BRPI0809095A2

BRPI0809095A2 - Redução de eventos adversos após intervenção percutânea através de uso de um antagonista de receptor de trombina

Info

Publication number: BRPI0809095A2
Application number: BRPI0809095-5A
Authority: BR
Inventors: Enrico P Veltri; Madhu Chintala; John T Strony
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-19
Publication date: 2014-09-09
Also published as: CL2008000821A1; JP2010522169A; EP2134344A1; TW200908971A; CA2681597A1; MX2009010268A; AU2008230116A1; US20080234236A1; WO2008118320A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REDUÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS APÓS INTERVENÇÃO PERCUTÂNEA ATRAVÉS DE USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBINA".

Referência - Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados

O presente pedido de patente reivindica o benefício de pedido de patente provisório US 60/896.738 depositado em 23 de março de 2007, pedido de patente provisório US 60/932.628 depositado em 31 de maio de 2007, e pedido de patente provisório US 60/985.051 depositado em 2 de novembro de 2007, todos os quais são aqui incorporados em sua totalidade. Antecedentes da Invenção

Referindo-se a agressivas terapias antitrombóticas e antiplaquetas, eventos clínicos adversos periprocessuais continuam a ocorrer entre pacientes sofrendo intervenção coronária percutânea (“PCI”), por exemplo, angioplastia de coronária, implante de sonda e aterectomia. Os resultados clínicos mais sérios associados com PCI são morte, infartação miocardial (“Ml”) e dissecção aórtica. A descoberta de agentes que reduzem eventos clínicos sem adição de uma desvantagem de sangramento tem sido esquiva atualmente.

Uma variedade de fármacos que interferem com função de plaqueta diminuem morbidez e mortalidade associadas com eventos trombóticos (por exemplo, Ml, acidente vascular cerebral, morte vascular ou a necessidade de revascularização) em pessoas com doença vascular. A despeito de correntes terapias antiplaquetas, pacientes permanecem em risco destes sérios efeitos trombóticos.

Schering-Plough Corporation está atualmente desenvolvendo um antagonista de receptor de trombina (“TRA”) (SCH 530348) para, inter alia, o tratamento de síndrome coronária aguda (“ACS”). SCH 530348 alveja um novo mecanismo de inibição de agregação de plaquetas; ou seja, SCH 530348 inibe agregação de plaquetas através de ligação seletiva a um receptor ativado com protease acoplado - G, PAR-1, o receptor de trombina primário sobre plaquetas humanas. A serina protease, trombina, é o ativador de plaquetas mais potente. Por isso, um agente que interfere seletivamente com a ação celular de trombina em PAR-1 pode ser útil no tratamento, ou prevenção, de doença trombótica arterial. Além disso, um antagonista de receptor de trombina não interferirá com as ações de geração de fibrina de agregação de plaquetas induzida por trombina ou colágeno. Como um resul5 tado, um antagonista de receptor de trombina pode ter o benefício de eficácia sem incrementalmente aumentar sangramento.

Quimicamente, SCH 530348 é: [(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9- [(E)-2-[5-(3-flúor fenil)-2-piridinil] etenil] dodeca-hidro-1-metil-3-oxonafto[2,3-c] furan-6-il] carbamato bissulfato de etila, e tem a seguinte fórmula estrutural:

O

SCH 530348 é mostrado na patente US 7.304.078, formas cris

talinas do sal bissulfato são mostradas na patente 7.235.567, formulações de SCH 530348 são mostradas nos pedidos de patente 11/771.520; 11/771.571; 11/860.165; e 11/960.320 e processos de tratamento de uma variedade de condições são mostrados nos pedidos de patente US 15 10/705.282; 11/613.450; 11/642.505; e 11/642.487, todos os quais são aqui incorporados em suas totalidades. O uso de antagonistas de receptor de trombina em prevenção de eventos cardiovasculares adversos relacionados a procedimentos de desvio cardiopulmonar é ensinado no pedido de patente US 11/613.450, a totalidade do qual é aqui incorporada.

Sumário da Invenção

É um objetivo da invenção prover um processo de prevenção de um evento clínico adverso em um paciente que vai sofrer um procedimento de intervenção coronária percutânea compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um antagonista de receptor de trombina ao paciente.

Em algumas concretizações, o dito evento clínico adverso é uma infartação miocardial, revascularização urgente, ou isquemia requerendo hospitalização.

Em algumas concretizações, o dito antagonista de receptor de trombina é SCH 530348.

Em algumas concretizações, a dita quantidade terapeuticamente efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

Em algumas concretizações, a dita quantidade terapeuticamente efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 2,5 mg.

Em algumas concretizações, o processo ainda compreende administração de uma dose de manutenção de SCH 530348 ao paciente uma vez por dia.

Em algumas concretizações, a dita dose de manutenção é de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg.

Em algumas concretizações, a dita dose de manutenção é de cerca de 40 mg.

Em algumas concretizações, o dito antagonista de receptor de trombina é o sal bissulfato de SCH 530348.

Em algumas concretizações, o dito antagonista de receptor de trombina é selecionado do grupo consistindo em

e F NH Ο, /=(

t-Bu

EtO

OMe

EtO'

Ε-5555

Em algumas concretizações, ο processo ainda compreende ad

ministração ao dito paciente de uma quantidade efetiva de um antiinflamatório não-esteroidal.

Em algumas concretizações, o dito anti-inflamatório nãoesteroidal é aspirina.

Em algumas concretizações, o processo ainda compreende administração ao dito paciente de uma quantidade efetiva de um antagonista de ADP.

maior / menor TIMI, um sangramento maior TIMI, ou um sangramento menor TIMI, ou uma combinação dos mesmos.

Em algumas concretizações, o dito procedimento de intervenção coronária percutânea é selecionado do grupo consistindo em angioplastia de balão, implante de uma sonda, aterectomia, e braquiterapia.

Em algumas concretizações, a dita administração não tem efeito substancial sobre agregação de plaqueta induzida - ADP.

Em algumas concretizações, a dita administração não tem efeito substancial sobre agregação de plaquetas induzida - AA.

10

15 Em algumas concretizações, a dita administração não tem efeito substancial sobre agregação de plaquetas induzida - colágeno.

É um outro objetivo da invenção prover um processo para prevenção de um evento clínico adverso em um paciente que vai sofrer um procedimento de intervenção percutânea para tratar doença de artéria periférica compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um antagonista de receptor de trombina ao paciente.

Em algumas concretizações, a dita quantidade terapeuticamente

efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

Em algumas concretizações, o processo ainda compreende ad

ministração de uma dose de manutenção de SCH 530348 ao paciente uma vez por dia.

Em algumas concretizações, a dita dose de manutenção é de

cerca de 40 mg.

B1 C, e Em algumas concretizações, o dito processo ainda compreende administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um anti-inflamatório não-esteroidal.

Em algumas concretizações, o processo ainda compreende administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um antagonista de ADP.

Em algumas concretizações, o dito antagonista de ADP é clopi

dogrel.

Em algumas concretizações, o dito antagonista de ADP é prasu

grel.

Em algumas concretizações, o dito procedimento de intervenção percutânea é selecionado do grupo consistindo em angioplastia, excisão de placa e enxerto de desvio.

É ainda um outro objetivo da invenção prover um processo para obtenção de pelo menos 80% de inibição de plaquetas em um paciente que vai sofrer um procedimento de intervenção coronária percutânea ou um procedimento de intervenção percutânea periférica compreendendo administra20 ção ao paciente de uma dose de cerca de 40 mg de SCH 530348 pelo menos uma hora antes do início do procedimento.

Estes e outros objetivos serão elucidados na descrição que se

segue.

Breve Descrição das figuras Figura 1 é um fluxograma mostrando o desenho de estudo de

fase 2. Figura 2 é um histograma da porcentagem de sujeitos na coorte PCI mostrando sangramento maior / menor TIMI.

Figura 3 é um histograma da porcentagem de sujeitos na coorte PCI mostrando sangramento TIMI.

Figura 4 é um histograma da porcentagem de sujeitos na coorte

PCI mostrando morte em 60 dias ou MACE.

Figura 5 é um histograma da porcentagem de sujeitos na coorte PCI mostrando morte em 60 dias ou Ml.

Figura 6 mostra a incidência de Ml em pacientes na coorte PCI sobre um período de 7 dias.

Figura 7 é um histograma da porcentagem de sujeitos com pelo menos 80% de inibição de agregação de plaquetas usando TRAP baseado em três doses de carga, agrupados por dose.

Figura 8 é um histograma da porcentagem de sujeitos com pelo menos 80% de inibição de agregação de plaquetas usando TRAP baseado em três doses de carga, agrupados por tempo.

Figura 9 é um histograma da porcentagem de sujeitos com pelo menos 80% de inibição de agregação de plaquetas usando TRAP baseado em três doses de manutenção, agrupados por dose.

Figura 10 é um histograma da porcentagem de sujeitos com pelo

menos 80% de inibição de agregação de plaquetas usando TRAP baseado em três doses de manutenção, agrupados por tempo.

Figura 11 é um histograma da porcentagem de sujeitos com pelo menos 80% de inibição de agregação de plaquetas usando TRAP baseado em três doses de carga, agrupados por dose.

Figura 12 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por TRAP sobre tempo para cada uma de 3 doses de carga, agrupadas por tempo.

A figura 13 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por TRAP sobre o tempo para cada uma de 3 doses de manutenção, agrupadas por tempo.

Figura 14 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por ADP sobre tempo para cada uma de 3 doses de carga.

Figura 15 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por ADP sobre tempo para cada uma de 3 doses de manutenção.

Figura 16 é um histograma de agregação de plaqueta induzida por AA sobre tempo para cada uma de 3 doses de carga.

Figura 17 é um histograma de agregação de plaqueta induzida por AA sobre tempo para cada uma de 3 doses de manutenção.

Figura 18 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por colágeno sobre tempo para cada uma de 3 doses de manutenção em uma concentração de colágeno de 5 pg/ml.

Figura 19 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por colágeno sobre tempo para cada uma de 3 doses de carga em uma concentração de colágeno de 5 pg/ml.

Figura 20 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por colágeno sobre tempo para cada uma de 3 doses de carga em uma concentração de colágeno de 50 pg/ml.

Figura 21 é um histograma de agregação de plaquetas induzida por colágeno sobre tempo para cada uma de 3 doses de manutenção em uma concentração de colágeno de 50 pg/ml.

Figura 22 é uma comparação da curva farmacocinética de con

centração no nível de sangue de SCH 530348 e porcentagem de agregação de plaquetas sobre tempo seguindo administração de cada uma de 3 doses de carga.

Descrição Detalhada da Invenção Como uma efetiva terapia antiplaquetas, antagonistas de recep

tor de trombina podem ter utilidade na prevenção de eventos clínicos adversos associados com PCI. Procedimentos de PCI (ou procedimentos de intervenção coronária percutânea) incluem angioplastia de balão, implante de sondas (metal despido ou revestido com fármaco), aterectomia de laser ou 30 rotatória (um processo no qual um coágulo / placa de sangue é removido do interior de vaso), e braquiterapia (tratamento com radiação para inibir restenose). Schering-Plough Corp. está desenvolvendo SCH 530348, que é um inibidor seletivo do receptor de trombina primário, PAR-1 9receptor-1 ativado com protease), sobre plaquetas humanas. Consistente com seus efeitos inibidores sobre o receptor de trombina, SCH 530348 inibe agrega5 ção de plaquetas humanas estimulada por TRAP (peptídeo de ativação de receptor de trombina) (IC5o =15 nM). Atual desenvolvimento clínico de SCH 530348 é direcionado à aprovação de uma terapia que seja adjuntiva a padrão corrente de cuidados, por exemplo, o antagonista de ADP clopidogrel e aspirina. Entretanto, uma evitação de risco de sangramento através de ad10 ministração de um apropriado antagonista de receptor de trombina como uma monoterapia pode ter potenciais vantagens sobre alguns dos fármacos antiplaquetas correntemente aprovadas tais como Plavix (clopidogrel) e Ticlid (ticolpidina) em certas situações tal como PCI. Além disso, o padrão de cuidados pode evoluir para abranger outros antagonistas de ADP tal como 15 prasugrel. O tratamento de pacientes de PCI através de administração de um antagonista de receptor de trombina como terapia adjuntiva para o padrão de cuidados abrange futuros padrões de cuidados tal como prasugrel, ou qualquer outro antagonista de ADP, e aspirina.

Síndrome aguda de coronária (“ACS”) é um termo guarda-chuva usado para cobrir qualquer grupo de sintomas clínicos compatíveis com isquemia miocardial aguda, incluindo angina instável, e infartação miocardial de elevação de segmento não-ST (MI) e Ml de elevação de segmento ST. Isquemia miocardial aguda está associada com dor de tórax devido a suprimento insuficiente de sangue para o músculo de coração que resulta de doença de artéria coronária (também chamada doença de coronária de coração). Prevenção secundária vincula o tratamento de pacientes que tiveram ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral para prevenir um outro evento cérebrovascular ou cardiovascular. Doença arterial periférica (“PAD”), também conhecida como doença vascular periférica (“PVD”), é uma condição muito comum afetando de 12 a 20 porcento de Americanos de idade de 65 anos e mais velhos. PAD desenvolve-se mais comumente como um resultado de aterosclerose, que ocorre quando colesterol e tecido de cicatriz crescem, formando placa dentro de artérias que estreita e entope as artérias. As artérias entupidas causam diminuído fluxo de sangue para as pernas, o que pode resultar em dor quando caminhando, e eventualmente gangrena e amputação. A evitação de uma responsabilidade de sangramento incrementai 5 introduzida pelo tratamento destas condições cardiovasculares pode ser altamente vantajosa para pacientes afetados, na medida em que estes pacientes podem estar em uma habilidade diminuída para tolerar excessivo sangramento dado que seus sistemas cardiovasculares já podem estar estressados, e eles podem ser de idade avançada.

Em adição ao bloqueio de receptores PAR-1 sobre plaquetas,

SCH 530348 também inibe receptores PAR-1 sobre outras células, incluindo as células endoteliais, células de músculo liso, neutrófilos, leucócitos e monócitos. Em estudos animais publicados usando antagonistas de PAR-1 ou camundongo KO PAR-1, vários investigadores demonstraram efeitos anti15 inflamatórios, incluindo em doenças inflamatórias de intestino. Assim, antagonistas de receptor de trombina podem ter uma ação anti-inflamatória que pode ser benéfica para pacientes PCI que podem sofrer de uma resposta inflamatória a partir de procedimento de angioplastia. Proteínas reativas-C e Iigantes CD40 são consideradas biomarcadores para inflamação, e serão 20 avaliadas em estudos de fase 3.

Os resultados de certos experimentos clínicos com relação a SCH 530348 são descritos abaixo.

Estudos de suscetibilidade de sangramento em macaco

Qualquer novo agente antiplaquetas otimamente deve evitar ris25 co de sangramento incrementai em relação ao atual padrão de cuidados. O risco de sangramento de SCH 530348 foi avaliado em macacos cynomolgus anestesiados nos quais SCH 530348 foi administrado sozinho e junto com aspirina e clopidogrel. Avaliação de sangramento foi conduzida seguindo administração de doses simples de SCH 530348 (1 mg/kg) e/ou aspirina (10 30 mg/kg, ASA) e clopidogrel (2 mg/kg). Quatro grupos de macacos foram dosados oralmente com veículo (o meio usado para dissolver o fármaco, metil celulose 0,4%) ou fármaco (n = 5-6 / grupo): Grupo I: veículo, Grupo II: SCH 530348 (1 mg/kg), Grupo Ill ASA (10 mg/kg) plus clopidogrel (2 mg/kg) e Grupo IV: combinação de SCH 530348, ASA plus clopidogrel. Doses de vários fármacos usados inibiram seus respectivos caminhos de plaqueta por >90% como avaliado por agregação de plaquetas ex-vivo em sangue inte5 gral. Duas horas após dosagem, animais foram anestesiados e risco de sangramento foi avaliado através de tempo de sangramento de molde de antebraço e perda de sangue cirúrgica a partir de um sítio de incisão femural.

Tempo de sangramento molde foi avaliado como se segue. O antebraço do macaco foi raspado de pelos e um corte de precisão (5 mm de 10 comprimento e 1 mm de profundidade) foi feito sobre a pele com um dispositivo de sangramento Simplate (Organon Tehnika). A duração de sangramento através de manchamento de sangue sobre um papel de filtro no sítio de incisão foi determinada. Quando sangue não foi mais absorvido sobre o papel de filtro, sangramento foi considerado “interrompido”. O tempo a partir do 15 início do corte para quando sangramento foi interrompido é definido como o tempo de sangramento molde. Nestes estudos tempo de sangramento foi avaliado em duas ocasiões em aproximadamente 3,5 e 4 horas após dosagem oral com o fármaco.

Perda de sangue cirúrgica foi avaliada como se segue. A artéria femoral e veia femoral da perna traseira do macaco anestesiado foram cirurgicamente isoladas através de corte com uma lâmina de escalpelo. Em adição, dois cortes de 0,5 cm foram feitos sobre o músculo sartorius na área femoral com o dispositivo de sangramento Simplate (Organon Teknika) para iniciar sangramento. Para determinar a perda de sangue cirúrgica, uma almofada de gaze foi colocada no sítio cirúrgico femoral e sangue perdido neste sítio foi absorvido sobre a gaze. A gaze foi substituída com uma nova em minutos. Duas coletas de intervalo de 30 minutos foram realizadas. A gaze contendo o sangue foi imersa em 5 ml de reagente de Drabkin (Sigma Chemical Co.) que lisa as células vermelhas do sangue e forma um produto de reação colorido com a hemoglobina nas células vermelhas de sangue. Uma pequena amostra foi lida em um espectrofotômetro (a 550 nM) e o volume de perda de sangue foi derivado de uma curva padrão. A curva padrão foi estabelecida com quantidades conhecidas de sangue coletado no fim do experimento para cada animal.

Os resultados destes estudos de sangramento de macacos são resumidos na tabela A.

Tabela A.

Grupo I Grupo Il Grupo Ill Grupo IV Tempo de san¬ 3,4 +/- 0,32 4,9+/-0,99 23,2+/-3,98* 21,86+/-4,3* gramento de mol¬ de (minutos) Perda de sangue 0,13+/-0,05 0,18+/-0,03 2,00+/-0,28* 2,03+/-0,23* cirúrgica (ml/h) *< 0,05 vs. grupo veículo.

Dados são apresentados como média +/- margem de erro padrão (“SEM”).

Baseado nos dados na tabela A, administração de veículo ou SCH 530348 resultou em um tempo de sangramento de molde médio de 3,4 e 4,9 minutos e perda de sangue cirúrgica de 0,13 e 0,18 ml/h em Grupos I e

II, respectivamente. Os tempos de sangramento e perda de sangue observadas em Grupos I e Il não são estatisticamente diferentes uns dos outros, demonstrando que SCH 530348 em uma dose de 1 mg/kg não tem qualquer risco de sangramento sobre aquele do veículo. Administração de aspirina plus clopidogrel em Grupo Ill resultou em um acentuado aumento em tempo de sangramento molde de 23,2 minutos vs. 3,4 (Grupo I) e um aumento em perda de sangue cirúrgica de 2,00 vs. 0,13 ml/h (Grupo I). Ambos aumentos foram estatisticamente significante. Assim, um risco de sangramento foi demonstrado para aspirina plus clopidogrel em Grupo III. Entretanto, coadministração de SCH 530348 com aspirina e clopidogrel no Grupo IV não resulta em qualquer adicional risco de sangramento incrementai como avaliado por tempos de sangramento de moldes (23,2 vs. 21,86 minutos em Grupos Ill e IV, respectivamente) ou perda de sangue cirúrgica (2,00 vs. 2,03 ml/h em Grupos Ill e IV, respectivamente) sobre aquele observado no grupo de aspirina plus clopidogrel (Grupo III). Estes resultados demonstram que não houve risco de sangramento associado com administração de SCH 530348 sozinho. Além disso, SCH 530348 não exacerba o prolongado sangramento associado com ASA e clopidogrel. Estes dados suportam a proposição de que SCH 530348 pode 5 ser adicionado ao atual padrão de cuidados para o tratamento de aterotrombose sem incorrer em um adicionado risco de sangramento.

A conclusão retirada destes dados é que administração de SCH 530348 em uma dose de 1 mg/kg não causa qualquer risco de sangramento em macacos. Baseado em um peso médio de 70 kg para adultos, esta dose 10 pode igualar a uma dose humana de aproximadamente 70 mg. Assim, em humanos SCH 530348 em doses de até 70 mg não deve ter qualquer risco de sangramento quando administrado sozinho ou quando coadministrado com aspirina e clopidogrel. Em suma, resultados destes estudos farmacológicos demonstram que SCH 530348:

. inibe agregação de plaquetas dirigida por TRAP por 100% após

uma dose oral de 0,1 mg/kg em macacos cynomolgus (ex-wVo); e,

. não tem evidência de tendência de sangramento em macacos cynomolgus quando administrado sozinho ou com aspirina / clopidogrel.

SCH 530348 tem atividade no ensaio de grampo de voltagem hERG (IC50 ~ 341 nM). Entretanto, nenhuma evidência de prolongamento de QT ocorreu baseado em duração potencial de ação em fibras Purkinje de cão (in vitro) ou no estudo de farmacologia de segurança em macaco.

Em um estudo de tendência de sangramento cirúrgico em macaco, não houve prolongamento de sangramento observado com SCH 530348 25 administrado sozinho ou quando administrado com aspirina e clopidogrel. Avaliação de sangramento foi conduzida seguindo administração de doses simples de SCH 530348 (1 mg/kg) e/ou aspirina (10 mg/kg) e clopidogrel (2 mg/kg).

Nas doses e duração de tratamento estudados até agora, não existiram significantes mudanças relacionadas a tratamento ou anormalidades em testes de segurança de laboratório ou ECGs, incluindo nenhuma evidência de prolongamento de QT. No total, o fármaco de estudo foi genericamente bem tolerada.

Estudos Clínicos de Fase 2

O comportamento de SCH 530348 em humanos foi ainda estudado em um programa de desenvolvimento clínico de fase 2. Uma questão 5 chave para SCH 530348 é o potencial para sangramento incrementai quando adicionado a padrão de cuidados com outras terapias antiplaquetas orais assim como antitrombóticos parenterais. Por isso, um estudo de fase 2 simples (P03573) foi completado para avaliar a segurança de SCH 530348 em pacientes em alto risco de eventos de sangramento, isto é, aqueles pacien10 tes sofrendo PCI não-emergente (intervenção de coronária percutânea). As metas deste estudo de fase 2 foram:

. avaliar a segurança de SCH 530348 em adição a padrão de cuidados com relação a sangramento maior e menor TIMI; e,

. observar os efeitos de SCH 530348 sobre principais eventos cardíacos adversos (“MACE”) em pacientes completando com sucesso um procedimento de intervenção.

O desenho de estudo é esboçado na figura 1.

O termo “dose de carga” será entendido significar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade fixa de antagonista de 20 receptor de trombina (por exemplo, de 10 a 40 mg) pretendida para uma administração de uma - vez. O termo “dose de manutenção” será entendido significar uma composição farmacêutica compreendendo uma menor quantidade de antagonista de receptor de trombina (por exemplo, de 0,5 a 5 mg) pretendida para administração periódica (por exemplo, uma vez por dia) a25 pós a dose de carga ter sido administrada.

O estudo de fase 2 foi um estudo de aumento de dose, multicentros, controlado com placebo, cego duplo, randomizado em homens e mulheres com sintomas de doença de coronária de coração sofrendo PCI nãourgente. Três doses de carga (10, 20 e 40 mg) de SCH 530348 foram estu30 dadas (randomização 3:1 de fármaco : placebo). Uma vez segurança de fármacodinâmicas tenham sido estabelecidas em uma particular dose de carga, um outro grupo de sujeitos foi randomizado na dose de carga seguinte.

Seguindo PCI, pacientes recebendo uma dose de carga de SCH 530348 foram randomizados (1:1:1) para uma de três doses de manutenção de SCH 530348 (0,5, 1,0 e 2,5 mg) e receberam esta dose de manutenção 5 por cinqüenta e nove dias após procedimento (sessenta dias de tratamento total). Pacientes que receberam uma dose de carga de placebo receberam placebo para manutenção por cinqüenta e nove dias após procedimento. Este grupo é a “coorte avaliável primária”. Aqueles pacientes (~50%) que não sofreram PCI mas que receberam a dose de carga de SCH 530348 an10 tes de cateterização são a “coorte avaliável secundária”. Exemplos de algumas das formulações de dose de manutenção dosadas nos estudos de fase 2 são mostradas na tabela 1.

Tabela 1

Composição de bissulfato de SCH 530348 em comprimidos de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 10 mg í mg/comprimido teórico Ingrediente !Função 1 Compri¬ Comprimido de Comprimido jCompride 0,5 mg mido de mido de 10 mg Fórmula 1 mg 2,5 mg Fórmula TSO TSO 3986 Fórmula Fórmula 4000 FM 3986-1-1 TSO TSO FM 3945-2-1 3943 3944 FM FM 3944- 3943-1-1 1-1 Bissulfato de Ativo 0,5 1 2,5 10 SCH 530348 Composição de bissulfato de SCH 530348 em comprimidos de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 10 mg Ingrediente Função jmg/comprimido teórico \ Comprimido Compri¬ Compri¬ Comprimido de } de 0,5 mg mido de mido de 10 mg Fórmula 1 mg 2,5 mg Fórmula TSO TSO 3986 Fórmula Fórmula 4000 FM 3986-1-1 TSO TSO FM 3945-2-1 3943 3944 FM FM 3944- 3943-1-1 1-1 Mono-hidrato Diluente 70 69,5 68 272 de Lactose (Pulverizado impalpável) NF Celulose mi- Diluente 20 20 20 80 crocristalina ..... NF Sódio cros¬ ...............--- 6 6 6 24 carmelose NF Desintegrante Povidona K-30 Iigante 3 3 3 12 USP estearato de Lubri- 0,5 0,5 0,5 2 magnésio NF cante Não-bovino Água purifica¬ I Solven- !(-)a (~)a k---)a (~)b da USP \ I jte Composição de bissulfato de SCH 530348 em comprimidos de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 10 mg Ingrediente Função mg/comprimido teórico I !Comprimido Compri¬ Compri¬ Comprimido de de 0,5 mg mido de mido de 10 mg Fórmula 1 mg 2,5 mg Fórmula TSO TSO 3986 Fórmula Fórmula 4000 FM 3986-1-1 TSO TSO FM 3945-2-1 I 3943 3944 I FM FM 3944- i 3943-1-1 j 1-1 Núcleo total 100,0 ---X 100,0 400,0 teórico O Peso de com¬ O primido O I Ill Opadry Il Blue Agente 3 3 3 12 Y-30-10705 de re¬ vesti¬ mento Água purifica¬ j (-)b (-)b (-)b (-)b da USP Solven¬ te I I Total teórico ! 103,0 103,0 103,0 412,0 revestido : ] : Peso de com¬ 'I : primido j ; í I i a: evapora durante os processos de secagem e revestimento b: evapora durante o processo de revestimento O ponto final primário (direcionado para avaliação de segurança) foi a trombose combinada em sangramento menor TIMI e maior (“TIMI”) em infartação miocardial sobre sessenta dias na coorte avaliável primária. Embora o estudo não tenha sido capacitado para avaliar eficácia, um ponto final 5 secundário (direcionado para avaliação de eficácia) foi a incidência do compósito de morte e eventos cardíacos adversos principais “MACE”) na coorte primária. MACE inclui infartação miocardial, revascularização urgente, e isquemia requerendo hospitalização. Farmacocinéticas e fármacodinâmicas foram avaliadas em sítios selecionados através de grupos de tratamento. 10 Outros pontos finais secundários incluíram a incidência de sangramento menor e maior TIMI na coorte avaliável secundária, isto é, aqueles indivíduos que receberam somente a dose de carga.

O tamanho de estudo de 1600 pacientes foi estimado baseado em uma incidência de 3 a 6% de sangramento menor e maior TIMI. Um Comitê de Revisão de Segurança (SRC) reviu os dados demográficos e de segurança dos primeiros 923 pacientes arrolados no experimento. Dada a incidência menor do que antecipada de sangramento no experimento (1,7%), o SRC não acredita que informação incrementai sobre a segurança de SCH 530348 possa ser gerada com continuado recrutamento para 1600 pacientes e recomendou término de recrutamento de estudo. Um total de 1030 pacientes foram randomizados para receberem uma dose de carga de SCH 530348 ou placebo (tabela 2). Destes, 573 foram para PCI e foram randomizados para dosagem de manutenção, isto é, a coorte avaliável primária. Os 457 pacientes restantes não sofreram PCI e assim foram assinalados para a coorte avaliável secundária; destes, 75 subsequentemente sofreram cirurgia de enxerto de desvio de artéria coronária (“CABG”).

As características de linha de base de pacientes randomizados foram similares entre os grupos de dosagem de SCH 530348 e placebo. A maioria de pacientes foram homens com uma idade média de 64 anos, e o peso médio foi de 90 kg. Aproximadamente metade dos pacientes sofreu PCI e, destes, 97% (557/573) receberam colocação de sonda intracoronária. Tabela 2: características de linha base e recrutamento Todos SCH 530348Placebo H 10 mg Í20 mg 40 mg O O. O Cfl } 773 222 238 313 Todo randomizado |257 Coorte primária 151 422 129 120 |l 73 : 106 351 93 118 140 Coorte secundária Coorte secundária com CABG 24 51 10 18 !23 Macho 80% 70% 72% ■ 72% 66% Idade (média, anos) 62 64 65 63 63 £65 anos 38% 43% 44% 43% 42% Peso (médio, kg) 91 90 89 92 90 A tabela 3 mostra as distribuições de medicações antitrombótica e antiplaqueta tomadas por sujeitos com a coorte PCI.

Tabela 3

SCH 530348

Placebo Todos 10 mg 20 mg 40 mg n = 151 n = 422 n = 129 n = 120 n = 173

Aspirina 148 (98%) 416(99%) 127 (98%) 117 (98%) 172 (99%) Clopidogrel Todos 146 (97%) 408 (97%) 127 (98%) 117 (98%) 164 (95%) 75 mg 73 (48%) 191 (45%) 56 (43%) 52 (43%) 83 (48%) 300 mg 30 (20%) 85 (20%) 34 (26%) 21 (18%) 30 (17%) 600 mg 40 (26%) 125 (30%) 36 (28%) 39 (33%) 50 (29%) Agente Antitrombina Heparina 61 (40%) 181 (43%) 53 (41%) 52 (43%) 76 (44%) Bivalrudin 76 (50%) 196 (46%) 65 (50%) 51 (43%) 80 (46%) GP llb/lIIa 7 (5%) 37 (9%) 7 (5%) 14 (12%) 16 (9%) 5

Não houve diferença estatisticamente significante entre SCH 530348 e placebo (2,8% vs. 3,3%) na proporção de pacientes com a incidência combinada de sangramento menor e maior TIMI sobre 60 dias na coorte primária, isto é, o ponto final primário do estudo. Estes dados são sumerizados na tabela 4 abaixo. No total, taxas de sangramento menor e 5 maior TIMI foram baixas, e maioria foi periprocessual, ocorrendo durante hospitalização. Adicionalmente, quando olhando na incidência de sangramento com relação a doses de carga (reunidas através de doses de manutenção) na coorte primária, não houve aumento significante em sangramento não-TIMI (41% vs. 32%) para SCH 530348 vs. placebo, respectivamente. 10 Estes dados são mostrados graficamente em figuras 2 e 3.

A coorte secundária consistiu em pacientes não-PCI que foram medicinalmente tratados (n = 382) ou sofreram CABG (n = 75). Não existiram sangramentos maiores TIMI, e 3 casos (< 1%) de sangramentos menores TIMI foram reportados para os pacientes tratados com SCH 530348 na 15 coorte secundária tratada medicinalmente. Estes incluíram dois sítios de acesso vascular e um sangramento após operação (substituição de quadril cirúrgica)._

Tabela 4: Sumário de sangramento em coortes primária (PCI) e secundária (tratada medicinalmente)** Todos Pla- ---------------SCH 530348Todos 10 mg 20 mg 40 mg Coorte primária (PCI) 151 422 129 120 173 Qualquer sangramento 53 (35%) 177 (42%) 48 (37%) 52 (43%) 77 (45%) Menor-maior* TIMI 5 (3,3%) 12 (2,8%) 2(1,6%) 3 (2,5%) 7 (4,0%) Maior TIMI 2(1,3%) 3 (0,7%) 2 (1,6%) 0 1 (0,6%) Menor TIMI 3 (2,0%) 9(2,1%) 0 3 (2,5%) 6 (3,4%) Sangramento não-TIMI 48 (32%) 170 (40%) 46 (36%) 51 (43%) 73 (42%) Coorte secundária (tra¬ 82 300 83 100 117 tada medicinalmente) Qualquer sangramento 4 (5%) 31 (10%) 7 (8%) 12 (12%) 12 (10%) Menor/maior TIMI 0 3(1%) 0 2 (2%) 1 (1%) Maior TIMI 0 0 0 0 0 Menor TIMI 0 3(1%) 0 2 (2%) 1 (1%) Sangramento não-TIMI 4 (5%) 30(10%) 7 (8%) 11 (11%) 12(10%) * ponto final de segurança primário ** exclui CABG

O uso de classificação de sangramento TIMI sozinha é de valor limitado e pode ser enganoso em definição de risco de sangramento em pa5 cientes sofrendo CABG devido ao uso rotineiro de transfusões de células vermelhas de sangue embaladas (“PRBC”) para preparar a bomba e o oxigenador extracorporal para uso, e o resultante declínio em hemoglobina que resulta da administração de fluidos parenterais durante cirurgia. Por isso, outras medidas clinicamente significantes (por exemplo, drenagem de tórax 10 com tubo, transfusões, necessidade de nova exploração) foram examinadas.

Houve um leve aumento, não estatisticamente significante, na incidência de sangramento menor e maior TIMI em pacientes tratados com SCH 530348 que sofreram CABG (94% vs. 80% em placebo) (tabela 5). Entretanto, não houve aumento em total drenagem de tórax com tubo, a propor15 ção com > 2 unidades de transfusão PRBC, ou a necessidade de nova exploração em pacientes tratados com SCH 530348. No total, estas verificações podem sugerir que administração de SCH 530348 não está associada com aumentado risco de sangramento clinicamente relevante durante CABG.

Tabela 5

Placebo Todos SCH 530348 40 mg n = 24 n = 51 10 mg 20 mg n = 24 n = 10 n = 18 Qualquer sangramento 24 52 10 18 24 Menor / maior TIMI( 19 (79%) 48 (92%) 9 (90%) 17 (94%) 22 (92%) Não-TIMI 8 (33%) 18(35%) 3 (30%) 6 (33%) 9 (39%) Transfusão PRBC 11 (46%) 32 (62%) 8 (80%) 9 (50%) 15 (63%) >2 Unidades 5 9 2 2 5 Drenagem de tórax com tubo (ml) 996 988 1393 1015 870 Re-exploração 3 2 1 0 1 O estudo de fase 2 foi projetado com a intenção de capturar todos os eventos de sangramento independente de sua importância clínica ou severidade. Em ambas coortes avaliáveis, primária e secundária, os eventos de sangramento não-TIMI representam uma ampla faixa de origem. Detalhes 5 são sumarizadas nas tabelas 6 e 7 abaixo. Houve um leve aumento em sangramento não-TIMI observado com SCH 530348 que não foi estatisticamente significante nas coortes primária ou a secundária tratada medicinalmente. Tabela 6 Sumário de sangramento não-TIMI em coortes primária (PCI) e se

cundária (tratada medicinalmente e CABG)

Todos Pla¬ --------------SCH 530348All 10 mg 20 mg 40 mg Coorte primária (PCI) 151 422 129 120 173 Qualquer sangramento 53 (35%) 177 48 52 77 (42%) (37%) (43%) (45%) Sangramento não-TIMI 48 (32%) 173 47 52 74 (41%) (36%) (43%) (43%) Coorte secundária (tratada 82 300 83 100 117 medicinalmente) Qualquer sangramento 4 (5%) 31 7 (8%) 12 12 (10%) (12%) (10%) Sangramento não-TIMI 4 (5%) 30 7 (8%) 11 12 (10%) (11%) (10%) Coorte secundária 24 51 10 18 23 (Tratada CABG) Qualquer sangramento 24(100%) 51 10 18 23 (100%) (100%) (100%) (100%) Sangramento não-TIMI 8 (33%) 17 2 (20%) 6 (33%) 9 (39%) (33%) Um colapso de sangramento não-TIMI na coorte PCI primária é sumarizado na tabela 7 abaixo. Houve uma diferença não significante na incidência de epistaxe, sangramento gengival, sangramento gastrointestinal, sangramento genitourinário, ou outros eventos de sangramento que tipicamente conduziram a não-aquiescência de paciente. Maior parte de sangramento não-TIMI foi relacionado a acesso vascular ou lesões / contusões de 5 pele. De forma importante, interrupções de tratamento foram baixas, e nenhuma diferença entre SCH 530348 e placebo (1% em cada grupo).

Tabela 7

I isCH 530348 !Placebo Todos 10 mg 20 mg 40 mg |n =151 jn = 422 n = 129 n = 120 n = 173 Total |48 (32%) j 170 (40%) 46 (36%) 51 (43%) 73 (42%) Perfuração vascular 20(13%) 64(15%) ; 16 (12%) 22 (18%) 26(15%) Acesso arterial 19(13%) 58 (14%) 14(11%) 20(17%) 24 (14%) Contusão / Lesão 17 (11%) 64(15%) ! 13 (10%) Í20 (17%) 31 (18%) Cortes incidentais 10 (7%) 39 (9%) 5 (4%) 16 (13%) 18 (10%) Epistaxe 12 (8%) 23 (5%) 8 (6%) 6 (5%) 9 (5%) Gl 2 (1%) 8 (2%) 2 (2%) 1 (1%) 5 (3%) Gengival 2(1%) 5 (1%) 2(2%) |1 (1%) 2(1%) 1 s 4 (3%) |6 (5%) 3 (2%) Genitourinária !1(1%) ;13 (3%) •í ! 1 (0,8%) 1 (0,8%) 4 (2,3%) Interrupção para AE 2 (1,3%) 6 (1,4%) No total, SCH 530348 foi genericamente bem-tolerado, com 350

de 422 pacientes (84%) completando o período de tratamento de sessenta dias comparado a 135 de 151 pacientes (89%) com placebo. Interrupção de fármaco de estudo por qualquer evento adverso ocorreu em 27 pacientes (6%) tratados com SCH 530348 e 8 pacientes (5%) com placebo.

Embora o estudo de fase 2 não fosse projetado nem capacitado para avaliar eficácia, isto é, redução de taxas de evento clínico, houve uma redução relativa de 31% observada no compósito de morte e eventos cardíacos adversos maiores (MACE) em sessenta dias no grupo SCH 530348 (5,9%) versus placebo (8,6%) na coorte primária. Esta diferença não foi estatisticamente significante. Outros pontos finais de eficácia na coorte primária são sumarizados na tabela 8 abaixo. Todos os eventos clínicos foram adjudicados por um Comitê de Eventos Clínicos cegado.

Tabela 8

SCH 530348 Placebo Todos 10 mg 20 mg 40 mg n = 151 I n = 422 n = 129 n = 120 n = 173 Morte / MACE / Acidente vascu¬ 13 26 12 6 8 lar cerebral (8,6%) ! (6,2%) (9,3%) (5,0%) (4,6%) Morte / MACE 13 25 11 6 8 (8,6%) (5,9%) (8,5%) I (5,0%) (4,6%) Morte / Ml 11 19 7 (5,4%) 5 7 (7,3%) j (4,5%) (4,2%) (4,0%) Morte 0 2 (0,5%) 1 (0,8%) 0 1 (0,6%) MACE 13 24 11 6 7 (8,6%) (5,7%) (8,5%) (5,0%) (4,0%) Ml 11 18 7 (5,4%) 5 6 (7,3%) (4,3%) (4,2%) (3,5%) Isquemia recorrente 1 (0,7%) 1 (0,2%) 1 (0,8%) 0 0 Revascularização 1 (0,7%) 6 (1,4%) 3 (2,3%) 1 2 (0,8%) (1,2%) Acidente vascular cerebral 0 1 (0,2%) 1 (0,8%) 0 0 MACE = evento cardíaco adverso maior (infartação miocardial, isquemia requerendo hospitalização, revascularização de coronária)

Ml = infartação miocardial * * = ponto final de eficácia primário

Uma diminuição no compósito de morte e MACE foi observada com crescentes doses de carga de SCH 530348 (8,5% para 10 mg, 5% para 20 mg, e 4,6% para 40 mg), resultando em uma redução relativa de 47% vista com SCH 530348 40mg versus placebo. O benefício foi primariamente devido à redução em eventos Ml não-fatais, que foram predominantemente Ml não-fatal periprocessuais (23 de 29) A redução em Ml não-fatal também pareceu relacionada à dose (5,4% para 10 mg, 4,2% para 20 mg, 3,5% para 40 mg comparado a 7,3% para placebo). Estes dados são mostrados grafi5 camente nas figuras 4 a 6. Assim para a coorte de dose de carga de 40 mg de SCH 530348 versus placebo, houve uma redução de 52% em Ml (3,5% vs. 7,3%). Mais importantemente, a redução de evento foi na fixação de terapia de fundo clopidogrel e ASA (aspirina). ASA foi usada em 98% de placebo e 99% de grupos tratados com SCH 530348, e 97% de todos os paci10 entes receberam clopidogrel. Assim, no contexto de padrão de cuidados que inclui administração de AS e clopidogrel, inibição de agregação de plaquetas mediada por receptor de trombina antes de PCI, uma controlada fixação de ruptura de placa parece traduzir-se em uma diminuição em eventos periprocessuais.

Três mortes foram observadas no estudo: duas na coorte PCI

primária e uma na coorte não-PCI secundária. Todas foram no grupo de SCH 530348. Uma das mortes de coorte primária foi devida a um Ml no dia 138, setenta e oito dias seguindo o término de terapia); a segunda morte foi devido à insuficiência de bomba seguindo imediatamente PCI. A terceira 20 morte ocorreu em um paciente assinalado para a coorte não-PCI secundária que recebeu somente dose de carga. Esta morte foi devido a um êmbolo pulmonar setenta e dois dias seguindo administração de SCH 530348. Cada uma destas mortes foi considerada pelo investigador improvável de ser relacionada ao fármaco de estudo.

Existiram cinco acidentes vasculares cerebrais não-fatais repor

tados pelos investigadores no estudo: um acidente vascular cerebral na coorte PCI primária e quatro acidentes vasculares cerebrais na coorte secundária. Todos foram randomizados para SCH 530348. O acidente vascular cerebral na coorte PCO primária foi uma infartação Iacunar que ocorreu qua30 renta e quatro dias em terapia. Dos restantes quatro acidentes vasculares cerebrais, dois ocorreram no CABG tratado e dois na coorte secundária tratada medicamente. Dos acidentes vasculares cerebrais associados com CABG, um ocorreu no dia de cirurgia enquanto o segundo foi notado trinta e seis dias após operação (também substituição de válvula aórtica). Dos dois acidentes vasculares cerebrais na coorte tratada medicamente, um foi diagnosticado como um hematoma subdural resultante de uma queda com trau5 ma de cabeça e um arco zigomático fraturado três dias seguindo a administração de dose de carga simples; o segundo foi adjudicado como um ataque isquêmico transiente na fixação de fibrilação atrial sem nenhum déficit residual ocorrendo vinte e cinco dias seguindo a administração de dose de carga simples. Todos estes eventos foram considerados improváveis de serem 10 relacionados ao fármaco de estudo pelo investigador.

Este estudo foi projetado para testar a segurança e tolerabilidade de SCH 530348 através de uma faixa de doses de carga e manutenção em adição ao padrão de cuidados de terapia antiplaqueta (aspirina e clopidogrel). Dentro da coorte PCI primária, SCH 530348 proporcionou aumento 15 insignificante na incidência de sangramento menor plus maior TIMI, com um pequeno aumento em sangramento não-TIMI que foi não significante estatisticamente nem associado com interrupção de fármaco de estudo.

Dentro da coorte secundária sofrendo CABG, houve um aumento numérico em sangramento menor plus maior TIMI. Entretanto, esta dife20 rença não foi estatisticamente significante e a relevância clínica de tais verificações é questionável dado que os parâmetros mais clinicamente importantes como drenagem total de tórax com tubo, transfusões de PRBC de > 2 unidades, e re-explorações foram tanto as mesmas como menores que placebo. Sangramento não-TIMI foi similar entre grupos de tratamento. Em a25 gregado, tratamento com SCH 530348 não foi associado com um risco aumentado em sangramento.

O experimento foi projetado como um estudo de segurança com insuficiente capacidade para avaliar eficácia. Assim, o benefício de SCH 530348 resultando da redução de pontos finais de eficácia clínica deve ser 30 interpretado com cautela. Não obstante, houve uma diminuição na frequência do compósito de morte e MACE, dirigida primariamente por reduções em infartações miocardiais, e pareceu possivelmente relacionada à dose. Maioria de eventos foram agrupados ao redor do momento de PCI.

Subestudo Fármacodinâmico

Um subestudo fármacodinâmico incorporando agregometria de Iuz foi realizado sob condições fisiológicas rigorosas e lido por um laboratório 5 de núcleo central. O propósito deste subestudo foi dobrado: para documentar a presença de inibição clinicamente relevante de agregação de plaquetas definida como inibição > 80% de agregação de plaquetas mediada por TRAP; e, para identificar o regime de dosagem que proporciona a mais alta proporção da população do estudo com inibição clinicamente apropriada de 10 agregação de plaquetas. O termo “quantidade terapeuticamente efetiva de um antagonista de receptor de trombina” será entendido significar a quantidade do antagonista de receptor de trombina suficiente para obter pelo menos 80% de inibição de agregação de plaquetas mediada por TRAP.

Como demonstrado nas figuras 7, 8 e 11, somente a dose de 15 carga de 40 mg de SCH 530348 rendeu mais que 90% da população testada com inibição de agregação de plaquetas clinicamente relevante dentro de 2 horas. Aproximadamente 68%, 82%, e 96% de pacientes tiveram >80% de inibição de agregação de plaquetas induzida por TRAP em 1, 1,5, e 2 horas, respectivamente, usando esta dose de carga. Estes resultados são paralelos 20 de perto a verificações de fase 1. Em uma população ACS ou situação de PCI urgente em que tratamento inicial e rápida inibição são necessárias, a dose de 40 mg parece ser a dose de carga preferida uma vez que ela alveja inibição de plaqueta em tal grande proporção de pacientes dosados.

Todas as três doses de manutenção de SCH 530348 proporcio25 naram inibição clinicamente relevante de agregação de plaquetas em trinta e sessenta dias, entretanto, somente os regimes de 1,0 e 2,5 mg/dia obtiveram com sucesso inibição em 100% da população testada (vide figuras 9 e 10). Quando estes resultados são acoplados aos estudos de agregação de plaquetas de fase 1, pode parecer que o regime de 2,5 mg diários proporciona 30 o segmento mais amplo da população tratada com inibição de agregação de plaquetas clinicamente relevante (como o regime de manutenção seguindo uma dose de carga, e como a dose quando inibição urgente de agregação de plaquetas não é clinicamente necessária) com um razoável tempo para efeito máximo. A figura 10 demonstra o efeito sustentado de agregação de plaquetas da dosagem de manutenção de SCH 530348.

SCH 530348 exibe inibição relacionada com dose de agregação de plaquetas induzida por TRAP sem ativação de plaquetas (isto é, sem aumento de expressão de selectina-P ou Iigante CD40), afetando parâmetros de coagulação, ou aumentando tempo de sangramento como medido por um processo Ivy modificado. Esta dependência de dose é demonstrada na figura

12. Consistente com este mecanismo de ação, SCH 530348 não tem efeito sobre agregação de plaquetas induzida por ADP, como demonstrado nas figuras 14 e 15. Similarmente, não há efeito sobre agregação de plaquetas induzida por ácido araquidônico (“AA”) (vide figuras 16 e 17) ou agregação de plaquetas induzida por colágeno (vide figuras 18-21).

Doses simples de SCH 530348 tão baixas como 5 mg e doses múltiplas de 1 mg/dia inibiram significantemente agregação de plaquetas induzida por TRAP. Quando a dose de SCH 530348 aumentou, o início de agregação de plaquetas ocorreu em pontos de tempo de amostragem mais iniciais e inibição máxima observada de agregação aumentou, com 20 e 40 mg causando consistente inibição máxima (>80%) de agregação de plaquetas induzida por TRAP em 1 e 2 horas após dose. As respostas farmacocinéticas e fármacodinâmicas das doses de carga são demonstradas na figura 22. A duração do efeito inibidor sobre plaquetas é dependente de dose e concentração e é esperada durar pelo menos duas semanas após doses simples baixas (3 e 5 mg) ou múltiplas (1 e 2,5 mg) e persistirem por tanto quanto oito semanas após doses simples de 20 mg ou 40 mg e doses múltiplas de > 3 mg/dia. A duração destes efeitos fármacodinâmicos é consistente com a longa meia - vida de eliminação do fármaco.

Os dados farmacocinéticos e fármacodinâmicos mostrados na figura 22 mostram que tão pouco como uma hora após administração da dose de carga de 40 mg, pacientes obtêm pico de níveis de concentração no sangue de SCH 530348 e níveis terapeuticamente efetivos (pelo menos 80%) de inibição de plaquetas. Este nível de inibição de plaquetas é acreditado ser suficiente para diminuir os riscos de adversos eventos clínicos associados com PCI. Este rápido início permitirá “procedimentos PCI de risco diminuído” serem realizados em tão pouco como uma hora após administração da dose de carga. O termo “procedimentos PCI de risco diminuído” será 5 entendido significar aqueles procedimentos PCI que são empreendidos após o paciente ter obtido pelo menos 80% de inibição de plaquetas. Isto representa um acentuado aperfeiçoamento sobre o período de 4 a 6 horas antes de PCI de risco diminuído poder ser realizado usando o atual padrão de cuidados, isto é, clopidogrel e aspirina sem um antagonista de receptor de 10 trombina.

Além disso, clopidogrel é atualmente contraindicado para procedimentos de desvio cardiopulmonar (“CPB”) tais como procedimentos de enxerto de desvio de artéria coronária (“CABG”) devido à tendência a sangramento. Assim, se um paciente é dosado com clopidogrel em antecipação 15 de PCI, é típico para qualquer procedimento CABG subsequentemente indicado (possivelmente em uma circunstância crítica de tempo) ser retardado por até cinco dias para permitir que o clopidogrel depure do sistema do paciente. Este retardo de cinco dias pode apresentar um risco para paciente de sofrer um evento coronário interveniente. Uma vez que os dados aqui apre20 sentados suportam a visão de que SCH 530348 tem limitada tendência a sangramento, um paciente sendo tratado com SCH 530348 sozinho para PCI pode não ser submetido a um tal retardo em programação de CPB, assim evitando o risco de qualquer evento de coronária interveniente.

As principais conclusões dos estudos de fase 2 são como se

segue:

1. sangramento TIMI (maior e menor) não foi aumentado por SCH 530348 (3,3% placebo vs. 2,8% SCH 530348).

2. Houve uma diminuição numérica relacionada com dose (dose de carga) no compósito de morte e MACE (eventos cardíacos adversos maio

res) associados com SCH 530348 (8,6% placebo; SCH 530348 10 mg 8,5%, 20 mg 5%, 40 mg 4,6%), dirigida predominantemente por reduções em Ml (7,3% placebo; SCH 530348 10 mg 5,4%, 20 mg 4,2%, 40 mg 3,5%). 3. Houve um pequeno aumento, não-estatisticamente significante, em sangramento não-TIMI associado com SCH 530348 (32% placebo vs. 41% SCH 530348).

4. Aumento de dose de carga de SCH 530348 conduziu a inibição mais cedo e mais completa de agregação de plaquetas induzida por TRAP

dentro de duas horas de administração de dose (96% de pacientes obtendo >80% de inibição com 40 mg).

Procedimentos de intervenção percutânea periférica

Doença oclusiva de artéria periférica (“PAOD”, também conheci10 da como doença vascular periférica (“PVD”) e doença de artéria periférica (“PAD”), é um colator para todas as doenças causadas pela obstrução de artérias periféricas grandes, que podem resultar de aterosclerose, processos inflamatórios conduzindo a estenose, um embolismo ou formação de trombo. Ela causa isquemia aguda ou crônica. Tratamentos de intervenção comuns 15 de PAD incluem o seguinte:

Angioplastia (angioplastia transluminal percutânea ou “PTA”) pode ser feita sobre lesões solitárias em artérias grandes, como artéria femoral. Angioplstia periférica refere-se ao uso de alargamento mecânico em abertura de vasos sanguíneos outros que não as artérias coronárias. É fre20 quentemente chamada angioplastia transluminal percutânea ou PTA abreviada. PTA é mais comumente realizada para tratamento de estreitamentos nas artérias das pernas, especialmente as comuns artérias ilíaca, ilíaca externa, femoral superficial e popliteal. PTA também pode ser feita para tratar estreitamentos em veias, etc..

Excisão de placa, em que a placa é raspada do interior da pare

de de vaso.

Ocasionalmente, enxerto de desvio é necessário para contornar uma área seriamente estenosada da vasculatura arterial. Geralmente, a veia safena é usada, embora material artificial (por exemplo, Gore-Tex) seja frequentemente usado para tratos grandes quando as veias são de menor qualidade.

Estes procedimentos de intervenção percutânea (ou procedimentos de intervenção percutânea periférica) usados para tratar PAD podem ser associados com eventos clínicos adversos que são similares àqueles associados com PCI. Assim, os efeitos antitrombóticos de antagonistas de receptor de trombina como aqui descritos terão óbvia utilidade em PTA, excisão de placa e enxerto de desvio usado para tratar PDA.

Compostos TRA

receptor de trombina para tratar pacientes de PCI. Uma variedade de famílias de compostos mostrou atividade como antagonistas de receptor de trombina. Os compostos de fórmula I mostraram tal atividade:

em que as variáveis são como definidas na patente US 6.645.987, que é aqui incorporada por referência.

junto de compostos particularmente preferidos de fórmula I é como se se

A presente invenção abrange o uso de qualquer antagonista de

Como mostrado na publicação US 2004/0152736, um subcon

gue: e os seus isômeros, sais, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda exemplos de antagonistas de receptor de trombina ativos são os compostos de fórmula II, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: em que as variáveis são como definidas na patente US 7.304.078, que é aqui incorporada por referência. Um subconjunto de antagonistas de receptor de trombina particularmente ativo e seletivo de fórmula Il é como se segue:

Entre os compostos antagonistas de receptor de trombina mais

terapeuticamente promissores de fórmulas I e Il estão os seguintes:

e suas formas de isômeros, sais, solvatos e cocristal farmaceuticamente aceitáveis. O composto A é SCH 530348. O sal bissulfato de SCH 530348 está atualmente em desenvolvimento como um antagonista de receptor de trombina por Schering-Plough Corp. Sua síntese é mostrada na publicação US 03/0216437, cuja publicação também mostra composto C. O composto B é mostrado na patente US 6.645.987.

Outros compostos TRA para uso nos processos da presente invenção são mostrados em qualquer uma das patentes US 6.063.847, 6.326.380 e 7.037.920, e publicação de patente US 20060079684 e 20060223808, as exposições relacionadas a compostos das quais são aqui todas incorporadas por referência em suas totalidades.

Os antagonistas de receptor de trombina descritos acima são acreditados exibirem excelente atividade antiplaqueta. Em adição, eles são acreditados mostrarem uma reduzida tendência a sangramento em relação a outros agentes de inibição de plaquetas, tornando-os candidatos particular15 mente atraentes como terapias antiplaquetas em cenários de alto risco de sangramento. PCI apresenta precisamente estes requisitos.

Qualquer outro agente que funcione como um antagonista de receptor de trombina também está dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, Eisai está atualmente desenvolvendo um antagonista de PAR1 (receptor ativado com protease) oral, designado como E-5555, a estrutura do qual é como se segue:

Agentes cardiovasculares que podem ser dosados em combinação com compostos TRA em prevenção de eventos clínicos adversos associados com intervenção percutânea incluem fármacos que têm atividade an25 titrombótica, antiagregação de plaquetas, antiaterosclerotica, antirestenóica e/ou anticoagulante. Tais agentes são úteis no tratamento de doenças relacionadas com trombose incluindo trombose, aterosclerose, restenose, hipertensão, angina pectoris, arritmia, insuficiência cardíaca, infartação miocardial, glomerulonefrite, acidente vascular cerebral tromboembólico e trombótico, doenças vasculares periféricas, outras doenças cardiovasculares, isquemia cerebral, distúrbios inflamatórios e câncer, assim como outros distúrbios nos quais trombina e seu receptor desempenham um papel patológico. Apropriados agentes cardiovasculares são selecionados do grupo consistindo em inibidores de biossíntese de tromboxano A2 tais como anti-inflamatórios nãoesteroidais como aspirina; antagonistas de tromboxano como seratrodaste, picotamida e ramatroban; inibidores de adenosina difosfato (ADP) como clopidogrel; inibidores de ciclo-oxigenase como aspirina, meloxicam, rofecoxibe e celecoxibe; antagonistas de angiotensina como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, Iosartan e eprosartan; antagonistas de endotelina como tezosentan; inibidores de fosfodiesterase como milrinona e enoximona; inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE) tais como captopril, enalapril, enaliprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril e benazapril; inibidores de endopeptidase neutra como candoxatril e ecadotril; anticoagulantes como ximelagatran, fondaparina e enoxaparina; diuréticos como clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida e amilorida; inibidores de agregação de plaquetas como abciximabe e eptifibatida; e antagonistas de GP llb/llla.

Anti-inflamatórios não-esteroidais incluem ácido acetil salicílico (Aspirina), amoxiprina, benorilato / benorilato, salicilato de magnésio colina, diflunisal, etenzamida, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato de salicila, alicilamida aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, 25 bromfenaco, etodolac, indometacina, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, alminoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, Ioxoprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, ácido 30 mefenâmico, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido tolfenâmico, fenil butazona, ampirona, azapropazona, clofezona, cebuzona, metamizol, mofebutazona, oxifentazona, fenazona, fenilbutazona, sulfinilpirazona, piroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxibe, nimesulida, licofelona, e ácidos graxos ômega-3.

inibidores de agregação de plaquetas induzida por adenosina difosfato (“ADP”), tais como clopidogrel, comercializado como PLAVIX®, ticlopidina, comercializado como TICLID®, prasugrel, e AZD6140, que está em desenvolvimento para trombose arteriall:

combinação com compostos TRA incluem inibidores de biossíntese de tromboxano A2, inibidores de ciclo-oxigenase e antagonistas de ADP. Especialmente preferidos para uso nas combinações são aspirina, clopidogrel, prasugrel e fragmin. Ainda terapias de combinações de PRA são mostradas na publicação US 2001/0238674, que é aqui incorporada em sua totalidade.

de trombina e um ou mais outros agentes terapeuticamente efetivos, os dois ou mais componentes ativos podem, cada um, ser formulados individualmente e coadministrados simultânea ou seqüencialmente. Os componentes da combinação podem ser administrados individualmente ou juntos em qualquer forma de dosagem convencional tal como cápsula, comprimido, pulveri20 zado, cachet, suspensão, solução, supositório, spray nasal, etc.

uma composição farmacêutica de dose fixa simples compreendendo um antagonista de receptor de trombina e o outro agente(s) terapeuticamente efetivo junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Inibidores de ADP incluem quaisquer agentes que atuam como

AZD6140.

Categorias preferidas de agentes cardiovasculares para uso em

Nestas combinações de pelo menos um antagonista de receptor

Alternativamente, os agentes ativos podem ser formulados em

25

Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunção com as específicas realizações mostradas acima, muitas de suas alternativas, modificações, e variações serão aparentes para aqueles versados na técnica. Todas tais alternativas, modificações, e variações são pretendidas caírem dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Claims

1. Método de prevenção de um evento clínico adverso em um paciente que vai sofrer um procedimento de intervenção coronária percutânea compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um antagonista de receptor de trombina ao paciente.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito evento clínico adverso é uma infartação miocardial, revascularização urgente ou isquemia requerendo hospitalização.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito antagonista de receptor de trombina é SCH 530348.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a dita quantidade terapeuticamente efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a dita quantidade terapeuticamente efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 2,5 mg.

6. Método de acordo com a reivindicação 4, ainda compreendendo administração de uma dose de manutenção de SCH 530348 ao paciente uma vez por dia.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a dita dose de manutenção é de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg.

8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a dita dose de manutenção é de cerca de 40 mg.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito antagonista de receptor de trombina é o sal bissulfato de SCH 530348.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito antagonista de receptor de trombina é selecionado do grupo consistindo em B1 <formula>formula see original document page 40</formula>

11. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreendendo administração ao dito paciente de uma quantidade efetiva de um antiinflamatório não-esteroidal.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o dito anti-inflamatório não-esteroidal é aspirina.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreendendo administração ao dito paciente de uma quantidade efetiva de um antagonista de ADP.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o dito antagonista de ADP é clopidogrel.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o dito antagonista de ADP é prasugrel.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito antagonista de receptor de trombina não causa sangramento significante.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o dito sangramento é um sangramento maior / menor TIMI, um sangramento maior TIMI, ou um sangramento menor TIMI, ou uma combinação do mesmo.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito procedimento de intervenção coronária percutânea é selecionado do grupo consistindo em angioplastia de balão, implante de uma sonda, aterectomia, e braquiterapia.

19. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita administração não tem efeito substancial sobre agregação de plaquetas induzida por ADP.

20. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita administração não tem efeito substancial sobre agregação de plaquetas induzida por AA.

21. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita administração não tem efeito substancial sobre agregação de plaquetas induzida por colágeno.

22.Método de prevenção de um evento clínico adverso em um paciente que vai sofrer um procedimento intervencional percutâneo para tratamento de doença de artéria periférica compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um antagonista de receptor de trombina ao paciente.

23.Método de acordo com a reivindicação 22, em que o dito antagonista de receptor de trombina é SCH 530348.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a dita quantidade terapeuticamente efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

25.Método de acordo com a reivindicação 23, em que a dita quantidade terapeuticamente efetiva é administrada como uma dose de carga de cerca de 2,5 mg.

26.Método de acordo com a reivindicação 24, ainda compreendendo administração de uma dose de manutenção de SCH 530348 ao paciente uma vez por dia.

27.Método de acordo com a reivindicação 26, em que a dita dose de manutenção é cerca de 20 mg a cerca 40 mg.

28.Método de acordo com a reivindicação 26, em que a dita dose de manutenção é de cerca de 40mg.

29.Método de acordo com a reivindicação 22, em que o dito antagonista de receptor de trombina é o sal bissulfato de SCH 530348.

30. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o dito antagonista de receptor de trombina é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 41</formula> <formula>formula see original document page 42</formula>

31. Método de acordo com a reivindicação 22, ainda compreendendo administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um antiinflamatório não-esteroidal.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que o dito anti-inflamatório não-esteroidal é aspirina.

33. Método de acordo com a reivindicação 22, ainda compreendendo administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um antagonista de ADP.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o dito antagonista de ADP é clopidogrel.

35. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o dito antagonista de ADP é prasugrel.

36. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o dito procedimento intervencional percutâneo é selecionado do grupo consistindo em angioplastia, excisão de placa e enxerto de desvio.

37. Método de obtenção de pelo menos 80% de inibição de plaquetas em um paciente que vai sofrer um procedimento de intervenção coronária percutânea ou um procedimento de intervenção percutânea periférico compreendendo administração ao paciente de uma dose de carga de cerca de 40 mg de SCH 530348 pelo menos uma hora antes do início do procedimento.