 405E вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 405E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺. Соединение 405: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,67 (м, 4H), 1,88-1,92 (м, 2H), 2,24-2,26 (м, 2H), 2,67-2,68 (м, 1H), 4,66-4,68 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).

[001983] Пример 406

[001984] Синтез 4-((2-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (406)

[001985] Соединения 406A, 406B, 406C и 406 синтезировали с использованием способов, описанных для Промежуточного соединения I, Соединений 4B, 8F и 1, с использованием Соединения 394A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина, 406A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 406B и 406C вместо 4-бромфенола с K₂CO₃ в качестве основания, (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 406A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 466 [M+H]⁺. Соединение 406B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 547 [M+H]⁺. Соединение 406C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 406: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,72 (м, 2H), 1,85-1,86 (м, 4H), 3,37-3,39 (м, 4H), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,26-7,29 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J ₌ 8,8 Гц, 2H).

[001986] Пример 407

[001987] Синтез 4-((2'-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (407)

[001988] Соединения 407B, 407C, 407D, 407E и 407 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 316B, 4B, Промежуточного соединения I, 8F и 1, с использованием Соединения 407A с Na₂CO₃ в качестве основания и EtOH в качестве растворителя, 407B с K₂CO₃ в качестве основания и DME в качестве растворителя, 407C с Cs₂CO₃ в качестве основания, 407D и 407E вместо Соединения 316A с K₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 4-бромфенола с K₂CO₃ в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 407B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺. Соединение 407C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M-H]⁺. Соединение 407D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 547 [M+H]⁺. Соединение 407E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 407: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,52-1,64 (м, 6H), 3,19-3,24 (м, 4H), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,08-7,12 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 2H).

[001989] Пример 408

[001990] Синтез 4-(4-хлор-3-((4-(трифторметокси)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (408)

[001991] Соединения 408B, 408C, 408D и 408 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 27B, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием 1-(хлорметил)-4-(трифторметокси)бензола, Соединения 408A с K₂CO₃ в качестве основания и ацетоном в качестве растворителя, 408B с NMP в качестве растворителя, 408C и 408D вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 4-бромфенола с DMF в качестве растворителя, 217D и 8E. Соединение 408B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,10 (с, 2H), 6,40 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,47-7,51 (м, 2H). Соединение 408C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 578 [M+H]⁺. Соединение 408D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 408: LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 5,17 (с, 2H), 6,70 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,582 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[001992] Пример 409

[001993] Синтез 4-(((транс)-4-(хинолин-6-ил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (409)

[001994] Соединения 409B, 409C, 409D, 409E, 409F, 409G и 409 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 393F-1, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 409A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 409B с THF в качестве растворителя, 409C, 409D, 409E, 409F и 409G вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C, 393E, 90B, 8E и 1E. Соединение 409B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 268 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,97-2,00 (м, 2H), 2,53-2,54 (м, 2H), 2,78-2,91 (м, 2H), 4,05 (с, 4H), 6,18-6,20 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,75-7,76 (м, 1H), 7,82-7,85 (м, 1H), 8,01-8,03 (м, 1H), 8,10-8,12 (м, 1H), 8,84-8,86 (м, 1H). Соединение 409C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 270 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,74-1,79 (м, 2H), 1,89-2,00 (м, 6H), 2,75-2,77 (м, 1H), 4,01 (с, 4H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,62-7,63 (м, 2H), 8,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,84-8,86 (м, 1H). Соединение 409D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 226 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,00-2,11 (м, 2H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 4H), 3,19-3,27 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,62-7,65 (м, 2H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,88-8,89 (м, 1H). Соединение 409E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 228 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ (м.д.) 1,71-1,79 (м, 4H), 1,94-2,04 (м, 4H), 2,70-2,76 (м, 1H), 4,18 (уш с, 1H), 7,26-7,38 (м, 1H), 7,63-7,65 (м, 2H), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=6 Гц, 1H), 8,85-8,86 (м, 1H). Соединение 409F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 487 [M+H]⁺. Соединение 409G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 459 [M+H]⁺. Соединение 409: LC-MS (ESI) масса/заряд: 339 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,77 (м, 4H), 1,97-1,99 (м, 2H), 2,27-2,30 (м, 2H), 2,82-2,88 (м, 1H), 4,71 (уш с, 1H), 7,70-7,73 (м, 1H), 7,86-7,88 (м, 1H), 7,95-7,97 (м, 1H), 8,03-8,05 (м, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H), 8,99-9,00 (м, 1H), 14,77 (уш с, 1H).

[001995] Пример 410

[001996] Синтез 4-(((транс)-4-(хинолин-6-ил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (410)

[001997] Соединения 410A, 410B и 410 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 409E-1, 410A и 410B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 410A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 503 [M+H]⁺. Соединение 410B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 475 [M+H]⁺. Соединение 410: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,54-1,76 (м, 4H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,23-2,25 (м, 2H), 2,77-2,82 (м, 1H), 3,62 (уш с, 1H), 7,50-7,53 (м, 1H), 7,70-7,73 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,84-8,85 (м, 1H), 15,62 (уш с, 1H).

[001998] Пример 411

[001999] Синтез 4-(((транс)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (411)

[002000] Соединения 411A, 411B и 411 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 395F-1, 411A и 411B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 411A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 570 [M+H]⁺. Соединение 411B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 542 [M+H]⁺. Соединение 411: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,59-1,70 (м, 4H), 1,98-2,0 (м, 2H), 2,32 (уш с, 2H), 3,10-3,16 (м, 1H), 3,66 (уш с, 1H), 7,12-7,15 (м, 1H), 7,271-7,277 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1 H).

[002001] Пример 412

[002002] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (412)

[002003] Соединения 412A, 412B и 412 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 301A, 8F и 1, с использованием пирролидин-2-она, Соединения 405C с трет-бреттфос в качестве лиганда и K₃PO₄ в качестве основания и трет-бутанoлом/водой в качестве растворителя, 412A и 412B вместо Соединения 297B и Промежуточного соединения I с X-phos в качестве лиганда и Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 412A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 412B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 491 [M+H]⁺. Соединение 412: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,30-1,31 (м, 2H), 1,67-1,69 (м, 4H), 1,98-2,0 (м, 2H), 2,16-2,20 (м, 2H), 2,34-2,35 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 3H), 3,89-3,93 (м, 2H), 7,27-7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49-7,51 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002004] Пример 413

[002005] Синтез 4-((4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (413)

[002006] Соединения 413A, 413B и 413 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 8F и 1 с использованием 4-сульфамоилфенилбороновой кислоты, Промежуточного соединения H с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, Соединений 413A и 413B вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 413A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 509 [M+H]⁺. Соединение 413B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 983 [2M+Na]⁺. Соединение 413: LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400MГц): δ (м.д.) 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (с, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,80-7,87 (м, 4H).

[002007] Пример 414

[002008] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(диметилкарбамоил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (414)

[002009] К раствору Соединения 405C (600 мг, 1,17 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли диметиламин (3 мл, 5,83 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (164 мг, 0,234 ммоль) и перемешивали при 120°C под CO (4 атм) в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли с H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 414A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 507 [M+H]⁺.

[002010] Соединения 414B и 414 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 414A и 414B вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 414B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 479 [M+H]⁺. Соединение 414: LC-MS (ESI) масса/заряд: 359 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,56-1,65 (м, 4H), 1,87-1,91 (м, 2H), 2,25 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,64 (с, 1H), 2,92 -2,96 (м, 6H), 4,68 (с, 1H), 7,32 (с, 4H).

[002011] Пример 415

[002012] Синтез 4-(4-хлор-3-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (415)

[002013] Соединения 415A, 415B, 415C и 415 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 27B, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием 1-(хлорметил)-4-(трифторметил)бензола, Соединения 408A с K₂CO₃ в качестве основания и ацетоном в качестве растворителя, 415A с NMP в качестве растворителя, 415B и 415C вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 4-бромфенола с DMF в качестве растворителя, 217D и 8E. Соединение 415A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,08 (уш с, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,40 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 415B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺. Соединение 415C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 415: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 5,24 (с, 2H), 6,71 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66-7,72 (м, 4H).

[002014] Пример 416

[002015] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (416)

[002016] Соединения 416A, 416B и 416 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 414A, 8F и 1, с использованием морфолина, Соединений 416A и 416B вместо диметиламина, Соединений 8E и 1E. Соединение 416A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 549 [M+H]⁺. Соединение 416B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 521 [M+H]⁺. Соединение 416: LC-MS (ESI) масса/заряд: 401 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,62 (м, 4H), 1,86-1,90 (м, 2H), 2,23 (д, J=8,8Гц, 2H), 2,62-2,63 (м, 1H), 3,22-3,44 (м, 4H), 3,51-3,56 (м, 4H), 4,65 (с, 1H), 7,32 (с, 4H), 14,76 (с, 1H).

[002017] Пример 417

[002018] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-карбонил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (417)

[002019] Соединения 417A, 417B и 417 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 414A, 8F и 1, с использованием пиперидина, Соединений 417A и 417B вместо диметиламина, Соединений 8E и 1E. Соединение 417A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 547 [M+H]⁺. Соединение 417B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 417: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,49-1,64 (м, 10H), 1,88 (д, J=10Гц, 2H), 2,25 (д, J=8,8Гц, 2H), 2,63-2,64 (м, 1H), 3,25-3,29 (м, 2H), 3,52-3,55 (м, 2H), 4,64 (с, 1H), 7,27-7,33 (м, 4H), 12,85 (с, 1H), 14,72 (с, 1H).

[002020] Пример 418

[002021] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (418)

[002022] Соединения 418A, 418B и 418 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 405D, 8F и 1, с использованием 1H-пиразола, Соединений 418A и 418B вместо 1H-1,2,4-триазола, Соединений 8E и 1E. Соединение 418A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 502 [M+H]⁺. Соединение 418B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 474 [M+H]⁺. Соединение 418: LC-MS (ESI) масса/заряд: 354 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,51-1,67 (м, 4H), 1,88 (д, J=10 Гц, 2H), 2,24 (д, J=10 Гц, 2H), 2,60-2,66 (м, 1H), 4,63-4,71 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,72(т, J=8,4 Гц, 3H), 8,42 (д, J=2,8 Гц, 1H).

[002023] Пример 419

[002024] Синтез 4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (419)

[002025] Соединения 419A, 419B и 419 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 360D-1 с DEAD в качестве связывающего реагента, 419A и 419B вместо Соединения 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 419A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 554 [M+H]⁺. Соединение 419B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 526 [M+H]⁺. Соединение 419: LC-MS (ESI) масса/заряд: 406 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,48-1,66 (м, 4H), 1,84-1,92 (м, 2H), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 1H), 4,60-4,70 (м, 1H), 7,18-7,26 (м, 2H), 7,37 (с, 1H).

[002026] Пример 420

[002027] Синтез 4-(((транс)-3-(4-цианофенил)циклобутил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (420)

[002028] Соединения 420A, 420B и 420 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединения 304B с дихлорметаном в качестве растворителя, 420A и 420B вместо Промежуточного соединения H, Соединения 90B с THF в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 420A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 449 [M+H]⁺. Соединение 420B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 419 [M-H]^¯. Соединение 420: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 2,48-2,54 (м, 2H), 2,76-2,83 (м, 2H), 3,94-4,01 (м, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002029] Пример 421

[002030] Синтез 4-(4-циано-3-((4-(трифторметокси)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (421)

[002031] Соединения 421B, 421C, 421D и 421 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 27B, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием 1-(хлорметил)-4-(трифторметокси)бензола, Соединения 421A с K₂CO₃ в качестве основания и ацетоном в качестве растворителя, 421B, 421C и 421D вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 421B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,24 (с, 2H), 6,48-6,51 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,58-7,60 (м, 2H), 10,68 (с, 1H). Соединение 421C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 569 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,70 (с, 3H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,87 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 6,15-6,16 (м, 1H), 6,37-6,40 (м, 1H), 6,71-6,73 (м, 2H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,24-7,26 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 1H). Соединение 421D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 449 [M+H]⁺. Соединение 421: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 5,29 (с, 2H), 6,70 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[002032] Пример 422

[002033] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (422)

[002034] Соединения 422A, 422B и 422 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 272E-1, 422A и 422B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 422A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺. Соединение 422B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 508 [M+H]⁺. Соединение 422: LC-MS (ESI) масса/заряд: 388 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,72 (м, 4H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,27-2,30 (м, 2H), 2,62-2,68 (м, 1H), 3,60-3,63 (м, 1H), 7,18 (д, J=8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=9,2 Гц, 2H).

[002035] Пример 423

[002036] Синтез 4-(4-хлор-3-((4-цианобензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (423)

[002037] Соединения 423A, 423B, 423C и 423 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 27B, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием 4-(хлорметил)бензонитрила, Соединения 408A с K₂CO₃ в качестве основания и ацетоном в качестве растворителя, 423A с NMP в качестве растворителя, 423B и 423C вместо 2-бромпропана, Соединения 27A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DMF в качестве растворителя, 4-бромфенола с DMF в качестве растворителя, 217D и 8E. Соединение 423A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 5,08 (уш с, 1H), 5,16 (с, 2H), 6,41 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 423B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 6,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,35-6,37 (м, 1H), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 423C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 423: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 5,25 (с, 2H), 6,71 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002038] Пример 424

[002039] Синтез 4-(((транс)-4-(2,4-дифторфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (424)

[002040] Соединения 424B, 424C, 424D, 424E, 424F, 424G и 424 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 393F-1, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 424A с K₃PO₄ в качестве основания и DME в качестве растворителя, 424B с MeOH в качестве растворителя, 424C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 424D, 424E, 424F и 424G вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 8E и 1E. Соединение 424B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,90 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,47 (с, 2H), 2,59-2,62 (м, 2H), 4,03 (с, 4H), 5,80-5,82 (м, 1H), 6,75-6,84 (м, 2H), 7,20-7,27 (м, 1H). Соединение 424C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺. Соединение 424D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 211 [M+H]⁺. Соединение 424E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 195 [M-OH]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,73 (м, 4H), 1,83-1,92 (м, 4H), 2,82-2,89 (м, 1H), 3,73-3,91 (м, 1H), 4,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,73-6,85 (м, 2H), 7,20-7,27 (м, 1H). Соединение 424F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 472 [M+H]⁺. Соединение 424G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺. Соединение 424: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,52-1,68 (м, 4H), 1,80-1,83 (м, 2H), 2,22-2,24 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 1H), 4,62 (с, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,37-7,43 (м, 1H), 12,81 (с, 1H), 14,70 (с, 1H).

[002041] Пример 425

[002042] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (425)

[002043] Смесь Соединения 425A (4 г, 20 ммоль) и 1,1-диметокси-N, N-диметилметанамина (20 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь концентрировали для получения неочищенного Соединения 425B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺.

[002044] К раствору Соединения 425B (5,1 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли гидразина гидрат (1,2 г, 23,99 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток рекристаллизовали из этилацетата (100 мл) для получения Соединения 425C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 224 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 7,67-7,69 (м, 2H), 7,96-7,98 (м, 2H), 8,49-8,50 (м, 1H).

[002045] К раствору Соединения 425C (3,25 г, 14,5 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaH (696 мг, 17,4 ммоль) частями при 0°C, с последующим добавлением SEMCl (2,9 г, 17,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разводили этилацетатом (200 мл), промывали водой (200 мл ×3) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 425D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 354 [M+H]⁺.

[002046] Соединения 425E, 425F, 425G, 425H, 425I, 425J, 425K и 425 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 279D, 393F-1, 340F, 403H, 8F и 1 с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединений 425D с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 425E с MeOH в качестве растворителя, 425F с TFA в качестве кислоты и дихлорметан в качестве растворителя, 425G, 425H, 425I с K₂CO₃ в качестве основания, 425J и 425K вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 340E, 403G с Cs₂CO₃ в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 425E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺. Соединение 425F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺. Соединение 425G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 425H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]⁺. Соединение 425I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺. Соединение 425J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 633 [M+H]⁺. Соединение 425K: LC-MS (ESI) масса/заряд: 605 [M+H]⁺. Соединение 425: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,66 (м, 4H), 1,89-1,92 (м, 2H), 2,25-2,27 (м, 2H), 2,60-2,70 (м, 1H), 4,61-4,70 (м, 1H), 7,34-7,44 (м, 2H), 7,92-8,01 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 12,80 (bs, 1H), 14,02-14,35 (м, 1H), 14,72 (с, 1H).

[002047] Пример 426

[002048] Синтез 4-((транс)-3-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (426)

[002049] Соединения 426A, 426B и 426 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием пиперидина, Соединения 404C с Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 426A и 426B вместо 1-метилпиперазина, Соединения 6A с tBuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 426A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 491 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,57-1,71 (м, 8H), 2,38-2,46 (м, 4H), 3,11-3,13 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 5,61-5,66 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H). Соединение 426B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 463 [M+H]⁺. Соединение 426: LC-MS (ESI) масса/заряд: 343 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,81-1,83 (м, 2H), 2,03-2,06 (м, 4H), 2,63-2,69 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 3,62-3,65 (м, 4H), 3,81-3,89 (м, 1H), 5,22-5,28 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002050] Пример 427

[002051] Синтез 4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-дихлорфенил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (427)

[002052] Соединения 427B, 427C, 427D, 427E, 427F и 427 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 175E, 297C, 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 427A, 427B с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 1,2-дихлор-4-фторбензола, 427C при 100°C, 427D, 427E и 425F вместо Соединения 57B и 175D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 297A, 297B при 70°C, 90B, 1E и 8E. Соединение 427B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 228 [M+H]⁺. Соединение 427C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 128 [M+H]⁺. Соединение 427D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 272 [M+H]⁺. Соединение 427E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 531 [M+H]⁺. Соединение 427F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 411 [M+H]⁺. Соединение 427: LC-MS (ESI) масса/заряд: 383 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ (м.д.) 1,90-1,96 (м, 2H), 2,28-2,35 (м, 2H), 3,07-3,08 (м, 2H), 3,19-3,22 (м, 2H), 3,31-3,36 (м, 2H), 5,29-5,30 (м, 1H), 6,55-6,58 (м, 1H), 6,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H).

[002053] Пример 428

[002054] Синтез 4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-дихлорфенил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (428)

[002055] Соединения 428A, 428B, 428C и 428 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 340G, 1 и 8F с использованием Соединений 427D, 428A, 428B и 428C вместо Соединений 340E, 340F, 1E и 8E. Соединение 428A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺. Соединение 428B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 547 [M+H]⁺. Соединение 428C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 427 [M+H]⁺. Соединение 428: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,98-2,03 (м, 2H), 2,08-2,12 (м, 2H), 3,03-3,06 (м, 2H), 3,14-3,17 (м, 2H), 3,35-3,39 (м, 2H), 4,09-4,13 (м, 1H), 6,55-6,58 (м, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[002056] Пример 429

[002057] Синтез 4-((1-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (429)

[002058] Соединения 429A, 429B и 429 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 403H, 8F и 1, с использованием Соединений 402B, 428A и 429B вместо Соединений 403G, 8E и 1E. Соединение 429A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 555 [M+H]⁺. Соединение 429B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 527 [M+H]⁺. Соединение 429: LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]+; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ (м.д.) 1,85-1,87 (м, 2H), 2,12-2,15 (м, 2H), 2,90-2,96 (м, 2H), 3,2-3,24 (м, 2H), 4,8 (м, 1H), 7,01 (д, J=12 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[002059] Пример 430

[002060] Синтез 4-(((транс)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (430)

[002061] Соединения 430A, 430B и 430 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1 с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 393F-1, 430A и 430B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 430A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 570 [M+H]⁺. Соединение 430B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 542 [M+H]⁺. Соединение 430: LC-MS (ESI) масса/заряд: 422 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,50-1,54 (м, 2H), 1,69 -1,75 (м, 4H), 2,20-2,23 (м, 2H), 2,88-2,89 (м, 1H), 3,61-3,63 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,60-7,61 (м, 1H).

[002062] Пример 431

[002063] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (431)

[002064] К раствору 4-бромбензогидразида 431A (460 мг, 2,15 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли по каплям аккуратно муравьиную кислоту (1,5 г, 32,6 ммоль) в течение 10 минут, нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 90 минут, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 431B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺.

[002065] К раствору Соединения 431B (400 мг, 1,65 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли реагент Лавессона (1,0 г, 2,47 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе при 90°C в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10% об./об.) для получения Соединения 431C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺.

[002066] Соединения 431D, 431E, 431F, 431G, 431H, 431I, 431J и 431 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединения 8B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2, 340F, 403H, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 431C с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 431D с MeOH в качестве растворителя, 431E с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 431F, 431G, 431H с K₂CO₃ в качестве основания, 431I, и 431J вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 340E, 403G с Cs₂CO₃ в качестве основания, 8E и 1E. Соединение 431D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 301 [M+H]⁺. Соединение 431E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M+H]⁺. Соединение 431F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 259 [M+H]⁺. Соединение 431G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 261 [M+H]⁺. Соединение 431H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 339 [M+H]⁺. Соединение 431I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 520 [M+H]⁺. Соединение 431J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 431: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,53-1,69 (м, 4H), 1,88-1,91 (м, 2H), 2,23-2,31 (м, 2H),2,65-2,70 (м, 1H), 4,67-4,69 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,59 (с, 1H).

[002067] Пример 432

[002068] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (432)

[002069] Соединения 432A, 432B, 432C, 432D и 432 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 340G, 6B, 8F и 1 с использованием Соединений 405B, 432A, пиперидина, 432B с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 432C и 432D вместо Соединений 340E, 340F, 1-метилпиперазина, 6A с толуолом в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 432A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 355 [M+Na]⁺. Соединение 432B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 530 [M+H]⁺. Соединение 432C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 535 [M+H]⁺. Соединение 432D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 507 [M+H]⁺. Соединение 432: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,50-1,60 (м, 6H), 1,75 (с, 4H), 1,84 (д, J=10,8Гц, 2H), 2,20 (д, J=8,4Гц, 2H), 3,42 (с, 6H), 7,25 (с, 4H).

[002070] Пример 433

[002071] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (433)

[002072] Смесь 4-бромбензогидразида (431A) (5,0 г, 23,36 ммоль) и триэтоксиметана (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток размазывали в петролейном эфире (200 мл) в течение 15 минут и фильтровали для получения Соединения 433A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 225 [M+H]⁺.

[002073] Соединения 433B, 433C, 433D, 433E, 433F, 433G и 433 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 279D, 393F-1, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 433A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 433B с MeOH в качестве растворителя, 433C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 433D, 433E, 433F и 433G вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140 с EtOAc в качестве растворителя, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 8E и 1E. Соединение 433B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺. Соединение 433C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 287 [M+H]⁺. Соединение 433D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺. Соединение 433E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺. Соединение 433F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M+H]⁺. Соединение 433G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 476 [M+H]⁺. Соединение 433: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ 1,44-1,65 (м, 4H), 1,85-1,89 (с, 2H), 2,18-2,22 (м, 2H), 2,66-2,69 (м, 1H), 4,68-4,72 (м, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 2H), 9,32 (с, 1H).

[002074] Пример 434

[002075] Синтез 4-(((транс)-3-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (434)

[002076] Соединения 434A, 434B и 434 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 1, с использованием пиперидина, Соединения 420A с Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 434A и 434B вместо 1-метилпиперазина, Соединения 6A с t-BuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 434A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 507 [M+H]⁺. Соединение 434B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 479 [M+H]⁺. Соединение 434: LC-MS (ESI) масса/заряд: 359 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,83 (м, 2H), 2,00-2,06 (м, 4H), 2,48-2,54 (м, 2H), 2,74-2,82 (м, 2H), 3,59-3,62 (м, 4H), 3,93-4,01 (м, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002077] Пример 435

[002078] Синтез 4-((спиро[4.5]декан-8-илтио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (435)

[002079] Соединения 435A, 435B, 435C, 435D, 435E и 435 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 350C, 350D, 243B, 256 и 8F, с использованием Соединений 284H, 435A, 435B, 435C с DMF в качестве растворителя, 435D с TFA в качестве и кислоты, и растворителя, и 435E вместо Соединений 340E, 350B, 350C, 243A с NMPF в качестве растворитель, 256D с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, и 8E. Соединение 435A: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,30-1,45 (м, 6H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,69-1,80 (м, 2H), 1,87-1,96 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 4,67-4,75 (м, 1H). Соединение 435B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34-1,52 (м, 10H), 1,55-1,60 (м, 4H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,29 (с, 3H) 3,42-3,52 (м, 1H). Соединение 435C: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,22-1,54 (м, 14H), 1,78-1,85 (м, 2H), 2,66-2,76 (м, 1H). Соединение 435D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺. Соединение 435E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺. Соединение 435: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,17-1,37 (м, 8H), 1,41-1,57 (м, 6H), 1,72-1,84 (м, 2H), 2,54-2,68 (м, 1H), 3,97-4,07 (м, 2H), 13,17 (br, 1H), 15,26,15,64 (уш с, 1H).

[002080] Пример 436

[002081] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (436)

[002082] Соединения 436A, 436B и 436 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 8F и 256, с использованием пиперидина, Соединения 405C с X-phos в качестве лиганда и Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 436A и 436B с TFA в качестве и основания, и растворителя вместо 1-метилпиперазина, Соединения 6A с Xantphos в качестве лиганда и t-BuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 8E и 256D с TFA в качестве основания и дихлорметаном в качестве растворителя. Соединение 436A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 436B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 491 [M+H]⁺. Соединение 436: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,47-1,64 (м, 6H), 1,76-1,83 (м, 6H), 2,21 -2,23 (м, 2H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,11-3,18 (м, 4H), 4,64-4,66 (м, 1H), 7,22-7,50 (м, 4H), 14,71 (с, 1H).

[002083] Пример 437

[002084] Синтез 4-((4-циано-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (437)

[002085] К раствору 2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (437A, 32,8 г, 163 ммоль) и метилакрилата (28,1 г, 326 ммоль) в THF (475 мл) при комнатной температуре добавляли t-бутоксид калия (55 г, 489 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, с последующим добавлением воды (2,4 л). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов и экстрагировали этилацетатом (500 мл ×3). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюция этилацетатом в петролейном эфире от 5% до 35%) для получения Соединения 437B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 2,19-2,34 (м, 2H), 2,45-2,51 (м, 2H), 2,67-2,56 (м, 2H), 2,89-2,95 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H).

[002086] Соединения 437C, 437D, 437E и 437 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 437B, 437C, 437D и 437E вместо Соединений 57B, 90B, 8E и 1E. Соединение 437C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 286 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,83-1,95 (м, 4H), 2,14-2,26 (м, 4H), 3,61-3,78 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55-7,49 (м, 2H). Соединение 437D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 545 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,90-1,99 (м, 4H), 2,08-2,18 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 5,42-5,49 (м, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 437E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 517 [M+H]⁺. Соединение 437: LC-MS (ESI) масса/заряд: 397 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 1,94-1,99 (м, 4H), 2,10-2,33 (м, 4H), 5,04 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002087] Пример 438

[002088] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (438)

[002089] К раствору (4-бромфенил)(метил)сульфана (438A, 4,5 г, 22,17 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли m-хлорбензопероксоевую кислоту (11,44 г, 66,51 ммоль) несколькими порциями при 0°C, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, и фильтровали. Фильтрат отмывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (60 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над безводным сульфатом, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 40% об./об.) для получения Соединения 438B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 3,05 (с, 3H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002090] Соединения 438C, 438D, 438E, 438F-1 и 438F-2, 438G, 438H и 438 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединений 438B с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 438C, 438D с THF/MeOH в качестве растворителя, 438E, 438F-1, 438G и 438H вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 279C с 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 8E и 1E. Соединение 438C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 295 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,94 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,50 (уш с, 2H), 2,65-2,69 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 4,03 (с, 4H), 6,13-6,15 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 438D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 297 [M+H]⁺. Соединение 438E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,91-2,02 (м, 2H), 2,23-2,26 (м, 2H), 2,52-2,55 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 3,10-3,17 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 438F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 237 [M-17]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,62-1,72 (м, 4H), 1,88-1,98 (м, 4H), 2,61-2,68 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 4,16 (уш с, 1H), 7,43 (д, J=8 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8 Гц, 2H). Соединение 438F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40-1,59 (м, 4H), 1,92-1,96 (м, 2H), 2,11-2,14 (м, 2H), 2,56-2,63 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,66-3,74 (м, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 438G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 514 [M+H]⁺. Соединение 438H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 486 [M+H]⁺. Соединение 438: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,67-1,78 (м, 4H), 2,00-2,02 (м, 2H), 2,38 (уш с, 2H), 2,76-2,81 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,78 (уш с, 1H), 7,55 (д, J=8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8 Гц, 2H).

[002091] Пример 439

[002092] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (439)

[002093] Соединения 439A, 439B и 439 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Промежуточного соединения D, Соединений 438F1, 439A и 439B вместо Промежуточного соединения H, Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 439A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 530 [M+H]⁺. Соединение 439B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 502 [M+H]⁺. Соединение 439: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,76 (м, 4H), 1,97-2,00 (м, 2H), 2,29-2,32 (м, 2H), 2,72-2,78 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,61-3,67 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002094] Пример 440

[002095] Синтез 4-(3-метокси-3-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (440)

[002096] Соединение 440B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 263C, с использованием Соединений 272A и 440A вместо Соединений 263A и 263B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,44-2,49 (м, 3H), 2,88-2,93 (м, 2H), 3,86-3,89 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,33-7,35 (м, 4H), 7,48 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2H).

[002097] К раствору Соединения 440B (500 мг, 1,48 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (89 мг, 2,2 ммоль) при 0°C. Затем перемешивали при 0°C в течение 10 минут, к смеси добавляли CH₃I (312 мг, 2,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (AcOEt в PE, 17% об./об.) для получения Соединения 440C в виде бесцветной пленки (307 мг, выход 59%). LC-MS (ESI) масса/заряд: 375 [M+Na]⁺.

[002098] Смесь Соединения 440C (304 мг, 0,86 ммоль) и Pd/C (10%, 150 мг) в MeOH (30 мл) перемешивали под водородом при комнатной температуре (1 атм) в течение 12 часов. Смесь фильтровали через Целит, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (AcOEt в PE, 50% об./об.) для получения Соединения 440D. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,01 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,32-2,37(м, 2H), 2,83-2,88 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 4,09-4,11 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2H).

[002099] Соединения 440E, 440F и 440 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 440D, 440E и 440F вместо Соединений 90B, 8E и 1E. Соединение 440E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 522 [M+H]⁺. Соединение 440F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 494 [M+H]⁺. Соединение 440: LC-MS (ESI) масса/заряд: 374 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 2,35-2,40 (м, 2H), 2,84-2,89 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 5,15-5,18 (м, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002100] Пример 441

[002101] Синтез 4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (441)

[002102] К раствору пиперидин-2-она (3,96 г, 40 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли NaH (1,6 г, 40 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C под N₂ в течение 5 минут. К смеси добавляли 2-хлор-1-фтор-4-нитробензол (441A, 6,96 г, 40 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, разводили водой (40 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 50% до 80% об./об.) для получения Соединения 441B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 255 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,02 (с, 4H), 2,60 (с, 2H), 3,57 (д, J=20 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J ₁ =2,8 Гц, J ₂ = 8,8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H).

[002103] Соединения 441C, 441D, 441E, 441F, 441G, 441H, 441I, 441J, 441K и 440 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 186E, 56B, 8B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2, 90C, 182B, 8F и 1, с использованием Соединений 441B, 441C с водным раствором HBr (47%) и CuBr₂, 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксабороланом и 441D с K₂CO₃ в качестве основания, 441E, 441F с раствором TFA (4 M) в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 441G, 441H, 441I, 441J и 441K вместо Соединений 186D, 56A с водным раствором HCl (47%) и CuCl, 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты и 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания, 140, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 182A, 8E и 1E. Соединение 441C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 225 [M+H]⁺. Соединение 441D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 288 [M+H]⁺. Соединение 441E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺. Соединение 441F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 350 [M+H]⁺. Соединение 441G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,87-1,96 (м, 6H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,50-2,59 (м, 6H), 2,98-3,05 (м, 1H), 3,44-3,59 (м, 2H), 7,19 (с, 2H), 7,35 (с, 1H). Соединение 441H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 308 [M+1]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,37-1,54 (м, 1H), 1,65-1,68 (м, 3H), 1,81-1,95 (м, 8H), 2,49-2,58 (м, 3H), 3,44-3,59 (м, 2H), 4,13 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,34 (с, 1H). Соединение 441I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 567 [M+H]⁺. Соединение 441J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 553 [M+H]⁺. Соединение 441K: LC-MS (ESI) масса/заряд: 525 [M+H]⁺. Соединение 441: LC-MS (ESI) масса/заряд: 405 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 1,51-1,66 (м, 10H), 1,81-1,84 (м, 2H), 2,20-2,21(м, 2H), 2,53-2,56 (м, 1H), 2,86 (т, J=5,6 Гц, 4H), 4,65 (с, 1H), 7,05 (д, J =8,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J ₁ =1,6 Гц, J ₂ = 8,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H).

[002104] Пример 442

[002105] Синтез 4-(((цис)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (442-1) и 4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (442-2)

[002106] Соединения 442A, 442B, 442C, 442-1 и 442-2 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 182B, 8F и 1, с использованием Соединений 441H, 442A, 442B и 442C вместо Соединений 90B, 182A, 8E и 1E. Соединение 442A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 583 [M+H]⁺. Соединение 442B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 569 [M+H]⁺. Соединение 442C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 541 [M+H]⁺. Соединение 442-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 1,51-1,52 (м, 2H), 1,61-1,68 (м, 8H), 1,95 (с, 4H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,87 (т, J=4,8Гц, 4H), 4,11 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, J ₁ =2 Гц, J =8,4 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H). Соединение 442-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 421 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 1,47-1,63 (м, 10H), 1,80-1,83 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,49 (с, 1H), 2,86 (с, 4H), 3,55 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H).

[002107] Пример 443

[002108] Синтез 4-(((1r,4r)-4-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (443)

[002109] Смесь Соединения 437B (13,0 г, 45,95 ммоль), этиленгликоля (2,9 г, 46,85 моль), и p-TSOH (111 мг, 0,643 ммоль) в толуоле (250 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов с постоянным удалением воды с использованием ловушки Дина-Старка. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 443A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 328 [M+H]⁺.

[002110] К раствору Соединения 443A (8 г, 24,45 ммоль) в толуоле (160 мл) добавляли по каплям раствор диизобутилaлюминия гидрида в толуоле (1 M, 37 мл, 37 ммоль) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Останавливали реакцию этилацетатом (300 мл) и водой (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, промывали раствором разведенной HCl (2 N, 200 мл) и водой (200 мл), и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 443B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 331 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,66-1,77 (м, 4H), 2,08-2,17 (м, 4H), 3,93-3,97 (м, 4H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,32-7,36 (м, 2H), 9,41 (с, 1H).

[002111] К раствору N₂H₄-H₂O (6,54 г, 121,2 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) добавляли по каплям Соединение 443B (4 г, 12,12 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим добавлением порошкового KOH (2,71 г, 48,48 ммоль). Затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили H₂O (300 мл), и экстрагировали этилацетатом (200 мл ×2). Объединенные экстракты отмывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 443C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 317 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,22 (с, 3H), 1,51-1,59 (м, 2H), 1,65-1,83 (м, 4H), 2,10-2,22 (м, 2H), 3,88-4,01 (м, 4H), 7,15 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H).

[002112] Соединения 443D, 443E, 443F-1, 443F-2, 443G и 443 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 279D, 57C, 90C, 8F и 1, с использованием Соединения 443C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 443D с EtOH в качестве растворителя, 443E с толуолом в качестве растворителя, 443F-1 и 443G вместо Соединения 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 57B с MeOH в качестве растворителя, 90B с THF в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 443D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,34 (с, 3H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,24-2,35 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,41-7,48 (м, 2H). Соединение 443E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 257 [M-OH]⁺. Соединение 443F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,15 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 4H), 1,80-1,93 (м, 2H), 2,15-2,29 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,11-5,25 (м, 3H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 2H). Соединение 443F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д.) 1,19 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,63-1,90 (м, 8H), 3,79 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,34 (с, 2H), 5,09-5,13 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (т, J=4,3 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 2H). Соединение 443G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 506 [M+H]⁺. Соединение 443: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 1,18 (с, 3H), 1,47-1,55 (м, 4H), 1,85-2,02 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 2H), 4,75 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 12,85 (с, 1H), 14,72 (с, 1H).

[002113] Пример 444

[002114] Синтез 4-(((1s,4s)-4-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (444)

[002115] Соединения 444A и 444 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8F и 1, с использованием Соединений 443F-2 и 444A вместо Соединений 8E и 1E. Соединение 444A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 506 [M+H]⁺. Соединение 444: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ (м.д.) 1,22 (с, 3H), 1,72-2,02 (м, 8H), 4,66 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,9 Гц, 2H), 12,90 (с, 1H), 14,71 (с, 1H).

[002116] Пример 445

[002117] Синтез 4-(4-хлор-3-циклопропоксифенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (445)

[002118] Соединения 445A, 445B, 445C, 445D, 445E и 445 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием бромциклопропана, Соединений 218A, 445A, 445B, 445C, 445D и 445E вместо 2-бромпропана, Соединений 27A, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 445A: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,86-0,87 (м, 4H), 3,78-3,80 (м, 1H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 445B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,85-0,87 (м, 4H), 1,36 (с, 12H), 3,89-3,90 (м, 1H), 7,35 (с, 2H), 7,66 (с, 1H). Соединение 445C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 185 [M+H]⁺. Соединение 445D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 444 [M+H]⁺. Соединение 445E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 324 [M+H]⁺. Соединение 445: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,73-0,77 (м, 2H), 0,78-0,85 (м, 2H), 3,81-3,86 (м, 1H), 6,67 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[002119] Пример 446

[002120] Синтез 4-(((транс)-4-(4-циклопропоксифенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (446)

[002121] Соединения 446B, 446C, 446D, 446E, 446F, 446G и 446 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2, 90C, 380E и 8F, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 446A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 446B, 446C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 446D, 446E, 446F с THF в качестве растворителя, и 446G вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 380D с MeOH в качестве растворителя, и 8E. Соединение 446B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 273 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,76-0,77 (м, 4H), 1,91 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,45-2,46 (м, 2H), 2,62-2,66 (м, 2H), 3,70-3,74 (м, 1H), 4,01-4,02 (м, 4H), 5,88-5,90 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 446C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 275 [M+H]⁺. Соединение 446D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 231 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,76-0,77 (м, 4H), 1,86-1,97 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 2H), 2,48-2,52 (м, 4H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 446E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 215 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,75-0,76 (м, 4H), 1,64-1,70 (м, 4H), 1,85-1,91 (м, 4H), 2,47-2,54 (м, 1H), 3,68-3,73 (м, 1H), 4,10-4,15 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 446F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 492 [M+H]⁺. Соединение 446G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 446: LC-MS (ESI) масса/заряд: 366 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,64-0,79 (м, 4H), 1,58-1,73 (м, 4H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,33-2,35 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 3,72-3,76 (м, 1H), 4,73-4,75 (м, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002122] Пример 447

[002123] Синтез 4-(((транс)-4-(4-фторфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (447)

[002124] Соединения 447B, 447C, 447D, 447E, 447F, 447G и 447 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 393F-1 и 393F-2, 90C, 1 и 8F, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 447A с 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 447B, 447C с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 447D, 447E, 447F и 447G вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B, 1E и 8E. Соединение 447B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 235 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,90-1,93 (м, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,61-2,65 (м, 2H), 4,02 (с, 4H), 5,91-5,93 (м, 1H), 6,95-7,00 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 2H). Соединение 447C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 237 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,79 (м, 8H), 2,46-2,47 (м, 1H), 3,91 (с, 4H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,09-7,13 (м, 2H). Соединение 447D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 193 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,81-1,87 (м, 2H), 2,11-2,15 (м, 2H), 2,42-2,46 (м, 4H), 2,92-2,98 (м, 1H), 6,91-6,95 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H). Соединение 447E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 177 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,63 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 4H), 2,42-2,45 (м, 1H), 4,04-4,06 (м, 1H), 6,88-6,92 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 2H). Соединение 447F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺. Соединение 447G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 426 [M+H]⁺. Соединение 447: LC-MS (ESI) масса/заряд: 306 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,51-1,60 (м, 4H), 1,83-1,86 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,51-2,52 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H).

[002125] Пример 448

[002126] Синтез 4-(4-хлор-3-циклобутоксифенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (448)

[002127] Соединения 448A, 448B, 448C, 448D, 448E и 448 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 27C, 236D, Промежуточного соединения I, 217E и 8F, с использованием циклобутанола, Соединения 218A, 448A, 448B, 448C, 448D и 445E вместо Соединения 90B, промежуточного соединения H, 27B, 236C, 4-бромфенола, 217D и 8E. Соединение 448A: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,95-2,01 (м, 1H), 2,14-2,25 (м, 2H), 2,28-2,34 (м, 1H), 3,96-4,01 (м, 1H), 4,06-4,12 (м, 1H), 5,77-5,79 (м, 1H), 7,06 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 448B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (с, 12H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,09-2,34 (м, 3H), 3,95-4,01 (м, 2H), 5,90-5,92 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,60 (с, 1H). Соединение 448C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 199 [M+H]⁺. Соединение 448D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 458 [M+H]⁺. Соединение 448E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 338 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,21-1,26 (м, 3H), 1,68-1,90 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,40-2,48 (м, 2H), 4,28-4,30 (м, 2H), 4,64-4,71 (м, 1H), 6,56-6,59 (м, 1H), 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H). Соединение 448: LC-MS (ESI) масса/заряд: 310 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,69-1,79 (м, 1H), 1,83-1,91 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 2H), 2,42-2,49 (м, 2H), 4,66-4,79 (м, 1H), 6,64 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[002128] Пример 449

[002129] Синтез 4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (449)

[002130] Соединения 449A, 449B, 449C и 449 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 440D, 90C, 263D и 8F, с использованием Соединений 440B, 449A, 449B и 449C вместо Соединений 440C, 90B, 263C и 8E. Соединение 449A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,35 (с, 1H), 2,37-2,42 (м, 2H), 2,95-3,00 (м, 2H), 4,16-4,18 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=2, 6,4 Гц, 2H). Соединение 449B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 512 [M+Na]⁺. Соединение 449C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 372 [M+H]⁺. Соединение 449: LC-MS (ESI) масса/заряд: 344 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 2,27-2,35 (м, 1H), 2,60-2,66 (м, 1H), 2,70-2,79 (м, 1H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,19-3,23 (м, 0,5H), 3,76-3,81 (м, 0,5H), 5,03-5,07 (м, 0,5H), 5,23-5,28 (м, 0,5H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H).

[002131] Пример 450

[002132] Синтез 4-((4'-(1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (450)

[002133] Смесь 1H-пиразола (680 мг, 10 ммоль), 1-бром-4-фторбензола (450A, 3,50 г, 20 ммоль), и K₃PO₄ (6,37 г, 30 ммоль) в NMP (20 мл) нагревали в запечатанной пробирке при 200°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, останавливали реакцию водой (100 мл), и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 10%, об./об.) для получения Соединения 450B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 223 [M+H]⁺.

[002134] Соединения 450C, 450D, 450E и 450 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27C, 4B, 8F и 1 с использованием Соединений 450B, 450C, Промежуточного соединения I с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 450D и 450E вместо 2-бромпропана, Соединения 27B, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, 4-бромфенилбороновой кислоты и 4A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 450C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 271 [M+H]⁺. Соединение 450D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 496 [M+H]⁺. Соединение 450E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺. Соединение 450: LC-MS (ESI) масса/заряд: 348 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 6,56 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,54 (т, J=2,0 Гц, 1H).

[002135] Пример 451

[002136] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (451)

[002137] Смесь Соединения 272J (2,6 г, 10 ммоль) и NH₂OH^.HCl (690 мг, 10 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали для получения неочищенного Соединения 451A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 274 [M+H]⁺.

[002138] К смеси Соединения 451A (3,7 г, 10 ммоль) и Ni Ренея (1 г) в EtOH (50 мл) добавляли по каплям раствор N₂H₄ в воде (85%, 5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 30% до 100% об./об.) для получения Соединения 451B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 260 [M+H]⁺.

[002139] Соединения 451C-1, 451C-2, 451D и 451 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 1 и 8F, с использованием Промежуточного соединения A, Соединения 451B с K₃PO₄ в качестве основания и NMP в качестве растворителя, 451C-1, и 451D вместо Соединения 6A, 1-метилпиперазина с tBuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 451C-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,09-1,26 (м, 4H), 1,33-1,38 (м, 3H), 1,74-1,82 (м, 4H), 2,33-2,37 (м, 1H), 3,11-3,14 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,31-4,35 (м, 2H), 5,39-5,41 (м, 3H), 6,82-6,85 (м, 2H), 7,04-7,19 (м, 6H). Соединение 451C-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42-1,46 (м, 3H), 1,50-1,72 (м, 8H), 2,48-2,52(м, 1H), 3,79-3,83 (м, 4H), 4,40-4,47 (м, 2H), 5,44 (с, 2H), 6,23-6,26 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12-7,14 (м, 4H), 7,23-7,26 (м, 2H). Соединение 451D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 451: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,48-1,53 (м, 2H), 1,63-1,72 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 2H), 2,21-2,24 (м, 2H), 2,63-2,69 (м, 1H), 2,31-2,45 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H) 7,34-7,38 (м, 2H).

[002140] Пример 452

[002141] Синтез 4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (452)

[002142] Соединения 452A и 452 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием 451C-2 и 452A вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 452A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 452: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,71-1,87 (м, 6H), 2,01-2,04 (м, 2H), 2,69-2,72 (м, 1H), 3,87(с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002143] Пример 453

[002144] Синтез 4-((4-гидрокси-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (453)

[002145] Соединения 453A, 453B, 453C и 453 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 263D, 90C, 380E и 8F с использованием Соединений 272C, 453A с толуолом в качестве растворителя, 453B с THF в качестве растворителя, и 453C вместо Соединений 263C, 90B с THF в качестве растворителя, 380D с MeOH в качестве растворителя, и 8E. Соединение 453A: ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,64 (м, 5H), 1,70-1,74 (м, 3H), 3,90-3,54 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 7,25 (д, J=8Гц, 2H), 7,57 (д, J=8Гц, 2H). Соединение 453B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 536 [M+H]⁺. Соединение 453C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 416 [M+H]⁺. Соединение 453: LC-MS (ESI) масса/заряд: 388 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,44-1,47(м, 2H), 1,82-1,85 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 2H), 2,07-2,11 (м, 2H), 4,94 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,8Гц, 2H).

[002146] Пример 454

[002147] Синтез 4-((4'-(трифторметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (454)

[002148] Смесь Соединения 453 (0,04 г, 0,103 ммоль) и BF₃-Et₂O (0,035 г, 0,246 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 454. LC-MS (ESI) масса/заряд: 370 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,96-2,00 (м, 1H), 2,06-2,08 (м, 1H), 2,37-2,42 (м, 1H), 2,49-2,55 (м, 2H), 2,69-2,73 (м, 1H), 4,93 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 7,30 (д, J=8Гц, 2H), 7,54 (д, J=8Гц, 2H).

[002149] Пример 455

[002150] Синтез 4-(((цис-3a,6a)-5-(4-(трифторметокси)фенил)октагидропентален-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (455)

[002151] Соединение 455A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 263C, с использованием Соединения 272A и тетрагидропентален-2,5(1H,3H)-диона вместо Соединений 263A и 263B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 283 [M-OH]⁺.

[002152] К раствору Соединения 455A (2 г, 6,66 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (115 мг, 0,666 ммоль) и перемешивали при 110°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 455B. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,06-2,12 (м, 1H), 2,36-2,37 (м, 1H), 2,50-2,63 (м, 3H), 3,06-3,18 (м, 2H), 3,61-3,66 (м, 1H), 6,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002153] Соединения 455C, 455D, 455E, 455F и 455 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 141, 393F-1, 90C, 8F и 1, с использованием Соединений 455B, 455C, 455D с DEAD в качестве связывающего реагента, 455E и 455F вместо Соединений 140, 393E, 90B с DIAD в качестве связывающего реагента, 8E и 1E. Соединение 455C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,42-1,50 (м, 2H), 2,13-2,18 (м, 2H), 2,44-2,50 (м, 2H), 2,55-2,62 (м, 2H), 2,83-2,89 (м, 2H), 3,12-3,22 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 455D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 269 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,50-1,66 (м, 4H), 2,05-2,11 (м, 2H), 2,27-2,34 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 2H), 2,97-3,06 (м, 1H), 4,37-4,40 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 455E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 546 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26-1,28 (м, 2H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,65-1,71 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 2H), 2,25-2,32 (м, 2H), 2,59-2,65 (м, 2H), 3,00-3,09 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,75-5,80 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,24 (м, 4H). Соединение 455F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M+H]⁺. Соединение 455: LC-MS (ESI) масса/заряд: 420 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,28-1,36 (м, 2H), 1,86-1,97 (м, 4H), 2,26-2,29 (м, 2H), 2,67-2,71 (м, 2H), 3,00-3,09 (м, 1H), 5,20-5,26 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,95 (bs, 1H), 14,74 (bs, 1H).

[002154] Пример 456

[002155] Синтез 4-((((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (456)

[002156] К раствору соединения 272E-2 (3,76 г, 14,45 ммоль) in THF (100 мл) добавляли 18-краун-6 (9,55 г, 36,13 ммоль) и NaH (60% масляная дисперсия, 1,45 г, 36,13 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 20 минут. К раствору добавляли 3-бромпроп-1-ин (8,59 г, 72,25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Останавливали реакцию водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 15% до 25%, об./об.) для получения Соединения 456A. LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,35-1,56 (м, 4H), 1,92-2,00 (м, 2H), 2,16-2,24 (м, 2H), 2,44 (т, J=2,0 Гц, 1H), 2,50-2,58 (м, 1H), 3,52-3,60 (м, 1H), 4,24 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002157] Соединения 456B, 456C, 456D и 456 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 372E, 151B, 8F и 1, с использованием Соединений 456A, 456B, 456C с DEAD в качестве связывающего реагента, и 456D вместо Соединения 372D, 151A, 8E и 1E. Соединение 456B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,58 (м, 4H), 1,93-2,00 (м, 2H), 2,16-2,24 (м, 2H), 2,50-2,58 (м, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 4,23-4,40 (м, 2H), 4,36 (с, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 456C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+H]⁺. Соединение 456D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 504 [M-H]^-. Соединение 456: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,24-1,38 (м, 2H), 1,39-1,52 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 3,40-3,48 (м, 1H), 4,79, 4,85 (с, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 13,20 (с, 1H), 15,37,15,70 (с, 1H).

[002158] Пример 457

[002159] Синтез 4-(((транс)-4-(4-сульфамоилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (457)

[002160] Соединения 457B, 457C и 457D синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141 и 279D, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 457A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 457B при кипячении с обратным холодильником, и 457C с THF/метанолом в качестве растворителя вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140 при комнатной температуре, и 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя. Соединение 457B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 296 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 500 МГц): δ (м.д.) 1,83 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,40 (уш с, 2H), 2,55-2,58 (м, 2H), 3,92 (с, 4H), 6,17 (уш с, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,59 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 2H). Соединение 457C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 298 [M+H]⁺. Соединение 457D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 254 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,85-196 (м, 2H), 2,05-2,09 (м, 2H), 2,26-2,29 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 2H), 3,13-3,19 (м, 1H), 7,28 (уш с, 2H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002161] К смеси Соединения 457D (840 мг, 3,32 ммоль), NaOH (664 мг, 16,6 ммоль), K₂CO₃ (641 мг, 4,64 ммоль), и Bu₄NHSO₄ (181 г, 0,532 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли раствор (бромметил)бензола (1,361 мг, 7,96 ммоль) в THF (3 мл) при 45°C и перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отжатый осадок отмывали с THF (8 мл). Объединенные фильтрат и отмывание отмывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 50% об./об.) для получения Соединения 457E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 434 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,91-2,02 (м, 2H), 2,23-2,27 (м, 2H), 2,53-2,56 (м, 4H), 3,08-3,16 (м, 1H), 4,33 (с, 4H), 7,05-7,05 (м, 4H), 7,19-7,21 (м, 6H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002162] Соединения 457F-1, 457F-2, 457G, 457H и 457 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 393F-1, 90C, 380E и 8F, с использованием Соединений 457E, 457F-1, 457G с MeOH/THF в качестве растворителя при кипячении с обратным холодильником, и 457H вместо Соединений 393E, 90B, 380D с MeOH в качестве растворителя при комнатной температуре, и 8E. Соединение 457F-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,57-1,74 (м, 4H), 1,89-1,99 (м, 4H), 2,60-2,68 (м, 1H), 4,17 (уш с, 1H), 4,32 (с, 4H), 7,01-7,03 (м, 4H), 7,19-7,21 (м, 6H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 457F-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 436 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,41-1,55 (м, 4H), 1,94-1,97 (м, 2H), 2,12-2,15 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 1H), 4,08 (с, 4H), 7,01-7,03 (м, 4H), 7,18-7,21 (м, 6H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 457G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 695 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,25-1,56 (м, 7H), 1,94-1,97 (м, 2H), 2,17-2,20 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,31 (с, 4H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,06-5,14 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,01-7,03 (м, 4H), 7,18-7,21 (м, 6H), 7,26-7,26 (м, 1H), 7,27-7,30 (м, 3H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 457H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 395 [M+H]⁺. Соединение 457: LC-MS (ESI) масса/заряд: 367 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,65-1,76 (м, 4H), 1,98-2,00 (м, 2H), 2,37-2,38 (м, 2H), 2,70-2,76 (м, 1H), 4,74-4,79 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 2H).

[002163] Пример 458

[002164] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-(2-этил-2-гидроксипентил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (458)

[002165] К суспензии гексан-3-она (458A, 3,0 г, 30 ммоль) и триметил сульфоксоний йодида (7,92 г, 36 ммоль) в DMSO (35 мл) добавляли раствор третбутоксида калия (1 M раствор в THF, 33 мл, 33,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под N₂ в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между Et₂O (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали, и дистиллировали для получения неочищенного Соединения 458B. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,93 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,36-1,64 (м, 6H), 1,85-2,60 (м, 2H).

[002166] К раствору Соединения 405A (500 мг, 2,84 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли AlCl₃ (1,13 г, 8,52 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 20 минут, с последующим добавлением ацетилхлорида (266 мг, 3,41 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, выливали в ледяную воду (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл ×2). Объединенные экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией с испарительной колонкой (элюция EA/PE=1:5) для получения Соединения 458C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 219 [M+H]⁺.

[002167] Соединение 458D синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 90C, с использованием Соединения 458C с толуолом в качестве растворителя при 70°C вместо Соединения 90B с THF в качестве растворителя при комнатной температуре, Соединение 458D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 478 [M+H]⁺.

[002168] Смесь Соединения 458D (800 мг, 1,67 ммоль) и DMF-DMA (20 мл) нагревали при 110°C в течение 48 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой (элюция MeOH/DCM=1:13) для получения Соединения 458E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 533 [M+H]⁺.

[002169] Смесь Соединения 458E (1,5 г, 2,81 ммоль) и N₂H₄-H₂O (3 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой (элюция MeOH/DCM=1:13) для получения Соединения 458F. LC-MS (ESI) масса/заряд: 502 [M+H]⁺.

[002170] Смесь Соединения 458F (200 мг, 0,40 ммоль), C_S2CO₃ (261 мг, 0,8 ммоль), Соединения 458B и DMF (5 мл) нагревали в запечатанной пробирке при 60°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл ×2), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой (элюция MeOH/DCM=1:10) для получения Соединения 458G. LC-MS (ESI) масса/заряд: 616 [M+H]⁺.

[002171] Соединения 458H и 458 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием Соединений 458G и 458H вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 458H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 496 [M+H]⁺. Соединение 458: LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,90-0,97 (м, 6H), 1,35-1,48 (м, 6H), 1,65-1,72 (м, 4H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,61-2,63 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,71-4,74 (м, 1H), 6,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002172] Пример 459

[002173] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (459)

[002174] Соединения 459B, 459C, 459D, 459E, 459F, 459G, 459H и 459 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B, 141, 279D, 393F-1, 340F, 340G, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 459A с K₃PO₄ в качестве основания и толуола/H₂O в качестве растворителя, 459B, 459C с TFA в качестве кислоты и дихлорметана в качестве растворителя, 459D, 459E, 459F, 459G и 459H вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 340E, 340F, 8E и 1E. Соединение 459B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 283 [M+H]⁺. Соединение 459C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 285 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,61-1,90 (м, 8H), 2,58-2,65 (м, 1H), 4,00 (с, 4H), 6,45 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,89 (с, 1H). Соединение 459D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 241 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,92-2,03 (м, 2H), 2,24-2,30 (м, 2H), 2,52-2,56 (м, 4H), 3,05-3,12 (м, 1H), 6,47 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,91 (с, 1H). Соединение 459E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 243 [M+H]⁺. Соединение 459F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺. Соединение 459G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M+H]⁺. Соединение 459H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 490 [M+H]⁺. Соединение 459: LC-MS (ESI) масса/заряд: 370 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,53-1,66 (м, 4H), 1,88-1,90 (м, 2H), 2,21-2,24 (м, 2H), 2,60-2,66 (м, 1H), 3,58-3,59 (м, 1H), 6,51-6,52 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,71-7,75 (м, 3H), 8,43 (с, 1H).

[002175] Пример 460

[002176] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(циклогексилметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (460)

[002177] К раствору 4-(4-гидроксифенил)циклогексанона (460A, 15,00 г, 78,95 ммоль) и 1H-имидазола (8,05 г, 118,42 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли TBSCl (17,77 г, 118,42 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разводили этилацетатом (200 мл), промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, от 0% до 30% об./об.) для получения Соединения 460B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 305 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,19 (с, 6H), 0,98 (м, 9H), 1,83-1,95 (м, 2H), 2,16-2,21(м, 2H), 2,47-2,51 (м, 4H), 2,92-3,00 (м, 1H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002178] Соединения 460C, 460D, 460E, 460F, 460G и 460 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 393F-1, 90C, 280E, 27B, 380E и 8F, с использованием Соединений 460B, 460C, 460D с THF/H₂O в качестве растворителя и добавлением KF, 460E, (бромметил)циклогексана, 460F и 460G вместо Соединений 393E, 90B, 280D с THF в качестве растворителя и без KF, 27A, 2-бромпропана, 380D и 8E. Соединение 460C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,19 (с, 6H), 0,98 (м, 9H), 1,63-1,69 (м, 4H), 1,79-1,89 (м, 4H), 2,44-2,51 (м, 1H), 4,05-4,18 (м, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 460D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 566 [M+H]⁺. Соединение 460E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц,): δ (м.д.) 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,39 (м, 2H), 1,44-1,51 (м, 2H), 1,76-1,70 (м, 2H), 2,02-2,05 (м, 2H), 2,37-2,44 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,27-4,33 (м, 2H), 4,71-4,91 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 6,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92-7,00 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,13 (с, 1H). Соединение 460F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 548 [M+H]⁺. Соединение 460G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 428 [M+H]⁺. Соединение 460: LC-MS (ESI) масса/заряд: 400 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,00-1,25 (м, 6H), 1,52-1,81 (м, 12H), 1,21 (м, 2H), 3,71-3,73 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 2H), 7,13-7,15 (м, 2H).

[002179] Пример 461

[002180] Синтез 4-(((цис-3a,6a)-5-(4-(трифторметокси)фенил)октагидропентален-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (461)

[002181] Соединения 461A, 461B, 461C и 461 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 340G, 1 и 8F, с использованием Соединения 459A с K₃PO₄ в качестве основания и толуола/H₂O в качестве растворителя, 455D, 461A, 461B и 461C вместо Соединений 340E, 340F, 1E и 8E. Соединение 461A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 382 [M+18]⁺. Соединение 461B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,99-1,07 (м, 2H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,60-1,68 (м, 4H), 2,14-2,22 (м, 2H), 2,60-2,65 (м, 2H), 2,81-2,90 (м, 1H), 3,63-3,69 (м, 4H), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,62 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10-7,17 (м, 4H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 461C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 461: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,28-1,36 (м, 2H), 1,62-1,70 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,21-2,28 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,89-2,99 (м, 1H), 4,00-4,05 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2H), 13,25 (bs, 1H), 15,43 (bs, 1H).

[002182] Пример 462

[002183] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(2-циклогексилэтокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (462)

[002184] Соединения 462A, 462B и 462 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 27B, 380E и 8F, с использованием Соединения 460E, (2-бромэтил)циклогексана, 462A и 462B вместо Соединения 27A, 2-бромпропана, 380D и 8E. Соединение 462A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺. Соединение 462B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 442 [M+H]⁺. Соединение 462: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,91-1,22 (м, 5H), 1,52-1,82 (м, 14H), 2,21 (м, 2H), 2,49 (м, 1H), 3,92-3,96 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 6,82-6,84 (м, 2H), 7,13-7,15 (м, 2H).

[002185] Пример 463

[002186] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-гидроксипропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (463)

[002187] Соединения 463B, 463C, 463D и 463 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 27B, 380E и 8F, с использованием Соединений 463A, 460E, 463B, 463C и 463D вместо Соединенияй 340E, 27A, 2-бромпропана, 380D и 8E. Соединение 463B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 245 [M+H]⁺. Соединение 463C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 600 [M+H]⁺. Соединение 463D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 390 [M+H]⁺. Соединение 463: LC-MS (ESI) масса/заряд: 362 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,52-1,57 (м, 4H), 1,80-1,85 (м, 4H), 2,22 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 2H), 3,97-4,00 (м, 2H), 4,51-4,62 (м, 2H), 6,82-6,84 (м, 2H), 7,13-7,16 (м, 2H), 12,83 (с, 1H), 14,75 (с, 1H).

[002188] Пример 464

[002189] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-изопропил-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (464)

[002190] Смесь 3-изопропил-1H-пиразола (464A, 2 г, 18 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (3,05 г, 36 ммоль) нагревали в запечатанной пробирке при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и очищали препаративной ВЭЖХ для получения Соединения 464B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 195 [M+1]⁺.

[002191] Соединения 464C, 464D, 464E и 464 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 30C-1, 8B, 1 и 8F, с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, Соединения 464B без обработки HCl, 464C, 405C с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 464D и 464E вместо триизопропилбората, Соединения 30B с обработкой HCl, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 464C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 321 [M+H]⁺. Соединение 464D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 628 [M+H]⁺. Соединение 464E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺. Соединение 464: LC-MS (ESI) масса/заряд: 396 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,23-1,27 (м, 6H), 1,38-1,41 (м, 1H), 1,55-1,65 (м, 3H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,20-2,25 (м, 2H), 2,92-3,00 (м, 1H), 3,16-3,29 (м, 1H), 4,64 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 7,20-7,41 (м, 3H), 7,65 (д, J=8,4Гц, 1H), 14,71 (с, 1H).

[002192] Пример 465

[002193] Синтез 4-(метил((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (465)

[002194] К раствору Соединения 451C-2 (180 мг, 0,35 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (60%, 70 мг, 1,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К смеси добавляли CH₃I (241 мг, 1,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Останавливали реакцию водой (0,2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 465A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 505 [M+H]⁺.

[002195] Соединение 465 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 465A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,58-1,73 (м, 4H), 1,84-1,90 (м, 2H), 2,10-2,16 (м, 2H), 2,80-2,90(м, 4H), 3,86 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002196] Пример 466

[002197] Синтез 4-(((транс)-4-(3-(гидроксиметил)-4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (466)

[002198] Соединения 466C, 466D, 466E, 466F, 466G, 466H, 466I-1, 466I-2, 466J, 466K и 466 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 4B, 141, 283C, 279D, 460B, 393F-1, 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 466A, 466B с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, 466C с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 466D, 466E, 466F с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 466G, 466H, 466I-1, 466J и 466K вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединения 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, (4-бромфенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуолом/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 140, 283B, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 460A, 393E, 90B, 8E и 1E. Соединение 466C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 365 [M+1]⁺.Соединение 466D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 425 [M+1]⁺. Соединение 466E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 343 [M+1]⁺. Соединение 466F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 315 [M+H]⁺. Соединение 466G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 271 [M+H]⁺. Соединение 466H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 385 [M+H]⁺. Соединение 466I-1: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,86 (с, 15H), 1,7-1,50 (м, 3H), 1,70-1,73 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,46-2,52 (м, 2H), 3,86 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 12,89 (с, 1H). Соединение 466I-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 387 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,86 (с, 9H), 1,26-1,33 (м, 2H), 1,40-1,49 (м, 2H), 1,76 (д, J=12Гц, 2H), 1,90 (д, J=9,6Гц, 2H), 2,42-2,48 (м, 1H), 3,43 (br, 8H), 4,63 (с, 1H), 4,89 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,74 (с, 1H), 12,89 (с, 1H). Соединение 466J: LC-MS (ESI) масса/заряд: 646 [M+1]⁺. Соединение 466K: LC-MS (ESI) масса/заряд: 412 [M+1]⁺, Соединение 466: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,64-1,67 (м, 4H), 1,88-1,90 (м, 2H), 2,23-2,32 (м, 2H), 2,53-2,69 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,68 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 7,20 (д, J=9,2Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 2H), 7,72 (с, 1H).

[002199] Пример 467

[002200] Синтез 4-(((цис)-4-(3-(гидроксиметил)-4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (467)

[002201] Соединения 467A, 467B и 467 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 90C, 1 и 8F, с использованием Соединений 466I-2, 467A и 467B вместо Соединений 90B, 1E и 8E. Соединение 467A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 646 [M+H]⁺. Соединение 467B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 412 [M+H]⁺. Соединение 467: LC-MS (ESI) масса/заряд: 384 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,62-1,76 (м, 4H), 1,88-1,91 (м, 2H), 2,08-2,12 (м, 2H), 2,67-2,68 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 6,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,19-7,21 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H).

[002202] Пример 468

[002203] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (468)

[002204] Соединения 468A, 468B и 468 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 6B, 1 и 8F, с использованием Соединения 405C с X-phos в качестве лиганда и Cs₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана в качестве растворителя, 468A и 468B вместо Соединения 6A с Xantophos в качестве лиганда и tBuONa в качестве основания и толуола в качестве растворителя, 1E и 8E. Соединение 468A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 534 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.), 1,24-1,30 (м, 6H), 1,41-4,43 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,89-1,93 (м, 2H), 2,13-2,15 (м, 2H), 2,37-2,43 (м, 3H), 2,56-2,64 (м, 2H), 3,16-3,22 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,39-4,45 (м, 2H), 5,01-5,08 (м, 1H), 5,31 (с, 2H), 6,86-6,89 (м, 2H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,17-7,20 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 4H). Соединение 468B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 414 [M+H]⁺. Соединение 468: LC-MS (ESI) масса/заряд: 386 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,70 (м, 4H), 1,92-1,95 (м, 2H), 2,32-2,35 (м, 2H), 2,53-2,57 (м, 1H), 3,02-3,04 (м, 5H), 3,26-3,30 (м, 2H), 3,57-3,60 (м, 2H), 3,78-3,80 (м, 2H), 4,73-4,75 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002205] Пример 469

[002206] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (469)

[002207] К раствору Соединения 458F (0,3 г, 0,598 ммоль) в безводном THF (3 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,03 г, 0,716 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут, с последующим добавлением 1,2-эпокси-2-метилпропана (0,129 г, 1,794 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (15 мл), и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50%~100% об./об.) для получения Соединения 469A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 546 [M+H]⁺.

[002208] Соединение 469 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 1, с использованием Соединения 469A вместо Соединения 1E, LC-MS (ESI) масса/заряд: 426 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,07 (с, 6H), 1,55-1,62 (м, 4H), 1,85-1,88 (м, 2H), 2,23-2,24 (м, 2H), 2,58-2,60 (м, 1H), 4,0 (с, 2H), 4,64-4,73(м, 2H), 6,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8 Гц, 3H).

[002209] Пример 470

[002210] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-(2-этил-2-гидроксипентил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (470)

[002211] Смесь Соединения 458D (800 мг, 1,67 ммоль) и DMF-DMA (20 мл) перемешивали при 110°C в течение 72 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой (элюировали MeOH/DCM=1:13) для получения смеси Соединений 458E и 470A. LC-MS (ESI) масса/заряд: 533 [M+H]⁺ и 519 [M+H]⁺.

[002212] Смесь 2-этил-2-пропилоксирана (600 мг, 5,3 ммоль) и 98% гидразина моногидрата (45 мг, 1,59 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали в запечатанной пробирке при 60°C в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли Смесь 458E и 470A (254 мг, 0,47 ммоль), перемешивали при 80°C в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой (элюировали EtOAc/PE=4:5) для получения смеси Соединений 470B-1 и 470B-2. LC-MS (ESI) масса/заряд: 616 [M+H]⁺ и 602 [M+H]⁺.

[002213] Смесь 470C-1 и 470C-2, и Соединение 470 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием Смеси 470B-1 и 470B-2, и 470C-1 и 470C-2 вместо Соединений 1E и 8E. Смесь 470C-1 и 470C-2: LC-MS (ESI) масса/заряд: 496 [M+H]⁺ и 482 [M+H]⁺. Соединение 470: LC-MS (ESI) масса/заряд: 468 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,71 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,77 (т, J=6,4 Гц, 3H), 1,14-1,34 (м, 6H), 1,70-1,75 (м, 4H), 2,01-2,04 (м, 2H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,70-2,71 (м, 1H), 4,16 (с, 2H), 4,76-4,80 (м, 1H), 6,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 4H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[002214] Пример 471

[002215] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-((1-гидроксициклогексил)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (471)

[002216] Соединение 471B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 458B, с использованием Соединения 471A вместо Соединения 458A, LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,48-1,62 (м, 10H), 2,60 (с, 2H).

[002217] Смесь Соединения 471B (720 мг, неочищенное) и трет-бутил гидразинкарбоксилата (800 мг, 6,05 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% до 50% об./об.) для получения Соединения 471C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 267 [M+Na]⁺.

[002218] К раствору Соединения 471C (540 мг, 2,21 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении для получения Соединения 471D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 145 [M+H]⁺.

[002219] Смесь Соединения 471D (350 мг, 2,21 ммоль) и Соединения 458E (150 мг, 0,244 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% до 33% об./об.) для получения Соединения 471E. LC-MS (ESI) масса/заряд: 614 [M+H]⁺.

[002220] Соединения 471F и 471 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 1 и 8F, с использованием Соединений 471E и 471F вместо Соединений 1E и 8E. Соединение 471F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 494 [M+H]⁺. Соединение 471: LC-MS (ESI) масса/заряд: 466 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,01-1,28 (м, 7H), 1,39-1,69 (м, 7H), 1,90-1,93 (м, 2H), 2,25-2,27 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 1H), 4,04 (с, 2H), 4,61-4,68 (м, 2H), 6,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 12,96 (bs, 1H), 14,80 (bs, 1H).

[002221] Пример 472

[002222] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-аминопропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (472)

[002223] Соединения 472B, 472C, 472D, 472E и 472 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 27B, 380E, 149D и 8F, с использованием Соединений 472A, 460E, 472B, 472C, 472D с 1,4-диоксаном/дихлорметаном в качестве растворителя, и 472E вместо Соединений 340E, 27A, 2-бромпропана, 380D, 149C с этилацетатом в качестве растворителя, и 8E. Соединение 472B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,44 (с, 9H), 1,89-1,97 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,24-3,29 (м, 2H), 4,28 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,74 (с, 1H). Соединение 472C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 609 [M+H]⁺. Соединение 472D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 389 [M-100+H]⁺. Соединение 472E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 389 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,47-1,57 (м, 4H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,94-1,99 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 2H), 2,92 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,11-3,21 (м, 1H), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,12-4,18 (м, 2H), 4,54 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H). Соединение 472: LC-MS (ESI) масса/заряд: 361 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,70 (м, 4H), 1,92-1,95 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 2H), 2,32-2,35 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 1H), 3,15 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,10 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,74 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002224] Пример 473

[002225] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (473)

[002226] Соединения 473B, 473C, 473D, 473E, 473F, 473G, 473H и 473 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 275B, 8B, 141, 464B, 30C-1, 8B, 8F и 1, с использованием Соединений 473A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 1H-пиразол-5-илбороновой кислоты, 473B с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 473C, 473D с толуолом в качестве растворителя и p-TsOH в качестве кислотного катализатора, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 473E без обработки HCl, 473F, 405C с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 473G и 473H вместо Соединений 275A с 2,6-лютидином в качестве основания, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 140, 464A без кислоты в качестве кислотного катализатора, триизопропил бората, 30B с обработкой HCl, (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, 8A с Cs₂CO₃ в качестве основания и DME/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 473B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,08-1,18 (м, 3H), 1,66-1,80 (м, 3H), 2,37 (дт, J=14,9, 6,8 Гц, 2H), 5,23-5,38 (м, 1H). Соединение 473C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 137 [M+H]⁺. Соединение 473D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 139 [M+H]⁺. Соединение 473E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 223 [M+H]⁺. Соединение 473F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 349 [M+H]⁺. Соединение 473G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 572 [M+H]⁺. Соединение 473H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 544 [M+H]⁺. Соединение 473: LC-MS (ESI) масса/заряд: 424 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆ ) δ 0,71-0,87 (м, 6H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,29-1,37 (м, 1H), 1,49-1,71 (м, 5H), 1,79-1,85 (м, 2H), 2,11-2,28 (м, 2H), 2,53-2,63 (м, 1H), 3,08 (с, 1H), 4,59-4,69 (м, 1H), 6,12 (с, 0,5H), 6,40 (с, 0,5H), 7,13-7,46 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 1H).

[002227] Пример 474

[002228] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-(метиламино)пропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (474)

[002229] Соединения 474B, 474C, 474D, 474E и 474 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 27B, 380E, 149D и 8F с использованием Соединений 474A, 460E, 474B, 474C, 474D с 1,4-диоксаном/дихлорметаном в качестве растворителя, и 474E вместо Соединений 340E, 27A, 2-бромпропана, 380D, 149C с этилацетатом в качестве растворителя, и 8E. Соединение 474B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,46 (с, 9H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,35 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,28 (т, J=6,4 Гц, 2H). Соединение 474C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 623 [M+H]⁺. Соединение 474D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 403 [M-100+H]⁺. Соединение 474E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 403 [M+H]⁺. Соединение 474: LC-MS (ESI) масса/заряд: 375 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,70 (м, 4H), 1,855-1,95, 2,32-2,35 (м, 4H), 2,12-2,19 (м, 2H), 2,50-2,61 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 3,22 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,04, 4,73 (с, 1H), 4,10 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[002230] Пример 475

[002231] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-(2-метоксибутил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (475)

[002232] Соединение 475A синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 27C, с использованием Соединения 405C вместо Соединения 27B, LC-MS (ESI) масса/заряд: 562 [M+H]⁺.

[002233] К раствору 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (475B, 6 г, 39,4 ммоль) и N, N,N’N’-тетраэтил-этилендиамина (6,86 г, 59,1 ммоль) в безводном THF ( 60 мл) добавляли по каплям раствор n-BuLi в гексане (2,5 M, 23,6 мл, 59,1 ммоль) при -78°C под азотом и перемешивали при -78°C в течение 30 минут, с последующим добавлением 1,2-эпоксибутана (4,26 г, 59,1 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 90 минут, постепенно нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Смесь останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 50% об./об.) для получения Соединения 475C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 225 [M+H]⁺.

[002234] К перемешиваемому раствору Соединения 475C (3,3 г, 14,7 ммоль) в безводном THF (35 мл) добавляли NaH (1,18 г, 29,4 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 10 минут, с последующим добавлением йодометана (8,345 г, 58,8 ммоль) по каплям. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали под азотом в течение ночи, останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (30 мл), и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30%об./об.) для получения Соединения 475D. LC-MS (ESI) масса/заряд: 239 [M+H]⁺.

[002235] Смесь Соединения 475D (2,9 г, 12,2 ммоль) и TFA (6 мл) в дихлорметане (24 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь останавливали реакцию дихлорметаном (30 мл), промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (30 мл ×3) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 475E, которое сразу использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) масса/заряд: 155 [M+H]⁺.

[002236] Смесь Соединения 475E (2,7 г неочищенного, 17,5 ммоль) и N-йодосукцинимида (8,27 г, 36,75 ммоль) в дихлорметане (48 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником под азотом в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл), промывали насыщенным раствором сульфита натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30%об./об.) для получения Соединения 475F. LC-MS (ESI) масса/заряд: 407 [M+H]⁺.

[002237] Смесь Соединения 475F (1,75 г, 4,3 ммоль) и разведенной соляной кислоты (2 N, 60 мл, 120 ммоль) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, корректировали pH до 10 карбонатом калия, и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 30% об./об.) для получения Соединения 475G. LC-MS (ESI) масса/заряд: 281 [M+H]⁺.

[002238] Соединения 475H и 475 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 4B и 1, с использованием Соединений 475A с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана в качестве растворителя, 475G и 475H вместо (4-бромфенил)бороновой кислоты, Соединений 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, и 1E. Соединение 475H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 560 [M+H]⁺. Соединение 475: LC-MS (ESI) масса/заряд: 440 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,86 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,50 (м, 2H), 1,51-1,65 (м, 4H), 1,86-1,88 (м, 2H), 2,16-2,24 (м, 2H), 2,56-2,61 (м, 1H), 2,66-2,8 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 4,64 (м, 1H), 6,30 (д, J=104,4 Гц, 1H), 7,27(д, J=8 Гц, 2H), 7,64(д, J=8 Гц, 2H), 14,72 (s,1H).

[002239] Пример 476

[002240] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (476)

[002241] Соединения 476B, 476C, 476D, 476E и 476 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 471C, 471D, 471E, 8F и 1, с использованием Соединений 476A, 476B, 476C, 476D и 476E вместо Соединений 471B, 471C, 471D, 8E и 1E. Соединение 476B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M+Na]⁺. Соединение 476C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 131 [M+H]⁺. Соединение 476D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 600 [M+H]⁺. Соединение 476E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 572 [M+H]⁺. Соединение 476: LC-MS (ESI) масса/заряд: 452 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц) δ 1,20-1,26 (м, 3H), 1,60-1,65 (м, 6H), 1,75 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,83-1,99 (м, 4H), 2,24 (д, J=10,5 Гц, 2H), 2,64 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,92 (д, J=9,7 Гц, 2H), 4,65-4,74 (м, 1H), 6,23 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,44-7,55 (м, 3H).

[002242] Пример 477

[002243] Синтез 4-(((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (477)

[002244] Соединения 477A, 477B, 477C, 477D, 477E и 477 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 270B, 456A, 372E, 151B, 8F и 1, с использованием 1,3-дихлор-5-йодобензола, Соединений 477A, 477B, 477C, 477D и 477E вместо Соединений 197A, 272E-2, 372D, 151A, 8E и 1E. Соединение 477A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 246 [M+H]⁺. Соединение 477B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]⁺. Соединение 477C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺. Соединение 477D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 477E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 491 [M+H]⁺. Соединение 477: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,50-1,52 (м, 2H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 2H), 3,53-3,65 (м, 3H), 4,81 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,91 (м, 2H), 13,18 (с, 1H).

[002245] Пример 478

[002246] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (478)

[002247] Соединения 478B, 478C, 478D и 478 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 340F, 27B, 380E и 8F, с использованием Соединений 478A, 460E, 478B, 478C и 478D вместо Соединений 340E, 27A, 2-бромпропана, 380D и 8E. Соединение 478B: ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,88-1,95 (м, 2H), 2,23 (с, 6H), 2,39 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 4,30 (т, J=6,4 Гц, 2H). Соединение 478C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 537 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,47-1,61 (м, 4H), 1,85-1,89 (м, 2H), 2,10-2,22 (м, 4H), 2,44-2,51 (м, 1H), 2,95 (с, 6H), 3,33-3,37 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,36-4,42 (м, 2H), 4,94-5,01 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H). Соединение 478D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 417 [M+H]⁺. Соединение 478: LC-MS (ESI) масса/заряд: 389 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,55-1,70 (м, 4H), 1,92-1,96 (м, 2H), 2,16-2,23 (м, 2H), 2,32-2,35 (2H), 2,52-2,61 (м, 1H), 2,95 (с, 6H), 3,32-3,38 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,74 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H).

[002248] Пример 479

[002249] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (479)

[002250] К раствору 3-метиленпентана (479A, 3,0 г, 35,71 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (9,3 г, 53,56 ммоль) в дихлорметане (45 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, промывали насыщенным раствором сульфита натрия (100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали для получения неочищенного Соединения 479B. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 0,92 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,54-1,68 (м, 4H), 2,59 (с, 2H).

[002251] Соединения 479C, 479D и 479 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 470A, 1 и 8F с использованием Соединений 479B, 479C и 479D вместо 2-этил-2-пропилоксирана, Соединения 1E и 8E. Соединение 479C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 602 [M+H]⁺. Соединение 479D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 482 [M+H]⁺. Соединение 479: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 0,68 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,21-1,33 (м, 4H), 1,65-1,78 (м, 4H), 1,98-2,04 (м, 2H), 2,34-2,40 (м, 2H), 2,67-2,72 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,74-4,80 (м, 1H), 6,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 4H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[002252] Пример 480

[002253] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (480)

[002254] Соединения 480B, 480C, 480D, 480E и 480 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 471C, 471D, 471E, 1 и 8F, с использованием Соединений 480A, 480B, 480C, 476D0 и 480E вместо Соединений 471B, 471C, 471D, 1E и 8E. Соединение 480B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 227 [M+Na]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,20 (с, 6H), 1,46 (с, 9H), 4,8 (с, 4H). Соединение 480C: ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,26 (с, 6H), 2,95 (с, 2H). Соединение 480D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 574 [M+H]⁺. Соединение 480E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 454 [M+H]⁺. Соединение 480: LC-MS (ESI) масса/заряд: 426 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 0,95(с, 6H), 1,53-1,65 (м, 4H), 1,88-1,92 (м, 2H), 2,23-2,25 (м, 2H), 2,61-2,66 (м, 1H), 3,96 (с, 2H), 4,64-4,67(м, 1H), 6,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=1,6 Гц, 1H).

[002255] Пример 481

[002256] Синтез 4-(((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетатф (481)

[002257] Соединения 481A, 481B, 481C, 481D и 481 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 456A, 372E, 151B, 1 и 8F, с использованием Соединений 291A, 481A, 481B, 481C и 481D вместо Соединений 272E-2, 372D, 151A, 1E и 8E. Соединение 481A: LC-MS (ESI) масса/заряд: 284 [M+H]⁺. Соединение 481B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 356 [M+H]⁺. Соединение 481C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 519 [M+H]⁺. Соединение 481D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 399 [M+H]⁺. Соединение 481: LC-MS (ESI) масса/заряд: 371 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,84-1,87 (м, 2H), 2,08-2,12 (м, 2H), 2,83-2,88 (м, 2H), 3,27-3,30 (м, 2H), 3,70-3,73 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 6,71 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H).

[002258] Пример 482

[002259] Синтез 4-(((транс)-4-(4-хлор-3-циклобутилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (482)

[002260] Соединения 482B, 482C, 482D, 482E, 482F, 482G и 482 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 263C, 57E, 141, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединений 482A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 482B, циклобутанона, 482C с BF₃ ^. Et₂O в качестве кислоты, 482D, 482E с дифенил-2-пиридилфосфином и ди-трет-бутил азодикарбоксилатом, 482F и 482G вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с tBuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 263A, 263B, 57D с TFA в качестве кислоты, 140, 90B с трифенилфосфаном и DIAD, 8E и 1E. Соединение 482B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 329 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,91 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,45-2,46 (м, 2H), 2,58-2,62 (м, 2H), 4,02 (с, 4H), 5,99-6,01 (м, 1H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,63-7,64 (м, 1H). Соединение 482C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 303 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,73 (м, 1H), 1,92 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,04-2,18 (м, 1H), 2,41-2,47 (м, 4H), 2,62-2,69 (м, 4H), 2,77 (с, 1H), 4,01-4,02 (м, 4H), 5,96-5,97 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,37-7,38 (м, 1H). Соединение 482D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 263 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,77-1,87 (м, 3H), 1,99-2,19 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,51-2,59 (м, 3H), 3,76-3,80 (м, 1H), 4,05-4,07 (м, 1H), 5,97-5,99 (м, 1H), 7,10-7,12 (м, 1H), 7,12-7,26 (м, 1H), 7,29-7,30 (м, 1H). Соединение 482E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 247 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,48-1,60 (м, 3H), 1,81-2,16 (м, 10H), 2,36-2,43 (м, 2H), 2,50-2,56 (м, 1H), 3,75-3,80 (м, 1H), 4,13-4,14 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,05-7,16 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 1H). Соединение 482F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 524 [M+H]⁺. Соединение 482G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 496 [M+H]⁺. Соединение 482: LC-MS (ESI) масса/заряд: 398 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,63-1,89 (м, 4H), 1,95-2,10 (м, 6H), 2,17-2,44 (м, 4H), 2,60-2,65 (м, 1H), 3,75-3,82 (м, 1H), 4,73-4,78 (м, 1H), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 2H).

[002261] Пример 483

[002262] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(((транс)-3-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (483)

[002263] К раствору (транс)-циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты (483A, 3 г, 17,44 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли по каплям аккуратно серный дихлорид (6,2 г, 52,32 ммоль,) при комнатной температуре, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл ×3), Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (20 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали для получения Соединения 483B. LC-MS (ESI) масса/заряд: 251 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26 (т, J=7,6 Гц, 6H), 1,51-1,57 (м, 2H), 1,67-1,77 (м, 4H), 1,95-1,98 (м, 2H), 2,63-2,69 (м, 2H), 4,13 (кв, J=7,6 Гц, 4H).

[002264] Соединения 483C, 483D и 483E синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 283C, 340F и 27B с использованием Соединений 483B, 483C, 460E и 483D вместо Соединений 283B, 340E, 27A и 2-бромпропана. Соединение 483C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 289 [2M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,20-1,28 (м, 2H), 1,34-1,41 (м, 4H), 1,47-1,54 (м, 2H), 1,60-1,67 (м, 2H), 3,45 (д, J=7,2 Гц, 4H). Соединение 483D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 323 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,34-1,43 (м, 2H), 1,51-1,54 (м, 2H), 1,56-1,59 (м, 2H), 1,62-1,70 (м, 2H), 2,06-2,11 (м, 2H), 3,02 (с, 6H), 4,12-4,14 (м, 4H). Соединение 483E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 656 [M+H]⁺.

[002265] К перемешиваемому раствору Соединения 483E (650 мг, неочищенное) в t-BuOH (16 мл) добавляли раствор NaOH (200 мг, 5 ммоль) в H₂O (2 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь закисляли до pH 6 с водным раствором HCl (2 M) и экстрагировали этилацетатом (15 мл ×2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали обратно-фазовой хроматографией (элюция с MeCN в воде, от 15 до 100%) для получения Соединения 483F. LC-MS (ESI) масса/заряд: 550 [M+H]⁺.

[002266] Соединение 483 синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 380E, с использованием Соединения 483F вместо Соединения 380D, LC-MS (ESI) масса/заряд: 430 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,21-1,27 (м, 1H), 1,34-1,68 (м, 13H), 1,81-1,83 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 1H), 2,21 (уш с, 2H), 3,27-3,29 (м, 2H), 3,80 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,36 (уш с, 1H), 4,63 (уш с, 1H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,80 (уш с, 1H), 14,72 (уш с, 1H).

[002267] Пример 484

[002268] Синтез 4-(((транс)-4-(3-циклобутил-4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (484)

[002269] Соединения 484B, 484C, 484D, 484E, 484F, 484G, 484H, 484I и 484 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 8B, 263C, 455B, 141, 279D, 393F-1, 90C, 8F и 1, с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолана, Соединений 484A с Na₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксаном/H₂O в качестве растворителя, 484B, циклобутанона, 484C, 484D, 484E с TFA в качестве кислоты и дихлорметаном в качестве растворителя, 484F, 484G с дифенил-2-пиридилфосфином и ди-трет-бутил азодикарбоксилатом, 484H и 484I вместо (3,4-дихлорфенил)бороновой кислоты, Соединений 8A с tBuONa в качестве основания и толуолом в качестве растворителя, 263A, 263B, 455A, 140, 279C с HCl в качестве кислоты и 1,4-диоксаном в качестве растворителя, 393E, 90B с трифенилфосфином и DIAD, 8E и 1E. Соединение 484B: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,92 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,47-2,48 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 4,03 (с, 4H), 6,00-6,02 (м, 1H), 7,24 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 484C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 353 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,75-1,83 (м, 1H), 1,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,22-2,31 (м, 1H), 2,35-2,41 (м, 3H), 2,47-2,48 (м, 1H), 2,59-2,67 (м, 4H), 4,03 (с, 4H), 5,95-5,98 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H). Соединение 484D: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,94 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,48-2,49 (м, 2H), 2,58-2,59 (м, 2H), 2,63-2,67 (м, 2H), 2,86-2,90 (м, 2H), 4,04 (с, 4H), 5,96-5,99 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 484E: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. Соединение 484F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 313 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,84-1,89 (м, 1H), 1,91-2,00 (м, 2H), 2,01-2,16 (м, 3H), 2,20-2,25 (м, 2H), 2,33-2,40 (м, 2H), 2,51-2,54 (м, 4H), 3,01-3,09 (м, 1H), 3,71-3,80 (м, 1H), 7,06 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1H). Соединение 484G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 297 [M-OH]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,66-1,90 (м, 10H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,32-2,38 (м, 2H), 2,53-2,61 (м, 1H), 3,71-3,80 (м, 1H), 4,12-4,16 (м, 1H), 7,05-7,10 (м, 2H), 7,20 (с, 1H). Соединение 484H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 574 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,50-1,56 (м, 4H), 1,81-1,95 (м, 4H), 2,09-2,17 (м, 4H), 2,31-2,39 (м, 2H), 2,46-2,52 (м, 1H), 3,70-3,77 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,04-5,12 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,99 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2H). Соединение 484I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 546 [M+H]⁺. Соединение 484: LC-MS (ESI) масса/заряд: 448 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,52-1,66 (м, 4H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,87-1,89 (м, 2H), 1,93-2,00 (м, 1H), 2,03-2,13 (м, 2H), 2,22-2,28 (м, 4H), 2,55-2,60 (м, 1H), 3,61-3,70 (м, 1H), 4,65-4,69 (м, 1H), 7,00-7,07 (м, 2H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H).

[002270] Пример 485

[002271] Синтез 4-(((транс)-4-(4-(3-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетата (485)

[002272] Соединение 485B синтезировали с использованием способа, описанного для Соединения 464B, с использованием Соединения 485A с толуолом в качестве растворителя и p-TsOH в качестве кислотного катализатора, вместо Соединения 464A без кислоты в качестве кислотного катализатора, LC-MS (ESI) масса/заряд: 203 [M+Na]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,60-1,73 (м, 3H), 1,99-2,19 (м, 3H), 3,70-3,77 (м, 1H), 4,06-4,12 (м, 1H), 5,46-5,49 (м, 1H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,0 (с, 1H).

[002273] К раствору (метоксиметил)трифенилфосфоний хлорида (8,4 г, 24,4 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям раствор n-BuLi в гексане (2,5 M, 9,76 мл, 24,4 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор Соединения 485B (2,2 г, 12,2 ммоль) в THF (10 мл) и перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, и останавливали реакцию насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл), и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отмывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали хроматографией с испарительной колонкой на силикагеле (этилацетат в петролейном эфире, 20% об./об.) для получения Соединения 485C. LC-MS (ESI) масса/заряд: 209 [M+H]⁺.

[002274] Соединения 485D, 485E, 485F, 485G, 485H, 485I и 485 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 141, 475E, 475F, 475G, 4B, 8F и 1, с использованием Соединений 485C, 485D с HCl в качестве кислоты и EtOH в качестве растворителя, 485E с TFA в качестве кислоты и дихлорметана в качестве растворителя, 485F, 475A, 485G с K₂CO₃ в качестве основания и 1,4-диоксана/H₂O в качестве растворителя, 485H и 485I вместо Соединений 140, 475D с TFA в качестве кислоты и дихлорметана в качестве растворителя, 475E, 475F, (4-бромофенил)бороновой кислоты, 4A с Na₂CO₃ в качестве основания и толуола/EtOH/H₂O в качестве растворителя, 8E и 1E. Соединение 485D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 211 [M+H]⁺. Соединение 485E: LC-MS (ESI) масса/заряд: 127 [M+H]⁺. Соединение 485F: LC-MS (ESI) масса/заряд: 379 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,94 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,62 (т, J=5,6 Гц, 2H), 10,82 (с, 1H). Соединение 485G: LC-MS (ESI) масса/заряд: 253 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 2,90 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,61 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,22 (с, 1H). Соединение 485H: LC-MS (ESI) масса/заряд: 560 [M+H]⁺. Соединение 485I: LC-MS (ESI) масса/заряд: 532 [M+H]⁺. Соединение 485: LC-MS (ESI) масса/заряд: 412 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (DMSO-d ₆ , 400 МГц): δ (м.д.) 1,51-1,66 (м, 4H), 1,86-1,90 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 1H), 2,81 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,57 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,62 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 12,73 (с, 2H), 14,71 (с, 1H).

[002275] Пример 486

[002276] Синтез 4-((((транс)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (486)

[002277] Соединения 486A, 486B, 486C, 486D и 486 синтезировали с использованием способов, описанных для Соединений 456A, 372E, 151B, 8F и 1, с использованием Соединений 304D-1, 486A, 486B, 486C и 486D вместо Соединений 272E-2, 372D, 151A, 8E и 1E. Соединение 486A: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,37-1,53 (м, 4H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,18-2,21 (м, 2H), 2,43-2,44 (м, 1H), 2,47-2,52 (м, 1H), 3,50-3,59 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 7,08-7,09 (м, 2H), 7,19-7,20 (м, 1H). Соединение 486B: LC-MS (ESI) масса/заряд: использовали неионизируемое соединение в обычных условиях. ¹H-ЯМР (CDCCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,55 (м, 4H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,17-2,20 (м, 2H), 2,44-2,52 (м, 1H), 3,49-3,56 (м, 1H), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,07-7,08 (м, 2H), 7,19-7,20 (м, 1H). Соединение 486C: LC-MS (ESI) масса/заряд: 518 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (м.д.) 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41-1,51 (м, 4H), 1,92-1,95 (м, 2H), 2,21-2,24 (м, 2H), 2,44-2,51 (м, 1H), 3,46-3,52 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,82 (с, 2H), 5,81 (с, 2H), 6,84 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,07-7,09 (м, 2H), 7,18-7,19 (м, 1H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 2H). Соединение 486D: LC-MS (ESI) масса/заряд: 490 [M+H]⁺. Соединение 486: LC-MS (ESI) масса/заряд: 370 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ (м.д.) 1,40-1,59 (м, 4H), 1,91-1,94 (м, 2H), 2,23-2,26 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 3,53-3,58 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 7,21-7,22 (м, 2H), 7,24-7,25 (м, 1H).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

[002278] Далее описаны способы, которыми соединения, описанные в настоящем документе, тестировали для измерения активности in vitro в ферментативных анализах. Специалисту в данной области известно, что можно использовать вариации в условиях анализа для определения активности соединений.

[002279] Анализ 1: Ферментативный анализ с ГО

[002280] Человеческую ГО получали от Novus Biologicals (NBP1-72412, Novus Biologicals, LLC, 8100 Southpark Way, A-8 Littleton, CO 80120, США). Связанный с флуоресценцией ферментативный анализ для ГО проводили, как описано ранее (Martin-Higueras et al., Mol Ther. 24 (4): 719-725). ГО инкубировали с ее субстратом, гликолатом, в 50 мМ фосфатно-калиевого буфера, pH 7. Добавление сульфонат-DCIP и 4-аминоантипирина (Sigma Aldrich) в реакции со связанной HRP приводило к образованию хромогена, который измеряли при 515 нм. Ферментный анализ был линейным и чувствительным. Фермент оптимизировали и определяли кинетику. Определили, что K_m субстрата составляет приблизительно 50 мкМ, где устойчивость к ДМСО составляла 0,5%, как для образцов, обработанных соединением, так и для образцов, подвергнутых имитационной обработке.

[002281] Ингибирование соединений определяли путем добавления различных концентраций ингибиторов в ферментативный анализ для ГО. Значение IC₅₀ для каждого измеренного соединения получали из сигмоидных кривых зависимости доза-ответ (изменяемый наклон) при помощи программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) с использованием процента ингибирования активности ГО относительно контроля с ДМСО.

[002282] Анализ 2: Клеточный анализ с ГО

[002283] Для клеточного анализа с ГО использовали первичные гепатоциты, как описано ранее (Martin-Higueras et al., Mol Ther. 24 (4): 719-725). Гепатоциты выделяли с использованием перфузионного способа с коллагеназой in situ из печени самцов мышей C56BL/6. Свежевыделенные гепатоциты культивировали в шестилуночных планшетах со средой Williams E, дополненной 5% эмбриональной телячьей сывороткой, 2 мМ l-глутамина, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2,2 мЕд/мл инсулина и 0,3 мкг/мл гидрокортизона. Через 5 часов среду заменяли на полную среду Williams E (Biochrom, Cambridge, UK) без сыворотки, и клетки обрабатывали различными концентрациями ингибиторов в присутствии 5 мМ гликолата. Среда для культивирования собирали через 72 часа после обработки и количественно определяли оксалат при помощи набора для анлиза оксалатоксидазы (Trinity Biotech, Co Wicklow, Ireland) согласно инструкциям производителя. Уровень оксалата также подтверждали способом LC-MS. Значение IC₅₀ для каждого измеренного соединения получали из сигмоидных кривых зависимости доза-ответ (изменяемый наклон) при помощи программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) с использованием процента ингибирования активности ГО относительно контроля с ДМСО.

[002284] Соединения из Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3, Таблицы 4, Таблицы 5 и Таблицы 6 тестировали с использованием вышеописанных анализов. В Таблице 1, Таблице 2, Таблице 3, Таблице 4, Таблице 5, и Таблице 6 представлены биологические данные по значениям диапазона IC₅₀ из ферментативных анализов, где:

A <0,1 мкМ;

B составляет от 0,1 до 1,0 мкМ;

C >1,0 и до 10 мкМ;

D >10 мкМ; и

Таблица 1
Пример	Название	Диапазон
1	этил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат
2	4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
3	4-((5-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
5	4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
6	5-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота	D
7	4-((4-(пиперидин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
8	4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
9	циклобутил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
10	4-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
11	изопропил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
12	4-((5-(4-бромофенил)пиридин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
13	4-((5-(3,4-дихлорфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
14	4-((4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
15	4-((4-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
16	4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
17	метил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
18	4-((4-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
19	циклопропил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
20	4-((6-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
21	4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
22	4-((2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
23	4-((2-(4-хлор-3-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
24	4-((2-(4-хлор-3-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
25-1	5-((2-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота	D
25-2	4-((2-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
26	4-((2-(2,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
27	4-((2-(3-хлор-4-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
28	4-((5-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	C
29	4-((5-этоксибензо[d]тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
30	4-((4'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
31	4-((2'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
32	4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
33	метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
34	4-((5-бутоксибензо[d]тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
35	4-((2-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
36	4-((5-(3,4-дихлорфенил)тиофен-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
37	2-(диметиламино)этил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
38	N, N,N-триметил-2-((4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбонил)окси)этан-1-аминий йодид	C
39	4-((2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
40	метил 4-((2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
41	4-((3,4-дихлорфенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
42	4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
43	4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
44	метил 4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
45	оксетан-3-ил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
46	4-((6-хлорхинолин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
47	4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
48	4-((3,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
49	4-((3,4-дифторфенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
50	4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
51	1-((пивалоилокси)метил)-4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
52	1-((изобутирилокси)метил)-4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
53	4-(бензо[d]тиазол-6-илтио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
54	(пивалоилокси)метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
55	(изобутирилокси)метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
56	4-((6-хлорнафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
57	4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксил	A
58-1	этил 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
58-2	4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
59	4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
60	4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
61	аммоний 4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	A
62	4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
63	4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)(метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
64	4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
65	метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
66	4-((карбоксиметил)(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
67	4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
68	4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
69	4-((3,4-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
70	4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
71	4-((1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
72	циклопропил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
73	4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
74	4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
75	4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
76	4-((6-хлорхинолин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
77	4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
78	4-((4-хлорнафталин-1-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
79	4-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
80	4-((3,4-дифторфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
81	(пивалоилокси)метил 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
82	4-((6-хлорнафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
83	4-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
84	4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
85	4-((6-бромонафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
86	4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
87	4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
88	4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
89	4-((6-бромонафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
90	4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
91	4-(3,5-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
92	4-((4-хлорнафталин-1-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
93	метил 4-((6-бромонафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
94	4-(3,4-дифторфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
95	4-(2,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
96	4-(4-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
97	4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
98	метил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат
99	4-(бензо[d]тиазол-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
100	4-(2,5-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
101	1-(ацетоксиметил)-4-((6-бромонафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
102	4-(3,4-дихлорфенокси)-1-((пивалоилокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
103	4-(3,4-дихлорфенокси)-1-((изобутирилокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
104	1-(ацетоксиметил)-4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
105	ацетоксиметил 4-((6-бромонафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
106	4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
107	(пивалоилокси)метил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
108	(изобутирилокси)метил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
109	ацетоксиметил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	A
110	циклопропил 4-((6-бромонафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат
111	4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
112	циклопропил 4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
113	4-(хинолин-7-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
114	4-(3-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
115	4-(хинолин-3-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
116	циклопропил 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
117	4-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
118	4-(изохинолин-7-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
119	4-((2-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
120	4-(хинолин-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
121	4-(изохинолин-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
122	5-(4-(хинолин-6-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота	A
123	4-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
124	4-(2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
125	4-(3,4-дихлорфенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
126	4-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
127	4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
128	4-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
129	4-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
130	4-(2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
131	4-(3-(3,4-дихлорфенокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
132	4-(6-хлорхинолин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
133	4-(6-хлорнафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
134	4-(7-хлоризохинолин-1-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	D
135	4-(3-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
136	4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
137	4-(4-(циклопентилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
138	4-(4-(циклопентилокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
139	4-(2-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
140	4-(3,4-дигидронафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
141	4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
142	4-(1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
143	4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	D
144	4-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	D
145	4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
146	4-(3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
147	4-(5-хлоризоиндолин-2-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
148	4-(5-хлориндолин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
149	4-(3-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
150	4-(3-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
151	4-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
152	4-(((4-хлорнафталин-1-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
153	4-((3,5-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
154	4-((2,5-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
155	4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
156	4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
157	4-((3'-(пиперидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
158	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
159	4-((4-хлорнафталин-1-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
160	4-((3'-(пиперидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
161	4-((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
162	4-((3'-(циклопентилокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
163	4-((4'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
164	4-((3'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
165	4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
166	4-((3,4-дихлорфенил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
167	4-((4,4-дифторциклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
168	4-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A

Таблица 2
Пример	Название	Диапазон
169	4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2,-трифторацетат	A
170	4-((3'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2,-трифторацетат	A
171	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2,-трифторацетат	A
172	4-((6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
173	4-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
174	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
175	4-((4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
176	4-((3,4-дихлорбензил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
177	4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
178	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
179	4-(((3,4-дихлорфенил)(метил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
180	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)(метил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
181	4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
182	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
183	4-((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
184	4-((4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
185	4-(((3,4-дихлорфенил)(этил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
186	4-((7-хлорхинолин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
187	4-(((6-хлорнафталин-2-ил)(этил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
188	4-((6-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
189	4-((этил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
190	4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
191	4-((6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
192	4-((4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
193	4-((бензил(1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат
194	4-((бензил(4-циклогексилфенил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
195	4-(((4-хлорфенил)(4-(трифторметокси)бензил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
196	4-((бензил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
197	4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
198	4-(дифтор(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
199	4-((6-хлорнафталин-2-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
200	4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
201	4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
203	4-(4'-хлор-2-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
204	(изобутирилокси)метил 4-(6-хлорхинолин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
206	4-(1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	C
207	4-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
208	4-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
209	4-(4-(2-ацетамидоэтокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
210	4-(7-фторизохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
211	4-(6-(трифторметокси)изохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
212	4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
213	4-(6-фторизохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
214	4-(7-(трифторметокси)изохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
215	4-(7-(трифторметил)изохинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
216	4-(7-хлорхинолин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
217	4-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
218	4-(4-хлор-3-(циклопропилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
219	4-(2-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
220	4-((3'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
221	4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
222	4-(4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
223	4-(4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
224	4-((3'-((2-оксопиперидин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
225	4-((4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
226	4-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	C
227	4-((6-хлорнафталин-2-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
228	4-((3'-циклогексил-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
229	1-(((циклогексанкарбонил)окси)метил)-4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
230	4-((3'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
231	4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
232	4-((3'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
233	4-((3'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
234	4-((4'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
235	ацетоксиметил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	A
236	4-((6-(дифторметокси)нафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
237	4-((6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
238	4-((3'-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
239	(изобутирилокси)метил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
240	1-(((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбонил)окси)метил)-4-(3,4-дихлорфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
241	4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
242	4-((4'-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
243	4-(((3,4-дихлорфенил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
244	(изобутирилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
245	4-((1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	C
246	4-((3'-(4-метилпиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
247	4-((3'-циклогексил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
249	(бензоилокси)метил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
250	4-(4-(хинолин-7-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
251	(пивалоилокси)метил 4-((6-хлорнафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
252	(изобутирилокси)метил 4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
253	4-(3-циклопропоксифенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
254	4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
255	4-((4'-(2-ацетамидоэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
256	(изобутирилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
257	4-(4-(изохинолин-6-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
258	(пивалоилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
259	4-((3'-(2-ацетамидоэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
260	4-((1-(изохинолин-6-ил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
261	(бензоилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
262	4-(3-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
263	4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
264	4-((3,4-дихлорфенокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
265	4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
266	4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
267	(пропионилокси)метил 4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	A
268	4-(4-(3,3-дифторциклобутил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
269	4-((3,4-дихлорбензил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
270	4-((1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
271	4-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
272-1	4-(((транс)4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
272-2	4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
273	4-(4-циклогексилфенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
274	4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
275	4-((3-(4-(трифторметокси)фенил)циклопентил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
277	4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
278	(бензоилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
279	4-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
280	4-(спиро[2.5]октан-6-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
281	4-((5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
282	4-((5-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
283	4-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
284	4-(спиро[4.5]декан-8-илокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
285	4-((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
286	4-((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
287	4-((1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
288	4-(3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
289	4-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
290	4-(3-(циклопентилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
291	4-((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
292	4-(4-хлор-3-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
293	4-(2-хлор-5-(циклопропилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
295	4-(3-(циклопропилметокси)-4-(трифторметил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
297	4-((4'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
298	4-((4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
299	4-(((3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
300	4-(((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
301	4-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
302	((изопропоксикарбонил)окси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат
303	((циклогексанкарбонил)окси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
304	4-(((1s,4s)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
305	(бензоилокси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
306	4-(4-(4-(пиперидин-1-ил)циклогексил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
307	(изобутирилокси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
308-1	4-(((цис)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
308-2	4-(((транс)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
309	4-(4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
310	4-(((цис)-4-(4-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
311	4-(спиро[4.5]декан-8-илтио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
312	4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
313	(пропионилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	C
314	4-((3-(4-(трифторметокси)фенил)циклопентил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
315	4-(спиро[5.5]ундекан-3-илтио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
316	4-(((4-(пиперидин-1-ил)нафталин-1-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
317	((циклогексанкарбонил)окси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат	D
318	4-((4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
319	4-((4'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
320	4-((5-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
321	4-((4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
322	4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
323	4-((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
324	4-((1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
325	4-((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
326	4-((4-(3-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
327	4-((4-(3-(трифторметил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
328	4-(((3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
329	4-(((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
330	4-((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
331	4-(((цис)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
332	4-(((цис)-4-(4-(трифторметил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
333	4-((метил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
334	4-(3-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
335	4-((4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенил)сульфинил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
336	4-((4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
337	4-(((цис)-4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
338	4-((1-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
339	4-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
340	4-((4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
341	4-(((цис)4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
342	4-((2-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
343	4-((2-хлор-5-(циклопентилметокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
344	4-((1-(4-цианофенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
345	4-(((цис)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
346	4-((1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
347	4-(((цис)-4-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
348	4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
349	4-((4'-(2-метилпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
350	4-(((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
351	4-((3-(циклопентилокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
352	4-(((цис)-4-(4-цианофенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
353	4-(4-хлор-3-(циклопентилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
354	4-((1-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
355	4-(((цис)-4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
356	4-(((цис)-4-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
357	4-(2-хлор-5-(циклопентилметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
358	4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
359	4-((1-(4-цианофенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
360	4-(((цис)-4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
361	4-((1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
362	4-(4-хлор-3-((4-фторбензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
363	4-(((цис)-4-(4-карбамоилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
364	4-(((транс)-4-(4-карбамоилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
365	4-(((цис)-4-(4-цианофенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
367	4-((1-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
368	4-(((цис)-4-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
369	4-((3-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
370	((диэтилкарбамоил)окси)метил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	D
371	2-(изобутирилокси)этил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат
373	4-(((3-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
375	4-(3-(циклопентилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A

Таблица 3
Пример	Название	Диапазон
294	4-((1,3-бис(4-хлорфенил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
296	4-(1,3-дифенилпропокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	D
366	4-((1,3-бис(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
372	4-(2-(бис(4-хлорбензил)амино)этил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B
374	4-(2-((4-хлорбензил)((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)этил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	B

Таблица 4
Пример	Название	Диапазон
376	4-((3'-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
377	4-((((цис)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
378	4-(2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
379	4-(((цис)-4-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
380	4-(3-(циклогексилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
381	4-(4-хлор-3-(циклопентилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
382	4-((3-(циклогексилокси)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
383	4-(((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
384	4-(((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
386	4-((1-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
387	4-((4'-хлор-2-(циклопентилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
388	4-(4-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	C
389	4-((4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
390	4-(4-циано-3-((4-фторбензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
391	1-((циклогексанкарбонил)окси)этил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
392	1-((циклогексанкарбонил)окси)пропил 4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат	B
393	4-(((транс)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
394	4-((2-хлор-4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
395	4-(((транс)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
397	4-((4'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
398	4-((4'-хлор-2-(циклопентилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
399	4-(4-хлор-3-(циклогексилокси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
400	4-(4-фтор-3-((4-(трифторметокси)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
401	4-((4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
402	4-((1-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
403	4-(((транс)-4-(4-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
404	4-((транс)-3-(4-цианофенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
405	4-(((транс)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
406	4-((2-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
407	4-((2'-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
408	4-(4-хлор-3-((4-(трифторметокси)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
409	4-(((транс)-4-(хинолин-6-ил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
396	4-(((цис)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
410	4-(((транс)-4-(хинолин-6-ил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
411	4-(((транс)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
412	4-(((транс)-4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
413	4-((4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
414	4-(((транс)-4-(4-(диметилкарбамоил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
415	4-(4-хлор-3-((4-(трифторметил)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
416	4-(((транс)-4-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
417	4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-карбонил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
418	4-(((транс)-4-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
419	4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
420	4-(((транс)-3-(4-цианофенил)циклобутил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
421	4-(4-циано-3-((4-(трифторметокси)бензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
422	4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
423	4-(4-хлор-3-((4-цианобензил)окси)фенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
424	4-(((транс)-4-(2,4-дифторфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
425	4-(((транс)-4-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
426	4-((транс)-3-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
427	4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-дихлорфенил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
428	4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-дихлорфенил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
429	4-((1-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
430	4-(((транс)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
431	4-(((транс)-4-(4-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
432	4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
433	4-(((транс)-4-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
434	4-(((транс)-3-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
435	4-((спиро[4.5]декан-8-илтио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
436	4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
437	4-((4-циано-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
438	4-(((транс)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
440	4-(3-метокси-3-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
439	4-(((транс)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
441	4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
442-1	4-(((цис)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
442-2	4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
443	4-(((1r,4r)-4-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
444	4-(((1s,4s)-4-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
445	4-(4-хлор-3-циклопропоксифенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
446	4-(((транс)-4-(4-циклопропоксифенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
447	4-(((транс)-4-(4-фторфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
448	4-(4-хлор-3-циклобутоксифенокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
449	4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
450	4-((4'-(1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
451	4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
452	4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
453	4-((4-гидрокси-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
454	4-((4'-(трифторметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
455	4-(((цис-3a,6a)-5-(4-(трифторметокси)фенил)октагидропентален-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
456	4-((((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
457	4-(((транс)-4-(4-сульфамоилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
458	4-(((транс)-4-(4-(1-(2-этил-2-гидроксипентил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
459	4-(((транс)-4-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
460	4-(((транс)-4-(4-(циклогексилметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
461	4-(((цис-3a,6a)-5-(4-(трифторметокси)фенил)октагидропентален-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
462	4-(((транс)-4-(4-(2-циклогексилэтокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
463	4-(((транс)-4-(4-(3-гидроксипропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
464	4-(((транс)-4-(4-(3-изопропил-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
465	5-(метил((1s,4s)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота	B
466	4-(((транс)-4-(3-(гидроксиметил)-4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
467	4-(((цис)-4-(3-(гидроксиметил)-4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
468	4-(((транс)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
469	4-(((транс)-4-(4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
470	4-(((транс)-4-(4-(1-(2-этил-2-гидроксипентил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
471	4-(((транс)-4-(4-(1-((1-гидроксициклогексил)метил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
472	4-(((транс)-4-(4-(3-аминопропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
473	4-(((транс)-4-(4-(3-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
474	4-(((транс)-4-(4-(3-(метиламино)пропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
475	4-(((транс)-4-(4-(3-(2-метоксибутил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
476	4-(((транс)-4-(4-(1-((транс)-2-гидроксициклогексил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
477	4-(((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
478	4-(((транс)-4-(4-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
479	4-(((транс)-4-(4-(1-(2-этил-2-гидроксибутил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
480	4-(((транс)-4-(4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
481	4-(((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
482	4-(((транс)-4-(4-хлор-3-циклобутилфенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
483	4-(((транс)-4-(4-(((транс)-3-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
484	4-(((транс)-4-(3-циклобутил-4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
485	4-(((транс)-4-(4-(3-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)фенил)циклогексил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат	A
486	4-((((транс)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A

Таблица 5
Пример	Название	Диапазон
378	4-(2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B
385	4-((1-(4-хлорфенил)-3-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	B

Таблица 6
Пример	Название	Диапазон
111-1	(R)-4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A
111-2	(S)-4-((6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота	A

[002285] Мышиная модель первичной гипероксалурии типа I

[002286] Самцов мышей с PH1 (agxt ^-/-) получали от доктора Салидо (Salido et al., Proc Natl Acad Sci USA., 103 (48): 18249-18254) и размещали в «Ассоциации по оценке и аккредитации лабораториипо уходу за животными» (AAALAC) в Bulk Institute, Novato, в соответствии со стандартами и процедурами, утвержденными местным Комитетом по уходу за животными и их использованию для этического использования животных в экспериментах. Мышей кормили обычной едой и питьевой водой и давали перорально дозы ингибиторов ГО через определенные промежутки времени. Мыши индивидуально размещали в метаболической клетке в течение 5-7 дней до первичного перорального дозирования и во время сбора образцов.

[002287] Образцы мочи и плазмы собирали каждые 24 часа для анализа биомаркеров. Биомаркеры включают гликолат (LC-MS), оксалат (набор для оксалата, Trinity Biotech #591-D), креатинин (набор для колориметрического анализа креатинина в моче, Cayman Chemical #500701), ЛДГ (с использованием набора для колориметрического анализа активности ЛДГ, BioVision Inc. #K726) и Ca⁺².

[002288] Мочу собирали каждые 24 часа с использованием метаболических клеток. Мочу собирали за трое суток до первичного перорального дозирования для установления исходного уровня и по окончании лечения. Для измерения оксалата образец мочи подкисляли путем сбора в пробирке, содержащей 50 мкл 6N HCl. Любые пробы мочи объемом менее 1 мл и/или пробы мочи, загрязненные пищевыми продуктами и или фекалиями, исключали из сбора.

[002289] Плазму собирали с использованием литий-гепарина в качестве антикоагулянт. Плазма подвергали ультрафильтрации при 1500×g в течение 30 минут при 4°C с использованием флакона для ультрафильтрации Centrisart-I (Sartorius, тип: Vivaspin® 500 мкл). Плазму помещали во внутреннюю камеру флакона и 20 мкл 2 М HCl на мл плазмы добавляли во внешнюю камеру для обеспечения одновременного подкисления ультрафильтрата. Подкисленную плазму хранили при -80°C перед доставкой на сухой лед для измерения оксалата и гликолата.

[002290] Другие цели, особенности и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в настоящем документе, станут понятны из последующего описания. Однако следует понимать, что описание и конкретные примеры, хотя и указывают конкретные варианты осуществления, даны только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего изобретения станут очевидными из этого подробного описания.

[002291] Все публикации, включая патенты, патентные заявки и опубликованные патентные заявки, цитируемые в настоящем документе, включены, таким образом, в качестве ссылок для любых целей.

Иллюстративные варианты осуществления

1. В одном из вариантов осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (I):

где:

кольцо С выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, S(=O), C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-8 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанoнафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, циано, гидрокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AA;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L является O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L является CH₂NR^L;

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O, S или S(=O), где фенил необязательно замещен галогеном, циано, галогеналкилом или галогеналкокси; или

(vi) одной цианогруппой и одной (фенил)алкоксигруппой, когда L представляет собой связь или O, где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O, S или CH₂S;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одной или двумя галогеновыми группами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; гидроксиалкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; аминоалкокси; алкиламиноалкокси; диалкиламиноалкокси; гидроксиалкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена гидроксиалкилом; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкил-он)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из алкила, гидроксиалкила, (гидроксициклоалкил)алкила, алкоксиалкила и гидроксициклоалкила;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещеный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждая представляет независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ are независимо водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси необязательно замещен алкоксикарбонилом;

при условии:

i. когда L представляет собой S или CH₂, и Кольцо A представляет собой фенил, кроме фенила, замещенного (циклоалкил)алкокси, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом;

ii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть алкилом;

iii. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AA, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AA не может быть мета-замещенным трифторметилом;

iv. когда L представляет собой O, Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда R^AA не может быть трифторметокси;

v. когда L представляет собой связь, Кольцо A не является фенилом, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой H, тогда R^AB не может быть метилом, и

vi. когда L представляет собой NH, Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, и Кольцо B отсутствует, тогда R^AB не может быть алкилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

2. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль из вышеизложенного варианта осуществления являются такими, где

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанoнафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА; или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил или фенилкарбонилокси; и

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом.

3. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо B присутствует; где Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонил, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил; при условии что, когда L представляет собой S, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не является галоген-замещенным фенилом.

4. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси и циклоалкила;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкилкарбонила; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; 5-6-членный гетероциклоалкилон; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил.

5.В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо B отсутствует;

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6 -членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

где:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА; или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси; и

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом.

6.В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо A представляет собой фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил;

при этом:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА; или (ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкокси, циклоалкилокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, алкокси или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси; и

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен алкилкарбонилокси.

7. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо B отсутствует;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

при этом:

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S, где фенил необязательно замещен галогеном;

когда Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, при этом:

1) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидрохинолинил, тогда L представляет собой связь;

2) когда Кольцо A представляет собой незамещенный 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда L представляет собой O;

3) когда Кольцо A представляет собой незамещенный тетрагидронафтил, тогда L представляет собой O, и R¹ не является водородом или этилом; или

4) когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил, тогда L представляет собой O или S;

8. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо A представляет собой пиперидинил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, спиро[2.5]октан, спиро[4.5]декан или спиро[5.5]ундекан;

когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА;

(ii) двумя галогеновыми группами, когда L не является O;

(iii) двумя галогеновыми группами, когда L представляет собой O, и R² и R³ не являются водородом или алкилом;

(iv) одной галогеновой группой, когда L представляет собой CH₂NR^L; или

(v) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси и (циклоалкил)алкокси, когда L представляет собой связь, O или S;

каждая R^AA представляет собой независимо галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил или галогеналкокси;

R¹ представляет собой водород, алкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород или алкил; где алкил необязательно замещен циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, где гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещен алкоксикарбонилом.

9. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

Кольцо B присутствует;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил; где Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил.

10.В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где

L представляет собой связь, CH₂, CF₂, O, NR^L, S, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил или бензил, где фенил, как часть бензильной группы, необязательно замещен галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил или нафтил, где Кольцо A необязательно замещено галогеном или галогеналкокси;

Кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил, хинолинил или, изохинолинил; где каждое Кольцо B необязательно замещено одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; галогеналкил; галогеналкокси; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; или (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; и

R¹ представляет собой водород или W; где W представляет собой алкил, замещенный алкилкарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси циклоалкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси.

11. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где L представляет собой связь, O, S, NR^L, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S.

12. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где L представляет собой O или S.

13. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается собой соединение формулы (IV):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к N из NR^L;

R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси;

Кольцо A представляет собой C_5-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним или двумя галогенами, алкилами, алкокси или галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА; или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафталинил, дигидронафталинил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил или дигидроизохинолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC представляет собой независимо галоген, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

14. В другом варианте осуществления описываем в настоящем документе представляет собой соединение формулы (IV):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к N из NR^L;

R^L представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, фенил или бензил; где C_1-4 алкил необязательно замещен гидроксикарбонилом, алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилалкилом или алкилкарбонилокси; и фенильная группа по отдельности или как часть бензильной группы необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена и галогеналкокси;

Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, пиридил, индолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или тетрагидро-метанонафталинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами, выбранными из галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AА; или (ii) двумя галогеновыми группами;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил, дигидронафтил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил или C_8-11 спироциклоалкил, тогда Кольцо A необязательно замещено одной или двумя группами R^AB;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой пиридил, индолил или индолинил, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AC;

каждая R^AA представляет собой независимо алкил; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или алкилкарбониламиноалкокси;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AC представляет собой независимо галоген; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждая представляет независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

15. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где R^L представляет собой водород или C_1-4 алкил.

16. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где R^L представляет собой водород.

17. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB; при условии

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD или (ii) двумя группами, выбранными из хлора и брома;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси, алкокси, галогеналкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии что когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

18. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено одним галогеном или алкилом;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD,

(ii) двумя группами, выбранными из хлора и брома; или

(iii) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

или Кольцо A представляет собой незамещенный C_8-11 спироциклоалкил; незамещенный дигидроксибензодиоксинил; или незамещенный тетрагидронафталин когда R¹ не является водородом или этилом;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси; алкокси; галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждая представляет независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

(ii) когда Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AD, тогда R^AD не может быть мета-замещенным трифторметилом;

(iii) необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

19. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (V):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к O;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено группой, выбранной из галогена, алкил, алкокси, циано, гидрокси, и (циклоалкил)алкокси;

когда Кольцо B отсутствует, и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено:

(i) одной или двумя группами R^AD;

(ii) двумя группами, выбранными из хлора или брома; или

(iii) одной галогеновой группой и одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогеналкокси, (циклоалкил)алкокси, и (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

(iv) одной цианогруппой и одной (фенил)алкоксигруппой, где фенил как часть (фенил)алкоксигруппы необязательно замещен галогеном или галогеналкокси;

или Кольцо A представляет собой незамещенный C_8-11 спироциклоалкил; незамещенный дигидроксибензодиоксинил; или незамещенный тетрагидронафталин, когда R¹ не является водородом или этилом;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AD представляет собой независимо гидрокси; алкокси; галогеналкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; гидроксиалкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; алкиламиносульфонил; диалкиламиносульфонил; галогеналкил; алкокси; аминоалкокси; алкиламиноалкокси; диалкиламиноалкокси; гидроксиалкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси где циклоалкильная группа представляет собой необязательно замещен гидроксиалкил; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный алкилом, где алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из циклоалкила и гидрокси; алкоксиалкил; гидроксиалкил; или гидроксициклоалкил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждая представляет независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии:

(i) когда Кольцо A представляет собой фенил, Кольцо B отсутствует, и R¹ представляет собой этил, тогда Кольцо A не может быть замещено трифторметокси; и

(ii) когда Кольцо A представляет собой фенил, замещенный одной R^AD, тогда R^AD не может быть мета-замещенным трифторметилом;

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

20. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

где:

Кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

каждая R^AB представляет собой независимо галоген, алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси или фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкилокси или (циклоалкил)алкокси;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксиалкокси, алкилкарбониламиноалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, циклоалкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкилкарбонилом, (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил, (гетероциклоалкил)алкил или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом или фенилкарбонилокси;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии что, когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

21. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; или гетероциклоалкилкарбонил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждая представляет независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии что, когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

22. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (VI):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к S;

Кольцо A представляет собой циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, кроме тиенила или бензотиофенила; каждый замещен одной или двумя группами R^AB;

при условии, когда Кольцо A представляет собой фенил, и Кольцо B отсутствует, тогда Кольцо A замещено одной или двумя группами R^AE;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

каждая R^AB представляет собой независимо галоген; алкил; гидрокси; алкокси; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; фенокси, необязательно замещенный одним или двумя галогенами; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

каждая R^AE представляет собой независимо галоген; галогеналкил; галогеналкокси; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; или (фенил)алкокси, где фенил необязательно замещен галогеном;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; алкил; алкилсульфонил; галогеналкил; алкокси; галогеналкокси; алкилкарбонил; алкоксиалкокси; аминокарбонил; алкилкарбониламиноалкокси; циклоалкил; (циклоалкил)алкил; циклоалкилокси; (циклоалкил)алкокси; циклоалкилкарбонил; циклоалкилкарбонилокси; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, алкилкарбонилом или галогеном; (5-6-членный гетероциклоалкилон)алкил; (гетероциклоалкил)алкил; гетероциклоалкилкарбонил; или 5-6-членный гетероарил;

R¹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или W; где W представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, фенилкарбонилокси, аминокарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкоксикарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, -N(R^1A)C(O)R^1B, -N(R^1A)C(O)OR^1B или -N(R^1A)C(O)NR^1BR^1C; где R^1A, R^1B и R^1C каждая представляет собой независимо водород или C_1-6 алкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород, алкил, фенил, бензил или алкокси-замещенный бензил; где алкил необязательно замещен галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси или гетероциклоалкилкарбонилокси, необязательно замещенный алкоксикарбонилом;

при условии что, когда Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо B не может быть галоген-замещенным фенилом; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

23. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил или фенил.

24. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где Кольцо A представляет собой C_3-7 циклоалкил.

25. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил.

26. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где Кольцо A представляет собой фенил.

27. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где R¹ представляет собой водород или W.

28. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где R¹ представляет собой водород.

29. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где R¹ представляет собой W.

30. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где R² и R³ независимо представляют собой водород.

31. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где кольцо C представляет собой:

.

32. В определенных вариантах осуществления соединение, один стереоизомер или смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеизложенных вариантов осуществления являются такими, где кольцо C представляет собой:

.

33. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений в Таблице 1, Таблице 2 и Таблице 4; необязательно в виде его таутомера, отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

34. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из Соединений 1-168, или его один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

35. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из Соединений 169-375, или его один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

36. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из Соединений 376-486, или его один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

37. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из Соединений 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272-1, 272-2, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 295, 297, 298, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 306, 307, 308-1, 308-2, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 370, 373 и 375, или его один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

38. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из Соединений 376, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442-1, 442-2, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485 и 486, или его один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

39. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение формулы (VIII):

где:

Кольцо C выбрано из:

и ;

где волнистые линии ( ) указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹, и углерода C₂ к L;

L представляет собой связь, CH₂, CH₂CH₂, O или CH₂O;

X представляет собой N или CH;

R^1D и R^1E каждая представляет собой независимо H или гидрокси;

m представляет собой 1, 2 или 3;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Кольцо A и Кольцо B каждое представляет собой независимо C_3-7 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или фенилом; где фенил необязательно замещен галогеном, галогеналкилом, или галогеналкокси; и

необязательно один стереоизомер или смесь его стереоизомеров и дополнительно необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

40. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления выбрано из группы, состоящей из соединений 294, 296, 366, 372, 374, 378 и 385, или необязательно в виде его таутомера, отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

41. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления, необязательно в виде его одного стереоизомера, или смеси стереоизомеров, и дополнительно необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент.

42. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается способ лечения заболевания или нарушения, связанного с дефектом в метаболизме глиоксалата, включающий введение пациенту, страдающему таким заболеванием или нарушением, соединения или его фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтической композиции по любому из вышеизложенных вариантов осуществления.

43. В определенных вариантах осуществления варианта осуществления, изложенного непосредственно выше, заболевание или нарушение представляет собой первичную гипероксалурию.

44. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль и/или фармацевтическая композиция по любому из вышеизложенных вариантов осуществления, для применения в качестве лекарственного средства.

45. В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль и/или фармацевтическая композиция по любому из вышеизложенных вариантов осуществления, для применения в способе лечения заболевания или нарушения, связанного с дефектом в метаболизме глиоксалата.

46.В определенных вариантах осуществления из двух вариантов осуществления, изложенных непосредственно выше, заболевание или нарушение представляет собой первичную гипероксалурию.

47. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления представляет собой соединение, где Кольцо B не может быть моно- или ди-замещенным галогеном.

48. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления представляет собой соединение, где Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

49. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления представляет собой соединение, где Кольцо A не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила, и Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

50. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления представляет собой соединение, где, когда L представляет собой S или CH₂, Кольцо B не может быть моно- или ди-замещенным галогеном.

51. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления представляет собой соединение, где, когда L представляет собой S или CH₂, Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

52. В определенных вариантах осуществления соединение по любому из вышеизложенных вариантов осуществления представляет собой соединение, где, когда L представляет собой S или CH₂, Кольцо A не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила, и Кольцо B не может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогена или галогеналкила.

Claims (291)

1. Соединение формулы (I)

(I),

где кольцо С выбрано из

и ;

где волнистые линии () указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹ и углерода C₂ к L;

L представляет собой NR^L, S, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород, C_1-2 алкил или бензил;

Кольцо A представляет собой C_4-8 циклоалкил, C_8-11 спироциклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома азота, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиенил, бензотиазолил, индолинил или изоиндолинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено метилом;

когда Кольцо B отсутствует, тогда

(i) Кольцо A замещено одной группой R^AB; или

(ii) Кольцо A не замещено, когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил и L представляет собой S;

R^AB представляет собой галоген или C₂ или С₄ алкокси;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой фенил или хинолинил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген; циано; метилсульфонил; трифторметил; метокси; С₃ алкокси; трифторметокси; циклопропилокси; гетероциклоалкил, выбранный из пиперидинила, пирролидинила и пиперазинила, необязательно замещенного метилом; или пиразола;

R¹ представляет собой водород, С_1-3 алкил или С_3-4 циклоалкил;

R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси-замещенный бензил; и

необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I)

(I),

где кольцо С выбрано из

и ;

где волнистые линии () указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹ и углерода C₂ к L;

L представляет собой CF₂, C(=O), CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S;

R^L представляет собой водород или C_1-2 алкил;

Кольцо A представляет собой C₆ циклоалкил, C₁₀ спироциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, фенил, нафтил, индолинил или изоиндолинил;

Кольцо B присутствует или отсутствует; при этом:

когда Кольцо B присутствует, тогда Кольцо A необязательно замещено галогеном;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A представляет собой фенил, тогда Кольцо A замещено галогеновымии группами;

когда Кольцо B отсутствует и Кольцо A не является фенилом, тогда

(i) Кольцо A замещено одним галогеном; или

(ii) Кольцо A является незамещенным, когда Кольцо A представляет собой незамещенный спироциклоалкил и L представляет собой CH₂S;

Кольцо B, когда присутствует, представляет собой фенил или пиперидинил; где каждый необязательно замещен одной или двумя группами R^B;

каждая R^B представляет собой независимо галоген или трифторметокси;

R¹, R² и R³ представляют собой водород; и

необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где L представляет собой S, NR^L, CH₂-Q или Q-CH₂; где Q представляет собой O, NR^L или S.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где L представляет собой S.

5. Соединение формулы (IV)

(IV),

где Кольцо C представляет собой

;

где волнистые линии () указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹ и углерода C₂ к N из NR^L;

R^L представляет собой водород или метил, необязательно замещенный С₁ гидроксикарбонилом;

Кольцо A представляет собой циклогексил, пирролидинил, пиперидинил, тиазолил или фенил;

при этом:

Кольцо A необязательно замещено одним галогеном;

Кольцо B представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой галоген, трифторметил или трифторметокси;

R¹ представляет собой водород, метил, циклопропил или W; где W представляет собой метил, замещенный (С₄ алкил)карбонилокси;

R² представляет собой водород; и

необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 или 3, где R^L представляет собой водород или C_1-2 алкил.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 или 5, где R^L представляет собой водород.

8. Соединение формулы (VI)

(VI),

где Кольцо C представляет собой

;

где волнистые линии () указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹ и углерода C₂ к S;

где Кольцо A представляет собой C_4-8 циклоалкил или фенил; каждый необязательно замещен одной галогеновой группой;

Кольцо B представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R^B;

каждая R^B независимо представляет собой циано, C_1-4 алкокси, трифторметокси или пиперидинил, необязательно замещенный метилом;

R¹ представляет собой водород, метил, оксетанил или W, где W представляет собой C_1-2 алкил, замещенный диметиламино, (С_2-4 алкил)карбонилокси или фенилкарбонилокси; и

R² представляет собой водород или метил, замещенный (С_3-4 алкил)карбонилокси; и

необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 3, 4, 6 или 8, где Кольцо A представляет собой C_4-7 циклоалкил.

10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 или 6, где Кольцо A представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома азота.

11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.2, 5 или 8, где Кольцо A представляет собой фенил.

12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5 или 8, где R¹ представляет собой водород или W.

13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 3, 4-6, 8, 9, где R¹ представляет собой водород.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5 или 8, где R¹ представляет собой W.

15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 3, 4 или 6, где R² и R³ независимо представляют собой водород.

16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, 6, 10 или 15, где кольцо C представляет собой

.

17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, 6, 10 или 15, где кольцо C представляет собой

.

18. Соединение формулы (VIII)

(VIII),

где Кольцо C представляет собой

;

где волнистые линии () указывают на точки присоединения углерода C₁ к карбонилу C(O)-OR¹ и углерода C₂ к L;

L представляет собой CH₂, CH₂CH₂ или O;

X представляет собой N или CH;

R^1D и R^1E каждая представляет собой независимо H или гидрокси;

m представляет собой 1 или 2;

n представляет собой 0 или 1;

Кольцо A и Кольцо B, каждое, представляет собой независимо 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил или фенил, необязательно замещенный галогеном, трифторметокси или фенилом; где второй фенил необязательно замещен галогеном или трифторметокси;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород; и

необязательно его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений

4-((1,3-бис(4-хлорфенил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(1,3-дифенилпропокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1,3-бис(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(2-(бис(4-хлорбензил)амино)этил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(2-((4-хлорбензил)((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)этил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота и

4-((1-(4-хлорфенил)-3-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

или необязательно в виде его таутомера и дополнительно необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений

4-((3,4-дихлорфенил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(дифтор(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((6-хлорнафталин-2-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат и

4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)дифторметил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений

этил 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

аммоний 4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)(метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((карбоксиметил)(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3,4-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

циклопропил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((6-хлорхинолин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-хлорнафталин-1-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3,4-дифторфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

(пивалоилокси)метил 4-((4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((6-хлорнафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((6-бромнафталин-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3,5-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2,5-дихлорфенил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2,4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((7-хлорхинолин-3-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота и

4-(метил((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений

4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((5-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

5-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота,

4-((4-(пиперидин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-(3,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

циклобутил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

изопропил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((5-(4-бромфенил)пиридин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((5-(3,4-дихлорфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

метил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((4-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

циклопропил 4-((4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((6-(3,4-дихлорфенил)пиридин-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-(4-хлор-3-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-(4-хлор-3-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

5-((2-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота,

4-((2-(3-хлор-4-метоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-(2,4-дихлорфенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-(3-хлор-4-изопропоксифенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((5-(3,4-дихлорфенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((4'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2'-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((2-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((5-(3,4-дихлорфенил)тиофен-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

2-(диметиламино)этил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

N,N,N-триметил-2-((4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбонил)окси)этан-1-аминий йодид,

4-((2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

метил 4-((2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

метил 4-((4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

оксетан-3-ил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

1-((пивалоилокси)метил)-4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

1-((изобутирилокси)метил)-4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

(пивалоилокси)метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

(изобутирилокси)метил 4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((3'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2,-трифторацетат,

4-((3'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2,-трифторацетат,

4-((4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

(изобутирилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((3'-циклогексил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

(бензоилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

(пропионилокси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат,

4-((3-(4-(трифторметокси)фенил)циклопентил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

((циклогексанкарбонил)окси)метил 4-((4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 2,2,2-трифторацетат,

4-((4'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((5-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(3-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(3-(трифторметил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((цис)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((цис)-4-(4-(трифторметил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((цис)-4-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фенил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((цис)4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((2-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(4-цианофенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((цис)-4-(3,4-дихлорфенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((цис)-4-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((цис)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-(2-метилпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((цис)-4-(4-цианофенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3'-хлор-4'-(пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-хлор-2-(циклопентилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((1-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((транс)-4-(хинолин-6-ил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((транс)-4-(2-хлор-5-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((транс)-3-(4-цианофенил)циклобутил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3aR,5s,6aS)-2-(3,4-дихлорфенил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((транс)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((транс)-4-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((транс)-3-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((транс)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((цис)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((транс)-4-(3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((транс)-4-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)циклогексил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат и

4-(((цис-3a,6a)-5-(4-(трифторметокси)фенил)октагидропентален-2-ил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений

4-(3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(5-хлоризоиндолин-2-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(5-хлориндолин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(3-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(3-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота и

4-((4-хлор-3-(циклогексилметокси)фенил)сульфинил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота.

24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений

4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((4-хлорнафталин-1-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2,-трифторацетат,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((3,4-дихлорбензил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((3,4-дихлорфенил)(метил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)(метил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)метил)амино)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3,4-дихлорфенил)(этил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((6-хлорнафталин-2-ил)(этил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((этил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((бензил(4-циклогексилфенил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((бензил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((6-хлорнафталин-2-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((3,4-дихлорфенил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((3,4-дихлорфенокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((3,4-дихлорбензил)окси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((4-(пиперидин-1-ил)нафталин-1-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3'-хлор-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((метил(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-(((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота 2,2,2-трифторацетат,

4-((3-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((3-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)тио)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((((цис)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((1-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)тио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((спиро[4.5]декан-8-илтио)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-((((транс)-4-(4-(трифторметокси)фенил)циклогексил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((1-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота,

4-(((1-(2,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота и

4-((((транс)-4-(3,5-дихлорфенил)циклогексил)окси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота.