CN100362997C - 一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法。本发明为确保主药度洛西汀能顺利到达小肠，避免在胃中释放而破坏其药物活性，因此在素片外面将包上一层肠溶衣以达到这个要求。同时本发明采用固体分散技术，增加主药溶解度，提高最终释放量，从而达到提高生物利用度。本发明的度洛西汀肠溶包衣片剂，制剂在酸中稳定，进入小肠后由于制剂工艺，药物迅速溶解度，满足临床用药的需要。
Description
技术领域
本发明涉及度洛西汀及其盐类的一种口服制剂，具体地说涉及度洛西汀一种肠溶口服包衣片及其制备方法。
背景技术
抑郁症是导致人们丧失工作和生活能力的主要原因之一。随着疲劳的加深，患者会丧失做决定、正常工作或基本生活自理的能力。现代生活节奏的加快，社会压力的增加，使人们心理承受能力遭受到了巨大的挑战。根据最新医学文献报道约有12％的人患有抑郁症，但目前临床上现有的抗抑郁药的有效率不到70％，且起效时间一般在15天以上，并有一些难以耐受的副反应(性功能障碍、严重的胃肠道反应)，而使很多的病人失去了治疗的信心。
度洛西汀化学名为(+)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂(SNRI)。在临床研究中作为抗抑郁药物候选药物之一，是一种安全有效的抗抑郁剂，可有效的治疗重性抑郁症，其副作用小，安全性好，一般无口干、低血压、过度镇静等不良反应，对心脏传导无抑制等。度洛西汀原型(碱基)为液态，难溶于水，故常将其制成各种盐类，以盐酸盐较多。
除了治疗抑郁症之外，度洛西汀的另一药理学作用是作为妇女尿失禁的治疗药物。有文献报道在治疗重症尿失禁病例的总计553例临床试验，度洛西汀对尿失禁的治疗疗效与20，40或80mg/日剂量呈量效关系，与安慰剂组比较，有显著差异(p＝0.06～＞0.01)。临床试验证实，作为尿失禁治疗药物，度洛西汀安全、有效。
肠溶制剂中活性成分在病人胃中不释放或仅有微量释放，而当到达小肠时药物溶出、吸收入血，常可避免胃酸对药物的破坏。
临床前研究表明度洛西汀在酸中不稳定，易于降解，故宜制成肠溶制剂。但度洛西汀盐酸盐亦仅略溶于水，制成肠溶制剂后，药物因溶解度的原因而难以自制剂中溶出，因此包裹肠溶衣前有必要对药物进行增溶。而在制备中，主药易与一些包衣材料发生相互作用，形成一层难溶或者不溶的衣层，从而使药物难以溶出，生物利用度降低。
经检索，本品的肠溶制剂有欧洲专利EP 0 693 282 A2，公开了度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备工艺。该专利所公开的是一种肠溶微丸胶囊的制备工艺与本发明所公开的肠溶包衣片剂型不同。且在该专利中发明人也没有涉及到本专利中使用的固体分散技术和增溶方法。而我们的发明由于使用了固体分散机数，从而改善了度洛西汀的溶解度和提高生物利用度。欧洲专利与本发明技术上有明显差异。
发明内容
本发明需要公开的是一种度洛西汀肠溶包衣片剂的制备方法，以克服主药酸中不稳定及溶解度小的缺陷，满足临床用药的需要。
本发明技术构思如下：
本发明为确保主药度洛西汀能顺利到达小肠，避免在胃中释放而破坏其药物活性，要求制剂在主药服用后2小时内释放量低于10％，而在后45分钟内药物释放完全。因此在素片外面将包上一层肠溶衣以达到这个要求。
另外，主药度洛西汀的水溶性比较差，而作为难溶性药物，其将来在体内的释放与吸收和其的分散状态有很大的关系，而在素片制备的过程中如果简单的将主药与辅料混匀压片则其在小肠段崩解后主药不能迅速完全释放，从而降低了药物的生物利用度。于是在素片制备过程中，本发明采用固体分散技术，增加主药溶解度，提高最终释放量，从而达到提高生物利用度。
本发明的技术方案：
一种本发明的度洛西汀包括素片、包裹在素片外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层组成；
所说的素片的组成和重量百分比含量包括：
主药 3～10％
水溶性固体分散载体 0.5～20％
稀释剂 70～90％
润滑剂 0～3％
所述的主药包括度洛西汀或其盐类，优选盐酸度洛西汀。
所述及的水溶性固体分散体载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β环糊精、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或一种以上；
稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖或乳糖及蔗糖等中的一种或一种以上；
润滑剂为本领域常用辅料，如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等中的一种或者一种以上；
所述包衣层由为减少制剂工艺过程中主药与肠溶材料相互影响的隔离层和达到肠溶效果的肠溶层构成，其中：
所说的隔离层是这类剂型中一个很重要的特点。隔离层的作用就是给肠溶层提供了一个光滑的表面，延长片子在酸性环境中的耐受性，抑制主药与肠溶层中肠溶聚合物的相互作用，保护药物直接暴露在光线下，从而提高制剂的稳定性。
隔离层的组分和重量百分比含量包括：
水溶性凝胶材料 80～100％
增塑剂 0～10％
消泡剂 0～10％
抗粘剂 0～25％
遮光剂 0～10％
所述水溶性凝胶材料选自羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等的一种或一种以上；
增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度，并增加其韧性，选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上；
另外研究发现，如果在隔离层中加入糖类，比如蔗糖、乳糖等，可以提高主药在酸中的稳定性。同时由于含有糖的隔离层提高了制剂在酸中稳定性，在处方中减少了肠溶材料的用量，降低生产成本。
消泡剂、抗粘剂和遮光剂均为常用辅料，消泡剂选用二甲基硅油，抗粘剂滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁的一种或者一种以上，遮光剂钛白粉、氧化铁红、氧化铁黄等色素组成；
由于主药度洛西汀对酸不稳定，本发明将度洛西汀制备成肠溶制剂，所说的肠溶层的组分和重量百分比含量包括：
肠溶材料 80～100％
增塑剂 0～20％
消泡剂 0～10％
抗粘剂 0～25％
遮光剂 0～10％
肠溶层的组分均为常用的药用辅料，肠溶材料可选自包括纤维素酯及其衍生物(邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可作为干粉末或者水性分散体使用。某些可使用的、可在市场上获得的辅料是由Rohm制药公司生产的以Eudragit(L100，S100，L30D)商标出售的甲基丙烯酸共聚物；Eastman化学公司生产的Cellacefate(邻苯二甲酸醋酸纤维素)；FMC公司生产Aquateric(邻苯二甲酸醋酸纤维素水性分散体)以及Shin EtsuK.K.生产的Aqoat(羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体)。增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚乙二醇中的一种或其一种以上，优选柠檬酸三乙酯；消泡剂在处方中不一定要加入，看工艺过程中具体情况而定，一般使用二甲基硅油；所述及的抗粘剂包括滑石粉、微粉硅胶中的一种或者其混合物。而遮光剂就是钛白粉或者氧化铁红、氧化铁黄等药用色素。
按照本发明优选的方案，在肠溶层外包裹有完成层，不是每种情况下都需要完成层，但是完成层一般能改善产品的外观，手感，存储稳定性以及机械加工性，而且还可以改善其它的一些性能。完成层所用辅料及其重量百分比含量包括与隔离层的类似。其制备工艺比较多。最简单的完成层大概用低于1％的润滑剂比如滑石粉或者二氧化硅，简单的撒于片子的表面。另一种完成层用量也很少，大概1％的蜡比如蜂蜡在糖衣锅或者高效包衣锅内融化到翻滚的片子上从而提高片子的光滑度，减少静电损耗，防止粘结同时在表面形成一层疏水膜。更加复杂的完成层将辅料喷到片子上。比如羟丙甲纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮，大概占1％到3％。这些聚合物形成的包衣液中可能还需要一些悬浮的抗粘剂，诸如滑石粉。同时为了改善片剂的外观和提高人们的可接受性，可在包衣液中加入色素，特别是一些分离的很好的不透明的比如氧化铁红，氧化铁黄等。这样的完成层在胃中能很快的分解，剩下肠溶层来保护度洛西汀，但是改善了产品的外观也可以保护制剂免受机械外力的破坏。
所述度洛西汀肠溶包衣片剂的制备方法包括如下步骤：
将主药、水溶性固体分散载体和稀释剂溶解于乙醇水溶液，采用本领域公知的方法，过筛制粒，烘干，整粒，加入润滑剂，压片即素片；
然后将所述的素片在由水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水溶液构成的隔离层包衣液中采用常规的方法包衣，隔离层增重为2％～10％，优选4％；
然后将上述产品在肠溶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水溶液构成的肠溶层包衣液中，采用传统的方法包衣，增重为2％～10％，优选4％；
采用上述方法制备的度洛西汀肠溶包衣片剂，主药在酸中稳定，溶解度大，满足临床用药的需要。
附图说明
图1为实施例1的溶出曲线。
图2为实施例3的溶出曲线。
图3为实施例5的溶出曲线。
图4为实施例9的溶出曲线。
具体实施方式
下面的实施例中按照前述发明内容给出了几种不同的肠溶包衣片的处方和制备工艺。每一个实施例开始时都会给出制备一个片子所需要的各个辅料及其用量，然后在后面对制剂工艺进行描述，给出所需要的设备。溶出度采用中国药典2000版，附录第27页，附录XC溶出度测定法的第二法即大杯桨法进行的方法进行检测。
实施例1
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 10.03mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 10.58 |
| 蔗糖 | 200.00 |
| 乳糖 | 100.00 |
| 硬脂酸镁 | 6.86 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 9.95 |
| 聚乙二醇 | 0.10 |
| 滑石粉 | 0.25 |
| 钛白粉 | 0.20 |
| 肠溶层 | |
| EudragitL30D-55 | 129.58 |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.89 |
| 滑石粉 | 7.77 |
| 钛白粉 | 9.72 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 3.19 |
| 柠檬酸三丁酯 | 0.32 |
| 滑石粉 | 0.20 |
| 氧化铁红 | 0.01 |
| 氧化铁黄 | 0.02 |
将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖和乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将聚乙二醇和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的L30D-55，加入处方量一半的水稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉以及钛白粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的L30D-55溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，仅是将氧化铁红和氧化铁黄加入处方中。包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。溶出曲线见图1。
实施例2
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 11.67mg |
| 羟丙甲纤维素 | 3.33 |
| 蔗糖 | 100.00 |
| 乳糖 | 100.00 |
| 微粉硅胶 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 21.63 |
| 柠檬酸三乙酯 | 1.08 |
| 滑石粉 | 4.30 |
| 钛白粉 | 4.30 |
| 肠溶层 | |
| 邻苯二甲酸醋酸纤维素 | 44.58 |
| 柠檬酸三乙酯 | 8.90 |
| 甲基硅油 | 2.00 |
| 滑石粉 | 6.69 |
| 钛白粉 | 6.69 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 6.29 |
| 滑石粉 | 0.63 |
将羟丙甲纤维素溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖和乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的微粉硅胶混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的邻苯二甲酸醋酸纤维素，加入处方量一半的乙醇稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯、甲基硅油、滑石粉以及钛白粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的邻苯二甲酸醋酸纤维素溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。
实施例3
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 11.45mg |
| 聚乙二醇 | 3.55 |
| 甘露醇 | 10.00 |
| 乳糖 | 190.00 |
| 滑石粉 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 12.98 |
| 聚乙二醇 | 1.30 |
| 滑石粉 | 5.12 |
| 钛白粉 | 2.60 |
| 肠溶层 | |
| 羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体 | 47.67 |
| 柠檬酸三丁酯 | 5.00 |
| 滑石粉 | 14.30. |
| 完成层 | |
| 蜂蜡 | 6.11 |
| 微粉硅胶 | 1.80 |
将聚乙二醇溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入乳糖和甘露醇，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的滑石粉混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将聚乙烯吡咯烷酮溶解于处方量一半的水中。将聚乙二醇和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的聚乙烯吡咯烷酮的溶液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体，加入处方量一半的水稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的羟丙基甲基醋酸琥珀酸酯水性分散体中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。
将包衣锅内物料温度提高到60℃，将熔融的蜂蜡缓慢包裹到片子上，待冷却后将微粉硅胶撒到片子上即得度洛西汀肠溶包衣片。溶出曲线见图2。
实施例4
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 11.23mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.37 |
| 蔗糖 | 200.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 9.95 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.10 |
| 蔗糖 | 10.00 |
| 滑石粉 | 3.98 |
| 钛白粉 | 2.00 |
| 肠溶层 | |
| EudragitL100 | 72.60 |
| 柠檬酸三乙酯 | 10.89 |
| 滑石粉 | 14.52 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 5.00 |
| 聚乙二醇 | 0.50 |
| 滑石粉 | 1.50 |
将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将癸二酸二丁酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的L100，溶解于处方量一半的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇溶液中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入L100的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。
实施例5
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 10.67mg |
| 泊罗沙姆 | 1.13 |
| 右旋糖酐 | 133.33 |
| 半乳糖 | 100.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.37 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 24.65 |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.70 |
| 蔗糖 | 30.00 |
| 滑石粉 | 7.40 |
| 钛白粉 | 7.40 |
| 肠溶层 | |
| EudragitS100 | 47.95 |
| 柠檬酸三乙酯 | 7.20 |
| 滑石粉 | 19.18 |
| 钛白粉 | 10.00 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 20.00 |
将泊罗沙姆溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入右旋糖酐和半乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀，加入蔗糖慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的S100，溶解于处方量一般的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入S100的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。溶出曲线见图3。
实施例6
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 11.43mg |
| 聚乙二醇 | 25.67 |
| 乳糖 | 100.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 6.65 |
| 聚乙二醇 | 0.60 |
| 乳糖 | 10.00 |
| 滑石粉 | 1.66 |
| 钛自粉 | 1.66 |
| 肠溶层 | |
| 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 | 46.73 |
| 柠檬酸三乙酯 | 5.00 |
| 滑石粉 | 14.00 |
| 钛白粉 | 10.00 |
将聚乙二醇溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入的乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀，加入乳糖和聚乙二醇慢速搅拌备用。将滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，溶解于处方量一般的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化2小时，即得度洛西汀肠溶包衣片。
实施例7
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 11.26mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.64 |
| 蔗糖 | 125.00 |
| 乳糖 | 75.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 8.65 |
| 滑石粉 | 1.73 |
| 钛白粉 | 1.73 |
| 肠溶层 | |
| 醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯 | 41.10 |
| 柠檬酸三乙酯 | 6.16 |
| 滑石粉 | 7.77 |
| 钛白粉 | 9.72 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 4.39 |
| 滑石粉 | 1.00 |
将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖和乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的醋酸聚乙烯邻苯二甲酸酯溶解于处方量一半的乙醇溶液中，加入柠檬酸三乙酯。将滑石粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。
实施例8
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 10.33mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.27 |
| 蔗糖 | 100.00 |
| 乳糖 | 100.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 4.29 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.43 |
| 滑石粉 | 1.29 |
| 钛白粉 | 2.00 |
| 肠溶层 | |
| 虫胶 | 78.03 |
| 滑石粉 | 19.50 |
| 钛白粉 | 15.43 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 3.60 |
| 滑石粉 | 0.83 |
将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入蔗糖和乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的溶液液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的虫胶溶解于处方量一般的乙醇溶液中。将滑石粉和钛白粉倒入另一半乙醇中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入虫胶的溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。
实施例9
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 11.47mg |
| 羟丙基β环糊精 | 3.33 |
| 乳糖 | 70.00 |
| 硬脂酸镁 | 4.98 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 5.00 |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.50 |
| 滑石粉 | 1.25 |
| 钛白粉 | 1.25 |
| 肠溶层 | |
| EudragitL30D-55 | 58.15 |
| 柠檬酸三乙酯 | 2.62 |
| 滑石粉 | 3.49 |
| 钛白粉 | 2.62 |
| 完成层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 |
将羟丙基β环糊精溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的度洛西汀，待其溶解后加入乳糖，搅拌混合均匀，过筛，在烘箱中烘干，即得度洛西汀的固体分散体，整粒，与处方量的硬脂酸镁混合后压片即得素片片芯。
隔离层包衣液配制：将处方量一半的水加热到70℃，倒入羟丙甲纤维素，搅拌使分散均匀备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉、钛白粉加入另一半的水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将混悬液缓慢倒入前步配好的羟丙甲纤维素的混悬液中，慢速搅拌半小时，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用糖衣锅进行包衣。
肠溶层包衣液配制：称取所需要的L30D-55，加入处方量一半的水稀释，在磁力搅拌机下慢速搅拌备用。将柠檬酸三乙酯和滑石粉以及钛白粉倒入另一半水中，高剪切匀浆机匀浆数分钟，然后缓慢将此混悬液倒入正在搅拌的L30D-55溶液中，持续搅拌半小时即可。在磁力搅拌的的持续搅拌下同样使用糖衣锅包衣。包衣结束后将药片取出，置40℃烘箱，固化2小时，再包完成层。
完成层包衣液配制方法与隔离层包衣液配制方法类似，包衣完成后在包衣锅内继续滚动10分钟取出，即得度洛西汀肠溶包衣片。溶出曲线见图4
实施例10
| 10mg度洛西汀/片 | |
| 素片片芯 | |
| 度洛西汀 | 10.67mg |
| 羟丙基β环糊精 | 3.33 |
| 乳糖 | 200.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.33 |
| 隔离层 | |
| 羟丙甲纤维素 | 8.61 |
| 滑石粉 | 2.15 |
| 钛白粉 | 2.55 |
| 肠溶层 | |
| EudragitL30D-55 | 228.64 |
| 柠檬酸三乙酯 | 6.86 |
| 滑石粉 | 17.15 |
| 钛白粉 | 16.50 |
| 完成层 | |
| 蜂蜡 | 3.39 |
| 微粉硅胶 | 0.03 |
实施例10的处方工艺与实施例9的处方工艺类似，在完成层将包衣锅内物料温度提高到60℃，将熔融的蜂蜡缓慢包裹到片子上，待冷却后将微粉硅胶撒到片子上即得度洛西汀肠溶包衣片。
Claims (6)
1.一种度洛西汀肠溶包衣片剂，其特征在于，包括素片、包裹在素片外的含有糖类的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层组成；
所说的素片的组成和重量百分比含量包括：
主药 3～10％
水溶性固体分散体载体 0.5～20％
稀释剂 70～90％
润滑剂 0～3％
所述的主药包括度洛西汀或其盐类；
所述及的水溶性固体分散体载体选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或泊洛沙姆；
稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖或乳糖及蔗糖中的一种或一种以上；
所说的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或者微粉硅胶；
隔离层的组分和重量百分比含量包括：
水溶性凝胶材料 80～100％
增塑剂 0～10％
消泡剂 0～10％
抗粘剂 0～25％
遮光剂 0～10％
所述水溶性凝胶材料选自羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的一种或一种以上；
增塑剂选自柠檬酸三乙酯或聚乙二醇中的一种或其一种以上。
2.根据权利要求1所述的度洛西汀肠溶包衣片剂，其特征在于，所说的肠溶层的组分和重量百分比含量包括：
肠溶材料 80～100％
增塑剂 0～20％
消泡剂 0～10％
抗粘剂 0～25％
遮光剂 0～10％。
3.根据权利要求1所述的度洛西汀肠溶包衣片剂，其特征在于，在肠溶层外包裹有完成层。
4.制备权利要求1～3任一项所述的度洛西汀肠溶包衣片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将主药、水溶性固体分散载体和稀释剂溶解于乙醇水溶液，采用本领域公知的方法，过筛制粒，烘干，整粒，加入润滑剂，压片即素片；
然后将由水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水溶液构成的隔离层包衣液采用常规的方法包裹到素片上，
然后将上述产品采用常用包衣方法包裹上由肠溶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂构成的肠溶层中。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，隔离层增重为2％～10％。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，肠溶层增重为2％～10％。
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