ES2241603T3 - Formulacion oral para la administracion al ileon que comprende un compuesto inhibidor del transporte de acidos biliares presentes en el ileon. - Google Patents

Formulacion oral para la administracion al ileon que comprende un compuesto inhibidor del transporte de acidos biliares presentes en el ileon.

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ES2241603T3 ES00928046T ES00928046T ES2241603T3 ES 2241603 T3 ES2241603 T3 ES 2241603T3 ES 00928046 T ES00928046 T ES 00928046T ES 00928046 T ES00928046 T ES 00928046T ES 2241603 T3 ES2241603 T3 ES 2241603T3
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Abstract

Una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares, en la que la formulación se diseña para suministrar el aglutinante de ácidos biliares en el colon.

Description

Formulación oral para la administración al íleon que comprende un compuesto inhibidor del transporte de ácidos biliares presentes en el íleon.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una sustancia con efecto inhibidor sobre el sistema de transporte de ácidos biliares del íleon (IBAT), y un aglutinante de ácidos biliares, en la que la formulación se diseña para suministrar el aglutinante de ácidos biliares en el colon. Más específicamente, la forma de dosificación es adecuada en el tratamiento de hipercolesterolemia. La invención también se refiere a procedimientos de fabricación y al uso de la forma de dosificación en el tratamiento de hipercolesterolemia. Un aspecto adicional de la invención es el uso de una sustancia con efecto inhibidor sobre el IBAT, en combinación con un aglutinante de ácidos biliares, mediante la administración simultánea, separada o secuencial de dos sustancias, y el uso de estas sustancias en la fabricación de tal forma de dosificación farmacéutica.
Antecedentes de la invención y técnica anterior
Es bien sabido que los estados hiperlipidémicos asociados con concentraciones elevadas de colesterol total y de colesterol de lipoproteína de baja densidad son factores de riesgo importantes para la cardiopatía isquémica y particularmente para la arteriosclerosis. Se encuentra que interfiriendo con la circulación de ácidos biliares dentro de la luz de los conductos intestinales se reduce el nivel de colesterol. Las terapias consolidadas previas, para reducir la concentración de colesterol, implican por ejemplo el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa, preferiblemente estatinas tales como simvastina y fluvastina, o el tratamiento con aglutinantes de ácidos biliares, tales como resinas. Los aglutinantes de ácidos biliares usados frecuentemente son, por ejemplo, colestiramina y colestipol. Una terapia propuesta recientemente implica el tratamiento con sustancias con efecto inhibidor sobre el sistema de transporte de ácidos biliares del íleon (IBAT).
La reabsorción del ácido biliar desde el tubo digestivo es un proceso fisiológico normal, que tiene lugar principalmente en el íleon mediante un mecanismo de transporte activo denominado transporte de ácidos biliares del íleon (IBAT). Los inhibidores de IBAT se pueden usar en el tratamiento de hipercolesterolemia. Véase, por ejemplo, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287. De este modo, los compuestos adecuados que tienen tal actividad inhibidora de IBAT también son útiles en el tratamiento de estados hiperlipidémicos.
Se han descrito recientemente varios compuestos químicos que poseen tal actividad de IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos hipolipidémicos de benzotiazepina descritos en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 93/16055 y WO 96/16051; las 1,4-tiazepinas condensadas, descritas en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 94/18183; diferentes compuestos heterocíclicos descritos en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 94/18184; y 1,1-dióxidos de 1,4-benzotiazepina, descritos en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 96/05188, todas las cuales se incorporan aquí como referencia.
Además, compuestos especialmente adecuados para la presente invención son, por ejemplo, benzotiazepinas con actividad IBAT descritas en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 96/08484; los inhibidores de la resorción de ácidos biliares, descritos en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 97/33882, WO 98/07449 y WO 98/03818, y en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0864582, EP-A-0489423, EP-A-0549967, EP-A-0573848, EP-A-0624593, EP-A-0624594, EP-A-0624595, y EP-A-0624596, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Otros compuestos de interés se pueden encontrar en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación nº WO 99/32478, WO 99/64409 y WO 00/01687, todas las cuales se incorporan aquí como referencia.
Se propone que estos tipos de compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para uso en conjunción con productos farmacéuticos. Por ejemplo, las formas de dosificación pueden ser una dosis diaria, que se administra una vez al día, o que se divide para ser administrada varias veces al día, o alternativamente en una forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación adecuadas están destinadas para la administración
oral.
Sin embargo, todas las benzotiazepinas no serán eficaces como compuestos inhibidores de IBAT. De este modo, el ditiazem, que es una 1,5-benzotiazepina, es un bloqueante del calcio con actividad vasodilatadora coronaria (véase The Merck Index, Merck & Co., Inc., 12ª ed., 1996, p. 541). Con respecto a la inhibición de IBAT, el ditiazem no tiene ninguna actividad.
En general, las sustancias farmacéuticas se absorberán en el intestino delgado superior, y por lo tanto sólo una pequeña cantidad alcanzará el íleon cuando se administran en una forma de dosificación oral convencional. Independientemente de la construcción de la forma de dosificación farmacéutica, debería proporcionar un contacto para el compuesto activo, por ejemplo el inhibidor de IBAT, con el sitio de acción del compuesto en el organismo, por ejemplo en el íleon. Los documentos anteriores de la técnica anterior expresan en términos generales formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para los compuestos inhibidores de IBAT descritos. Sin embargo, ninguno de los documentos describe una manera específica de obtener una liberación de la sustancia activa directamente en o próxima al sitio de acción.
El contacto entre el fármaco activo y el sitio de acción se puede establecer de maneras diferentes.
Se ha propuesto que tras la absorción sobre la membrana gastrointestinal, un inhibidor de IBAT podría interaccionar con sistemas de transporte similares a IBAT, por ejemplo el sistema de transporte correspondiente en el hígado (LBAT), o podría proporcionar otros efectos sistémicos no específicos que podrían conducir a efectos farmacológicos indeseables, o incluso toxicológicos. Esto podría limitar gravemente la utilidad clínica de inhibidores de IBAT, especialmente en el tratamiento de hipercolesterolemia, es decir estados asociados con concentraciones elevadas de colesterol total y de colesterol de lipoproteína de baja densidad.
La inhibición de la reabsorción de ácidos biliares desde el intestino delgado, realizada por un inhibidor eficaz de IBAT, puede conducir a un aumento de los niveles de ácidos biliares en las partes inferiores (colon) del tubo digestivo. Tal aumento de concentraciones de ácidos biliares en las regiones distantes podría generar potencialmente diarrea y malestar al paciente. La presente invención proporciona un nuevo enfoque para minimizar la concentraciones de ácidos biliares libres en el colon, y de ese modo reducir el riesgo potencial de efectos adversos, mediante la coadministración de un aglutinante de ácidos biliares junto con el inhibidor de IBAT. Sin embargo, la combinación de un inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares se ha propuesto previamente en las solicitudes de patentes anteriores que describen nuevos compuestos inhibidores de IBAT. El fin de tales combinaciones descritas previamente ha sido potenciar la eficacia de la terapia reductora del colesterol, y no hay ningún indicio de que tal combinación se podría usar para minimizar un riesgo potencial de diarrea en relación con la terapia inhibidora de IBAT.
Breve descripción de la invención
El objetivo de la presente invención es reducir el problema con los efectos secundarios indeseables de compuestos inhibidores de IBAT.
Preferiblemente, la formulación es una formulación administrada oralmente, tal como una formulación de liberación retardada, que comienza a liberar la parte principal del fármaco en el yeyuno distal, o en el íleon próximo. La formulación oral también puede proporcionar protección al fármaco por el entorno ácido en el estómago, mediante un revestimiento entérico. Tal revestimiento entérico también protege la mucosa gástrica de la exposición al fármaco, y de ese modo minimiza la irritación o incluso daños de la mucosa gástrica provocados potencialmente por una exposición agresiva del fármaco.
El objeto de la presente invención es proporcionar una combinación para la administración simultánea, separada o secuencial, combinación la cual comprende un inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares. Tal combinación protegerá al paciente de cualquier efecto secundario posible provocado por el exceso de ácidos biliares en el colon, tal como diarrea. Si el transporte de ácidos biliares se bloquea mediante un inhibidor de IBAT, los ácidos biliares se pueden depositar en el colon e inducir una diarrea secretora - por irritación e inflamación - como efecto secundario indeseado provocado por el tratamiento con un inhibidor de IBAT.
En la terapia de combinación provista, el aglutinante de ácidos biliares, por ejemplo una resina tal como colestiramina o colestipol, se administra en una forma de dosificación con liberación en el colon del aglutinante de ácidos biliares. Una formulación de liberación en el colon proporcionará protección al aglutinante de ácidos biliares frente a los contenidos luminales en las partes más próximas del intestino, en las que las concentraciones de ácidos biliares son elevadas. Tal formulación evitará la unión de ácidos biliares al aglutinante de ácidos biliares antes de que la formulación alcance el colon. De ese modo, se obtendrá en el colon la capacidad máxima de unión a ácidos biliares, y se puede evitar cualquiera de los posibles efectos secundarios gastrointestinales, tales como diarrea. De este modo, cualquier cantidad adicional de ácido biliar, presente en el colon debido al tratamiento con el compuesto inhibidor de IBAT, se unirá al aglutinante de ácidos biliares, aglutinante de ácidos biliares el cual se suministra preferiblemente en el colon, y de ese modo se evita cualquier efecto secundario posible, tal como diarrea.
Descripción detallada de la invención Compuestos inhibidores de IBAT
Los ingredientes activos adecuados como compuestos inhibidores de IBAT en la presente invención son aquellos que muestran actividad cuando se seleccionan sistemáticamente en busca de propiedades inhibidoras de IBAT. Los ejemplos adecuados de tales compuestos se pueden encontrar en las referencias citadas en las páginas anteriores de la presente solicitud.
Los ingredientes activos particularmente adecuados como compuestos inhibidores de IBAT en la presente invención incluyen benzotiazepinas, y más particularmente 1,4-benzotiazepinas y 1,5-benzotiazepinas, que muestran actividad cuando se seleccionan sistemáticamente en busca de propiedades inhibidoras de IBAT. De estos, se prefieren los compuestos con un grupo de azufre oxidado, particularmente un grupo sulfona, en el anillo de 7 miembros. Adicionalmente, se prefiere la presencia de un grupo amina en el anillo de 7 miembros.
Formulaciones farmacéuticas
Las formas de dosificación con un tiempo de retraso controlado se pueden construir de formas diferentes, por ejemplo como se describe en lo siguiente.
Se puede desencadenar un tiempo de retraso controlado mediante cambios de pH, diferencias de potencial redox o cambios metabólicos luminales en el tubo digestivo, como se describe en Aliment Pharmacol Ther 1997, 11 (supl. 3): 109-115. Tal tiempo de retraso controlado se podría obtener, por ejemplo, mediante una desintegración programada de la formulación debido a erosión, disolución, o en general mediante componentes presentes en la formulación que interactúan con el entorno en el tubo digestivo. Preferiblemente, la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación se podría producir mediante una variación de pH entre el yeyuno y el íleon.
Como alternativa, la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación se puede controlar de forma cronográfica para obtener los límites de tiempo especificados anteriormente, tales como, por ejemplo, los descritos en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0384642.
Según otro aspecto de la invención, se puede construir una formulación de liberación sostenida mediante cualquier principio conocido, tal como matrices que se erosionan o que no se erosionan, capas de revestimiento de membrana, o mediante difusión o liberación de fármaco mediante ósmosis. Las técnicas adecuadas para la construcción de tales formulaciones se describen, por ejemplo, en M. E. Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design. (1988).
En la presente invención, un compuesto inhibidor de IBAT se combina con un aglutinante de ácidos biliares evitando de ese modo un posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colon, provocado por la inhibición del sistema de transporte de ácidos biliares del íleon. Un exceso de ácidos biliares en los contenidos viscerales puede provocar diarrea. De este modo, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario, tal como diarrea, en pacientes, durante la terapia que comprende compuestos inhibidores de IBAT.
Los aglutinantes adecuados de ácidos biliares, para tal terapia de combinación, son resinas, tales como colestiramina y colestipol. Una ventaja es que la dosis del aglutinante de ácidos biliares se puede mantener más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de colesterolemia en un tratamiento individual que comprende solamente un aglutinante de ácidos biliares. Mediante una dosis baja de aglutinante de ácidos biliares también se podría evitar cualquier efecto secundario provocado por una mala tolerancia del paciente a la dosis terapéutica.
El aglutinante de ácidos biliares se administra en una forma de dosificación con liberación en el colon, es decir suministro de la dosis activa del aglutinante de ácidos biliares en el colon. Un riesgo posible de recibir un exceso de ácido biliar en el colon mediante tratamiento con un inhibidor de IBAT se podría evitar mediante la coadministración de un aglutinante de ácidos biliares con liberación en el colon. De este modo, cualquier exceso de ácido biliar en el colon, con un posible riesgo de provocar diarrea, se unirá a una resina. La dosis del aglutinante de ácidos biliares se podría mantener baja debido a un uso eficaz de la dosis por tal liberación en el colon. El suministro en el colon del aglutinante de ácidos biliares se puede obtener mediante una formulación que comprende un núcleo que contiene el aglutinante de ácidos biliares y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y un revestimiento de dicho núcleo, con una membrana de liberación retardada adaptada para el suministro en el colon. Las tecnologías para obtener tal suministro de fármacos en el colon se describen, por ejemplo, en Drug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23: 893-913.
Otros aspectos generales de la invención son que las formulaciones pueden ser formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas. En una formulación sólida, el vehículo puede ser monolítico, tales como cápsulas o comprimidos. Una formulación monolítica preferida es un comprimido revestimiento, una cápsula que comprende unidades revestidas pequeñas, o un comprimido de múltiples unidades que comprende una multitud de unidades revestidas pequeñas. Las formulaciones semisólidas o líquidas se pueden administrar en cápsulas adecuadas para tales vehículos. La formulación más preferida es una formulación oral, tal como un comprimido o una cápsula que comprende unidades pequeñas revestidas o peletes. La formulación o forma de dosificación puede contener de 0,05% hasta 95% del compuesto activo en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preparación del material del núcleo
El material del núcleo para las unidades, es decir los comprimidos o los peletes individuales, se puede constituir según diferentes principios. El material del núcleo puede ser homogéneo o heterogéneo. El núcleo que contiene el principio activo se puede formular diferentemente, tales como comprimidos monolíticos, cápsulas, gránulos, peletes, u otras partículas o cristales.
Por material del núcleo homogéneo se quiere decir que tiene una distribución homogénea de la sustancia activa en todo el material del núcleo.
La sustancia activa, es decir el compuesto inhibidor de IBAT, se mezcla opcionalmente con otros componentes para obtener las propiedades de manipulación y procesamiento preferidas y una concentración adecuada de la sustancia activa en la mezcla final. Tales componentes pueden ser aglutinantes, tensioactivos, lubricantes, agentes de deslizamiento, cargas, aditivos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas.
Dicho material del núcleo se puede producir mediante compresión directa de los ingredientes mixtos, o mediante granulación de los ingredientes seguido de la compresión del material granulado.
En la compresión directa, los ingredientes se mezclan y se comprimen usando un equipo normal formador de comprimidos.
Para la granulación, hay numerosas alternativas de procedimientos de granulación mencionados en la bibliografía, métodos en seco como la compactación por rodillo (Chilsonator), y métodos en húmedo que utilizan disoluciones granulantes con o sin adición de aglutinantes. Una variante de los métodos en húmedo es realizar una granulación por pulverización, en un lecho fluido.
Para los métodos de granulación en húmedo, se pueden utilizar disolventes orgánicos, disoluciones acuosas o agua pura para preparar las disoluciones granulantes. Se prefiere agua pura debido a consideraciones medioambientales, si es posible debido a la composición de la mezcla.
Las partículas del núcleo homogéneas también se pueden preparar mediante técnicas tales como molienda en seco o en húmedo, molienda por congelación, micronización con chorro de aire, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, cristalización controlada, cristalización supercrítica, evaporación del disolvente de la emulsión y extracción del disolvente de la emulsión.
El material del núcleo también se puede producir mediante extrusión, esferonización, formación de bolas o compresión, utilizando diferentes equipos de procesamiento.
El tamaño de los materiales del núcleo formulados está aproximadamente entre 2 y 14 mm, preferiblemente entre 3 y 9 mm para una preparación de comprimidos, y entre 0,001 y 4 mm, preferiblemente entre 0,001 y 2 mm para una preparación de peletes.
El material del núcleo fabricado se puede estratificar adicionalmente con ingredientes adicionales que comprenden la sustancia activa y/o que se pueden usar para un procesamiento posterior.
Como alternativa, el material del núcleo puede ser heterogéneo con una zona interna, por ejemplo una semilla cristalina o esfera, que no contiene la sustancia activa. Una capa que comprende la sustancia activa, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, rodea a esta semilla cristalina o esfera.
La semilla cristalina o esfera puede ser soluble o insoluble. Opcionalmente, la semilla cristalina o esfera (zona interna) se puede revestir con una capa inerte para preparar una superficie lisa antes de que se aplique la capa que contiene la sustancia activa sobre la semilla cristalina/esfera.
Las semillas cristalinas/esferas insolubles pueden comprender diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o en mezclas. Las semillas cristalinas/esferas solubles en agua pueden comprender diferentes sales inorgánicas, azúcares y otros materiales, solos o en mezclas. El tamaño de las semillas cristalinas puede variar entre aproximadamente 0,1 y 2 mm. Las semillas cristalinas estratificadas con la matriz que contiene la sustancia activa se producen estratificando en polvo o en disolución/suspensión, usando, por ejemplo, un equipo de granulación o de revestimiento/estratificación por pulverización.
Procedimientos para aplicación de membranas de liberación retardada
La membrana de liberación retardada se puede aplicar al material del núcleo, siendo un comprimido monolítico, unidades múltiples o una cápsula de gelatina dura o blanda, mediante procedimientos de revestimiento o estratificación en un equipo adecuado, tal como bandejas de revestimiento, granuladoras de revestimiento, o en un aparato de lecho fluidizado, usando agua y/o disolventes orgánicos para el proceso de revestimiento. También se pueden aplicar principios de revestimiento en polvo. Otra posibilidad es aplicar el revestimiento mediante técnicas de microencapsulamiento, tales como coacervación, emulsionamiento con eliminación subsiguiente del disolvente por extracción o evaporación, gelación ionotrópica o coagulación.
Tales membranas de liberación retardada se pueden aplicar sobre el material del núcleo que comprende el inhibidor de IBAT para el suministro al intestino delgado distante, y opcionalmente también se puede aplicar al aglutinante de ácidos biliares para el suministro al colon.
Aditivos farmacéuticos
Los revestimientos de liberación retardada se pueden obtener mediante uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, separadamente o en combinaciones compatibles, en cantidades cuidadosamente medidas para alcanzar las propiedades de liberación pretendidas. Como capa de revestimiento, se pueden aplicar los siguientes polímeros sensibles al pH: por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, acetato-trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, goma laca u otro u otros polímeros para capas de revestimiento entérico adecuados. La capa de revestimiento también puede estar compuesta de polímeros formadores de películas que son sensibles a otros componentes luminales distintos del pH, tal como la degradación bacteriana, o a un componente que tenga tal sensibilidad cuando se mezcle con otro polímero formador de película. Los ejemplos de tales componentes que proporcionan una liberación retardada a las regiones pretendidas son: polímeros que comprenden un enlace o enlaces azo, polisacáridos tales como pectina y sus sales, galactomananos, amilosa y condroitina, polímeros de disulfuro y glicósidos.
El revestimiento de liberación retardada, o un revestimiento adicional de la formulación, puede contener otros polímeros formadores de película que no sean sensibles a las condiciones luminales por razones técnicas o de control cronográfico de la liberación del fármaco. Los materiales a usar para tal fin incluyen, pero no se limitan a: azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros, usados solos o en mezclas.
También se pueden incluir, en la capa de revestimiento, aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros adicionales, por ejemplo poli(acrilato de etilo, metacrilato de etilo), agentes contra la pegajosidad y agentes antiespumantes. Se pueden añadir otros compuestos para aumentar el grosor de la película y para disminuir la difusión de jugos gástricos ácidos en el material del núcleo.
Las capas de revestimiento también pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las propiedades mecánicas deseadas. Tales plastificantes son, pero no se restringen a, por ejemplo, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilenglicoles, monoésteres de glicerol, polisorbatos u otros plastificantes y mezclas de los mismos. La cantidad de plastificante se optimiza preferiblemente para cada fórmula, en relación con el polímero o polímeros seleccionados, el plastificante o plastificantes seleccionados y la cantidad aplicada de dicho polímero o polímeros.
En la preparación de comprimidos, tanto como núcleos monolíticos que contienen el fármaco para el revestimiento subsiguiente con una membrana de liberación retardada, o como una matriz para unidades múltiples revestidas, pueden ser necesarios ingredientes adicionales para obtener las propiedades técnicas adecuadas, tales como aglutinantes, agentes disgregantes, agentes para dar volumen, agentes deslizantes, lubricantes, y agentes de revestimiento sin efectos sobre la liberación del fármaco, tales como polímeros solubles en agua, agentes contra la pegajosidad, colorantes, pigmentos y ceras. Los ingredientes bien conocidos para tal uso son, por ejemplo, los descritos en "Handbook of pharmaceutical excipients", 2ª edición, 1994, Pharmaceutical Press, Londres.
Preparación de las formas de dosificación finales
Las unidades revestidas se pueden rellenar en cápsulas de gelatina duras, o se pueden mezclar con excipientes para comprimidos, tales como cargas, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables, y se pueden comprimir en comprimidos. El comprimido se reviste opcionalmente con agentes formadores de película para obtener una superficie lisa del comprimido y aumentar adicionalmente la estabilidad mecánica del comprimido durante el envasado y transporte. Tal revestimiento del comprimido, que se puede aplicar sobre un comprimido de múltiples unidades o sobre un comprimido convencional, puede comprender además aditivos como agentes contra la pegajosidad, colorantes y pigmentos, u otros aditivos para mejorar el aspecto del comprimido.
Los fármacos adecuados para las nuevas formulaciones son compuestos inhibidores de IBAT tales como los descritos en los documentos expuestos anteriormente, que se incorporan aquí como referencias.
El compuesto inhibidor de IBAT podría ser, como alternativa, un fármaco de baja permeabilidad como se define en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica propuesto por la FDA.
Una terapia de combinación según la invención debería comprender preferiblemente la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares. El inhibidor de IBAT se podría formular preferiblemente para el suministro al íleon, y el aglutinante de ácidos biliares podría ser preferiblemente una formulación para la liberación en el colon.
Uso médico y farmacéutico de la invención
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención se pueden usar en el tratamiento de hipercolesterolemia. Una dosis unitaria adecuada variará con respecto al peso corporal de los pacientes, a la patología y a la gravedad de la enfermedad. La dosis también dependerá de si se va a usar para la profilaxis o en el tratamiento de patologías graves, así como de la ruta de administración. La dosis diaria se puede administrar como una dosis individual, o como dosis dividida en dos o más dosis unitarias. Una dosis diaria administrada oralmente de un inhibidor de IBAT está preferiblemente dentro de 0,1-1.000 mg, más preferiblemente 1-100 mg.
Una formulación farmacéutica según la presente invención con un suministro particularizado en el tubo digestivo proporciona una exposición sistémica reducida, según se puede medir mediante el área bajo la curva de concentración plasmática de fármaco frente a tiempo (AUC), mientras se mantiene o incluso se aumenta el efecto terapéutico, como se mide por ejemplo mediante la reducción de colesterol en suero.
Una terapia de combinación que comprende un inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares comprende preferiblemente una dosis diaria baja del aglutinante de ácidos biliares, tal como una cantidad menor que 5 g de una resina, y más preferiblemente menor que 2 g. Una forma de dosificación con liberación en el colon del aglutinante de ácidos biliares se podría construir mediante cualquiera de los principios descritos anteriormente para formulaciones de liberación retardada.
Los siguientes Ejemplos contemplados están destinados a ilustrar pero en ningún modo limitar el alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
Se puede preparar una formulación que tiene la siguiente composición:
Cantidad/cápsula (mg)
Compuesto inhibidor de IBAT
(1,5-benzotiazepina) 10
Esferas en forma de disco aplanado 500
Etilcelulosa 2
Hidroxipropilmetilcelulosa 10
Eudragit L100-55 25
Citrato de trietilo 2,4
El fármaco activo se puede disolver junto con etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa en etanol al 99%. La mezcla se puede pulverizar entonces sobre las esferas en forma de disco aplanado, en un aparato de lecho fluidizado. Después, los peletes se pueden secar y airear para eliminar el etanol residual. Después se puede pulverizar la dispersión de Eudragit L100-55 con adición de citrato de trietilo sobre las perlas de fármaco en un aparato de lecho fluidizado. Subsiguientemente, las perlas revestidas se pueden rellenar en cápsulas de gelatina duras después de secar y tamizar.
Ejemplo 2
Se puede preparar una formulación que tiene la siguiente composición:
Cantidad/cápsula (mg)
Compuesto inhibidor de IBAT
(1,5-benzotiazepina) 10
Dióxido de silicio 200
Povidona K-25 20
Eudragit FS30D 30
Celulosa microcristalina 250
Estearilfumarato de sodio 5
El fármaco activo se puede suspender en agua y se puede pulverizar sobre núcleos de dióxido de silicio de un tamaño predefinido, en un aparato de lecho fluidizado. Los peletes de fármaco se pueden secar en un horno a 40ºC durante 24 h. Después, se puede aplicar sobre las perlas una capa de povidona K-25 a partir de una disolución etanólica, en un aparato de lecho fluidizado. Seguidamente se puede aplicar un revestimiento final de dispersión de Eudragit FS30D, en un lecho fluidizado. Las perlas revestidas se pueden mezclar con celulosa microcristalina y con estearilfumarato de sodio en una mezcladora, y después se puede comprimir en comprimidos.

Claims (8)

1. Una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares, en la que la formulación se diseña para suministrar el aglutinante de ácidos biliares en el colon.
2. La formulación según la reivindicación 1, en la que el compuesto inhibidor de IBAT es un fármaco de baja permeabilidad según se define en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica de la FDA.
3. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el aglutinante de ácidos biliares es una resina.
4. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-3, en la que el inhibidor de IBAT es una benzotiazepina, particularmente una 1,4-benzotiazepina o una 1,5-benzotiazepina.
5. La formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el inhibidor de IBAT y el aglutinante de ácidos biliares se administran simultánea, separada o secuencialmente.
6. El uso de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hipercolesterolemia.
7. El uso de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una persona que sufre, o es susceptible a, diarrea durante una terapia que comprende un compuesto inhibidor de IBAT.
8. El uso de un aglutinante de ácidos biliares en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diarrea durante terapia que comprende un compuesto inhibidor de IBAT.
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