CN102038692B - 具有抗血小板凝聚活性的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物。本发明所述的具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12。本发明所述的药物组合物，即特定比例的氯吡格雷与三氟柳的组合物，在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，有望在临床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物，用于预防心脑血管疾病的发作。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂领域，涉及一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物。
背景技术
非致死性心梗、非致死性卒中或血管性死亡等称为“严重血管事件”。根据欧洲心脏病学会(ESC)关于动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用抗血小板制剂专题工作组于2008年发布的《抗血小板制剂应用专家共识报告》，抗血小板长期治疗能够使“严重血管事件”联合终点发生率降低约25％；抗血小板治疗能够使严重血管事件的绝对危险度降低。
经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证的抗血小板药物包括：长期口服制剂阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷和短期静脉内制剂阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽。阿司匹林被推荐用于预防性抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。现有证据支持阿司匹林75-100mg/日长期治疗以预防高危患者(如危险性≥每年3％)发生严重血管事件。氯吡格雷的作用可能略微优于阿司匹林，但统计学上并不具有确定性。患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷75mg/日是比较合适的替代治疗药物。
《抗血小板制剂应用专家共识报告》作出了以下结论：(1)许多抗血小板治疗方案能够有效预防心梗、卒中和血管性死亡。重要的是确保阿司匹林在那些已知会获益的人群中得到广泛、适宜的应用。(2)对于已经开始应用阿司匹林治疗的高危患者，根据情况加用其他抗栓药物(抗血小板药物或抗凝药)可能会产生更好的疗效。虽然一些随机研究的证据支持这种应用，但仍需要更多研究证实。(3)选用一种抗栓药物替代另外一种同类(或相似)的抗栓药物并不能显著提高对心血管事件的预防作用。
目前已经有大量将氯吡格雷和阿司匹林制成药物组合物联合用药的研究报道，试图结合两者在抗血栓形成活性的药效。例如，法国萨诺费公司在名称为“含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的新的组合物”的中国发明专利申请(申请号：97192393.0，申请日1997年2月17日，公开号：CN1211922，公开日：1999年3月24日)中，揭示了一种包含活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。法国圣诺菲-合成实验室公司在名称为“含有乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐的单位剂型形药物组合物”的中国发明专利申请(申请号：00807001.6，申请日2000年4月25日，公开号：CN1359294，公开日：2002年7月17日)中，也揭示了一种具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。武汉远大制药集团有限公司在名称为“一种抗血小板聚集的药物组合物及其制备方法”的发明专利申请(申请号：200710053404.7，申请日：2007年9月28日，公开号：CN101138565，公开日：2008年3月12日)中，揭示了一种同时含有右旋糖苷-阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐的抗血小板聚集的药物组合物。爱尔兰伊兰制药国际有限公司的名称为“纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂”的中国发明专利申请(申请号：200680028751.8，申请日：2006年6月12日，公开号：CN101237868，公开日：2008年8月6日)中，揭示了一种包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物。
但是，阿司匹林在临床上使用也受到较大的限制，例如：患者对阿司匹林过敏；阿司匹林在75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险性增加两倍，这是采用肠溶和进食时服用等手段所无法解决的。因此，人们开始寻求其他药物组合物，试图克服阿司匹林的临床应用限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物。
本发明所述的具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12。
本发明所述的药物组合物，单位剂量所含的三氟柳为300mg，所含的氯吡格雷为75mg或50mg或25mg。
本发明所述的药物组合物，还包括药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物，以口服剂型形式存在。所述的口服剂型为片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂或颗粒剂。
经充分实验证实，氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活性的关键因素，并非所有的比例都是有显著效果的。本发明所述的药物组合物，即特定比例的氯吡格雷与三氟柳的组合物，在体内具有抗血栓的作用，能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，阻止血栓形成。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抗血小板凝聚活性，也优于其他比例的氯吡格雷与三氟柳的混合物的抗血小板凝聚活性。因此，本发明所述的药物组合物是非显而易见的，有望在临床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者两者的药物组合物，用于预防心脑血管疾病的发作，包括预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。
具体实施方式
实施例一：氯吡格雷与三氟柳药物组合物抑制血栓形成的实验
动物：SD大白鼠，170只，250-350g/只。
分组：随机分成17组，每组10只，雌雄各半。
方法：对各组药物腹腔注射给药，对各组分别给予生理盐水(空白对照)、氯吡格雷与阿司匹林药物组合物(阳性对照)、氯吡格雷与三氟柳药物组合物(实验组)，如表一。给药剂量均为10mg/kg，每天给药1次，共5天。最后一次给药后一小时，称重。麻醉，仰卧位固定，分离双侧颈动、静脉，取穿有丝线的聚乙烯管，注满肝素生理盐水，将聚乙烯管的一端插入左侧颈静脉，再将管的另一端插入右侧颈动脉，造成动静脉旁路，开放血流15分钟，取出聚乙烯管，抽出含血栓的丝线，按编号置于培养皿中，称量血栓湿重，减去丝线重量即得血栓重量。
实验结果如表一所示。
表一：各组的血栓重量比较(X±S)
| 组号 | 给药成分 | 血栓湿重(mg) |
| 空白对照组 | 生理盐水 | 50.50±0.50 |
| 阳性对照组1 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶12) | 33.40±0.40 |
| 实验组1 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶12) | 11.30±0.30 |
| 阳性对照组2 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶7) | 24.80±0.33 |
| 实验组2 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶7) | 22.20±0.37 |
| 阳性对照组3 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶6) | 25.30±0.35 |
| 实验组3 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶6) | 10.10±0.32 |
| 阳性对照组4 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶5) | 21.80±0.40 |
| 实验组4 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶5) | 20.20±0.30 |
| 阳性对照组5 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶4) | 22.10±0.32 |
| 实验组5 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶4) | 9.20±0.25 |
| 阳性对照组6 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶3) | 21.50±0.40 |
| 实验组6 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶3) | 22.20±0.30 |
| 阳性对照组7 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶1) | 22.50±0.40 |
| 实验组7 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶1) | 21.80±0.40 |
| 阳性对照组8 | 氯吡格雷∶阿司匹林(3∶1) | 20.30±0.30 |
| 实验组8 | 氯吡格雷∶三氟柳(3∶1) | 20.10±0.40 |
上述阳性对照组与空白组比较，P＜0.01；上述实验组与空白组比较，P＜0.01；结果表明，第1、3、5实验组在抗血栓形成方面显著优于阳性对照组，且P＜0.01。并且发现，氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活性的关键因素，并非所有的比例都是有显著效果的。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抗血栓形成活性，也优于其它比例的组合。
实施例二：氯吡格雷与三氟柳药物组合物抑制血小板聚集的实验
动物：SD大白鼠，170只，250-350g/只。
分组：随机分成17组，每组10只，雌雄各半。
方法：对各组药物腹腔注射给药，对各组分别给予生理盐水(空白对照)、氯吡格雷与阿司匹林药物组合物(阳性对照)、氯吡格雷与三氟柳药物组合物(实验组)，如表一。给药剂量均为10mg/kg，每天给药1次，共3天。最后一次给药后半小时，大鼠眼后动脉取血，通过血小板聚集仪测定大鼠血小板聚集率，通过聚集曲线计算血小板最大聚集率Amax(％)。然后计算出血小板聚集抑制率＝(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水Amax*100％。
实验结果如表二所示。
表二：各组的血小板聚集抑制率比较(X±S)
| 组号 | 给药成分 | 血小板最大聚集率(％) | 血小板聚集抑制率(％) |
| 空白对照组 | 生理盐水 | 75.50±5.10 | -- |
| 阳性对照组1 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶12) | 35.30±4.50 | 53.25 |
| 实验组1 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶12) | 18.20±4.40 | 75.89 |
| 阳性对照组2 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶7) | 34.20±3.50 | 54.70 |
| 实验组2 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶7) | 33.50±4.50 | 55.63 |
| 阳性对照组3 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶6) | 33.40±3.80 | 55.76 |
| 实验组3 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶6) | 16.50±4.50 | 78.15 |
| 阳性对照组4 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶5) | 33.30±3.50 | 55.89 |
| 实验组4 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶5) | 33.10±4.30 | 56.16 |
| 阳性对照组5 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶4) | 32.20±4.50 | 57.35 |
| 实验组5 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶4) | 15.40±3.50 | 79.60 |
| 阳性对照组6 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶3) | 33.50±3.50 | 55.63 |
| 实验组6 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶3) | 32.40±4.50 | 57.09 |
| 阳性对照组7 | 氯吡格雷∶阿司匹林(1∶1) | 32.20±3.50 | 57.35 |
| 实验组7 | 氯吡格雷∶三氟柳(1∶1) | 32.50±4.30 | 56.95 |
| 阳性对照组8 | 氯吡格雷∶阿司匹林(3∶1) | 31.30±3.80 | 58.54 |
| 实验组8 | 氯吡格雷∶三氟柳(3∶1) | 31.50±4.20 | 58.28 |
上述阳性对照组与空白组比较，P＜0.01；上述实验组与空白组比较，P＜0.01；结果表明，第1、3、5实验组在抑制血小板聚集方面显著优于阳性对照组，且P＜0.01。并且发现，氯吡格雷与三氟柳的药物组合物中二者的比例是影响抗血栓活性的关键因素，并非所有的比例都是有显著效果的。实验结果表明，当氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶4、1∶6或者1∶12时，具有优于氯吡格雷与阿司匹林组合的抑制血小板聚集活性，也优于其它比例的组合。
实施例三：氯吡格雷与三氟柳复方片的制备
处方一：取三氟柳300g及氯吡格雷75g，加淀粉125g，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃减压干燥4小时，整粒，再加乳糖100g，微晶纤维素50g，干淀粉50g、滑石粉15g，混匀，压成1000片，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方片。
处方二：取三氟柳300g及氯吡格雷50g，加淀粉150g，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃减压干燥4小时，整粒，再加乳糖100g，微晶纤维素50g，干淀粉50g、滑石粉15g，混匀，压成1000片，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方片。
处方三：取三氟柳300g及氯吡格雷25g，加淀粉175g，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃减压干燥4小时，整粒，再加乳糖100g，微晶纤维素50g，干淀粉50g、滑石粉15g，混匀，压成1000片，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方片。
实施例四：氯吡格雷与三氟柳复方软胶囊的制备
本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方软胶囊的制备方法如下：
(1)将纯化水适量加热至100℃，将甘油和二氧化钛至调胶锅中，加温至75℃，搅拌均匀后缓慢投入明胶及羟苯乙酯，搅拌至溶化；90℃保温半小时，趁热过滤，备用；
(2)配料：橄榄油、淀粉与三氟柳300g及氯吡格雷75g原料投入搅拌锅内，搅拌均匀，备用；
(3)填充制丸：调配均匀的褐色乳状液和胶料通过滴丸机，制成1000粒无缝椭球状胶丸；
(4)干燥工艺：滴丸机喷头滴出的胶丸经液体石蜡冷却后送入揩丸机和纱布一起转动0.5小时，以擦去表面粘附的石蜡；
(5)捡丸工艺：待胶丸收缩定形后挑选出合格胶丸，用乙醚洗涤2次，再用乙醇洗涤、消毒；消毒后的胶丸铺于筛网上，用干燥空气进行常温烘干处理，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方软胶囊。
上述步骤(2)中，三氟柳与氯吡格雷的用量也可以是：三氟柳300g与氯吡格雷50g；三氟柳300g与氯吡格雷25g。
实施例五：氯吡格雷与三氟柳复方硬胶囊的制备
处方一：取三氟柳300g及氯吡格雷75g，加乳糖50g，微晶纤维素50g，二氧化硅20g，高速搅拌(3000转/分)5至10分钟使混合均匀，装1000粒胶囊，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方硬胶囊。
处方二：取三氟柳300g及氯吡格雷50g，加淀粉150g，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃减压干燥4小时，40目整粒，滑石粉10g，混匀，装1000粒胶囊，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方硬胶囊。
处方三：取三氟柳300g及氯吡格雷25g，加淀粉175g，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃减压干燥4小时，40目整粒，滑石粉10g，混匀，装1000粒胶囊，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方硬胶囊。
实施例六：氯吡格雷与三氟柳复方颗粒的制备
处方一：取三氟柳300g及氯吡格雷75g，加蔗糖1575g，用10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，20目整粒，60℃减压干燥4小时，再加甜菊苷2g及香精颗粒适量，混匀，内包制成1000袋，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方颗粒。
处方二：取三氟柳300g及氯吡格雷50g，加蔗糖1600g，用10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，20目整粒，60℃减压干燥4小时，再加甜菊苷2g及香精颗粒适量，混匀，内包制成1000袋，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方颗粒。
处方三：取三氟柳300g及氯吡格雷25g，加蔗糖1625g，用10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，20目整粒，60℃减压干燥4小时，再加甜菊苷2g及香精颗粒适量，混匀，内包制成1000袋，即得本发明所述的氯吡格雷与三氟柳复方颗粒。
Claims (5)
1.一种具有抗血小板凝聚活性的药物组合物，其特征在于：包括氯吡格雷和三氟柳，氯吡格雷与三氟柳的比例为1∶6或者1∶12。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：单位剂量所含的三氟柳为300mg，所含的氯吡格雷为50mg或25mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：以口服剂型形式存在。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的口服剂型为片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂或颗粒剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LT Effective date: 20150813 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150813 Address after: 331800 Jiangxi County of Dongxiang province rich industrial park Patentee after: Jiangxi SM Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 331800 Jiangxi Province, Fuzhou city Dongxiang County Industrial Park Jiangxi Shi Dafu beauty Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee before: Jiangxi SM Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
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Address after: 331800 Jiangxi County of Dongxiang province rich industrial park Patentee after: Jiangxi Shi Mei pharmaceutical Limited by Share Ltd Patentee after: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 331800 Jiangxi County of Dongxiang province rich industrial park Patentee before: Jiangxi SM Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee before: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190304 Address after: Room 1601, Block B, No. 1 Yaogu Building, North Gangxing Third Road, Jinan High-tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250101 Patentee after: Shandong Chuangxin Pharmaceutial Research and Development Co., Ltd. Address before: 331800 Dafu Industrial Park, Dongxiang County, Jiangxi Province Co-patentee before: GUANGZHOU SHIMEI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Patentee before: Jiangxi Shi Mei pharmaceutical Limited by Share Ltd |
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| TR01 | Transfer of patent right |