KR20030008161A - 트롬빈 수용체 길항제 - Google Patents

트롬빈 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

본원에는 다음 화학식 I의 헤테로사이클릭-치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다:
화학식 I
상기식에서,
Z는 -(CH2)n-;;(이때, R10은 존재하지 않는다); 또는(이때, R3은 존재하지 않는다)이고;
단일 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
이중 점선은 임의의 단일 결합을 나타내고;
n은 0 내지 2이며;
Het는 임의로 치환된 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭 헤테로 방향족 그룹이고;
B는 -(CH2)n3-(여기서, n3은 0 내지 5이다), -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이고;
X는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, -O- 또는 -NR6-이거나, 또는 X는 상기 결합이 존재하지 않는 경우에는, H, -OH 또는 -NHR20이며;
Y는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, =O, =S, (H,H), (H,OH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이거나, 또는 이러한 결합이 존재하지 않는 경우에는, Y는 =O, =NOR17, (H,H), (H,OH), (H,SH), (H, C1-C6알콕시) 또는 (H, 치환된-아미노)이고;
R22및 R23은 독립적으로 -OH, -OC(O)R30, -OC(O)NR30R31, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보닐, 아미노, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 사이클로알킬옥시 또는 사이클로알케닐옥시이거나; 또는
R22및 R10, 또는 R23및 R11은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
나머지 변수들은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
또한, 본원에는 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 트롬빈 수용체 길항제 및 카나비노이드 수용체에 대한 결합제로서의 이들의 용도가 기재되어 있다.

Description

트롬빈 수용체 길항제{Thrombin receptor antagonists}
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 각종 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있고, 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관성 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유아세포 등의 세포 유형에 존재하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 트롬빈 수용체 길항제가 혈전증, 염증, 아테롬성 동맥경화증 및 섬유 증식성 장애 뿐만 아니라 트롬빈 및 이의 수용체가 병리학적 역할을 하는 기타 장애를 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
트롬빈 수용체 상의 아미노산을 치환하는 것을 포함한 구조-활성 연구에 근거하여 트롬빈 수용체 길항제 펩티드를 동정하였다. 문헌[참조: Bernatowicz et al.,J. Med. Chem., 39(1996), p.4879-4887]에는 강력한 트롬빈 수용체 길항제로서의 테트라- 및 펜타-펩티드, 예를 들면, N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2및 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2가 기재되어 있다. 펩티드 트롬빈 수용체 길항제는 또한, 1994년 2월 17일자로 공개된 WO 94/03497에 기재되어 있다.
카나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체의 슈퍼계열(superfamily)에 속한다. 이들은 주(predominantly) 신경원성 CB1수용체와 주 말초 CB2수용체로 분류된다. 이들 수용체는 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)와 Ca+2및 K+전류를 조정함으로써 이들의 생물학적 작용을 발휘한다. CB1수용체의 효과가 주로 중추 신경계와 연관이 있는 반면, CB2수용체는 기관지 협착, 면역조정 및 염증과 관계된 말초 효과를 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, 선택적인 CB2수용체 결합제는 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 및 호흡기 장애, 예를 들면, 가역성 기도 폐색증, 만성 천식 및 기관지염과 연관된 질환을 억제하는데 있어 치료학적 용도를 지닌 것으로 예상된다[참조: R.G. Pertwee,Curr. Med. Chem.6(8), (1999), 635].
다음 식의 피페리딘 알카로이드인 힘바신이 무스카린성 수용체 길항제로서 동정되었다:
(+)-힘바신의 전체 합성법이 문헌[참조: Chackalamannil et al.,J. Am. Chem. Soc., 118(1996), p.9812-9813]에 기재되어 있다.
트리사이클릭 힘바신-관련 화합물이 미국 특허 제6,063,847호에 트롬빈 수용체 길항제로서 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 트롬빈 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서,
Z는 -(CH2)n-;(이때, R10은 존재하지 않는다); 또는(이때, R3은 존재하지 않는다)이고;
단일 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
이중 점선은 임의의 단일 결합을 나타내고;
n은 0 내지 2이며;
R1및 R2는 H, C1-C6알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 티오(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2가 함께, =O 그룹을 형성하고;
R3은 H, 하이드록시, C1-C6알콕시, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6알킬, 할로겐, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시-(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이며;
R34는 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 경우에, (H,R3), (H,R43), =O 또는 =NOR17이고, R34는 이중 결합이 존재하는 경우에는 R44이고;
Het는 1 내지 13개의 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성된 5 내지 14개 원자의 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로 방향족 그룹인데, 여기서 환 질소는 C1-C4알킬 그룹과 4급 그룹 또는 N-옥사이드를 형성할 수 있고; Het는 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되며, 이러한 Het 그룹은 H; C1-C6알킬; 플루오로(C1-C6)알킬; 디플루오로(C1-C6)알킬; 트리플루오로(C1-C6)알킬; C3-C7사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OH-(C1-C6)알킬 또는 =O에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬; C2-C6알케닐; R21-아릴(C1-C6)알킬; R21-아릴(C2-C6)알케닐; R21-아릴옥시; R21-아릴-NH-; 헤테로아릴(C1-C6)알킬; 헤테로아릴(C2-C6)알케닐; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴-NH-; 하이드록시(C1-C6)알킬; 디하이드록시(C1-C6)알킬; 아미노(C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 디((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬; 티오(C1-C6)알킬; C1-C6알콕시; C2-C6알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; (C1-C6)알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시-(C1-C6)알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; (C1-C6)알콕시; -C(=NOR17)R18;
(C1-C6)알킬, 아미노, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, 아릴; 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -COOR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴, 인접한 탄소가 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 아릴, -C(O)NR4R5또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-C6알콕시;
R21-아릴; 인접한 탄소가 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 아릴; R41-헤테로아릴; 및 인접한 탄소 원자가 C3-C5알킬렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체 W에 의해 치환되고;
R4및 R5는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4및 R5는 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2NR7-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R6은 H, C1-C6알킬, 페닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 아미노(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R8, R10및 R11은 R1및 -OR1로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 임의의 이중 결합이 존재하는 경우에는, R10이 존재하지 않고;
R9는 H, OH, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 할로(C1-C6)알킬이며;
B는 -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,,시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-(여기서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이며, R12및 R12a는 H, C1-C6알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)이고;
X는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, -O- 또는 -NR6-이거나, 또는 X는 상기 결합이 존재하지 않는 경우에는, H, -OH 또는 -NHR20이며;
Y는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, =O, =S, (H,H), (H,OH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이거나, 또는 이러한 결합이 존재하지 않는 경우에는, Y는 =O, =NOR17, (H,H), (H,OH), (H,SH), (H, C1-C6알콕시) 또는 (H, -NHR45)이고;
R15는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, 존재하지 않으며; 상기 결합이 존재하지 않는 경우에는, R15는 H, C1-C6알킬, -NR18R19또는 -OR17이거나; 또는
Y는또는이고 R15는 H 또는 C1-C6알킬이며;
R16은 C1-C6저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R17, R18및 R19는 H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R20은 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, -C(O)R6또는 -SO2R6이고;
R21은 수소, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)-아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, 헤테로아릴 또는 -C(=NOR17)R18로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R22및 R23은 수소, R24-(C1-C10)알킬, R24-(C2-C10)알케닐, R24-(C2-C10)알키닐, R27-헤테로사이클로알킬, R25-아릴, R25-아릴(C1-C6)알킬, R29-(C3-C7)사이클로알킬, R29-(C3-C7)사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C1-C10)알콕시, R24-(C2-C10)알케닐옥시, R24-(C2-C10)알키닐옥시, R27-헤테로사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알케닐옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R22및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께, 또는 R23및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께, 3 내지 10개 원자의 R42-치환된 카보사이클릭 환 또는 4 내지 10개 원자의 R42-치환된 헤테로사이클릭 환(여기서, 1 내지 3개 환 구성원은 -O-, -NH- 및 -SO0-2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)을 독립적으로 형성하는데, 단 R22및 R10이 환을 형성하는 경우, 임의의 이중 결합은 존재하지 않고;
R24는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, R35-아릴, (C1-C10)알킬-C(O)-, (C2-C10)알케닐-C(O)-, (C2-C10)알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R26-(C3-C7)사이클로알킬, R26-(C3-C7)사이클로알케닐, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C2-C10)알케닐옥시, R24-(C2-C10)알키닐옥시, R27-헤테로사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알케닐옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
R25는 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 R41-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이거나, 또는 인접한 환 탄소 상의 2개의 R25그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R26은 수소, 할로겐 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
R27은 수소, R28-(C1-C10)알킬, R28-(C2-C10)알케닐, R28-(C2-C10)알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
R28은 수소, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이며;
R29는 수소, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
R30, R31및 R32은 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C10)알킬, R25-아릴(C1-C6)알킬, R33-(C3-C7)사이클로알킬, R34-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R25-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R33은 수소, (C1-C6)알킬, OH-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
R35는 수소, (C1-C6)알킬, -OH, 할로겐, -CN, (C1-C6)알콕시, 트리할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, -OCF3, OH-(C1-C6)알킬, -CHO, -C(O)(C1-C6)알킬아미노, -C(O)디((C1-C6)알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고;
R36은 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 디할로(C1-C6)알킬 또는 트리플루오로(C1-C6)알킬이며;
R37및 R38은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R37및 R38은 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
R39및 R40은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40중의 R39및 R40은 이들이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께, 5 내지 8개의 환 구성원을 갖는 사이클릭 락탐을 형성하고;
R41은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, -OCF3, OH-(C1-C6)알킬, -CHO 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이며;
R42는 수소, -OH, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R43은 -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30또는 -NHCOOR17이며;
R44는 H, C1-C6알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6알킬, 할로겐, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이고;
R45는 H, C1-C6알킬, -COOR16또는 -SO2이다.
R2, R8, R10및 R11은 각각 바람직하게는 수소이다. R3은 바람직하게는 수소, OH, C1-C6알콕시, -NHR18또는 C1-C6알킬이다. 변수 n은 바람직하게는 0이다. R9는 바람직하게는 H, OH 또는 알콕시이다. R1은 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다. 이중 점선은 바람직하게는 단일 결합을 나타내고; X는 바람직하게는 -O-이고, Y는 바람직하게는 =O 또는 (H,-OH)이다. B는 바람직하게는 트랜스 -CH=CH-이다. Het는 바람직하게는 피리딜, 치환된 피리딜, 퀴놀릴 또는 치환된 퀴놀릴이다. Het 상의 바람직한 치환체(W)는 R21-아릴, R41-헤테로아릴 또는 알킬이다. Het가 5-위치에서 R21-아릴, R41-헤테로아릴 또는 알킬에 의해 치환된 2-피리딜, 또는 6-위치에서 알킬에 의해 치환된 2-피리딜인 화합물이 보다 바람직하다. R34는 바람직하게는 (H,H) 또는 (H,OH)이다.
R22및 R23은 바람직하게는, OH, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, 트리플루오로(C1-C10)알킬, 트리플루오로(C2-C10)알케닐, 트리플루오로(C2-C10)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, R25-아릴, R25-아릴(C1-C6)알킬, R25-아릴하이드록시(C1-C6)알킬, R25-아릴-알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, OH-(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C10)알콕시 및 R27-헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬 중에서 선택된다. R22및 R23이 (C1-C10)알킬 및 OH-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 트롬빈 수용체 길항제 화합물은 항혈전, 항혈소판 응집, 항아테롬성 동맥경화증, 항재발 협착증 및 항응고 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 혈전증 관련 질환은 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 재발 협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전증, 심근 경색, 사구체신염, 혈전성 및 혈전색전성 발작, 말초 혈관성 질환, 기타 심혈관성 질환, 뇌 허혈증, 염증성 장애 및 암 뿐만 아니라 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역할을 하는 기타 장애이다.
카나비노이드(CB2) 수용체와 결합하는 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 및 호흡기 장애, 예를 들면, 가역성 기도 폐색증, 만성 천식 및 기관지염을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한, 당해 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 혈전증, 혈소판 응집, 응고, 암, 염증성 질환 또는 호흡기 질환을 치료하는데 상기 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 재발 협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전증, 심근 경색, 사구체신염, 혈전성 발작, 혈전색전성 발작, 말초 혈관성 질환, 뇌 허혈증, 암, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 가역성 기도 폐색증, 만성 천식 또는 기관지염을 치료하는데 있어서의 당해 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이, 열거된 한 가지 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다는 것도 고려된다.
또 다른 국면에서는, 본 발명이 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 재발 협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전증, 뇌 허혈증, 발작, 신경변성 질환 및 암과 연관된 질환을 치료하는데 있어서 트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 노르-세코 힘바신(nor-seco himbacine) 유도체에 관한 것이다. 트롬빈 수용체 길항제는 프로테아제 활성화 수용체(PAR) 길항제로서 또한 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 카나비노이드(CB2) 수용체와도 결합되므로, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 및 호흡기 장애, 예를 들면, 가역성 기도 폐색증, 만성 천식 및 기관지염을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "알콕시"는 유사하게, 탄소수 1 내지 6의 알콕시그룹을 지칭한다.
플루오로알킬, 디플루오로알킬 및 트리플루오로알킬은 말단 탄소가 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자에 의해 치환되는 알킬 쇄를 의미하는데, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2또는 -CH2CH2F이다. 할로알킬은 1 내지 3개의 할로 원자에 의해 치환된 알킬 쇄를 의미한다.
"알케닐"은 공액되거나 공액되지 않은, 쇄 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 유사하게, "알키닐"은 쇄 내에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄가 2개의 기타 변수와 결합하여 2가인 경우에는, 용어 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 알케닐 및 알키닐 쇄는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 쇄 상에서의 치환은 쇄의 길이, 및 치환체의 크기와 종류에 따라서 좌우된다. 당업자는 보다 긴 쇄가 다중 치환체를 수용할 수 있고, 보다 짧은 알킬 쇄, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이 할로겐에 의해 다중 치환될 수 있지만, 그 밖에도, 수소 이외의 단지 1개 또는 2개의 치환체 만을 가질 것으로 예상할 것이다. 보다 짧은 불포화 쇄, 예를 들면, 에테닐 및 에티닐은 일반적으로 치환되지 않거나, 또는 이용 가능한 탄소 결합의 수에 따라서, 치환이 1개 또는 2개 그룹으로 제한된다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 포화 탄소 환을 의미하는 반면, "사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 지칭하는데, 기타 그룹에 대한 부착점에는 모든 위치 및 입체 이성체가 포함된다. "사이클로알케닐"은 3 내지 7개의 원자와 하나 이상의 불포화 결합을 가지지만, 방향족 특성을 나타내지는 않는 탄소 환을 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"은 4 내지 5개의 탄소 원자와, 탄소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분과 결합된 -O-, -S- 및 -NR7-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자로 구성된 5 또는 6개 원자의 포화 환을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 2-피롤리디닐, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로-2-푸라닐, 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 테트라하이드로-4-피라닐, 2-모르폴리닐 및 2-티오모르폴리닐이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 지칭한다.
R4와 R5가 결합하여, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하는 경우, 이와 같이 형성된 환은 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐이고, 이러한 피페라지닐 환은 4-위치 질소에서 그룹 R7에 의해 치환될 수도 있다.
"디하이드록시(C1-C6)알킬"은 2개의 상이한 탄소 원자 상에서 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 쇄를 지칭한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자와 2 내지 9개의 탄소 원자로 구성된 5 내지 10개 원자의 단일 환 또는 벤조 융합된 헤테로 방향족 그룹을 의미하는데, 단 상기 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 못한다. 상기 환 질소의 N-옥사이드 뿐만 아니라 환 질소가 C1-C4알킬 그룹에 의해 치환되어 4급 아민을 형성하는 화합물도 포함된다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에닐(즉, 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴 및 벤조푸라자닐이다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. W-치환된 헤테로아릴은 치환 가능한 환 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 치환체를 갖는 그룹, 인접한 탄소 원자가 알킬렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 그룹, 또는 Het 환 내의 질소가 R21-아릴 또는 W에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬 치환체에 의해 치환될 수 있는 그룹을 지칭한다.
용어 "Het"는 바로 전에 정의된 바와 같은 단일 환 및 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹 뿐만 아니라 트리사이클릭 그룹, 예를 들면, 벤조퀴놀리닐(예: 1,4 또는 7,8) 또는 페난트롤리닐(예: 1,7; 1,10; 또는 4,7)로써 예시된다. Het 그룹은 탄소 환 구성원에 의해 그룹 B와 연결되는데, 예를 들면, Het는 2-피리딜, 3-피리딜또는 2-퀴놀릴이다.
인접한 탄소 원자가 알킬렌 그룹과 환을 형성하는 헤테로아릴 그룹의 예는 2,3-사이클로펜테노피리딘, 2,3-사이클로헥세노피리딘 및 2,3-사이클로헵테노피리딘이다.
용어 "임의의 이중 결합"은 화학식 I에 대한 구조의 중간 환 내의 단일 점선으로써 제시된 결합을 지칭한다. 용어 "임의의 단일 결합"은 화학식 I의 구조 내에서 Y 및 R15가 부착된 탄소와 X 간의 이중 점선으로써 제시된 결합을 지칭한다.
예를 들어, R4및 R5가 치환체 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 언급한 내용은 R4및 R5가 독립적으로 선택된다는 것을 의미할 뿐만 아니라 R4또는 R5변수가 분자 내에 1회 이상 존재하는데, 이때 마다 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다. 당업자는 치환체(들)의 크기와 종류가 존재할 수 있는 치환체의 수에 영향을 미칠 것이라는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 부분입체이성체 및 회전 이성체를 포함한 모든 이성체가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 순수한 형태와 혼합물 형태(라세믹 혼합물 포함) 모두의 (+)- 및 (-)-이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시킴으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 전형적인 바람직한 화합물은 다음 입체 화학을 갖는다:
절대 입체 화학을 갖는 화합물이 보다 바람직하다.
당업자는 몇몇 화학식 I의 화합물의 경우, 하나의 이성체가 다른 이성체 보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낼 것이라는 것을 인지할 것이다.
염기성 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 자유 염기 형태는, 상기 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도 측면에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이의 각각의 자유 염기 형태와 등가이다.
본 발명의 특정 화합물은 산성(예를 들면, 카복실 그룹을 갖는 화합물)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 금 및 은 염이다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들면, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 형성된 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 다음에 기재된 방법에 의해 제조한다.
식 1A의 화합물[여기서, n은 0이고, 임의의 이중 결합은 존재하지 않으며, 단일 결합은 Y가 부착된 탄소와 X 사이에 존재하고, X는 -O-이며, Y는 =O이고, B는 -CH=CH-이며, Het는 W-치환된 피리딜이고, R3, R8, R9, R10및 R11은 각각 수소이며, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다]은 식 II의 알데히드[여기서, 변수들은 상기 정의한 바와 같다]를 식 III의 포스포네이트[여기서, W는 상기 정의한 바와 같다]와 축합시킴으로써 제조할 수 있다:
유사한 공정을 사용하여, 기타 임의로 치환된 Het 그룹을 포함하는 화합물을 제조할 수 있다. 당업자는 이들 공정이 광학적 활성 또는 라세믹 화합물을 제조하는데 동등하게 적용 가능하다는 것을 인식할 것이다.
식 IA의 화합물을 다비스(Davis) 시약((1S)-(+)-(10-캄포르설포닐)-옥사지리딘) 및 LHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 처리함으로써, 이를 상응하는 화합물[여기서, R3은 OH이다]로 전환시킬 수 있다.
식 II의 알데히드는 디에노산으로부터 제조할 수 있는데, 예를 들면, R1이 H이고 R2가 메틸인 식 IIa의 화합물은 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다:
공지된 방법에 의해 제조된 식 4의 알킨을 표준 조건을 이용하여 식 3의 디에노산으로 에스테르화시켜 에스테르 5를 수득한다. 수소 하에 린들라(Lindlar) 촉매를 사용하여 5의 삼중 결합을 선택적으로 환원시켜 중간체 6을 수득하고, 이를 약 185℃에서 열 폐환 반응시킨 다음 염기 처리하여 중간체 7을 수득한다. 에스테르 7을 산화백금의 존재 하에 수소화 반응시켜 상기 중간체 포화된 카복실산을 수득하고, 이를 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드를 수득한 다음, 이를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화트리부틸틴을 사용하여 환원시킴으로써 알데히드 IIa로 전환시킨다.
식 3의 디에노산은 시판용이거나 용이하게 제조된다.
식 II의 알데히드는 티오피란 환을 개방시킴으로써 제조할 수도 있는데, 예를 들면, 상기 정의한 바와 같은 식 IIa의 화합물은 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다:
식 4의 알킨을 수소 하에 린들라 촉매를 사용하여 환원시켜 알켄 13을 수득한다. 이 알켄 13을 표준 조건을 이용하여 식 12의 디에노산으로 에스테르화시켜 에스테르 14를 수득한다. 약 185℃에서 열 폐환 반응시킨 다음, 염기 처리시켜 중간체 15를 수득한다. 에스테르 15를 중간체 카복실산으로 전환시키고, 이중 결합을 백금 촉매의 존재 하에 수소화시킴으로써 환원시킨다. 이어서, 상기 산을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드를 수득하고, 이를 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화트리부틸틴을 사용하여 환원시킴으로써 알데히드 18로 전환시킨다. 18 상의 알데히드 잔기를 환원제, 예를 들면, NaBH4로 처리한 다음, 특정 시약, 예를 들면, 라니 니켈로 처리함으로써 황 함유 환을 개방시켜 알코올 19를 수득한다. 이어서, 상기 알코올을 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)의 존재 하에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)를 사용하여 산화시켜 알데히드 IIa를 수득한다.
W가 아릴 또는 R21-아릴인 식 III의 포스포네이트는 트리플루오로메틸페닐-치환된 화합물 IIIa를 제조하기 위해 바로 다음에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다:
시판용 하이드록시피리딘 유도체를, 트리플산 무수물을 사용하여 상응하는트리플레이트로 전환시킨 다음, 이를 스즈키(Suzuki) 조건 하에 Pd(O)의 존재 하에 시판용 붕소산과 커플링시킨다. 이로써 생성된 생성물을 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 디에틸클로로포스포네이트로 급냉시킴으로써 상기 포스포네이트로 전환시킨다.
또 다른 한편, W가 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물은 트리플레이트 중간체를 사용하여 W가 -OH인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 3-하이드록시-6-메틸피리딘을 트리이소프로필실릴 클로라이드로 처리하고, 이로써 생성된 하이드록시-보호된 화합물을 중간체 IIIa를 제조하기 위해 상기 언급된 바와 같이 포스포네이트로 전환시킨다. 이어서, 트리이소프로필실릴-보호된 중간체를 중간체 II와 반응시키고, 보호 그룹을 표준 조건 하에 제거한다. 이로써 생성된 화학식 I의 화합물[여기서, W는 OH이다]을 CH2Cl2등의 용매 중에서 실온 하에 트리플산 무수물과 반응시킨 다음, 트리플레이트를 승온 및 불활성 대기 하에, Pd(PPh3)4및 염기(예: K2CO3)의 존재 하 용매(예: 톨루엔) 중에서 임의로 치환된 아릴붕소산, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐붕소산과 반응시킨다.
W가 치환된 하이드록실 그룹(예: 벤질옥시)인 화학식 I의 화합물은, 적합한 용매(예: 아세톤) 중에서 K2CO3등의 염기의 존재 하에 할로겐-치환된 화합물, 예를 들면, 임의로 치환된 벤질 브로마이드로 환류시킴으로써, W가 하이드록시인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Het가 탄소 원자를 통하여 W에 의해 치환되거나(예를 들면, 이때 W는 알킬,알케닐 또는 아릴알킬이다) 또는 질소 원자를 통하여 W(즉, -NR4R5)에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물은, W가 클로로알킬인 화학식 I의 화합물을 중간체로서 사용하여 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. W가 극성 그룹, 예를 들면, 하이드록시 알킬, 디하이드록시알킬, -COOH, 디메틸아미노 및 -COH인 화학식 I의 화합물은 반응식 4[여기서, 출발 물질은 W가 알케닐인 화학식 I의 화합물이다]에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 다음 반응식 3 및 4는 각종 W-치환된 화합물을 제조하기 위해 널리 공지된 반응 조건을 나타낸다[상기 반응식에서, X는 -O-이고, Y는 =O이며, R15는 존재하지 않고, R1은 메틸이고, R2, R3, R9, R10및 R11은 각각 H이며, B는 -CH=CH-이고, Het는 2-피리딜이다]:
당업자는 존재하는 치환체가 기재된 반응 조건에 영향을 받지 않는 한은, 상기 반응식에 기재된 것과 유사한 반응이 기타 화학식 I의 화합물에 대해서도 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
임의의 단일 결합(이중 점선으로써 나타냄)이 존재하지 않고, X가 OH이며, Y가 OH이고 R15가 H이며 나머지 변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 임의의 단일 결합이 존재하고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R15가 존재하지 않는 상응하는 화합물을 환원제(예: LAH)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
임의의 단일 결합이 존재하고, X가 -O-이며, Y가 (H,OH)이고 R15가 존재하지 않으며 나머지 변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 임의의 단일 결합이 존재하고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R15가 존재하지 않는 상응하는 화합물을 특정 시약(예: DIBAL)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이로써 생성된 화합물[여기서, Y는 (H,OH)이다]은, 하이드록시 화합물을 시약[예: BF3·OEt2]의 존재 하에 적당한 알칸올과 반응시킴으로써 Y가 (H,알콕시)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. Y가 (H,OH)인 화합물은, 하이드록시 화합물을 저온 하에 불활성 용매(예: CH2Cl2) 중에서 BF3·OEt2및 Et3SiH로 처리함으로써 Y가 (H,H)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수도 있다.
R9가 수소인 화학식 I의 화합물은 산화제(예: SeO2)로 가열함으로써 R9가 하이드록시인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가 H이고, R3이 H 또는 OH이며 W1이 R21-아릴, R41-헤테로아릴, 아미노 또는 하이드록실아미노 유도체인 식 IB의 화합물은 각종 표준 화학적 변환, 예를 들면, 스즈키 반응, 스틸레(Stille) 커플링 및 부흐발트(Buchwald) 아민화를 사용하여, W가 5-브로모인 식 1A의 화합물(식 23 또는 24의 화합물)로부터 제조한다. 반응식 5는 2,5-디브로모피리딘으로부터의 공정을 나타낸다:
포스포네이트 22를 2 단계 변환에 의해 공지된 알코올 21로부터 제조한다: 상기 알코올을 CH3SO2Cl로 처리하여 메실레이트를 제공한 다음, 이를 나트륨 디에틸포스파이트로 전위시켜 22를 제공한다. 다비스 시약을 사용하여 중간체 23을 또한 α-하이드록시화시켜 알코올 24를 제공할 수 있다. 23과 24 모두를 반응식 6에 제시된 바와 같이 각종 동족체로 전환시킬 수 있다:
반응식 6에 제시된 바와 같이, 브로마이드(23 또는 24)를 팔라듐 촉매 작용 조건 하에 붕소산과 커플링시킬 수 있다(방법 1). 이러한 붕소산이 작용성 그룹을 보유하는 경우, 이를 연속해서 변환시킬 수 있다. 유사하게, 아릴-주석 화합물(방법 2), 아릴-아연 화합물(방법 3) 및 아민(방법 4)을 커플링시킬 수 있다. 비닐 에테르와의 헥(Heck) 반응으로 케토-그룹을 도입할 수 있으며, 이를 연속해서 작용성화시킬 수 있다(방법 5). 촉매로서 구리(I) 트리플레이트를 사용하여 이미다졸을 커플링시킬 수 있다(방법 6). 상기 브로마이드를 시아니드로 전환시킬 수 있으며, 이를 연속해서, 예를 들어, 테트라졸로 변환시킬 수 있다(방법 7).
반응식 7에 제시된 바와 같은 딜스-알더(Diels-Alder) 전략을 사용하여, 각종 디에노산 3을 알코올 25와 커플링시키고, 에스테르 26을 열 폐환 반응시켜 딜스-알더 생성물 1C를 제공할 수 있다:
알코올 25를 다음과 같이 제조한다:
알코올 25를 용이하게 입수 가능한 (R)-(+)-3-부틴-2-올 27로부터 제조한다. 이 알코올을 이의 TBDPS 에테르로서 보호시키고, 알킨을 탈양성자화한 다음, 파라포름알데히드로 급냉시켜 알코올 29를 제공한다. 상기 알킨을 퀴놀린의 존재 하에 린들라 촉매를 사용하여 환원시켜 시스-알켄을 수득하고, 알릴성 알코올을 산화시켜 알데히드 30을 제공하며, 이를 알코올 25로 전환시킨다.
R22가 -CH2OC(O)CH3또는 이의 유도체이고, R23이 에틸이며 R2가 H이고 나머지 변수가 IA에 대해 정의된 바와 같은 식 ID의 화합물은, 개환 반응시킴으로써 상응하는 테트라하이드로피란 동족체로부터 제조할 수 있다. 식 ID의 화합물은 널리 공지된 방법에 의해 기타 화학식 I의 화합물, 예를 들면, R22가 -CH2OH인 식 IE의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응이 반응식 8에 제시되어 있다:
3-포밀-5,6-디하이드로-2H-피란(공지된 화합물)으로부터 출발하고 반응식 1에서 사용된 바와 유사한 과정을 사용하여, 테트라하이드로피란 동족체 31을 제조할 수 있다. BBr3을 사용하여 상기 환을 위치선택적으로 개방시킬 수 있고, 상기 알코올을 보호시켜 아세테이트 ID를 수득할 수 있다. NaCNBH3를 사용하여 브로마이드 환원시킨 다음, 아세테이트 탈보호시켜 알코올 IE를 수득한다.
상기 공정에 대한 출발 물질은 시판되고 있거나, 당해 분야에 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 널리 공지된 과정에 의해 제조된다.
상기 공정에 관련되지 않은 반응성 그룹은 통상적인 보호 그룹과의 반응 동안 보호시킬 수 있으며, 이러한 보호 그룹은 반응 후에 표준 과정에 의해 제거할 수 있다. 다음 표 A는 몇몇 독특한 보호 그룹을 나타낸다:
본 발명은 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화학식 I의 화합물은 통상적인 모든 경구 투여형, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제, 카키제, 현탁제 또는 용제로 투여할 수 있다. 제형 및 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 통상적인 부형제 및 부가제, 및 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제에는 비독성의 화합성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 등이 포함된다.
상기 인용된 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 체중 1kg당 1일 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10mg이다. 평균 체중이 70kg인 경우, 투여량 수준은 1일 약물 약 0.1 내지 약 700mg을 단일 용량으로 투여하거나 2 내지 4회분으로 나누어 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.
다음은 출발 물질 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 실시예이다. 이러한 과정에서, 다음 약어가 사용된다: 실온(rt), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸 에테르(Et2O), 메틸(Me), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 디메틸포름아미드(DMF), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
제조예 1
단계 1:
[참조: J. Org. Chem., 59(17)(1994), p. 4789].
단계 2:
0℃에서 300ml THF 중의 60% NaH(7.42g, 185.5mmol, 1.3당량)의 현탁액에 트리에틸포스포노 아세테이트(37ml, 186.5mmol, 1.3당량)을 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 단계 1의 생성물(14.0g, 142.7mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 수성 NH4Cl(500ml)을 가함으로써 상기 반응물을 급냉시키고, THF를 증발시키며, 수성 상을 Et2O 3 x 200ml로 추출하며, 합한 유기 층을 염수(300ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 조 혼합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(5% Et2O-헥산)하여 액체 18.38g(77% 수율)을 수득한다.
단계 3:
THF 및 MeOH(각 40ml) 중의 단계 2의 생성물(6.4g, 38mmol)의 용액에 H2O(40ml) 중의 KOH의 용액(6.4g, 114mmol, 3당량)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키며, H2O(100ml) 및 1N HCl(150ml)을 가한다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 100ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O(150ml) 및 염수(150ml)로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 결정성 고체를 5.26g(99% 수율) 수득한다.
단계 4:
CH2Cl2(70ml) 중의 단계 3의 생성물(2.0g, 14.3mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.5ml, 28.7mmol, 2당량)를 가한 다음 DMF(33㎕, 3몰%)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켜 조 산 클로라이드를 수득하고, 이를 CH2Cl2(70ml)에 용해시키며 0℃로 냉각시킨다. 이에 DMAP(175mg, 1.43mmol, 0.1당량)을 가하고, CH2Cl2(5ml) 중의 알코올 4(2.62g, 12.8mmol, 0.9당량)의 용액을 가한 다음 Et2N(4ml, 28.7mmol, 2당량)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, Et2O(200ml)로 희석시키며, 수성 NaHCO3및 염수(각 200ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시킨다. 상기 용액을 여과시키고, 농축시키며, 생성된 잔사를 5% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 담황색 수지를 3.56g(85%) 제공한다.
단계 5:
THF(50ml) 중의 단계 4의 생성물(3.19g, 9.8mmol)의 용액에 린들라 촉매(320mg, 10중량%) 및 퀴놀린(230㎕, 2.0mmol, 0.2당량)을 가한다. 이 현탁액을, 출발 물질이 소모될 때까지 1기압 H2하에 교반시킨다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨 다음 증발시킨다. 수지를 EtOAc(250ml)에 용해시키고, 1N HCl(3 x 100ml) 및 염수(100ml)로 세척한다. 상기 용액을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 조 알켄을 3.17g 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 6:
m-크실렌(100ml) 중의 단계 5의 생성물(3.15g, 9.6mmol)의 용액을 185℃에서 10시간 동안 가열한다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, DBU(290㎕, 1.94mmol, 0.2당량)과 함께 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 10%EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 엑소 생성물을 1.1g(35%) 수득한다.
단계 7:
EtOAc(30ml) 중의 단계 6의 생성물(1.35g, 4.1mmol)의 용액에 10% Pd-C(140mg, 10중량%)을 가하고, 현탁액을 H2발룬 하에 5시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시킨다. 조 물질을 MeOH(30ml)에 용해시키고, PtO2(100mg)을 가하며, 혼합물을 50Psi H2하의 파르(Parr) 용기 속에서 2일 동안 진탕시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켜 발포체로서의 산을 980mg(99%) 수득한다.
단계 8:
CH2Cl2(20ml) 중의 단계 7의 생성물(490mg, 2.04mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(360㎕, 4.13mmol, 2당량)을 가한 다음 DMF 1방울을 가한다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 제거하여 조 산 클로라이드를 제공하고, 이를 톨루엔(20ml)에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 이에 Pd(PPh3)4(236mg, 0.20mmol, 0.1당량)을 가한 다음 Bu3SnH(825㎕, 3.07mmol, 1.5당량)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, 25% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지로서 표제 화합물 220mg(48%)을 수득한다.
제조예 2
단계 1:
문헌[참조: McGinnis and Robinson, J. Chem. Soc., 404(1941), 407]의 과정에 따라서 티오피란 에날을 제조한다.
단계 2:
0℃에서 THF(200ml) 중의 60% NaH(6.3g, 158mmol, 1.3당량)의 현탁액에 메틸 디에틸포스포노아세테이트(29ml, 158mmol, 1.3당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 용액을 THF(100ml) 중의 단계 1의 생성물(15.6g, 122mmol)의 용액에 옮기고, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 수성 NH4Cl(500ml)을 가함으로써 반응물을 급냉시키고, THF를 증발시킨다. 수성 상을 Et2O(3 x 200ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O 및 염수(각 200ml)로 세척한다. 이 용액을 MgSO4상으로 건조시키고, 농축시키며, 이로써 생성된 잔사를 5% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 오일을 13.0g(58%) 수득한다.
단계 3:
THF 및 MeOH(각 50ml) 중의 단계 2의 생성물(13.0g, 70.6mmol)의 용액에H2O(50ml) 중의 KOH(11.9g, 212mmol, 3.0당량)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, H2O(100ml)로 희석시키며, 1N HCl로 산성화한다. 수성 상을 EtOAc(3 x 200ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O 및 염수(각 300ml)로 세척한다. 이 용액을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며 증발시켜 담황색 고체를 11.66g(97%) 수득한다.
단계 4:
EtOAc(120ml) 중의 4(5.2g)의 용액에 린들라 촉매(520mg)를 가하고, 현탁액을 1기압 H2하에 교반시킨다. 촉매의 또 다른 분획(500mg)을 45분 후에 가하고, 혼합물을 30분 더 교반시킨다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 증발시켜 목적하는 알켄을 5.2g(99%) 수득한다.
단계 5:
0℃에서 CH2Cl2(60ml) 중의 단계 3의 생성물(2.45g, 14.39mmol)의 용액에 DCC(3.27g, 15.85mmol, 1.1당량)을 가한 다음, DMAP(352mg, 2.88mmol, 0.2당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이에 CH2Cl210ml 중의 단계 4의 알코올 3.27g(15.85mmol, 1.1당량)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 Et2O 350ml로 희석시키고, 수성 시트르산 2 x 200ml, 수성 NaHCO3200ml 및 염수 200ml로 세척한다. 이 용액을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며, 농축시킨 다음, 이로써 생성된 잔사를 6% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지를 2.1g(41%) 수득한다.
단계 6:
m-크실렌(50ml) 중의 단계 5의 생성물(2.1g, 5.85mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 속에서 200℃ 하에 6시간 동안 가열한다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, DBU(178㎕, 1.19mmol, 0.2당량)과 함께 1시간 동안 교반시키고, 농축시킨 다음 15% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 목적하는 엑소 생성물을 1.44g(69%) 수득한다.
단계 7:
-78℃에서 CH2Cl2(10ml) 중의 단계 6의 생성물(750mg, 2.09mmol)의 용액에 CH2Cl2중의 BBr3(1M 용액 4.2ml)을 가한다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 수성 K2CO3(100ml)에 따라 붓는다. 수성 상을 Et2O(2 x 50ml)로 세척하고, 유기 층을 수성 K2CO3(50ml)로 역 추출한다. 합한 수성 상을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc(3 x 50ml)로 추출한다. EtOAc 층을 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 산을500mg(89%) 제공한다.
단계 8:
MeOH(30ml) 중의 단계 7의 생성물(500mg, 1.86mmol)의 용액에 AcOH(3ml) 및 PtO2(250mg)을 가하고, 현탁액을 40 Psi H2하의 파르 용기 속에서 1.5일 동안 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과 제거하고, 용액을 농축시키며, 이로써 생성된 잔사를 AcOH-MeOH-CH2Cl2혼합물(0.5:2:97.5 v/v/v)에 용해시키고, 짧은 SiO2칼럼을 통하여 여과시켜 환원된 생성물 400mg(79%)을 수지로서 수득하는데, 이는 정치시켜 두면 고형화된다.
단계 9:
CH2Cl2(4ml) 중의 단계 8의 생성물(97mg, 0.36mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(94㎕)을 가한 다음 DMF 1방울을 가한다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시켜 조 산 클로라이드를 제공하고, 이를 톨루엔(3ml)에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 이에 Pd(PPh3)4(42mg, 0.04mmol, 0.1당량)을 가한 다음 Bu3SnH(94㎕)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, 25% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 알데히드 73mg(80%)을 제공한다.
단계 10:
0℃에서 MeOH(10ml) 중의 단계 9의 생성물(90mg, 0.35mmol)(4:1 v/v)의 용액에 과량의 NaBH4를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨다. 반응물을 수성 NH4Cl(50ml)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 20ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며 농축시켜 조 알코올을 제공한다. MeOH-THF(6ml, 1:1 v/v) 중의 알코올의 용액을, 과량의 라니 니켈을 함유하는 플라스크에 가하고, 이를 디옥산 및 THF로 세척한다. 이 현탁액을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 냉각시키며, 여과시키고, 농축시킨 다음 25% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지로서 표제 화합물 54mg(67%)을 제공한다.
제조예 3
단계 1:
문헌[참조: Wang et al., Tet. Lett. 41, (2000), p.4335-4338]에 기재된 과정에 따라서 제조한다.
단계 2:
약 -30℃로 유지시킨 CH2Cl2(300ml) 중의 단계 1의 생성물(20g, 106mmol) 및 Et3N(17.8ml, 128mmol, 1.2당량)의 용액에 CH3SO2Cl(9.1ml, 118mmol, 1.1당량)을 서서히 가한다. 이 슬러리를 0℃까지 가온시키는 동안 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(500ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을Et2O(2 x 200ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 NaHCO3(2 x 300ml) 및 염수(300ml)로 세척한다. 이 용액을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며 증발시켜 조 메실레에티를 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용한다.
단계 3:
실온에서 THF(500ml) 중의 60% NaH(8.5g, 212mmol, 2.0당량)의 현탁액에 디에틸포스파이트(27.4ml, 213mmol, 2당량)를 1방울씩 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이러한 혼탁한 용액에 THF(125ml) 중의 단계 2의 생성물의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. H2O(500ml)를 가함으로써 반응물을 급냉시키고, THF를 증발시키며 수성 층을 EtOAc(4 x 150ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 K2CO3(2 x 300ml), 염수(300ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과시키고, 증발시킨 다음 조 생성물을 5:95 CH3OH-CH2Cl2로 크로마토그래피하여 오일을 31.7g(97%) 수득한다.
제조예 4
0℃에서 THF(100ml) 중의 제조예 3의 생성물(15g, 49mmol, 1.5당량)의 용액에 THF 중의 1M LHMDS(49ml, 49mmol, 1.5당량)을 가하고, 이 용액을 30분 동안 교반시킨다. 이에 Ti(OiPr)4(14.4ml, 49mmol, 1.5당량)을 가한 다음, THF(30ml) 중의 제조예 1의 생성물(7.3g, 32mmol)의 용액을 가하며, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시킨다. 이 용액을 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트(300ml)로 희석시키고, THF를 증발시킨다. 이 슬러리를 EtOAc(4 x 100ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100ml)로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며, 농축시킨 다음, 이로써 생성된 조 생성물을 15:85 EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 발포체 11.8g(96%)를 제공한다.
제조예 5
-78℃에서 THF(100ml) 중의 제조예 4의 생성물(7.2g, 19mmol)의 용액에 THF 중의 1M LHMDS(23ml, 23mmol, 1.2당량)을 가한다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 -78℃로 다시 냉각시킨다. 이에 THF(50ml) 중의 (1S)-(+)-(10-캄포르설포닐)옥사지리딘(6.0g, 26mmol, 1.4당량)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 용액에 수성 NH4Cl(300ml)를 가하고, THF를 증발시키며, 수성 층을 EtOAc(4 x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과시키고, 농축시킨 다음, 조 생성물을 15:20:65 EtOAc-CH2Cl2-헥산으로 크로마토그래피하여 발포체 6.4g(85%)을 제공한다.
제조예 6
단계 1:
실온에서 CH2Cl2(100ml) 중의 (R)-(+)-3-부틴-2-올(5ml, 64mmol)의 용액에 DMAP(780mg, 6.4mmol, 0.1당량), 3급-부틸클로로디페닐실란(17.4ml, 67mmol, 1.05당량) 및 Et3N(9.8ml, 70mmol, 1.1당량)을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, Et2O(400ml)로 희석시키며, 1N HCl(2 x 200ml), 수성 NaHCO3(200ml), 염수(200ml)로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 오일을 약 20g을 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
-78℃에서 THF(200ml) 중의 단계 1의 생성물의 용액에 헥산 중의 2.5M BuLi(30.4ml, 76mmol, 1.1당량)을 가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반시키며, 고체 파라포름알데히드(4.15g, 138mmol, 2.0당량)를 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 수성 NH4Cl(500ml)를 가함으로서 급냉시킨다. THF를 증발시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 200ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 300ml) 및 염수(300ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시킨 후, 조 물질을 10% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지를 16.5g(71%) 제공한다.
실시예 1
0℃에서 THF(8ml) 중의 포스포네이트(650mg, 2.01mmol, 2당량)의 용액에 헥산 중의 BuLi(2.5M 용액 790㎕, 2.0mmol, 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, Ti(OiPr)4(590㎕, 2.0mmol, 2당량)을 가하며, 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 이에 THF(3ml) 중의 제조예 1의 생성물(220mg, 0.98mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 용액에 수성 로셀레스(Rochelles) 염(100ml)을 가하고 THF를 증발시킨다. 수성 층을 EtOAc(3 x 30ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(50ml)로 세척한다. 이 용액을 MgSO4상으로 건조시키며, 농축시킨 후, 이로써 생성된 잔사를 20% EtOAc-헥산으로크로마토그래피하여 수지로서 표제 화합물(240mg, 62%)을 제공한다.
적당한 포스포네이트를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 다음 화합물 1A를 제조한다:
실시예 2
CH2Cl2(3ml) 중의 제조예 2의 생성물(50mg, 0.22mmol)의 용액에 NMO(78mg, 0.67mmol, 3당량) 및 4Å 분자체(약 50mg)를 가한다. 10분 동안 교반시킨 후, TPAP(8mg, 0.02mmol, 0.1당량)을 가하고, 교반을 40분 더 지속시킨다. 이 혼합물을 Et2O(20ml)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키며 농축시켜 잔사를 제공한다. 이 잔사를 30% EtOAc-헥산으로 용출시키면서, 짧은 SiO2플러그를 통해 여과시켜 알데히드를 38mg 제공한다.
0℃에서 THF(1.5ml) 중의 포스포네이트(210mg, 0.56mmol, 3.3당량)을 함유하는 또 다른 플라스크에 헥산 중의 BuLi의 2M 용액(224㎕, 0.56mmol, 3.3당량)을 가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. THF 1.5ml 중의 상기 알데히드의 용액을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 EtOAc(20ml)로 희석시키고, H2O(2 x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과, 농축시킨 다음, 25% EtOAc-헥산을 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제하여 표제 화합물을 9mg 제공한다.
유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 또한 제조한다:
실시예 6
-78℃에서 THF(8ml) 중의 실시예 1의 생성물(540mg, 1.37mmol)의 용액에 THF 중의 1M LHMDS 용액(1.65ml, 1.65mmol, 1.2당량)을 가한다. 이 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이를 -78℃로 다시 냉각시키고, THF(4ml) 중의 (1S)-(+)-(10-캄포르설포닐)옥사지리딘(475mg, 2.10mmol, 1.5당량)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 서서히 가온시킨다. 이 혼합물에 수성 NH4Cl(100ml)을 가하고, 이를 EtOAc(3 x 30ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 30ml 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 농축시킨 다음 15:20:65 EtOAc-CH2Cl2-헥산으로 크로마토그래피하여 수지를 390mg(69%) 제공한다.
제조예 4 또는 5의 브로마이드 용액을, 반응이 완료될 때까지 100℃에서 톨루엔:EtOH:H2O(4:2:1, v/v/v) 중의 붕소산(1.0 내지 2.0당량), K2CO3(4당량) 및 Pd(PPh3)4(5 내지 10몰%)와 함께 가열함으로써, 스즈키 커플링 과정을 예시한다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하며, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과, 농축시킨 다음, 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 화합물을 제공한다.
상기 언급된 스즈키 커플링 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 7
실시예 8
적당한 시약을 사용하여 스즈키 커플링 과정을 수행하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R3, R22, R23및 W는 다음 표에서 정의한 바와 같다(Me는 메틸이고, Et는 에틸이며 Ph는 페닐이다):
실시예 9
무수 톨루엔(5ml) 중의 제조예 5의 생성물(0.127mmol)에 아닐린(0.254mmol, 2당량), 인산칼륨(0.380mmol, 3당량), 팔라듐 아세테이트(6.5몰%) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(13몰%)을 가한다. 이 혼합물을 N2로 2분 동안 버블링시킨 다음, 밀봉된 튜브 속에서 120℃로 가열한다. 16시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 따라 부으며 Et2O(3x)로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 건조 증발시킨다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2 내지 5% CH3OH)함으로써 정제하여 목적하는 생성물을66% 수율로 수득한다.
유사한 과정을 사용하여, 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, W는 다음 표에서 정의한 바와 같다:
실시예 10
단계 1-3:
단계 1: EtOAc(50ml) 중의 제조예 6의 알킨(3.1g, 9.2mmol), 퀴놀린(215㎕, 1.8mmol, 0.2당량) 및 린들라 촉매(310mg, 10중량%)의 현탁액을 1기압 H2(발룬) 하에 교반시키고, 이 반응을 NMR로써 모니터한다. 반응을 완료시킨 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 수지를 약 3.4g 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용한다.
단계 2:데스-마틴 시약(4.28g, 10.1mmol, 1.1당량)을 실온에서 CH2Cl2(30ml) 중의 단계 1의 생성물과 NaHCO3(1.54g, 18.3mmol, 2당량)의 혼합물에 가하고 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 Et2O(60ml)으로 희석시키고,H2O(100ml) 중의 Na2S2O3·5H2O(4.55g, 18.3mmol, 2당량) 및 NaHCO3(1.54g, 18.3mmol, 2당량)의 용액으로 희석시키며, 두 층이 청명해질 때까지 격렬하게 교반시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 Et2O(2 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 Na2S2O3/NaHCO3용액(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 알데히드 약 3.5g을 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용한다.
단계3:0℃에서 THF(30ml) 중의 식의 포스포네이트(3.9g, 12.1mmol, 1.3당량)의 용액에 광유 중의 60% NaH(480mg, 12.0mmol, 1.3당량)을 가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 이에 THF(15ml) 중의 단계 2의 생성물 용액을 가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 수성 NH4Cl(200ml)로 희석시킨다. THF를 증발시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 75ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시킨 다음, 잔사를 5% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지를 4.0g(87%) 제공한다.
단계 4:
0℃에서 THF(30ml) 중의 실릴 에테르(4.0g, 7.88mmol)의 용액에 THF 중의 1M TBAF(11.8ml, 11.8mmol, 1.5당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 이를 수성 NH4Cl(150ml)로 희석시키고, THF를 증발시키며, 수성 층을 EtOAc(3 x 60ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 H2O(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시킨 다음, 잔사를 30% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지를 2.0g(94%) 제공한다.
단계 5:
CH2Cl2(2ml) 중의 단계 4의 알코올(110mg, 0.41mmol) 및 산(85mg, 0.61mmol, 1.5당량)의 용액에 DCC(130mg, 0.63mmol, 1.5당량) 및 DMAP(10mg, 0.08mmol, 0.2당량)을 가하고, 반응이 완료될 때까지 0℃에서 교반시킨다. 이 혼합물을 Et2O(50ml)로 희석시키고, 수성 NaHCO3(2 x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 10% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 수지를 135mg(84%) 제공한다.
단계 6:
톨루엔(10ml) 중의 단계 5의 테트라엔(130mg)의 용액을 185℃ 하의 밀봉된 튜브 속에서 7시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키며 DBU 10㎕와 함께 3시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시키고 조제적 크로마토그래피함으로써 정제하여 수지를 63mg(49%) 수득한다.
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R11, R22, R23및 W는 다음 표에서 정의한 바와 같다(Me는 메틸이고, Et는 에틸이며 Bn은 벤질이다):
실시예 11
밀봉된 튜브 속에서 톨루엔(5ml) 중의 제조예 4(100mg), 2-(트리-n-부틸스태닐)피리딘(292mg) 및 Pd(PPh3)4(31mg)의 용액을 N2로 버블링시키고, 120℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석시키고, EtOAc로 추출하며, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 2% CH3OH-CH2Cl2로 크로마토그래피하여 수지를 83mg 제공한다.
상기 수지를 THF(5ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키며, THF(290㎕) 중의 1M LHMDS의 용액을 가하며, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 -78℃로 냉각시킨다. 이에 THF 중의 (1S)-(+)-(10-캄포르설포닐)옥사지리딘(76mg)의 용액을 가한다. 약 1.5시간 동안 교반시킨 후, 수성 NH4Cl를 가함으로써 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시키고 잔사를 조제적 TLC함으로써 정제하여 표제 화합물을 20mg 수득한다. HRMS: 393.2185(MH+), 계산치 393.2178.
유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
상기식에서, W는 다음 표에 정의된 바와 같다:
실시예 12
단계 1:-78℃에서 THF(2ml) 중의 옥사졸(75㎕, 1.1mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5M BuLi(465㎕, 1.2mmol, 2.2당량)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 이에 Et2O 중의 0.5M ZnCl2(4.3ml, 2.2mmol, 4당량)을 가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 0℃에서 30분 동안 교반시킨다.
단계 2:별개로, 0℃에서 THF 중의 Pd(PPh3)2Cl2(37mg, 0.05mmol)의 현탁액에 헥산 중의 2.5M BuLi(43㎕, 0.11mmol)을 가하고, 이 현탁액을 20분 동안 교반시킨다. 이 용액을 단계 1의 아연염에 가한 다음, 제조예 4의 생성물(200mg, 0.5mmol)에 가하고, 이 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이를 냉각시키고, 수성 NH4Cl(60ml)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시킨 다음, 조제적 TLC함으로써 정제하여 수지를 29mg 제공한다. HRMS: 367.2025(MH+), 계산치 367.2022.
실시예 13
단계 1:
밀봉된 튜브 속에서 DMF(1.5ml) 중의 제조예 5(60mg, 0.15mmol), Et3N(26㎕, 0.19mmol, 1.2당량), 비스(디페닐포스피노)프로판(3mg, 7μmol, 5몰%), Pd(OAc)2(1.7mg, 7.6μmol, 5몰%) 및 비닐 n-프로필 에테르(85㎕, 0.76mmol, 5당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키며 2N HCl(2ml)와 함께 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음 잔사를 조제적 TLC함으로써 정제하여 케톤을 25mg 제공한다.
단계 2:
피리딘(0.5ml) 중의 단계 1의 생성물(13mg, 36μmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8mg, 0.12mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl(30ml)로 희석시키고 EtOAc(2 x 10ml)로 추출하며, 합한 유기 층을 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 조제적 TLC함으로써 정제하여 수지로서 표제 화합물을 13mg 제공한다. HRMS: 373.2113(MH+), 계산치 373.2127.
유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 14
밀봉된 튜브 속에서 m-크실렌(3ml) 중의 제조예 5(100mg, 0.25mmol), 이미다졸(35mg, 0.51mmol, 2.0당량), 구리(I)트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(13mg, 0.026mmol, 0.1당량), 1,10-페난트롤린(46mg, 0.26mmol, 1당량), 디벤질리덴아세톤(6mg, 0.026mmol, 0.1당량) 및 Cs2CO3(125mg, 0.38mmol, 1.5당량)의 혼합물을 아르곤과 함께 버블링시키고, 130℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NH4Cl(40ml)로 희석시키며 CH2Cl2(3 x 10ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 조제적 TLC함으로써 정제하여 표제 화합물을 43mg(44%) 제공한다. HRMS: 382.2133(MH+), 계산치 382.2131.
유사한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 15
밀봉된 튜브 속에서 DMF(10ml) 및 H2O(100㎕, 1용적%) 중의 제조예 5(1.0g, 2.54mmol), Zn(CN)2(300mg, 2.56mmol, 1당량), Pd2(dba)3(116mg, 0.13mmol, 5몰%) 및 디페닐포스피노페로신(170mg, 0.31mmol, 12몰%)의 혼합물을 아르곤과 함께 버블링시키고 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150ml)로 희석시키고, H2O(3 x 50ml), 염수(50ml)로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨 다음, 조 생성물을 30% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 아릴시아니드를 800mg(93%) 제공한다.
밀봉된 튜브 속에서 DMF(2ml) 중의 아릴시아니드(100mg, 0.29mmol), NaN3(115mg, 1.77mmol, 6당량) 및 NH4Cl(95mg, 1.78mmol, 6당량)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한다. 이를 실온으로 냉각시키고, H2O(10ml)로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하며, 농축시킨 다음, 조 생성물을 조제적 TLC함으로써 정제하여 고체로서 표제 화합물을 50mg 수득한다. HRMS: 384.2033(MH+), 계산치 384.2036.
실시예 16
단계 1:
CH2Cl2중의 화합물 31a(여기서, W는 3-플루오로페닐이다)(480mg, 1.2mmol)의 용액에 CH2Cl2중의 BBr3의 1M 용액(11.7ml, 11.7mmol, 10당량)을 가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 다음, 수성 NaHCO3(100ml)로 희석시킨다. 약 30분 동안 교반시킨 후, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2 x 40ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 조 알코올을 수득한다.
이러한 조 알코올을 CH2Cl2(12ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, Ac2O(225㎕, 2.4mmol, 2당량)을 가한 다음, DMAP(27mg, 0.24mmol, 0.2당량) 및 Et3N(0.5ml, 3.6mmol, 3당량)을 가한다. 약 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc(80ml)로 희석시키고, 수성 NaHCO3(2 x 50ml) 및 염수로 세척한다. 이 용액을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨 다음, 잔사를 40% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 실시예 16-A를 350mg(56%) 제공한다. HRMS: 530.1336, 계산치 530.1342.
단계 2:
HMPA(1ml) 중의 실시예 16-A(53mg, 0.1당량), NaCNBH3(32mg, 0.5mmol, 5당량)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키며, H2O(30ml)로 희석시키고, EtOAc(3 x 15ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(20ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음, 조제적 TLC함으로써 정제하여 수지를 27mg 제공한다. 이에 CH3OH-H2O 혼합물(9:1 v/v의 2ml) 중의 K2CO3(32mg)을 가하고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 H2O(30ml)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10ml)로 추출하며, 합한 유기 층을 염수(10ml)로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시킨 다음 짧은 SiO2플러그를 통하여 여과시켜 수지로서 실시예 16-B를 17mg(72%) 제공한다. HRMS: 410.2126,계산치 410.2131.
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R3, R22, R23및 W는 다음 표에서 정의한 바와 같다(Me는 메틸이고, Et는 에틸이다):
다음 제형예는 본 발명의 몇몇 투여형을 예시한 것이다. 각각에서, 용어 "활성 화합물"은 당해 화학식 I의 화합물을 지정한다.
실시예 A- 정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식품 등급, 정제수 30 40
중의 10% 페이스트
4 옥수수 전분, 식품 등급 45 40
5 마그네슘 스테아레이트3 7
총 300 700
제조 방법:
항목 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 항목 3과 함께 과립화한다. 필요한 경우, 축축한 과립을 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통하여 분쇄시킨다. 이러한 축축한 과립을 건조시킨다. 필요한 경우 건조된 과립을 스크리닝하고 항목 4와 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압축시키고 적합한 정제기 상에서 칭량한다.
실시예 B- 캅셀제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식품 등급 40 70
4 마그네슘 스테아레이트 NF4 7
총 250 700
제조 방법:
항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 4를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적합한 캡슐화기 상에서 적합한 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
화학식 I의 화합물의 활성은 다음 과정으로 결정할 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 과정:
[ 3 H]haTRAP의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg) 및 10% Pd/C(5.07mg)을 DMF(250㎕) 및 디이소프로필에틸아민(10㎕)에 현탁시킨다. 이 용기를 3중 수소(tritium) 라인에 부착시키고, 액체 질소에서 동결시킨 다음 탈기시킨다. 이어서, 3중 수소 기체(342mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료될 무렵, 과량의 3중 수소를 제거하고, 반응된 펩티드 용액을 DMF(0.5ml)로 희석시키며, 여과시켜 촉매를 제거한다. 수집된 조 펩티드의 DMF 용액을 물로 희석시키고 동결 건조시켜 불안정한 3중 수소를 제거한다. 고체 펩티드를 물에 재용해시키고, 동결 건조 공정을 반복한다. 3중 수소화 펩티드([3H]haTRAP)를 0.1% 수성 TFA 0.5ml에 용해시키고, 다음 조건을 사용하여 HPLC함으로써 정제한다: 칼럼,Vydac C18, 25cm x 9.4mm I.D.; 이동 상, (A) 수중 0.1% TFA, (B) CH3CN 중의 0.1% TFA; 구배, 30분에 걸쳐 (A/B) 100/0 내지 40/60; 유속, 5ml/min; 탐지, 215nm 하의 UV. [3H]haTRAP의 방사 화학 순도는 HPLC로 분석한 결과 99%이다. 18.4Ci/mmol의 특이 활성에서 14.9mCi의 배치가 수득되었다.
혈소판 막의 제조
수집한 지 48시간 이내에 노스 저지 혈액 센터(North Jersey Blood Center; East Orange, NJ)로부터 수득한 혈소판 농축물 20단위를 대상으로 하여, 문헌[참조: Natarajan et al.,Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151(1995)]의 방법 변형법을 이용하여 혈소판 막을 제조한다. 모든 단계를 승인된 생물학적 위험 안전성 조건 하에서 4℃에서 수행한다. 혈소판을 4℃에서 100xg 하에 20분 동안 원심분리시켜 적혈구를 제거한다. 상등액을 경사 제거하고, 3000xg 하에 15분 동안 원심분리시켜 혈소판을 펠릿화한다. 혈소판을 10mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150mM NaCl, 5mM EDTA에서 재현탁시켜 총 용적이 200ml가 되게 하고, 4400xg 하에 10분 동안 원심분리시킨다. 이 단계를 2회 더 반복한다. 혈소판을 5mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5mM EDTA에 재현탁시켜 최종 용적이 대략 30ml가 되게 하고, 다운스(Dounce) 균질화기에서 20스트로크로 균질화시킨다. 막을 41,000xg로 펠릿화시키고, 40 내지 50ml의 20mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1mM EDTA, 0.1mM 디티오트레이톨에 재현탁시키고, 10ml 분취량을 액체 N2에서 동결시킨 다음 -80℃에서 저장한다. 막 제조를 완료하기 위해, 분취량을 해동시키고, 모은 다음, 다운스 균질화기에서 5스트로크로 균질화시킨다. 막을 펠릿화하고, 10mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4, 5mM EDTA에서 3회 세척하며, 20 내지 25ml의 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA 및 1% DMSO에서 재현탁시킨다. 막 분취량을 액체 N2에서 동결시키고 -80℃에서 저장한다. 막은 3개월 이상 동안 안정적이었다. 혈소판 농축물 20단위는 전형적으로, 막 단백질 250mg을 생성시켰다. 로리(Lowry) 검정법으로 단백질 농도를 결정하였다[참조: Lowry et al.,J. Biol. Chem., 193:265-275(1951)].
고 처리량 트롬빈 수용체 방사성 리간드 결합 검정
문헌[참조: Ahn et al.,Mol. Pharmacol., 51: 350-356(1997)]의 트롬빈 수용체 방사성 리간드 결합 검정의 변형법을 이용하여, 트롬빈 수용체 길항제를 스크리닝하였다. 본 검정은 최종 검정 용적 200㎕로 96웰 Nunc 판(Cat. No. 269620)에서 수행한다. 혈소판 막 및 [3H]haTRAP을 결합용 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.1% BSA)에서 각각 0.4mg/ml 및 22.2nM으로 희석시킨다. 시험 화합물의 스톡 용액(100% DMSO 중의 10mM)을 100% DMSO에서 추가로 희석시킨다. 달리 지시되지 않는 한, 희석된 화합물 용액 10㎕ 및 방사성 리간드 90㎕(5% DMSO 중의 최종 농도 10nM)를 각 웰에 가하고, 막 100㎕(40㎍ 단백질/웰)을 가함으로써 반응을 출발한다. 결합은 5% DMSO에 의해 실재적으로 억제되지 않았다. 화합물을 3가지 농도(0.1, 1 및 10μM)에서 시험하였다. 상기 판을 덮고, 실온에서 1시간 동안 랩-라인(Lab-Line) 역가 판 진탕기 상에서 온화하게 와동 혼합한다. 팩카드 위니필터(Packard UniFilter) GF/C 필터 판을 0.1% 폴리에틸렌이민 중에서1시간 이상 동안 침지시킨다. 팩카드 필터메이트 유니버살 수거기를 이용하여, 항온 배양된 막을 수거하고, 이를 300㎕의 빙냉 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA로 신속하게 4회 세척한다. 마이크로신트(MicroScint) 20 신틸레이션 칵테일(25㎕)을 각 웰에 가하고, 이 판을 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) 미세판 신틸레이션 계수기로 계수한다. 특이 결합은 총 결합 마이너스 과량(50μM)의 표지되지 않은 haTRAP의 존재 하에 관찰된 비특이적 결합으로서 정의된다. 트롬빈 수용체에 대한 [3H]haTRAP 결합 화합물에 의한 억제율(%)은 다음 관계식으로부터 계산하였다:
억제율(%)=
총 결합 - 시험 화합물의 존재 하에서의 결합x 100
총 결합 - 비특이적 결합
재료
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2및 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2는 공급원[AnaSpec Inc.(San Jose, CA)]에 의해 주문 합성하였다. 이들 펩티드의 순도는 >95%이다. 3중 수소 기체(97%)는 공급원[EG&G Mound, Miamisburg Ohio]으로부터 구입하였다. 상기 기체를 연속적으로 부하하고 IN/US Systems Inc. Trisorber 상에 저장하였다. 마이크로신트 20 신틸레이션 칵테일은 공급원[Packard Instrument Co.]로부터 수득하였다.
시노몰로거스(cynomolgus) 전혈에서의 생체외 혈소판 응집에 대한 프로토콜
약물 투여 및 혈액 채집:
의식이 있는 채로 전기 의자에 앉힌 시노몰로거스 원숭이를 30분 동안 평형을 유지시킨다. 시험용 약물 주입을 위해 침상 카테터를 팔 정맥에 삽입한다. 또 다른 침상 카테터를 다른 팔 정맥이나 복재 정맥(saphenous vein)에 삽입하여 혈액 샘플링용으로 사용한다. 해당 화합물을 경구 투여하는 실험에서는, 단지 1개의 카테터 만을 사용한다. 항응고제로서 트롬빈 억제제 CVS 2139(100㎍/0.1ml 식염수)를 함유하는 바큐테이너(vacutainer) 튜브에 기선 혈액 샘플(1-2ml)을 채집한다. 이어서, 약물을 30분에 걸쳐 정맥내 주입한다. 혈액 샘플(1ml)을, 약물 주입을 종결한 지 30, 60, 90분 후에 5, 10, 20, 30분 동안 채집한다. PO 실험에서는, 섭식 캐뉼라를 사용하여 해당 약물을 동물에게 투여한다. 투여한 지 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360분 후에 혈액 샘플을 채집한다. 혈액 0.5ml를 전혈 응집용으로 사용하고, 또 다른 0.5ml는 해당 약물 또는 이의 대사물의 혈장 농도 측정용으로 사용한다. 다음에 기재된 바와 같이 혈액 샘플을 채집한 직후에 응집을 수행한다.
전혈 응집:
혈액 샘플 0.5ml를 식염수 0.5ml에 가하고 크로노로그(Chronolog) 전혈 응집측정기에서 37℃로 가온시킨다. 이와 동시에, 임피던스 전극을 식염수에서 37℃로 가온시킨다. 혈액 샘플을 교반 봉과 함께 가열 블록 웰에 놓아 두고, 상기 임피던스 전극을 혈액 샘플 내에 놓아둔 다음 채집 소프트웨어를 시작한다. 이러한 소프트웨어는 기선이 안정화될 때까지 수행한 다음 20Ω교정 체크를 수행한다. 20Ω은컴퓨터 소프트웨어에 의해 발생된 그래프 상의 4블록에 상응한다. 조정 가능한 용적 피펫(5 내지 25㎕)으로 효능제(haTRAP)를 가하고, 응집 곡선을 10분 동안 기록한다. 효능제 투여한 지 6분 이내에 최대 응집값을 기록한다.
시험관내 혈소판 응집 과정:
문헌[참조: Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., and Connolly, T.M.,Throm. Res.,77:453-463(1995)]의 방법에 따라서 혈소판 응집 연구를 수행한다. 항응고제로서 ACD를 사용하여 정맥 천자에 의해, 7일 이상 동안 아스피린을 투여하지 않은 건강한 사람 대상체로부터 혈액을 수득한다. 15℃에서 15분 동안 100xg 하에 원심분리시킴으로써 혈소판 풍부 혈장을 제조한다. 혈소판을 3000xg으로 펠릿화하고, 1mM EGTA 및 20㎍/ml 아피라제(apyrase)를 함유하는 완충 식염수에서 2회 세척하여 응집을 억제시킨다. 0.2mg/ml 사람 피브리노겐이 보충된 완충 식염수에서 실온 하에 응집을 수행한다. 시험 화합물과 혈소판을 96-웰 평저 판에서 60분 동안 예비항온 배양하였다. 0.3μM haTRAP 또는 0.1U/ml 트롬빈을 가하고 이 혼합물을 랩-라인 역가 판 진탕기를 사용하여 신속하게 와동(속도 7)시킴으로써 응집을 개시한다. 응집율(%)은 스펙트로맥스(Spectromax) 판 판독기에서 405nm에서의 투광도 증가율로서 모니터한다.
생체내 항종양 과정:
문헌[참조: S.Even-Ram et al.,Nature Medicine, 4,8(1988), p.909-914]에 보고된 과정에 따라서, 누드 마우스 내의 사람 유방암종 모델에서의 시험을 수행한다.
카나비노이드 CB2 수용체 결합 검정
문헌[참조: Showalter et al.(1996,J. Pharmacol Exp Ther.278(3), 989-99)]의 과정을 약간 변형시켜, 사람 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 결합을 수행한다. 모든 검정을 최종 용적 100㎕에서 수행한다. 시험 화합물을 DMSO 중의 10nM로 재현탁시킨 다음, 50mM 트리스, pH 7.1, 3mM MgCl2, 1mM EDTA, 50% DMSO에서 일련으로 희석시킨다. 이어서, 각각의 희석된 샘플 분취량(10㎕)을 96-웰 미세역가 판의 개개의 웰에 옮긴다. 사람 CB2 형질감염된 CHO/Ki 세포(Receptor Biology, Inc.)로부터의 막을 결합용 완충액(50mM 트리스, pH 7.1, 3mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.1% 지방산 무함유 소 혈청 알부민)에 재현탁시킨 다음, 결합 반응물에 가한다(매 검정마다 50㎕ 중의 약 15㎍). 결합용 완충액 중에 희석된 [3H]CP-55,940(특이 활성=180Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Mass.)을 부가함으로써 반응을 개시한다. 결합 반응물 중의 최종 리간드 농도는 0.48nM이다. 실온에서 2시간 동안 항온 배양한 후, TomTec Mach 3U 96-웰 세포 수거기(Hamden, Ct)를 사용하여 예비처리된(0.5% 폴리에틸렌이민; Sigma P-3143) GF-C 필터 판(Unifilter-96, Packard)을 통하여 여과시킴으로써 막을 수거한다. 판을 100㎕ 결합 완충액에서 10회 세척하고, 막을 공기 건조시킨다. 탑카운트 NXT 미세판 신틸레이션 및 발광 계수기(Packard, Meriden, Ct)를 사용하여 팩카드 옴니신트(Omniscint) 20 신틸레이션 유체를 부가한 후 막 상의 방사능을 정량화한다. 프리즘 20b.(GraphPad Software, San Diego, Ca)를 사용하여 비-선형 회귀 분석을 수행한다.
상기 언급된 바와 같은 시험 과정을 사용하여, 화학식 I의 대표적인 화합물의 트롬빈 수용체 IC50값(즉, 트롬빈 수용체를 50% 억제하는 것으로 관찰된 농도)이 1 내지 1000nM, 바람직하게는 1 내지 100nM, 보다 바람직하게는 1 내지 20nM이라는 사실을 밝혀내었다. CB2 Ki 값은 1 내지 1000nM, 바람직하게는 1 내지 200nM, 보다 바람직하게는 1 내지 100nM의 범위이다.

Claims (11)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    Z는 -(CH2)n-;(이때, R10은 존재하지 않는다); 또는(이때, R3은 존재하지 않는다)이고;
    단일 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    이중 점선은 임의의 단일 결합을 나타내고;
    n은 0 내지 2이며;
    R1및 R2는 H, C1-C6알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 티오(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2가 함께, =O 그룹을 형성하고;
    R3은 H, 하이드록시, C1-C6알콕시, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6알킬, 할로겐, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시-(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이며;
    R34는 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 경우에, (H,R3), (H,R43), =O 또는 =NOR17이고, R34는 이중 결합이 존재하는 경우에는 R44이고;
    Het는 1 내지 13개의 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성된 5 내지 14개 원자의 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로 방향족 그룹인데, 여기서 환 질소는 C1-C4알킬 그룹과 4급 그룹 또는 N-옥사이드를 형성할 수 있고; Het는 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되며, 이러한 Het 그룹은 H; C1-C6알킬; 플루오로(C1-C6)알킬; 디플루오로(C1-C6)알킬; 트리플루오로(C1-C6)알킬; C3-C7사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OH-(C1-C6)알킬 또는 =O에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬; C2-C6알케닐; R21-아릴(C1-C6)알킬; R21-아릴(C2-C6)알케닐; R21-아릴옥시; R21-아릴-NH-; 헤테로아릴(C1-C6)알킬; 헤테로아릴(C2-C6)알케닐; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴-NH-; 하이드록시(C1-C6)알킬; 디하이드록시(C1-C6)알킬; 아미노(C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬; 디((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬; 티오(C1-C6)알킬; C1-C6알콕시; C2-C6알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; (C1-C6)알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시-(C1-C6)알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; (C1-C6)알콕시; -C(=NOR17)R18;
    (C1-C6)알킬, 아미노, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, 아릴; 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -COOR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴, 인접한 탄소가 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 아릴, -C(O)NR4R5또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-C6알콕시;
    R21-아릴; 인접한 탄소가 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 아릴; R41-헤테로아릴; 및 인접한 탄소 원자가 C3-C5알킬렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹과 환을 형성하는 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체 W에 의해 치환되고;
    R4및 R5는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4및 R5는 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2NR7-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
    R6은 H, C1-C6알킬, 페닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 아미노(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R8, R10및 R11은 R1및 -OR1로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,단 임의의 이중 결합이 존재하는 경우에는, R10이 존재하지 않고;
    R9는 H, OH, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 할로(C1-C6)알킬이며;
    B는 -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,, 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-(여기서, n3은 0 내지 5이고, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이며, R12및 R12a는 H, C1-C6알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)이고;
    X는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, -O- 또는 -NR6-이거나, 또는 X는 상기 결합이 존재하지 않는 경우에는, H, -OH 또는 -NHR20이며;
    Y는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, =O, =S, (H,H), (H,OH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이거나, 또는 이러한 결합이 존재하지 않는 경우에는, Y는 =O, =NOR17, (H,H), (H,OH), (H,SH), (H, C1-C6알콕시) 또는 (H, -NHR45)이고;
    R15는 이중 점선이 단일 결합을 나타내는 경우에는, 존재하지 않으며; 상기 결합이 존재하지 않는 경우에는, R15는 H, C1-C6알킬, -NR18R19또는 -OR17이거나; 또는
    Y는이고 R15는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    R16은 C1-C6저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R17, R18및 R19는 H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R20은 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, -C(O)R6또는 -SO2R6이고;
    R21은 수소, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)-아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, 헤테로아릴 또는 -C(=NOR17)R18로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R22및 R23은 수소, R24-(C1-C10)알킬, R24-(C2-C10)알케닐, R24-(C2-C10)알키닐, R27-헤테로사이클로알킬, R25-아릴, R25-아릴(C1-C6)알킬, R29-(C3-C7)사이클로알킬,R29-(C3-C7)사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C1-C10)알콕시, R24-(C2-C10)알케닐옥시, R24-(C2-C10)알키닐옥시, R27-헤테로사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알케닐옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R22및 R10은 이들이 부착된 탄소와 함께, 또는 R23및 R11은 이들이 부착된 탄소와 함께, 3 내지 10개 원자의 R42-치환된 카보사이클릭 환 또는 4 내지 10개 원자의 R42-치환된 헤테로사이클릭 환(여기서, 1 내지 3개 환 구성원은 -O-, -NH- 및 -SO0-2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)을 독립적으로 형성하는데, 단 R22및 R10이 환을 형성하는 경우, 임의의 이중 결합은 존재하지 않고;
    R24는 수소, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, R35-아릴, (C1-C10)알킬-C(O)-, (C2-C10)알케닐-C(O)-, (C2-C10)알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R26-(C3-C7)사이클로알킬, R26-(C3-C7)사이클로알케닐, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C2-C10)알케닐옥시, R24-(C2-C10)알키닐옥시, R27-헤테로사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬옥시, R29-(C3-C7)사이클로알케닐옥시, R29-(C3-C7)사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
    R25는 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 및 R41-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이거나, 또는 인접한 환 탄소 상의 2개의 R25그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
    R26은 수소, 할로겐 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
    R27은 수소, R28-(C1-C10)알킬, R28-(C2-C10)알케닐, R28-(C2-C10)알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
    R28은 수소, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이며;
    R29는 수소, (C1-C6)알킬, -OH, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
    R30, R31및 R32은 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C10)알킬, R25-아릴(C1-C6)알킬, R33-(C3-C7)사이클로알킬, R34-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R25-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R33은 수소, (C1-C6)알킬, OH-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
    R35는 수소, (C1-C6)알킬, -OH, 할로겐, -CN, (C1-C6)알콕시, 트리할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, -OCF3, OH-(C1-C6)알킬, -CHO, -C(O)(C1-C6)알킬아미노, -C(O)디((C1-C6)알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)C(O)(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고;
    R36은 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 디할로(C1-C6)알킬 또는 트리플루오로(C1-C6)알킬이며;
    R37및 R38은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R37및 R38은 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
    R39및 R40은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40중의 R39및 R40은 이들이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께, 5 내지 8개의 환 구성원을 갖는 사이클릭 락탐을 형성하고;
    R41은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, -OCF3, OH-(C1-C6)알킬, -CHO 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이며;
    R42는 수소, -OH, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R43은 -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30또는 -NHCOOR17이며;
    R44는 H, C1-C6알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6알킬, 할로겐, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이고;
    R45는 H, C1-C6알킬, -COOR16또는 -SO2이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0이고; R1이 C1-C6알킬이며; R2, R8, R10및 R11이 각각 수소이고; R9가 H, OH 또는 C1-C6알콕시이며; R3이 수소, OH, C1-C6알콕시, -NHR18또는 C1-C6알킬이고; R34가 (H,H) 또는 (H,OH)인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이중 점선이 단일 결합을 나타내고; X가 -O-이며; Y가 =O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 -CH=CH-이고; Het가 피리딜, W-치환된 피리딜, 퀴놀릴 또는 W-치환된 퀴놀릴이며; W가 C1-C6알킬, R21-아릴, R41-헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R22및 R23이 OH, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, 트리플루오로(C1-C10)알킬, 트리플루오로(C2-C10)알케닐, 트리플루오로(C2-C10)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, R25-아릴, R25-아릴(C1-C6)알킬, R25-아릴하이드록시(C1-C6)알킬, R25-아릴알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬옥시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, OH-(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C10)알콕시 및 R27-헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물
    [상기식에서, R3, R22, R23및 W는 다음 표에서 정의한 바와 같다(Me는 메틸이고, Et는 에틸이며, Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다)]:
    및 다음 식의 화합물
    [상기식에서, R11, R22, R23및 W는 다음 표에서 정의한 바와 같다(Me는 메틸이고, Et는 에틸이며 Bn은 벤질이다)]:
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  7. 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 트롬빈 수용체 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  9. 카나비노이드 수용체 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  10. 혈전증, 혈소판 응집, 응고, 암, 염증성 질환 또는 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  11. 아테롬성 동맥경화증, 재발 협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전증, 심근 경색, 사구체신염, 혈전성 발작, 혈전색전성 발작, 말초 혈관성 질환, 뇌 허혈증, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 당뇨병, 골다공증, 신 허혈증, 뇌졸증, 뇌 허혈증, 신염, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 가역성 기도 폐색증, 만성 천식 또는 기관지염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
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