CN1887284A

CN1887284A - 一种三氟柳和氯吡格雷的药物组合物

Info

Publication number: CN1887284A
Application number: CN 200610036619
Authority: CN
Inventors: 陈文展
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2007-01-03

Abstract

一种活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为三氟柳和氯吡格雷，其中氯吡格雷以游离状态或药学上可接受盐的形式存在，该药物组合物可以用于稳定或不稳定心绞痛和心脑血管系统疾病。药理实验证明二者的联合使用明显优于单一成分对照组和安慰剂组，并且三氟柳和氯吡格雷的药物组合物血小板抑制率明显优于阿司匹林和氯吡格雷组合物，安全性的增加也适合患者长期使用。

Description

一种三氟柳和氯吡格雷的药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种由三氟柳和氯吡格雷组成的具有抗血小板凝聚活性的新的组合，以及含有这两个活性成分的药物组合物。

背景技术：

血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7％，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会(ESC)新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25％，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。

阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关键酶，PGH合成酶，打断PGH2(TXA的前体)的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板机制可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21(COX21)；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC/AHA)联合发布ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。

氯吡格雷也是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其它益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷75mg/d是高危冠脉脑血管或外周血管疾患者的适宜的替代药物。

为了结合二者在抗血小板聚集药效上的优点，国外已经有了阿司匹林和氯吡格雷联合用药的报道并取得了较好的疗效，在授权公告号专利CN1116042C中制备了含有氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物，动物实验证明了二者的协同增效作用，并简单叙述了二者协同作用的机理。

但是阿司匹林的使用临床上也受到较大的限制，例如：较多患者对阿司匹林过敏；阿司匹林在75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险性增加两倍，这是采用任何其他手段如肠溶和进食时服用都不能解决的。

三氟柳是阿司匹林的进一步衍生制成的抗血小板聚集药物，Matias等对2113例缺血性脑卒中患者进行了随即双盲对照研究，1058例用600mg/d，1055例用阿司匹林325mg/d，平均随访30.1月。结果显示，三氟柳的血管复发率为16.7％，阿司匹林血管复发率为25.2％，P＜0.01，而且出血并发症也明显减少。

因此用三氟柳和氯吡格雷制备药物组合物用于抑制血小板聚集，替代阿司匹林是很有意义的工作。我们在药理实验中意外的发现三氟柳和氯吡格雷的组合物血小板抑制率大于二者单一对照组抑制率的简单加和，令人惊奇的是比阿司匹林和氯吡格雷的组合物血小板凝聚抑制率还要高，这不是显而易见的。动物急性毒性试验证明三氟柳和氯吡格雷组合物的安全范围要大于阿司匹林和氯吡格雷的组合物，非常有利于患者的长期用药，这也不是普通技术人员不通过创造性的劳动就能发现的。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种三氟柳和氯吡格雷的药物组合物，另一个目的是提供这种药物组合物的医药用途。

为了达到上述目的，我们提供了一种活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为三氟柳和氯吡格雷，其中氯吡格雷以游离状态或药学上可接受盐的形式存在。实验发现三氟柳和氯吡格雷的联合使用相比于单一成分的抗血小板聚集的作用要好的多，并且吃惊的发现其联合使用效果明显优于阿司匹林和氯吡格雷的联合使用，数据显示三氟柳和氯吡格雷的联合使用半数致死量(LD₅₀)比阿司匹林和氯吡格雷的联合使用大的多，可见其安全性也要高。

根据动物实验有效量，按人体折算，有益的是我们发现单位剂量含有10-500mg的活性成分具有明显的效果。

三氟柳和氯吡格雷德的比例也是影响该药物组合物药效的重要因素，三氟柳和氯吡格雷的质量比为7∶1至1∶3时效果明显。

其中优选三氟柳和氯吡格雷的质量比为5∶1至1∶1。

更优选三氟柳和氯吡格雷的质量比为3∶1。

将三氟柳和氯吡格雷药物组合物与常规的药物载体混合可以制成相应的给药剂形，包括口服制剂，可以是片剂、软硬胶囊剂或颗粒剂。

当制备成片剂时，可以使用该领域内公知的辅料，例如：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁等，也可以用蔗糖或合适的材料包衣。

当制成胶囊剂时，添加公知的辅料可以制成颗粒后填装胶囊。

颗粒剂可以制成无糖型或有糖型。

为了便于服用，我们可以制成单位剂量含三氟柳150mg，氯吡格雷150mg的制剂。

较好的剂量还有每天服用单位剂量，单位剂量含三氟柳300mg，氯吡格雷100mg。

我们还提供了三氟柳和氯吡格雷药物组合物用于制备治疗因血小板凝聚诱导的病症的药物的用途，所述的病症包括稳定或不稳定心绞痛、心血管系统疾病或脑血管系统疾病。

我们成功的制备了三氟柳和氯吡格雷的药物组合物，并且药理实验发现二者的联合使用明显优于单一成分对照组和安慰剂组，与该药物组合物对比阿司匹林和氯吡格雷组合物的药效和安全性，发现三氟柳和氯吡格雷的药物组合物明显优于阿司匹林和氯吡格雷，安全性的增加适合患者长期使用，也解决了患者阿司匹林耐药性的问题。

具体实施例：

下面我们通过实施例进一步说明本发明，但是实施例中列出的剂型和处方比例只用于进一步解释本发明，并不能用于限定本发明的范围。

实施例1：三氟柳和氯吡格雷复方软胶囊的制备

取三氟柳150g、氯吡格雷50g，均匀混合后，加入大豆油300g，蜂蜡6g，混匀，制成软胶囊1000粒，即得。

实施例2：三氟柳和氯吡格雷复方软胶囊的制备

同实施例1处方比例为：三氟柳350g、氯吡格雷50g制成1000粒。

实施例3：三氟柳和氯吡格雷复方软胶囊的制备

同实施例1处方比例为：三氟柳100g、氯吡格雷300g制成1000粒。

实施例4：复方三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备

取三氟柳50g，氯吡格雷150g，均匀混合后，加适量的糊精，制粒，制成胶囊10000，即得。

实施例5：复方三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备

同实施例4处方比例为：三氟柳175g、氯吡格雷25g制成1000粒。

实施例6：复方三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备

同实施例4处方比例为：三氟柳75g、氯吡格雷25g制成1000粒。

实施例9：复方三氟柳和氯吡格雷片的制备

取三氟柳75g，氯吡格雷25g，均匀混合后加入150g微晶纤维素，10g交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎，乙醇软化，过60目筛后制粒，50℃干燥，过60目筛整粒，加入10g羧甲基淀粉钠，2g阿斯帕坦，30g硬脂酸镁均匀混合，压制成1000片，即得。

实施例10：复方三氟柳和氯吡格雷片的制备

方法同实施例9，处方比例为：三氟柳 50g氯吡格雷50g制成1000片。

实施例11利用血栓法测定三氟柳和氯吡格雷复方制剂对大白鼠血栓形成的影响

实验药物：本发明药物组合物两组配伍比例(SL-1，SL-2)

生理盐水

阿司匹林和氯吡格雷复方药物组合物

实验动物：体重300-400克的SD大白鼠40只，雌雄各半。随机分为

①空白对照(生理盐水)，②阿司匹林和氯吡格雷复方药物组合物对照组，

③SL-1组，④SL-2组，⑤三氟柳组，⑥氯吡格雷组，每组10只。

实验方法：将大鼠给药，所有动物给药体积相同(2ml/100g)，造模前腹腔注射各组药物，每天给药1次，共5天。大鼠给药第5天，末次给药后1小时后，动物称重，iv 3％戊巴比妥纳1ml/kg麻醉。仰卧位固定，取颈正中切口，分离气管，分离双侧颈总A，V，在聚乙烯管中穿6cm丝线，以肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左侧颈外静脉后，由聚乙烯管准确的注入肝素抗凝，再将聚乙烯管另一端插入右侧颈动脉，打开动脉夹，造成A-V旁路，开放血流15min，取出聚乙烯管，抽出丝线(含血栓)，按号置于已称重的小培养皿中，分析天平称取血栓湿重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。

结果见表1：

表1：各给药组的血栓重量比较( x±s)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	血栓湿重(mg)
组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	血栓湿重(mg)	①②③④⑤⑥	101010101010	101010101010	45.32±0.4221.20±0.40^10.20±0.37^△△14.20±0.31^△△24.62±0.36^28.50±0.25^**

注：与生理盐水对照组比**P＜0.01

与阿司匹林和氯吡格雷复方药物组合物对照组比较△△P＜0.01

说明配三氟柳和氯吡格雷复方配伍使用后在抗血栓形成方面有协同作用、活血作用更强，以SL-1配伍比例更优。

实施例12：对大白鼠血小板聚集性的影响

实验药物：本发明药物组合物两组配伍比例(SL-1，SL-2)

三氟柳对照药物

氯吡格雷对照药物

阿司匹林和氯吡格雷组合物

实验动物：体重300-400克的SD大白鼠40只，雌雄各半。①空白对照(生理盐水)，②阿司匹林和氯吡格雷复方药物组合物对照组，③SL-1组，④SL-2组，⑤三氟柳组，⑥氯吡格雷组，每组10只。实验方法：将大鼠给药，按分组给与各组药物，灌胃溶积均为6ml/kg，每天一次，共3天。大鼠给药第3天，末次给药后半小时后行大鼠眼后动脉取血，血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线算出血小板最大聚集率(％)，(Amax)＝h1/h0×100％；血小板聚集抑制率，抑制率＝[(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水Amax]×100％。

结果见表2

表2：各给药组的对大鼠血小板聚集性影响( x±s)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	Amax(％)	仰制率(％)
组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	Amax(％)	仰制率(％)	①②③④⑤⑥	101010101010	101010101010	75.32±5.2131.29±3.72^20.57±3.27^△△25.35±2.63^△△37.35±3.3839.35±3.54**	-58.4572.6866.3450.4147.75

注：与生理盐水对照组比较 **P＜0.01

结果显示：对于抗血小板聚集，口服途径给药三天，对照组和药物组均显示出显著的抑制效果，三氟柳和氯吡格雷的联合使用效果明显好于其他组，并且发现二者的比例也是影响抑制效果的重要因素。二者的组合给药，获得的抗凝聚效果大于二者分别给药时抗凝聚效果的简单加和。

Claims

1、一种活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为三氟柳和氯吡格雷，其中氯吡格雷以游离状态或药学上可接受盐的形式存在。

2、如权力要求1所述的活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为三氟柳和氯吡格雷，其特征是单位剂量含有10-500mg的活性成分。

3、如权力要求2所述的活性成分协同组合作用的药物组合物，其特征是三氟柳和氯吡格雷的质量比为7∶1至1∶3。

4、如权力要求2或3所述的活性成分协同组合作用的药物组合物，其特征是三氟柳和氯吡格雷的质量比为5∶1至1∶1。

5、如权力要求4所述的活性成分协同组合作用的药物组合物，其特征是三氟柳和氯吡格雷的质量比为3∶1。

6、如权力要求1-5任一项活性成分具有协同作用的药物组合物，其特征是还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

7、如权力要求6所述的活性成分具有协同作用的药物组合物，其特征是以临床上使用的口服剂型形式存在，可以是片剂、软硬胶囊剂或颗粒剂。

8、如权力要求1-3中任何一项的药物组合物，其特征是单位剂量含三氟柳150mg，氯吡格雷150mg。

9、如权力要求1-3中任何一项的药物组合物，其特征是单位剂量含三氟柳300mg，氯吡格雷100mg。

10、如权力要求1-9中任何一项的药物组合物用于制备治疗因血小板凝聚诱导的病症的药物的用途，所述的病症包括稳定或不稳定心绞痛、心血管系统疾病或脑血管系统疾病。