TW201110968A - A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet - Google Patents

A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet Download PDF

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Abdul S Gafur
Srinivas S Duggirala
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Description

201110968 · 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥調配物’例如諸如雙層錠劑之錠劑， 其包括凝血酶受體结抗劑SCH 53〇348或其硫酸氫鹽與氣吼 多格雷的組合（即氣。比多格雷硫酸氫鹽的游離驗形式）。 本申請主張2009年6月8曰申請之美國臨時專利申請案 USSN 61/185,068之權利，該案以引用的方式併入本文中。 【先前技術】
Merck & Co.Inc.正研發一種凝血酶受體拮抗劑 (「TRA」），其係應用於多種心腦血管疾病治療，包括治 療急性冠狀動脈症候群（「ACS」）與次級預防。活性醫藥 成份（「API」）為SCH 530348(即游離鹼形式）及/或SCH 530348硫酸氫鹽（「SCH 530348硫酸氫鹽」）。該化合物已 元成第一期和第一期臨床試驗’現正處於第三期試驗階 段。 已知凝血酶在不同細胞類型中可發揮多種作用，且已知 凝血酶受體存在於諸如人體血小板、血管平滑肌細胞内 皮細胞及纖維母細胞的細胞類型中。因此，凝企酶受體枯 抗劑（亦稱為蛋白酶活化受體（PAR)拮抗劑）可能有助於治療 血栓性、發炎性、動脈粥樣硬化性及纖維增殖性病症，以 及凝血酶及其受體扮演病理角色的其他病症。 美國專利第7,304,078號揭露一類化合物，包括sch 530348和 SCH 530348硫酸氫鹽（參見實例 2)。530348 或[(lR，3aR，4aR，6R，8aR，9S，9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-氟苯基）_2_ 148852.doc 201110968 。比啶基]乙烯基]十二氫-1-甲基_3_側氧基萘并[2,3_c]呋喃_6_ 基）胺基曱酸乙酯的結構如下：
SC Η 530348 SCH 530348硫酸風鹽的結構如下：
SCH 530348硫酸氫鹽 SCH 530348及其硫酸氫鹽呈現出良好的凝血酶受體拮抗 劑活性（潛力）及選擇性。美國專利公開案第2004/0192753 號（USSN第10/705,282號）（其以引用的方式併入本文中）揭 露多種凝血酶受體拮抗劑的多種適應症及組合調配物，包 括SCH 530348及其硫酸氫鹽。SCH 530348硫酸氫鹽的較 佳晶體形式揭露於美國專利第7,235,567號中。美國專利公 開案第 2008/0026050號（USSN 1 1/771,571)、2008/0817821 (USSN 1 1/771,520)’ 及 2008/0152712 (USSN11/860，165)分 148852.doc 201110968 * 別揭露SCH 530348硫酸氫鹽的膠囊調配物、錠劑調配物及 来乾調配物，以及藉由投與該等調配物治療各種病症的方 法。 美國專利公開案第2004/01 92753號揭露凝血酶受體拮抗 劑小子集治療多種病症及疾病的用途。美國專利公開案第 20070202140號（USSN 1 1/613,450)教示藉由投與凝血酶受 體枯抗劑預防與心肺繞通手術有關的併發症。美國專利公 開案第2008/0234236號（USSN 12/05 1，504)揭露經皮介入治 療（「PCI」，例如，血管成形術、支架導入）後預防心臟事 件的方法。美國專利第6,063,847、6,326,380和6,645,987 號及美國專利公開案第2003/0203927、2004/02 16437A1、 2004/01 52736及2003/021 6437號揭露經取代凝血酶受體拮 抗劑。所有本文所引用之參考文獻的全文以引用的方式併 入本文中。 美國專利第4,847,265號揭露化合物氣吡多格雷，並教示 該物質可治療上用作ADP引發之血小板凝集的抑制劑。
Bristol-Myers Squibb及 Sanofi-Aventis使用 PLAVIX®商標在 美國及其他地區銷售含氣。比多格雷硫酸氫鹽形式之氣比多 格雷的錠劑。PLAVIX®得到審批可與阿司匹林配合減少動 脈血栓性事件’例如近期的心肌梗塞、近期的中風 '確定 的周邊動脈疾病以及急性冠狀動脈症候群。 游離鹼形式的氣吡多格雷是非晶形黏稠膠狀物質，加工 及處理的技術難度較高。 兩種活性劑可以共投與單一治療調配物，或作為單—共 148852.doc 201110968 調配物形式遞送，提供特定有益的治療結果。共調配物具 有患者順應優勢’可減少個別劑量數目，固定所投與之兩 種活性劑的比率。臨床評估證明，將SCH 53〇348或其硫酸 氫鹽與PLAVIX®作為組合療法使用在治療心血管疾病及病 症方面具有重大益處。 SCH 53 0348或其硫酸氫鹽及氯吡多格雷游離鹼物理化學 性質相異，導致研發SCH幻们牦及/或SCH 53〇348硫酸氫 鹽-氣吼多格雷共調配物挑戰較大。兩種活性成份之間的 物理化學差異可能削弱整個組合療法的益處。調配兩種化 學性質不才目纟的活性成份是可行方法之一為調配雙層鍵劑 形式之活性成份。 鑒於調配兩種物理化學性質不同之活性成份的重大挑 碱，本發明的目的顯而易見，即提供物理及化學性質穩定 的調配物，其包含SCH 53〇348及/或其硫酸氫鹽與氣：多 格雷，調配為例如選擇雙層錠劑形式，且提供此等及其他 益處，隨著本發明進一步闡述更為顯而易見。 【發明内容】 本發明的醫藥調配物尤其解決上文所述的各種挑戰。例 如，因為氯吡多格雷游離鹼為非晶形且具有黏稠、膠狀特 性，所以調配難度極大。即使是預混合形式的氣吡多格雷 亦很難調配成例如旋劑。 研發含SCH 530348及/或其硫酸氫鹽及氣吡多格雷共調 配物的另-重大挑戰在於如下之觀察：在單層鍵劑調配物 中，即氣吡多格雷與SCH 530348硫酸氫鹽的接觸達到一定 148852.doc 201110968 程度，在SCH 530348硫酸氫鹽存在τ，氯。比多格雷出 ，氯°比多格雷出現嚴
具有重大挑戰。賦形劑列表的選擇、各 ’成穂定錠劑調 各種賦形劑的 量、用於處理接受相及各種活性成份之技術對於獲得醫 藥學上理想的㈣結構完整性、錠劑尺寸及鍵劑整體穩定 性至關重要。 達到醫藥學上可接受之賦形劑可吸收氣吼多格雷游離 鹼，形成氣吡多格雷游離鹼「預混合物」。該氯吡多格雷 預’見。物獲自Reddy博士的Laboratories LTD.，且揭露於 PCT專利公開案第WO 2006/〇44548 A2號中，其全文以引 用的方式併入本文中。 本發明提供醫藥調配物，其包含： a)下式化合物：
或其硫酸氫鹽； b) 氣°比多格雷；及 c) 矽化微晶纖維素。 148852.doc 201110968 該等調配物實例包括錠劑，諸如雙層錠劑，其中一層包含 例如SCH 530348及/或SCH 530348硫酸氫鹽，另一層包含 氣吡多格雷成份。 本發明亦提供由乾式造粒製成的雙層醫藥錠劑，其包 括：（a) SCH 530348及/或SCH 530348硫酸氫鹽、無水乳 糖、矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維 素及硬脂酸鎂摻合物；及（b)氯吡多格雷預混合物、無水乳 糖、矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂摻 合物，以及製備雙層醫藥錠劑的方法。兩種摻合物呈現充 分的機械及物理特性，適合壓實、研磨、進一步摻合及將 摻合物（a)及摻合物（b)壓縮成雙層錠劑。雙層鍵劑經水性 溥膜包衣懸浮液，例如C〇l〇rcon所提供之〇padry® π薄膜 包衣系統及OPADRY® FxTM薄膜包衣系統包衣。在特定實 施例中，本發明調配物可進一步視情況包含一或多種醫藥 學上可接受之其他賦形劑。 在某些實施例中，本發明係針對包含Sch 530348(即游 離驗）的醫藥調配物。 在某些實施例令’本發明係針對包含ScH 53 0348硫酸氫 鹽的醫藥調配物。 在某些實施例中’本發明係針對包含Sch 530348及SCH 530348硫酸氫鹽的醫藥調配物。 、 在某些實施例中，本發明係針對包含以下成份的醫藥錠 劑： 148852.doc 201110968 .a\NHCOOEt
八u JJUJW今U吸虱盟 及氣°比多格雷細化微晶纖維素。 劑在某些實施例中’本發明係針對作為雙層錠劑之醫❹ 在某些實施例中，本發明針對的醫藥鍵劑包括第 SCH 530348硫酸氫鹽及第二層含氣吡多格雷。 3 在某些實施例中，雙層錠劑進一步包 形劑。 ^ &夕種其他賦 在某些實施例中，該第一層之其他賦形劑選自由無水朝 糖、石夕化微晶纖維素、交缝甲基纖維素鈉、_基㈣ 素及硬脂酸鎮組成之群；該第二層之賦形劑選自由丁基代 羥基大®香醚、甘露糖醇、無水乳糖、微晶纖維素、二氧 化石夕、碎化微晶纖維素、交㈣甲基纖維素納及硬脂酸鎖 組成之群。 ' 在某些實施例中’醫藥調配物經包衣。 在某些實施例中’本發明係針對治療心血管病狀的方 法’其包括對需要該治療的哺乳動物投與有效量的醫藥調 配物，該醫藥調配物包含SCH 53〇348及/或其硫酸氫鹽、 氣吡多格雷及微晶纖維素。 在某些實施例中，本發明係針對治療心血管病狀的方 148852.doc 201110968 法，其包括對需要該治療的哺乳動物投與有效量的sch 530348硫酸氫鹽-氯《•比多格雷雙層錠劑。 在某些實施例中’本發明適用的心血管病狀係選自急性 冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病m動μ樣硬 • 化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心 肌梗塞、腎小球性腎炎、血h a a ^ • r Α血拴性中風、血栓栓塞性中風及 腦缺血。 在某些實施例中’心血管病狀為急性冠狀動脈症候群。 在某些實施例中，心血管病狀為周邊動脈疾病。 在某些實施例中’本發明係針對預防與冠狀動脈繞通移 植術有關之病狀，其包括對該手術個體投與有效量之包含 SCH 53G348及/或其硫gi氫鹽、氣吼多格雷及微晶纖維素 的醫藥調配物。 在某些實施例中’本發明係針對預防與冠狀動脈繞通移 Λ術有關的病狀，其包括對該手術個體投與有效量的⑽ 530348硫酸氫鹽-氯吡多格雷雙層錠劑。 在某些實施例中，與冠狀動脈繞通移植術有關的病狀係 選自由以下組成之群：出血；諸如血栓症、再狹窄等企检 • ㈣管事件；靜脈移植失敗；動脈移植失敗；動脈粥樣硬 ' 化、〜紋痛，心肌缺血；急性冠狀動脈症候群心肌梗塞； 心臟哀竭；心律不整；高血壓；短暫性腦缺血發作；腦功 能損害；血栓栓塞性中風；腦缺血；腦梗塞；血检性靜脈 炎；深靜脈血栓；及周邊靜脈疾病。 在某t貫施例中’本發明係針對預防曾經歷經皮冠狀動 148852.doc 201110968 脈介入術且需要該預防之患者重大心臟事件 再包 括投與有效量之包含SCH 530348及/或其硫酸氫鹽、氣^比 多格雷及微晶纖維素的醫藥調配物。 在某些實施例中，本發明係針對預防曾經歷經皮冠狀動 脈介入術且需要該預防之患者重大心臟事件的方法其包 括投與該患者有效量的SCH 530348硫酸氫鹽·氯吡多格雷 雙層錠劑。 在某些實施例中，重大心臟事件為心肌梗塞、緊急血管 重建（urgent revascularization)或需要住院治療的局部缺 血0 在某些實施例中，雙層錠劑單層在雙層錠劑一層中提供 的SCH 530348硫酸氫鹽量等於約2 5毫克，雙層錠劑第二 層中提供的氣吡多格雷量等於約75毫克。 在某些貫施例中，壓縮助劑為石夕化微晶纖維素。 在某些實施例中，壓縮助劑為無水乳糖。 在某些貫施例中，石夕化微晶纖維素與無水乳糖的比率為 3:1。 在某些貫施例中，黏合物為羥丙基纖維素EXF。 在某些貫施例中，崩解劑為交聯羧曱基纖維素鈉。 在某些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。 在某些貫施例中，粉衣層（sub_c〇at)為〇pADRY® π橙。 在某些實施例中，表層包衣（t〇p c〇at)為〇pADRY® FxtM 黃。 在某些實施例中’包衣為單層0PADRY® Fxtm包衣。 148852.doc 201110968 【實施方式】 定義 除非另外定義，_本文所使料所有科技術語與一般 技術者所通常理解之含義相同。儘管與本文所述類似或相 同的其他方法及材料可詩實踐或贼本發明，但適當方 法及材料如下所述。以下材料，方法及實例僅作說明，不 :進行限$ &處述及之所有出版物、專利及其他文獻均 乂引用的方式全部併人本文中。引用sch川州是指氣吼 多格雷預混劑。引用SCH _423是指sch测48氯〇比多 格雷雙層錠劑（2·5 mg/75 mg)。 除非另有指明’否則以上及全文使用之下列術語應作如 下理解： 「患者」包括人及動物。 j哺乳動物」指人類及其他哺乳動物。 k粒」指將粉末狀微粒聚結成含有活性醫藥成份 大顆粒的過程。 4 」指在不添加任何液體到粉末狀原材料的情 型 Τ步驟的任何過程：搜拌，乾燥得到固體劑 如膠囊、錠劑 '粉二:：::成™ 也可Si過Π原材料主要是粉末狀的活性醫藥成份， 生的粒产八你磨可以獲得粉末或膏狀，研磨步驟產 其他職形:心;:π調配物的特性。活性醫藥成份可與 如黏合劑、崩解劑、填充劑或潤滑劑混合製 148852.doc -13. 201110968 成粉未摻合物。 粉末混合物造粒後，進行充分攪拌，以將粉末狀微粒聚 結成顆粒，然後乾燥且研磨。研磨後，可添加其他賦形劑 以形成最終摻合劑。該等賦形劑可包括黏合劑、崩解劑、 填充劑及潤滑劑。然後將最終摻合物壓製成所需的固體劑 型，如錠劑。 本發明的醫藥調配物可以採用以下乾式造粒法製備。 加工SCH 530348硫酸氫鹽層 第一步：將1/5的SCH 530348硫酸氫鹽與無水乳糖、矽 化微晶纖維素、交義曱基纖維素鈉及經丙基纖維素捧合 5分鐘，再重複4次，每次另外加入1/5的SCH 53〇348硫酸 氫鹽，得到摻合物A。 第二步：在摻合物A中摻入硬脂酸鎂。 第三步：滾壓第二步獲得的摻合物並磨成顆粒。 第四步：將剩下的硬月旨酸鎮捧入第三步獲得的顆粒。 藉由乾式造粒加工氣吡多格雷層 第-步.將％已購得的氣吼多格雷預混劑（含冑游離驗形 式之非晶形氯吼多格雷、丁基化羥基大茴香醚（bha)、甘 露糖醇、無水乳糖、微晶纖維素及二氧化石夕）與無水乳 糖、石夕化微晶纖維素及交聯叛曱基纖維素納換合5分鐘， 且加入剩下的1/2己購得的氣吡多格雷預混劑後重複操作， 形成摻合物B。 第二步：在摻合物B中摻入硬脂酸鎂。 第一步·滾壓第二步獲得的摻合物並磨成顆粒。 148852.doc .14. 201110968 第四步；將剩下的硬脂酸鎂摻入第三步獲得的顆粒。 雙層壓合 將SCH 5 303 48硫酸氫鹽層與氣吡多格雷層壓合，得到雙 層錠劑，然後採用OPADRY® II懸浮液及OPADRY® FXtm· 浮液包衣。 實例： (1):本發明調配物的製備方法如上文及表1-1及1-3所述。 表1-1 : SCH 530348硫酸氫鹽-氣吡多格雷雙層錠劑組成；2.5 mg/75 mg 氣。比多格雷層 成份 功能 量/鍵(mg) 1. 氣吡多格雷預混劑 活性成份 375* 2. 矽化微晶纖維素 壓鍵助劑 129.5 3. 無水乳糖 壓錠助劑 43.2 4. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 23.0 5. 硬脂酸鎂 潤滑劑 4.3 總層重 575.0 SCH 530348硫酸氫鹽層 6. TRA-硫酸氫鹽 活性成份 2.5 7. 矽化微晶纖維素 壓銳助劑 135.4 8. 無水乳糖' 壓錠助劑 45.1 9. 交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 8.0 10. 羥丙基纖維素 黏合劑 8.0 11. 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.0 總層重 200 錠芯總理論重量 775 12. 包衣 38.8 膜錠總理論重量 813.8 *含有75 11^氯°比多格雷游離驗 148852.doc -15- 201110968 表1-2 : SCH53034硫酸氫鹽·氣吡多格雷雙層錠劑組成；2.5mg/75mg 氣°比多格雷層 成份 功能 量/鍵(mg) 1. 氣吡多格雷預混劑 活性成份 369.5* 2. 矽化微晶纖維素 壓錠助劑 125.1 3. 無水乳糖 壓錠助劑 41.7 4. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 34.5 5. 硬脂酸鎂 潤滑劑 4.3 總層重 575.0 SCH 530348硫酸氫鹽層 6. TRA-硫酸氫鹽 活性成份 2.5 7. 矽化微晶纖維素 壓鍵助劑 132.4 8. 無水乳糖 壓錠助劑 44.1 9. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 12.0 10. 羥丙基纖維素 黏合劑 8.0 11. 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.0 總層重 200 錠芯總理論重量 775 12. 包衣 38.8 膜鍵總理論重量 813.8 *含有75 mg氯°比多格雷游離驗 148852.doc 16- 201110968 表1-3 : SCH 53034硫酸氫鹽-氣吡多格雷雙層錠劑組成；2.5 mg/75 mg 氣0比多格雷層 成份 功能 量/旋(mg) 1. 氣吡多格雷預混劑 活性成份 375.0* 2. 矽化微晶纖維素 壓錠助劑 120.9 3. 無水乳糖 壓錠助劑 40.3 4. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 34.5 5. 硬脂酸鎂 潤滑劑 4.3 總層重 575.0 SCH 530348硫酸氫鹽層 6. TRA-硫酸氮鹽 活性成份 2.5 7. 矽化微晶纖維素 壓錠助劑 130.1 8. 無水乳糖 壓錠助劑 43.4 9. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 12.0 10. 羥丙基纖維素EFX 黏合劑 11.0 11. 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.0 總層重 200 敍:芯總理論重量 775 錠劑包衣 12. OPADRY®II 黃 包衣 23.3 13. 純淨水 溶劑 足量 包衣理論重量 23.3 mg 膜衣雙層錠劑總理論重量 798.3 mg *含有75 mg氣°比多格雷游離驗 (2):氯吡多格雷預混劑的物理性質 由於氣吡多格雷游離鹼的黏性，由此形成的預混劑的流 動性和壓縮性均較低。如表2所述，三種不同賦形劑預計 將可提高預混劑的流動性和壓縮性。表2表明，相比僅微 148852.doc • 17- 201110968 晶纖維素（MCC)及MCC與二氧化矽（Si02)的物理摻合物， 矽化微晶纖維素（SMCC)擁有極其優良的流動性。基於這 些結果，選擇SMCC而非MCC及MCC與Si02的混合物作為 壓錠助劑，原因是SMCC具有改善預混劑流動性及壓縮性 的雙重功能。 表2各種材料及摻合物的相對流動指數(RFI)比較 樣品 預混劑 (%) SMCC (%) 微晶纖維素 (Avicel) PHI01 (%) 無水乳 糖 (%) 二氧化矽 (%) 相對流動 指數 預混劑 100 0 0 0 0 2.2 僅 SMCC 0 100 0 0 0 5.2 MCC+Si02 0 0 98 0 2 3.75 僅MCC 0 0 100 0 0 3.03 預混劑 +SMCC 65 35 0 0 0 3.26 預混劑 +SMCC+乳糖 65 25 0 10 0 3.34 預混劑+ MCC+ Si02 65 0 33 0 2 2.78 (3):氣吡多格雷預混劑的化學性質 a. —定溫度及濕度下的化學穩定性 基於印度Reddy博士實驗室得出的被動降解數 據，確立氣。比多格雷在受熱、受潮及有氧環境下 極易發生降解，且主要經由兩種途徑：氧化（環醯 胺衍生物）及轉化（R-異構體）。其他氯吡多格雷降 解產物包括脫氫（氧化降解）和°比錠降解物。上述降 解產物的結構見以下方案1所示。 因此，在研發調配物時選擇低含水量的賦形劑 (如無水乳糖相對於單水合乳糖）。此外，確定乾式 148852.doc -18 - 201110968 造粒相對於濕式造粒為所選方法，以限制氯吡多 格雷預混劑在處理時暴露於高濕度和高溫度環境 下。 b. 530348硫酸虱鹽存在下的化學不穩定性 開展氯°比多格雷預混劑與530348硫酸氫鹽的相 容性研究，以確定單層相對於雙層錠劑的適宜 性。基於相容性研究結果，得出結論為53〇348在 氯°比多格雷存在下較為穩定（數據未顯示），而氣吼 多格雷發生降解。已知氯吡多格雷在酸性和鹼性 條件下均可降解。假設530348硫酸氫鹽是提供在 酸性微環境下’因而氯η比多格雷會降解。為驗證 此假設’可在530348游離鹼的存在下重複上述研 究。此等結果（圖2)清楚表明，相比53〇348游離 鹼，氯吡多格雷更容易在硫酸氫鹽存在下發生降 解。因此，得出結論為確保氣。比多格雷的穩定 性，必須從530348硫酸氫鹽中分離出氣吡多柊 雷。基於此結論，可製造在兩種活性成份之間具 有不同分離程度的原型錠劑，並測試穩定性。 (4):原型調配物 在活性成份之間具有不同分離程度的三種原型調配物研 製如下： 1. 單一造粒單層鍵劑 2. 分離造粒（分離造粒的530348硫酸氫鹽和氣吡多格雷） 單層錠劑，稱之為「分離造粒」錠劑 148852.doc •19· 201110968 3.雙層錠劑 表3列有上述三種原型錠劑的組成以及原型錠劑中不含 530348硫酸氫鹽的組成。研製不含530348硫酸氫鹽的錠劑 調配物旨在評估僅在錠劑賦形劑存在下，氣。比多格雷的穩 定性。因此，不含530348硫酸氫鹽錠劑可區別530348硫酸氫 鹽單獨引致的不穩定性與調配物及過程引致的不穩定性。 表3 SCH 530348-氣吡多; 各雷(2.5 mg/75 mg)鍵劑的組成 成份 !：/定(mg) 單層 分離造粒 雙層 無TRA SCH 530348硫酸氫鹽 2.5 2.5 2.5 0 氣吡多格雷預混劑 360.6 360.6 360.6 360.6 矽化微晶纖維素 137 211 283 141 無水乳糖 46 70 94 47 交聯羧曱基纖維素鈉 23 27 31 23 硬脂酸鎂 2.8 3.4 4 2.8 二氧化矽 3.0 0 0 0 錠劑總重量 575 675 775 575 (5):上述原型錠劑的穩定性將於一個月後，在國際醫 藥法規協會（「ICH」）長期、ICH中期及ICH加速條件下以 及在50°C的50-mL誘導密封高密度聚乙烯（HDPE)瓶中評 估。數據列於表4中。 表4原型錠劑在50-mL誘導密封HDPE瓶中之穩定性比較(4週） 降解与 勿〇/〇 條件 單層 分離造粒 雙層 無TRA 對映 異構體 環_ 對映 異構體 環醯胺 對映 異構體 環醒胺 對映 異構體 環酿胺 初始條件 NQ 0.08 NQ 0.08 ND 0.09 NQ 0.08 25°C/60%RH 0.07 0.11 0.06 0.10 0.07 0.11 NQ 0.11 30〇C/65%RH 0.16 0.12 0.10 0.11 0.10 0.12 0.09 0.13 40°C/75%RH 0.81 0.16 0.54 0.17 0.23 0.16 0.17 0.15 50°C 4.58 0.20 3.63 0.22 1.3 0.23 0.67 0.22 NQ :不可定量；ND :不可/ 險測 148852.doc •20· 201110968 基於表4中40°C /75%RH和50°C條件下的結果，可以得出 結論，雙層錠劑比任何一種單層原型錠劑均更穩定。因此 雙層錠劑可選用於進一步研製。 含有錠劑的初級包裝内可添加乾燥劑。 (6):將本發明調配物（見下表5)與PLAVIX®(可購自 Bristol-Myers Squibb 或Sanofi-Aventis)在溫度為 40°C，相 對濕度為75%的條件下進行為期三個月的穩定性比較。穩 定性數據列於表6及表7中。 表5 SCH 530348硫酸氫鹽-氣吡多格雷雙層錠劑之組成；2.5 mg/75 mg 氯°比多格雷層 成分 功能 量/鍵(mg) 1. 氣。比多格雷預混劑 活性成分 375* 2. 矽化微晶織維素 壓錠助劑 120.89 3. 無水乳糖 壓錠助劑 40.30 4. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 34.50 5. 硬脂酸鎂 潤滑劑 4.32 總層重 575.0 SCH 530348硫酸氫鹽層 6. TRA-硫酸氫鹽 活性成分 2.50 7. 矽化微晶織維素 壓錠助劑 130.13 8. 無水乳糖 壓錠助劑 430.38 9. 交聯羧曱基纖維素鈉 崩解劑 12.00 10. 羥丙基織維素 黏合劑 11.00 11. 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.00 總層重 200.0 錠芯總理論重量 775.0 12. 包衣 23.25 包衣錠劑總理論重量 798.25 *含有75 mg氣。比多格雷游離驗 148852.doc -21 - 201110968 表6表5調配物之穩定性比較 40〇C/75%RH 測試 最初 1個月 3個月 種類 粉色錠劑 NT 白色旋劑 檢定-氣吡多格雷游離鹼 97.7 86.9 76.4 氣0比多格雷降解產物 Imp B-環醯胺 ND <RecTh 0.06 Imp C-叛酸 ND 3.30 16.32 Imp D-脫氫 0.06 0.46 0.41 Imp F-區位異構體 0.10 0.05 0.08 Imp G-對映異構體 0.24 1.44 4.64 0比錠降解產物 ND 0.63 1.15 未知Deg 2 ND 0.08 0.52 未知D〒g RRT 0.27 ND 0.20 0.29 未知 Deg RRT 0.49 ND ND 0.06 未知 Deg RRT 0_56 ND ND 0.39 未知 Deg RRT 0.58 ND ND 0.07 未知Deg RRT 0.63 ND 0.50 0.25 未知Dqg RRT 0.73 ND 2.12 2.91 未知Deg RRT 0.90 ND <RecTh 0.18 未知Deg RRT 0.95 ND ND 0.11 未知Deg RRT 1.13 ND 0.09 ND 未知Deg RRT 1.70 ND <RecTh ND 未知 Dqg RRT 1.81 ND 0.06 ND 氣"比多格雷總降解產物 0.40 8.93 27.44 含水量(％) 1.0 NT 5.8 Imp=雜質 ND=未檢測 NMT=不超過 RecTh 亡 0.05% Repth=0.08% NT=未測試 148852.doc -22- 201110968 表7 PLAVIX®之穩定性資料 40〇C/75% RH 測試 最初 1個月 3個月 種類 粉色錠劑 NT 白色鍵劑 檢定-氣°比多格雷游離鹼 97.7 86.9 76.4 氣B比多格雷降解產物 Imp B-環醯胺 ND <RecTh 0.06 Imp C-叛酸 ND 3.30 16.32 Imp D-脫氫 0.06 0.46 0.41 Imp F-區位異構體 0.10 0.05 0.08 Imp G-對映異構體 0.24 1.44 4.64 0比錠降解產物 ND 0.63 1.15 未知Deg 2 ND 0.08 0.52 未知 Deg RRT 0.27 ND 0.20 0.29 未知 Deg RRT 0.49 ND ND 0.06 未知 Deg RRT 0.56 ND ND 0.39 未知Deg RRT 0.58 ND ND 0.07 未知Deg RRT 0.63 ND 0.50 0.25 未知Deg RRT 0.73 ND 2.12 2.91 未知Deg RRT 0.90 ND <RecTh 0.18 未知Deg RRT 0.95 ND ND 0.11 未知Deg RRT 1.13 ND 0.09 ND 未知 Deg ^RT 1.70 ND <RecTh ND 未知Deg RRT 1.81 ND 0.06 ND 氣"比多格雷總降解產物 0.40 8.93 27.44 含水量(％) 1.0 NT 5.8 ND=未檢測 NMT=不超過 RecTh=0.05% RepTh=0.08°/〇 NT=未測試 該等資料表明，表5所呈現的調配物與PLAVIX®相比， 具有更高的氯吡多格雷穩定性。 常用黏合劑包括澱粉、預膠凝化澱粉、阿拉伯樹膠、聚 乙烯吡咯啶酮（「PVP」）、羧丙基纖維素（「HPC」）及羥丙 基甲基纖維素（「HPMC」）或其任何組合。在本發明中， 黏合劑較佳佔固體劑型的約2 wt°/〇至約1 0 wt°/〇。 148852.doc -23- 201110968 崩解劑可用於促進錠劑在接觸到σ腔及/或胃腸道内的 液體後的膨脹及崩解。常用的崩解劑包括澱粉、微晶纖維 素、難浴的冑子交換樹脂、冑基乙酸澱粉鈉、交聯叛甲基 纖維素納、海藻酸、海藻酸納、交聯聚維嗣及樹膠（包括 瓊脂、瓜爾丑及黃原膠卜在本發明中，崩解劑較佳佔固 體劑型的約5 wt%至約1〇 wt%。
I 潤滑劑可用於促進粉末的流動性，以及減小錠劑衝壓面 與衝壓機之間以及錠劑表面與模壁之問的摩擦力。最常用 的潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬 脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烧基硫酸納十二烧基硫酸 鎂以及苯曱酸鈉。在本發明中，潤滑劑較佳佔固體劑型的 0.25 wt%至 2 wt〇/〇。 填料及壓錠助劑可擴充錠劑體積，與活性醫藥成分結 合，從而降低發生偏析的可能性，增加含量的均一度。常 用填料包括微晶纖維素、澱粉、二水合填酸氫二妈、乳 糖、山梨糖醇及甘露糖醇。在本發明中，填料較佳佔固體 劑型的5 wt°/〇至75 wt%。 包衣可用於化妝目的，包膜有助於患者吞嚥該劑型。在 本發明中，包衣較佳佔固體劑型的1 wt%至5 wt%。 防潮包裝材料包括鋁箔發泡包裝或高密度聚乙稀 (HDPE)瓶。 本發明的調配物較佳含有量為約2.5 mg的上述sch 530348及/或SCH 530348硫酸氫鹽以及量為約75 mg的上述 氣吡多格雷。 148852.doc -24- 201110968 適應症 在某些實施财，本發㈣針m純冠狀動脈症候 群或周邊動脈疾病的方法或治療需要二次預防的患者的方 法’可對需要該治療的患者經口投與該醫藥雙層錠劑。 凝血梅受體括抗劑在美國專利公開案第2刪制2753號 中揭露為有效治療各種心血管病狀的藥劑。因此，sch 530348&酸氫鹽·氯„比多格雷雙層錠劑對其有效的心血管 病狀為下列：急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、血栓 、心絞痛、心律不 症、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓 、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓性中風、 整 血检检塞性中風、以及腦缺血、深層靜脈检塞、靜脈血拴 栓塞，與荷爾蒙替代療法有關的心血管疾病、散播性血管 :凝血症候群、腎缺血、腦中風、腦梗塞、偏頭痛、腎血 官内穩定及勃起功能障礙。 二次預防」是指對已遭受顯著心血管事件（如，心臟 病發作或巾風）的患者進行治療，以防止將來再次發生有 可能更嚴重（或許是致命）的心血管或腦血管事件。 正如美國專利公開案第20〇7/〇2〇214〇號所述，凝血晦受 體拮抗劑可能對預防與心肺繞通手術有關的心血管事件有 所助益。就此用途而言SCH 53〇348硫酸氫鹽_氯吡多格雷 雙層錠劑可能尤為有效。因& ’本發明係針對預防與冠狀 動脈繞通移植術有關之病狀的方法，#包括對該手術個體 投與SCH 530348硫酸氫鹽-氯吡多格雷雙層錠劑。在某些 實施例中，病狀係選自由以下組成之群：出血；血检性血 148852.doc -25· 201110968 管事件（如，血栓症、再狹窄）；靜脈移植失敗；動脈移植 失敗；動脈粥樣硬化；心絞痛：心肌缺血；急性冠狀動脈 症候群心肌梗塞；心臟衰竭；心律不整；高血壓；短暫性 細缺血發作；腦功能損害；血栓栓塞性中風；腦缺血；腦 栓塞；血栓靜脈炎；深層靜脈栓塞；及周邊動脈疾病。 美國專利公開案第2008/0234236號揭露，凝血晦受體拮 抗劑可用於控制經歷非緊急經皮冠狀動脈介入治療的患者 發生出jk事件的風險。因此，預防曾經歷經皮冠狀動脈介 入治療的患者發生重大心臟事件（如，心肌梗塞、緊急血 官重建或需住院治療的局部缺血）的方法在本發明範圍 内’包括對患者投與包含SCH 530348及/或SCH 530348硫 酸氫鹽、氣吡多格雷及矽化微晶纖維素的醫藥調配物（包 括例如SCH 530348硫酸氫鹽-氣吡多格雷雙層錠劑）。另 外’抑制TRAP-誘導血小板凝集（可能與PCI有關或無關）的 方法亦在本發明範鳴内。 儘管本發明已就上文所述的具體實施例進行描述，但一 般技術者顯而易見許多替代、修飾及改動。所有該等替 代、修飾及改動均在本發明的精神及範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1 :製造SCH 530348硫酸氫鹽-氯吡多格雷雙層錠劑 (2.5毫克/75毫克）之加工流程圖；及 圖2 :說明存在SCH 530348硫酸氫鹽時氣吡多格雷降解 情況的柱狀圖，對比游離鹼形式的SCH 530348顯示。 148852.doc -26 -

Claims (1)

  1. 201110968 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥調配物，其包含： a)下式化合物： η Η Η
    SCH 530348 ，沿 NHCOOEt 或其硫酸氫鹽； b) 氣吡多格雷⑷〇pidogrei);及 c) 石夕化微晶纖維素。 2.如請求項1之醫藥調配物，其為錠劑。 3 ·如叫求項2之醫藥調配物，該化合物為§ch 5303 48。 4. 一種醫藥錠劑，其包含： η Η Η
    „t\NHC00Et SCH 530348硫酸氫鹽 與氯°比多格雷及矽化微晶纖維素。 5_如s青求項4之錠劑，其中該錠劑為雙層錠劑。 如叫求項5之雙層錠劑，其包含含有SCH 53〇348硫酸氫 鹽的第—層及含有氣吡多格雷的第二層。 148852.doc 201110968 7.如請求項6之雙層錠劑，其進一步包含—或多種賦形 劑。 8 ·如凊求項7之雙層錠劑，其中該第一層的賦形劑係選自 由無水乳糖、矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、 羧丙基纖維素及硬脂酸鎂組成之群；該第二層的賦形劑 係選自由丁基化羥基大茴香醚、甘露糖醇、無水乳糖、 微晶纖維素、霧劑、矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維 素鈉及硬脂酸鎂組成之群。 9. 如請求項6之雙層錠劑，其中該第一層中SCH 53〇348硫 酸氫鹽量為約2.5 mg ’且該第二層中的氣吡多格雷量為 約 75 mg。 10. —種治療心血管病狀之方法，其包含對需要該治療的哺 乳動物投與有效量之如請求項1的醫藥調配物。 11. 一種治療心血管病狀的方法，其包含對需要該治療的哺 乳動物投與有效量之如請求項4的錠劑。 12·如請求項11之方法’其中該心血管病狀係選自由急性冠 狀動脈症候群、周邊動脈疾病、血栓症、動脈粥樣硬 化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、 心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中 風及腦缺血組成之群。 1 3. —種預防與冠狀動脈繞通移植術有關之病症的方法，其 包含對該手術個體投與如請求項4的旋劑。 1 4 · 一種預防曾經歷經皮冠狀動脈介入治療且需要該預防的 患者發生重大心臟事件的方法，其包含對該患者投與有 I48852.doc 201110968 15. 錠劑，其包裝在防潮包裝材料 效量之如請求項4的鍵劑 如請求項4的雙層醫藥 中〇 148852.doc
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