CN106687107A - 抗产甲烷组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明部分涉及用于治疗产甲烷菌相关病症，诸如例如肠易激综合征(IBS)的方法和组合物。特别地，提供了包含至少一种抗产甲烷他汀的调释制剂，其在肠内释放抗产甲烷他汀。

Description

抗产甲烷组合物及其用途

相关申请案的交叉引用

本申请要求保护2014年8月13日提交的美国临时专利申请第62/036,948号；2014年8月29日提交的美国临时专利申请第62/043,649号；2014年8月29日提交的美国临时专利申请第62/043,789号；和2015年4月1日提交的美国临时专利申请第62/141,355号的权益，所述临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明部分涉及用于治疗产甲烷菌相关病症，诸如例如肠易激综合征(IBS)的方法和组合物。

背景技术

人类微生物组在健康和疾病中起着重要作用。虽然大多数栖于人和动物胃肠系统的微生物，例如在帮助重要营养物质消化中具有有益作用，但已知少数其它先前被视为“共生”的生物体在各种疾病的发病机制中起作用。

仅仅在美国肠易激综合征(IBS)就影响了估计3千万人。IBS是功能性胃肠(GI)病症，其导致腹痛和/或不适，以及排便习惯改变。基于人的粪便稠度将IBS分为四个亚型：便秘相关的IBS(IBS-C)；腹泻相关的IBS(IBS-D)；混合型(或交替型)IBS(IBS-M或IBS-A)；和未分亚型(未指明)的IBS(IBS-U)。

最近的研究表明，栖于肠内的某些产甲烷微生物(称为产甲烷菌)在便秘中可能起到决定性作用。具体地说，研究表明了在IBS-C以及慢性特发性便秘(CIC)中肠道甲烷(CH₄)产生与便秘之间的联系。人类中甲烷(CH₄)产生是由于肠道内的产甲烷古生菌。这些生物体通过去除细菌发酵多糖的副产物，特别是氢气(H₂)和短链脂肪酸(SCFA)而发挥关键的生物功能。栖于人肠道的优势产甲烷菌为古生菌，即史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibactersmithii，M.smithii)。体外易感性试验已经证明，产甲烷菌如史氏甲烷短杆菌对大多数类别的抗生素具有高度抗性。进一步地，使用广谱抗生素经由单个疗程完全根除肠道产甲烷菌是不太可能的，导致产甲烷菌重新定植并且产甲烷作用恢复到致病水平。抗生素连续使用与各种副作用和发展抗生素抗性的风险增加相关。再进一步地，长期使用抗生素可破坏其它潜在有益的细菌性肠道微生物组和胃肠菌群。

在诸如IBS的疾病的治疗中，仍然需要长期阻抑肠道产甲烷作用和/或过量甲烷产生的安全且有效方法。

发明概述

因此，本发明尤其提供了用于治疗各种产甲烷菌相关病症的改良方法和制剂。一方面，本发明涉及调释制剂的组成和用途，所述调释制剂包含至少一种抗产甲烷剂，包括例如，不希望受理论约束，通常是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的有效抑制剂的他汀羟酸及不希望受理论约束，通常是无效的HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀内酯(总称为“抗产甲烷他汀”)。在各个实施方案中，本文描述的制剂和方法根除或减少甲烷产生，甲烷产生是各种产甲烷菌相关病症，包括例如IBS(例如IBS-C)、糖尿病和肥胖的原因或与之相关。在各个实施方案中，本文描述的制剂和方法靶向胃肠(GI)道并因此提供了向产甲烷菌定植和/或甲烷产生和/或积聚部位的特异性递送，而避免或减少对抗产甲烷他汀的全身性暴露并将其全身性作用减到最低限度。同样，本发明提供了避免与长期全身性他汀施用相关的副作用(例如肌肉痛、肝酶试验异常等)的有效治疗。进一步地，在一些实施方案中，尽管有报道将他汀使用与例如便秘联系起来(参见例如，Fernandes等Possibleassociation between statin use and bowel dysmotility.BMJ Case Reports 2012；10.1136/bcr.10.2011.4918 and Merck Global Medical Information.ProfessionalInformation Response UK11-010274，其内容据此通过引用整体并入)，但令人惊讶地是本发明治疗肠病。进一步地，在一些实施方案中，尽管有报道将他汀使用与糖尿病联系起来(参见例如，Naci等，Comparative tolerability and harms of individual statins：astudy-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135randomized，controlled trials.Circ Cardiovasc Qual Outcomes6(4)：390-9，其内容据此通过引用整体并入)，但令人惊讶地是本发明治疗这种病症。

在一些实施方案中，调释制剂在胃部之后并进入肠道的一个或多个区域释放至少60％的抗产甲烷剂，如抗产甲烷他汀。在某些实施方案中，该制剂在小肠，包括十二指肠、空肠和回肠中的一处或多处释放抗产甲烷他汀。在其它实施方案中，该制剂在大肠(例如盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分及直肠中的一处或多处)释放抗产甲烷他汀。

在各个实施方案中，抗产甲烷他汀选自阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、依泊他汀(eptastatin)、氟吲他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、维洛他汀(velostatin)及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。在一些实施方案中，抗产甲烷他汀选自洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。在一个实施方案中，所述他汀为普伐他汀及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。在另一个实施方案中，抗产甲烷他汀为洛伐他汀及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。在一个实施方案中，抗产甲烷他汀为辛伐他汀及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。在一些实施方案中，抗产甲烷他汀呈内酯或β-羟酸形式。在一些实施方案中，抗产甲烷他汀为洛伐他汀的内酯形式。

在各个实施方案中，向有需要的受试者口服施用调释制剂。在一个实施方案中，所述制剂呈胶囊或片剂形式。在一个实施方案中，所述制剂包含在胃液中大体上稳定的调释包衣。在另一个实施方案中，调释包衣可被肠道菌群中存在的微生物酶降解。再一个实施方案中，调释包衣可具有pH依赖性的溶解性和/或稳定性。在其它实施方案中，调释包衣可具有时间依赖性的侵蚀特性。

在各个实施方案中，调释制剂包含第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀和第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀(例如第一和第二剂量可以是给定剂量下的相同或不同抗产甲烷他汀，或第一和第二剂量可以是相同或不同剂量下的相同抗产甲烷他汀)。在各个实施方案中，第一剂量和第二剂量在不同时间和/或不同pH下并且在胃肠道的不同区域内释放。在一些实施方案中，第一和/或第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀包封在核心颗粒中。调释包衣可置于核心颗粒上方以形成调释颗粒。在某些实施方案中，所述制剂包含多个调释颗粒。在一个说明性实施方案中，所述制剂可呈胶囊形式。在另一个实施方案中，第一和第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀包封在一层内。调释包衣可置于所述层上方以形成调释层。在某些实施方案中，所述制剂包含多个调释层。在一个说明性实施方案中，所述制剂可呈多层片剂形式。

在一些实施方案中，第一剂量和第二剂量的抗产甲烷他汀在不同时间和或不同pH下释放。在说明性实施方案中，第一剂量可在十二指肠释放抗产甲烷他汀，而第二剂量可在回肠释放抗产甲烷他汀。在其它实施方案中，第一剂量可在小肠释放抗产甲烷他汀，而第二剂量可在大肠释放抗产甲烷他汀。

本发明的制剂还可包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述制剂还可包括防止或减少内酯开环的药剂，如酯酶抑制剂(例如葡萄柚汁；包括类黄酮组分，例如柚皮素(naringenin)、山奈酚(kaempferol)、桑色素(morin)、高良姜精(galangin)和槲皮素(quercetin)；例如草莓汁中的调味酯类混合物(例如苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丙酯、异丁酸苯乙酯、巴卡西林(bacampicillin)、酞氨苄西林(talampicillin)、苯甲酸对甲苯酯、对羟基苯甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酸辛酯和匹氨西林(pivampicillin))和/或对氧磷酶抑制剂(例如PON1或PON3抑制剂)。在一些实施方案中，所述制剂还可包括有机阴离子转运多肽(OATP)转运体的抑制剂，如绿茶提取物、表儿茶素没食子酸酯(ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)中的一种或多种。在一些实施方案中，OATP抑制剂在他汀释放之前释放。本发明的制剂还可包括附加治疗剂，通过非限制性实例的方式而言，例如促动力剂。

一方面，本发明提供了通过向有需要的受试者施用本文描述的制剂来抑制或减少产甲烷作用和/或甲烷积聚的方法。在一些实施方案中，受试者患有IBS，如IBS-C。在其它实施方案中，受试者患有肥胖。再一个实施方案中，受试者患有糖尿病。在各个方面中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用本文描述的制剂来治疗或预防任选地选自IBS(如IBS-C)、糖尿病和肥胖中的一种或多种的产甲烷菌相关病症的方法。

另一方面，本发明还提供了通过向有需要的受试者施用本文描述的制剂来治疗便秘的方法。本发明的再一方面提供了通过向有需要的受试者施用本文描述的制剂来治疗(例如减少或消除)肠内甲烷产生的方法。

附图说明

图1，图A和B描绘了呈包封珠粒形式的调释制剂的一些实施方案，该调释制剂在十二指肠释放第一他汀剂量而在回肠释放第二他汀剂量。

图2描绘了呈多层胶囊或片剂的用于向肠道递送他汀的调释制剂的实施方案(示出了说明性商用材料，有关材料在本领域中已知)。

图3，图A和B描绘了用于结肠递送的调释制剂的实施方案(示出了说明性商用材料，有关材料在本领域中已知)。

图4描绘了呈胶囊形式，向肠道递送一个或两个剂量的他汀的调释制剂的各个实施方案。

图5描绘了来自SYN-010(21mg)制剂的洛伐他汀的释放曲线。

图6示出了口服施用之后胃肠道内的洛伐他汀内酯估计水平。

图7描绘了用于评估在不同pH值下来自肠溶包衣小片(mini-tablet)的洛伐他汀释放的溶解方法。

图8描绘了SYN-010(42mg)胶囊在不同pH值下在2型装置内的溶解曲线。

图9示出了临床病例回顾的结果。图9A示出了绝对变化而图9B示出了在呼气甲烷与ALTOPREV剂量(每天15、30或60mg)从基线的百分比变化。图9C示出了绝对变化而图9D示出了在用ALTOPREV(每天15、30或60mg)治疗的患者中从呼气甲烷基线与基线呼气甲烷量(ppm)的百分比变化。

图10A显示7周高脂饮食增加了大鼠粪便中的史氏甲烷短杆菌定植。图10B显示高脂饮食还减少了大鼠中的粪便湿重。

图11显示在施用洛伐他汀后，回肠的史氏甲烷短杆菌与总细菌比率减小。

图12示出了在比格犬(beagle dog)口服施用不同洛伐他汀制剂之后洛伐他汀内酯(图A)和洛伐他汀β-羟酸(图B)的平均(n＝5)血浆浓度时间曲线。

发明详述

本发明部分基于对在有效治疗或预防产甲烷菌相关病症中有用，而避免副作用的制剂和方法的惊人发现。本发明尤其提供了包含在例如产甲烷菌相关病症，例如IBS(包括例如IBS-C)的治疗中有用的一种或多种抗产甲烷他汀的调释制剂。

如本文中所用，“抗产甲烷他汀”或“他汀”是指本领域已知用作降脂剂的HMG-CoA还原酶抑制剂的一类化合物。然而，他汀类化合物的早先使用不一定暗示了在产甲烷作用治疗中的作用机制。即，在一些实施方案中，他汀可抑制HMG-CoA还原酶，而在其它实施方案中可具有产生作用的另一种方式。例如，他汀可靶向产甲烷酶，例如以下的一种或多种：adh醇脱氢酶；fdh甲酸脱氢酶；fno F420依赖性NADP氧化还原酶；ftr甲酰基-MF：H4MPT甲酰基转移酶；fwd甲酰基-MF脱氢酶；hmd亚甲基-H4MPT脱氢酶；mch次甲基-H4MPT环化水解酶；mtdF420依赖性亚甲基-H4MPT脱氢酶；mer F420依赖性亚甲基-H4MPT还原酶；mtr甲基-H4MPT：CoM-甲基转移酶；mcr甲基-CoM还原酶；和mtaB甲醇：钴胺素甲基转移酶(7)异二硫化物还原酶体系。在一些实施方案中，他汀大体上不抑制HMG-CoA还原酶。

已将他汀全身性使用与不良副作用相关联，如肝酶水平升高和肌肉问题(例如，肌痛、横纹肌溶解和严重性肌病)。进一步地，已将他汀全身性使用与一些患者中的消化失调联系起来。本发明的调释制剂将施用的抗产甲烷他汀从肠道到体循环的吸收减到最少并减少与他汀相关的副作用或疾病恶化作用。另外，并非所有IBS-C或CIC患者都需要降脂治疗，所以理想地来自本发明的调释制剂的他汀全身性吸收将不足以提供总胆固醇(总C)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或载脂蛋白B(Apo B)或甘油三酯(TG)在临床上有意义的降低，或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在临床上有意义的降低(例如，6周时血清LDL-C水平降低少于5％)。

调释特性

一方面，本发明提供了包含至少一种抗产甲烷剂的调释制剂，其中所述制剂在胃部之后并进入肠道的一个或多个区域释放至少约60％的抗产甲烷剂，如抗产甲烷他汀。

在各个实施方案中，抗产甲烷剂是可以抑制甲烷产生，抑制产甲烷作用，或抑制产甲烷菌的生长和/或增殖的药剂。在一些方面中，抗产甲烷剂是不希望受理论约束，通常是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂的他汀羟酸分子或不希望受理论约束，通常是无效的HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀内酯。在一些方面中，将抗产甲烷剂称为“抗产甲烷他汀”或“他汀”。

一方面，本发明提供了包含至少一种抗产甲烷他汀的调释制剂，其中所述制剂在胃部之后进入肠道的一个或多个区域释放至少60％的抗产甲烷他汀

用于本发明的说明性他汀包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、依泊他汀、氟吲他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、维洛他汀及其药学上可接受的酯、前药、盐、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、活性代谢产物、共晶和其它生理功能衍生物。在一些实施方案中，所述他汀为普伐他汀。在另一个实施方案中，所述他汀为洛伐他汀。再一个实施方案中，所述他汀为辛伐他汀。在一些实施方案中，所述他汀呈内酯或羟酸形式。在一些实施方案中，抗产甲烷他汀为以下一种或多种的内酯形式：阿托伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、依泊他汀、氟吲他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、维洛他汀。在一些实施方案中，抗产甲烷他汀为以下一种或多种的羟酸形式：阿托伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、依泊他汀、氟吲他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、维洛他汀。

在一些实施方案中，抗产甲烷他汀为以下一种或多种的内酯形式：洛伐他汀、辛伐他汀和美伐他汀。在一些实施方案中，抗产甲烷他汀为洛伐他汀的内酯形式。

在各个实施方案中，抗产甲烷他汀(例如洛伐他汀)在通过本发明制剂递送的部位大体上呈内酯形式。例如，在一些实施方案中，胃肠道递送的呈内酯形式的抗产甲烷他汀(例如洛伐他汀)的量超过约95％，或超过约90％，或超过约85％，或超过约80％，或超过约75％，或超过约70％，或超过约65％，或超过约60％，或超过约55％，或超过约50％，或超过约25％。

在各个实施方案中，本发明的调释制剂设计用于直接释放(例如在摄入后)。在各个实施方案中，调释制剂可具有持续释放特性，即在很长一段时间在身体(例如胃肠道)内缓慢释放活性成分。在各个实施方案中，调释制剂可具有延迟释放特性，即在摄入后不立即释放活性成分；而是，延缓释放活性成分，直至胃肠道内的组合物较低；例如在小肠(例如，十二指肠、空肠、回肠中的一处或多处)或大肠(例如，盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分及直肠中的一处或多处)释放。例如，组合物可具有肠溶包衣以延迟活性成分的释放，直至其到达小肠或大肠。在一些实施方案中，在粪便中不存在大量的本发明的活性成分。

在各个实施方案中，本发明的调释制剂在胃部之后进入肠道的一个或多个区域释放(任选地作为第一次释放)至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在肠道内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在各个实施方案中，调释制剂在小肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在小肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在小肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在一个实施方案中，所述制剂在十二指肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在十二指肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在十二指肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在另一个实施方案中，所述制剂在空肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在空肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在空肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

再一个实施方案中，所述制剂在回肠和/或回盲连接内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在回肠和/或回盲连接内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在回肠和/或回盲连接内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在其它实施方案中，调释制剂在大肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在大肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在大肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在一个实施方案中，调释制剂在盲肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在盲肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在盲肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在另一个实施方案中，调释制剂在上行结肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在上行结肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在上行结肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

再一个实施方案中，在横行结肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在横行结肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在横行结肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

再一个实施方案中，在下行结肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在下行结肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在下行结肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在另一个实施方案中，在乙状结肠内释放(任选地作为第一次释放)抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，本发明的调释制剂在乙状结肠内释放至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的抗产甲烷他汀。例如，调释制剂在乙状结肠内释放至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗产甲烷他汀。

在某些实施方案中，调释制剂大体上不在胃部内释放抗产甲烷他汀。

在一些实施方案中，调释制剂是经肠溶包衣小片填充的HPMC胶囊，在不同肠道pH值下洛伐他汀从小片中释放。小片设计为通过胃部不变，然后向十二指肠释放少量洛伐他汀并向回盲连接和结肠释放大部分的洛伐他汀剂量。

在某些实施方案中，调释制剂在特定pH下释放抗产甲烷他汀。例如，在一些实施方案中，调释制剂在酸性环境中大体上稳定而在接近中性至碱性环境中大体上不稳定(例如迅速溶解或在物理上不稳定)。在一些实施方案中，稳定表明大体上不释放，而不稳定表明大体上释放。例如，在一些实施方案中，调释制剂在为约7.0或更低，或约6.5或更低，或约6.0或更低，或约5.5或更低，或约5.0或更低，或约4.5或更低，或约4.0或更低，或约3.5或更低，或约3.0或更低，或约2.5或更低，或约2.0或更低，或约1.5或更低，或约1.0或更低的pH下大体上稳定。在一些实施方案中，本制剂pH较低的区域稳定并且因此在例如胃部中大体上不释放。在一些实施方案中，调释制剂在为约1至约4或更低的pH下大体上稳定并且在更高的pH值下大体上不稳定。在这些实施方案中，调释制剂在胃部内大体上不释放。在这些实施方案中，调释制剂大体上在小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一处或多处)和/或大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠中的一处或多处)释放。在一些实施方案中，调释制剂在为约4至约5或更低的pH下大体上稳定而必然在更高的pH值下大体上不稳定并且因此在胃部和/或小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一处或多处)大体上不释放。在这些实施方案中，调释制剂大体上在大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠中的一处或多处)释放。在各个实施方案中，正如本领域已知可调节本文叙述的pH值以说明受试者的状态，例如是处于禁食还是餐后状态。

在一些实施方案中，调释制剂在胃液中大体上稳定而在肠液中大体上不稳定并且，因此，大体上在小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一处或多处)和/或大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠中的一处或多处)释放。

在一些实施方案中，调释制剂在胃液中稳定或在酸性环境中稳定。这些调释制剂在pH为约4至约5或更低的胃液，或pH为约4至约5或更低的人工胃液中，在约15或约30或约45或约60或约90分钟内，释放调释制剂内约30重量％或更少的抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂。本发明的调释制剂可在pH为4-5或更低的胃液，或pH为4-5或更低的人工胃液中，在约15或约30或约45或约60或约90分钟内，释放调释制剂内约0重量％至约30重量％、约0重量％至约25重量％、约0重量％至约20重量％、约0重量％至约15重量％、约0重量％至约10重量％、约5重量％至约30重量％、约5重量％至约25重量％、约5重量％至约20重量％、约5重量％至约15重量％、约5重量％至约10重量％的抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂。本发明的调释制剂可在pH为5或更低的胃液，或pH为5或更低的人工胃液中，在约15或约30或约45或约60或约90分钟内，释放调释制剂内约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的总抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂。

在一些实施方案中，调释制剂在肠液中不稳定。这些调释制剂在肠液或人工肠液中在约15或约30或约45或约60或约90分钟内，释放调释制剂内约70重量％或更多的抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂。在一些实施方案中，调释制剂在接近中性至碱性环境中不稳定。这些调释制剂在pH为约4-5或更高的肠液或pH为约4-5或更高的人工肠液中，在约15或约30或约45或约60或约90分钟内，释放调释制剂内约70重量％或更多的抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂。在接近中性至碱性环境中不稳定的调释制剂在pH高于约5的液体(例如，pH为约5至约14，约6至约14，约7至约14，约8至约14，约9至约14，约10至约14，或约11至约14的液体)中，在约5分钟至约90分钟，或约10分钟至约90分钟，或约15分钟至约90分钟，或约20分钟至约90分钟，或约25分钟至约90分钟，或约30分钟至约90分钟，或约5分钟至约60分钟，或约10分钟至约60分钟，或约15分钟至约60分钟，或约20分钟至约60分钟，或约25分钟至约90分钟，或约30分钟至约60分钟内，释放调释制剂内约70重量％或更多的抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂。

在一个实施方案中，在胃液中，调释制剂可保持基本完好，或者可基本不溶。延迟释放包衣的稳定性可为pH依赖性。pH依赖性的延迟释放包衣在酸性环境中(pH为约5或更低)将大体上稳定，而在接近中性至碱性环境中(pH高于约5)大体上不稳定。例如，延迟释放包衣在接近中性至碱性环境中大体上崩解或溶解，例如在小肠(例如十二指肠、空肠和回肠中的一处或多处)和/或大肠(例如盲肠、上行结肠、横行结肠、下行结肠和乙状结肠中的一处或多处)中发现。

人工胃液和人工肠液的实例包括但不限于，2005 Pharmacopeia 23NF/28USP inTest Solutions第2858页公开的那些和/或本领域技术人员已知的其它人工胃液和人工肠液，例如未用酶制备的人工胃液和/或肠液。

可选地，调释制剂的稳定性可为酶依赖性。酶依赖性的延迟释放包衣将在不含特定酶的液体中大体上稳定而在含该酶的液体中大体上不稳定。延迟释放包衣将在含适当酶的液体中基本上崩解或溶解。例如，通过使用仅在暴露于肠内的酶，如半乳甘露聚糖时释放活性成分的材料，产生酶依赖性对照。同样，调释制剂的稳定性可依赖于在肠道菌群中存在的微生物酶的存在下的酶稳定性。

在一些实施方案中，提供了一种双脉冲制剂。在各个实施方案中，本发明提供了在沿着肠道的不同位置，在不同时间和/或在不同pH下释放多个剂量的抗产甲烷他汀的调释制剂。在一个说明性实施方案中，调释制剂包含第一剂量的抗产甲烷他汀和第二剂量的抗产甲烷他汀，其中第一剂量和第二剂量在沿着肠道的不同位置，在不同时间和/或在不同pH下释放。例如，第一剂量在十二指肠处释放，而第二剂量在回盲连接和/或结肠处释放。在另一个实例中，第一剂量在空肠处释放，而第二剂量在回肠处释放。在其它实施方案中，第一剂量在沿着小肠的一个位置(例如，十二指肠)处释放，而第二剂量沿着大肠(例如，上行结肠)释放。在各个实施方案中，调释制剂可在沿着肠道的不同位置，在不同时间和/或在不同pH下释放至少一个剂量、至少两个剂量、至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、至少七个剂量或至少八个剂量的抗产甲烷他汀。每个单独剂量可包含相同他汀或可包含不同他汀。例如，调释制剂可释放多个剂量，第一剂量在十二指肠处释放而第二剂量和/或附加剂量在回盲连接和/或结肠处释放。

在一些实施方案中，双脉冲制剂是包含珠粒或小片的肠溶包衣胶囊，所述珠粒或小片包含抗产甲烷他汀和任选地附加治疗剂。在一些实施方案中，肠溶包衣胶囊在胃肠道的第一区域内溶解以释放珠粒或小片和/或第一群珠粒或小片在胃肠道的第二区域(与胃肠道的第一区域不同)内释放而第二群珠粒或小片在胃肠道的第三区域(与胃肠道的第一或第二区域不同)内释放。在一些实施方案中，可根据需要调整剂量/释放比(例如在不同位置释放多少药剂)。在一些实施方案中，肠溶包衣胶囊在十二指肠内溶解以释放珠粒或小片和/或第一群珠粒或小片在十二指肠内释放和/或第二群珠粒或小片在回盲连接内释放(参见，例如图1-4)。

在替代性实施方案中，双脉冲制剂是包含肠溶包衣珠粒或小片的水溶性胶囊，所述珠粒或小片包含抗产甲烷他汀和任选地附加治疗剂。说明性的水溶性胶囊包括但不限于明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在一些实施方案中，水溶性胶囊在胃肠道的第一区域内溶解以释放珠粒或小片和/或第一群珠粒或小片在胃肠道的第二区域(与胃肠道的第一区域不同)内释放而第二群珠粒或小片在胃肠道的第三区域(与胃肠道的第一或第二区域不同)内释放。在一些实施方案中，水溶性胶囊在胃部内溶解以释放珠粒或小片和/或第一群珠粒或小片在十二指肠内释放和/或第二群珠粒或小片在回盲连接和/或结肠内释放。

调释制剂和剂型

本发明的调释制剂还可包含药学上可接受的载体或赋形剂。正如本领域技术人员将认识到那样，所述制剂可呈适于预期用途和施用途径的任何合适形式。合适剂型的实例包括，例如口服和肠胃外剂型。

供口服使用的合适剂型包括，例如固体剂型如片剂、可分散粉剂、粒剂和胶囊。在一个实施方案中，调释制剂呈片剂形式。在另一个实施方案中，调释制剂呈胶囊形式。再一个实施方案中，调释制剂呈软凝胶胶囊形式。再一个实施方案中，调释制剂呈明胶胶囊形式。再一个实施方案中，调释制剂呈羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊形式。

在此类剂型中，活性化合物混有至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠、磷酸二钙等，和/或a)填充剂、稀释剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硅酸、微晶纤维素(例如，Avicel PH102)和烘焙专用糖等，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和共聚维酮如VA64和VA64Fine等，c)保湿剂如甘油等，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、交联聚合物如交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、可斯卡麦勒斯钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠等，e)溶液阻滞剂如石蜡等，f)吸收加速剂如季铵化合物等，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等，h)吸收剂如高岭土和膨润土等，i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠、山嵛酸甘油酯等，j)抗氧化剂如没食子酸丙酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(也称为依他酸或EDTA)等，k)粘度和分散剂如二氧化硅或硅石，及此类赋形剂的混合物。本领域的技术人员将认识到特定赋形剂呈口服剂型可具有两种或更多种功能。在为口服剂型，例如胶囊或片剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。

调释制剂可另外包括表面活性剂。适于本发明使用的表面活性剂包括但不限于任何药学上可接受的、无毒表面活性剂。适合用于本发明的组合物中的表面活性剂的类别包括但不限于聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯的混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇烷基酯、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨聚糖脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂及其混合物。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含一种或多种表面活性剂，包括但不限于硫酸月桂酯钠、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80和柠檬酸三乙酯。

调释制剂也可含有药学上可接受的增塑剂以获得所需机械性质，如柔性和硬度。此类增塑剂包括但不限于三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。

调释制剂也可包括一种或多种涂覆溶剂。可用于涂覆，例如延迟释放包衣组合物的一些更常见的溶剂包括异丙醇、丙酮、二氯甲烷等。

调释制剂也可包括一种或多种崩解剂。可以利用的说明性崩解剂包括但不限于交聚维酮如CL、CL-F、CL-SF或CL-M。

调释制剂也可包括一种或多种碱性物质。适合用于本发明的组合物中的碱性物质包括但不限于诸如磷酸、碳酸、柠檬酸等酸的钠、钾、钙、镁和铝盐及其它铝/镁化合物。另外该碱性物质可选自抗酸物质如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和氧化镁。

固体口服剂型可通过本领域已知的任何常规方法制备，例如活性化合物(例如他汀)与一种或多种合适赋形剂一起制粒(例如，湿法或干法制粒)。可选地，可使用常规方法如流化床或锅包衣法，使活性化合物分层到惰性核心(例如，那普瑞尔(nonpareil)/糖球或二氧化硅球)，或使用本领域已知的方法挤压且球化到含活性化合物的珠粒中。然后使用常规方法将此类珠粒掺入到片剂或胶囊中。

供口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体而言，为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯等，及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂如甜味剂、调味剂和芳香剂。

混悬剂，除活性化合物，还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶等，及其混合物。

包含本发明的治疗剂的制剂可便于呈单位剂型呈现并且可以通过制药领域公知的任何方法制备。此类方法通常包括使治疗剂与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，通过使治疗剂与液体载体、细分固体载体或两者均匀且紧密地缔合，并且然后，如有必要，使产物成型为所需制剂的剂型(例如，湿法或干法制粒、粉末掺混物等，接着使用本领域已知的常规方法压片)而制备所述制剂。

在各个实施方案中，本发明的调释制剂可利用一种或多种调释包衣，如延迟释放包衣以连同(任选地)其它治疗剂一起向胃肠道提供抗产甲烷他汀的有效、延迟而大量的递送。

在一个实施方案中，延迟释放包衣包括在酸性环境中大体上稳定而在接近中性至碱性环境中大体上不稳定的肠溶剂。在一个实施方案中，延迟释放包衣含有在胃液中大体上稳定的肠溶剂。肠溶剂可选自，例如甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和类聚合物(聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、虫胶或其它合适的肠溶包衣聚合物的溶液或分散物。类聚合物包括，例如FS 30D、L 30 D-55、L 100-55、L 100、L 12，5、L 12，5 P、RL 30 D、RL PO、RL 100、RL 12，5、RS 30 D、RS PO、RS 100、RS 12，5、NE30 D、NE 40 D、NM 30 D、S 100、S 12，5和S 12，5 P。类似聚合物包括MAE 30DP和MAE 100 P。在一些实施方案中，使用FS 30D、L 30 D-55、L100-55、L 100、L 12，5、L 12，5 P RL 30 D、RL PO、RL 100、RL 12，5、RS 30 D、RS PO、RS100、RS 12，5、NE 30 D、NE 40 D、NM 30 D、S 100、S 12，5 S 12，5 P、MAE 30DP和MAE 100 P中的一种或多种。在各个实施方案中，肠溶剂可以是前述溶液或分散物的组合。在某些实施方案中，与肠溶剂一起使用一种或多种包衣体系添加剂。例如，一种或多种PlasACRYL^TM添加剂可用作防粘剂包衣添加剂。说明性PlasACRYL^TM添加剂包括但不限于PlasACRYL^TM HTP20和PlasACRYL^TM T20。在一个实施方案中，PlasACRYL^TM HTP20配以L 30 D-55包衣。在另一个实施方案中，PlasACRYL^TM T20配以FS 30 D包衣。

在另一个实施方案中，延迟释放包衣在水溶液中时可随时间变化而降解，与溶液中的pH和/或酶的存在无关。此类包衣可包含非水溶性聚合物。因此其在水溶液中的溶解性不依赖于pH。如本文中所用的术语“非pH依赖性”意指聚合物的透水性及其释放药物成分的能力不是pH的函数和/或仅仅极轻微地依赖于pH。此类包衣可用于制备，例如持续释放制剂。合适的非水溶性聚合物包括不依赖于溶液的pH，在水性介质(例如水)中大体上不可溶的药学上可接受的无毒聚合物。合适的聚合物包括但不限于纤维素醚、纤维素酯或纤维素醚-酯，即其中纤维素骨架上的一些羟基被烷基取代而一些被烷酰基取代的纤维素衍生物。实例包括乙基纤维素、乙酰纤维素、硝酸纤维素等。不溶性聚合物的其它实例包括但不限于漆和丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物、具有低季铵含量的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物或其混合物等。不溶性聚合物的其它实例包括EUDRAGITEUDRAGIT和EUDRAGIT用于本发明的不溶性聚合物包括聚乙烯酯、聚乙烯缩醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物等。在一个实施方案中，结肠递送通过使用缓慢侵蚀蜡塞(例如，各种PEGS，包括例如PEG6000)实现。

再一个实施方案中，延迟释放包衣可被肠道菌群中存在的微生物酶降解。在一个实施方案中，延迟释放包衣可被小肠中存在的细菌降解。在另一个实施方案中，延迟释放包衣可被大肠中存在的细菌降解。

本发明提供了沿着胃肠道释放多个剂量的抗产甲烷他汀的调释制剂。可通过利用，例如多种颗粒类型或多层来调节此类制剂的总体释放特性。在一个实施方案中，可配制第一剂量的抗产甲烷他汀以在例如十二指肠内释放，而配制第二剂量以在例如回肠内延迟释放。在另一个实施方案中，可配制第一剂量的抗产甲烷他汀以在例如小肠内释放，而配制第二剂量以在例如大肠内延迟释放。可选地，沿着肠道在不同位置释放多个剂量。

在一个实施方案中，一个或多个剂量的抗产甲烷他汀可包封在核心颗粒中，例如呈微珠或小片形式。例如，第一剂量的抗产甲烷他汀可包封在涂有设计用于沿着肠道在第一位置释放的调释包衣的核心颗粒中，而第二剂量的抗产甲烷他汀可包封在涂有设计用于沿着肠道在第二位置释放的调释包衣的核心颗粒中。在各个实施方案中，所述制剂可包含多个此类调释颗粒。例如，所述制剂可呈包含多个微珠或多个小片的胶囊形式。例如，所述制剂可呈胶囊形式，例如包含多个肠溶包衣微珠或小片的明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在此类实施方案中，可利用微珠或小片的组合，其中每个微珠或小片设计为在特定时间点或位置释放。在一个替代性实施方案中，将所述制剂配制为胶囊内的胶囊，每个胶囊具有不同的时间或pH依赖性释放特性。

在一些实施方案中，所述制剂可包含特定比率的多个微珠或多个小片以便在特定时间点或位置释放指定量的活性成分。例如，所述制剂可包含特定比率的在第一位置(例如，十二指肠)或第一pH(例如，约5.5的pH)下释放的小片和在第二位置(例如，回盲连接或结肠)或第二pH(例如，约7.0的pH)下释放的小片。在一些实施方案中，该比率为约1∶10至约10∶1。例如，所述制剂可包含在第一pH(例如，约5.5的pH)下和在第二pH(例如，约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1或2∶1。在一个实施方案中，所述制剂可包含在第一pH(例如，约5.5的pH)下和在第二pH(例如，约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶2。在另一个实施方案中，所述制剂可包含在第一pH(例如，约5.5的pH)下和在第二pH(例如，约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶5。

在另一个实施方案中，一个或多个剂量的抗产甲烷他汀可包封在一层内。例如，第一剂量的抗产甲烷他汀可包封在涂有设计用于沿着肠道在第一位置释放的调释包衣的层中，而第二剂量的抗产甲烷他汀可包封在涂有设计用于沿着肠道在第二位置释放的调释包衣的层中。所述制剂可包含多个此类调释层。例如，所述制剂可呈多层片剂或多层胶囊或胶囊包胶囊(capsules within capsules)的形式。每一层可具有不同的时间或pH依赖性释放特性。

在以上实施方案中，具有延迟释放包衣的包衣颗粒或层还可经外涂层覆盖。可如对于其它包衣组合物所描述的那样涂覆外涂层。外涂层材料是药学上可接受的化合物，如单独或呈混合物使用的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。外涂层材料可防止涂有延迟释放包衣的颗粒的潜在聚集，保护延迟释放包衣在压缩过程中破裂或提高压片过程。

此外，在各个实施方案中，本文描述的药剂可呈药学上可接受的盐的形式，即适合接触人和其它动物组织使用，无异常毒性、刺激、变态应答等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中公知。所述盐可在治疗剂的最终分离和纯化期间原位制备，或单独地通过使游离碱官能团与合适的酸或游离酸官能团与适当的碱性部分反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环腺苷酸磺酸盐(camphersulfonate)、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。

在各个实施方案中，所述制剂包含至少一个微珠或小片。在一些实施方案中，每个微珠或小片包含约5-20重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)。例如，抗产甲烷他汀可按约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％存在。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约50-70重量％的片剂稀释剂(例如，约50重量％、约51重量％、约52重量％、约53重量％、约54重量％、约55重量％、约56重量％、约57重量％、约58重量％、约59重量％、约60重量％、约61重量％、约62重量％、约63重量％、约64重量％或约65重量％或约66重量％、约67重量％或约68重量％或约69重量％或约70重量％)。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约1-10重量％的片剂粘合剂(例如，约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％)。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约0.1-3.0重量％的粘度和分散剂(例如，约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％或约3.0重量％)。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约0.1-3.0重量％的润滑剂，例如，以利于压片(例如，约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％或约3.0重量％)。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约1-10重量％的片剂崩解剂(例如，约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％)。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约10-20重量％在约5.5或约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如，约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％)。

在各个实施方案中，所述制剂包含一种或多种，或两种或更多种，或三种或更多种，或四种或更多种，或五种或更多种，或所有抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)，抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)任选地分两个剂量；微晶纤维素(例如AvicelPH102)；共聚维酮(例如Kollidon VA64 Fine)；二氧化硅(例如Aerosil 200)；硬脂酸镁；交聚维酮(例如Kollidon CL或Kollidon CL-F)；其中第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀被在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物包封(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)；并且第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀被在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物包封(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)。

在各个实施方案中，所述制剂包含至少一个微珠或小片。每个微珠或小片包含约5-20重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)。例如，抗产甲烷他汀可按约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％存在。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约50-70重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)。例如，微晶纤维素可按约50重量％、约51重量％、约52重量％、约53重量％、约54重量％、约55重量％、约56重量％、约57重量％、约58重量％、约59重量％、约60重量％、约61重量％、约62重量％、约63重量％、约64重量％或约65重量％或约66重量％、约67重量％或约68重量％或约69重量％或约70重量％存在。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含按重量计约1-10％的共聚维酮(例如Kollidon VA64 Fine)。例如，共聚维酮可按约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％存在。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含按重量计约0.1-3.0％的二氧化硅(例如Aerosil 200)。例如，二氧化硅可按约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％或约3.0重量％存在。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约0.1-3.0重量％的硬脂酸镁(例如，约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％或约3.0重量％)。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含按重量计约1-10％的交聚维酮(例如Kollidon CL或KollidonCL-F)。例如，交聚维酮可按约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％存在。在一些实施方案中，每个微珠或小片还可包含约10-20重量％在约5.5(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)或约 7.0(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)的pH下溶解的肠溶性聚合物。例如，肠溶性聚合物可按约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％。

在一些实施方案中，所述制剂包含至少一个微珠或小片，每个微珠或小片包含约12重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)；约60重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)；约6重量％的共聚维酮(例如Kollidon VA64Fine)；约2重量％的二氧化硅(例如Aerosil 200)；约1重量％的硬脂酸镁；约5重量％的交聚维酮(例如Kollidon CL或Kollidon CL-F)；和约15重量％的在约5.5(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)或约 7.0(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYLT20和/或S 100)的pH下溶解的肠溶性聚合物。

在一些实施方案中，所述制剂包含至少一个微珠或小片，每个微珠或小片包含约12.2重量％的洛伐他汀内酯；约60.9重量％的微晶纤维素(Avicel PH102)；约6.1重量％的共聚维酮(Kollidon VA64 Fine)；约1.7重量％的二氧化硅(Aerosil 200)；约0.9重量％的硬脂酸镁；约5.2重量％的交聚维酮(Kollidon CL-F)；和约13.0重量％的EUDRAGIT L 30D-55+PlasACRYL HTP20包衣(在约5.5的pH下溶解)或约13重量％的EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20包衣(在约7.0的pH下溶解)。

在各个实施方案中，本制剂包含大于约10％、约13％、约15％或约17％或约20％或约25％的小片肠溶包衣厚度，例如EUDRAGIT，例如EUDRAGIT L 30 D-55或EUDRAGIT FS 30D。

在各个实施方案中，本发明的制剂可包含至少一个在第一pH(例如约5.5的pH)下释放的小片和至少一个在第二pH(例如约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶2。在此类实施方案中，该制剂按重量计可包含约5-20％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)。例如，抗产甲烷他汀可按约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的整个制剂存在。在一些实施方案中，该制剂还可包含约30-60重量％的片剂稀释剂(例如，约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约1-10重量％的片剂粘合剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约0.1-3.0重量％的粘度和分散剂(例如，约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3.0％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约0.1-3.0重量％的润滑剂，例如，以利于压片(例如，约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3.0％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约1-10重量％的片剂崩解剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约0.5-10重量％在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYLHTP20)。例如，在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物在制剂中可按约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％存在。在一些实施方案中，该制剂还可包含按约1-15重量％在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)。例如，在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物在制剂中可按约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％存在。在此类实施方案中，抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)可分两个剂量释放。第一剂量的抗产甲烷他汀被在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物包封；并且第二剂量的抗产甲烷他汀被在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物包封。

例如，该制剂可包含至少一个在第一pH(例如约5.5的pH)下释放的小片和至少一个在第二pH(例如约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶2。该制剂可包含约9重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)；约42重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)；约4重量％的共聚维酮(例如Kollidon VA64Fine)；约1重量％的二氧化硅(例如Aerosil 200)；约0.5重量％的硬脂酸镁；约4重量％的交聚维酮(例如Kollidon CL或Kollidon CL-F)；约3重量％在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)；和约6重量％在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)。

在另一个实例中，该制剂可包含至少一个在第一pH(例如约5.5的pH)下释放的小片和至少一个在第二pH(例如约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶2。该制剂可包含约8.5重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)；约42.4重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)；约4.2重量％的共聚维酮(例如Kollidon VA64 Fine)；约1.2重量％的二氧化硅(例如Aerosil 200)；约0.6重量％的硬脂酸镁；约3.6重量％的交聚维酮(例如Kollidon CL或Kollidon CL-F)；约3重量％在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)；和约6.1重量％在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT FS 30D+PlasACRYL T20和/或S 100)。

在另一个实施方案中，该制剂可包含至少一个在第一pH(例如约5.5的pH)下释放的小片和至少一个在第二pH(例如约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶5。在此类实施方案中，该制剂可包含约5-20重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)。例如，抗产甲烷他汀可按约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的整个制剂存在。在一些实施方案中，该制剂还可包含约30-60重量％的片剂稀释剂(例如，约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约1-10重量％的片剂粘合剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约0.1-3.0重量％的粘度和分散剂(例如，约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3.0％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约0.1-3.0重量％的润滑剂，例如，以利于压片(例如，约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3.0％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约1-10重量％的片剂崩解剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％)。在一些实施方案中，该制剂还可包含约0.5-10重量％在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)。例如，在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物在制剂中可按约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％存在。在一些实施方案中，该制剂还可包含约1-15重量％在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)。例如，在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物在制剂中可按约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％存在。在此类实施方案中，抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)可分两个剂量释放。第一剂量的抗产甲烷他汀被在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物包封；并且第二剂量的抗产甲烷他汀被在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物包封。

例如，该制剂可包含至少一个在第一pH(例如约5.5的pH)下释放的小片和至少一个在第二pH(例如约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶5。该制剂可包含约10重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)；约50重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)；约5重量％的共聚维酮(例如Kollidon VA64Fine)；约1重量％的二氧化硅(例如Aerosil 200)；约0.5重量％的硬脂酸镁；约4重量％的交聚维酮(例如Kollidon CL或Kollidon CL-F)；约2重量％在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)；和约9重量％在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)。

在另一个实例中，该制剂可包含至少一个在第一pH(例如约5.5的pH)下释放的小片和至少一个在第二pH(例如约7.0的pH)下释放的小片，比率为1∶5。该制剂可包含约10重量％的抗产甲烷他汀(其在一些实施方案中为洛伐他汀，而在其它实施方案中为洛伐他汀内酯)；约50重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)；约5重量％的共聚维酮(例如Kollidon VA64 Fine)；约1.4重量％的二氧化硅(例如Aerosil 200)；约0.7重量％的硬脂酸镁；约4.3重量％的交聚维酮(例如Kollidon CL或Kollidon CL-F)；约1.8重量％在约5.5的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20)；和约8.9重量％在约7.0的pH下溶解的肠溶性聚合物(例如EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20和/或S 100)。

根据本发明使用的治疗剂或其药学上可接受的盐可依靠化合物中一个或多个不对称或手性中心的存在而表现出立体异构现象。本发明考虑到了各种立体异构体及其混合物。所需对映异构体可通过本领域公知的方法由可商购获得的手性原材料通过手性合成获得，或者可使用已知技术由对映异构体混合物通过分离而获得。

如本文中所用的溶剂化物是指指定治疗剂的药学上可接受的溶剂化物形式，其保持此类药剂的生物效能。溶剂化物的实例包括与(例如)水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的本发明的治疗剂。

如本文中所用，前药是指在生理条件下或通过溶剂分解或代谢(例如，在体内)转化成有药物活性的指定药剂的治疗剂。

如本文中所用，活性代谢产物是指指定治疗剂通过在体内的代谢作用生成的药理学活性产物。

如本文中所用，共晶是指两个或更多个欠缺稳定性的分子通过非共价相互作用的物理缔合。这种分子复合物的一个或多个组分在晶格内提供了稳定骨架。在某些情况下，客体分子作为脱水产物或溶剂化物掺入晶格内。

施用和剂量

将认识到，根据本发明要施用的抗产甲烷他汀的实际剂量将根据特定化合物、特定剂型和施用模式变化。本领域的技术人员可考虑到可改变抗产甲烷他汀的作用的许多因素(例如，体重、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、受试者状况、药物组合、遗传素因和反应敏感性)。施用可在最大耐受剂量内连续进行或分一个或多个离散剂量进行。对于一组给定病状的最佳施用率可由本领域的技术人员使用常规剂量施用试验来确定。

单独剂量的抗产甲烷他汀可呈单位剂型(例如，片剂或胶囊)施用，含有例如约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg活性成分，每个单位剂型约0.1mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约1mg，或每个单位剂型约5mg至约80mg。例如，单位剂型可为约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg或约100mg，包括之间的所有值和范围。在一个实施方案中，单独剂量的抗产甲烷他汀可呈含有21mg活性成分的单位剂型。在另一个实施方案中，单独剂量的抗产甲烷他汀可呈含有42mg活性成分的单位剂型。

在一个实施方案中，抗产甲烷他汀按以下量施用：每天约0.01mg至约100mg，每天约0.1mg至约100mg，每天约0.1mg至约95mg，每天约0.1mg至约90mg，每天约0.1mg至约85mg，每天约0.1mg至约80mg，每天约0.1mg至约75mg，每天约0.1mg至约70mg，每天约0.1mg至约65mg，每天约0.1mg至约60mg，每天约0.1mg至约55mg，每天约0.1mg至约50mg，每天约0.1mg至约45mg，每天约0.1mg至约40mg，每天约0.1mg至约35mg，每天约0.1mg至约30mg，每天约0.1mg至约25mg，每天约0.1mg至约20mg，每天约0.1mg至约15mg，每天约0.1mg至约10mg，每天约0.1mg至约5mg，每天约0.1mg至约3mg，每天约0.1mg至约1mg，或每天约5mg至约80mg。在各个实施方案中，抗产甲烷他汀按以下日剂量施用：约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg或约100mg，包括之间的所有值和范围。在一个实施方案中，抗产甲烷他汀按每天21mg的量施用。在另一个实施方案中，抗产甲烷他汀按每天42mg的量施用。

在一些实施方案中，抗产甲烷他汀(例如，他汀)的合适剂量在约0.01mg/kg至约10mg/kg受试者体重的范围内，例如，约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg，1.9mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg体重，包括之间的所有值和范围。在其它实施方案中，抗产甲烷他汀的合适剂量在约0.01mg/kg至约10mg/kg体重的范围内，在约0.01mg/kg至约9mg/kg体重的范围内，在约0.01mg/kg至约8mg/kg体重的范围内，在约0.01mg/kg至约7mg/kg体重的范围内，在约0.01mg/kg至约6mg/kg体重的范围内，在约0.05mg/kg至约5mg/kg体重的范围内，在约0.05mg/kg至约4mg/kg体重的范围内，在约0.05mg/kg至约3mg/kg体重的范围内，在约0.05mg/kg至约2mg/kg体重的范围内，在约0.05mg/kg至约1.5mg/kg体重的范围内，或在约0.05mg/kg至约1mg/kg体重的范围内。

根据本发明的某些实施方案，抗产甲烷他汀可以，例如每天施用一次以上，约每天一次、约每隔一天一次、约每三天一次、约每周一次、约每两周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次。

在各个实施方案中，可以在正禁食的患者中施用抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，可以在就餐患者中施用抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，可以在餐后患者中施用抗产甲烷他汀。在各个实施方案中，患者食用要素饮食。可食全肠内营养(TEN)制剂，也称为“要素饮食”可商购获得，例如VIVONEX T.E.N.(Nestle)及其变体等。有用的全肠内营养制剂满足受试者的所有营养需求，含有游离氨基酸、碳水化合物、脂质和所有必需维生素和矿物质，但是呈易于在上消化道吸收的形式，从而使产甲烷菌互养微生物失去或“缺乏”它们用于增殖的至少一些营养素。因此，抑制产甲烷菌互养微生物。

附加药剂和联合疗法或共同配制(Co-Formulation)/患者选择

本制剂的施用可与附加治疗剂组合。附加治疗剂和本制剂的共同施用(Co-administration)可以是同时或依序的。进一步地本制剂可包含附加治疗剂(例如经由共同配制)。

在一些实施方案中，本发明的调释制剂与附加治疗剂组合施用。在一个实施方案中，附加治疗剂和抗产甲烷他汀组合成单一调释制剂。在一些实施方案中，治疗和/或预防的方法包括向正在接受用附加治疗剂治疗的受试者施用本发明的调释制剂。

在一个实施方案中，同时向受试者施用附加药剂和抗产甲烷他汀。如本文中所用术语“同时”，意指附加药剂和抗产甲烷他汀施用时间间隔不超过约60分钟，如不超过约30分钟、不超过约20分钟、不超过约10分钟、不超过约5分钟或不超过约1分钟。附加药剂和抗产甲烷他汀的施用可以是通过单一制剂(例如，包含附加药剂和抗产甲烷他汀的制剂)或单独制剂(例如，包括附加药剂的第一制剂和包括抗产甲烷他汀的第二制剂)的同时施用。

如果其施用时间使得附加药剂和抗产甲烷他汀的药理学活性在时间上重叠，从而发挥组合疗效，则共同施用不需要同时施用附加治疗剂。例如，附加药剂和抗产甲烷他汀可依序施用。如本文中所用术语“依序”意指，附加药剂和抗产甲烷他汀施用时间间隔超过约60分钟。例如，附加药剂和抗产甲烷他汀依序施用的间隔时间可以超过约60分钟、超过约2小时、超过约5小时、超过约10小时、超过约1天、超过约2天、超过约3天或超过约1周。最佳施用时间将取决于施用的附加药剂和抗产甲烷他汀的代谢率、排泄率和/或药效学活性。可以先施用附加药剂或抗产甲烷他汀。

再一个实施方案中，同时向受试者施用附加治疗剂和抗产甲烷他汀，但在胃肠道中附加治疗剂和抗产甲烷他汀从其各自剂型(或者如果共同配制，则为单一单位剂型)中的释放依序发生。

共同施用也不需要通过相同施用途径向受试者施用附加治疗剂。相反，每种治疗剂可以通过任何适当途径，例如经肠胃外或非肠胃外施用。

本发明的制剂可包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该制剂还可包括防止或减少内酯开环的药剂，如酯酶抑制剂(例如，葡萄柚汁或组分柚皮素、山奈酚)和/或对氧磷酶抑制剂(例如PON1或PON3抑制剂)。在一些实施方案中，酯酶抑制剂和/或对氧磷酶抑制剂是以下的一种或多种：胺碘酮(amiodarone)、阿那曲唑(anastrozole)、阿奇霉素(azithromyzcin)、大麻素(cannabinoid)、西咪替丁(cimetidine)、克拉霉素(clarithromycin)、克霉唑(clotrimazolem)、环孢霉素(cyclosporine)、达那唑(danazol)、地拉韦啶(delavirdine)、地塞米松(dexamethasone)、二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate)、地尔硫卓(diltiazem)、dirithyromycin、双硫仑(disulfiram)、恩他卡朋(entacapone)、红霉素(erythromycin)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、氟康唑(fluconazole)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoaxamine)、孕二烯酮(gestodene)、葡萄柚汁、茚地那韦(indinavir)、异烟肼(isoniazid)、酮康唑(ketoconazole)、甲硝哒唑(metronidazole)、米贝拉地尔(mibefradil)、咪康唑(miconazole)、萘法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、诺氟沙星(norfloxacin)、诺氟西汀(norfluoxetine)、奥美拉唑(omeprazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、帕罗西汀(paroxetine)、丙氧芬(propoxyphene)、奎尼丁(quinidine)、奎宁(quinine)、奎奴普丁(quinupristine)和达福普汀(dalfopristin)、雷尼替丁(ranitidine)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、舍吲哚(sertindole)、舍曲林(sertraline)、曲格列酮(troglitazone)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、丙戊酸(valproic acid)和/或选自羟吲哚(oxindole)、靛红(isatin)、δ-戊内酰胺、ε-己内酰胺、2-羟基喹啉及3，4-二氢-2(1H)-喹啉和M溴-ε-己内酰胺的内酰胺。

在各个实施方案中，本发明的调释制剂与有机阴离子转运多肽(OATP)转运体的抑制剂组合施用。在一个实施方案中，OATP抑制剂和抗产甲烷他汀组合成单一调释制剂。不希望受理论约束，据信OATP抑制剂的包括将抗产甲烷他汀从肠道的吸收减到最少和/或减少了抗产甲烷他汀的肠肝循环，从而最大化肠道内抗产甲烷他汀的保持并最小化抗产甲烷他汀的任何潜在全身性副作用。说明性OATP抑制剂包括但不限于葡萄柚汁或葡萄柚汁组成部分如(柚皮苷(naringin)和橙皮苷(hesperidin))、橙汁和橙汁组成部分、苹果汁和苹果汁组成部分及绿茶和绿茶提取物(如表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG))。在一个实施方案中，在抗产甲烷他汀释放之前，OATP抑制剂在肠道内释放。

在一个实施方案中，附加治疗剂是促进物质移动通过肠道的促动力剂。说明性的促动力剂包括但不限于普卡必利(prucalopride)(例如RESOLOR)或大环内酯类抗生素如红霉素(erythromycin)。在另一个实施方案中，附加治疗剂是缓解腹痛的天然产物如薄荷油。

本发明还考虑到用于治疗便秘的附加治疗剂的用途，附加治疗剂例如泻药、鸟苷酸环化酶C激动剂(例如利那洛肽(linaclotide))、血清素激动剂(例如，普卢卡必利(prucalorpride)、替加色罗(tegaserod))、氯通道激动剂(例如，鲁比前列酮(lubiprostone))及其组合。

在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗IBS(包括IBS-C)的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是选择性氯通道活化剂，包括例如源自前列腺素如鲁比前列酮(例如AMITIZA)和美国专利第5,284,858、6,414,016和6,583,174号中描述的那些化合物的分子，所述美国专利的内容据此通过引用整体并入。在一些实施方案中，附加治疗剂是增加氯化物和/或水在肠道中的分泌和/或软化粪便和/或刺激排便的药剂，包括肽药剂，例如利那洛肽(例如LINZESS)和美国专利第7,304,036号中描述的那些化合物，所述美国专利的内容据此通过引用整体并入。在一些实施方案中，附加治疗剂是放松结肠和/或减缓废弃物移动通过小肠的药剂。在一些实施方案中附加治疗剂是5-HT₃拮抗剂，包括但不限于阿洛司琼(alosetron)(例如LOTRONEX)。

在一些实施方案中，附加治疗剂是起外周选择性κ-阿片激动剂的作用的小分子，例如，EMD-61753((N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-2，2-二苯基-乙酰胺盐酸盐，ASMADOLINE)和美国专利第US 6,344,566号中描述的那些化合物，所述美国专利的内容据此通过引用整体并入。在一些实施方案中，附加治疗剂是缩胆囊素拮抗剂，例如对CCK_A亚型有选择性和/或抑制胃肠运动并减少胃液分泌的缩胆囊素拮抗剂，例如右氯谷胺(Dexloxiglumide)((4R)-4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-5-(3-甲氧基丙基戊基氨基)-5-氧代戊酸)和美国专利第US 5,602,179号中描述的那些化合物，所述美国专利的内容据此通过引用整体并入。在一些实施方案中，附加治疗剂是他喷他多(tapentadol)(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)，如美国专利公布第2013/0116334号中所述，其内容据此通过引用整体并入。

在一些实施方案中，附加治疗剂是泻药，包括但不限于渗透性泻药(例如，碳酸镁、氢氧化镁(例如氧化镁乳剂(Milk of Magnesia))、氧化镁、过氧化镁、硫酸镁、乳果糖、乳糖醇、硫酸钠、季戊四醇、聚乙二醇、甘露糖醇、磷酸钠、山梨糖醇、柠檬酸镁、酒石酸钠、laminarid和聚乙二醇(例如，含聚乙二醇的产品如MOVICOL和聚乙二醇3350或SOFTLAX、MIRALAX、DULCOLAX BALANCE、CLEARLAX、OSMOLAX或GLYCOLAX、GOLYTELY、GAVILYTE C、NULYTELY、GLYCOLAX、FORTRANS、TRILYTE、COLYTE、HALFLYTELY、SOFTLAX、LAX-A-DAY、CLEARLAX和MOVIPREP)。在一些实施方案中，附加治疗剂是泻药，包括但不限于刺激性泻药(例如，SENOKOT)。还提供了接触性泻药(例如，酚汀(oxyphenisatine)、比沙可啶(bisacodyl)、丹蒽醌(dantron)、酚酞(phenolphthalein)、蓖麻油、番泻苷(sennaglycosides)、鼠李(cascara)、匹克硫酸钠(sodium picosulfate)和双酚沙丁(bisoxatin))和容积性泻药(例如卵叶车前子(ispaghula)、羟乙基纤维素乙基醚(ethulose)、梧桐子(sterculia)、亚麻籽、甲基纤维素、小麦(triticum)和聚卡波非钙(polycarbophil calcium))。在一些实施方案中，附加治疗剂是灌肠剂，例如十二烷基硫酸钠、磷酸钠、比沙可啶、丹蒽醌、甘油、油和山梨糖醇。外周阿片拮抗剂，例如爱维莫潘(alvimopan)和甲基纳曲酮(methylnaltrexone)，以及前列腺素，例如鲁比前列酮在一些实施方案中也是附加治疗剂。同样，利那洛肽、普卡必利和替加色罗可以是附加治疗剂。

在一些实施方案中，附加治疗剂是用于长期疼痛和痉挛的药剂，包括但不限于抗胆碱能药(解痉药)，例如双环胺(BENTYL)和或抗抑郁药，包括例如地昔帕明(desipramine)(例如，NORPRAMIN)、丙咪嗪(imipramine)(TOFRANIL)或去甲替林(nortriptyline)(PAMELOR)，其任选地在低剂量下施用。在低剂量下，它们可以帮助缓解IBS引起的疼痛。

在一些实施方案中，附加治疗剂是纤维补充物，例如车前草(psyllium)(METAMUCIL)或甲基纤维素(CITRUCEL)。

在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗肥胖的药剂。说明性药剂包括但不限于奥利司他(orlistat)、氯卡色林(loracaserin)、芬特明-托吡酯(phentermine-topiramate)、西布曲明(sibutramine)、利莫那班(rimonabant)、艾塞那肽(exenatide)、普兰林肽(pramlintide)、芬特明(phentermine)、苄非他明(benzphetamine)、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非他酮(bupropion)和二甲双胍(metformin)。在各个实施方案中，附加治疗剂是干扰身体吸收食物中的特定营养素的能力的药剂，如奥利司他、葡甘露聚糖和瓜耳胶。抑制食欲的药剂也在附加药剂中，例如儿茶酚胺及其衍生物(如芬特明和其它基于安非他明(amphetamine)的药物)、各种抗抑郁剂和情绪稳定剂(例如安非他酮和托吡酯)、食欲抑制剂(例如右旋安非他明(dexedrine)、地高辛(digoxin))。增加身体代谢的药剂也在附加药剂中。在一些实施方案中，附加药剂可选自食欲抑制剂、神经递质再摄取抑制剂、多巴胺能激动剂、血清素能激动剂、GABA能信号抑制剂、抗惊厥药、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、物质P(NKl)受体拮抗剂、黑素皮质素受体激动剂和拮抗剂、脂酶抑制剂、脂肪吸收抑制剂、能量摄入或代谢调控剂、大麻素受体调节剂、用于治疗成瘾的药剂、用于治疗代谢综合征的药剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂和二肽基肽酶4(DPP-4)拮抗剂。在一些实施方案中，附加药剂可选自安非他明、苯二氮(benzodiazepine)、磺酰脲、美格列奈(meglitinide)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、双胍(biguanides)、β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂、芬特明(phenlermine)、西布曲明、氯卡色林、新利司他(cetilistat)、利莫那班、它拉那班(taranabant)、托吡酯、加巴喷丁(gabapentin)、丙戊酸盐、氨己烯酸(vigabatrin)、安非他酮、噻加宾(tiagabine)、舍曲林、氟西汀、曲唑酮(trazodone)、唑尼沙胺(zonisamide)、哌甲酯(methylphenidate)、伐伦克林(varenicline)、纳曲酮(naltrexone)、安非拉酮、苯甲曲秦、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、格列美脲(glimepiride)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglilazone)和西他列汀(sitagliptin)。

在一个实施方案中，附加治疗剂是用于治疗前期糖尿病、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐症或高血糖的药剂。药物的实例包括但不限于α-葡糖苷酶抑制剂、糊精类似物、二肽基肽酶-4抑制剂、GLP1激动剂、美格列脲、磺酰脲、双胍、噻唑烷二酮(TZD)和胰岛素。此类药剂另外的实例包括溴隐亭(bromocriptine)和Welchol。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)。糊精类似物的实例为普兰林肽(pramlintide)。二肽基肽酶-4抑制剂的实例包括但不限于沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀、维达列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。GLP1激动剂的实例包括但不限于利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽、艾塞那肽缓释剂。美格列奈的实例包括但不限于那格列奈和瑞格列奈。磺酰脲的实例包括但不限于氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、妥拉磺脲(tolazamide)和甲磺丁脲(tolbutamide)。双胍的实例包括但不限于二甲双胍、Riomet、格华止(Glucophage)、格华止XR、Glumetza。噻唑烷二酮的实例包括但不限于罗格列酮和吡格列酮。胰岛素的实例包括但不限于门冬胰岛素(Aspart)、地特胰岛素(Detemir)、甘精胰岛素(Glargine)、赖谷胰岛素(Glulisine)和赖脯胰岛素(Lispro)。组合药物的实例包括但不限于格列吡嗪/二甲双胍、格列本脲/二甲双胍、吡格列酮/格列美脲、吡格列酮/二甲双胍、瑞格列奈/二甲双胍、罗格列酮/格列美脲、罗格列酮/二甲双胍、沙格列汀/二甲双胍、西他列汀/辛伐他汀、西他列汀/二甲双胍、利拉利汀/二甲双胍、阿格列汀/二甲双胍和阿格列汀/吡格列酮。

在另一个实施方案中，附加治疗剂为益生菌。在一些实施方案中，可采用含有低残留物质的肠溶性饮食制剂，如美国专利8，110，177(其内容通过引用并入本文)中描述的预先消化的或碱性氨基酸制剂及其它方法和产物。再一实施方案中，此类低残留肠溶性饮食制剂可配制成低碳水化合物和低脂形式，有或无可能对减重和糖尿病特别有用的立即或持续释放的他汀或红曲米。在各个实施方案中，益生菌可包括以下说明性细胞：大肠杆菌(E.coli)Nissle 1917，一种乳杆菌(例如，嗜酸乳杆菌，短乳杆菌(Lactobacillusbrevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、植物乳杆菌(L.plantarum)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、鼠李糖发酵乳杆菌(Rhamnosus L.fermentum)、高加索乳杆菌(L.caucasicus)、瑞士乳杆菌(L.helveticus)、乳酸乳杆菌(L.lactis)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)和干酪乳杆菌(L.casei))或双歧杆菌(两岐双岐杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis))嗜热链球菌(Streptococcus thermophiles)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。其它合适的益生菌和益生元例如在R.Spiller，AlimentPharmacol Ther 28，385-396中有公开，其内容据此通过引用整体并入。

在一些实施方案中，选择和/或施用任选地抑制产甲烷菌，例如双歧杆菌(Bifidobacterium spp.)或乳杆菌(Lactobacillus species)或菌株，例如嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌)、副干酪乳杆菌亚种(L.paracasei subsp.paracasei)或干酪乳杆菌代田株(L.casei Shirota)或益生菌酵母类(Saccharomyces)(例如，酿酒酵母(S.cerevisiae))的益生菌剂。抑制产甲烷作用的益生菌剂可在药学上可接受的可摄取制剂中，例如在胶囊中施用，或对于一些受试者而言，消耗补充有接种体的食物是有效的，例如牛奶、酸奶、乳酪、肉或其它可发酵的食物制剂。益生菌剂可以抑制产甲烷菌的生长，例如通过与产甲烷菌竞争生长并且因此减少或抑制产甲烷菌的生长。

治疗方法

一方面，本发明提供了在有需要的受试者中通过向肠道(即小肠和/或大肠)施用包含至少一种抗产甲烷剂，如本文所述的产甲烷他汀的调释制剂，治疗或预防产甲烷菌相关病症的方法。

在一些实施方案中，产甲烷菌相关病症是由以下一项或多项导致、引起或与之相关的疾病或病症或疾患：产甲烷菌的存在或缺乏异常、产甲烷菌的水平异常、产甲烷菌过度生长、产甲烷菌水平升高、肠内甲烷水平升高、耗氢产甲烷菌对氢过度清除或产甲烷菌单独的或与非产甲烷菌互养生物在异常位置内(例如小肠而非大肠内)的定植。

说明性的产甲烷菌相关病症包括但不限于肠内产甲烷菌定植、IBS、IBS-C、IBS-M、便秘、糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性、代谢综合征、肥胖、便秘、慢性便秘、慢性假性肠梗阻、全身性硬化症、全身性狼疮、红斑、皮肌炎/多肌炎、结节性多动脉炎、混合结缔组织病、类风湿性关节炎、脊髓损伤、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、甲状腺机能减退/甲状旁腺机能减退、先天性巨结肠症(Hirschsprung’s disease)、查加斯病(Chagas’disease)、肠神经节细胞减少症和埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos Syndrome)。

一方面，本发明提供了通过向有需要的受试者的肠道(例如，小肠和/或大肠)施用包含至少一种抗产甲烷剂，如本文所述的抗产甲烷他汀的调释制剂，减少或消除胃肠道内甲烷的产生和/或积聚的方法。另一方面，本发明提供了通过向有需要的受试者的肠道(例如，小肠和/或大肠)施用包含至少一种抗产甲烷剂，如本文所述的抗产甲烷他汀的调释制剂，减少或消除胃肠道内例如由产甲烷菌所产生的甲烷的方法。

在各个实施方案中，产甲烷菌是产生代谢副产物甲烷的微生物。产甲烷菌被分类为古生菌。产甲烷菌的实例包括但不限于布氏甲烷杆菌(Methanobacterium bryantii)、甲酸甲烷杆菌(Methanobacterium formicum)、嗜树木甲烷短杆菌(Methanobrevibacterarboriphilicus)、戈特沙尔克甲烷短杆菌(Methanobrevibacter gottschalkii)、瘤胃甲烷短杆菌(Methanobrevibacter ruminantium)、史氏甲烷短杆菌、Methanocalculuschunghsingensis、布氏拟甲烧球菌(Methanococcoides burtonii)、杂色甲烷球菌(Methanococcus aeolicus)、Methanococcus deltae、詹氏甲烷球菌(Methanococcusjannaschii)、海藻产甲烷球菌(Methanococcus maripaludis)、万氏甲烷球菌(Methanococcus vannielii)、拉布雷亚甲烷粒菌(Methanocorpusculum labreanum)、Methanoculleus bourgensis(奥兰汤基产甲烷菌(Methanogenium olentangyi)、布尔日产甲烷菌(Methanogenium bourgense))、黑海甲烷袋状菌(Methanoculleus marisnigri)、泥游甲烷泡菌(Methanofollis liminatans)、卡里亚萨产甲烷菌(Methanogenium cariaci)、寒冷产甲烷菌(Methanogenium frigidum)、嗜有机产甲烷菌(Methanogeniumorganophilum)、沃氏产甲烷菌(Methanogenium wolfei)、活动甲烷微菌(Methanomicrobium mobile)、甲烷嗜热菌(Methanopyrus kandleri)、Methanoregulaboonei、联合鬃毛甲烷菌(Methanosaeta concilii)、嗜热甲烷丝菌(Methanosaetathermophile)、乙酸甲烷八叠球菌(Methanosarcina acetivorans)、巴氏甲烷八叠球菌(Methanosarcina barkeri)、马氏甲烷八叠球菌(Methanosarcina mazei)、斯氏甲烷球形菌(Methanosphaera stadtmanae)、亨氏甲烷螺菌(Methanospirillium hungatei)、德氏嗜热甲烷杆菌(Methanothermobacter defluvii)(德氏甲烷杆菌(Methanobacteriumdefluvii))、热自养甲烷热杆菌(Methanothermobacter thermautotrophicus)(嗜热自养甲烷杆菌(Methanobacterium thermoautotrophicum))、弯曲甲烷热杆菌(Methanothermobacter thermoflexus)(弯曲甲烷杆菌(Methanobacteriumthermoflexum))、沃氏甲烷嗜热杆菌(Methanothermobacter wolfei)(沃氏甲烷杆菌(Methanobacterium wolfei))和Methanothrix sochngenii。

一方面，本发明提供了减少或消除胃肠道中史氏甲烷短杆菌产生的甲烷的方法。另一方面，本发明提供了通过向有需要的受试者的肠道(即，小肠和/或大肠)施用包含至少一种抗产甲烷剂，如本文所述的抗产甲烷他汀的调释制剂，减少或消除胃肠道中由史氏甲烷短杆菌产生的甲烷的方法。在一些实施方案中，施用包含至少一种抗产甲烷剂的调释制剂减少或消除了小肠(例如，十二指肠、空肠、回肠中的一处或多处)中由史氏甲烷短杆菌产生的甲烷。在一个实施方案中，施用包含至少一种抗产甲烷剂的调释制剂减少或消除了回肠中由史氏甲烷短杆菌产生的甲烷。在一些实施方案中，施用包含至少一种抗产甲烷剂的调释制剂减少或消除了大肠(例如，盲肠、结肠的上行、横行、下行或乙状部分及直肠中的一处或多处)中由史氏甲烷短杆菌产生的甲烷。

一方面，本发明提供了减少或消除胃肠道中源自史氏甲烷短杆菌的甲烷的方法。另一方面，本发明提供了通过向有需要的受试者的肠道(即，小肠和/或大肠)施用包含至少一种抗产甲烷剂，如本文所述的抗产甲烷他汀的调释制剂，减少或消除胃肠道中例如由史氏甲烷短杆菌产生的甲烷的方法。

在各个实施方案中，本发明涉及胃肠道中甲烷气体的大幅度减少(例如肠道甲烷的根除)。在一些实施方案中本制剂和方法防止受试者胃肠道内的甲烷气体水平增加。在一些实施方案中，患者的胃肠甲烷水平(正如通过本文描述的方法和本领域已知的方法所评估的)降低到约1ppm或约2ppm或约3ppm或约4ppm或约5ppm或约10ppm或约15ppm或约20ppm或约25ppm或约30ppm或约35ppm或约40ppm或约45ppm或约50ppm或约55ppm或约60ppm或约65ppm或约70ppm或约75ppm或约80ppm或约85ppm或约90ppm或约100ppm。在各个实施方案中，本制剂和方法使患者的胃肠甲烷水平降低到低于约250ppm，或低于约225ppm，或低于约200ppm，或低于约175ppm，或低于约150ppm，或低于约125ppm，或低于约100ppm，或低于约50ppm。在各个实施方案中，甲烷气体的大幅度减少不伴有氢气的大幅度减少。

在各个实施方案中，本发明涉及对IBS，包括如ICD-10(国际疾病与相关健康问题统计分类，WHO版)所述的IBS-C的治疗。在各个实施方案中，本发明涉及如ICD-10中分类为[K58]的结肠过敏的治疗。IBS可包括如ICD-10中分类为[K58.9]的无腹泻型肠易激综合征。无腹泻型肠易激综合征还可包括未另说明(NOS)的肠易激综合征。进一步地，还包括如ICD-10中分类为K59的疾病(例如，便秘；K59.1功能性腹泻；K59.2神经性肠道，未另分类；K59.3巨结肠，未另分类(包括结肠扩张、中毒性巨结肠、查加斯病(B57.3)、先天性疾病(无神经节性)(Q43.1)和希尔施普龙病(Hirschsprung disease)(Q43.1))；K59.4肛门痉挛(包括痉挛性肛部痛)；K59.8其它指定的功能性肠道病症(包括结肠无力)和K59.9未指定的功能性肠道病症)。

在各个实施方案中，本发明涉及对痉挛性结肠、神经性结肠炎、粘液性结肠炎、功能性结肠炎或结肠神经性官能症的治疗。在各个实施方案中，本发明涉及对已经被描述为S状结肠过长症(sigma elongatum mobile)、移动盲肠症、慢性结肠炎、内脏下垂(splanchnoptosia)等疾病的治疗。所述疾病的类型分类通常包括大肠痉挛、腹泻性厌食和粘液性绞痛，并且所述疾病也可分类为痉挛性便秘型、无力性便秘型、肠道气体综合征或慢性腹病。

此外，IBS还可包括胆道运动障碍(cholangiodyskinesia)、胃排空机能减退、癔病球、非特异性食管功能异常、神经性呕吐、复发性腹痛、单纯性便秘、慢性特发性便秘等。作为IBS的诊断标准，NIH，Manning，Cook等以及诸如此类的那些是合适的(参见Asakura，Clinical Digestive Internal Medicine，8(8)：1373-1381(1993)，其内容据此通过引用整体并入)。

在各个实施方案中，本发明涉及对IBS，包括不同分期或严重程度的IBS-C的治疗。在一个实施方案中，可以用健康相关的生活质量(HRQoL)评估法来评估IBS的分期或严重程度。在一些实施方案中，通过评估患者疼痛、膨胀、肠道功能障碍和生活质量/整体幸福感中的一项或多项来评估要治疗的患者中疾病的分期或严重程度。

在一些实施方案中，在与排便改善、排便次数变化相关的发作和粪便形成(出现)变化相关的发作中的两项或更多项相关的最后3个月中，至少3天/月通过Rome等级来评估要治疗的患者中疾病的分期或严重程度(诊断前至少6个月，症状发作的最后3个月：复发性腹痛或不适(例如未描述为疼痛的不适感))。各个实施方案中，本组合物和方法提供了通过Rome等级评估的患者改善。

在一些实施方案中，通过0-10的腹痛强度评分来评估要治疗的患者中疾病的分期或严重程度。在各个实施方案中，值≥3视为遭受疼痛，需要治疗。在各个实施方案中，患者具有高于约9或约8或约7或约6或约5或约4或约3的腹痛强度评分。在各个实施方案中，本组合物和方法使腹痛强度评分降低约1或约2或约3或约4或约5或约6或约7或约8或约9或约10。

在一些实施方案中，通过Kruis等级(Gastroenterology 87：1-7，其内容据此通过引用并入)评估要治疗的患者中疾病的分期或严重程度。该等级并入了将排斥IBS诊断的可能潜在器质性疾病的“主要”症状(疼痛、肿胀、肠功能改变)和“危险信号”体征。如果评分总和＞44，则诊断为IBS。

表1：Kruis评分系统。如果评分总和＞44，则诊断为IBS。

在一些实施方案中，用Francis等Aliment Pharmacol Ther 1997；11：395-402描述的评估对患者进行评估，其内容据此通过引用整体并入。例如，按照高达500的等级，使用基于患者疼痛、膨胀、肠道功能障碍和生活质量/整体幸福感的分级的评分系统。用75至175、175至300和＞300的评分指示轻度、中度和重度病例。在一些实施方案中，本发明的患者具有75至175的评分。在一些实施方案中，本发明的患者具有175至300的评分。在一些实施方案中，本发明的患者具有＞300的评分。在一些实施方案中Wong和Drossman描述了等级(ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol.4(3)，(2010)，其内容据此通过引用整体并入)。例如，在一些实施方案中，评估本发明患者的烦躁、活动干扰、体像、健康忧虑、挑食、社会反应和两性关系的参数并且任选地如按照Patrick等级所述按0-100评分；和/或评估本发明患者的日常活动、情绪影响、家庭关系、食物、睡眠和疲劳、社会影响、两性关系症状的参数并且任选地如按照Groll等级所述按0-216评分；评估本发明患者的活动、忧虑、饮食、睡眠、不适、健康意识、疾病应对和压力的参数并且任选地如按照Chassany等级所述按0-100评分；评估本发明患者的情绪健康、心理健康、睡眠、精力、生理功能、饮食、社会作用、生理作用和两性关系的参数并且任选地如按照Hahn等级所述按0-100评分；和/或评估本发明患者的肠道症状、疲劳、活动障碍、情感障碍的参数并且任选地如按照Wong等级所述按领域平均评分(通过领域总评分除以项数来计算：范围1-7)。

在一些实施方案中，可基于甲烷检测(例如经由呼气试验)和产甲烷菌检测(例如经由PCR，例如qPCR)将患者分层。在一些实施方案中，如果受试者呈现高于约3ppm甲烷，则将患者视为甲烷呼气试验呈阳性。在一些实施方案中，本发明的患者每克湿粪具有大于约10⁴或约10⁵或约10⁶个拷贝的史氏甲烷短杆菌。在一些实施方案中，通过测量产甲烷菌对粪便总微生物含量的分数贡献来限定本发明的患者。在一些实施方案中，患者具有粪便总微生物含量的约0.5％或约0.6％或约0.7％或约0.8％或约0.9％或约1.0％或约1.1％或约1.2％或约1.3％或约1.4％或约1.5％或约2.5％史氏甲烷短杆菌分数。

在各个实施方案中，本发明提供了抑制或降低产甲烷作用的方法，包括在患IBS-C、肥胖和糖尿病中的一种或多种的受试者中，其中将受试者评估为应答者或无应答者并相应地治疗。例如，在一些实施方案中，可评估受试者的肠道甲烷基线水平。此类测量可使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验。随后少于约1周(例如约1天或约2天或约3天或约4天或约5天或约6天或约7天)的初始治疗期，受试者施用本文描述的一种或多种制剂，然后重新评估初始治疗后的肠道甲烷水平。此类测量可使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验。这第二次评估允许将受试者分类为应答者或无应答者；例如应答者显示初始治疗后的肠道甲烷水平降低，而无应答者没有。因此，在一些实施方案中，应答者施用本文描述的一种或多种制剂的完全治疗期(例如施用数周、数月、数年和甚至患者的生命期，包括长期施用)。进一步地，在一些实施方案中，无应答者不施用本文描述的一种或多种制剂的完全治疗期而是用替代性疗法治疗。

在各个实施方案中，本发明提供了治疗受试者中的便秘的方法。在各个实施方案中，将受试者评估为应答者或无应答者并相应地治疗。例如，在一些实施方案中，可评估受试者的肠道甲烷基线水平。此类测量可使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验。随后少于约1周(例如约1天或约2天或约3天或约4天或约5天或约6天或约7天)的初始治疗期，受试者施用本文描述的一种或多种制剂，然后重新评估初始治疗后的肠道甲烷水平。此类测量可使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验。这第二次评估允许将受试者分类为应答者或无应答者；例如应答者显示初始治疗后的肠道甲烷水平降低，而无应答者没有。因此，在一些实施方案中，应答者施用本文描述的一种或多种制剂的完全治疗期(例如施用数周、数月、数年和甚至患者的生命期，包括长期施用)。进一步地，在一些实施方案中，无应答者不施用本文描述的一种或多种制剂的完全治疗期而是用替代性疗法治疗。

在各个实施方案中，本发明提供了治疗各种产甲烷菌相关病症的方法，以非限制性实例的方式而言包括IBS-C，其中将受试者评估为应答者或无应答者并相应地治疗。例如，在一些实施方案中，可评估受试者的肠道甲烷基线水平。此类测量可使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验。随后少于约1周(例如约1天或约2天或约3天或约4天或约5天或约6天或约7天)的初始治疗期，受试者施用本文描述的一种或多种制剂，然后重新评估初始治疗后的肠道甲烷水平。此类测量可使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验。这第二次评估允许将受试者分类为应答者或无应答者；例如应答者显示初始治疗后的肠道甲烷水平降低，而无应答者没有。因此，在一些实施方案中，应答者施用本文描述的一种或多种制剂的完全治疗期(例如施用数周、数月、数年和甚至患者的生命期，包括长期施用)。进一步地，在一些实施方案中，无应答者不施用本文描述的一种或多种制剂的完全治疗期而是用替代性疗法治疗。

在各个实施方案中，本发明提供了鉴定可能对长时间(包括长期)治疗，即本文所述用于治疗的一种或多种制剂应答的患者的方法，所述治疗为以下的一种或多种：抑制或减少产甲烷作用，包括在患IBS-C、肥胖和糖尿病中的一种或多种的受试者中；治疗便秘；和治疗各种产甲烷菌相关病症，以非限制性实例的方式而言包括IBS-C。在各个实施方案中，所述方法包括以下步骤：评估受试者的肠道甲烷基线水平(例如使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验)；少于约1周(例如约1天或约2天或约3天或约4天或约5天或约6天或约7天)的初始治疗期，施用本文描述的一种或多种制剂；并且重新评估受试者初始治疗后的肠道甲烷水平(例如使用本文描述的任何技术，包括但不限于甲烷呼气试验)。这种重新评估允许将受试者分类为应答者或无应答者；例如应答者显示初始治疗后的肠道甲烷水平降低，而无应答者没有。应答者是可能对长时间(包括长期)治疗，即本文所述用于治疗的一种或多种制剂应答的那些患者，所述治疗为以下的一种或多种：抑制或减少产甲烷作用，包括在患C-IBS、肥胖和糖尿病中的一种或多种的受试者中；治疗便秘；和治疗各种产甲烷菌相关病症，以非限制性实例的方式而言包括C-IBS。

在一些实施方案中，本发明的方法治疗或预防便秘。便秘可与例如以下相关：化疗、长春花生物碱(vinca alkaloid)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉烷(taxane)、沙利度胺(thalidomide)、阿片类(opioid)、镇静剂、抗胆碱能药、胃肠解痉药、抗帕金森病剂、抗抑郁剂、吩噻嗪、基于钙和铝的抗酸剂、利尿剂、镇定剂、安眠药、全身麻醉、阴部神经阻滞、液体摄入量不足、过度使用泻药和/或灌肠剂、长时间不活动、运动不足、脊髓损伤或压迫、骨折、疲劳、虚弱、不活动、卧床休息、心脏问题、憩室炎、神经病变、脑瘤、脊髓损伤、脊髓压迫、截瘫、局部麻痹的脑血管意外、腹部肌肉虚弱、甲状腺机能减退、铅中毒、尿毒症、脱水、血钙过多、血钾过少、血钠过少、厌食、不活动、抗抑郁剂、无法增加腹内压、肺气肿、隔膜神经肌肉损伤、腹部肌肉的神经肌肉损伤、腹疝、营养不良、恶病质、贫血、癌和衰老。在一些实施方案中，本发明的方法增加患有便秘的受试者的排便次数。例如，本发明的方法可使受试者的排便次数每周增加至少1、2、3、4或5次。在一些实施方案中，本发明的方法增加患有便秘的受试者的粪便湿重。例如，本发明的方法可使粪便湿重增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

在各个实施方案中，便秘与IBS相关，但本发明，在一些实施方案中，也可涉及慢性功能性便秘。

在各个实施方案中，本发明涉及对内脏高敏感性增加的治疗。在各个实施方案中，本发明涉及对胃痛、疼痛、恶心、下坠和胃气胀和/或胀气中的一种或多种的治疗。本制剂和方法还治疗以下的一种或多种：大便硬结、大便不常、大便困难或用力、排便期间感觉无法完全排空和感觉想但无法排便。

在各个实施方案中，本发明涉及糖尿病(1型或2型)和/或葡萄糖不耐症的治疗。在一些实施方案中，本发明涉及治疗处于患如下疾病风险中的受试者的方法：糖尿病、一种或多种胰岛素抵抗、前期糖尿病、空腹血糖受损(IFG)、糖耐量受损(IGT)和黑棘皮症。

在一些实施方案中，提供了引起减重或预防增重(或在大体上未改变热量摄取的患者中治疗或预防肥胖或引起减重或预防增重)的方法，其包括施用本制剂。患者可能已经接受或将要接受消化系统的手术；超重大于约80-100磅；BMI大于约35kg/m²；或具有与肥胖相关的健康问题。

在一些实施方案中，施用本发明的调释制剂未赋予与全身性施用他汀相关的降低胆固醇的心血管效应。例如，本制剂和方法可避免或减少受试者对他汀的全身性暴露。例如，本制剂和方法可在治疗后提供血清LDL-C水平低于约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％或约2％的平均降低。

在一些实施方案中，患者是不需要他汀供其心血管治疗使用的患者。在一些实施方案中，患者是不需要他汀供其心血管治疗使用并且为甲烷阳性(例如通过本文描述的方法如甲烷呼气试验和qPCR评估)的患者。

通过最大化抗产甲烷他汀到肠道的保留，本发明的方法还最小化与他汀全身性释放相关的副作用。例如，本方法预防和/或最小化与他汀使用相关的各种不利影响，包括肌肉相关的不利影响，如肌炎、肌痛、横纹肌溶解、药物相互作用、认知影响、癌症风险增加、肝酶增加、出血性中风、血糖水平升高、睡眠障碍、周围神经病变、性功能障碍、甲状腺功能障碍、肾毒性、过敏、呼吸短促、高钾血、增重、神经退行性疾病、胰腺炎、肝脏病理、线粒体综合征、皮肤病、口干、白内障、嗅觉、血液和骨髓不利影响、低血压、胃肠不良影响(包括溃疡性结肠炎和胃溃疡)、疲劳和头痛。在一些实施方案中，本发明的方法还最小化以下与他汀全身性释放相关的副作用：肌肉痛、触痛或虚弱、精力缺失、虚弱、发烧、深色尿、黄疸、胃部(包括胃部右上部分)疼痛、恶心、异常出血或碰伤、食欲不振、流感样症状、皮疹、麻疹、瘙痒、呼吸或吞咽困难及面部、咽喉、舌、唇、眼、手、脚、踝或下肢肿胀或声音嘶哑。

因此，本发明的调释制剂可用于靶向全身性他汀水平不良的受试者。在一个实施方案中，受试者可以是健康且不需要心血管药品(例如，按照ATP III指南表征为具有低或零心肌事件风险因素)的妇女和儿童。在另一个实施方案中，受试者可以是患有IBS-C，不需要降胆固醇剂的儿童。在此类实施方案中，施用本发明的调释制剂引起治疗后血清LDL-C水平低于约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％或约2％的平均降低。

本发明的调释制剂也可用作治疗方案的一部分，其中为受试者提供初始抗产甲烷疗法，接着提供长期抗产甲烷或减少和/或消除甲烷的维持疗法。

初始抗产甲烷疗法可采用除他汀以外的药剂，例如根除产甲烷菌的抗生素。例如可以使用足以根除，大体上减少或减少肠内产甲烷菌定植的硝基咪唑类如甲硝唑(metronidazole)、甲硝唑酯和/或异构体或疏水性咪唑衍生物或利福昔明(rifaximin)或新霉素(neomycin)。此类初始疗法可持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、28、42、56、60、90、120或180天或更长。抗生素的实例包括但不限于氨基糖苷类(例如，阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin))、安沙霉素类(ansamycins)(例如，格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin))、碳头孢烯类(carbacephems)(例如，氯碳头孢(loracarbef))、碳青霉烯类(carbapenems)(例如，厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem))、头孢菌素类(cephalosporins)(例如，第一代：头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)或头孢噻酚(cefalothin)、头孢氨苄(cefalexin)；第二代：头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)；第三代：头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)；第四代：头孢吡肟(cefepime)；第五代：头孢比普(ceftobiprole))、糖肽类(glycopeptides)(例如，替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin))、大环内酯类(macrolides)(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素、泰利霉素(telithromycin)、壮观霉素(spectinomycin))、单环内酰胺(monobactams)(例如，氨曲南(aztreonam))、青霉素类(penicillins)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、氯洒西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin))、抗生多肽类(例如，杆菌肽(bacitracin)、粘杆菌素(colistin)、多粘菌素b(polymyxin b))、喹诺酮类(quinolones)(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))、利福霉素类(rifamycins)(例如，利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明)、磺胺类(例如，磺胺米隆(mafenide)、百浪多息(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)(复方新诺明(co-trimoxazole，“tmp-smx”))和四环素类(例如，地美环素(demeclocycline)、强力霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素)以及胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉(chloramphenicol)、氯洁霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥英(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁(quinupristin)/达福普丁(dalfopristin)组合和替硝唑(tinidazole)。

初始疗法后，可使受试者置于维持疗法以便维持降低的产甲烷菌和/或甲烷水平。在一些实施方案中，维持疗法利用本发明的调释制剂。在一个实施方案中，初始疗法包括抗生素，接着是低剂量他汀制剂的长期维持方案。在各个实施方案中，维持方案可施用至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年或无限期地。

本发明的调释制剂可单独用于长期维持疗法。在各个实施方案中，本发明提供了用本文的调释制剂治疗先前为甲烷阳性的患者以便维持其甲烷阴性状态的方法，所述患者不具有下述一项或多项：介于40至75岁之间的心血管疾病、190mg/dL或更高的LDL水平、2型糖尿病，介于40至75岁之间的7.5％或更高的估计10年心血管疾病风险。因此，在一些实施方案中，本发明的调释制剂在高危患者中用作预防措施。

在各个实施方案中，本发明的方法用于治疗人类受试者。在一些实施方案中，人为幼儿。在其它实施方案中，人为成人。在其它实施方案中，人为老人。在其它实施方案中，人可称为患者。在一些实施方案中，人为女性。在一些实施方案中，人为男性。

在某些实施方案中，人的年龄在约1至约18个月、约18至约36个月、约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁的范围内。在一个实施方案中，人为儿童。在一个实施方案中，人为女性。

测定产甲烷菌水平的方法/诊断和患者选择

肠道产甲烷菌和/或甲烷水平可通过测量呼气甲烷水平的呼气试验来测定。呼气试验可用于鉴定为“甲烷阳性”且可潜在地受益于本发明的方法的受试者。进一步地，呼气试验也可用于监测治疗的功效。呼气试验分析方法和设备是本领域已知的(参见，例如，PCT/US14/27697，其全部内容通过引用并入本文)。此类设备的实例包括，例如QuinTronBreathTracker气相色谱(GC)分析仪或QuinTron BreathTracker装置(QuinTronInstrument Company，Inc.，Milwaukee，WI)。

进一步地，异常的乳果糖呼气试验结果在患IBS的受试者中常见并且因此本发明提供了乳果糖呼气试验在评估患者中的用途。在一些实施方案中，在施用本制剂之前和/或之后用乳果糖呼气试验对患者进行评估。

一般而言，呼气甲烷水平为至少约3ppm的个体通常与产甲烷菌相关病症相关并且可能受益于本发明的方法。可选地，可对呼气甲烷水平为至少1ppm、至少1.5ppm、至少2ppm、至少2.5ppm、至少3ppm、至少3.5ppm、至少4ppm、至少5ppm、至少6ppm、至少7ppm、至少8ppm、至少9ppm、至少10ppm的受试者实践本发明的方法。

一种测量产甲烷菌水平的方法涉及计算受试者的呼气甲烷曲线下面积(BM-AUC)。这种方法涉及在约90分钟或约120分钟或长达4小时或更长时期内以可能不那么频繁的间隔，平均间隔约15分钟获得多个呼气样品。使用时期结果计算人的BM-AUC。例如，受试者可在禁食12小时后接受诸如乳果糖、木糖、乳糖或葡萄糖呼气试验。呼气试验可包括基线呼气测量，之后受试者摄取约10g的诸如乳果糖、木糖、乳糖或葡萄糖。乳果糖摄取之后，再让受试者每15分钟提供一份呼气样品，持续约90至约120分钟以测定甲烷产量。BM-AUC可用于更精确地测定和监测，例如，抗产甲烷疗法的功效。BM-AUC测量也可用于将“甲烷阳性”与“甲烷阴性”受试者分开以改良临床决策。通过PCR例如qPCR，可将BM-AUC与粪便样品中的产甲烷菌水平做比较或利用。可选地，经由PCR，例如qPCR对粪便样品中的产甲烷菌水平的测量可代替呼气试验的使用。更精确的技术也可涉及对呼气甲烷的测量，其考虑到并减去环境甲烷水平。

经由可商购获得设备如BreathTracker的斑点呼气甲烷分析(Spot breathmethane analysis)可用于区分“甲烷阳性”与“甲烷阴性”个体，并监测调释制剂，如各种抗产甲烷他汀的成功、失败、剂量滴定、给药方案(例如，每天或非每天)。例如，可以这样鉴定最低有效剂量。另外的用于测量甲烷水平的仪器和技术包括但不限于，例如腔增强吸收技术如具有低至0.01ppm的范围的LGR-FMR甲烷测量仪器(Los Gatos Research，Inc.，Mountain View，CA)、波长扫描腔衰荡光谱技术、碳同位素分析(G2132-i13C，Picarro，Inc，Santa Clara，CA)、气相色谱法、质谱法、膜提取碳同位素分析(Pollock，2012 GSA AnnualMeeting，“Membrane Extracted Carbon Isotope Analysis Of Dissolved Methane″)、用FID检测器的顶空气相色谱法和用IRMS仪器的GC燃烧法。能够以比作为QuinTronBreathTracker销售的临床检验仪器更高的精确度测量低浓度呼气甲烷水平的其它仪器包括高精度呼气甲烷分析仪(HPBMA)。HPBMA的用途可用于检测斑点呼气甲烷水平或呈BM-AUC形式。

在一些实施方案中，氢量和甲烷量的检测是通过气相色谱法与质谱法和/或辐射检测以在施用可被胃肠道细菌代谢但不易被人类宿主消化的同位素标记底物，如乳果糖、木糖、甘露糖醇或脲之后，测量同位素标记的二氧化碳、甲烷或氢的呼气排放(例如，G.R.Swart和J.W.van den Berg，¹³C breath test in gastrointestinal practice，Scand.J.Gastroenterol.[Suppl.]225：13-18[1998]；S.F.Dellert等，The ¹³C-xylosebreath test for the diagnosis of small bowel bacterial overgrowth inchildren，J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.25(2)：153-58[1997]；C.E.King和P.P.Toskes，Breath tests in the diagnosis of small intestinal bacterialovergrowth，Crit.Rev.Lab.Sci.21(3)：269-81[1984])。不易消化的底物是在人类中相对或绝对性缺乏对其吸收或酶促降解或分解代谢的能力的底物。

合适的同位素标记包括¹³C或¹⁴C。为了测量甲烷合适的同位素标记还可包括²H和³H或¹⁷O和¹⁸O，只要合成底物，有同位素标记处于该底物结构中代谢合适的位置，即受肠道微生物菌群的酶促生物降解导致同位素标记被隔绝在气态产物中的位置。如果所选同位素标记为放射性同位素，如¹⁴C、³H或¹⁵O，则通过气相色谱法与合适的辐射检测方式分析呼气样品(例如，C.S.Chang等，Increased accuracy of the carbon-14 D-xylose breath test indetecting small-intestinal bacterial overgrowth by correction with thegastric emptying rate，Eur.J.Nucl.Med.22(10)：1118-22[1995]；C.E.King和P.P.Toskes，Comparison of the 1-gram[¹⁴C]xylose，10-gram lactulose-H₂，and 80-gram glucose-H₂ breath tests in patients with small intestine bacterialovergrowth，Gastroenterol.91(6)：1447-51[1986]；A.Schneider等，Value of the ¹⁴C -D-xylose breath test in patients with intestinal bacterial overgrowth，Digestion 32(2)：86-91[1985])。

在各个实施方案中，使用本发明的调释制剂治疗引起呼气甲烷水平降低至少约1ppm、至少约2ppm、至少约3ppm、至少约4ppm、至少约5ppm、至少约6ppm、至少约7ppm、至少约8ppm、至少约9ppm、至少约10ppm、至少约20ppm、至少约30ppm、至少约40ppm、至少约50ppm、至少约60ppm、至少约70ppm、至少约80ppm、至少约90ppm、至少约100ppm、至少约110ppm、至少约120ppm、至少约130ppm、至少约140ppm、至少约150ppm、至少约160ppm、至少约170ppm、至少约180ppm、至少约190ppm、至少约200ppm、至少约210ppm、至少约220ppm、至少约230ppm、至少约240ppm和至少约250ppm。

用于本发明的样品包括患者的呼气。在各个实施方案中，还提供了，例如，经由PCR，例如qPCR或其它分子生物学方法对粪便样品中产甲烷菌水平的测量。进一步地，可分析胃肠道中液体的抽吸物的产甲烷菌和/或甲烷水平。还可分析来自胃肠道一个部位的粘膜活检的产甲烷菌和/或甲烷水平。

“定量”扩增方法为本领域技术人员公知。例如，定量PCR涉及使用相同引物同时扩增已知量的对照序列。这样提供可用于校准PCR反应的内标。在例如Innis等(1990)PCRProtocols，A Guide to Methods and Applications，Academic Press，Inc.N.Y.)中提供了定量PCR的详细方案。在例如Ginzonger等(2000)Cancer Research 60：5405-5409中描述了使用定量PCR分析测量微卫星基因座处的DNA拷贝数。基因的已知核酸序列足以使得本领域的技术人员能够按常规选择引物以扩增该基因的任何部分。荧光定量PCR也可用于本发明的方法中。在荧光定量PCR中，定量是基于荧光信号，例如TaqMan和Sybr绿的量。

其它合适的扩增方法包括但不限于连接酶链式反应(LCR)(参见，例如，Wu和Wallace(1989)Genomics 4：560，Landegren等(1988)Science 241：1077，及Barringer等(1990)Gene 89：117)、转录扩增(Kwoh等(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173)、自我持续序列复制(Guatelli等(1990)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 87：1874)、斑点PCR和接头引物PCR等。

在本文提供的方法的其它实施方案中，进行了单独核酸分子(或其扩增产物)的测序。在一个实施方案中，可以使用在测序之前分离一群核酸分子的单核酸分子的高通量平行测序技术。此类策略可使用所谓的“新一代测序系统”，包括但不限于本领域中公知的测序仪和/或策略，如由Illumina/Solexa(基因组分析仪；Bennett等(2005)Pharmacogenomics，6：373-20382)、Applied Biosystems，Inc.(SOLiD测序仪；solid.appliedbiosystems.com)、Roche(例如，454 GS FLX测序仪；Margulies等(2005)Nature，437：376-380；美国专利第6,274,320、6,258,568、6,210,891号)等研发的那些。也可以使用其它测序策略，如随机测序(例如，由Oxford Nanopore所开发的)，例如在国际专利公布第WO/2010/004273号中所描述的。

在本文提供的方法的其它实施方案中，可以使用深度测序来鉴定和量化产甲烷菌或产甲烷菌互养微生物。这些技术在本领域中已知。

试剂盒

本发明还涉及用于治疗产甲烷菌相关病症的试剂盒。该试剂盒是材料或组分，包括本文描述的至少一种调释制剂的组合。该试剂盒还可包括用于产甲烷菌定量的材料和组分。试剂盒中配置的组分的确切性质取决于其预期用途。在一个实施方案中，配置该试剂盒用于治疗人类受试者的目的。

在试剂盒中可包括使用说明书。使用说明书通常包括描述在使用该试剂盒的组分实现期望结果，如治疗与产甲烷菌相关的病症中要采用的技术的有形表达。任选地，该试剂盒还含有其它有用组分，如稀释剂、缓冲剂、药学上可接受的载体、注射器、导管、涂药器、移液或测量工具、包扎材料或正如本领域技术人员将容易认识到的其它有用附件。

试剂盒中装配的材料和组分可以保护其可操作性和实用性的任何方便且合适的方式提供给从业者门店。例如，可在室温、冷藏或冷冻温度下提供组分。所述组分通常装在合适的包装材料中。在各个实施方案中，通过公知的方法构造包装材料，优选以提供无菌、无污染的环境。包装材料可具有指示试剂盒和/或其组分的内容物和/或用途的外部标签。

在各个实施方案中，试剂盒包含装有干燥剂以保持制剂稳定性的药瓶。

参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。

实施例

实施例1：双脉冲制剂

以人类患者进行临床研究。向患者施用ALTOPREV(即缓释洛伐他汀)并且呼气甲烷读出为约70ppm。当转为MEVACOR(即速释洛伐他汀)时，呼气甲烷增加到168ppm。令人惊讶的是，当施用ALTOPREV和MEVACOR的组合时，呼气甲烷减少到0ppm。

不希望受理论约束，速释产品大体上在GI道内比缓释产品释放更高，缓释产品在胃肠道内释放低。因此，制成了从如图1-3所述的肠溶包衣胶囊释放的聚合物包衣珠粒和各种其它双脉冲制剂。

实施例2：双脉冲制剂的开发

生产SYN-010药品，其为肠溶包衣小片填充的HPMC胶囊，在不同的肠道pH值下从中释放出洛伐他汀。小片被设计为通过胃部不变，然后释放少量洛伐他汀进入十二指肠而大部分的洛伐他汀剂量进入回盲连接和结肠(图5)。释放进入小肠和大肠的洛伐他汀的相对量反映了每个位置产甲烷古生菌的水平。

呈SYN-010剂型的每个小片含有与USP赋形剂组合并且涂有在pH 5.5(十二指肠释放；DR)或pH 7.0(回盲肠释放；ICR)下溶解的肠溶性聚合物的洛伐他汀。具体地，SYN-010(21mg)制剂包含不透明的、白色、1号HPMC胶囊，其含有1x pH 5.5包衣小片(DR)和2x pH 7.0包衣小片(ICR)。SYN-010(42mg)制剂包含不透明的、白色、1号HPMC胶囊，其含有1x pH 5.5包衣小片(DR)和5x pH 7.0包衣小片(ICR)。

SYN-010胶囊以200mL水口服摄入，每天一次。SYN-010胶囊整个吞咽而不咀嚼。SYN-010胶囊不需要稀释。

使用本领域已知的方法生产、分析和释放洛伐他汀。下面在表2中总结了洛伐他汀的特性：

表2

在SYN-010药品中利用了各种赋形剂并且下面在表3中列出了其功能。选择赋形剂和包衣以使得适当肠溶包衣小片中的洛伐他汀配制成为可能并提供本文描述的预期洛伐他汀双脉冲释放性质。

表3

在二元应力测试研究中评估洛伐他汀原料药与制剂赋形剂的相容性，其中洛伐他汀和每种赋形剂的1∶1混合物在不同温度和相对湿度(RH)条件下储存7天。在第0天和第7天通过HPLC(基于USP方法)分析样品。下面在表4中呈现了来自用本赋形剂的二元应力测试研究的数据：

表4

^aHPLC相对滞留时间0.46min＝洛伐他汀β-羟酸。

^bUSP专著要求各种杂质不超过0.2％。

^c高含水量。

二元应力测试鉴定单独的洛伐他汀内酯在一系列条件下稳定；然而，配制的洛伐他汀遭受少量水解降解为β-羟酸。这在酸性材料诸如柠檬酸的存在下加剧。肠溶包衣洛伐他汀小片的后续应力测试确认了洛伐他汀湿度敏感性，并且证明在该剂型中观察到的少量洛伐他汀降解可通过储存在密封容器中或与干燥剂一起储存来防止(参见下表5)。在制剂开发期间评估了防潮层子包衣(sub-coat)，包括SEPIFILM^TM LP014和LP030(SEPPIC)、amb II(Colorcon)及MG(Ashland Aqualon FunctionalIngredients)。在初始包衣完整性测试中在0.1M HCl中还评估了(Colorcon)pH 5.5肠溶包衣。选择EUDRAGIT聚合物用于SYN-010制剂中。

表5

^a所有小片在包衣之前含有相同的核(ANH-056)。

^b防潮层子包衣。

^cHPLC RRT 0.46min＝洛伐他汀β-羟酸；USP专著限制不超过0.2％。

^d高密度聚乙烯(HDPE)瓶。

在表6中详细描述了含洛伐他汀的肠溶包衣小片和安慰剂肠溶包衣小片的组成。小片是具有正常凹度的圆形(5.5mm直径x2.5mm高)。

表6

^a包括FD&C Blue 2号铝色淀12-14％(0.0065％的EUDRAGIT L30 D-55包衣小片重量)以允许视觉区分DR小片

在下表7中进一步详述了SYN-010 21mg和42mg胶囊剂型和安慰剂的组成：

表7

^a包括FD&C Blue 2号铝色淀12-14％(0.0065％的EUDRAGIT L30 D-55包衣小片重量)以允许视觉区分DR小片。

SYN-010制剂利用(i)洛伐他汀水解和吸收方面的肠道区域性差异，和(ii)洛伐他汀内酯与β-羟酸之间的固有吸收差异以增加肠腔内洛伐他汀内酯的量并且将洛伐他汀物质吸收进入体循环减到最少。具体地，肠保护避免胃吸收并防止吸收更差的洛伐他汀内酯(活性抗产甲烷剂)转化为更易吸收的β-羟酸(非抗产甲烷)。另外，大部分从SYN-010(21mg和42mg)释放的洛伐他汀出现在小肠内的初步吸收洛伐他汀窗口之后，从而增加洛伐他汀内酯向结肠的递送。

洛伐他汀内酯和β-羟酸的初步吸收窗口为小肠；然而，对于洛伐他汀口服吸收似乎存在有意义的胃部组分。例如～30％的洛伐他汀内酯或β-羟酸的胃内剂量在30分钟内离开幽门结扎的大鼠的胃液。口服施用后在体内似乎存在相对较少的洛伐他汀内酯门静脉前水解(pre-portal hydrolysis)(～10％)，大部分内酯向β-羟酸的转化发生在肝脏和血浆内。研究还表明结肠细菌可有助于肠道洛伐他汀水解，并且洛伐他汀内酯与人和大鼠粪便细菌酶级分一起孵育导致经12小时时间内洛伐他汀内酯损失8-19％。图6示出了口服给药之后胃肠道内的洛伐他汀内酯估计水平。

洛伐他汀是白色至灰白色的结晶粉末，在加工期间将其与赋形剂一起共同研磨并掺混，但是不做其它加工来减小粒度或转化为无定形状态。在目前适应症(IBS-C)中，可能不需要全身性洛伐他汀生物可用性，并且溶解性可能不是潜在功效的主要决定因素。相反，洛伐他汀需要分散在肠腔内，并且溶解研究已经证明从SYN-010剂型的适当的洛伐他汀释放。

开发具有适当洛伐他汀释放特性的产品需要在代表肠道不同区域的不同pH值介质中进行的详细溶解测试。图7中呈现了SYN-010开发期间采用的溶解策略。溶解研究利用2型装置(如洛伐他汀USP专著中所禁止的；洛伐他汀USP 37)并且评估了许多变量，包括桨速和溶解介质中所包括的十二烷基硫酸钠(SDS)的浓度。开发期间，确定桨速升高(100rpm)不适于肠溶衣的完整性，而较低的桨速(50rpm)未提供该剂型的充分搅拌来确保洛伐他汀溶解。pH 5.9(20g/L)和pH 7.0(10.75g/L)下的溶解介质中的SDS浓度足以使洛伐他汀适当溶解成为可能；然而，酸性介质(0.1M HCl)中5-20g/L的SDS浓度对pH 5.5肠溶包衣有不利影响。这个问题通过施加更厚的用于SYN-010临床制剂中的肠溶性聚合物包衣(重量比小片核心增加15％)得以解决。在0.1M HCl溶解介质中采用更低浓度的SDS(0.625g/L)，对洛伐他汀溶解无不利影响。

图8中呈现了来自SYN-010，42mg胶囊的溶解研究的数据。每个小片均含有ANH-056核。1xDR小片具有EUDRAGIT L 30 D-55+PlasACRYL HTP20包衣(重量比小片核增加15.55％)。5xICR小片具有EUDRAGIT FS 30 D+PlasACRYL T20包衣(重量增加15.87％)。HPMC胶囊壳在10分钟内溶于0.1M HCl(代表胃部)中以暴露洛伐他汀小片。所有小片在0.1MHCl中稳定2小时，并且在酸性介质中未观察到洛伐他汀或洛伐他汀降解产物。在0.1M HCl中2小时后，将小片转移到含有pH 5.9磷酸盐缓冲液(代表十二指肠)的新孔中并且1xDR小片崩解并且洛伐他汀在10分钟内完全溶解。在pH 5.9下60分钟后，通过添加NaOH使pH升高到pH 7.2(代表回肠)。30分钟迟滞期后，在pH 7.2下观察到5xICR片剂完全崩解且洛伐他汀溶解。

对SYN-010，42mg胶囊的溶解研究证明包含含有肠溶包衣洛伐他汀小片的组合的HPMC胶囊的剂型具有向十二指肠和回盲连接/结肠递送洛伐他汀的适当释放特性。

溶解研究还已确定小片肠溶衣-特别是EUDRAGIT L 30 D-55的厚度-对于确保小片在胃酸中的完整性很重要并且因此对于适当的洛伐他汀释放特性很重要。正如表8所说明的，当在0.1M HCl中搅拌具有不同包衣厚度的小片的组合时，小于15％的EUDRAGIT L 30D-55包衣厚度不合格。特别地，表8示出了不同肠溶衣厚度对在USP 2型溶解装置中在75rpm下在0.1M HCl(pH 1.2)中搅拌120分钟的小片的包衣完整性的影响。添加到溶解介质中以帮助溶解洛伐他汀的SDS也对pH 5.5肠溶包衣有不利影响，并且在最终SYN-010(21mg和42mg)临床剂型的溶解研究中使用降低水平的SDS。

表8

^a相同的ANH-056片剂核

^b L 30 D-55+PlasACRYL^TM HTP20。

^c FS 30 D+PlasACRYL^TM T20。

^d6种片剂中的一种。

^e6种片剂中的4种。

肠溶包衣洛伐他汀小片的应力测试已经说明SYN-010(21mg和42mg)可以有效地储存在含有干燥剂的密闭HDPE容器中。SYN-010(21mg)和SYN-010(42mg)临床试验材料包装在具有33mm聚丙烯儿童安全盖和感应箔内部密封的单独60mL高密度聚乙烯(HDPE)广口圆形瓶中。每个瓶装有33个SYN-010胶囊与含有1.0g硅胶干燥剂的CAN干燥剂罐。胶囊储存在20-25℃下。

实施例3：不同释放特性的临床评估

单独地和组合地比较十二指肠和回盲肠释放特性以评估一个比另一个或比组合的协同作用的任何益处。进一步地，可在甲烷阳性受试者中进行不同剂量和给药特性的药代动力学和呼气甲烷影响的评估。

实施例3：应答患者的临床选择

在这项研究中，对于他汀用于治疗具有甲烷阳性细菌过度生长和IBS(C-IBS)以便秘为主的形式的患者的用途，进行来自最后18个月临床实践的回顾性图表综述。虽然便秘和腹胀严重程度一般与甲烷的减少成正比，但这不是前瞻性研究，并且症状是主观的。因此图表综述集中在甲烷产量的减少上。因为甲烷的数据不是正态分布，所以将数据表示为中位数并且使用非参数检验即曼-惠特尼检验(Mann-Whitney test)来组间比较。大多数已评估便秘的甲烷阳性IBS患者首先以一个疗程的利福昔明和新霉素治疗。处于他汀疗法的受试者是抵抗或耐受这种常规抗生素方法的那些受试者。这也可暗示，但不希望受理论约束，他们更耐受一般治疗。

通常，大多数最佳应答在接受单独的或与速释洛伐他汀(例如MEVACOR)组合的ALTOPREV的患者中看到。

进一步地，对呼气甲烷水平从基线的绝对变化的评估显示在更高的ALTOPREV剂量下朝更强的呼气甲烷降低效应的趋势；然而，存在许多明显的无应答者(图9A)。这在比较与基线的百分比变化时可能看得更清楚，其中在ALTOPREV应答者和明显无应答者之间存在区分，在应答者中无明显的剂量应答(图9B)。

回顾呼气甲烷水平的绝对变化时，似乎存在几乎呈线性的趋势，具有最高基线呼气甲烷水平的患者在呼气甲烷方面显示出最大的绝对减少，与ALTOPREV剂量无关(图9C)。在这项分析中，存在一组具有不同基线甲烷水平的明显无应答者。呼气甲烷相对于基线呼气甲烷的百分比变化的比较(图9D)显示出ALTOPREV应答者和明显无应答者之间的区别，同样，在应答者中无明显的剂量应答。

实施例4：洛伐他汀对有便秘的史氏甲烷短杆菌定植大鼠的体内影响

使30只成年、雄性Sprague-Dawley大鼠处于高脂饮食(60.3％卡路里来自于脂肪，Teklad高脂饮食TD.06414，Harlan Laboratories Inc，Madison，WI)7周。通过qPCR评价大鼠在饮食前后的史氏甲烷短杆菌增量，然后分成3组。第1组给予呈其内酯形式的洛伐他汀，第2组给予洛伐他汀羟酸(各1.5mg/只大鼠)，而第3组管饲安慰剂。每一组每天管饲，持续10天。在开始高脂饮食之前、高脂饮食7周之后和洛伐他汀管饲最后几天(仍处于高脂饮食)，进行三天粪便收集以评价粪便平均湿重和日变化性。在管饲第10天，使大鼠安乐死并且从结扎肠段(十二指肠、空肠、回肠、盲肠和左半结肠)提取DNA。使用引物对总肠腔细菌和史氏甲烷短杆菌进行qPCR。

结果表明高脂饮食增加了Sprague-Dawley大鼠中的粪便史氏甲烷短杆菌定植(基线时7.58x10⁴±6.62x10⁴cfu/mL到7周高脂后的2.60x10⁵±1.95x10⁵)(P＜0.01)(图10A)。这与粪便湿重减少(基线时62.4％到7周后的48.6％)(P＜0.01)耦合(图10B)。此时将大鼠分成3组。就通过qPCR的总细菌而论，在安慰剂和任一洛伐他汀组之间水平没有不同。对于史氏甲烷短杆菌而言，史氏甲烷短杆菌与总细菌的比率在给予洛伐他汀内酯的大鼠的回肠中减少，但在给予羟酸的大鼠的回肠中未减少。结肠中的史氏甲烷短杆菌水平不受影响(图11)。

实施例5：SYN-010在犬中的药代动力学

SYN-010制剂包括含有不同肠溶包衣小片的组合的胶囊，肠溶包衣小片被设计为通过胃部不变而在肠道的不同区域中释放洛伐他汀。本研究评估了在向比格犬施用单独和组合的不同SYN-010洛伐他汀肠溶包衣小片之后洛伐他汀内酯和β-羟酸的血浆药代动力学。还为动物施用了可商购获得的速释和缓释洛伐他汀制剂。先前已经证实犬适于研究洛伐他汀分布并且具有与人类有许多相似性的胃肠道。使用拉丁方格剂量设计，使五只犬(6.4-8.0kg体重)随机化接受以下剂量的每一种，即每只犬在研究期间接受每种剂量，间隔一周清除期：剂量A 6 x pH 5.5包衣洛伐他汀(7mg)小片(十二指肠释放；DR)；总剂量42mg；剂量B：6x pH 7.0包衣洛伐他汀(7mg)小片(回盲肠释放；ICR)；总剂量42mg；剂量C：1x DR+5x ICR洛伐他汀(7mg)小片；总剂量42mg；剂量D：1x MEVACOR速释洛伐他汀片剂；总剂量40mg；剂量E：1x ALTOPREV缓释洛伐他汀片剂；总剂量40mg。

所有剂量在单个Torpac 000号明胶胶囊中施用。在给药之前犬禁食过夜并且在给药后2.0-2.5小时恢复进食。在36小时时间段内从每只犬取血样并且使用合格的LC-MS/MS方法分析血浆的洛伐他汀内酯和洛伐他汀β-羟酸。使用非房室法计算药代动力学参数。

图12中呈现了对于不同剂量的平均浓度对比时间曲线。洛伐他汀β-羟酸的血浆水平轨迹与洛伐他汀内酯几乎相同，与公布的报告一致，内酯向β-羟酸的转化主要发生在从GI道吸收之后。AUC酸/AUC内酯比率(1.5-1.7)对于剂量A、C、D和E而言没有不同；但是对于剂量B而言仅为0.8，这是由来自剂量B制剂的洛伐他汀吸收极低导致的。

这项犬研究中MEVACOR和ALTOPREV的对比药代动力学行为与公布的临床研究一致并且这些制剂的药代动力学参数与公布的犬研究中报告的那些相似。当前工作中的关键差异是在一些犬中存在内酯和β-羟酸的第二大峰值浓度(C_峰，2)，这先前尚未报道。

DR小片(剂量A)提供与MEVACOR和ALTOPREV制剂相似的总体洛伐他汀暴露(AUC)；然而，不同于MEVACOR，剂量A的药代动力学特性表明pH 5.5肠溶包衣延迟洛伐他汀释放，直至小片到达小肠上段。这反映在与MEVACOR速释制剂相比(T_迟滞0.5-1.0小时和T_峰.11.0-2.0小时)剂量A的第一可测量洛伐他汀内酯和β-羟酸浓度(T_迟滞1.0-2.0小时)和后来第一峰值血浆浓度(T_峰，12.0-6.0小时)之前的时间更长。正如对MEVACOR所观察到的，剂量A还展示出主要归因于两只犬的大平均C_峰，2。这第二个峰值可反映一个或多个小片从这些动物的胃部延迟释放。公布的报告已经鉴定，犬幽门比人幽门更有限制性，并且直径≥5mm的颗粒(如SYN-010小片)趋向于保留在胃部中直至受下一胃肠管家波(housekeeper wave)(移行性复合运动III期)排出，与膳食状态无关。在受供给的犬中管家波间隔的时间(5-13小时)高度可变并且明显比在受供给的人类中(2-5小时)更长。在本研究中，在给药2.0-2.5小时后恢复进食。如果在管家波后立即向禁食犬施用SYN-010小片，并且一个或多个小片未离开胃部，则这些小片在随下一管家波释放之前可在胃部中保留很长一段时间。

用ICR小片(剂量B)和1x DR+5x ICR组合(剂量C)获得的结果就这些制剂在IBS-C中的潜在实用性而论是引人注目的。施用剂量B之后洛伐他汀内酯和β-羟酸极低至可检测的水平表明来自胃肠道的洛伐他汀吸收可以忽略并且洛伐他汀内酯保留在肠腔内。在常规的笼侧观察中，报告犬粪便中没有未崩解的小片或片剂片段。剂量C递送较低的全身性洛伐他汀水平(即平均剂量归一化洛伐他汀内酯AUC为平均剂量归一化MEVACOR AUC的56％)并且展示出双脉冲释放特性，每种分析物的两个峰值浓度间隔～14小时。至于剂量A，第二个峰值很大程度上归因于具有极大C_峰，2的两只犬。考虑到用单独的ICR组分(剂量B)观察到的可以忽略的洛伐他汀内酯和β-羟酸血浆水平，剂量C中这些分析物的血浆浓度与时间曲线似乎主要归因于制剂的DR组分。

SYN-010小片是在用于这项研究的药品中。每个肠溶包衣小片含有7mg洛伐他汀，其与USP赋形剂组合并且涂有在pH 5.5(DR)或pH 7.0(ICR)下溶解的肠溶性聚合物。每个小片形状为圆形，直径～5mm、高度～3mm且重量～54mg。DR小片为浅蓝色而ICR小片为白色。还使用了MEVACOR 40mg IR洛伐他汀片剂；ALTOPREV 40mg XR洛伐他汀片剂和兽用000号猪明胶胶囊(Torpac，Fairfield NJ)。所有材料即可使用且保持在室温下；ALTOPREV和MEVACOR于黑暗中干燥储存。

实施例6：SYN-010用于IBS-C的2期临床试验

正在进行2期、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照的多剂量研究。这项研究的主要目的是评估在患有IBS-C的甲烷阳性患者中用两种SYN-010制剂之一治疗7天后与安慰剂相比，呼气甲烷相对于基线的变化，正如通过乳果糖呼气试验所测定的那样。招募大约60名患者并且按1∶1∶1比率随机分配到三组之一，包括两个不同的SYN-010剂量组(21mg和42mg)和安慰剂组。患者计划每天接受单个口服剂量的SYN-010，持续28天。招募年龄介于18岁和65岁之间(包括18和65岁)的60名受试者。

纳入标准是：受试者必须在筛选时患有IBS-C并且具有阳性呼气甲烷试验结果(＞10ppm)，受试者必须满足修改后的IBS-C Rome III标准，受试者必须具有在筛选和基线时报告的≥3(等级0-10)的平均腹痛强度评分，受试者必须平均每周少于3次完全自发排便(CSBM)并且受试者必须同意从筛选时到研究结束避免做出任何可影响IBS-C症状的生活方式改变。

排除标准是：受试者已接受IBS治疗(处方或非处方)、质子泵抑制剂、泻药、抗生素，受试者目前具有任何胃肠(GI)道结构异常或可以影响GI运动的疾病或病状，或任何未经解释且临床上显著的症状诸如下GI出血、直肠出血、血红素阳性粪便、缺铁性贫血、重量减轻或全身性感染病征，受试者已被诊断为患有或具有家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性结直肠癌或任何其它形式的家族性结直肠癌的家族史，及受试者报告粪便溏稀(糊状)或呈水样(布里斯托大便分类量表(Bristol Stool Form Scale)[BSFS]评分为6或7)。

正如通过乳果糖呼气试验所测定的，预计在患有IBS-C的甲烷阳性患者中，呼气甲烷相对于基线降低。

定义

如本文中所用，“一个”、“一种”或“所述(该)”可意指一个或一个以上。

进一步地，术语“约”当连同参考的数值指示一起使用时意指参考的数值指示加上或减去参考的该数值指示的10％。例如，用语“约50％”涵盖45％至55％的范围。

“有效量”，连同医疗用途一起使用时是有效提供目标病症的可测治疗、预防或发病率降低的量。

如本文中所用，如果在一种试剂或刺激的存在下相对于此类调节不存在时，活性和/或效果的读出大量减小，诸如减小至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更多，高达且包括至少约100％，则某事物“减少”。正如本领域的普通技术人员将理解的，在一些实施方案中，活性降低且一些下游读出将减小，但其它可增加。

相反，如果在一种试剂或刺激的存在下相对于此类试剂或刺激不存在时，活性和/或效果的读出大量增加，例如增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更多，高达且包括至少约100％或更多，至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约50倍、至少约100倍，则活性“增加”。

如本文所提到的，除非另有说明，否则所有组成百分比均按总组合物的重量计。如本文中所用，词“包括”及其变型，旨在为非限制性，使得对列表中项目的叙述不排除也可用于这种技术的组合物和方法中的其它类似项。类似地，术语“可以”和“可能”及其变型旨在为非限制性，使得实施方案可以或可能包括某些要素或特征的叙述不排除本技术的不含那些要素或特征的其它实施方案。

虽然开放式术语“包含”，作为诸如包括、含有或具有等术语的同义词，在本文中用于描述和要求保护本发明，但可选地可使用替代性术语诸如“由......组成”或“基本上由......组成”来描述本发明或其实施方案。

如本文中所用，词“优选的”和“优选地”是指在某些情况下，提供某些益处的该技术的实施方案。然而，在相同或其它情况下也可优选其它实施方案。此外，对一个或多个优选实施方案的叙述并不暗示其它实施方案无用，且并非旨在将其它实施方案从该技术的范围排除。

可根据用于特定目的的常规程序经验性地测定实现疗效所需的本文描述的组合物的量。通常，对于为了治疗目的而施用治疗剂(例如，本文描述的抗产甲烷他汀和/或附加治疗剂)，按药理学有效剂量给予治疗剂。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生所需生理作用的量或能够实现所需结果，特别是治疗所述病症或疾病的量。如本文中所用的有效量将包括足以，例如，延迟病症或疾病的症状发展，改变病症或疾病的症状过程(例如，减缓疾病症状的进展)，减轻或消除病症或疾病的一种或多种症状或表现，及逆转病症或疾病的症状的量。治疗益处还包括中止或减缓潜在疾病或病症的进展，而不管是否实现改善。

可以通过标准制药程序在细胞培养物、组织样品、组织匀浆或实验动物中测定有效量、毒性和疗效，例如，测定LD50(约50％群体致死的剂量)和ED50(在约50％群体中治疗上有效的剂量)。剂量可根据采用的剂型和利用的施用途径改变。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数并且可表示为比率LD50/ED50。在一些实施方案中，优选表现出大治疗指数的组合物和方法。最初可由体外测定，包括例如细胞培养物测定或测量或粪便样品中的甲烷产量来估计治疗有效剂量。同样，在动物模型中可将剂量配制成达到包括正如在细胞培养物或适当动物模型中所测定的IC50的循环血浆浓度范围。例如，可通过高效液相色谱法测量血浆中所述组合物的水平。可通过合适的生物测定法监测任何特定剂量的效果。剂量可由医师确定并且必要时调整以适合所观察到的治疗效果。

在某些实施方案中，效果将产生至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约70％或至少约90％的可量化变化。在一些实施方案中，效果将产生至少约10％、约20％、约30％、约50％、约70％或甚至约90％或更大的可量化变化。治疗益处还包括中止或减缓潜在疾病或病症的进展，而不管是否实现改善。

如本文中所用，“治疗方法”同样适用于使用组合物治疗本文描述的疾病或病症和/或用于生产治疗本文描述的疾病或病症的药剂的组合物。

等效案

虽然已经连同其具体实施方案一起描述了本发明，但是应理解其能够进行进一步修改并且本申请旨在覆盖本发明的任何变型、用途或适应形式，其通常遵循本发明的原理并且包括与本公开内容的这些不同之处，所述不同之处在本发明所属领域内为已知或惯用实践方式并且可以应用于此前所阐述的和如下在所附权利要求书的范围内的基本特征。

本领域的技术人员将仅使用常规实验即可认识到或能够确定，本文具体描述的具体实施方案的许多等效案。此类等效案旨在涵盖于以下权利要求书的范围内。

通过引用并入

本文参考的所有专利和出版物据此通过引用整体并入。

本文讨论的出版物只是为了在本申请的提交日期之前公开而提供。不得将本文任何内容解释为承认无权凭借先前发明使本发明先于此出版物。

如本文中所用，所用标题仅仅是为了组织而非旨在以任何方式限制本公开。任何单独部分的内容同样可适用于所有部分。

Claims (60)

1.一种包含至少一种抗产甲烷他汀的调释制剂，其中所述制剂在胃部和进入肠道的一个或多个区域之后释放至少60％的所述抗产甲烷他汀。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀为内酯。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀不是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀选自阿托伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、依泊他汀、氟吲他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、维洛他汀及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。

5.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀为洛伐他汀及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。

6.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀为洛伐他汀的内酯形式。

7.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀为普伐他汀及其药学上可接受的盐、立体异构体或前药衍生物。

8.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀为普伐他汀的内酯形式。

9.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀在小肠内释放。

10.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀在十二指肠和/或空肠内释放。

11.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀在回肠内和/或在回盲连接处释放。

12.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀在大肠内释放。

13.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述抗产甲烷他汀在盲肠，结肠的上行、横行、下行或乙状部分，以及直肠中的一处或多处释放。

14.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂口服施用。

15.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂呈胶囊或片剂形式。

16.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含在胃液中大体上稳定的调释包衣。

17.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含被肠道菌群中存在的微生物酶降解的调释包衣。

18.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含具有pH依赖性的溶解性的调释包衣。

19.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含具有时间依赖性的侵蚀特性的调释包衣。

20.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其包含：

第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀；和

第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀；并且

其中所述第一剂量和所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀在不同时间和/或不同pH释放。

21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述第一和/或第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀包封在核心颗粒内。

22.根据权利要求20-21所述的制剂，其中所述调释包衣置于所述核心颗粒上以形成调释颗粒。

23.根据权利要求20-22中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含多个调释颗粒。

24.根据权利要求20-23中任一项所述的制剂，其中所述制剂呈胶囊形式。

25.根据权利要求20-24中任一项所述的制剂，其中所述第一和/或第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀包封在一层内。

26.根据权利要求20-25中任一项所述的制剂，其中所述调释包衣置于所述层上以形成调释层。

27.根据权利要求20-26中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含多层。

28.根据权利要求20-27中任一项所述的制剂，其中所述制剂呈多层片剂形式。

29.根据权利要求20-28中任一项所述的制剂，其中所述第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀在十二指肠处释放，而所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀在回肠处释放。

30.根据权利要求20-29中任一项所述的制剂，其中所述第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀在小肠处释放，而所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀在大肠处释放。

31.根据权利要求20-30中任一项所述的制剂，其中所述调释包衣在胃液中大体上稳定。

32.根据权利要求20-31中任一项所述的制剂，其中所述调释包衣被肠道菌群中存在的微生物酶降解。

33.根据权利要求20-32中任一项所述的制剂，其中所述调释包衣具有pH依赖性的溶解性。

34.根据权利要求20-33中任一项所述的制剂，其中所述调释包衣具有时间依赖性的侵蚀特性。

35.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其还包含药学上可接受的赋形剂。

36.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其还包含防止或减少内酯开环的药剂。

37.根据权利要求36所述的制剂，其中所述防止或减少内酯开环的药剂是酯酶抑制剂和/或对氧磷酶抑制剂。

38.根据权利要求33或34所述的制剂，其中所述酯酶抑制剂和/或对氧磷酶抑制剂是葡萄柚和/或草莓提取物。

39.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其还包含附加治疗剂。

40.根据权利要求39所述的制剂，其中所述附加治疗剂是促动力剂。

41.根据以上权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含：

第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀；和

第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀；并且

其中所述第一剂量和所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀按约1:10至约10:1的比率存在。

42.根据权利要求41所述的制剂，其中所述比率为约1:2。

43.根据权利要求41所述的制剂，其中所述比率为约1:5。

44.根据权利要求41-43中任一项所述的制剂，其中所述第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀在十二指肠内释放。

45.根据权利要求41-44中任一项所述的制剂，其中所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀在回盲连接处和/或结肠内释放。

46.根据权利要求41-45中任一项所述的制剂，其包含至少一种调释颗粒，其中每个调释颗粒包含：

约5-20重量％的所述抗产甲烷他汀；

约50-70重量％的微晶纤维素；

约1-10重量％的共聚维酮；

约0.1-3.0重量％的二氧化硅；

约0.1-3.0重量％的硬脂酸镁；

约1-10重量％的交聚维酮；和

约10-20重量％的在pH 5.5或pH 7.0下溶解的肠溶性聚合物。

47.根据权利要求46所述的制剂，其中每个调释颗粒包含：

约12重量％的所述抗产甲烷他汀；

约61重量％的微晶纤维素；

约6重量％的共聚维酮；

约2重量％的二氧化硅；

约1重量％的硬脂酸镁；

约5重量％的交聚维酮；和

约15重量％的在pH 5.5或pH 7.0下溶解的肠溶性聚合物。

48.根据权利要求46或47所述的制剂，其中所述调释颗粒呈微珠或小片形式。

49.根据权利要求41-48中任一项所述的制剂，其包含：

约5-20重量％的所述抗产甲烷他汀；

约30-60重量％的微晶纤维素；

约1-10重量％的共聚维酮；

约0.1-3.0重量％的二氧化硅；

约0.1-3.0重量％的硬脂酸镁；

约1-10重量％的交聚维酮；

其中所述第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀被在pH 5.5下溶解并且约0.5-10重量％的肠溶性聚合物包封并且；

其中所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀被在pH 7.0下溶解并且约1-15重量％的肠溶性聚合物包封；并且

其中所述第一剂量和所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀按约1:2的比率存在。

50.根据权利要求41-45中任一项所述的制剂，其包含：

约5-20重量％的所述抗产甲烷他汀；

约30-60重量％的微晶纤维素；

约1-10重量％的共聚维酮；

约0.1-3.0重量％的二氧化硅；

约0.1-3.0重量％的硬脂酸镁；

约1-10重量％的交聚维酮；

其中所述第一剂量的至少一种抗产甲烷他汀被在pH 5.5下溶解并且约0.5-10重量％的肠溶性聚合物包封；

其中所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀被在pH 7.0下溶解并且约1-15重量％的肠溶性聚合物包封；并且

其中所述第一剂量和所述第二剂量的至少一种抗产甲烷他汀按约1:5的比率存在。

51.一种抑制或减少有需要的人类受试者中的产甲烷作用的方法，其包括向所述受试者施用以上权利要求中任一项所述的制剂。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述受试者患有肠易激综合征。

53.根据权利要求51-52中任一项所述的方法，其中所述受试者患有便秘相关的IBS(IBS-C)。

54.根据权利要求51-53中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肥胖。

55.根据权利要求51-54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病。

56.一种治疗便秘的方法，其包括向有需要的受试者施用以上权利要求中任一项所述的制剂。

57.一种减少或消除肠道甲烷产生的方法，其包括向有需要的受试者施用以上权利要求中任一项所述的制剂。

58.根据权利要求51-57中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。

59.治疗便秘相关的IBS(IBS-C)的方法，其包括：

(a)评估罹患IBS-C的受试者中的基线肠道甲烷水平；

(b)向所述受试者施用以上权利要求中任一项所述的制剂，持续少于约1周的初始治疗期；

(c)评估所述受试者中在所述初始治疗期后的治疗后肠道甲烷水平；并且

(d)向所述初始治疗期后肠道甲烷水平降低的受试者施用完整治疗期的以上权利要求中任一项所述的制剂。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述初始治疗期为约1天、或约2天、或约3天、或约4天、或约5天、或约6天、或约7天。