CZ20013743A3 - Perorální farmaceutický přípravek pro aplikaci do ilea obsahující inhibitor transportu ľlučových kyselin - Google Patents

Perorální farmaceutický přípravek pro aplikaci do ilea obsahující inhibitor transportu ľlučových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ20013743A3
CZ20013743A3 CZ20013743A CZ20013743A CZ20013743A3 CZ 20013743 A3 CZ20013743 A3 CZ 20013743A3 CZ 20013743 A CZ20013743 A CZ 20013743A CZ 20013743 A CZ20013743 A CZ 20013743A CZ 20013743 A3 CZ20013743 A3 CZ 20013743A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ibat inhibitor
ileum
ibat
bile acid
release
Prior art date
Application number
CZ20013743A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertil Abrahamsson
Ann-Margret Lindqvist
Anna-Lena Ungell
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20013743A3 publication Critical patent/CZ20013743A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku v perorální lékové formě, který obsahuje látku s inhibičním účinkem na transportní systém žlučových kyselin v ileu (IBAT). Konkrétně je tento lék vhodný k léčení hypercholesterolemie. Vynález se dále týká způsobu výroby přípravku a použití přípravku pro výrobu léku k léčení hypercholesterolemie. Další aspekt vynálezu se týká použití látku s inhibičním účinkem na transportní systém žlučových kyselin v kombinaci s látkou vázající žlučové kyseliny při simultánním, odděleném nebo postupném podání těchto látek, a použití těchto látek pro výrobu léku.
Dosavadní stav techniky
Je dobře známo, že hyperlipidémie spojená se zvýšenými koncentracemi celkového cholesterolu a cholesterolu lipoproteinu s nízkou denzitou (LD cholesterolu) jsou hlavním rizikovými faktory pro koronární srdeční onemocnění, zejména aterosklerózu. Interference s cirkulací žlučových kyselin v lumen střevního traktu se ukázala jako faktor redukující hladinu cholesterolu. K dřívějším terapiím pro snížení koncentrace cholesterolu patřilo např. léčení podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy, výhodně statinů, jako je např. simvastin nebo fluvastin, nebo látek vázajících žlučové kyseliny, jako jsou pryskyřice. Často užívanými látkami ·« ·· • · · ♦ ·
WO 94/18138, v mezinárodní vázajícími žlučové kyseliny jsou např. cholestyramin a cholestipol. Jedna z terapií navrhovaných v nedávné době se týká podávání látky, která má inhibiční účinek na transportní systém žlučových kyselin v ileu (IBAT).
Reabsorpce žlučových kyselin z gastrointestinálního traktu je normální fyziologický proces, který probíhá zejména v ileu, a sice aktivním transportním mechanismem, který se nazývá transportní systém žlučových kyselin v ileu (IBAT). Inhibitory IBAT mohou být použity k léčení hypercholerolémie, viz např. „Interaction of bíle acids and cholesterol with nonsystematic agents having hypocholesterolemic properties, Biochemica et Biophysica Acta 1210, 1994, 255-287. Takže vhodné sloučeniny mající IBAT inhibující aktivitu jsou také užitečné pro léčení hyperlipidémie.
Nedávno bylo popsáno několik sloučenin majících IBAT inhibující aktivitu, např. hypolipidemické benzothiazepinové sloučeniny popsané v mezinárodních patentových přihláškách publikovaných jako WO 93/16055 a WO 96/16051, kondenzované
1.4- thiazepiny popsané v mezinárodní patentové přihlášce různé heterocyklické patentové přihlášce
1.4- benzothiazepin-l,1-dioxidy popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/05188, přičemž všechny tyto citované dokumenty jsou vloženy formou odkazu.
Dále zvláště vhodné sloučeniny podle vynálezu jsou např. benzothiazepiny s aktivitou IBAT, které byly popsány v Mezinárodní patentové přihlášce publikované jako WO 96/08484, inhibitory resorpce žlučových kyselin popsané v Mezinárodní patentové přihlášce WO 97/33882 a WO 98/03818 a v Evropské patentové přihlášce EP-A-0864582, EP-A-0489423, EP-A-0549967, EP-A-0573848, EP-A-0624593, EP-A-0624594, EP-A-0624595 a EP-A-0624596, přičemž všechny tyto dokumenty sloučeniny pospané WO 94/18184 a « ·· «· «·· jsou vloženy formou odkazu. Další sloučeniny vhodné pro předkládaný vynález jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce WO 99/32478, WO 99/64409 a WO 00/01687, které jsou také jsou vloženy formou odkazu.
Bylo navrženo, že sloučeniny těchto typů mohou být podávány formou konvenčních farmaceutických přípravků. Tak např. léková forma může být denní dávka, podávaná jedenkrát denně nebo je taková, že denní dávka je rozdělena do několik dílčích dávek a léková forma je pak podávána několikrát denně, nebo je to alternativně léková forma s přetrvávajícím účinkem. Vhodné lékové formy jsou určeny k perorálnímu podávání.
Všechny benzothiazepiny nejsou účinné jakožto sloučeniny inhibující IBAT. Tak např. diltiazem, což je
1,5-benzothiazepin, je blokátor kalcia s vazodilatačním účinkem na koronární cévy (viz Merck Index, Merck & Co., 12. Vydání, 1996, str. 541) . Pokud jde o IBAT, pak v tomto směru nemá diltiazem žádný účinek.
Obecně jsou léčiva absorbována v horní části tenkého střeva, a tudíž pokud je podána konvenční perorální léková forma, jen malé množství léčiva dosáhne ilea. Bez ohledu na konstrukci lékové formy platí, že by měla umožnit kontakt léčiva s místem účinku v těle, např. tedy např. v ileu. Výše citované dokumenty představující stav techniky obecně diskutují vhodné lékové formy pro popisované sloučeniny inhibující IBAT. Avšak žádný z dokumentů nepopisuje specifický způsob, jako dosáhnout toho, aby se účinná látka uvolnila přímo v místě účinku nebo v jeho blízkosti.
Kontakt mezi účinným léčivem a místem účinku může být dosažen různými způsoby. Předkládaný vynález proto popisuje nové lékové formy, které snižují a minimalizují absorpci, metabolismus a luminální obsah inhibitoru IBAT v těle před tím, než účinná látka (sloučenina inhibující IBAT) dosáhne
- 4 • · · *♦ • · · · · · · · ·9 ·· 9 místa účinku.
Bylo navrženo, že po absorpci sliznici gastrointestinálního traktu by inhibitor IBAT mohl interagovat s transportním systémem podobným IBAT, jako je např. odpovídající transportní systém v játrech (LBAT), nebo by mohl vést k jiným nespecifickým systémovým účinkům, které by mohly způsobovat nežádoucí vedlejší účinky nebo být dokonce toxické. To by silně omezilo klinickou užitečnost inhibitorů IBAT zejména při léčení hypercholesterolémie, tj . stavu spojeného se zvýšenou hladinou celkového cholesterolu a LDL (low-density lipoprotein) cholesterolu.
Inhibice reabsorpce žlučových kyselin z tenkého střeva způsobená účinkem inhibitoru IBAT vede ke zvýšené hladině žlučových kyselin v dolních částech gastrointestinálního traktu (v kolonu, tlustém střevu). Takové zvýšení koncentrace žlučových kyselin v distálním úseku může případně vyvolat diareu (průjem) a tudíž představuje pro pacienta značný diskomfort. Předkládaný vynález poskytuje nový přístup k minimalizaci koncentrace volných žlučových kyselin v kolonu a snižuje riziko nežádoucích účinků současným podáváním (koadministračí) látky vázající žlučové kyseliny a inhibitoru IBAT. Avšak tato kombinace inhibitoru IBAT a látky vázající žlučové kyseliny byla navržena již ve výše citovaných patentových přihláškách popisujících inhibitory IBAT. Cílem těchto dříve popsaných kombinací bylo zvýšení účinnosti v terapii snižovaní cholesterolu a není zde jediný náznak, že by taková kombinace mohla být použita k minimalizaci rizika průjmu ve spojení s terapií inhibitory IBAT.
- 5 ··» ·
Podstata vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je redukovat problémy nežádoucích vedlejších účinků sloučenin inhibujících IBAT tím, že poskytuje farmaceutické přípravky, které snižují systémovou expozici léčivu, přičemž udržují nebo dokonce zvyšují účinek léčiva na snižování cholesterolu. Nežádoucí systémové účinky nadměrně zatěžují další orgány, např. játra a ledviny. Léková forma podle vynálezu poskytuje redukci, tj. minimalizuje absorpci, metabolismus a ředění, inhibitoru IBAT v luminálním obsahu tím, že ho specificky zaměřuje do místa účinku. Uvolňování léčiva je specificky zaměřeno do místa účinku, takže redukuje nebo zcela odstraňuje toxické účinky léčiva. Formulace léčiva podle vynálezu je určena pro perorální podávání a prochází horní částí tenkého střeva s minimálním uvolněním inhibitoru IBAT před tim, než dosáhne distálního jejuna (lačníku) nebo proximálního ilea (kyčelníku).
Předkládaný vynález poskytuje takovou lékovou formu, která je schopna doručit hlavní podíl dávky léčiva na místo účinku, tj. do distálního jejuna, proximálního ilea nebo distálního ilea. Uvolňování léčiva je proto redukováno nebo minimalizováno v proximální části, jako je duodenum (dvanáctník) a jejunum, kde je obecně absorpce léčiva nejúčinnější. Takže uvolňování léčiva by mělo výhodně začít v distálním jejunu nebo proximálním ileu, nebo by se celá dávka léčiva měla dostat do ilea.
Výhodně je přípravek podle vynálezu v lékové formě pro perorální podávání, jako je např. léková forma se zpožděným uvolňováním léčiva, která začíná uvolňovat hlavní část léčiva v distálním jejunu nebo proximálním ileu. Perorální léková forma poskytuje také ochranu léčiva před kyselým prostředím v žaludku pomocí enterosolventního (gastrorezistentního)
« 4
O ·*· obalu. Tento enterosolventní obal chrání také sliznicí žaludku od expozice léčivu a tudíž minimalizuje podráždění nebo poškození žaludeční sliznice, které by mohla způsobit expozice agresivnímu léčivu.
Dalším cílem předkládaného vynálezu je poskytnout kombinaci pro současné (simultánní), oddělené nebo postupné podávání, přičemž kombinace obsahuje inhibitor IBAT a látku vázající žlučové kyseliny. Taková kombinace chrání pacienta od jakéhokoliv nežádoucího vedlejšího účinku způsobeného nadbytkem žlučových kyselin v kolonu, jako je např. diarea. Když je transport žlučových kyselin blokován inhibitorem IBAT, žlučové kyseliny se ukládají a indukuje, podrážděním a záněty, sekretorickou diareu jakožto nežádoucí vedlejší účinek léčení inhibitorem IBAT.
Dalším aspektem kombinované terapie podle předkládaného vynálezu je to, že látka vázající žlučové kyseliny, např. pryskyřice jako je cholestyramin nebo cholestipol, může být výhodně podávána v lékové formě, která látky vázající žlučové kyseliny uvolňuje v kolonu. Formulace uvolňující látky vázající žlučové kyseliny v kolonu poskytují ochranu luminálního obsahu před látkami vázajícími žlučové kyseliny v proximálnějšich částech střeva, kde je koncentrace žlučových kyselin vysoká. Taková formulace zabrání vazbě žlučových kyselin na látku vázající žlučové kyseliny před tím, než formulace dosáhne kolon. Tudíž maximální kapacita vázat žlučové kyseliny se uplatní až v kolonu, což zabrání jakýmkoliv vedlejším gastrointestinálním účinkům jako je např. diarea. Takže jakékoliv další množství žlučových kyselin přítomných v kolonu díky léčení sloučeninami inhibujícími IBAT se naváže na látku vázající žlučové kyseliny, přičemž tato látka vázající žlučové kyseliny je doručena do kolonu, čímž se zabrání možným nežádoucím vedlejším účinkům jako je diarea.
• 4 ·4 · ♦ . · · 4 4 · ·· · «444 · · · 4 • ♦ ······ · > 444444 4 · 4 4 4 4 4 4
444 4 444 44 44 444
Sloučeniny inhibující IBAT
Účinné látky vhodné jako inhibitory IBAT podle předkládaného vynálezu jsou takové látky, které vykazují aktivitu při screeningu na vlastnost inhibovat IBAT. K příkladům vhodných látek patří látky uvedené na str. 2 a 3 předkládané přihlášky.
K účinným látkám zvláště vhodným jako inhibitory IBAT podle vynálezu patří benzothiazepiny, zejměna
1,4-benzothiazepiny a 1,5-benzothiazepiny vykazující aktivitu pn screeningu sloučenin jsou v sedmičlenném kruhu na IBAT inhibiční vlastnosti zejména výhodné sloučeniny síru, zejména oxidovanou
Z těchto obsahuj ící sulfonovou skupinu. Navíc je v tomto přítomnost aminoskupiny.
sedmičlenném kruhu výhodná
Farmaceutické přípravky
Jeden aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek pro perorální podávání sloučeniny inhibující IBAT, kde se téměř celá dávka sloučeniny inhibující IBAT uvolňuje v distálním jejunu, proximálním ileu a nebo doručuje celou dávku do ilea. Takový přípravek minimalizuje uvolňování léčiva v horní části tenkého střeva, tj . nad distálním jejunem.
Optimálního uvolnění a navázání léčiva v ileu lze např. dosáhnout přípravkem se zpožděním uvolněním léčiva jako je např. přípravek se specifickou dobou zpoždění. Konkrétněji méně než 3 0 % léčiva se může uvolnit v průběhu doby, kdy je přípravek v žaludku a v proximálním úseku tenkého střeva, tj. v průběhu pasáže horní částí tenkého střeva.
Takže druhý aspekt vynálezu poskytuje farmaceutický »999
99
9 9999 999 • · 9 9 9 9 9
9 · 999999
9 9 9 9 9 9
999 9 ·99 99 99 9
- 8 přípravek se zpožděným uvolněním sloučeniny ínhibující IBAT s řízenou dobou zpoždění. Hlavní část přípravku projde duodenem a jejunem s minimálním uvolněním účinné látky, takže zvýší dávku dostupnou pro vazbu na místo účinku v ileu a tudíž zvýší inhibici transportního systému žlučových kyselin v ileu. Výhodně je doba zpoždění (lag-time) 0,5 až 2 hodiny, počítáno od opuštění žaludku, a přitom více než 70 % dávky by se mělo uvolnit v průběhu další 0,5 až 2 hodin, tj . po době zpoždění. Výhodněji by se dávka měla uvolnit v průběhu jedné hodiny po uplynutí doby zpoždění.
Lékové formy s řízenou dobou zpoždění se mohou vyrábět různými způsoby, např. jak je popsáno dále.
Řízená doba zpoždění může být určena změnami pH, rozdíly v redoxním potenciálu nebo metabolickými změnami v lumen gastrointestinálního traktu, jak bylo popsáno v Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, 11 (suppl. 3): 109-115. Takové řízené doby zpoždění lze např. dosáhnout programovaným rozpadem přípravku způsobeným erozí, rozpuštěním nebo obecně složkami přítomnými v přípravku po interakci s prostředím v gastrointestinálním traktu. Výhodně je uvolňování léčiva spouštěno rozdílem v pH mezi jejunem a ileem.
Alternativně může být uvolňování léčiva z léku chronograficky řízeno, aby se dosáhlo výše uvedených časových limitů, jak bylo např. popsáno v Evropské patentové přihlášce EP-A-0384642.
Když přípravek dosáhne distálního jejuna nebo ilea, pak by uvolněné léčiva mělo být výhodně buďto okamžité, nebo přetrvávající nebo založeno na kombinaci těchto principů. Trvání uvolňování léčiva v případě přípravku s přetrvávajícím uvolňováním by nemělo přesáhnout 2 hodiny.
Podle třetího aspektu předkládaného vynálezu přípravek přetrvávajícím uvolňováním může být konstruován podle ·· • · · • ·
• · ·· · jakéhokoliv známého principu jako je např. princip erodující nebo neerodující matrice, membránou potažených vrstev nebo difúzí či osmózou řízené uvolnění léčiva. Způsoby konstrukce těchto lékových forem byly popsány např. v Μ. E. Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design, 1988.
Další aspekt předkládaného vynálezu kombinuje sloučeniny inhibující IBAT s látkami vázajícími žlučové kyseliny, čímž se zabraňuje možnému riziku nadbytku žlučových kyselin v kolonu způsobenému inhibicí systému transportu žlučových kyselin v ileu. Nadbytek žlučových kyselin ve střevním obsahu může způsobit diareu. Takže předkládaný vynález se také týká léčení vedlejších účinků jako je např. diarea, u pacientů léčených léky obsahujícími sloučeniny inhibující IBAT.
Vhodné látky vázající žlučové kyseliny pro kombinace podle předkládaného vynálezu jsou např. pryskyřice jako je cholestyrmin a cholestipol. Jednou výhodou je to, že dávka látky vázající žlučové kyseliny může být nižší, než terapeutická dávka pro léčení cholesterolémie při jednoduchém léčení založeném jen na látce vázající žlučové kyseliny. Užitím nízké dávky látky vázající žlučové kyseliny se také zabrání nežádoucím vedlejším účinkům způsobených nízkou tolerancí terapeutických dávek u pacientů.
Dalším aspektem kombinované terapie podle vynálezu je to, že látka vázající žlučové kyseliny se podává v lékové formě s uvolňováním v kolonu. Možné riziko nadbytku žlučových kyselin v kolonu při léčení inhibitorem IBAT se odstraní současným podáváním látky vázající žlučové kyseliny s uvolňováním v kolonu. Takže jakýkoliv nadbytek žlučové kyseliny v kolonu, který by případně mohl způsobit diareu, bude navázán na pryskyřici. Dávka látky vázající žlučové kyseliny může být nízká, jelikož je využívána velmi účinně, protože je uvolněna až v kolonu. Podání dávky látky vázající
* «««* 9 9 9 · « ♦ · • a • •
• * · • 9 9 • 9 9
9 · • 9 9 « •
·· » 99 9 9 9 * ·
žlučové kyseliny do kolonu může být dosaženo formulací léčiva do přípravku, který obsahuje jádro obsahující látku vázající žlučové kyseliny, a volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty, a obal jádra tvořený membránou zpožďující uvolnění adaptovanou pro podání do kolonu. Technologické postupy pro podávání léčiv do kolonu byly popsány např. v Drug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23: 893-913.
Dalšími obecnými aspekty vynálezu je to, přípravky mohou být tuhé, polotuhé nebo tekuté přípravky. V případě tuhých přípravků je léková forma monolitická, jako je tableta nebo tobolka. Výhodnou monolitickou lékovou formou je obalovaná tableta, tobolka obsahující malé obalené jednotky nebo vícejednotková tableta obsahující mnoho malých obalených jednotek. Polotuhé nebo tekuté formulace se mohou podávat formulovány do tobolek. Nejvýhodnější formulace je formulace pro perorální podávání jako je např. tableta nebo tobolka obsahující malé potažené jednotky nebo pelety. Léková forma podle vynálezu obsahuje 0,05 % až 95 % účinné látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Příprava jádra
Materiál pro jádro, resp. pro jednotky tablet nebo tobolek nebo jednotlivé pelety se může připravit podle různých principů. Materiál jádra může být homogenní nebo heterogenní. Jádra obsahující účinnou látku mohou být formulována různým způsobem např. jako monolitické tablety, tobolky, granule, pelety, jiné částice nebo krystaly.
Homogenním materiálem jádra je míněno, že v materiálu jádra je homogenní distribuce účinné látky.
Účinnná látka, např. látka inhibující IBAT, je volitelně • ·« · • a «· ·· · · · · · · · · • · · · · · « » · · ····»· • · a · · · · ««· 9 999 aa aaa
- 11 smíchána s dalšími složkami, aby bylo dosaženo požadovaných vlastností pro zpracování a vhodné koncentrace účinné látky ve finální směsi. K takovým dalším složkám patří pojidla, povrchově aktivní látky, lubrikanty, kluzné látky, plnidla, aditiva a další farmaceuticky přijatelné příměsi, samotné nebo ve směsích.
Jádro se může vyrobit buďto přímým lisováním směsi složek nebo granulací složek následovanou lisováním granulovaného materiálu. Při přímém lisování se složky smíchají a lisují užitím obvyklých zařízení.
Pro granulací existuje mnoho alternativ granulování popsaných v odborné literatuře, granulace za sucha jako je zhutnění v roleru (Chilsonator) nebo mokrá granulace užitím granulačních roztoků s přídavkem pojidel nebo bez nich. Variantou mokré granulace je rozprachové sušení na fluidním loži.
Pro mokrou granulaci se užívají organická rozpouštědla, vodné roztoky nebo čistá voda pro přípravu granulačních roztoků. Vzhledem k požadavkům na ochranu prostředí je nejvýhodnější čistá voda, pokud je možné ji použít vzhledem ke ložení směsi.
Homogenní jádrové částice lze připravit také způsoby jako je suché nebo mokré mletí, mrazové mletí, proudová mikronizace, rozprachové sušení, rozprachové vymražování, řízená krystalizace, superkritická krystalizace, evaporace emulzního rozpouštědla a extrakce emulzního rozpouštědla.
Materiál jádra může být také připraven extruzí a sféronizací nebo lisováním užitím různých druhů standardních zařízení.
Velikost jádra je přibližně 2 až 14 mm, výhodně 3 až 9 mm pro výrobu tablet, a 0,001 až 4 mm, výhodně 0,001 až 2 mm pro výrobu pelet.
4 4444 • · • e 4 44 • 4 · • 4 5» ·
• • • 4 4 • • 4
• · • 4 • «
·· · 4« 4 4· • · 4 4
Vyrobená jádra mohou být dále potahována dalšími složkami obsahujícími účinné látky nebo a nebo se užijí pro další zpracování.
Alternativně je materiál jádra heterogenní s vnitřní zónou, zvanou např. zrno nebo sféra, která neobsahuje účinnou látku. Vrstva obsahující účinnou látku a volitelně farmaceuticky přijatelné excipienty, obklopuje vnitřní zónu, zrno či sféru.
Zrno nebo sféra mohou být rozpustné nebo nerozpustné. Volitelně jsou zrno nebo sféra (vnitřní zóna) potažené inertní vrstvou, aby se vytvořil hladký povrch před tím, než se na zrno/sféru aplikuje vrstva obsahující účinnou látku.
Nerozpustná zrna/sféry obsahují různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsi. Ve vodě rozpustná zrna/sféry obsahují různé anorganické soli, cukry a další materiály, samotné nebo ve směsi. Velikost zrn je přibližně 0,1 až 2 mm. Zrna potažená vrstvou matrice obsahující účinnou látku se připravují buďto navrstvením prášku nebo roztoku/suspenze užitím např. granulačního nebo obalovacího/potahovacího zařízení.
Způsoby nanesení membrány pro zpožděné uvolnění
Membrána pro zpožděné uvolnění se může nanést na jádro, kterým je monolitická tableta, vícejednotková tableta nebo tvrdá nebo měkká želatinová tobolka, odborníkům známým obalovacím nebo potahovacím postupem užitím zařízení vhodných k tomuto účelu jako jsou obalovací pánve, obalovací granulátory nebo zařízení s fluidním ložem užívající vodu a/nebo organická rozpouštědla pro obalování. Lze také užít práškového obalování. Další možností je aplikovat obal tzv. technikou mikroenkapsulace jako je např. koacervace, emulsifikace s následným odstraněním rozpouštědla extrakcí nebo evaporací, ionotropní gelatinizace nebo kongelatinizace.
Membrána pro zpožděné uvolnění se může nanést na jádro obsahující inhibitor IBAT, aby se účinná látka doručila do distální části tenkého střeva a volitelně také na látku vázající žlučovou kyselinu, aby se doručila do tlustého střeva.
Farmaceutická aditiva
Obal pro zpožděné uvolňování lze získat jedním nebo několika, samostatnými nebo v kompatibilní kombinaci, farmaceuticky přijatelnými složkami, a to v množství, které je pečlivě titrováno tak, aby bylo dosaženo požadovaných vlastností. Jako obalovací vrstva mohou sloužit následující polymery, které methakrylové, celulózaftalát, kopolymery kyseliny hydroxypropylmethylnejsou ciltivé k pH: celulózoacetátftalát, hydroxypropylmethylcelulóza acetátsukcinát, polyvinylacetátftalát, celulózaacetáttrimellitát, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo další polymery vhodné pro gastrorezistentní (enterosolventní) obal. Obalová vrstva může být také složena z filmotvorných polymerů citlivých k jiným luminálním faktorům než je pH, jako je např. bakteriální degradace, nebo složky, která má takové vlastnosti po smíchání s jiným filmotvorným polymerem. K příkladům takových komponent, které umožňují zpožděné uvolňování v zamýšlené oblasti, patří polymery obsahující azovazby, polysacharidy jako je pektin a jeho soli, galaktomanany, amylóza a chondroitin, disulfidové polymery a glykosidy.
Obal pro zpožděné uvolňování nebo další obal přípravku může obsahovat další filmotvorné polymery, které nejsou citlivé k luminálním parametrům, a sice z technických důvodů
nebo pro chronografické řízení uvolnění léčiva. K materiálům, které mohou být užity pro tento účel, patří (aniž by výčet byl omezující) cukry, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a další látky, buďto samotné nebo ve směsi.
V obalové vrstvě mohou být navíc přítomny další aditiva jako jsou dispergující činidla, barvicí činidla a pigmenty, další polymery jako např. póly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protispékavá a protipěnivá činidla. Další sloučeniny mohou být přidány pro zvětšení tloušťky filmu a pro zmenšení difúze kyselé žaludeční šťávy do materiálu jádra.
Obalové vrstvy mohou obsahovat také farmaceuticky přijatelné plastifikátory, aby bylo dosaženo požadovaných mechanických vlastností. K vhodným plastifikátorům patří (aniž by výčet byl omezující) triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, glycerolmonoestery, polysorbáty a další látky nebo jejich směsi. Množství plastifikátoru je výhodně optimlaizováno pro každou formulaci v závislosti na zvolených polymerech, plastifikátorech a množství polymeru.
Při přípravě tablet, buďto v podobě monolitického jádra obsahujícího léčivo pro následné obalování membránou pro zpožděné uvolnění nebo jako matrice pro obalené vícečetné jednotky, mohou být potřebné další přísady, aby bylo dosaženo vhodných technických vlastností, jako jsou např. pojidla, rozvolňující činidla, agregační činidla, kluzné látky a lubrikanty, a další obalové látky, které neovlivňují uvolňování léčiva jako jsou např. ve vodě rozpustné polymery, protispékavá činidla, barvicí činidla, pigmenty a vosky. Přísady vhodné k těmto účelům jsou odborníkům známy a byly
popsány např. v publikaci Handbook of pharmaceutical excipients, 2ndd edition, 1994, Pharmaceutical Press, London.
Příprava konečné lékové formy
Obalené jednotky mohou být plněny do želatinových tobolek nebo smíchány s excipienty vhodnými pro tablety jako jsou např. plnidla, pojidla, rozvolňující činidla, lubrikanty a další farmaceuticky přijatelná aditiva, a pak lisovány do tablet. Vylisované tablety se pak volitelně potahují filmotvornými látkami, aby bylo dosaženo hladkého povrchu tabletu a zvýšila se mechanická stabilita tablety v průběhu balení a transportu. Obal tablety, který může být aplikován na vícečetnou tabletu nebo na konvenční tabletu, může dále obsahovat protispékavé látky, barvicí látky a pigmenty a další látky pro zlepšení vzhledu tablety.
Vhodná léčiva (účinné látky) pro nově formulované přípravky podle vynálezu jsou inhibitory IBAT posané ve výše citovaných dokumentech, které jsou fornou odkazu vloženy do předkládané přihlášky.
Inhibitory IBAT jsou alternativně léčiva s nízkou permeabilitou podle definice Biofarmaceutického klasifikačního systému FDA.
Kombinovaná terapie podle vynálezu výhodně spočívá v simultánním, odděleném nebo potupném podávání inhibitoru IBAT a látky vázající žlučovou kyselinu. Inhibitor IBAT je výhodně formulován tak, aby byl doručen do ilea a látka vázající žlučovou kyselinu je výhodně formulován tak, aby došlo k uvolnění v tlustém střevu (kolonu).
Použití vynálezu v medicíně a farmacii
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu se mohou užít k léčení hypercholesterolemie. Vhodná dávka je závislá na tělesné hmotnosti pacienta, jeho stavu a závažnosti onemocnění. Dávka je také závislá na tom, zda půjde o profylaxi nebo léčení již rozvinuté nemoci, a také na způsobu podávání. Denní dávka může být podána jako jediná dávka a nebo rozdělena do několika jednotkových dávek. Při perorálním podávání je denní dávka inhibitoru IBAT výhodně 0,1 až 1000 mg, výhodněji 1 až 100 mg.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu s místně specifickým uvolněním léčiva v gastrointestinálním traktu vede ke snížení systémové expozice, což lze změřit jako plochu pod křivkou závislosti koncentrace léčiva v plazmě na čase (AUC), přitom se zachovává nebo dokonce terapeutický účinek, měřený např. jako snížení cholesterolu v séru.
Kombinovaná terapie obsahující podávání inhibitoru IBAT a látku vázající žlučovou kyselinu obsahuje výhodně podávání nízké denní dávky látky vázající žlučovou kyselinu, např. méně než 5 g pryskyřice, výhodněji méně než 2 g pryskyřice. Léková forma s uvolněním látky vázající žlučovou kyselinu v tlustém střevu (kolonu) může být připravena jakýmkoliv výše popsaným způsobem vhodným pro přípravek se zpožděným uvolňováním.
Následující příklady slouží pouze k ilustraci vynálezu a v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.
• · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byl vyroben přípravek obsahující následující složky:
Množství (mg)/tobolka inhibitor IBAT 10 (1,5-benzothiazepin) perličky nonpareille 500 ethylcelulóza 2 hydroxypropylmethylcelulóza 10
Eudragit L100-55 25 triethycitrát 2,4
Účinná látka se rozpustila společně s ethylcelulózou a hydroxypropylmethylcelulózou v 99% ethanolu. Směs pak byla rozprášena na perličky nonpareille v zařízení s fluidním ložem. Pak byly pelety usušeny a profoukány, aby se odstranil zbylý ethanol. Disperze Eudragitu L100-55 s přídavkem triethycitrátu pak byla rozprášením nanesena na perličky s léčivem opět v zařízení s fluidním ložem. Pak byly potažené perličky po usušení a prosetí naplněny do tvrdých želatinových tobolek.
• · ·
Příklad 2
Byl vyroben přípravek obsahující následující složky:
inhibitor IBAT (1,5-benzothiazepin) oxid křemičitý Povidon K-25 Eudragit FS30D míkrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný
Množství (mg)/tableta 10
200
Účinná látka se resuspendovala ve vodě společně a pak byla rozprášena na jádra z oxid křemičitého v zařízení s fluidním ložem. Pelety léčiva pak byly sušeny 24 hodin v sušičce při 40 °C. Pak byla vrstva Povidonu K-25 rozprášením etanolového roztoku nanesena na perličky s léčivem opět v zařízení s fluidním ložem. Konečný obal disperzí Eudragitu FS30D byl nanesen v zařízení s fluidním ložem. Pak byly potažené perličky smíchány s mikrokrystalickou celulózou a stearylfumarátem sodným v mísícím zařízení a nakonec byla směs lisována do tablet.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Perorální farmaceutický přípravek vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu inhibující transport (zkráceně inhibitor IBAT) nosič, přičemž přípravek je žlučové kyseliny v ileu a farmaceuticky přijatelný konstruován tak, aby doručil inhibitor IBAT do ilea.
    2. Perorální farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že je určen k doručení inhibitoru IBAT do ilea tím, že uvolní léčivo v jedné nebo více částech těla vybraných z distálního jejuna a proximálního ilea a/nebo přímo v ileu.
    3. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že nosič je konstruován tak, aby doručil inhibitor IBAT do ilea.
    4. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že nosič je konstruován tak, aby uvolnil inhibitor IBAT v distálním jejunu a proximálním ileu.
    5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že nosič je konstruován tak, aby se v horní části tenkého střeva uvolnilo co nejmenší množství inhibitoru IBAT.
    Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že je to přípravek se zpožděným uvolněním léčiva.
    • · · ·
    7. Přípravek podle nároku 6vyznačujíc£ se tím, že poskytuje dobu zpoždění 0,5 až 2 hodiny po opuštění žaludku.
    8. Přípravek podle nároku 7vyznačující se tím, že inhibitor IBAT je uvolněn během první hodiny po uplynutí doby zpoždění.
    9. Přípravek podle nároku 6vyznačující se tím, že uvolnění inhibitoru IBAT z přípravku se zpožděným uvolňováním je spuštěno rozdílem v pH mezi jejunem a ileem.
    10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že inhibitor IBAT je léčivo s nízkou permeabilitou podle definice Biofarmaceutického klasifikačního systému FDA.
    Použití farmaceutického přípravku IBAT s místně specifickým v gastrointestinálním traktu podle až 10 ke snížení systémové expozice obsahuj ícího uvolněním kteréhokoliv inhibitor léčiva z nároků 1
    12. Použití farmaceutického přípravku obsahujícího inhibitor IBAT s místně specifickým uvolněním léčiva v gastrointestinálním traktu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 ke zvýšení léčebného účinku.
    Použití farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k léčení hypercholesterolémie.
    14. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léku k profylaxi a léčení hypercholesterolémie.
    15. Způsob profylaxe nebo léčení pacienta již trpícího nebo náchylného k hypercholesterolémii vyznačuj ící se tím, že se pacientovi podává přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10.
    16. Farmaceutický přípravek určený pro simultánní, oddělené nebo postupné podání při profylaxi nebo léčení hypercholesterolémie vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor IBAT a látku vázající žlučovou kyselinu.
    17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16 vyznačující se tím, že inhibitor IBAT je sloučenina s nízkou permeabilitou jak je definována v nároku 10.
    18. Farmaceutický v y z n a č u žlučovou kyše] přípravek podle nároku látka 16 vázaj ící j í .inu c i se tím, je pryskyřice. ze 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18 v y z n a č u » X ] 1 c i se tím, že látka vázaj ící
    žlučovou kyselinu je formulována pro uvolnění v tlustém střevu (kolonu).
    20. Použití farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19 k léčení průjmů při terapii obsahující podávání inhibitoru IBAT.
    21. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20 pro výrobu léku k profylaxi nebo léčení hypercholesterolémie.
    22. Způsob profylaxe nebo léčení pacienta již trpícího nebo náchylného k průjmu při léčení obsahujícím podávání inhibitoru IBAT vyznačující se tím, že se pacientovi podává farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 18.
    23. Použití látky vázající žlučovou kyselinu k profylaxi nebo léčení průjmu při léčení obsahujícím podávání inhibitoru IBAT.
CZ20013743A 1999-04-19 2000-04-19 Perorální farmaceutický přípravek pro aplikaci do ilea obsahující inhibitor transportu ľlučových kyselin CZ20013743A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901387A SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 New pharmaceutical foromaulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013743A3 true CZ20013743A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=20415263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013743A CZ20013743A3 (cs) 1999-04-19 2000-04-19 Perorální farmaceutický přípravek pro aplikaci do ilea obsahující inhibitor transportu ľlučových kyselin

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1173205B1 (cs)
JP (1) JP2002542208A (cs)
KR (1) KR20010108516A (cs)
CN (1) CN1348384A (cs)
AT (1) ATE296641T1 (cs)
AU (1) AU767425B2 (cs)
BR (1) BR0009835A (cs)
CA (1) CA2379105A1 (cs)
CZ (1) CZ20013743A3 (cs)
DE (1) DE60020551T2 (cs)
DK (1) DK1173205T3 (cs)
EE (1) EE04607B1 (cs)
ES (1) ES2241603T3 (cs)
HK (1) HK1042850A1 (cs)
HU (1) HUP0200793A3 (cs)
IL (1) IL145871A0 (cs)
IS (1) IS2161B (cs)
NO (1) NO20015063D0 (cs)
NZ (1) NZ514264A (cs)
PL (1) PL351186A1 (cs)
PT (1) PT1173205E (cs)
SE (1) SE9901387D0 (cs)
SI (1) SI1173205T1 (cs)
SK (1) SK15282001A3 (cs)
TR (1) TR200103033T2 (cs)
WO (1) WO2000062810A1 (cs)
ZA (1) ZA200108539B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL151150A0 (en) * 2001-01-31 2003-04-10 Roehm Gmbh Multiparticulate drug form comprising at least two differently coated pellet forms
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI331143B (en) 2001-09-08 2010-10-01 Astrazeneca Uk Ltd Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
BRPI0912683A2 (pt) 2008-05-15 2016-01-26 Transmolecular Inc tratamento de tumores metastáticos
CN102316872B (zh) * 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
US8318663B2 (en) 2008-11-26 2012-11-27 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diabetes and/or obesity using an enteroendocrine peptide secretion enhancing agent
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
CN102844044B (zh) 2010-02-04 2016-10-26 摩尔弗泰克有限公司 氯毒素多肽和结合物及其应用
EP2569330B1 (en) 2010-05-11 2016-09-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Chlorotoxin variants, conjugates, and methods for their use
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
PT2637646T (pt) 2010-11-08 2016-08-17 Albireo Ab Uma combinação farmacêutica que compreende um inibidor do ibat e um sequestrador de ácido biliar
SG11201401816SA (en) * 2011-10-28 2014-05-29 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
EA201891154A1 (ru) * 2011-10-28 2019-02-28 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
AU2013359429A1 (en) 2012-12-10 2015-07-09 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for screening
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN105362244A (zh) * 2015-11-26 2016-03-02 青岛海之源智能技术有限公司 考来烯胺缓释片及制备方法
CN108601745B (zh) 2016-02-09 2021-12-07 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
CA3021011A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treating breast cancer
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
TWI823954B (zh) 2018-06-20 2023-12-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 奧德維希百(odevixibat)之結晶修飾物
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7504109B2 (ja) 2019-02-06 2024-06-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015809A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Resposta dependente de genótipo e dose a um asbti em pacientes com deficiência de bomba de exportação de sal biliar
MX2022006731A (es) 2019-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar.
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504647A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
PT4069360T (pt) 2019-12-04 2024-03-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
CA3198216A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AU2023255249A1 (en) 2022-04-22 2024-10-17 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA941003B (en) * 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
TW289020B (cs) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
JPH07223970A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管内適所放出製剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002542208A (ja) 2002-12-10
DE60020551D1 (de) 2005-07-07
HUP0200793A3 (en) 2004-07-28
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19
TR200103033T2 (tr) 2002-03-21
IS6109A (is) 2001-10-16
EP1173205A1 (en) 2002-01-23
SK15282001A3 (sk) 2002-04-04
WO2000062810A1 (en) 2000-10-26
IS2161B (is) 2006-11-15
ZA200108539B (en) 2003-01-17
EE200100545A (et) 2003-02-17
NZ514264A (en) 2003-10-31
IL145871A0 (en) 2002-07-25
NO20015063L (no) 2001-10-18
KR20010108516A (ko) 2001-12-07
AU767425B2 (en) 2003-11-13
ATE296641T1 (de) 2005-06-15
EP1173205B1 (en) 2005-06-01
HUP0200793A2 (hu) 2002-07-29
PT1173205E (pt) 2005-10-31
DE60020551T2 (de) 2006-03-23
ES2241603T3 (es) 2005-11-01
CN1348384A (zh) 2002-05-08
NO20015063D0 (no) 2001-10-18
SI1173205T1 (en) 2005-10-31
HK1042850A1 (en) 2002-08-30
PL351186A1 (en) 2003-03-24
AU4633500A (en) 2000-11-02
DK1173205T3 (da) 2005-08-08
BR0009835A (pt) 2002-01-08
EE04607B1 (et) 2006-04-17
CA2379105A1 (en) 2000-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013743A3 (cs) Perorální farmaceutický přípravek pro aplikaci do ilea obsahující inhibitor transportu ľlučových kyselin
US20050101611A1 (en) Oral formulation comprising an inhibitor compound of the ileal bile transport and an hmg co-a reductase inhibitor
US6726927B2 (en) Preparation of enteric pharmaceutical dosage forms for omerprazole and lansoprazole
AU2014281702C1 (en) Delayed release cysteamine bead formulation
CA2637444C (en) Coated pharmaceutical composition of tolterodine or a salt thereof having rapid dissolution at acidic conditions and slow dissolution at higher ph values
JP2967492B2 (ja) 腸内適所放出経口製剤
CN103230593A (zh) 一种治疗胃肠疾病的药物组合物
US8709476B2 (en) Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
US20080118554A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant
AU2003241629B2 (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport
MXPA01010515A (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport
EP1260233A1 (en) P-glycoprotein modifier-containing medicinal compositions to be delivered to the large intestine
OA17645A (en) Delayed release cysteamine bead formulation.