WO2011044742A1 - 一种抑制血栓形成的药物 - Google Patents

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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for inhibiting thrombus formation.
  • thrombotic diseases such as myocardial infarction and cerebral thrombosis are among the highest in various diseases.
  • Coronary artery or cerebrovascular artery stenosis and thrombosis are caused by repeated damage to blood vessels based on atherosclerosis.
  • platelets adhere to the exposed subendothelial tissue, and the adhered platelets release the contents of the granules, adenosine diphosphate (ADP) and thromboxane A 2 (TXA 2 ) formed by metabolism of membrane phospholipids.
  • ADP adenosine diphosphate
  • TXA 2 thromboxane A 2
  • Vascular injury also activates the coagulation system, and the resulting thrombin promotes further aggregation of platelets, which also leads to the formation of fibrin, which is stabilized by cross-linking.
  • Antiplatelet drugs can inhibit the adhesion, aggregation and release of platelets, inhibit thrombosis, and therefore play an important role in the prevention and treatment of thrombotic diseases.
  • Triflumuride antiplatelet coagulant has a more specific effect than acetylsalicylic acid (aspirin) in the prevention and treatment of thromboembolic diseases and complications. Compared with aspirin, it can simultaneously antagonize the activities of cyclooxygenase and c-AMP phosphodiesterase, and has strong anti-platelet aggregation ability, but has little effect on prostacyclin biosynthesis at therapeutic dose, and the risk of bleeding is also very high. small. Studies have shown that trifluxon and aspirin do not differ in the prevention of severe cardiovascular events in patients with peripheral arteriosclerotic occlusive disease (PA0D), but the incidence of severe bleeding complications is significantly lower than that of aspirin.
  • PA0D peripheral arteriosclerotic occlusive disease
  • Clopidogrel is also a commonly used anti-platelet aggregation drug. The mechanism is to irreversibly change the ADP receptor P2Y12 and selectively inhibit ADP-induced platelet aggregation, and also inhibit platelet aggregation induced by collagen and thrombin. Clopidogrel is generally considered to be slightly better than aspirin, but other benefits are not statistically different from aspirin, and authorities have not yet proposed a better basis for aspirin. For those who are contraindicated with low-dose aspirin, clopidogrel (75 mg/d) is a suitable replacement for patients with high-risk coronary or cerebrovascular disease.
  • the medicament for inhibiting thrombus formation provided by the invention is characterized in that: its active ingredient is trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate; the mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate is (100-650): (30-150).
  • the active ingredient of the drug may have a mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate of (100-600): (30-100), preferably (100-600): (50-100).
  • the active ingredient of the drug may have a mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate of (100-600): (92-104), preferably (300-600): (92-104).
  • the mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate may be (250-650): (50-150).
  • the mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate is preferably (285-315): (95-105).
  • the mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate is preferably (570-630): (95-105).
  • the active ingredient of the drug may be any active ingredient of the drug, the mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the active ingredient of the drug may have a mass ratio of trifluoro-salt and clopidogrel hydrogen sulfate of (300-600): 98 ⁇ 5%, preferably 300: 97.875 or 600: 97.875.
  • the unit dose of the drug may contain 130 to 800 mg of the active ingredient, preferably 130 to 700 mg of the active ingredient.
  • the unit dose of the drug may contain 100-600 mg of trifluoro-salt and 30-100 mg of clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the unit dose of the drug preferably contains 100-600 mg of trifluoro-salt and 50-100 mg of clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the unit dose of the drug may contain 100-600 mg of trifluoro-salt and 92-104 mg of clopidogrel hydrogen sulfate, preferably 300-600 mg of trifluoro-salt and 92-104 mg of clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the unit dose of the drug comprises 285-315 mg of trifluoro-salt and 95-105 mg of clopidogrel hydrosulfate, most preferably 300 mg of trifluoro-salt and 100 mg of clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the unit dose of the drug contains 570-630 mg of trifluoro-salt and 95-105 mg of clopidogrel hydrosulfate, and most preferably 600 mg of trifluoro-salt and 100 mg of clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the drug can be in the form of an oral formulation.
  • the drug may be in the form of a tablet, a capsule, a granule or a dry suspension.
  • the medicament may further comprise an adjuvant; the adjuvant is at least one of the following components: microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, dextrin, lactose, magnesium stearate.
  • the medicament can be applied to the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the cardiovascular and cerebrovascular diseases may specifically be cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation.
  • the cardiovascular and cerebrovascular diseases may specifically be angina pectoris, At least one of coronary embolism and cerebral embolism.
  • the medicament can be applied to inhibit platelet aggregation and/or inhibit thrombus formation.
  • Figure 1 is a chromatogram of Drug II.
  • Figure 2 is a chromatogram of the control drug II.
  • Triflumurone, clopidogrel and clopidogrel hydrogen sulfate were purchased from Dalian Tianyu Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. New Product Development Center.
  • Example 1 Inhibition of Thrombosis and Platelet Aggregation by Drugs of the Invention - Inhibition of Drugs on Thrombosis in Rats
  • the animals were weighed and injected with 3% pentobarbital anesthesia (lml/kg body weight). Fix the supine position, take the neck midline incision, separate the trachea, separate the bilateral neck total motion, vein, wear 6cm silk thread in the polyethylene tube, fill the polyethylene tube with heparin physiological saline solution, insert one end of the polyethylene tube into the left neck After the external vein, the polyethylene tube was accurately injected into the heparin anticoagulation, and the other end of the polyethylene tube was inserted into the right carotid artery, the artery clamp was opened, the AV bypass was caused, the blood flow was opened for 15 min, the polyethylene tube was taken out, and the silk thread was taken out ( Containing thrombus), placed in a small petri dish weighed, the balance of the thrombus was weighed by the analytical balance, and the weight of the wire was subtracted from the total weight.
  • pentobarbital anesthesia lml/kg body weight
  • Triflumuron combined with clopidogrel and clopidogrel hydrogen sulfate in combination with anti-thrombotic effects mass ratio is 1:1 trifluoro-wille and clopidogrel hydrogen sulfate group (seventh group) inhibition
  • the effect of thrombosis was better than that of triflumur and clopidogrel (group 2).
  • the trifluoropyrazine and clopidogrel sulfate groups were better than triflumur and chloropyridyl.
  • the number of platelets in the PRP was counted, and the platelets in the PRP were adjusted to 200 X 10 9 /L with PPP.
  • the siliconized pipette takes 450 ul of PPP and PRP into the turbidity tube respectively.
  • the PPP sample is used to adjust the transmittance of the recorder to 100, and then the PRP specimen is placed in the measuring hole to adjust the transmittance.
  • the first group 10 10 10 67. 32 ⁇ 3 ⁇ 52
  • the pharmaceutical composition of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate has a greater inhibition rate on platelet aggregation than the unilateral group of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate.
  • the pharmaceutical composition of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate inhibited platelet aggregation more than the pharmaceutical composition of triflumur and clopidogrel.
  • Drug I The mass ratio of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate is 1: 1;
  • Drug ⁇ the mass ratio of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate is 3:1;
  • Drug III The mass ratio of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate is 6:1;
  • Drug IV The mass ratio of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate is 12:1;
  • Drug V The mass ratio of triflumur and clopidogrel hydrogen sulfate is 20:1;
  • Control drug I the mass ratio of triflumuron and clopidogrel is 1:1;
  • Control drug ⁇ the mass ratio of triflumuron and clopidogrel is 3:1;
  • Control drug III The mass ratio of triflumuron to clopidogrel is 6:1;
  • Control drug IV The mass ratio of triflumuron to clopidogrel is 12:1;
  • Control drug V The mass ratio of triflumuron to clopidogrel was 20:1.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate was in the range of 12.0 ⁇ 100.0mg * L- 1 .
  • the mass concentration has a good linear relationship with the peak area.
  • the mass concentration of clopidogrel in 9.2 ⁇ 75.9 mg ⁇ L- 1 has a good linear relationship with the peak area.
  • Omg ⁇ L- 1 has a good linear relationship with the peak area.
  • the average recoveries of Gray, Clopidogrel and Triflumuron were 99.7 ⁇ 1.80%, 99.2 ⁇ 1.01%, and 100.2 ⁇ 0.81%, respectively.
  • HPLC method was applied to the determination of clopidogrel hydrogen sulfate, clopidogrel and trifluoropyr.
  • the retention time of clopidogrel was 15.165 minutes.
  • the retention time of triflural willow is about 7.682 minutes.
  • the retention time of clopidogrel hydrogen sulfate was approximately 15.298 minutes.
  • the chromatogram of Drug II is shown in Figure 1, and the chromatogram of Control Drug II is shown in Figure 2.
  • the results are shown in Tables 3 and 4.
  • Example 2 Preparation and application of a drug (capsule) for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases
  • Example 3 Preparation of a drug (tablet) for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases
  • the above clopidogrel hydrogen sulfate was mixed with silica, and then pregelatinized corn starch and lactose were added, and trifluoro-salt and microcrystalline cellulose were added thereto, followed by tableting.
  • Trifluorolius 600g Trifluorolius 600g, clopidogrel hydrogen sulfate 97. 875g, the amount of starch added, magnesium stearate is small, directly compressed, made into 1000 tablets.
  • the invention provides a medicament for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the active ingredient of the medicament provided by the present invention is triflumuron and clopidogrel hydrogen sulfate, both of which have synergistic effects.
  • the experimental results show that: the triflusin-hydrochlorinated clopidogrel composition is much better than the trifluoro-clopidogrel composition (control) in inhibiting thrombosis and anti-platelet aggregation, and is much better than the three alone.

Description

一种抑制血栓形成的药物 技术领域
本发明涉及一种抑制血栓形成的药物。
背景技术
心肌梗塞和脑血栓等血栓性疾病的发病率、 致残率和死亡率在各种疾 病中居前列。 冠状动脉或脑血管动脉狭窄及血栓形成， 是在动脉粥样硬化 的基础上， 血管反复损伤所致。 血管损伤时， 血小板粘附于暴露的内皮下 组织， 粘附的血小板释放其颗粒中的内容物，二磷酸腺苷 (ADP)及经膜磷脂 代谢形成的血栓素 A2 (TXA2)，二者激活循环中的血小板，在纤维蛋白原的参 与下， 血小板聚集成团，形成血小板血栓。 血管损伤亦激活凝血系统， 生 成的凝血酶促使血小板进一步聚集， 亦导致纤维蛋白的形成， 经交联使动 脉血栓稳固。 抗血小板药可抑制血小板的粘附、 聚集和释放功能， 阻抑血 栓形成， 因此在血栓性疾病的防治中具有重要地位。
三氟柳属抗血小板凝聚剂， 在预防和治疗血栓栓塞性疾病及并发症上 比乙酰水杨酸 （阿司匹林） 具有更特殊的效果。 与阿司匹林相比， 可同时 拮抗环氧合酶和 c-AMP磷酸二酯酶的活性， 抗血小板聚集能力强， 但在治 疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小， 出血危险性也很小。研究表明， 三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病 （PA0D ) 患者严重心血 管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林。
氯吡格雷也是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使 ADP受体 P2Y12 发生不可逆改变而选择性抑制 ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原 和凝血酶诱导的血小板聚集。 一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但 其它益处与阿司匹林相比无统计学差异， 且权威人士尚未提出它较阿司匹 林更好的依据。 对于对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷（75mg/d)是高 危冠脉脑血管或外周血管疾患者的适宜的替代药物。
发明公开
本发明的目的是提供一种抑制血栓形成的药物。
本发明提供的抑制血栓形成的药物， 其特征在于： 它的活性成分为三 氟柳和硫酸氢氯吡格雷；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为（100-650 ) : (30-150) 。
所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (100-600) ： (30-100) ， 优选为 （100-600) ： (50-100) 。
所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (100-600) ： (92-104) ，优选为 （300-600) ： (92-104) 。
所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (250-650) ： (50-150) 。 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的质量比优选为 （285-315) ： (95-105) 。 所述药物的活性成分 中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优选为 （570-630) ： (95-105) 。
所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为
(1-20) ： 1， 优选为 （3-6) ： 1， 最优选 3: 1或 6: 1。
所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比可为 (300-600) ： 98±5%， 优选 300: 97.875或 600: 97.875。
以上任一所述药物中， 单位剂量的所述药物可含有 130-800mg所述活 性成分， 优选含有 130-700mg所述活性成分。
单位剂量的所述药物中， 可含有 100-600mg三氟柳和 30-100mg硫酸 氢氯吡格雷。 单位剂量的所述药物中， 优选含有 100-600mg 三氟柳和 50-100mg硫酸氢氯吡格雷。
单位剂量的所述药物中， 可含有 100-600mg三氟柳和 92-104mg硫酸 氢氯吡格雷， 优选含有 300-600mg三氟柳和 92-104mg硫酸氢氯吡格雷。
单位剂量的所述药物中， 优选含有 285-315mg三氟柳和 95-105mg硫 酸氢氯吡格雷， 最优选含有 300mg三氟柳和 lOOmg硫酸氢氯吡格雷。
单位剂量的所述药物中， 优选含有 570-630mg三氟柳和 95-105mg硫 酸氢氯吡格雷， 最优选含有 600mg三氟柳和 lOOmg硫酸氢氯吡格雷。
所述药物可为口服制剂的剂型。
所述药物可为片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或干混悬剂。
所述药物还可包括辅料； 所述辅料为如下成分中的至少一种： 微晶纤 维素、 羧甲基淀粉钠、 糊精、 乳糖、 硬脂酸镁。
所述药物可应用于治疗心脑血管疾病。 所述心脑血管疾病具体可为因 血小板凝集而引起的心脑血管疾病。 所述心脑血管疾病具体可为心绞痛、 冠状动脉栓塞、 脑血管栓塞中的至少一种。
所述药物可应用于抑制血小板凝集和 /或抑制血栓形成。
附图说明
图 1为药物 II的色谱图。
图 2为对照药物 II的色谱图。
实施发明的最佳方式
以下的实施例便于更好地理解本发明， 但并不限定本发明。 下述实施 例中的实验方法， 如无特殊说明， 均为常规方法。 下述实施例中所用的试 验材料， 如无特殊说明， 均为自常规生化试剂商店购买得到的。 下述实施 例中的％， 如无特殊说明， 均为质量百分含量。
三氟柳、 氯吡格雷及硫酸氢氯吡格雷均购自由大连天宇海滨制药有限 公司新品研发中心。 实施例 1、 本发明药物对血栓形成的和血小板凝集的抑制作用 —、 药物对大白鼠血栓形成的抑制作用
体重 300-400克的 SD大白鼠 130只， 雌雄各半。 随机分为 13组， 每 组 10 只， 给药情况如下： 第一组： 空白对照： 给予生理盐水； 第二组： 三氟柳和氯吡格雷复方药物组合物对照组： 给予药物 （三氟柳和氯吡格雷 的重量比 1 : 1 ) ； 第三组： 给予药物（三氟柳和硫酸氢氯吡格雷重量比为 20： 1 ) ； 第四组： 给予药物： 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 12 : 1； 第五组： 给予药物（三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 6: 1 ) ； 第六组： 给予药物 （三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 3 : 1 ) ； 第七组： 给予药 物 （三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 1 : 1 ) ； 第八组： 三氟柳组： 给 予三氟柳组； 第九组： 硫酸氢氯吡格雷组： 给予硫酸氢氯吡格雷； 第十组： 给予药物 （三氟柳和氯吡格雷重量比为 20: 1 ) ； 第十一组： 给予药物： 三氟柳和氯吡格雷的重量比为 12 : 1； 第十二组： 给予药物 （三氟柳和氯 吡格雷的重量比为 6 : 1 ) ； 第十三组： 给予药物（三氟柳和氯吡格雷的重 量比为 3 : 1 ) 。
实验方法： 各组灌胃给药， 空白对照给予等质量生理盐水， 其它各组 给药； 每天给药 1次， 每次按 10mg药物 /kg体重给药 （给予复方药物的， 10mg为各组分相加的总质量） ， 共 5天。
大鼠给药第 5天， 末次给药 1小时后， 动物称重， 注射 3%戊巴比妥纳 麻醉 （lml/kg体重） 。 仰卧位固定， 取颈正中切口， 分离气管， 分离双侧 颈总动、 静脉， 在聚乙烯管中穿 6cm丝线， 以肝素生理盐水溶液充满聚乙 烯管，当聚乙烯管的一端插入左侧颈外静脉后， 由聚乙烯管准确的注入肝 素抗凝，再将聚乙烯管另一端插入右侧颈动脉， 打开动脉夹， 造成 A-V 旁 路， 开放血流 15min， 取出聚乙烯管， 抽出丝线（含血栓）， 按号置于已称 重的小培养皿中， 分析天平称取血栓湿重， 总重量减去丝线重量即得血栓 重量。 血栓形成抑制率 （％) = (生理盐水对照组栓重-给药组栓重） I生 理盐水对照组栓重 X 100%。 结果见表 1。
表 1 各给药组的血栓重量比较（ x¾s)
组别 剂量 动物数（只 ） 血栓湿重（mg) 抑制率
(mg/kg)
第一组 10 44. 22±0· 52
第二组 10 10 21. 20±0· 40** 52. , 06%! 第三组 10 10 18. 21 + 0. 34** 58. , 81%! 第四组 10 10 16. 20±0· 41** 63. 36%* 第五组 10 10 13. 35±0· 50** 69. , 81%! 第六组 10 10 13. 44±0· 2Γ* 69. , 61%! 第七组 10 10 17. 22±0· 32** 61. 05%* 第八组 10 10 22. 25±0· 44** 49. 68%* 第九组 10 10 24. 31 + 0. 30** 45. , 02%! 第十组 10 10 20. 89±0· 45** 52. , 76%! 第十一组 10 10 20. 01 + 0. 36** 54. 75%： 第十二组 10 10 19. 33 + 0. 45** 56. 29%*： 第十三组 10 10 20. 50 + 0. 51** 53. 64%：
注： 与生理盐水对照组比较 **Ρ〈0.01
三氟柳和氯吡格雷及硫酸氢氯吡格雷复方配伍使用后在抗血栓形成 方面有协同作用； 质量比同为 1: 1 的三氟柳和硫酸氢氯吡格雷组 （第七 组） 抑制血栓形成的效果优于三氟柳和氯吡格雷组 （第二组） ； 其它各个 质量比下， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷组抑制血栓形成的效果均优于三氟柳 和氯吡格雷组； 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的药物组合物中以 6: 1和 3: 1 的重量比较好； 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的组合物优于三氟柳单方组和硫 酸氢氯吡格雷单方组。
二、 药物对大白鼠血小板聚集性的影响 （比浊法）
体重 300-400克的 SD大白鼠 130只， 雌雄各半。 随机分为 13组， 每 组 10 只， 给药情况如下： 第一组： 空白对照： 给予生理盐水； 第二组： 三氟柳和氯吡格雷复方药物组合物对照组： 给予药物 （三氟柳和氯吡格雷 的重量比 1 : 1 ) ； 第三组： 给予药物（三氟柳和硫酸氢氯吡格雷重量比为 20： 1 ) ； 第四组： 给予药物： 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 12 : 1； 第五组： 给予药物（三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 6: 1 ) ； 第六组： 给予药物（三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 3 : 1 ) ； 第七组： 给予药 物 （三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为 1 : 1 ) ； 第八组： 三氟柳组： 给 予三氟柳组； 第九组： 硫酸氢氯吡格雷组： 给予硫酸氢氯吡格雷； 第十组： 给予药物 （三氟柳和氯吡格雷重量比为 20: 1 ) ； 第十一组： 给予药物： 三氟柳和氯吡格雷的重量比为 12 : 1； 第十二组： 给予药物 （三氟柳和氯 吡格雷的重量比为 6 : 1 ) ； 第十三组： 给予药物（三氟柳和氯吡格雷的重 量比为 3 : 1 ) 。
实验方法： 各组灌胃给药， 空白对照给予等质量生理盐水， 其它各组 给药； 每天给药 1次， 每次按 10mg药物 /kg体重给药 （给予复方药物的， 10mg为各组分相加的总质量） ， 共 7天。
大鼠给药第 7 天， 末次给药半小时后， 从大鼠眼后动脉取血， 0. 13% 构缘酸钠抗凝（血液与抗凝剂容积比为 9 : 1)， 将血液注入硅化试管内， 用 塑料薄膜覆盖离心管口， 将离心管倒转 3-4次使血液与抗凝剂充分混匀， 用清洁的滤纸吸去附着在管壁残留的血液， 并加紧盖盖紧离心管。 以 lOOOr/min 离心 10 分钟， 小心取出上层血浆（PRP)， 将剩余血浆以 3000r/min离心 20分钟， 下层透明液体为 PPP。 计数 PRP中的血小板数， 用 PPP将 PRP中的血小板调至 200 X 109/L。硅化处理的移液管取 PPP和 PRP 各 450ul分别置入比浊管内， 测定时先以 PPP标本将记录仪的透光度调节 到 100， 然后将 PRP标本放入测定孔， 调节透光度为 10， 并加搅拌磁棒， 在 37 °C预热 3分钟， 打开记录仪， 在 PRP中加入 ADP (二磷酸腺苷） 诱导 血小板聚集剂， 用 CHROND-Log 血小板聚集仪（美国）， 通过聚集曲线算出 血小板最大聚集率（％)， Amax=hl/h0 X 100%； 血小板聚集抑制率， 抑制 率= [(生理盐水 Amax-用药 Amax)/生理盐水 Amax] X100% 。
结果见表 2。
表 2 各给药组的对大鼠血小板聚集性影响（X 士 s) 组另 lj MM 动物数（只) Amax (o/o) 抑制率（％)
(mg/kg)
第一组 10 10 67. 32±3· 52
第二组 10 10 35. 20 + 3. 40** 47. 71** 第三组 10 10 33. 21 + 3. 34** 50. 67** 第四组 10 10 29. 20±1. 41** 56. 62** 第五组 10 10 25. 57±3· 27** 62. 02** 第六组 10 10 27. 29±2· 72** 59. 46** 第七组 10 10 31. 22±1· 32** 53. 62** 第八组 10 10 38. 25±2· 44** 43. 18** 第九组 10 10 40. 31 + 2. 30** 40. 12** 第十组 10 10 37. 55±2· 40** 44. 22** 第十一组 10 10 36. 88±3· 44** 45. 21** 第十二组 10 10 36. 10±3· 67** 46. 38** 第十三组 10 10 36. 50±3· 20** 45. 78** 注： 与生理盐水对照组比较 **Ρ〈0.01
三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的药物组合物， 对血小板聚集的抑制率大于 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的单方组。 在各个质量比下， 三氟柳和硫酸氢氯 吡格雷的药物组合物， 对血小板聚集的抑制率均大于三氟柳和氯吡格雷的 药物组合物。
三、 本发明药物的稳定性
分别将采用如下配比制备各种药物：
药物 I： 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 1: 1;
药物 Π: 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 3: 1；
药物 III： 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 6: 1；
药物 IV： 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 12: 1；
药物 V： 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 20: 1；
对照药物 I： 三氟柳和氯吡格雷的质量比为 1: 1; 对照药物 Π: 三氟柳和氯吡格雷的质量比为 3: 1；
对照药物 III： 三氟柳和氯吡格雷的质量比为 6: 1；
对照药物 IV： 三氟柳和氯吡格雷的质量比为 12: 1；
对照药物 V： 三氟柳和氯吡格雷的质量比为 20: 1。
称取 10g各种药物， 分别装入药用塑料瓶中， 置温度 40°C±2°C 、 相 对湿度 75%±5%条件下放置 6个月， 于 0、 1、 3、 6月考察外观性状、 有效 成分质量。 有效成分的测定使用高效液相色谱法测定， 色谱柱为氰基柱， 流动相为甲醇 -水-三乙胺（体积比为 500： 500： 2，磷酸调节 pH值至 3.8)， 流速为 1 mL · min— 1，检测波长为 235nm， 柱温为 35°C， 进样量为 20wL。 结果在该色谱条件下， 硫酸氢氯吡格雷与三氟柳、 氯吡格雷与三氟柳均能 够完全分离， 具有良好的分离度， 硫酸氢氯吡格雷在 12.0〜100.0mg * L— 1 内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系， 回归方程 A=0.176 C + 0.0474 r =0.9995； 氯吡格雷在 9.2〜75.9 mg · L— 1内质量浓度与峰面积呈良好的线 性关系， 回归方程 A = 0.191 C + 0.0584 r = 0.9997； 三氟柳在 38.4〜 320. Omg · L— 1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系，回归方程 A=0.2991 C + 0.9882 r = 0.9997； 硫酸氢氯吡格雷、 氯吡格雷、 三氟柳的平均回收 率分别为 99.7±1.80%、 99.2± 1.01%、 100.2±0.81%; HPLC法适用于 硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷、三氟柳的测定。氯吡格雷的保留时间为 15.165 分钟。 三氟柳的保留时间约为 7.682分钟。 硫酸氢氯吡格雷的保留时间约 为 15.298分钟。 药物 II的色谱图见图 1， 对照药物 II的色谱图见图 2。 结 果见表 3和表 4。
表 3 不同存放期药物中硫酸氢氯吡格雷和三氟柳的残余质量
Figure imgf000008_0001
表 4 不同存放期对照药物中氯吡格雷和三氟柳的残余质
Figure imgf000009_0001
以上结果说明在各个质量比下， 三氟柳与硫酸氢氯吡格雷的药物组合 物室温下的稳定性均优于三氟柳与氯吡格雷的药物组合物。 实施例 2、 治疗心脑血管疾病的药物 （胶囊剂） 的制备和应用
1、 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷胶囊的制备
取三氟柳 100g、氯吡格雷 30g， 均匀混合后， 加入硬脂酸镁 2g， 混匀， 填充胶囊 1000粒， 即得。
2、 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷胶囊的制备
三氟柳 600g、 硫酸氢氯吡格雷 100g混匀加入适量糊精， 制粒， 填充 胶囊， 制成 1000粒。
3、 三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备
三氟柳 300g、 氯吡格雷 75g， 加入羧甲基淀粉 120g以及硬脂酸镁 5g， 均匀混合后， 制成 1000粒。
4、 三氟柳、 氯吡格雷胶囊的制备
取三氟柳 600g， 氯吡格雷 75g， 均匀混合后， 加适量的糊精， 制粒， 制成胶囊 1000粒， 即得。
5、 复方三氟柳和硫酸氢氯吡格雷胶囊的制备
三氟柳 300g、 硫酸氢氯吡格雷 97. 875g， 羧甲基淀粉 100g， 硬脂酸镁 2. lg， 填充 1000粒胶囊。 实施例 3、 治疗心脑血管疾病的药物 （片剂） 的制备
1、 含有三氟柳 600mg和硫酸氢氯吡格雷 97. 9mg片剂的制备 三氟柳 600mg 硫酸氢氯吡格雷 97. 9mg
预胶化玉米淀粉 30mg
无水胶体二氧化硅 2mg
无水乳糖 20mg
微晶纤维素 30mg
将上述硫酸氢氯吡格雷与二氧化硅混合， 然后加入预胶化玉米淀粉和 乳糖混合， 加入三氟柳和微晶纤维素， 压片。
2、 复方三氟柳和硫酸氢氯吡格雷片的制备
取三氟柳 300g， 硫酸氢氯吡格雷 97. 875g， 均匀混合后加入 150g微 晶纤维素， 10g交联聚乙烯吡咯烷酮， 粉碎， 乙醇软化， 过 60目筛后制粒， 5CTC干燥， 过 60 目筛整粒， 加入 10g羧甲基淀粉钠， 2g阿斯帕坦， 30g 硬脂酸镁均匀混合， 压制成 1000片， 即得。
3、 复方三氟柳和硫酸氢氯吡格雷片的制备
三氟柳 600g、 硫酸氢氯吡格雷 97. 875g， 加入淀粉适量， 硬脂酸镁少 许， 直接压片， 制成 1000片。
工业应用
本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物。 本发明提供的药物的活 性成分为三氟柳和硫酸氢氯吡格雷， 两者具有协同作用。 实验结果表明： 三氟柳-硫酸氢氯吡格雷组合物与三氟柳-氯吡格雷组合物 （对照） 相比， 抑制血栓形成和抗血小板聚集的效果要好的多， 更大大优于单独三氟柳和 单独硫酸氢氯吡格雷； 经过 6 个月的稳定性试验观察， 表明三氟柳 -硫酸 氢氯吡格雷组合物的稳定性要优于三氟柳-氯吡格雷组合物 （对照） 。

Claims

权利要求
1、 一种抑制血栓形成的药物， 其特征在于： 它的活性成分为三氟柳 和硫酸氢氯吡格雷； 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （100-650) ： (30-150) 。
2、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （ 100-600) ： (30-100) ； 所述药 物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优选为 （100-600) ：
(50-100) 。
3、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （ 100-600) ： (92-104) ； 所述药 物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优选为 （300-600) ： (92-104) 。
4、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （250-650) ： (50-150) 。
5、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （285-315) ： (95-105) 。
6、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （570-630) ： (95-105) 。
7、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （1-20) ： 1； 所述药物的活性成分 中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优选为 （3-6) ： 1； 所述药物的活 性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比最优选 3: 1或 6: 1。
8、 如权利要求 1所述的药物， 其特征在于： 所述药物的活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比为 （300-600) ： 98±5%； 所述药物的 活性成分中， 三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的质量比优选 300: 97.875或 600: 97.875。
9、 如权利要求 1至 8中任一所述的药物， 其特征在于： 单位剂量的 所述药物中， 含有 130-800mg所述活性成分； 单位剂量的所述药物中， 优 选含有 130-700mg所述活性成分。
10、如权利要求 9所述的药物， 其特征在于： 单位剂量的所述药物中， 含有 100-600mg三氟柳和 30-100mg硫酸氢氯吡格雷； 单位剂量的所述药 物中， 优选含有 100-600mg三氟柳和 50- 100mg硫酸氢氯吡格雷。
1 1、如权利要求 9所述的药物， 其特征在于： 单位剂量的所述药物中， 含有 100-600mg三氟柳和 92-104mg硫酸氢氯吡格雷； 单位剂量的所述药 物中， 优选含有 300-600mg三氟柳和 92- 104mg硫酸氢氯吡格雷。
12、如权利要求 9所述的药物， 其特征在于： 单位剂量的所述药物中， 含有 285-315mg三氟柳和 95-105mg硫酸氢氯吡格雷； 单位剂量的所述药 物中， 优选含有 300mg三氟柳和 l OOmg硫酸氢氯吡格雷。
13、如权利要求 9所述的药物， 其特征在于： 单位剂量的所述药物中， 含有 570-630mg三氟柳和 95-105mg硫酸氢氯吡格雷； 单位剂量的所述药 物中， 优选含有 600mg三氟柳和 l OOmg硫酸氢氯吡格雷。
14、 如权利要求 1至 13 中任一所述的药物， 其特征在于： 所述药物 为口服制剂的剂型。
15、 如权利要求 14 所述的药物， 其特征在于： 所述药物为片剂、 胶 囊剂、 颗粒剂或干混悬剂。
16、 如权利要求 1至 15 中任一所述的药物， 其特征在于： 所述药物 还包括辅料； 所述辅料为如下成分中的至少一种： 微晶纤维素、 羧甲基淀 粉钠、 糊精、 乳糖、 硬脂酸镁。
17、 权利要求 1至 16中任一所述药物在治疗心脑血管疾病中的应用。
18、 如权力要求 17所述的应用， 其特征在于： 所述心脑血管疾病为 因血小板凝集而引起的心脑血管疾病。
19、 如权利要求 18所述的应用， 其特征在于： 所述心脑血管疾病为 心绞痛、 冠状动脉栓塞、 脑血管栓塞中的至少一种。
20、 权利要求 1至 16中任一所述药物在抑制血小板凝集和 /或抑制血 栓形成中的应用。
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