CN103230593A

CN103230593A - 一种治疗胃肠疾病的药物组合物

Info

Publication number: CN103230593A
Application number: CN2012104212787A
Authority: CN
Inventors: 关屹; 闫冬
Original assignee: LIAONING MILLION BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: LIAONING MILLION BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-10-30
Filing date: 2012-10-30
Publication date: 2013-08-07

Abstract

本发明涉及一种治疗胃肠疾病的药物组合物，组合物包含两种固体粒子，以质子泵抑制剂为主药，通过不同的包衣，分别在胃和小肠部位进行吸收，在体内形成双重释放，用于治疗胃酸分泌造成的相关疾病。

Description

一种治疗胃肠疾病的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗胃肠疾病的药物组合物。

背景技术

质子泵抑制剂（PPIs）是近年来临床广泛应用、抑酸作用最强的一类药物。已被认为是治疗胃相关疾病的最有效的药物，近年发展较快。1988年第一个PPI奥美拉唑（omeprazole）在瑞士上市，不久兰索拉唑(lansoprazole)上市，随后出现了来明拉唑(leminoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)和帕普拉唑(perprazole)等一系列药物。

质子泵抑制剂为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收后进入壁细胞的分泌小管，在官腔的酸性环境下，与H⁺结合进一步形成活性产物，与质子泵抑制剂不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。PPIs作用于壁细胞分泌胃酸的最后步骤，是目前作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。PPIs还可以发挥抗幽门螺旋杆菌（Hp）的作用，PPIs在酸性环境下活性增强，通过与Hp表面尿素酶结合，可直接抑制Hp，另外，PPIs可使胃液pH升高，为不耐酸的抗菌药提供了合适的环境，发挥最大的杀菌效应。目前临床采用PPIs和抗菌药联合使用，较多的是：克拉霉素、阿莫西林、甲硝锉等。一种PPIs加上两种抗菌药称作三联法，南京医科大学第一附属医院的曹洋、施瑞华用雷贝拉唑联合阿莫西林、克拉霉素的三联法（曹洋，施瑞华.雷贝拉唑三联疗法治疗幽门螺旋杆菌相关性十二指肠溃疡疗效观察.药学与临床研究，2007,15（6）：473-476）进行治疗幽门螺旋杆菌相关的十二指肠溃疡，HP根除率达到90%以上，与奥美拉唑三联法相比，起效快、愈合率高。

国内某医院2008-2010年临床治疗消化性溃疡类药物中，质子泵抑制剂的使用，不论是口服制剂还是注射剂都居于主导地位，质子泵抑制剂注射剂中使用最多的为泮托拉唑，兰索拉唑和埃索美拉唑针，用药频度也在逐年增加且增幅较大。

通常质子泵抑制剂因其对酸不稳定的特性而被制备成肠溶制剂，这些肠溶制剂或被制成片剂再包肠溶衣或先被制成肠溶衣包覆的小丸再制成片剂、胶囊、混悬剂等。

中国专利CN 101455629 A公开了一种含有奥美拉唑的口服固体制剂，由质子泵抑制剂奥美拉唑和抗酸剂碳酸氢钠及其药用辅料组成的胃溶型速释制剂。碳酸氢钠在短时间内改变胃内pH值，使奥美拉唑迅速起效。

日本武田公司（中国专利CN 102014638 A）公布了一种与摄食无关的右兰索拉唑肠溶制剂，该肠溶制剂包含两种组分，一种于pH5.5的小肠近端释放的粒子，一种于pH6.75的小肠远端释放的粒子，这两种组分在不同的部位释放，可以与摄食无关的施用给患者，从而避免由于摄食造成的药物暴露量的变化。

发明内容

本发明涉及一种治疗胃肠疾病的药物组合物，以质子泵抑制剂为主药，分别在胃和小肠部位进行吸收，在体内形成双重释放，用于治疗胃酸分泌造成的相关疾病。

本发明药物组合物包含治疗有效量的以下物质：（1）第一种固体颗粒，它含有第一种质子泵抑制剂和药学上常用辅料。该颗粒能够在胃酸性条件下以及中性条件下释放出活性物质，和（2）第二种固体颗粒，它含有第二种质子泵抑制剂和药学上常用辅料，该颗粒能够在肠道中性条件下释放出活性物质。

在本发明药物组合物中，两种颗粒的比例为，第一种颗粒占组合物的20-45%，第二中颗粒占组合物的55-80%。

第一种颗粒具有以质子泵抑制剂为主药的活性成分和活性层外的缓冲隔离层。

活性成分层包含有质子泵抑制剂，还包含抗酸剂碳酸氢钠，和一定量的增溶剂，主药进行微粉化，或将质子泵抑制剂、抗酸剂和增溶剂一起研磨微粉化，一方面在胃酸坏境下，质子泵抑制剂对酸不稳定，抗酸剂中和部分胃酸，使胃内pH迅速上升，为主药质子泵抑制剂营造药效环境；另一方面，抗酸剂和增溶剂的参与共研，可以降低微粉化操作的难度，提高收率。

经微粉化的药物颗粒一般粒径为100μm以下，最小可达10μm以下。药物比例主药质子泵抑制剂：抗酸剂：增溶剂为20：50-200：10-15，微粉化时间5-50min，优选10-20min。

第一种颗粒中，活性成分质子泵抑制剂，选自奥美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光学异构体、钠盐、镁盐。

抗酸剂一般选用碳酸氢钠，除此以外，氢氧化镁，碳酸镁，氧化镁，氢氧化钙，氧化钙等亦可作为抗酸剂来使用。增溶剂如，十二烷基硫酸钠（SDS），泊洛沙姆188，泊洛沙姆407。

第一种颗粒中，以质子泵抑制剂为活性成分核心层外还含有缓冲层，或者叫做隔离层。该层不含有延时缓释成分，主要是抗酸剂以及一些亲水性材料，能够快速溶解于胃液。设置隔离层避免药物直接暴露在胃酸环境中。还可以加入一定量的着色剂，避免药物的光不稳定性造成的药效损失。凡是能够有效隔离且不影响核心层药物稳定和活性，能够在胃酸性环境快速释放药物的材料都可作为该层物质应用。

在某些情况下，主药稳定性良好时，也可以没有隔离层。其制备方法通过本技术领域常用手段即可实现，如喷涂。第一种颗粒包衣隔离层或者不包衣隔离层都能够在胃酸性环境或pH为2-5.5条件下释放活性物质。

第二种颗粒中，以质子泵抑制剂为活性成分核心层外还含有隔离层和包衣层。

第二种颗粒中质子泵抑制剂，选自奥美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光学异构体、钠盐、镁盐。第二种颗粒中的活性成分可以是和第一颗粒相同的质子泵抑制剂，优选为第一种和第二种颗粒中的活性成分为相同的质子泵抑制剂。

第二种颗粒包含的质子泵抑制剂，也采用微粉化的方式，加入适量填充剂和增溶剂一起研磨微粉化，降低微粉化操作的难度，提高收率。该层中不含有抗酸剂或者只含有少量的抗酸成分以利于药物的稳定性。核心层的制备包含但不限于直接掺混，干磨，湿磨，研磨或筛分，挤压等方式。

第二种固体颗粒通常在活性成分外含有一层或多层隔离层，隔离层可作为pH缓冲区和扩散屏障，防止活性层与肠溶包衣直接接触，也可避免活性成分不稳定而造成的药物损失。隔离层主要成分为羟丙基纤维素或者糖类，以及其他。隔离层采用本领域已知的常规技术在核心层上形成。可采用包衣锅翻滚或者喷涂的形式。

保护质子泵抑制剂的隔离层应是水溶性的或在水中可以快速降解的，隔离层可以是一层或者多层，其厚度根据加工条件和层数变化，厚度在10-80μm。

第二种颗粒在肠道中释放，肠包衣材料在中性条件下溶解，并释放内容物。能够在pH≧5.5条件下溶解的肠包衣材料都可用来作为包衣物质。常用的包衣材料有：肠溶型I 号树脂( Eudragit L30 D- 55或者Eudragit L100- 55)，肠溶型II 号树脂( Eudragit L100)，肠溶型III 号树脂( Eudragit S100)，和丙烯酸树脂类，以及纤维素类：邻苯二甲酸乙酸纤维素( 乙酸纤维素肽酸酯, CAP) ；1,2,4- 苯三甲酸乙酸纤维素( 乙酸纤维素苯三酸酯, CAT) ；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素( 羟丙甲纤维素肽酸酯,HPMCP) ；1,2,4- 苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)；琥珀酸乙酸纤维素( CAS) ；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS) 等。

第一和第二种颗粒中的活性成分可以是相同的质子泵抑制剂。由于外层包衣不同，两种粒子在不同的pH条件下释放，一个在胃部酸性条件下即可释放，一个在小肠中性环境释放，由于释放行为和释放时间不同，二者在体内形成两条释放曲线，既可以快速直达病灶，减缓病症，又能长效持久的发挥作用，治愈疾病。

第一种和第二种颗粒，颗粒大小可以是1-4mm直径，形成的药物组合物，其剂型选自胶囊、片剂、颗粒散剂、悬浮剂、粉针剂等。优选为胶囊剂和片剂。

本发明药物组合物用于治疗由胃酸分泌引起的胃肠疾病，包括胃炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，胃灼痛，溃疡性结肠炎，传染性结肠炎，胃食管返流病以及与幽门螺旋杆菌有关的胃肠疾病等。

附图说明

图1为服用药物后人体药动学曲线图。

具体实施方式

以下对说明部分进行具体举例，不以任何方式限制说明书。

实施例1 奥美拉唑胶囊

核心层：

处方	固体颗粒1	固体颗粒2
			奥美拉唑/g	20	20
碳酸氢钠/g	100	20
			乳糖/g	-	100
SDS /g	10	10
			5%聚维酮K₃₀乙醇溶液	适量	适量

1）取原、辅料分别过100目筛，备用。

2）制成5%的聚维酮K₃₀乙醇溶液，备用。

3）取碳酸氢钠和/或填充剂，与处方量奥美拉唑及十二烷基硫酸钠混匀，微粉化处理。用5%聚维酮K₃₀乙醇溶液60目制粒两次，干燥，得核心颗粒。

隔离层：

处方	固体颗粒1	固体颗粒2
			核心颗粒/g	20	20
碳酸氢钠/g	450	-
			交联羧甲基纤维素钠/g	15	15
硬脂酸镁/g	2	2
			水	适量	适量

4）按照配方，将碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁溶于水中，作为包衣液，将上述核心颗粒进行流化床包衣。得到固体颗粒1或未经肠包衣的固体颗粒2。

包衣层：

待包衣固体颗粒2/g	20
		HPMC/g	5
Eudragit L30 D- 55/g	20
		增溶剂/g	2
溶剂	适量

5）按照配方制备包衣液，调节pH值中性，进行流化床包衣。进口温度72℃，出口温度42℃，气压2.0bar。

6）灌装：固体颗粒1:固体颗粒2为1:3比例灌装入明胶胶囊。

实施例2

选取健康受试者若干，男性女性各半，幽门螺旋杆菌阴性者。进食一夜，进食前1小时服药。实施例1制备的胶囊剂作为实验组，淀粉为阴性对照。进行药动学测定，时间为服药后24h。结果见图1。

如图所示，药时曲线呈现两个浓度高峰，实现了双重释放，药力作用持久。

Claims

1.一种药物组合物，包含（1）第一种固体颗粒，它含有第一种质子泵抑制剂和药学上常用辅料，该颗粒能够在胃酸性条件下以及中性条件下释放出活性物质，和（2）第二种固体颗粒，它含有第二种质子泵抑制剂和药学上常用辅料，该颗粒能够在肠道中性条件下释放出活性物质。

2.权利要求1所述药物组合物，两种颗粒的比例为，第一种颗粒占组合物的20-45%，第二种颗粒占组合物的55-80%。

3.权利要求1所述组合物中，第一种颗粒具有以质子泵抑制剂为主药的活性成分和活性层外的隔离层；第二种颗粒中具有以质子泵抑制剂为活性成分的核心层以及核心层外的隔离层和包衣层。

4.权利要求3所述组合物，第一种颗粒中活性成分层包含有质子泵抑制剂，还包含抗酸剂和一定量的增溶剂，主药进行微粉化，或将质子泵抑制剂、抗酸剂和增溶剂一起研磨微粉化。

5.权利要求3所述组合物，第一种颗粒中，质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光学异构体、钠盐、镁盐；第二种颗粒中质子泵抑制剂，选自奥美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光学异构体、钠盐、镁盐。

6.权利要求3所述组合物，第一种颗粒中抗酸剂选自碳酸氢钠，氢氧化镁，碳酸镁，氧化镁，氢氧化钙，氧化钙中的一种或几种。

7.权利要求3所述的药物组合物，第一颗粒在胃酸性条件或pH为2-5.5条件下能够释放活性物质；第二颗粒在pH≧5.5中性条件下能够释放活性物质。

8.权利要求3所述组合物中，第二颗粒包衣材料选自Eudragit L30 D- 55，Eudragit L100- 55，Eudragit L100，Eudragit S100，丙烯酸树脂类和纤维素类。

9.权利要求1所述药物组合物，剂型选自胶囊、片剂、颗粒散剂、悬浮剂、粉针剂，优选为胶囊剂和片剂。

10.权利要求1-9所述药物组合物，在由胃酸分泌引起的胃炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，胃灼痛，溃疡性结肠炎，传染性结肠炎，胃食管返流病以及与幽门螺旋杆菌有关的胃肠疾病治疗方面的应用。