KR20010108516A - 회장 담즙산 수송의 억제제 화합물을 포함하는 회장투여용 경구 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 회장 담즙산 수송의 억제제 화합물(IBAT 억제제 화합물) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 약학 제제를 제공하고, 상기 제제는 IBAT 억제제 화합물을 회장 내에 전달하도록 의도된 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 IBAT 억제제 화합물은 IBAT 억제제 화합물에 의한 치료의 가능한 부작용, 예컨대 예를 들면 설사를 경감시키기 위해 담즙산 결합제와 조합하여 투여할 수 있다. 상기 담즙산 결합제는 결장 방출을 위해 제제화할 수 있다.
Description
총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 상승된 농도와 관련되는 과지질혈증 증상은 관상 심장 질환, 특히 아테롬성 동맥경화증에 주요 위험 인자인 것으로 잘 알려져 있다. 장관의 내강 내에서 담즙산의 순환을 방해하는 것은 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 기존의 확립된 치료법은, 예를 들면 HMG-CoA 환원효소 억제제, 바람직하게는 스타틴, 예컨대 심바스틴 및 플루바스틴에 의한 치료, 또는 담즙산 결합제, 예컨대 수지에의한 치료를 수반한다. 자주 사용되는 담즙산 결합제로는, 예를 들면 콜레스티라민 및 콜레스티폴이 있다. 한가지 최근에 제시된 치료법은 회장 담즙산 수송 시스템(IBAT)에 억제 작용을 갖는 물질에 의한 치료를 수반한다.
위장관으로부터 답즙산의 재흡수는 정상적인 생리학적 과정으로서, 회장 담즙산 수송(IBAT)이라고 칭하는 능동 수송 메카니즘에 의해 회장에서 주로 발생한다. IBAT의 억제제는 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들면, 문헌["Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210(1994), pp.255-287]을 참조할 수 있다. 따라서, 또한 그러한 IBAT 억제 활성을 갖는 적당한 화합물은 과지질혈증 증상의 치료에 유용하다.
그러한 IBAT 억제 활성을 지닌 몇가지 화학 화합물은 최근 설명되고 있는데, 예를 들면 국제 특허 출원 공개 번호 WO 93/16055호 및 WO 96/16051호에 기재된 과지질혈증 벤조티아제핀 화합물, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 94/18183호에 기재된 축합 1,4-티아제핀, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 94/18184호에 기재된 상이한 헤테로시클릭 화합물, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/05188호에 기재된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드를 참조할 수 있고, 이들 공개물은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
또한, 본 발명에 특히 적당한 화합물로는, 예를 들면 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/08484호에 기재된 IBAT 억제 활성을 갖는 벤조티아제핀, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/33882호, WO 98/07449호 및 WO 98/03818호와, 유럽 특허 출원공개 번호 EP-A-0864582호, EP-A-0489423호, EP-A-0549967호, EP-A-0573848호, EP-A-0624593호, EP-A-0624594호, EP-A-0624595호 및 EP-A-0624596호에 기재된 담즙산 재흡수 억제제가 있고, 이들 공개물은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 또한, 대상 화합물은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 99/32478호, WO 99/64409호 및 WO 00/01687호에서 발견될 수 있고, 이들 공개물은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
이러한 유형의 화합물은 약제와 함께 사용 가능한 임의의 종래 수단에 의해 투여할 수 있는 것으로 제시되고 있다. 예를 들면, 제형은 1일 1회 투여되거나, 또는 1일 수회 분할 투여되는 1일 투여 형태일 수 있거나, 또는 대안으로서 서방형(delayed release) 형태일 수 있다. 적당한 제형은 경구 투여를 위한 것이다.
그러나, 모든 벤조티아제핀은 IBAT 억제제 화합물로서 효과적이지 못하다. 따라서, 1,5-벤조티아제핀인 딜티아젬은 관상 혈관확장 활성을 갖는 칼슘 블록커이다[문헌(The Merck Index, Merck & Co. Inc., 제12판, 1996, p.541) 참조]. IBAT의 억제에 관해서는 딜티아젬은 전혀 활성을 갖고 있지 않다.
일반적으로, 약학 약물은 통상의 경구 제형으로 투여되는 경우 상부 소장에서 흡수되므로, 소량만이 회장에 도달하게 된다. 약학 제형은 그 구조와는 상관 없이, 활성 화합물, 예를 들면 IBAT의 억제제가 체내에서, 예를 들면 회장에서 화합물의 작용 부위와 접촉하는 것을 제공해줘야 한다. 상기 종래 기술 문헌에서는 기재된 IBAT 억제제 화합물에 적당한 약학 제형을 일반 용어로 논의하고 있다. 그러나, 활성 물질을 작용 부위에 직접 또는 근접하게 방출시킬 수 있는 특이적 방식은 어떠한 문헌에도 기재되어 있지 않다.
활성 약물과 작용 부위 사이의 접촉은 상이한 방식으로 달성할 수 있다. 본 출원은 활성 물질(IBAT 억제제 화합물)이 그 작용 부위에 도달하기 전에 체내 내강에서 IBAT 억제제의 흡수, 대사 및 희석을 감소 및 최소화시키는 신규한 약학 제형을 기재한 것이다.
위장막을 통한 흡수 후, IBAT 억제제는 IBAT와 유사한 수송 시스템, 예를 들면 간 내의 해당 수송 시스템(LBAT)과 상호 작용할 수 있거나, 또는 바람직하지 못한 약리학적 작용 또는 심지어는 독성학적 작용을 유도할 수 있는 다른 비특이적 전신 작용을 제공할 수 있는 것으로 제안되었다. 이것은 특히 콜레스테롤과잉혈증, 즉 총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 상승된 농도와 관련된 증상의 치료에 있어서 IBAT 억제제의 임상적 유용성을 심각한 정도로 제한할 수 있다.
효과적인 IBAT 억제제에 의해 수행되는 소장으로부터 담즙산의 재흡수를 억제시키는 것은 위장관의 하부(결장)에서 담즙산의 증가된 수준을 유도할 수 있다. 이러한 말단부 영역에서 담즙산 농도의 증가는 잠재적으로 환자에게 설사 및 불편함을 발생시킬 수 있다. 본 발명은 결장에서 유리 담즙산의 농도를 최소화시키고, 이로써 담즙산 결합제를 IBAT 억제제와 함께 동시에 투여하는 경우 부작용의 잠재적 위험을 감소시키는 신규한 접근법을 제공한다. 그러나, IBAT 억제제와 담즙산 결합제의 조합물은 신규한 IBAT 억제제 화합물을 기재하고 있는 상기 특허 출원에서 이미 제안된 바 있다. 그와 같이 전술한 조합 투여의 목적은 치료의 콜레스테롤저하 효능을 향상시키는 데 있지만, 그러한 조합 투여가 IBAT 억제제 치료와 관련된 설사에 대한 잠재적 위험을 최소화시키는 데 이용될 수 있다는 실마리는 전혀 없다.
본 발명은 회장 담즙산 수송 시스템(IBAT)에 억제 작용을 갖는 물질을 포함하는 경구 약학 제형(dosage form)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이 제형은 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명은 그 제형의 제조 방법 및 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 있어서 그 제형의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 담즙산 결합제와 조합하여 IBAT에 억제 작용을 갖는 물질을 동시에, 별도로 또는 연속으로 투여하는 것에 의한 상기 물질의 용도, 및 그러한 약학 제형의 제조에 있어서 그러한 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명의 목적은 전신 약물 노출을 감소시키는 약학 제제를 제공함으로써 IBAT 억제제 화합물의 바람직하지 못한 부작용을 갖는 문제점을 감소시키는 한편, 약물의 콜레스테롤 저하 작용을 유지 또는 향상시키는 데 있다. 그러한 바람직하지 못한 전신 작용은 다른 기관, 예를 들면 간 및 신장에 부담을 준다. 따라서, 본 발명의 제형은 작용 부위에 대한 특이적 표적화에 의해 내강 내에서 IBAT 억제제의 감소, 즉 최소의 흡수, 대사 및 희석을 제공한다. 방출은 약물의 독성학적 작용을 감소시키거나 또는 심지어는 피할 수 있도록 작용 부위에 특이적으로 유도된다. 제제는 경구 투여하여 그 제제가 말단부 공장 또는 기부 회장에 도달하기 전에 IBAT 억제제의 방출을 최소화하면서 소장의 상부를 통과하도록 의도한 것이다.
본 발명은 투여량의 주요 부분을 작용 부위, 즉 말단부 공장내, 기부 회장내 또는 말단부 회장 내 작용 부위로 전달시키는 그러한 제형을 제공하는 데 있다. 그러므로, 약물의 방출은 약물의 흡수가 가장 효율적인 보다 더 기부인 부분, 십이지장 및 공장으로 갈수록 감소 또는 최소화된다. 따라서, 약물의 방출은 말단부 공장 또는 기부 회장에서 개시되어야 하거나, 또는 총 투여량이 회장에 직접 전달되어야 한다.
제제는 경구 투여되는 제제, 예컨대 서방형 제제로서, 말단부 공장에서 또는 기부 회장에서 약물의 주요 부분을 방출 개시하는 것이 바람직하다. 또한, 경구 제제는 장용 코팅(enteric coating)에 의해 위에서 산 환경으로부터 약물을 보호한다. 또한, 그러한 장용 코팅은 약물 노출로부터 위 점액을 보호하므로, 공격적 약물 노출에 의해 잠재적으로 야기되는 위 점액의 자극 또는 심지어는 손상을 최소화시킨다,
본 발명의 또다른 목적은 동시에, 별도로 또는 연속으로 투여하기 위한 조합물을 제공하는데, 그 조합물은 IBAT 억제제 및 담즙산 결합제를 포함한다. 그러한 조합물은 결장에서 과량의 담즙산에 의해 야기되는 임의의 가능한 부작용, 예컨대 설사로부터 환자를 보호한다. 담즙산의 수송이 IBAT 억제제에 의해 저지되는 경우, 담즙산은 결장에서 침착될 수 있고, IBAT 억제제에 의한 치료에 의해 야기되는 바람직하지 못한 부작용으로서 자극 및 염증에 의한 분비성 설사를 유도할 수 있다.
제공된 조합 치료의 또다른 양태는 담즙산 결합제, 예를 들면 수지, 예컨대 콜레스티라민 또는 콜레스티폴을 담즙산 결합제가 결장에서 방출되는 제형으로 투여할 수 있는 것이 바람직하다는 점이다. 결장 방출 제제는 답즙산 농도가 높은 장의 보다 더 기부인 부분에서 내강 내용물로부터 담즙산 결합제를 보호한다. 그러한 제제는 이 제제가 결장에 도달하기 전에 담즙산이 담즙산 결합제와 결합하는 것을 방지한다. 그러므로, 최대의 담즙산 결합 성능은 결장에서 얻어지고, 임의의 가능한 위장 부작용, 예컨대 설사는 피할 수 있다. 따라서, IBAT 억제제 화합물에 의한 치료에 기인하여 결장에 존재하는 담즙산의 임의 추가량은 담즙산 결합제와 결합하므로 임의의 가능한 부작용, 예컨대 설사는 피할 수 있는데, 담즙산 결합제는 결장 내에 전달되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상세한 설명
IBAT 억제제 화합물
본 발명에 있어서 IBAT 억제제 화합물로서 적당한 활성 성분은 IBAT 억제 특성에 대한 선별시에 활성을 나타내는 것들이다. 그러한 화합물의 적당한 예는 본 명세서의 2∼3 페이지 상에서 인용된 참고 문헌에서 발견할 수 있다.
본 발명에 있어서 IBAT 억제제 화합물로서 특히 적당한 활성 화합물은 IBAT 억제 특성에 대한 선별시에 활성을 나타내는 벤조티아제핀, 보다 구체적으로 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀을 들 수 있다. 이들 중 7원 고리 내의 산화된 황 기, 특히 설폰기를 갖는 화합물이 바람직하다. 또한, 7원 고리 내에 아민기가 존재하는 것이 바람직하다.
약학 제제
본 발명의 한 양태에 따르면, IBAT 억제제 화합물의 경구 투여되는 약학 제제가 제공되는데, 이 제제는 거의 전체 투여량의 IBAT 억제제 화합물을 말단부 공장에서, 기부 회장에서 방출시키거나, 또는 투여량을 직접 회장에 전달시킨다. 그러한 제제는 소장의 상부에서, 즉 말단부 공장 위쪽에서의 약물 방출을 최소화한다.
회장에서 최적 약물 방출 및 약물 결합은, 예를 들면 서방형 제제, 예컨대 특정한 지연시간(lagtime)을 지닌 제제에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로, 약물의 30% 미만은 제제가 위에서 그리고 기부 소장에서 체류하는 시간 동안, 즉 소장의 상부를 통과하는 동안 방출할 수 있다.
따라서, 제2 양태에 따르면, 본 발명은 제어된 지연시간에 의해 IBAT 억제제 화합물의 서방형 약학 제제를 제공한다. 제제의 주요 부분은 활성 투여량의 최소 방출과 함께 십이지장 및 공장을 통과해야 하므로, 회장 내의 작용 부위에 대한 결합에 이용 가능한 투여량이 증가하고, 회장 담즙산 수송 시스템의 억제가 증가한다. 바람직하게, 지연시간의 기간은 위에서 배출된 후부터 계산했을 때 약 0.5∼2 시간이고, 투여량의 70% 이상은 다음 약 0.5∼2.0 시간 동안, 즉 지연시간 후에 방출되어야 한다. 투여량은 지연시간 기간 후 1 시간 동안 방출해야 하는 것이 보다 바람직하다.
제어된 지연시간을 갖는 제형은, 예를 들면 하기 설명한 바와 같이 상이한 방식으로 제조할 수 있다.
제어된 지연시간은 문헌[Aliment Pharmacol Ther 1997, 11(suppl 3): 109-115]에 기재된 바와 같이 pH 변화, 산화환원 전위차 또는 내강 대사 변화에 의해 유발될 수 있다. 이러한 제어된 지연시간은, 예를 들면 침식, 해리에 기인한 제제의 프로그램화된 붕해에 의해 또는 일반적으로 위장관 내의 환경과 상호 작용하는 제제 중에 존재하는 성분에 의해 얻어질 수 있다. 제형으로부터 약물 방출은 공장과 회장 사이의 pH 변화에 의해 유발될 수 있다.
대안으로, 제형으로부터 약물 방출은 상기 특정한 지연 시간 한계, 예를 들면 유럽 특허 출원 공개 번호 EP-A-0384642호에 기재되어 있는 지연시간 한계를 얻도록 크로노그래프 제어할 수 있다.
제제가 말단부 공장 또는 회장에 도달하는 경우, 약물 방출은 서방형에 의해 즉각적으로 이루어지거나 또는 그러한 방출 원리들의 조합에 근거하여 이루어지는 것이 바람직하다. 서방형 제제의 경우 약물 방출의 기간은 2 시간을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 서방형 제제는 임의의 공지된 원리, 예컨대 침식 또는 비침식 매트릭스, 막 코팅 층에 의해 또는 확산 또는 삼투압적으로 추진된 약물 방출에 의해 구조화할 수 있다. 이러한 제제의 구조화에 적당한 기법은, 예를 들면 M.E.올튼의 문헌[Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design(1998)]에 기재되어 있다.
본 발명의 추가 양태는 IBAT 억제제 화합물을 담즙산 결합제와 조합함으로써 회장 담즙산 수송 시스템의 억제에 의해 발생되는 결장에서 과량의 담즙산의 가능한 위험을 해소한다. 내장 함유물 내에 과량의 담즙산이 존재하면 설사를 야기시킬 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 IBAT 억제제 화합물을 포함하여 치료하는 동안 환자에게 있어서 가능한 부작용, 예컨대 설사의 치료를 제공한다.
그러한 조합 치료에 적당한 담즙산 결합제는 수지, 예컨대 콜레스티라민 및 콜레스티롤이다. 한가지 이점은 담즙산 결합제의 투여량이 담즙산 결합제를 단독으로 포함하여 행하는 단일 치료에 있어서 콜레스테롤과잉혈증의 치료를 위한 치료적 투여량보다 더 낮게 유지될 수 있다는 점이다. 또한, 치료 투여량에 대한 환자의 불량한 내성에 의해 야기되는 임의 가능한 부작용은 낮은 투여량의 담즙산 결합제에 의해 해소할 수 있다.
그러한 조합 치료와 관련된 또다른 양태는 담즙산 결합제가 결장 방출, 즉 담즙산 결합제의 활성 투여량이 결장 내로 전달되는 제형으로 투여될 수 있다는 점이다. IBAT 억제제를 사용한 치료에 의해 결장에서 과량의 담즙산을 수용하는 가능성 위험은 결장 방출이 이루어지는 담즙산 결합제를 동시 투여함으로써 해소할 수 있다. 따라서, 설사를 발생시킬 가능성이 있는 결장 내에서 임의의 과량 담즙산은 수지 내로 결합된다. 담즙산 결합제의 투여량은 그러한 결장 방출에 의한 투여량의 효과적인 사용에 기인하여 낮게 유지할 수 있다. 담즙산 결합제의 결장 전달은 담즙산 결합제를 포함하는 코어 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 코어와, 결장 전달에 적합한 서방형 막에 의한 상기 코어의 코팅을 포함하는 제제에 의해 얻을 수 있다. 결장에 대한 그런 약물의 전달을 얻을 수 있는 기법은, 예를 들면 문헌[Drug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23: 893∼913]에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 일반적인 양태는 제제가 고체상, 반고체상 또는 액체상 제제일 수 있다는 점이다. 고체상 제제에 있어서, 담체는 모놀리스형, 예컨대 정제 또는 캅셀일 수 있다. 한가지 바람직한 모놀리스형 제제는 코팅된 정제, 작은 코팅된 유니트를 포함하는 캅셀 또는 다수의 작은 코팅된 유니트를 포함하는 다수 유니트 정제이다. 반고체상 제제 또는 액체상 제제는 그러한 매체에 적당한 캅셀로 투여할 수 있다. 가장 바람직한 제제는 경구 제제, 예컨대 정제 또는 코팅된 작은 유니트 또는 팰릿을 포함하는 정제 또는 캅셀이다. 제제 또는 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물로 활성 화합물을 0.05% 내지 95% 함유할 수 있다.
코어 물질의 제조
유니트, 즉 정제 또는 개별 팰릿을 위한 코어 물질은 상이한 원리에 따라 구조화할 수 있다. 코어 물질은 균질하거나 비균질할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 코어, 예컨대 모놀리스형 정제, 캅셀, 그래뉼, 팰릿, 다른 입자 또는 결정은 각기 상이하게 제제화할 수 있다.
균질한 코어 물질이라는 것은 이 코어 물질 전반에 걸쳐 활성 물질이 균질하게 분포하는 것을 의미한다.
활성 물질, 즉 IBAT 억제제 화합물은 임의로 또다른 성분과 혼합하여 바람직한 취급성 및 가공성과 최종 혼합물 내의 활성 물질의 적당한 농도를 얻을 수 있다. 그러한 또다른 성분은 결합제, 계면활성제, 윤활제, 활택제, 충전제, 첨가제 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 성분 단독 또는 이들 성분의 혼합물일 수 있다.
상기 코어 물질은 혼합된 성분을 직접 압축시키거나, 또는 성분을 과립화시킨 다음 과립화된 물질을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 직접 압축법에서는 성분을 혼합하고, 통상의 타정 장비를 사용하여 압축시킨다.
과립화에는 문헌 상에 언급된 과립화 절차의 다수 대체법, 즉 롤러 압착법(Chilsonator)과 같은 건식법 및 결합제 첨가의 유무 하에 과립화 용액을 사용하는 습식법이 있다. 습식법의 한 변형법은 유동층에서 분사-과립화를 수행하는 것이다.
습식 과립화법에서는 유기 용매, 수용액 또는 순수한 물을 사용하여 과립화 용액을 제조할 수 있다. 혼합물의 조성 상 가능하다면, 환경을 고려하여 순수한 물이 바람직하다.
또한, 균질한 코어 입자는 기법, 예컨대 건식 또는 습식 분쇄법, 동결 분쇄법, 공기 제트 미분쇄법, 분사 건조법, 분사 냉각법, 제어 결정화법, 초임계 결정화법, 에멀션 용매 증발법 및 에멀션 용매 추출법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 코어 물질은 상이한 공정 장비를 사용하는 압출법/구면화법 (spheronization), 볼 분쇄법 또는 압축법에 의해 제조할 수 있다.
제제화된 코어 물질의 크기는 정제 제제의 경우 약 2 mm 내지 14 mm, 바람직하게는 3 mm 내지 9 mm이고, 팰릿 제제의 경우 0.001 mm 내지 4 mm, 바람직하게는 0.001 mm 내지 2 mm이다,
제조된 코어 물질은 활성 물질을 포함하여 추가 성분과 층상화시키고/층상화시키거나, 추가 가공에 사용할 수 있다.
대안으로, 코어 물질은 활성 물질을 함유하지 않은 내부 영역, 예를 들면 시이드 또는 구와 비균질할 수 있다. 활성 물질 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 층은 그러한 시이트 또는 구를 에워싼다.
시이드 또는 구는 용해성 또는 불용성일 수 있다. 임의로, 시이드 또는 구(내부 영역)는 활성 물질을 함유하는 층이 시이트/구 상에 도포되기 전에 매끄러운 표면을 제조하기 위해 불활성 층으로 코팅할 수 있다.
불용성 시이드/구는 상이한 옥사이드, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 다른 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함할 수 있다. 수용성 시이드/구는 상이한 무기 염, 당 및 다른 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함할 수 있다. 시이드의 크기는 약 0.1 mm 내지 2 mm 사이에서 변할 수 있다. 활성 물질을 함유하는 매트릭스와 함께 층상화된 시이드는, 예를 들면 과립화 또는 분사 코팅/층상화 장비를 사용하여 분말 또는 용액/현탁액으로 층상화시킴으로써 제조한다.
서방형 막의 도포 방법
서방형 막은 적당한 장비, 예컨대 코팅 팬, 코팅 과립화기에서 또는 코팅 공정에 물 및/또는 유기 용매를 사용하는 유동층 장치에서 코팅 또는 층상화 절차에 의해 모놀리스형 정제, 다수 유니트, 또는 경질 또는 연질 절라틴 캅셀인 코어 물질에 도포할 수 있다. 또한, 분말 코팅 원리도 적용할 수 있다. 코아세르베이션과 같은 마이크로 캡슐화 기법, 추출 또는 증발법에 의해 용매가 후속 제거되는 유화법, 변력성(ionotropic) 겔화법 또는 응고법에 의해 코팅을 도포할 수 있는 또다른 가능성이 있다.
그러한 서방형 막은 말단부 소장에 전달시키기 위해 IBAT 억제제를 포함하는 코어 물질 상에 도포할 수 있고, 임의로 또한 결장에 전달시키기 위해서는 담즙산 결합제에 도포할 수도 있다.
약학 첨가제
서방형 코팅은, 의도한 방출 특성을 달성하도록 주의깊게 적정된 양의, 하나 이상의 약학적 허용 가능한 성분 각각에 의해 또는 이들 성분의 상용적 조합에 의해 얻을 수 있다. 코팅 층으로서, 다음과 같은 같은 pH 민감성 중합체, 예를 들면메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 다른 적당한 장용 코팅 층 중합체(들)을 도포할 수 있다. 또한, 코팅 층은 pH 이외의 다른 내강 성분, 예컨대 박테리아성 분해에 민감한 필름 형성 중합체 또는 또다른 필름 형성 중합체와 혼합되는 경우 그러한 민감성을 갖는 성분으로 이루어질 수 있다. 의도한 영역에 서방형을 제공하는 그러한 성분의 예로는 아조 결합(들)을 포함하는 중합체, 폴리사카라이드, 예컨대 펙틴 및 이것의 염, 갈락토만노스, 아밀로오스 및 콘드로이친, 디설파이드 중합체 및 글리코사이드가 있다.
제제의 서방형 코팅 또는 첨가 코팅은 약물 방출의 크로모그래프 제어 또는 기술적 이유를 위해, 내강 조건에 민감하지 않는 다른 필름 형성 중합체를 함유할 수 있다. 그러한 목적에 사용되는 물질로는 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 들 수 있는데, 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 첨가제, 예컨대 분산제, 착색제, 안료, 첨가 중합체, 예를 들면 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 점착 방지제 및 소포제도 코팅 층 내에 포함될 수 있다. 필름 두께를 증가시키고, 산성 위액의 코어 물질 내로의 확산을감소시키기 위해서는 다른 화합물을 첨가할 수 있다.
또한, 코팅 층은 소정의 기계적 특성을 얻기 위해 약학적으로 허용 가능한 가소제를 함유할 수 있다. 그러한 가소제로는, 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 모노에스테르, 폴리소르베이트 또는 다른 가소제 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 가소제의 양은 선택된 중합체(들), 선택된 가소화제(들) 및 상기 중합체(들)에 적용되는 양과 관련하여 각 제제에 대하여 최적화시키는 것이 바람직하다.
서방형 막에 의해 후속 코팅되는 모놀리스형 약물 함유 코어로서 또는 코팅된 다수 유니트에 대한 매트릭스로서 존재하는 정제의 제조에 있어서, 적당한 기술적 특성을 얻기 위해서는 추가 성분, 예컨대 결합제, 붕해제, 벌크제, 활택제, 윤활제 및 약물 방출에 영향을 미치지 않는 코팅제, 예컨대 수용성 중합체, 점착 방지제, 착색제, 안료 및 왁스가 필요할 수 있다. 그러한 용도로 잘 알려진 성분은, 예를 들면 문헌["Handbook of Pharmaceutical excipients", 제2판, 1994, Phamaceutical Press, London]에 기재되어 있다.
최종 제형의 제조
코팅된 유니트는 경질 젤라틴 캅셀 내로 충전시키거나, 또는 정제 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합시키고 정제로 압축시킬 수 있다. 이 압축된 정제는 정제의 매끄러운 표면을 얻고, 나아가 포장 또는 수송 동안 정제의 기계적 안정성을 향상시키기 위해, 임의로 필름 형성제를 사용하여 코팅한다. 다수 유니트 정제 또는 통상의 정제 상에 도포할 수 있는 그러한 정제 코트는 점착 방지제, 착색제 및 안료와 같은 첨가제 또는 다른 첨가제를 더 포함하여 정제 외형을 향상시킬 수 있다.
신규한 제제에 적당한 약물은 IBAT 억제제 화합물, 예컨대 상기 설명한 문헌에 기재되어 있고 본 명세서에서 참고 인용되어 있는 것이다.
IBAT 억제제 화합물은 대안으로 문헌[Biopharmaceutical Classification System(FDA에 의해 제안됨)]에 기재된 바와 같은 낮은 침투성 약물이다.
본 발명에 따른 조합 치료는 IBAT 억제제 화합물 및 담즙산 결합제를 동시에, 별도로 또는 연속으로 투여하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. IBAT 억제제는 회장에 전달되도록 제제화하는 것이 바람직하고, 담즙산 결합제는 결장에서 방출되도록 제제화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약적 및 약학적 용도
본 발명에 따른 약학 제제는 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 사용할 수 있다. 적당한 단위 투여량은 환자 체중, 증상 및 질환 심각도에 따라 다양하다. 또한, 투여량은 예방에 사용하는지 또는 심한 증상의 치료에 사용하는 지의 여부 뿐만 아니라, 투여 경로에 따라 좌우된다. 1일 투여량은 단일 투여 형태로 투여하거나, 또는 2회 이상의 단위 투여 형태로 분할 투여할 수 있다. IBAT 억제제의 경구 투여되는 1일 투여량은 0.1 mg 내지 1,000 mg 내에 속하는 것이 바람직하고, 1 mg 내지 100 mg인 것이 보다 바람직하다.
위장관에 표적화된 전달이 이루어지는 본 발명에 따른 약학 제제는, 시간에대한 약물 혈장 농도 아래 영역(AUC)에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 전신 노출이 감소하는 한편, 예를 들면 혈청 콜레스테롤 감소에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 치료적 효과를 유지하거나 또는 심지어는 그 효과를 상승시킨다.
IBAT 억제제 및 담즙산 결합제를 포함하는 조합 치료는 낮은 1일 투여량의 담즙산 결합제, 예컨대 5 g 미만의 수지 및 보다 바람직하게는 2 g 미만의 수지를 포함하는 것이 바람직하다. 담즙산 결합제가 결장 방출되는 제형은 서방형 제제에 대해 전술한 임의의 원리에 의해 구조화할 수 있다.
하기 예시된 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 영역을 임의의 방식으로 제한하는 것이 결코 아니다.
실시예 1
하기 조성을 갖는 제제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
| 양/캅셀(mg) | |
| IBAT 억제제 화합물(1,5-벤조티아제핀) | 10 |
| 비파레일(non-pareil) 구 | 500 |
| 에틸 셀룰로오스 | 2 |
| 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 | 10 |
| 유드라지트(Eudragit) L 100-55 | 25 |
| 트리에틸시트레이트 | 2.4 |
활성 약물은 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스와 함께 에탄올 99% 중에 용해시킬 수 있다. 이어서, 이 혼합물은 유동층 장치 내의 비파레일 구 상에 분사시킬 수 있다. 이후, 팰릿은 건조시키고, 공기를 주입하여 잔류 에탄올을 제거할 수 있다. 이어서, 트리에틸 시트레이트를 첨가한 유드라지트 L 100-55 분산액은 유동층 장치 내의 약물 비이드 상에 분사시킬 수 있다. 따라서, 코팅된 비이드는 건조 및 선별 후 경질 젤라틴 캅셀 내로 충전할 수 있다.
실시예 2
하기 조성을 갖는 제제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
| 양/정제(mg) | |
| IBAT 억제제 화합물(1.5-벤조티아제핀) | 10 |
| 이산화규소 | 200 |
| 포비돈(Povidone) K-25 | 20 |
| 유드라지트 FS30D | 30 |
| 마이크로결정 셀룰로오스 | 250 |
| 나트륨 스테아릴 푸마레이트 | 5 |
활성 약물은 수 중에 현탁시키고, 유동층 장치 내에서 소정의 크기의 이산화규소 코어 상에 분사시킬 수 있다. 약물 팰릿은 40℃의 오븐에서 24 시간 동안 건조시킬 수 있다. 이후, 포비돈 K-25의 층은 유동층 장치 내의 에탄올성 용액으로부터 비이드 상에 도포할 수 있다. 이어서, 유드라지트 FS30D 분산액의 최종 코팅은 유동층에서 도포할 수 있다. 이어서, 코팅된 비이드는 혼합기에서 마이크로결정 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고, 이어서 정제로 압축할 수 있다.
Claims (23)
- 회장 담즙산 수송의 억제제 화합물(IBAT 억제제 화합물) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, IBAT 억제제 화합물을 회장 내에 전달하기 위한 경구 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 말단부 공장 및 기부 회장 중에서 선택되는 1 이상의 신체 부분에서의 방출에 의해 IBAT 억제제 화합물을 회장 내에 전달 및/또는 회장 내에 직접 전달하기 위한 경구 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 담체는 IBAT 억제제 화합물을 회장 내에 전달하기 위한 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 담체는 말단부 공장 및 기부 회장에서 IBAT 억제제 화합물을 방출하기 위한 것인 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 담체는 소장의 상부에서 IBAT 억제제 화합물이 최소 방출되도록 하기 위한 것인 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 서방형 제제인 제제.
- 제6항에 있어서, 위에서 배출된 후, 약 0.5∼2 시간의 지연시간을 제공하는 제제.
- 제7항에 있어서, 상기 IBAT 억제제 화합물은 지연시간 후 1 시간 동안 방출되는 것인 제제.
- 제6항에 있어서, 서방형 제제로부터 IBAT 억제제 화합물의 방출은 공장과 회장 사이의 pH 차이에 의해 유발되는 것인 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 IBAT 억제제 화합물이 문헌[Biopharmaceutical Classification System FDA]에 정의된 바와 같은 낮은 침투성 약물인 제제.
- 전신 노출을 감소시키기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재되어 있는 위장관에 표적화된 전달이 이루어지는 IBAT 억제제 화합물을 포함하는 약학 제제의 용도.
- 치료 효과를 향상시키기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재되어 있는 위장관에 표적화된 전달이 이루어지는 IBAT 억제제 화합물을 포함하는약학 제제의 용도.
- 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재되어 있는 약학 제제의 용도.
- 콜레스테롤과잉혈증의 예방 또는 치료 처리를 위한 의약품의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재되어 있는 약학 제제의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제를 콜레스테롤과잉혈증을 앓고 있는 환자 또는 그 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 예방 또는 치료 처리 방법.
- IBAT 억제제 화합물 및 담즙산 결합제를 포함하는, 콜레스테롤과잉혈증의 예방 또는 치료 처리에 있어서 동시에, 별도로 또는 연속으로 투여하기 위한 약학 제제.
- 제16항에 있어서, 상기 IBAT 억제제 화합물이 제10항에서 정의한 바와 같은 낮은 침투성 약물인 약학 제제.
- 제16항에 있어서, 상기 담즙산 결합제가 수지인 약학 제제.
- 제18항에 있어서, 상기 담즙산 결합제는 결장 방출이 이루어지는 제제 중에 존재하는 것인 약학 제제.
- IBAT 억제제 화합물을 포함하는 치료 중의 설사 처리에 있어서 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 용도.
- 콜레스테롤과잉혈증의 예방 또는 치료 처리를 위한 의약품의 제조에 있어서 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 용도.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제를 IBAT 억제제 화합물을 포함하는 치료 중에 설사로 고통을 받고 있는 환자 또는 설사를 하기 쉬운 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 예방 또는 치료 처리 방법.
- IBAT 억제제 화합물을 포함하는 치료 동안 설사의 예방 또는 치료에 있어서 담즙산 결합제의 용도.
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