WO2014056418A1

WO2014056418A1 - 含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物

Info

Publication number: WO2014056418A1
Application number: PCT/CN2013/084815
Authority: WO
Inventors: 孙宏斌; 吕伏生; 刘雪芳
Original assignee: 江苏威凯尔医药科技有限公司
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2013-10-07
Publication date: 2014-04-17
Also published as: CN103720700A

Abstract

含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林作为有效成分的药用组合物及其在制备预防或治疗由血栓引起的疾病的药物中的用途。

Description

含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物，以及含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物在制备预防或治疗由血栓引起的疾病的药物中的用途。此外，本发明还提供将含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物用于预防或治疗由血栓引起的疾病的方法，尤其是治疗方法。

本专利申请要求中国专利申请（申请号 201210382331. 7，申请日： 2012年 10月 10 日，发明创造名称：含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物）的优先权。背景技术

维卡格雷新近研发的抗血小板凝集药物，该化合物最早公开于中国专利申请 201010104091.5 和 201010624329.7 中，化学名为： (S)-2-(2-乙酰氧基 -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -5(4H)-基) -2-(2-氯苯基) -乙酸甲酯。维卡格雷在体内第一步的代谢步骤是经过肠道酯酶水解生成氯吡格雷硫内酯，再经过氧化开环生成氯吡格雷活性代谢物，从而避开了肝脏 CYP2C19 的代谢途径，因而被认为可以从根本上克服 "氯吡格雷抵抗" （J Med Chem, 2012,55,3342)。

另一方面，已知阿斯匹林具有较弱的血小板凝集抑制作用。但是，将维卡格雷和阿斯匹林组合起来的药物组合物则不为人所知。发明内容

本发明的目的在于提供一种更为有效的治疗血栓性疾病的药用组合物和治疗方法。本发明人经过体内药代动力学和药效学研究，惊奇地发现通过将适当剂量的维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林组合使用，可以达到更好的抗血小板聚集和抗血栓生成的疗效，且不增加药物的出血风险，两者联用产生了很好的协同疗效，取得了意想不到的效果。

本发明提供了含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物、维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林在制备药用组合物（特别是用于预防或治疗由血栓引起的疾病的药用组合物）中的应用、维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林的药理上的有效量预防或治疗由血栓引起的疾病的方法、以及将维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林同时或不同时给与的药用组合物用于预防或治疗由血栓引起的疾病的药用用途。本发明的有效成分之一维卡格雷或其药学上可接受的盐是已知化合物，记载于中国专利申请 201010104091. 5和 201010624329. 7中。其化学结构式如下所示。

维卡格雷的药学上可接受的盐可以是诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟代甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、乳酸盐、杏仁酸盐、双羟萘酸（帕莫酸）盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。

另外本发明的有效成分维卡格雷或其药学上可接受的盐通过放置于大气中，会吸收水分或吸附水，形成水合物，这样的水合物也包含在本发明中。

此外，本发明的有效成分维卡格雷或其药学上可接受的盐会吸收某种有机溶剂，形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包含在本发明中。

另一个有效成分阿斯匹林作为镇痛解热药，已是众所周知的药物。

本发明提供的含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药物具有优良的血小板凝集抑制作用和血栓形成抑制作用，并且其见效快、毒性小，因此可用作由血栓引起的疾病的预防剂或治疗剂，所述血栓引起的疾病是稳定或不稳定型心绞痛、脑缺血发作、心脏介入手术的术后再狭窄等导致的动脉粥样硬化、糖尿病所伴发的血栓形成疾病、血栓溶解后的血栓再形成症、梗死、缺血引起的痴呆、末梢动脉疾病、血液透析或房性纤颤伴发的、或者血管修复术或使用大动脉-冠状动脉旁路产生的血栓形成疾病。

本发明组合物中，维卡格雷或其药学上可接受的盐中游离维卡格雷的重量份数为 5〜150，阿斯匹林的的重量份数为 25〜300；优选地，维卡格雷或其药学上可接受的盐中维卡格雷游离碱的重量份数为 10〜90，阿斯匹林的的重量份数为 50〜150；更优选地，维卡格雷或其药学上可接受的盐中维卡格雷游离碱的重量份数为 10〜25，阿斯匹林的的重量份数为 75〜100，通过药效学实验发现在此优选比例内，维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林联合应用协同效果最好，抗凝效果更有效、迅速，同时出血率降至最低，出血风险大大减小，提高了在治疗血栓性疾病中的整体疗效和患者依从性。

根据本发明，与维卡格雷或阿斯匹林分别单独使用相比，适当剂量的维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林联合用药显示出更优良的抗血小板聚集疗效。另外，即使 2种药剂不是同时在体内存在也可以达到这样的效果。也就是说，即使 2种药剂不是同时具有某种程度以上的血药浓度，也可以显示效果。根据推测，如果本发明使用的 2种药剂均被机体摄取，到达受体，则起到打开机体内的 "开关" 的作用，从而随着给药后的时间的延续，即使血药浓度已经不显示作用，实际上 "开关" 已经打开，其中一种的物质所具有的预防或治疗由血栓引起的疾病的疗效已奏效。在这种状态下，给与另一种的药剂，则在该药剂所具有的由血栓引起的疾病的预防或治疗效果的基础上，与先前给与的药剂的效果相加，获得优异的效果。当然，临床上同时给与两种药剂是方便的，因此，维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林可以以混合剂的形式给药。如果在制药技术上并不优选将两种药剂同时物理混合，那么也可以将各单剂同时给药。另外，如上所述， 2 种药剂不同时给与也可以起到优良的效果；因此，也可以将各单剂以适当的间隔先后相继给药。达到由所述 2种药剂带来的优良的效果所允许的 2种药剂的最大给药间隔，可以通过临床上或动物实验进行确定。

本发明中使用的维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林的给药途径通常为经口给药。不过也可以使用其它的给药途径，例如静脉给药途径等。因此， 2 种药剂可以配制成为各自单独的单位剂型，或混合后形成物理上的一个单位剂型。如下所示，这样的单位剂型可以按照通常的制药技术配制，例如可以是片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。

这些制剂可以用下述添加剂，按照众所周知的方法制备：赋形剂（例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、 α淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙）、润滑剂（例如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡、硼酸、己二酸、硫酸钠、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、 DL 亮氨酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硅酸酐、硅酸水合物）、粘合剂（例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与上述赋形剂相同的化合物）、崩解剂（例如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，或上述淀粉衍生物）、乳化剂（例如：膨润土、 V字胶等胶性粘土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、氯化苄烷铵、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯）、稳定剂（例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯化苄烷铵、苯酚、甲酚、硫柳汞、脱氢乙酸、山梨酸）、矫味剂 (例如：甜味剂、酸味剂、香料）和稀释剂等。

本发明中使用的维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林的给药量范围和给药比例是根据本发明人所进行的药代动力学和药效学研究所确定的，也可根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。

一般而言，在本发明的药物组合物中，维卡格雷或其药学上可接受的盐的剂量范围（以维卡格雷游离碱计）为 5〜150毫克，阿斯匹林的剂量范围为 25〜300毫克；优选地，维卡格雷或其药学上可接受的盐的剂量范围（以维卡格雷游离碱计）为 10〜90毫克，阿斯匹林的剂量范围为 50〜150毫克；更优选地，维卡格雷或其药学上可接受的盐的剂量范围（以维卡格雷游离碱计）为 10〜25毫克，阿斯匹林的剂量范围为 75〜100毫克，在此优选剂量范围内，维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林联用抗血小板聚集和抗血栓生成的疗效最好，且不增加药物的出血风险。具体实施方式

下面通过具体实施例说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，而不是用来限制本发明的范围。

在本发明的实际应用中，当使用含有维卡格雷和阿斯匹林的固体制剂（即所谓的固定剂量组合）时，可采用下列制备方法制备。

( 1 ) 将维卡格雷和阿斯匹林与添加剂（如赋形剂等）混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾。将所得颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。

( 2 ) 将维卡格雷与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用阿斯匹林的分散剂或溶液喷雾。将所得颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。

( 3 ) 将维卡格雷与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾。另一方面，将阿斯匹林与添加剂（如赋形剂）混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾。将由此得到的含有维卡格雷的颗粒和含有阿斯匹林的颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。

( 4 ) 将维卡格雷与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾。另一方面，将阿斯匹林与添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾以造粒。将由此得到的含有维卡格雷的颗粒和含有阿斯匹林的颗粒与添加剂 (如崩解剂和润滑剂）混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。

( 5 ) 将维卡格雷与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶 _

液（如在水中的粘合剂）喷雾。将所得到的颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合以得到混合的粉末。另一方面，将阿斯匹林与添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾以造粒。将所得到的颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合以得到混合的粉末。将由此得到的含有维卡格雷的混合粉末和含有阿斯匹林的混合粉末分层，然后压縮以制备固体制剂（两层片剂）。

( 6 ) 将维卡格雷与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾。将所得到的颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合，然后压成片芯。另一方面，将阿斯匹林与添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾以造粒。将所得到的颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合以得到混合的粉末。将所得到的含有阿斯匹林的混合粉末压为上述片芯的外层以制备固体制剂（干包衣片）。

( 7 ) 将维卡格雷与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液（如在水中的粘合剂）喷雾。将所得到的颗粒与添加剂（如崩解剂和润滑剂）混合，然后压成片。用阿斯匹林、包衣基质与添加剂（如避光剂）的薄膜溶液包衣该片以制备固体制剂 (膜包衣片剂）。实施例 1

维卡格雷与阿斯匹林联合用药的抗血栓活性研究

实验动物为 7周龄 SD雄性大鼠，体重 250 g左右，每组为 6只。

维卡格雷采用中国专利申请 201010104091. 5和 201010624329. 7中记载的方法制备，以其游离碱的形式给药。阿斯匹林使用购自 Sigma Chemical Co. 的产品。将两种化合物悬浮于 5 % (w/v) 的阿拉伯胶溶液中，对各实验动物按照 1 ml/kg适当地稀释并经口服给药。空白对照组给予等体积的 5 % (w/v) 的阿拉伯胶溶液。

采用文献报道的大鼠动静脉旁路血栓模型（Thromb. Haemost. 1978， 39， 74-83 ) 的改良方法评价受试药物的抗血栓作用。旁路管按如下方法制作：将包覆了 7 cm硅胶的聚乙烯管 (内径： 0.5 mm; 外径： 1.0 mm) 通过作为连接器的 0. 7 cm的医用硅胶管（内径： 1.0 mm;外径： 1.5 mm), 连接到长 12 cm的医用硅胶管（内径： 1.5 mm; 外径： 2.5 mm)的两端。在 12 cm 的硅胶管内设置长 10 cm的手术用丝线。通过以 40 mg/kg腹腔内注射戊巴比妥钠使各实验动物麻醉，使其暴露颈静脉和对侧的颈动脉。将注满了肝素溶液 (30单位/ kg)的旁路管插入，形成动静脉旁路。

将受试药物经口服给与， 2小时后使血液开始在旁路内循环。血液循环开始 30分钟后，取掉旁路管，测定附着于丝线上的血栓重量。结果如表 1所示。表 1. 维卡格雷与阿斯匹林分别单独使用或联用时的抗血栓作用

受试药物

维卡格雷阿斯匹林血栓重量（mg) 抑制率（％)

( mg/kg ) ( mg/kg )

0 0 53.6 + 1.0 -

0 10 45·3 ±2·6 15.5

1 0 42·2± 1·9 21.3 3 0 36·2±2·2 32.5 1 10 29·2±3·3 45.5 3 10 21·9±3·6 59.1 研究结果表明，与维卡格雷或阿斯匹林分别单独使用相比，维卡格雷与阿斯匹林联合用药显示出更优良的抗血栓疗效。实施例 2

维卡格雷 /阿斯匹林联合用药与氯吡格雷 /阿斯匹林联合用药的抗血小板聚集作用的比较研究实验动物为 7周龄 SD雄性大鼠，体重 250 g左右，每组为 6只。维卡格雷以游离碱的形式给药。氯吡格雷硫酸盐采用购自 Sigma Chemical Co.的产品。受试化合物以 0.5%CMC-Na (羧甲基纤维素钠）配成混悬液供动物口服给药用。

仪器：离心机（ 80-2台式低速离心机）和全自动血小板聚集测定仪（STELLEX LG-PAPER-1 血小板凝血聚集分析仪）等。

方法：参考 BORN比浊法（Nature,1962,194(4832): 927), 对受试化合物进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆（PRP) 中加入促凝聚物二磷酸腺苷 (ADP) 搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。

抗血小板聚集活性试验：雄性 SD大鼠经口灌胃给予受试化合物（0.5%CMC-Na的均匀悬浮液，药物浓度为 2 mg/ml), 空白对照组经口灌胃给予同体积的 0.5%CMC-Na。给药 2小时后取血测定药物对 ADP诱导血小板聚集率的影响。经眼眶取血， 3.8%枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为 9: 1， 1000 rpm离心 7 min，制备富血小板血浆（PRP)。以贫血小板血浆（PPP) 调 PRP,使血小板计数保持在 2 X 106个 /ml。取 PRP加入测试杯中， 37 °C孵育 10 min，以 PRP 调零， PPP调 100%，以 ADP (终浓度为 5 μΜ) 为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以 t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：血小板聚集抑制率（％) =[1- (给药管聚集百分率 /对照管聚集百分率） ] x l00%。结果如表 2所示。 .

表 2. 维卡格雷 /阿斯匹林联合用药与氯吡格雷 /阿斯匹林联合用药的抗血小板聚集作用比较受试药物

血小板聚集抑制率维卡格雷阿斯匹林氯吡格雷 ( )

(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)

0 0 0

0 10 3 18.1

0 10 10 55.8

3 10 0 81.4

1.5 10 0 57.3 研究结果表明，维卡格雷（3 mg/kg)/阿斯匹林（10 mg/kg)联合用药比氯比格雷（10 mg/kg) /阿斯匹林（10 mg/kg) 联合用药具有更显著的抗血小板聚集活性；而维卡格雷（1.5 mg/kg) I 阿斯匹林（10 mg/kg) 联合用药与氯比格雷（10 mg/kg) /阿斯匹林（10 mg/kg ) 联合用药具有相当的抗血小板聚集活性。因此，维卡格雷 /阿斯匹林联合用药与氯吡格雷 /阿斯匹林联合用药相比，前者显示出更优良的抗血小板聚集疗效。实施例 3

片剂

维卡格雷 15.0 mg

阿斯匹林 100.0 mg

乳糖 100.0 mg

玉米淀粉 33.0 mg

硬脂酸镁 2.0 mg

将原料药过筛，称取处方量乳糖及玉米淀粉混合后加入硬脂酸镁，直接压片法压片，制成每片 250 mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。实施例 4

片剂

维卡格雷 10.0 mg

阿斯匹林 100.0 mg

乳糖 105.0 mg

玉米淀粉 33.0 mg

硬脂酸镁 2.0 mg

将上表配方的粉末混合，通过压片机压片，制成每片 250 mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。实施例 5

片剂

维卡格雷 10.0 mg

阿斯匹林 100.0 mg

乳糖 30.0 mg

微晶纤维素 60

交联羧甲基纤维素钠 8

羟丙基甲基纤维素 4

硬脂酸镁 2.0 mg

甘露醇 30

低取代羟丙基纤维素 2

氢化蓖麻油 4

包衣粉适量

合计 250 mg 先将上表所列处方量阿斯匹林与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，羟丙基甲基纤维素纯化水中溶胀后加入上述混合粉末制软材，并进行制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀；再取维卡格雷、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，干燥，整粒，加入氢化蓖麻油，混合均匀。将上述两部分颗粒分别进行压片，制成双层片。再对双层片进行包衣，增重 3-5%即可。实施例 6

颗粒剂

将实施例 5中的两部分颗粒进行混合，混合均匀后，充入适宜的胶囊中，即可。

Claims

权利要求书

1、一种药用组合物，所述药用组合物含有维卡格雷或其药学上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分。

2、权利要求 1的药用组合物，其中所述药学上可接受的盐是维卡格雷与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸、草酸或琥珀酸。

3、权利要求 1的药用组合物，其中所述组合物中维卡格雷或其药学上可接受的盐中游离维卡格雷的重量份数为 5〜150，阿斯匹林的的重量份数为 25〜300。

4、权利要求 1的药用组合物，其中所述组合物中维卡格雷或其药学上可接受的盐中游离维卡格雷的重量份数为 10〜90，阿斯匹林的的重量份数为 50〜150。

5、权利要求 1的药用组合物，其中所述组合物中维卡格雷或其药学上可接受的盐中游离维卡格雷的重量份数为 10〜25，阿斯匹林的的重量份数为 75〜100。

6、权利要求 1 的药用组合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。

7、权利要求 6的药用组合物，其中所述片剂、胶囊、缓释片剂或颗粒剂包含作为有效成分的维卡格雷或其药学上可接受的盐的隔室和作为有效成分的阿斯匹林的隔室。

8、权利要求 1的组合物在制备由血栓引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。

9、权利要求 8的用途，所述的药物用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、稳定或不稳定型心绞痛、脑缺血发作、糖尿病所伴发的血栓形成疾病、血栓溶解后的血栓再形成症、梗死、缺血引起的痴呆、末梢动脉疾病、血液透析或房性纤颤伴发的、或者血管修复术或使用大动脉-冠状动脉旁路产生的血栓形成疾病。

10、权利要求 8的用途，其中所述药物为同时给与药用药物的形式。

11、权利要求 8的用途，其中所述药物为先后相继给与药用药物的形式。

12、权利要求 8 的用途，其中维卡格雷或其药学上可接受的盐的剂量范围（以维卡格雷游离碱计）为 5〜150毫克，阿斯匹林的剂量范围为 25〜300毫克。

13、权利要求 8 的用途，其中维卡格雷或其药学上可接受的盐的剂量范围（以维卡格雷游离碱计）为 10〜90毫克，阿斯匹林的剂量范围为 50〜150毫克。

14、权利要求 8 的用途，其中维卡格雷或其药学上可接受的盐的剂量范围（以维卡格雷游离碱计）为 10〜25毫克，阿斯匹林的剂量范围为 75〜100毫克。