CN102379877B - 一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭西药复方及用途 - Google Patents

一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭西药复方及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者的药物组合物及用途，该组合物活性成分由伊伐布雷定和氯吡格雷或其可药用盐组成，所述的氯吡格雷可药用盐为硫酸氢盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐。本发明涉及的西药复方可以协同性治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者，同时降低药物的不良反应。

Description

一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭西药复方及用途
技术领域
本发明涉及一种西药复方，特别涉及一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方及用途，属于西药复方技术领域。
背景技术
慢性心力衰竭指慢性原发性心肌病变和心室因长期压力或容量负荷过重，使心肌收缩力减弱，不能维持心排血量。分为左侧、右侧心力衰竭和全心衰竭。常见病因是风湿性心脏病、高血压、缺血性心脏病、心肌炎、主动脉瓣狭窄或关闭不全、室间隔缺损、肺原性心脏病、肺动脉瓣狭窄等。左心衰竭的临床表现为：(1)呼吸困难：是左心衰竭的最早和最常见的症状。主要包括劳力性呼吸困难，端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难。主要由于急性或慢性肺瘀血和肺活量减低所引起。阵发性夜间呼吸困难是左心衰竭的一种表现，病人常在熟睡中憋醒，有窒息感，被迫坐起，咳嗽频繁，出现严重的呼吸困难。(2)咳嗽、咳痰、咯血，是肺泡和支气管粘膜淤血所致，开始常于夜间发生，坐位或立位时咳嗽可减轻，白色浆液性泡沫状痰为其特点。若支气管粘膜下形成的扩张的血管破裂，则可引起大咯血。(3)其它：可有疲乏无力、失眠、心悸、少尿及肾功能损害症状等。右心衰竭的临床表现为：(1)上腹部胀满：是右心衰竭较早的症状。常伴有食欲不振、恶心、呕吐及上腹部胀痛。(2)颈静脉怒张：是右心衰竭的一个较明显征象。(3)水肿：心衰性水肿多先见于下肢，呈凹陷性水肿，重症者可波及全身，下肢水肿多于傍晚出现或加重，休息一夜后可减轻或消失。(4)紫绀：右心衰竭者多有不同程度的紫绀。(5)神经系统症状：可有神经过敏，失眠，嗜睡等症状。(6)心脏体征：主要为原有心脏病表现。全心衰竭是右心衰继发于左心衰而形成的全心衰。当右心衰竭出现之后，右心排血量减少，因此阵发性呼吸困难等肺淤血症状反而有所减轻。扩张型心肌病等表现为左右心室同时衰竭者，肺淤血征往往不很严重，左心衰竭的表现主要为心排血量减少的相关症状和体征。
随着对慢性心力衰竭认识过程的不断深化，慢性心衰的治疗模式也不断改进。20世纪40-60年代，心衰治疗主要采用心肾模式，常用药物为洋地黄类和利尿剂；70-80年代转为心循环模式，主要治疗为在强心、利尿基础上，使用血管扩张剂，减轻心脏前、后负荷，改善血流动力学，同时试用儿茶酚胺类和非儿茶酚胺、北洋地黄类强心药；90年代以来，随着循证医学发展，产生了心衰治疗的最新模式，即神经内分泌综合调控模式，所用代表性药物有：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂等，但均不能达到令人满意的治疗效果。
总而言之，在慢性心力衰竭治疗中，现有的药物及非药物疗法均难以达到满意的临床疗效。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量动物实验研究，提供一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者的药物组合物。该药物组合物疗效显著，可望成为临床上治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者的一线药物。
本发明的目的是这样实现的：
一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，活性成分由如下两种组分组成：
(1)伊伐布雷定；和
(2)氯吡格雷或其可药用盐。
本发明的目的还可以这样实现：
优选地，所述的氯吡格雷可药用盐为硫酸氢盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐。
优选地，所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，其中伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为0.1-3∶1。
进一步优选地，所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，其中伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为0.5-2∶1。
再进一步优选地，所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，其中伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为1∶1。
上述的任意一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方，它是口服固体制剂。
按照上述伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比，可以通过固体口服制剂的常规制备技术，将该组合物制备成片剂、胶囊。
伊伐布雷定(ivabradine)是第一个选择性和特异性If通道阻滞剂，具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对b受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。氯吡格雷(Clopidogrel)是一种具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用机理是通过阻止二磷酸腺苷与其血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板数量。硫酸氢氯吡格雷适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)。
通过动物试验研究发现，上述的活性成分由伊伐布雷定与氯吡格雷组成的药物组合物在预防或治疗慢性心力衰竭大鼠方面具有显著的疗效，特别适合治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所述的含伊伐布雷定与氯吡格雷的组合物在制备预防或治疗慢性心力衰竭患者的药物中的用途。本发明的药物组合物特别适合治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者。
本发明的药物组合物在治疗心肌缺血型慢性心力衰竭胖患者时，最关键的是，氯吡格雷作为活性成分之一需要低剂量给药。通过试验得出各复方的人用口服每日剂量分别为：
伊伐布雷定/氯吡格雷复方：伊伐布雷定5-15mg，氯吡格雷5-50mg。
与现有技术相比，本发明涉及的复方药物具有如下突出的实质性特点和显著的进步：
(1)协同性治疗心肌缺血型慢性心力衰竭。在左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压、左心室舒张末期压、左心室压变化速率最大值的结果统计中，本发明的复方组与模型组相比具有极显著性差异(P＜0.01)，与单药组(伊伐布雷定组或氯吡格雷组)相比有显著性差异(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)，这表明本发明的复方药物对心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠模型具有预防或治疗有协同作用。
(2)降低药物不良反应。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了伊伐布雷定的不良反应和氯吡格雷的用药风险。
(3)本发明为寻找预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭患者提供了新的候选药物，丰富了现有技术。
具体实施方式
以下通过制备实施例和动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 伊伐布雷定/氯吡格雷复方对心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠的影响
1、慢性心肌缺血心力衰竭模型的制备与给药
雄性SD大鼠90只，体重200～250g。动物随机分为6组：假手术组(15只)；模型组(15只)，通过结扎左冠状动脉造成心力衰竭；伊伐布雷定组(15只)，结扎左冠状动脉后给予伊伐布雷定治疗；氯吡格雷组(15只)，结扎左冠状动脉后给予氯吡格雷治疗；复方I组(15只)，结扎左冠状动脉后给予一定剂量的氯吡格雷和伊伐布雷定治疗；复方II组(15只)，结扎左冠状动脉后给予一定剂量的氯吡格雷和伊伐布雷定治疗。通过在大鼠左心耳和肺动脉圆锥之间大约齐左心耳下缘处结扎左冠状动脉，连同结扎了一小束心肌纤维的方法建立心力衰竭动物模型。假手术组为只穿线不结扎。术后各给药组除正常喂养外，通过灌胃法给予如表1的受试物治疗。喂养6周后测定心功能。
表1  实验动物分组及给药
Figure BDA0000090655010000041
除正常组外，给药期间其他组仍喂以营养饲料，给药连续4周，每天给药一次。
2、血流动力学指标测定
应用BL-420E生物机能实验系统测定血流动力学各项指标：心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(ABP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压(LVDP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左心室压变化速率最大值(±dp/dtmax)等指标，并同步监测肢体II导联心电图。所有记录于大鼠插管后稳定10min开始。
以P＜0.05(显著性)或P＜0.01(极显著性)作为有差异的标志，试验数据的统计结果见表2、表3、表4。
结扎左冠状动脉手术后喂养6周后，假手术组死亡1只，模型组死亡5只，伊伐布雷定组死亡3只，氯吡格雷组死亡4只，本发明的复方I组、复方II组分别死亡2只和3只。
表2  不同组别的大鼠心功能指标的比较
表3  不同组别的大鼠心功能指标的比较
Figure BDA0000090655010000052
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与伊伐布雷定组比较，■P＜0.05；与伊伐布雷定组比较，■■P＜0.01；
与氯吡格雷组比较，
Figure BDA0000090655010000053
P＜0.05；与氯吡格雷组比较，P＜0.01。
表4  不同组别的大鼠心功能指标的比较
Figure BDA0000090655010000061
与模型组比较，★P＜0.05；与模型组比较，★★P＜0.01；
与伊伐布雷定组比较，■P＜0.05；与伊伐布雷定组比较，■■P＜0.01；
与氯吡格雷组比较，
Figure BDA0000090655010000062
P＜0.05；与氯吡格雷组比较，
Figure BDA0000090655010000063
P＜0.01。
实施例2 伊伐布雷定/氯吡格雷复方片剂的制备
处方组成：
Figure BDA0000090655010000064
制备工艺：
按处方量称取伊伐布雷定、硫酸氢氯吡格雷，以甘露醇、微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，15％淀粉浆为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例3 伊伐布雷定/氯吡格雷复方片剂的制备
处方组成：
Figure BDA0000090655010000065
制备工艺：
按处方量称取伊伐布雷定、硫酸氢氯吡格雷，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例4 伊伐布雷定/氯吡格雷复方胶囊的制备
处方组成：
Figure BDA0000090655010000072
制备工艺：将处方中的伊伐布雷定、硫酸氢氯吡格雷、预胶化淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，按处方量称取，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，55℃以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

Claims (5)

1.一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方组合物，其特征在于：活性成分由如下两种组分组成：
（1）伊伐布雷定；和
（2）氯吡格雷或其可药用盐；
所述的氯吡格雷可药用盐为硫酸氢盐、硫酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐；
伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为0.1-3：1。
2.根据权利要求1的一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方组合物，其特征在于：伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为0.5-2：1。
3.根据权利要求2的一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方组合物，其特征在于：伊伐布雷定与氯吡格雷的重量比为1：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方组合物，其特征在于：它是口服固体制剂。
5.权利要求1所述的预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的西药复方组合物在制备预防或治疗心肌缺血型慢性心力衰竭的药物中的用途。
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