MX2011013091A - Un antagonista del receptor de trombina y tableta con dosificacion fija de clopidogrel. - Google Patents
Un antagonista del receptor de trombina y tableta con dosificacion fija de clopidogrel.Info
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Abstract
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende a) un compuesto de la fórmula (I): SCH 530348 o sal de bisulfato del mismo; b) clopidogrel; y c) celulosa microcristalina silificada.
Description
UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE TROMBINA Y TABLETA CON
DOSIFICACIÓN FIJA DE CLOPIDOGREL
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de
E.U.A. USSN 61/1 85,068, presentada el 8 de junio del 2009, incorporada en
la presente mediante referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN i
La presente invención se relaciona con una formulación
j farmacéutica, por ejemplo, una tableta como una tableta de de dos capas, que
comprende el antagonista del receptor de trombina SCH 530348 o la sal
bisulfato del mismo en combinación con clopidogrel (es decir, la fornía de
base libre de bisulfato de clopidogrel).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Merck & Co. Inc. está desarrollando un antagonista del receptor
de trombina ("TRA") para su uso en una variedad de aplicaciones
cardiovasculares, incluyendo el tratamiento de síndrome coronario agudo ("ACS") y la prevención secundaria. El ingrediente farmacéutico activo ("API"), es SCH 530348 (es decir, la base derivativa libre) y/o la sal bisulfato de SCH 530348 ("bisulfato SCH 530348"). Este compuesto ha completado los ensayos clínicos de fase I y II, y actualmente se encuentra en los ensayos de fase III.
Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de célula y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tales tipos de células como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Es por lo tanto posible que los antagonistas del receptor de trombina, también conocidos como antagonistas del receptor activado por proteasa (PAR) serán útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroescleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un papel patológico.
La patente de EE.UU. No. 7,304,078 revela un géneró de compuestos, incluyendo el bisulfato SCH 530348 y SCH 530348 (vea Ejemplo 2). SCH 530348 o [(1 R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-fluorofenil)-2-piridinil]etenil]dodecahidro-1-metil-3-oxonafto[2,3-c]furan-6-¡l]carbamato de etilo tiene la siguiente estructura: 1
H H
..uNHCOOEt
SCH 530348
La sal bisulfato de SCH 530348 tiene la estructura siguiente:
bisulfato SCH 530348
SCH 530348 y su sal bisulfato exhiben una buena actividad antagonista del receptor de trombina (potencia) y selectividad. La Publicación de EE.UU. No. 2004/0192753 (USSN No. 10/705,282), incorporada a la presente mediante referencia, revela una variedad de indicaciones y formulaciones en combinación para antagonistas del receptor de trombina, incluyendo SCH 530348 y su sal bisulfato. Una forma cristalina preferida de la sal bisulfato del bisulfato SCH 530348 se divulga en la patente de EE.UU No. 7,235,567. Las publicaciones de EE.UU No. 2008/0026050 (USSN 11/771 ,571); 2008/0817821 (USSN 11/771 ,520) y 2008/0152712 (USSNI 1/860,165) revelan formulaciones en cápsula, formulaciones de tableta y formulaciones liofilizadas (respectivamente) de bisulfato SCH 530348, asi como los métodos de tratamiento de varias afecciones al administrar los mismos.
El uso de un pequeño subconjunto de antagonistas del receptor de trombina para tratar una variedad de afecciones y enfermedades se revela en la publicación de los EE.UU No. 2004/0192753. La prevención de complicaciones asociadas con cirugía de bypass cardiopulmonar por la administración de un antagonista del receptor de trombina se muestra en la publicación de EE.UU No 20070202140 (USSN 11/613,450). Los métodos
i para prevenir eventos cardiacos después de una intervención percutánea ("PCI," por ejemplo, angioplastia, introducción de stent) se revelan en la publicación de EE.UU No. 2008/0234236 (USSN 12/051 ,504). Los antagonistas sustituidos del receptor de trombina se revelan en las patentes de los EE.UU Pat. No. 6,063,847; 6,326,380 y 6,645,987 y las publicaciones de los EE.UU. No. 2003/0203927; 2004/021 6437A1 ; 2004/0152736 y 2003/0216437. Todas las referencias citadas aquí se incorporan en su totalidad.
Clopidogrel es un compuesto revelado en la patente de los EE.UU. No. 4,847,265 y que se mostró como terapéuticamente útil como un inhibidor del agregado de plaquetas inducido por ADP. Las tabletas que contienen clopidogrel como bisulfato de clopidogrel se venden en los Estados Unidos y demás países bajo la marca comercial PLAVIX® por Bristol- yers Squibb y Sanofi-Aventis. PLAVIX® está aprobado para la reducción de eventos arterotrombóticos como infarto reciente al miocardio, apoplejía reciente, enfermedad arterial periférica establecida y síndrome coronario agudo con aspirina. ;
Clopidogrel, en su forma de base libre, es un material amorfo y pegajoso similar a pegamento que tiene propiedades de manejo y
procesamiento técnicamente desafiantes.
Pueden suministrarse dos agentes activos ya sea cómo
formulaciones monoterapéuticas co-administradas o como una co-formulación
única y proporcionan resultados terapéuticos especialmente beneficiosos, Las
co-formulaciones tienen la ventaja del cumplimiento del paciente al paciente
para reducir el número de dosis distintas y fijar la relación de los dos agentes
activos a ser administrados. Se ha evaluado el uso de SCH 530348 o su sal
bisulfato y PLAVIX® como una terapia en combinación y se ha determinado ? como de un gran beneficio para tratar enfermedades y trastornos
cardiovasculares.
La diferencia entre las propiedades fisicoquímicas de SCH
530348 o su sal bisulfato y la base libre de clopidogrel presenta un desafio
substancial para desarrollar una co-formulación de SCH 530348 y/o bisulfato SCH 530348-clopidogrel. Las diferencias fisicoquímicas entre los dos
ingredientes activos quizás tengan como resultado la pérdida de los beneficios de la terapia en combinación en general. Una manera posible de formular dos
ingredientes activos químicamente incompatibles, entre otros, es formular los
ingredientes activos como una tableta de dos capas.
A la luz de estos desafíos significativos para formular dos
agentes activos con propiedades fisicoquímicas diferentes, un objeto de la presente invención, entre otros que serán aparentes a partir de ; esta
descripción, es proporcionar una formulación físicamente y químicamente
estable que comprende SCH 530348 y/o su sal bisulfato y clopidogrel,
formulada como, por ejemplo, una tableta de dos capas, que proporcionaría
estos y otros beneficios, que se harán evidentes conforme avanza la
descripción. j
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención
abarcan, entre otros, los desafíos antes mencionados. Por ejemplo, un desafío
es que la base libre de clopidogrel es muy difícil de formular porque es amorfa
y con propiedades pegajosas, similares a las del pegamento. Aún en forma de
una premezcla, este material no está en una forma que pueda formularse
fácilmente como, por ejemplo, una tableta.
Otro desafío significativo al desarrollar una co-formulación que
contiene SCH 530348 y/o su sal bisulfato y clopidogrel es la observación de que el clopidogrel experimenta una degradación significativa en presencia de
bisulfato SCH 530348 en una formulación de tableta monocapa, es decir en
donde hay algún nivel razonable de exposición del clopidogrel a bislufato SCH
530348. Sin embargo, se observó que el clopidogrel es más estable cuando el
bisulfato SCH 530348 y la base libre de clopidogrel se comprimen como dos
capas separadas de una tableta de dos capas, pero las diferencias en las í propiedades fisicoquímicas de la premezcla de clopidogrel y el bisulfato SCH 530348 hacen que formar una formulación de tableta estable sea un desafío significativo. La selección de la lista de excipientes, la cantidad de cada excipiente y las técnicas utilizadas para manejar los recipientes junto con cada uno de los Ingredientes activos son importantes para lograr la integridad estructural farmacéuticamente deseada de la tableta, el tamaño de la tableta y la estabilidad en general de la tableta.
La base libre de clopidogrel se adsorbe en excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una "premezcla" de base libre de clopidogrel. Esta premezcla de clopidogrel puede obtenerse en Dr. Reddy's Laboratories LTD. y se revela en la publicación del PCT No. WO 20061044548 A2, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende:
a) un compuesto de la fórmula:
o
SCH 530348
o la sal bisulfato del mismo;
b) clopidogrel; y
c) celulosa microcristalina silificada.
Ejemplos de tales formulaciones incluyen tabletas, como tabletas
de dos capas, en donde una capa comprende, por ejemplo, SCH 530348 y/o
bisulfato SCH 530348 y la otra capa comprende clopidogrel.
La presente invención también provee una tableta farmacéuticas
de dos capas preparada mediante granulación seca, que comprende: (a) una
mezcla de SCH 530348 y/o bisulfato SCH 530348 bisulfato, lactosa anhidra,
celulosa microcristalina silificada, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa
y estearato de magnesio; y (c) una mezcla de premezcla de clopidogrel,
lactosa anhidra, celulosa microcristalina silificada, croscarmelosa sódica y
estearato de magnesio así como un método para preparar el mismo. Las dos mezclas exhiben suficientes atributos mecánicos y físicos para la
compactación con rodillo, molido, combinación adicional y compresión de la
tableta de dos capas de la mezcla (a) y la mezcla (b). La tableta de dos capas
se recubre con una suspensión de recubrimiento de película acuosa; por el
sistema de recubrimiento de película OPADRY® II y el sistema de recubrimiento de película OPADRY® Fx™, disponible con Colorcon. En
ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención pueden i comprender opcionalmente además uno o más excipientes adicionales
farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, la invención se dirige a una
formulación farmacéutica que comprende SCH 530348; es decir, la base libre.
En algunas modalidades, la invención se dirige a una formulación farmacéutica que comprende bisulfato SCH 530348.
En algunas modalidades, la invención se dirige a una
formulación farmacéutica que comprende SCH 539348 y bisulfato SCH 530348. (
En algunas modalidades, la invención se dirige a una tableta farmacéutica que comprende:
.rtNHCOOEt
y clopidogrel y celulosa microcristalina silificada. ¡
En algunas modalidades, la invención se dirige a una tableta farmacéutica que es una tableta de dos capas.
En algunas modalidades, la invención está dirigida a una tableta farmacéutica que comprende una pnmera capa que contiene bisulfato SCH 530348 y una segunda capa que contiene clopidogrel.
En algunas modalidades, la tableta de dos capas comprende adicionalmente uno o más excipientes adicionales.
En algunas modalidades, los otros excipientes de dicha primera capa se seleccionan del grupo que consiste en lactosa anhidra, celulosa microcristalina silificada, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio; y los excipientes de dicha segunda capá se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilanisol butilado, mannitol, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, celulosa microcristalina silificada, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica está recubierta.
En algunas modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar afecciones cardiovasculares que comprenden administrar á un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica que comprende SCH 530348 y/o su sal bisulfato, clopidogrel y celulosa microcristalina.
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método para tratar una afección cardiovascular que comprende administrar a un mamífero en necesidad de ese tratamiento una cantidad efectiva de la tableta de dos capas de bisulfato SCH 530348-clopidogrel.
En algunas modalidades, la afección cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, accidente trombótico, accidente tromboembólico e isquemia cerebral.
En algunas modalidades, la afección cardiovascular es síndrome coronario agudo.
En algunas modalidades, la afección cardiovascular es enfermedad arterial periférica.
En algunas modalidades, la invención está dirigida a prevenir una afección asociada con cirugía de injerto de bypass arterial coronario que comprende administrar a un sujeto de dicha cirugía una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica que comprende SCH 530348 y/o su sal bisulfato, clopidogrel y celulosa microcristalina.
í
En algunas modalidades, la invención está dirigida a prevenir una afección asociada con cirugía de injerto de bypass arterial coronario que comprende administrar a un sujeto de dicha cirugía una cantidad efectiva de una tableta de dos capas de bisulfato SCH 530348-clopidogrel.
En algunas modalidades, la afección asociada con cirugía de injerto de bypass arterial coronario se selecciona del grupo que consiste en: hemorragia; eventos vasculares trombóticos tales como trombosis, reestenosis, falla de la arteria coronaria; ateroesclerosis, angina de pecho, isquemia miocardiaca; infarto al miocardio de síndrome coronario agudo; insuficiencia cardiaca, arritmia, hipertensión, ataque isquémico transitorio, deterioro de la función cerebral; accidente tromboembólico; isquemia cerebral;
i infarto cerebral; tromboflebitis; trombosis venosa profunda y enfermedad vascular periférica. ¡
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método de prevenir un evento cardíaco mayor en un paciente que ha sufrido una intervención coronaria percutánea y en necesidad de dicha prevención, que comprende administrar una cantidad efectiva de una fórmula farmacéutica que comprende SCH 530348 y/o su sal bisulfato, clopidogrel y celulosa
microcristalina.
i
En algunas modalidades, la invención se dirige a un método de prevenir un evento cardíaco mayor en un paciente que ha sufrido una intervención coronaria percutánea y en necesidad de dicha prevención que comprende administrar una cantidad efectiva de una tableta de dos capas de bisulfato SCH 530348-clopidogrel al paciente.
En algunas modalidades, el evento cardiaco mayor es un infarto al miocardio, revascularización urgente o isquemia que requiere hospitalización.
En algunas modalidades, la tableta de dos capas proporciona la cantidad de bisulfato SCH 530348 en una capa de la tableta de dos capas equivalente a aproximadamente 2.5 mg y la cantidad de clopidogrel en la segunda capa de la tableta de dos capas equivalente a aproximadamente 75 mg.
En algunas modalidades, el medio auxiliar de compresión es celulosa microcristalina silificada.
En algunas modalidades, el medio auxiliar de compresión es lactosa anhidra.
En algunas modalidades, la relación de celulosa microcristalina silificada a la lactosa anhidra es 3:1. !
En algunas modalidades, el aglutinante es hidroxietilcelulosa
EXF.
En algunas modalidades, el desintegrante es croscarmelosa sódica.
En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magne$io.
El algunas modalidades, el sub-recubrimiento es OPADRY® II l anaranjado.
En algunas modalidades, el recubrimiento superior , es
OPADRY® Fx™ amarillo.
En algunas modalidades, el recubrimiento es un recubrimiento
OPADRY® Fx™de un solo paso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1 : Diagrama de flujo de proceso para la fabricación de
tabletas bicaopa de bisulfato SCH 530348-clopidogrel (2.5 mg/75 mg). |
Figura 2: Diagrama de gráfica de barras que muestra la
degradación del clopidogrel en presencia de bisulfato SCH 530348, qué se
muestra en comparación con SCH 530348 en su forma de base libre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos
y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en la técnica a la que pertenece esta
I
invención. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí en la puesta en práctica o pruebas de la presente invención, se describen métodos y materiales adecuados a continuación. Los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solamente, y no pretenden ser limitantes. Todas las publicaciones, patentes y oíros documentos mencionados en la presente se incorporan a la presente en su totalidad por referencia. Cualquier referencia a SCH 417891 es la premezcla de clopidogrel. Cualquier referencia a SCH 900423 es la tableta de dos capas de SCH 530348-clopidogrel (2.5 mg/75 mg).
Como se usó anteriormente y en toda esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, se entenderán que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto a humanos como animales.
"Mamífero" significa los seres humanos y otros animales mamíferos.
La "granulación" se refiere al procedimiento de aglomerar partículas de polvo en granulos más grandes que contienen el ingrediente farmacéutico activo.
"Granulación en seco" se refiere a cualquier procedimiento que comprende los pasos en donde no hay adición de un líquido a materiales de partida en polvo, agitación, y secado para generar una forma de dosificación sólida. El producto de fármaco granulado resultante puede procesarse aún más en varias formas de dosificación finales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, obleas, geles, pastillas, etc.
La materia prima en un procedimiento de granulación en seco es típicamente el ingrediente farmacéutico activo en una forma de polvo, pero también podría estar en una forma de pasta. La forma de polvo o pasta puede generarse por trituración y la distribución del tamaño de partícula que resulta del paso de trituración puede influir en las propiedades de la formulación. El ingrediente farmacéutico activo puede mezclarse con otros excipientes, como aglutinantes, desintegrantes, llenadores o lubricantes, en una mezcla de polvo.
Después de que se ha aplicado la granulación a la mezcla de polvo y se ha aplicado suficiente agitación para aglomerar las partícula$ de polvo en gránulos, los granulos se secan y muelen. Después de moler, se pueden agregar excipientes adicionales para formar la mezcla final. Tales excipientes adicionales pueden incluir aglutinantes, desintegrantes, llenadores y lubricantes. La mezcla final entonces se comprime en la forma de dosificación sólida deseada, por ejemplo tabletas. ¡
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, utilizando el procedimiento de granulación en seco a continuación.
Procesamiento de la capa de bisulfato SCH 530348 Paso 1. Mezclar 1/5 del bisulfato SCH 530348 con la lactosa anhidra, celulosa microcristalina silificada, croscarmelosae sódica e
hidroxipropilcelulosa durante 5 minutos y repita 4 veces adicionales, agregando 1/5 adicional del bisulfato SCH 530348 cada vez para formar el combinado A. j
Paso 2. Mezcle el estearato de magnesio en el combinado A Paso 3. Compacte con rodillo la mezcla del paso 2 y muela en granulos.
Paso 4. Mezcle el estearato de magnesio restante en gránulos del paso 3.
Procesamiento de la capa de clopidogrel por granulación en seco Paso 1. Mezcle ½ de la premezcla de clopidogrel conseguida (que contiene clopidogrel amorfo en su forma de base libre, hidroxilamsol butilado (BHA), mannitol, lactosa anhidra, celulosa microcristalina y dióxido de silicio) con lactosa anhidra, celulosa microcristalina silificada y croscarmelosa sódica durante 5 minutos y repita después de agregar la ½ restante de la premezcla de clopidogrel conseguida para formar el combinado B.
Paso 2. Mezcle el estearato de magnesio en el combinado B Paso 3. Compacte con rodillo la mezcla del paso 2 y muela en gránulos.
Paso 4. Mezcle el estearato de magnesio restante en gránulos del paso 3.
Compresión de dos capas
Comprima la capa de bisulfato SCH 530348 con una capa de
clopidogrel para generar una tableta de dos capas y recubra con una
suspensión O P ADR Y® II y una suspensión OPADRY® Fx™
I
EJEMPLOS
(1): Las formulaciones según la presente invención fueron
preparadas como se describe arriba y como se describe en los cuadros 1-1 y
1-3.
CUADRO 1 -1
Composición de tabletas de dos capas de bisulfato SCH 530348- clopidogrel; 2.5 mg/75 mg
Capa de clopidogrel
Ingrediente Función Cantidad/tableta ,
(mg)
1 Premezcla de clopidogrel Ingrediente activo 375*
2 Celulosa microcristalina Medio auxiliar de 129.5
silificada compresión
3. Lactosa anhidra Medio auxiliar de 43.2
compresión
4. Croscarmelosa sódica Desintegrante 23.0 i
5. Estearato de magnesio Lubricante 4.3
Peso total de la capa 575.0
Capa de bisulfato SCH 530348
6. Bisulfato de TRA Ingrediente activo 2.5
7. Celulosa microcristalina Medio auxiliar de 135.4
silificada compresión
8. Lactosa anhidra Medio auxiliar de 45.1
compresión
9. Croscarmelosa sódica Desintegrante 8.0
10. Hidroxipropilcelulosa Aglutinante 8.0
11. Estearato de magnesio Lubricante 1.0
Peso total de la capa 200
Peso total teórico del núcleo de la 775 i tableta
12. Recubrimiento 38.8
Peso total teórico del núcleo de la 813.8 tableta recubierta
* Contiene 75 mg de base libre de clopidogrel
CUADRO 1-2
Composición de tabletas de dos capas de bisulfato SCH 530348- clopidogrel; 2.5 mg/75 mg
Capa de clopidogrel
Ingrediente Función Cantidad/tableta
(mg)
1 Premezcla de clopidogrel Ingrediente activo 369.5*
2 Celulosa microcristalina Medio auxiliar de 125.1
silificada compresión
3. Lactosa anhidra Medio auxiliar de 41.7
compresión
4. Croscarmelosa sódica Desintegrante 34.5
5. Estearato de magnesio Lubricante 4.3
Peso total de la capa 575.0
Capa de bisulfato SCH 530348
6. Bisulfato de TRA Ingrediente activo 2.5 !
7. Celulosa microcristalina Medio auxiliar de 132.4
silificada compresión
8. Lactosa anhidra Medio auxiliar de 44.1
compresión
9. Croscarmelosa sódica Desintegrante 12.0 ;
10. Hidroxipropilcelulosa Aglutinante 8.0
11. Estearato de magnesio Lubricante 1.0
Peso total de la capa 200 ¡
I
Peso total teórico del núcleo de la 775 tableta
12. Recubrimiento 38.8
Peso total teórico del núcleo de la 813.8 tableta recubierta
* Contiene 75 mg de base libre de clopidogrel
CUADRO 1-3
Composición de tabletas de dos capas de bisulfato SCH 53034- clopidoqrel; 2.5 mg/75 mg
Capa de clopidogrel
Ingrediente Función Cantidad/tableta
(mg)
1. Premezcla de clopidogrel Ingrediente activo 375.0*
2. Celulosa microcristalina Medio auxiliar de 120.9
silificada compresión
3. Lactosa anhidra Medio auxiliar de 40.3
compresión
4. Croscarmelosa sódica Desintegrante 34.5
5. Estearato de magnesio Lubricante 4.3
Peso total de la capa 575.0
Capa de bisulfato SCH 530348
6. Bisulfato de TRA Ingrediente activo 2.5
7. Celulosa microcristalina silificada Medio auxiliar de 130.1 compresión
8. Lactosa anhidra Medio auxiliar de 43.4 compresión
9. Croscarmelosa sódica Desintegrante 12.0
10. Hidroxipropilcelulosa EFX Aglutinante 11.0
11 . Estearato de magnesio Lubricante 1.0
Peso total de la 200 capa
Peso total teórico del núcleo de la 775 tableta
Recubrimiento de tableta
. OPADRY® II Amarillo Recubrimiento 23.3 . Agua purificada Solvente c.b.p.
Peso teórico del recubrimientc 23.3 mg
Peso total teórico de la tableta de dos capas 798.3 mg recubierta con película
* Contiene 75 mg de base libre de clopidogrel
(2): Propiedades físicas de la premezcla de clopidogrel
Debido a la naturaleza pegajosa de la base libre de clopidogrel,
las propiedades de flujo y compresibilidad de la premezcla resultante son
Í
pobres. Se evaluaron tres excipientes diferentes para mejorar el flujo y la
compresibilidad de la premezcla representada en el cuadro 2. El cuadro 2
demuestra que la celulosa microcristalina silificada (S MCC) posee
características del flujo significativamente superiores en comparación tanto
con la celulosa microcristalina (MCC) por sí sola y mezclas físicas de MCC y
dióxido de silicio (Si02). Con base en estos resultados, se prefirió la SMCC a
la MCC y una mezcla de MCC y S¡02 como la compresión ayuda debido a su
doble función de mejorar flujo y compresión de la premezcla.
CUADRO 2
Comparación de los índices de flujo relativos (RFI) de varios materiales y
l combinaciones M
Dióxido
SMC Avicel Lactosa Indice
Premezcla de
Muestra C PH101 anhidra Flujo
(%) silicio
(%) (%) (%) relativo
(%)
Premezcla 100 0 0 0 0 2.2
SMCC 0 100 0 0 0 5.2 sola
MCC + 0 0 98 0 2 3.75 S¡02
MCC 0 0 100 0 0 3.03 sola
Premezcla + 65 35 0 0 0 3.2ß SMCC
Premezcla + 65 25 0 10 0 3.34 SMCC +
Lactosa
Premezcla + 65 0 33 0 2 2.78
MCC
+Si02
(3): Propiedades químicas de la premezcla de clopidoqrel
A. Estabilidad química en presencia de calor y humedad
Con base en los datos de degradación forzada generados en el laboratorio del Dr. Reddy, la India, se estableció que el clopidogrel es susceptible a la degradación por la exposición al calor, la humedad y oxígeno a través de dos vías principales: la oxidación (derivado de amida cíclica) y de inversión (enantiómero R). Otros productos de degradación de clopidogrel incluyen un degradante de deshidropiridinio (degradación oxidativa) y uno de piridinio. En el esquema 1 se muestran las estructuras de los productos de degradación mencionados anteriormente .
Por lo tanto, se eligieron excipientes con bajo contenido de humedad (por ejemplo, lactosa anhidra con respecto a la lactosa monohidratada) para el desarrollo de la formulación. Además, se determinó la granulación seca como el procedimiento de elección, a diferencia de la granulación húmeda, para limitar la exposición de la premezcla de clopidogrel a alta humedad y alta temperatura durante el procedimiento.
B. Inestabilidad Química en presencia de bisulfato 530348
Se realizaron estudios de compatibilidad entre la premezcla de clopidogrel y el bisulfato 530348 para determinar la idoneidad de una tableta de una capa con respecto a una de dos capas. Con base en los resultados de compatibilidad, se concluyó que, mientras que el 530348 es estable (datos no
I
mostrados) en presencia de clopidogrel, clopidogrel se degrada. Se sabe que el clopidogrel se degrada en condiciones ácidas y alcalinas. Se planteó la hipótesis de que el bisulfato 530348 presenta un microambiente ácido, como resultado de lo cual el clopidogrel se degrada. Para probar esta hipótesis, se repitieron los estudios mencionados anteriormente en presencia de base libre de 530348. Estos resultados (figura 2) demuestran claramente que el grado de degradación del clopidogrel es mayor en presencia de la sal bisulfato, en comparación con la base libre del 530348. Por lo tanto, se concluyó que la separación del clopidogrel del bisulfato 530348 es necesaria para la estabilidad del clopidogrel. Con base en esta conclusión, se elaboraron tabletas de prototipo con diferentes grados de separación entre los dos ingredientes activos y se sometieron a prueba en cuanto a estabilidad.
(4): Formulaciones de prototipo
Se desarrollaron tres (3) formulaciones de prototipo con diferentes grados de separación entre los ingredientes activos de la siguiente manera:
1. Tableta de una capa de granulación única
2. Tableta de una capa de granulación separada (bisulfato 530348 y clopidogrel granulados por separado), a la cual se hace referencia como tabletas de "granulación separada"
3. Tableta de dos capas
En el cuadro 3 se muestran las composiciones de estos tres
prototipos junto con la composición de una tableta de prototipo que no contiene bisulfato 530348. El propósito de desarrollar una formulación de tableta sin bisulfato 530348 fue evaluar la estabilidad del clopidogrel en presencia de excipientes de tableta solamente. Por lo tanto, la tableta sin bisulfato-530348 permitiría la diferenciación de inestabilidad debido al bisulfato 530348 solo con respecto a la inestabilidad, a causa de la formulación y el procedimiento.
CUADRO 3
Composición dé las tabletas de SCH 530348 y clopidogrel (2.5 mg/75 mg)
Ingrediente Cantidad por 1 tableta (mg)
De una Granulación De dos Sin TRA capa separada capas
Bisulfato de 2.5 2.5 2.5 0 ! SCH 530348
Premezcla de 360.6 36.6 360.6 360.6 clopidogrel
Celulosa 137 21 1 283 141 : microcristalina
silificada
Lactosa 46 70 94 47 anhidra
Croscarmelosa 23 27 31 23 sodio
Estearato de 2.8 3.4 4 2.8 ¡ magnesio
Dióxido de silicio 3.0 0 0 0
Peso total de la 575 675 775 575 tableta
(5): La estabilidad de los citados prototipos fue evaluada después de 1 mes conforme a las condiciones de duración prolongada de la
i
Conferencia Internacional de Armonización ("ICH"), intermedias de la ICH y aceleradas de la ICH, así como a 50°C en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE), selladas por inducción, de 50 mi. En el Cuadro 4 se muestran los resultados.
CUADRO 4
Comparación de la estabilidad de prototipo a las 4 semanas en botellas
HDPE, selladas por inducción, de 50 mi
% de degradante
Condició De una capa Granulación De dos capas Sin TRA n separada
Enantiómero Amida Enantiómero Amida Enantiómero Amida Enantiómero Amida cíclica cíclica cíclica cíclica
Inicial NQ 0.08 NQ 0.08 ND 0.09 NQ 0.08
25°C/60 0.07 0.11 0.06 0.10 0.07 0.1 1 NQ 0.1 1 %RH
30°C/65 0.16 0.12 0.10 0.11 0.10 0.12 0.09 0.13' %RH
40°C/75 0.81 0.16 0.54 0.17 0.23 0.16 0.17 0.15 %RH
50°C 4.58 0.20 3.63 0.22 13 0.23 0.67 0.22¡ NQ: No cuantificable; ND: No detectable
Con base en los resultados de 40°C/75%RH y 50°C del cuadro
4, se concluye que las tabletas de dos capas son más estables que cualquiera de los prototipos de una capa. Por lo tanto, se eligieron las tabletas de dos capas como una posible vía para su mayor desarrollo.
Se le puede añadir un secante al paquete principal que contenga las tabletas. '
(6): La estabilidad de una formulación de acuerdo con la presente invención (véase el cuadro 5 a continuación) se comparó con PLAVIX®, el cual es comercialmente obtenible de Bristol-Myers Squibb o
Sanofi-Aventis, durante un período de tres meses a una temperatura de 40°C y una humedad relativa del 75%. En los cuadros 6 y 7 se muestran los datos de estabilidad.
CUADRO 5
Composición de la tableta de dos capas de bisulfato SCH 530348 y clopidogrel; 2 mg/75 mg
Capa de clopidogrel
Ingrediente Función Cantidad/tableta
(mg) ,
1. Premezcla de clopidogrel Ingrediente activo 375*
2. Celulosa microcristalina silificada Medio auxiliar de compresión 120.89
3. Lactosa anhidra Medio auxiliar de compresión 40.30 !
4. Croscarmelosa sódica Desintegrante 34.50
5. Estearato de magnesio Lubricante 4.32
Peso total de la capa 575.0
Capa de bisulfato SCH 530348
6. Bisulfato de TRA Ingrediente activo 2.50
7. Celulosa microcristalina silificada Medio auxiliar de compresión 130.13
8. Lactosa anhidra Medio auxiliar de compresión 430.38
9. Croscarmelosa sódica Desintegrante 12.00
10. Hidroxipropilcelulosa Aglutinante 11.00
11. Estearato de magnesio Lubricante 1 .00
Peso total de la capa 200.0
Peso total teórico del núcleo de la tableta 775.0
12. Recubrimiento 23.25
Peso total teórico del núcleo de la tableta recubierta 798.25
' Contiene 75 mg de base libre de clopidogrel
CUADRO 6
Comparación de la estabilidad con la formulación del cuadro 5
40°C C/75%RH
Prueba Inicial 1 Mes 3 Meses
Descripción Tableta rosa NT Tableta blanca
Ensayo— Base libre de 97.7 86.9 76.4 clopidogrel
Productos de degradación de
clopidogrel
Imp B— Amida cíclica ND <RecTh 0.06
Imp C— Ácido carboxílico ND 3.30 16.32
Imp D— Dehidro 0.06 0.46 0.41
Imp F— Isómero Regio 0.10 0.05 0.08
Imp G— Enantiómero 0.24 1.44 4.64
Producto de degradación de piridinio ND 0.63 1.15
Deg 2 desconocido ND 0.08 0.52
Deg RRT 0.27 desconocido ND 0.20 0.29
Deg RRT 0.49 desconocido ND ND 0.06 i
Deg RRT 0.56 desconocido ND ND 0.39
Deg RRT 0.58 desconocido ND ND 0.07
Deg RRT 0.63 desconocido ND 0.50 0.25
Deg RRT 0.73 desconocido ND 2.12 2.91
Deg RRTO.90 desconocido ND <RecTh 0.18
Deg RRT 0.95 desconocido ND ND 0.1 1 i
Deg RRT 1.13 desconocido ND 0.09 ND 1
Deg RRT 1.70 desconocido ND <RecTh ND
Deg RRT 1.81 desconocido ND 0.06 ND
Degradación total de productos 0.40 8.93 27.44 clopidogrel
Contenido de humedad (%) 1.0 NT 5.8
Imp = Impureza !
ND = No Detectado
NMT = No más de
RecTh = 0.05%
Repth = 0.08%
NT - No probado
CUADRO 7
Datos de estabilidad de PLAVIX
40°C C/75%RH
Prueba Inicial 1 Mes 3 Meses
Descripción Tableta NT Tableta
rosa blanca
Ensayo— Base libre de 97.7 86.9 76.4 clopidogrel
Productos de degradación de
clopidogrel
Imp B— Amida cíclica ND <RecTh 0.06
Imp C— Ácido carboxilico ND 3.30 16.32
Imp D— Dehidro 0.06 0.46 0.41
Imp F— Isómero Regio 0.10 0.05 0.08
Imp G— Enantiómero 0.24 1.44 4.64
Producto de degradación de piridinio ND 0.63 1.15 j
Deg 2 desconocido ND 0.08 0.52
Deg RRT 0.27 desconocido ND 0.20 0.29
Deg RRT 0.49 desconocido ND ND 0.06
Deg RRT 0.56 desconocido ND ND 0.39
Deg RRT 0.58 desconocido ND ND 0.07
Deg RRT 0.63 desconocido ND 0.50 0.25
Deg RRT 0.73 desconocido ND 2.12 2.91
Deg RRTO.90 desconocido ND <RecTh 0.18 j
Deg RRT 0.95 desconocido ND ND 0.1 1 l
Deg RRT 1.13 desconocido ND 0.09 ND
Deg RRT 1.70 desconocido ND < RecTh ND
Deg RRT 1.81 desconocido ND 0.06 ND
Degradación total de productos 0.40 8.93 27.44 de clopidogrel
Contenido de humedad (%) 1.0 NT 5.8
Imp = Impureza
ND = No Detectado
NMT = No más de
RecTh = 0.05%
Repth = 0.08%
NT = No probado
Los datos indican que la formulaciones presentadas en el cuadro 5 proporcionan mayor estabilidad para clopidogrel relacionado con PLAVIX®.
Los aglutinantes comúnmente utilizados incluyen almidón, almidón pregelatinizado, acacia, polivinilpirrolidona ("PVP"), hidroxipropil celulosa ("HPC") e hidroxipropil metilcelulosa ("HPMC") o cualquier combinación de éstas. En la presente invención, los aglutinantes preferiblemente comprenden entre aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de la forma de dosificación sólida.
Los desintegrantes se utilizan para promover la inflamación y desintegración de la tableta después de la exposición a los fluidos en la cavidad oral y/o tracto gastrointestinal. Los desintegrantes comúnmente utilizados incluyen almidón, celulosa microcristalina, resinas de intercambio iónico insolubles, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, ácido algínico, alginato de sodio, crospovidona y gomas, incluyendo agar, guar y xantano. En la presente invención, el desintegrante preferiblemente comprende entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso de la forma de dosificación sólida.
Los lubricantes se utilizan para promover la capacidad de flujo de los polvos, y para reducir la fricción entre las superficies de punción de tableta y las punciones de tabletas y entre la superficie y la pared del molde. Entre los lubricantes más comúnmente usados están el estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, fumarato de sodio estearilico, polietilen glicol, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio y benzoato de sodio. En la presente invención, los lubricantes preferiblerrjente comprenden 0.25% en peso a 2% en peso de la forma de dosificación sójida.
Los llenadores y auxiliares de compresión proporcionan volumen y pueden unirse al ingrediente farmacéutico activo, así reduce el potencial
para la segregación y promueve la uniformidad de contenido. Los llenadores comúnmente utilizados incluyen celulosa microcristalina, almidón, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, lactosa, sorbitol y manitol. En la presente invención, los llenadores preferiblemente comprenden entre 5% en peso a 75% en peso de la forma de dosificación sólida.
Los recubrimientos se utilizan para propósitos cosméticos y los recubrimientos en película ayudan a la capacidad de deglución de la forma de dosificación. En la presente invención, los recubrimientos preferiblemente comprenden 1 % en peso a 5% en peso de la forma de dosificación sólida.
El material de empaquetado a prueba de humedad incluyen por ejemplo paquetes blíster de hoja de aluminio o botellas de polietileno de alta densidad (HDPE).
Las formulaciones de la presente invención preferentemente contienen SCH 530348 y/o bisulfato SCH 530348, descrito anteriormente, en una cantidad de alrededor de 2.5 mg y el clopidogrel, como se ha descrito anteriormente, en una cantidad de alrededor de 75 mg.
Indicaciones
En algunas modalidades, la invención se dirige a los métodos de tratamiento de síndrome coronario agudo o enfermedad arterial periférica, o de tratamiento de un paciente que necesita la prevención secundaria al administrar oralmente la tableta farmacéutica de dos capas a un paciente que necesita dicho tratamiento.
Los antagonistas del receptor de trombina se describen como agentes útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones cardiovasculares en la Publicación de los Estados Unidos No. 2004/019^753. Así, entre las afecciones cardiovasculares para las cuales es útil la tableta de dos capas de bisulfato SCH 530348-clopidogrel , se encuentran las siguientes: síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, trombosis, ateroesclerosis, reestenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, accidente trombótico, accidente tromboembólico e isquemia cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, una enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo de hormonas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, accidente cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal y disfunción eréctil.
La "prevención secundaria" se refiere al tratamiento de pacientes que ya han padecido un evento cardiovascular importante, como un ataque o insuficiencia cardiaca, para prevenir otro evento cardiovascular o cerebrovascular futuro, potencialmente más serio, probablemente letal.
Los antagonistas del receptor de trombina pueden ser útiles en la prevención de eventos cardiovasculares asociados con la cirugía de bypass cardiopulmonar, como se describe en la Publicación de Estados Unidos No. 2007/0202140. La tableta de doble capa de bisulfato SCH 530348-clopidogrel puede ser un agente particularmente efectivo en tal uso. De este modo, la presente invención está dirigida a un método de prevención de una afección asociada con la cirugía de injerto de bypass arterial coronario que comprende administrar una tableta de doble capa de bisulfato SCH 530348-clopidogrel a un sujeto de dicha cirugía. En algunas modalidades, la afección se selecciona del grupo que consiste en: hemorragia; eventos vasculares trombóticos tales como trombosis, reestenosis, falla de la arteria coronaria; ateroesclerosis, angina de pecho, isquemia miocardiaca; infarto al miocardio de síndrome coronario agudo; insuficiencia cardiaca, arritmia, hipertensión, ataque isquémico transitorio, deterioro de la función cerebral; accidente tromboembólico; isquemia cerebral; infarto cerebral; tromboflebitis; trombosis venosa profunda y enfermedad vascular periférica.
El uso de antagonistas de los receptores de trombina para controlar el riesgo de episodios de sangrado en pacientes que sufren la intervención coronaria percutánea sin carácter de emergencia se describe en la publicación de los Estados Unidos No. 2008/0234236. Por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención hay métodos de prevención de un evento cardíaco graves (p.ej., infarto al miocardio, revascularizacíón urgente, o isquemia que requiere hospitalización) en un paciente que ha sufrido la intervención coronaria percutánea que comprende administrar una formulación farmacéutica que comprende bisulfato SCH530348 y/o SCH 530348, clopidogrel y celulosa microcristalina, incluyendo, por ejemplo, tableta de doble capa de bisulfato SCH 530348-clopidogrel al paciente. También dentro del alcance inventivo se encuentran los métodos para inhibir la adición de plaquetas inducidas por TRAP, lo cual puede o no estar asociado con PCI.
Ya que la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades especificas antes establecidas, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Todas las alternativas, modificaciones y variaciones están previstas para estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención!
Claims (15)
1.- Una formulación farmacéutica que comprende a) un compuesto de la fórmula: a\NHCOOEI SCH 530348 o la sal de bisulfato de la misma; b) clopidogrel; y c) celulosa microcristalina Í silificada. j
2. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una tableta.
3. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es SCH 530348.
4. - Una tableta farmacéutica que comprende: )(\NHCOOEt bisulfato SCH 530348 y clopidogrél y celulosa microcristalina silificada.
5,. La tableta de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha tableta es una tableta de doble capa.
6. - La tableta de doble capa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende una primera capa que contiene bisulfato SCH 530348 y una segunda capa que contiene clopidogrél.
7. - La tableta de doble capa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más excipientes. j
8.- La tableta de doble capa de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque los excipientes de dicha primera capa se seleccionan del grupo que consiste en lactosa anhidra, celulosa microcristalina silificada, croscarmelosa sódica, celulosa de hidroxipropilo y estearato de magnesio; y los excipientes de dicha segunda capa se seleccionan del grupo que consiste en anisóla de hidroxilo butilado, manitol, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, aerosol, celulosa microcristalina silificada, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
9. - La tableta de doble capa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la cantidad de bisulfato SCH 530348 en dicha primera capa es de aproximadamente 2.5 mg y la cantidad de clopidogrél en dicha segunda capa es de aproximadamente 75 mg. ;
10. - El uso de la formulación farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar una afección cardiovascular.
11. - El uso de bisulfato SCH 530348 y clopidogrel y celulosa microcristalina silificada para preparar una tableta de la reivindicación 4, ,para tratar una afección cardiovascular.
12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha afección cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, trombosis, ateroesclerosis, reestenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, accidente trombótico, accidente tromboembólico e isquemia cerebral. j
13.- El uso de bisulfato SCH 530348 y clopidogrel y celulosa microcristalina silificada para preparar una tableta de la reivindicación 4, para i prevenir una afección asociada con la cirugía de injerto de bypass arterial coronario.
14. - El uso de bisulfato SCH 530348 y clopidogrel y celulosa microcristalina silificada para preparar una tableta de la reivindicación 4, para prevenir un evento cardiaco grave en un paciente que ha sufrido ¡ una intervención coronaria percutánea.
15. - La tableta farmacéutica de doble capa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque está empacada en un material de empaquetado a prueba de humedad.
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