MXPA01010515A - Una formulacion oral para administracion al ileon que comprende un compuesto inhibidor del transporte de acido biliar del ileon - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica oral que comprende un compuesto inhibidor del transporte deácido biliar delíleon (compuesto inhibidor de IBAT) y un portador farmacéuticamente aceptable caracterizado en que la formulación estádiseñada para suministrar el compuesto inhibidor IBAT en elíleon. El compuesto inhibidor IBAT puede también ser administrado en combinación con un aglutinante deácido biliar para aliviar efectos secundarios posibles de la terapia con el compuesto inhibidor de IBAT, tal como por ejemplo diarrea. El aglutinante deácido biliar puede ser formulado para liberarse en el colón.

Description

UNA FORMULACIÓN ORAL PARA ADMINISTRACIÓN AL ÍLEON QUE COMPRENDE UN COMPUESTO INHIBIDOR DEL TRANSPORTE DE ACIDO BILIAR DEL ÍLEON DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una sustancia con efecto inhibidor sobre el sistema de transporte de ácido biliar del íleon (IBAT) . Más específicamente, la forma de dosificación es adecuada en el tratamiento de hipercolesterolemia. La invención también se refiere a los procesos de fabricación y el uso de la forma de dosificación en el tratamiento de hipercolesterolemia. Un aspecto adicional de la invención es el uso de una sustancia con efecto inhibitorio sobre IBAT en combinación con un aglutinante de ácido biliar por la administración simultánea separada o secuencial de las dos sustancias, y el uso de estas sustancias en la fabricación de dicha forma de dosificación farmacéutica. Es bien conocido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas con las concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad son factores de riesgo principales de enfermedad del corazón coronaria y particularmente arteriosclerosis. Se encuentra que interferir con la circulación de los ácidos biliares dentro del lumen de los tractos intestinales reduce el nivel de colesterol. Las terapias previas establecidas para reducir la concentración de colesterol involucran por ejemplo el tratamiento, con inhibidores de HMG-CoA reductasa, preferentemente estatinas, tales como simvastina y fluvastatina, o tratamiento con aglutinantes del ácido biliar, tales como resinas. Los aglutinantes del ácido biliar usados frecuentemente son por ejemplo colestiramina y colestipol. Una terapia recientemente propuesta involucra el tratamiento con sustancias con efecto inhibidor sobre el sistema de transporte de ácido biliar del íleon (IBAT) . La reabsorción del ácido biliar del tracto gastrointestinal es un proceso fisiológico normal, que sucede principalmente en el íleon por un mecanismo de transporte activo llamado transporte del ácido biliar del íleon (IBAT) . Los inhibidores de IBAT pueden usarse en el tratamiento de hipercolesterolemia. Véase por ejemplo "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287. Así, los compuestos adecuados que tienen dicha actividad inhibitoria de IBAT son también útiles en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas. Recientemente se han descritos diversos compuestos químicos que poseen dicha actividad (IBAT), ver por ejemplo, compuestos de benzotiazepina hiperlipidémicos descritos en la Solicitud de Patente Internacional, No. de Publicación WO 93/16055 y WO 96/16051; 1, 4-tiacepinas condensadas descritas en la Solicitud de Patente Internacional No. de Publicación WO 94/18183; diferentes compuestos heterocíclicos descritos en la Solicitud de Patente Internacional, No. de Publicación WO 94/18184; y 1, 4-benzodiacepina-l, 1-dióxidos descritos en la Solicitud de Patente Internacional, No. de Publicación WO 96/05188, todas las cuales se incorporan por la presente para referencia. Adicionalmente, los compuestos especialmente adecuados para la presente invención son por ejemplo benzotiacepinas con actividad IBAT descritas en la Solicitud de Patente Internacional, No. de Publicación WO 96/08484; inhibidores de la resorción de ácido biliar descritos en la solicitud de patente internacional, No. de la publicación WO 97/33882, WO 98/07449 y WO 98/03818, y en la Solicitud de Patente Europea, No. de Publicación EP-A-0864582, EP-A-0489423, EP-A-0549967, EP-A-0573848, EP-A-0624593, EP-A-0624594, EP-A-0624595, y EP-A-0624596 todas las cuales se incorporan por la presente para referencia. Los compuestos adicionales de interés pueden encontrarse en la Solicitud de Patente Internacional, No. de Publicación WO 99/32478, WO 99/64409 y WO 00/01687 todas las cuales se incorporan por la presente para referencia. Se propone que éstos tipos de compuestos pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para uso en conjunción con fármaco. Por ejemplo, las formas de dosificación pueden ser una dosis diaria que se administra una vez al día o dividirse para administrarse varias veces al día, o alternativamente en una forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación adecuadas se intenten para administración oral. Todas las benzotiacepinas, sin embargo, no serán efectivas como compuestos inhibidores de IBAT. Así, el diltiacem, que es una 1, 5-benzotiacepina es un bloqueador de calcio con actividad vasodilatadora coronaria (véase The Merck Index, Merck & Co, Inc., 12th ed., 1996, p. 541). Con respecto a la inhibición de IBAT, el diltiacem no tiene actividad. En general, las substancias del fármaco farmacéutico se absorberán en el intestino delgado superior, y por lo tanto solamente una pequeña cantidad alcanzará el íleon cuando se administren en una forma de dosificación oral convencional. Prescindiendo de la construcción de la forma de dosificación farmacéutica, debe proporcionar contacto del compuesto activo, por ejemplo inhibidor del IBAT, con el sitio de acción del compuesto en el cuerpo, por ejemplo en el íleon. Los documentos anteriores de la técnica anterior discuten en términos generales formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para los compuestos inhibidores de IBAT descritos. Sin embargo, ninguno de los documentos describen una forma específica para obtener una liberación de la sustancia activa directamente o cerca del sitio de acción. El contacto entre el fármaco activo y el sitio de acción puede establecerse en diferentes formas. La presente solicitud describe una nueva forma de dosificación farmacéutica que reduce y minimiza la absorción, metabolismo y dilución en el contenido del lumen del inhibidor de IBAT en el cuerpo antes de que la sustancia activa (compuesto inhibidor de IBAT) alcance su sitio de acción. Se ha propuesto que después de la absorción sobre la membrana gastrointestinal, un inhibidor del IBAT podría interactuar con los sistemas de transporte similares a IBAT por ejemplo el sistema de transporte correspondiente en el hígado (LABT) o podrían proporcionar otros efectos sistémicos no específicos que podrían conducir a efectos farmacológicos o aún toxicológicos indeseable. Esto podría limitar severamente la utilidad clínica de los inhibidores de IBAT especialmente en el tratamiento de hipercolesterolemia, es decir condiciones asociadas con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad. La inhibición de la reabsorción de los ácidos biliares del intestino delgado realizada por un inhibidor de IBAT efectivo puede conducir a niveles aumentados de ácido biliares en las partes inferiores (colón) del tracto gasto intestinal. Dicho aumento en las concentraciones de ácido biliar en las regiones distales podrían generar potencialmente diarrea e incomodidad al paciente. La presente invención proporciona una nueva propuesta para minimizar la concentración de ácidos biliares libres en el colón y reducir con eso el riesgo potencial de eventos adversos por la coadministración de un aglutinante de ácido biliar junto con el inhibidor de IBAT. Sin embargo, la combinación de un inhibidor IBAT y un aglutinante de ácido biliar es propuesto previamente en las Solicitudes de Patente Anteriores describiendo nuevos compuestos inhibidores de IBAT. El propósito de dichas combinaciones previamente descritas ha sido mejorar la eficiencia de disminución de colesterol de la terapia, y no existe ninguna pista de que dicha combinación pudiera usarse para minimizar un riesgo potencial de diarrea conectado con la terapia de inhibidor de IBAT. La finalidad de la presente invención es reducir el problema con los efectos secundarios indeseables de los compuestos inhibidores de IBAT proporcionando una formulación farmacéutica, que reduce la exposición sistémica del fármaco manteniendo o mejorando a la vez el efecto de disminuir colesterol del fármaco. Dichos efectos sistémicos indeseables ponen una carga sobre otros órganos, por ejemplo hígado y ríñones. Así, la presente forma de dosificación proporciona un metabolismo y dilución reducido es decir absorción mínima, en el contenido de lumen del inhibidor de IBAT por una selección específica al sitio de acción. La liberación se dirige específicamente al sitio de acción que reduce o aún pudiera evitar efectos toxicólógicos del fármaco. La formulación se intenta administrar oralmente y pasar a través de la parte superior del intestino delgado con una mínima liberación del inhibidor de IBAT antes de que alcance el yeyuno distal o el íleon proximal. La presente invención proporciona dicha forma de dosificación, que suministra la parte principal de la dosis al sitio de acción, es decir en el yeyuno distal, en el íleon proximal o en el íleon distal. La liberación del fármaco se reduce o minimiza con eso a partes más proximales, el duodeno y yeyuno, en donde la absorción del fármaco en general es más eficiente. Así, la liberación del fármaco debe iniciar preferentemente en el yeyuno distal o íleon proximal, o la dosis completa debe suministrarse directamente al íleon. Preferentemente, la formulación es una formulación oralmente administrada, tal como una formulación de liberación prolongada, que se empieza a liberar la parte principal del fármaco en el yeyuno distal o en el íleon proximal. La formulación oral también pudiera proporcionar protección al fármaco del ambiente ácido en el estómago por un recubrimiento entérico. Dicho recubrimiento entérico también protege la mucosa gástrica de la exposición al fármaco y minimiza con eso la irritación o aún daños a la mucosa gástrica potencialmente causados por la exposición agresiva del fármaco. Un propósito adicional de la presente invención es proporcionar una combinación para la administración simultánea, separada o secuencial cuya combinación comprende un inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácido biliar. Dicha combinación protegerá al paciente de cualquier posible efecto secundario causado por el exceso de ácidos biliares en el colón, tal como diarrea. Si el transporte de ácidos biliares se bloquea por un inhibidor de IBAT los ácidos biliares pudieran depositarse en el colón e inducir una diarrea secretoria -por irritación e inflamación- un efecto secundario indeseado causado por el tratamiento con un inhibidor de IBAT. Otro aspecto de la terapia de combinación provista es que el aglutinante de ácido biliar, por ejemplo una resina tal como colestiramina o colestipol, podría administrarse preferentemente en una forma de la dosificación con liberación en el colón del aglutinante de ácido biliar. Una formulación de liberación en el colón proporcionará protección del aglutinante de ácido biliar a los contenidos de lumen en las partes más proximales del intestino, en donde las concentraciones de ácido biliar son altas. Dicha formulación prevendrá el enlace de los ácidos biliares al aglutinante de ácido biliar antes de que la formulación alcance el colón. Con eso, se obtendrá la máxima capacidad de enlace de ácido biliar en el colón y puede evitarse cualquier posible efecto secundario gastrointestinal. Así, cualquier cantidad adicional de ácido biliar presente en el colón debido al tratamiento con el compuesto inhibidor de IBAT, sería enlazado a un aglutinante de ácido biliar, por cuya razón el aglutinante de ácido biliar se suministra preferentemente en el colón, con lo cual se evita cualquier posible efecto secundario tal como diarrea. Compuestos inhibidores de IBAT Los ingredientes activos adecuados como compuestos inhibidores de IBAT en la presente invención son aquellos que presentan actividad cuando se seleccionan por propiedades que inhiben IBAT. Ejemplos adecuados de dichos compuestos pueden encontrarse en las referencias citadas en la página 2 (versión en inglés) de la presente solicitud. Los ingredientes activos particularmente adecuados como compuestos inhibidores de IBAT en la presente invención incluyen benzotiacepinas, y más particularmente 1,4-benzotiacepinas y 1, 5-benzotiacepinas que presentan actividad cuando se seleccionan por propiedades que inhiben IBAT. De estos, se prefieren compuestos con un grupo azufre oxidado, particularmente un grupo sulfona, en el anillo de 7 miembros. Además, se prefiere la presencia de un grupo amina en el anillo de 7 miembros. Formulaciones Farmacéuticas Conforme a un aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica oralmente administrada de un compuesto inhibidor de IBAT, cuya formulación libera casi la dosis completa del compuesto inhibidor de IBAT en el yeyuno distal, en el íleon proximal, o suministra la dosis directamente al íleon. Dicha formulación minimizará la liberación del fármaco en la parte superior del intestino delgado, es decir arriba del yeyuno distal. La óptima liberación del fármaco y la aglutinación del fármaco en el íleon puede por ejemplo obtenerse por una formulación de liberación retrasada, tal como una formulación con un tiempo de retardo especificado. Más específicamente, menos del 30% del fármaco podría liberase durante el tiempo que la formulación pasa en el estómago y en el intestino delgado proximal, es decir durante el paso de la parte superior del intestino delgado. Así, conforme a un segundo aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica con una liberación retrasada del compuesto inhibidor de IBAT por un tiempo de retraso controlado. La parte principal de la formulación pasará el duodeno y el yeyuno con una liberación mínima de la dosis activa, y aumentando con eso la dosis disponible para enlazarse al sitio de acción en el íleon y aumentando con eso la inhibición del sistema ' de transporte del ácido biliar del íleon. Preferentemente, el periodo de tiempo de retraso es aproximadamente 0.5-2 horas calculado desde el vaciado del estómago, y más del 70% de la dosis debe liberarse aproximadamente durante las siguientes 0.5-2.0 horas, es decir después del periodo de tiempo de retraso. Más preferentemente, la dosis debe liberarse durante la primera hora después del periodo de tiempo de retraso. Las formas de dosificación con un tiempo de retraso controlado pueden construirse en formas diferentes por ejemplo como se describe en lo siguiente. Un tiempo de retraso controlado puede dispararse por cambios en el pH, diferencias en el potencial redox o cambios metabólicos del lumen en el tracto gastrointestinal como se describe en Aliment Pharmacol Ther 1997, 11 (suppl 3):109-115. Dicho tiempo de retraso controlado podría obtenerse por ejemplo por una desintegración programada de la formulación debido a la erosión, disolución o en general por componentes presentes en la formulación que interactúan con el ambiente en el tracto gastrointestinal. Preferentemente, la liberación del fármaco desde la forma de dosificación podría dispararse por la variación de pH entre el yeyuno y el íleon. Alternativamente, la liberación de fármaco a partir de la forma de dosificación puede controlarse cronográficamente para obtener los límites de tiempo especificados anteriores, tales como por ejemplo los descritos en la Solicitud de Patente Europea, No. de Publicación EP-A-0384642. Cuando la formulación alcanza el yeyuno distal o el íleon, la liberación del fármaco debe preferentemente ser inmediatamente, con una liberación sostenida o basarse en una combinación de dichos principios de liberación. La duración de la liberación del fármaco para una formulación de liberación prolongada debe preferentemente no exceder de 2 horas. Conforme a un tercer aspecto de la invención, puede construirse una formulación de liberación prolongada por cualquier principio conocido, tal como matrices que erosionan o no erosionan, capas de recubrimiento de membrana o por difusión o liberación del fármaco osmóticamente impulsada. Las técnicas adecuadas para la construcción de dichas formulaciones se describen por ejemplo en M.E. Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design. (1988) . Un aspecto adicional de la invención es combinar un compuesto inhibidor de IBAT con un aglutinante de ácido biliar evitando con eso un posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colón causados por la inhibición del sistema de transporte de ácidos biliares del íleon. Un exceso de ácidos biliares en los contenidos viscerales puede causar diarrea. Así, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario tal como diarrea en pacientes durante la terapia que comprende compuestos inhibidores de IBAT. Los aglutinantes de ácido biliar adecuados para dicha terapia de combinación son resinas, tales como colestirmina y colestipol. Una ventaja es que la dosis de aglutinante de ácido biliar podría mantenerse más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de colesterolemia en tratamiento individual comprendiendo solamente un aglutinante de ácido biliar. Por una dosis baja de aglutinante de ácido biliar también podría evitarse cualquier posible efecto secundario causado por la pobre tolerancia del paciente a la dosis terapéutica. Un aspecto adicional en conexión con dicha terapia de combinación es que el aglutinante de ácido biliar podría administrarse en una forma de dosificación con liberación en el colón, es decir suministro de la dosis activa del aglutinante de ácido biliar en el colón. Un posible riesgo de recibir un exceso de ácido biliar en el colón por el tratamiento con un inhibidor de IBAT podría evitarse por la coadministración de un aglutinante de ácido biliar con liberación en el colón. Así, cualquier exceso de ácido biliar en el colón, con un posible riesgo de causar diarrea, se enlazaría a la resina. La dosis del aglutinante de ácido biliar podría mantenerse baja debido a un uso efectivo de la dosis por dicha liberación en el colón. El suministro al colón del aglutinante de ácido biliar puede obtenerse por una formulación que comprende un núcleo que contiene el aglutinante de ácido biliar y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, y un recubrimiento del núcleo con una membrana de liberación retrasada adaptada para suministro colónico. Las terminologías para obtener dichos suministros de fármacos al colón se describen por ejemplo en Drug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23: 893-913. Los aspectos generales adicionales de la invención son que las formulaciones pueden ser formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas. En una formulación sólida, el portador puede ser monolítico, tal como tabletas o cápsulas. Una formulación monolítica preferida es una tableta recubierta, una cápsula que comprende pequeñas unidades recubiertas o una tableta unitaria múltiple que comprende una multitud de pequeñas unidades recubiertas. Las formulaciones semisólidas o líquidas pueden administrarse en cápsulas adecuadas para dichos vehículos. La formulación más preferida es una formulación oral tal como una tableta o una cápsula que comprende unidades o pellas pequeñas recubiertas. La formulación o forma de dosificación puede contener de 0.05% a 95% del compuesto activo en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, o excipientes farmacéuticamente aceptables . Preparación del material de núcleo. El material de núcleo para las unidades, es decir las tabletas o las pellas individuales puede constituirse conforme a principios diferentes. El material del núcleo puede ser homogéneo o heterogéneo. El núcleo que contiene el principio activo puede formularse diferentemente tal como tabletas monolíticas, cápsulas, granulos pellas otras partículas o cristales. Con un material de núcleo homogéneo se quiere decir, que tiene una distribución homogénea de sustancia activa a través del material del núcleo. La sustancia activa, es decir el compuesto inhibidor de IBAT, se mezcla opcionalmente con componentes adicionales para obtener propiedades de manejo y procesamiento preferidas y una concentración adecuada de la sustancia activa en la mezcla final. Dichos componentes pueden ser aglutinantes, tensioactivos, lubricantes, deslizantes, rellenos, aditivos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas. El material del núcleo puede producirse por compresión directa de los ingredientes mezclados, o por granulación de los ingredientes. Por compresión del material granulado.

En la compresión directa, los ingredientes se mezclan y comprimen usando equipo de tableteo común. Para la granulación existen numerosas alternativas de procedimientos de granulación mencionados en la literatura, métodos secos como la compactación en rodillos y métodos húmedos utilizando soluciones granuladas con y sin la adición de aglutinantes. Una variante de los métodos húmedos es hacer una granulación en aspersión en lecho fluido. Para los métodos de granulación húmedos, pueden utilizarse solventes orgánicos, soluciones acuosas o agua pura para preparar las soluciones granuladas. Debido a consideraciones ambientales se prefiere agua pura, si es posible debido a la composición de la mezcla. Las partículas de núcleo homogéneas también pueden prepararse por técnicas tales como molido seco o húmedo, criomolido, micronización por chorro de aire, secado por aspersión, congelación por aspersión, cristalización controlada, cristalización supercrítica, evaporación del solvente de emulsión y extracción del solvente de emulsión. El material del núcleo también puede producirse por extrusión/esferonización, aglomeración o compresión, utilizando diferentes equipos de proceso. El tamaño de los materiales de núcleo formulados está aproximadamente entre 2 y 14 mm, de preferencia entre 3 y 9 mm para una preparación de tableta, y entre 0.001 y 4 mm, de preferencia entre 0.001 y 2 mm para una preparación de pellas . El material de núcleo fabricado puede estratificarse adicionalmente con ingredientes adicionales que comprenden la sustancia activa y/o usarse para procesamiento adicional. Alternativamente, el material de núcleo puede ser heterogéneo con una zona interna, por ejemplo una semilla o esfera, que no contiene la sustancia activa. Una capa que comprende la sustancia activa y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, rodean esta semilla o esfera. La semilla o esfera puede ser soluble o insoluble.

Opcionalmente, la semilla o esfera (zona interna) puede recubrirse con una capa inerte para preparar una superficie lisa antes de que la capa que contiene la sustancia activa se aplique sobre la semilla/esfera. La semilla/esferas insolubles pueden comprender diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o en mezcla. Las semillas/esferas solubles en agua pueden comprender diferentes sales inorgánicas, azúcares y otros materiales, solos o en mezcla. El tamaño de las semillas puede variar entre aproximadamente 0.1 y 2 mm. Las semillas estratificadas con la matriz que contiene la sustancia activa se producen por estratificación en polvo o solución/suspensión usando por ejemplo equipos de recubrimiento/estratificación de granulación o aspersión. Procesos para aplicación de membranas de liberación retrasada . La membrana de liberación retrasada puede aplicarse al material de núcleo, siendo una tableta monolítica, unidades múltiples o una cápsula de gelatina dura o suave, por procedimientos de recubrimiento o estratificación en equipo adecuado tal como pailas de recubrimiento, granuladores de recubrimiento o en un aparato de lecho fluidizado usando agua y/o solventes orgánicos para el proceso de recubrimiento. También pueden aplicarse principios de recubrimiento en polvo. Otra posibilidad es aplicar el recubrimiento por técnicas de microencapsulación tales como coacervación, emulsificación con eliminación subsecuente del solvente por extracción o evaporación, gelación ionotrópica o congelación. Dichas membranas de liberación retrasadas pueden aplicarse en el material del núcleo que comprende el inhibidor de IDAT para el suministro al intestino delgado distal y opcionalmente también aplicarse al aglutinante del ácido biliar para suministro al colón. Aditivos Farmacéuticos Los recubrimientos de liberación retrasada pueden obtenerse en una o más combinaciones separadamente o compatibles de ingredientes farmacéuticamente aceptables, en cantidades cuidadosamente tituladas para alcanzar las propiedades de liberación intentadas. Como capa de recubrimiento, pueden aplicarse los siguientes polímeros sensibles al pH; por ejemplo copolímeros de ácido metacrílico, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidropropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, trimelitato acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, goma laca u otros polímeros para capa de recubrimiento entérico adecuada. La capa de recubrimiento también puede estar compuesta de polímeros que forman películas siendo sensibles a otros componentes de lumen distintos al pH, tales como degradación bacteriana o un componente que tiene tal sensibilidad cuando se mezcla con otro polímero que forma películas. Ejemplos de dichos componentes que proporcionan liberación retrasada a las regiones intentadas son: polímeros que comprenden enlaces azo, polisacáridos tales como pectina y sus sales, galactomanas, amilosa y condroitina, polímeros de disulfuro y glicósidos. El recubrimiento de liberación retrasada o un recubrimiento adicional de la formulación puede contener otras películas que forman película siendo no sensibles a las condiciones de lumen por razones técnicas o control cronográfico de la liberación del fármaco. Los materiales a usarse para dicho propósito incluye, pero no se limitan a; azúcar polietilenglicol, polivilpirrolidona alcohol polivinílico acetato de polivinilo hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros, usados solos o en mezclas. Los aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos polímeros adicionales por ejemplo poli (etilacrilato, metilmetacrilato) , agentes antipegado y antiespumantes también pueden incluirse dentro de la capa de recubrimiento. Otros compuestos pueden agregarse para aumentar el espesor de la película y para disminuir la difusión de los jugos gástricos ácidos dentro del material de núcleo. Las capas de recubrimiento también pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener propiedades mecánicas deseadas. Dichos plastificantes son por ejemplo, pero no se restringen a, triacetina, esteres de ácido cítrico, esteres de ácido ftálico, cebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilenglicoles monoésteres de glicerol polisorbatos u otros plastificantes y mezclas de los mismos. La cantidad de plastificantes se optimiza preferentemente para cada fórmula, con relación a los polímeros seleccionados, plastificantes seleccionado y la cantidad aplicada del polímero. En la preparación de las tabletas, pueden necesitarse ingredientes adicionales como núcleos que contienen fármaco monolítico para subsecuente recubrir con una membrana de liberación retrasada o como una matriz para unidades múltiples recubiertas, para obtener propiedades técnicas adecuadas tales como aglutinantes, desintegrantes agentes espesantes deslizantes lubricantes y agentes de recubrimiento sin efectos sobre la liberación del fármaco tales como polímeros solubles en agua, agentes antipegados, colorantes, pigmentos y ceras. Ingredientes bien conocidos para dicho uso se describen por ejemplo en "Handbook of pharmaceutical excipiente", 2nd edición, 1994, Pharmaceutical Press, London. Preparación de formas de dosificación final Las unidades recubiertas pueden rellenarse dentro de cápsulas de gelatina dura o mezclarse con excipientes de tabletas, tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes lubricantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables y ser comprimidos en tabletas. La tableta comprimida se cubre opcionalmente con agentes que forman película para obtener una superficie lisa de la tableta y mejorar adicionalmente la estabilidad mecánica de la tableta durante el empaque y transporte. Dicho recubrimiento de tableta, que puede aplicarse sobre una tableta unitaria múltiple o una tableta convencional, puede comprender adicionalmente aditivos, como agentes de antipegado, colorantes y pigmentos u otros aditivos para mejorar la apariencia de la tableta. Los fármacos adecuados para las nuevas formulaciones son compuestos inhibidores de IBAT tales como los descritos en los documentos discutidos anteriormente, incorporados por la presente para referencia. El compuesto inhibidor de IBAT podría alternativamente ser un fármaco de baja permeabilidad como se define en el sistema de clasificación biofarmacéutico propuesto por la FDA. Una terapia de combinación, conforme a la invención debe preferentemente comprender simultáneamente, separadamente o secuencialmente la administración de un compuesto inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácido biliar. El inhiidor de IBAT podría preferentemente formularse para suministro al íleon y el aglutinante de ácido biliar podría preferentemente ser formulación para liberación en el colón. Uso médico y farmacéutico de la invención Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención pueden usarse en el tratamiento de hipercolesterolemia. Una dosis unitaria adecuada variará con respecto al peso corporal del pacientes, condición y severidad de la enfermedad. La dosis también dependerá de sí se usa para profilaxis o en el tratamiento de condiciones severas, así como la ruta de administración. La dosis diaria puede administrarse como una dosis individual o dividirse en dos o más dosis unitarias. Una dosis diaria administrada oralmente de un inhibidor de IBAT está preferentemente dentro de 0.1 - 1,000 mg, más preferentemente 1 - 100 mg. Una formulación farmacéutica de acuerdo a la presente invención con un suministro seleccionado en el tracto gastrointestinal proporciona una exposición sistémica reducida, como puede medirse por el área bajo la concentración en plasma del fármaco versus curva de tiempo (AUC) , manteniendo a la vez o aún aumentando el efecto terapéutico, como se mide por la reducción del colesterol en suero Una terapia de combinación que comprende un inhibidor IBAT y un aglutinante de ácido biliar comprende preferentemente una dosis diaria baja del aglutinante de ácido biliar, tal como menos de 5 g de una resina, y más preferentemente menos de 2 g. Una forma de dosificación con liberación en el colón del aglutinante de ácido biliar podría construirse por cualquiera de los principios descritos anteriormente para formulaciones de liberación retrasada. Los siguientes ejemplos contemplados intentan ilustrar, pero en ninguna manera limitar el alcance de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 Puede prepararse una formulación que tiene la siguiente composición: cantidad/cápsula (mg) compuesto inhibidor de IBAT (1, 5-benzotiacepina) 10 esferas Non pareil 500 Etilcelulosa 2 Hidroxipropilmetil celulosa 10 Eudragit L100-55 25 Trietilcitrato 2.4 El fármaco activo puede disolverse junto con etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa en etanol al 99%. La mezcla puede después rociarse sobre las esferas no-pareil en un aparato de lecho fluidizado. Después, las pellas pueden secarse y airearse para eliminar el etanol residual. La dispersión de Eudragit LlOO 55 con la adición de citrato de trietilo puede después rociarse sobre las bolitas de fármaco en un aparato de lecho fluidizado. Subsecuentemente, las bolitas recubiertas pueden rellenarse en cápsulas de gelatina dura después de secar y tamizar. Ejemplo 2 Una formulación que tiene la siguiente composición puede prepararse: cantidad/tableta (mg) compuesto inhibidor de IBAT (1, 5-benzotiacepina) 10 Dióxido de silicio 200 Povidone K-25 20 Eudragit FS30D 30 Celulosa microcristalina 250 Fumarato de estearilo sódico 5 El fármaco activo puede suspenderse en agua y puede rociarse sobre núcleos de dióxido de silicio de un tamaño predefinido en una aparato de lecho fluidizado. Las pellas de fármaco pueden secarse en un horno a 40°C durante 24 h. Después, una capa de Povidone K-25 puede aplicarse sobre las bolitas desde una solución etanólica en un aparato de lecho fluidizado. Un recubrimiento final de dispersión de Eudragit FS30D puede aplicarse después en un lecho fluidizado. Las bolitas recubiertas pueden mezclarse con celulosa microcristalina y fumarato de estearilo sódico en un mezclador y comprimirse subsecuentemente en tabletas.

Claims (13)

1. REI INDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto inhibidor del transporte de ácido biliar del íleon (compuesto inhibidor de IBAT) y un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la formulación se diseña para suministrar el compuesto inhibidor de IBAT en el íleon.
2. 2. La formulación farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación se diseña para suministrar el compuesto inhibidor de IBAT en el íleon por liberación en una o más partes del cuerpo seleccionadas del yeyuno distal y el íleon proximal, y/o directamente en el íleon.
3. 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador se diseña para suministrar el compuesto inhibidor de IBAT en el íleon.
4. 4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador se diseña para liberar el compuesto inhibidor de IBAT en el yeyuno distal y en el íleon proximal.
5. 5. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el portador se diseña para dar una liberación mínima del compuesto inhibidor IBAT en la parte superior del intestino delgado.
6. 6. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la formulación farmacéutica es una formulación de liberación retrasada.
7. 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la formulación proporciona un tiempo de retraso de aproximadamente 0.5 - 2 horas después de vaciar el estómago.
8. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto inhibidor de IBAT se libera durante la primera hora después del tiempo de retraso.
9. 9. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la liberación del compuesto inhibidor de IBAT a partir de la formulación de liberación retrasada se dispara por las diferencias de pH entre el yeyuno y íleon.
10. 10. La formulación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el compuesto inhibidor de IBAT es un fármaco de baja permeabilidad como se define en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica FDA.
11. 11. El uso de una formulación farmacéutica que comprenden un compuesto inhibidor de IBAT con suministro seleccionado en el tracto gastrointestinal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para reducir exposición sistémica.
12. 12. El uso de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de IBAT con suministro seleccionado en el tracto gastrointestinal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para mejorar el efecto terapéutico.
13. 13. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el tratamiento de hipercolesterolemia. 1 . El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de hipercolesterolemia. 15. Un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un sujeto que sufre de, o es susceptible a, hipercolesterolemia cuyo método comprende administrar al sujeto una formulación farmacéutica diseñada de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10. 16. Una formulación farmacéutica para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hipercolesterolemia, cuya formulación comprende un compuesto inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácido biliar. 17. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto inhibidor de IBAT es un fármaco de baja permeabilidad como se define en la reivindicación 10. 18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el aglutinante de ácido biliar es una resina. 19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el aglutinante de ácido biliar está en una formulación con liberación en el colón. 20. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 16 - 19 en el tratamiento de diarrea durante la terapia que comprende un compuesto inhibidor de IBAT. 21. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de hipercolesterolemia. 22. Un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un sujeto que sufre de, o es susceptible a, diarrea durante terapia que comprende un compuesto inhibidor de IBAT, cuyo método comprende administrar al sujeto una formulación farmacéutica diseñada conforme a cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18. 23. El uso de un aglutinante de ácido biliar como profilaxis o en el tratamiento de diarrea durante la terapia que comprende un compuesto inhibidor de IBAT.