CN111511353A - 耐胃液的控释口服剂型 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请
本申请要求2017年6月21日递交的第62/523204号美国临时专利申请的优先权和权益。此临时专利申请的内容整体通过援引加入本文中。
发明领域
本公开总体上涉及降低用被称为1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)的化合物治疗的患者发生QT延长的风险的口服耐胃液(gastro-resistant,GR)的控释(CR)剂型，以及涉及这些剂型用于治疗精神分裂症和其他疾病的用途。
背景技术
QT间期是心室去极化与复极化之间的持续时间的量度。QT间期的延长被称为QT延长，会导致发生室性心律失常(包括扭转型室性心动过速(TdP))的风险增加。由于已经表明多种药物会诱导QT延长，因此新药的开发通常包括对其QT延长可能性的评估。
Minerva Neurosciences，Inc.(Waltham,MA)正在开发一种代号为MIN-101的研究药物，即鲁潘立酮盐酸盐(roluperidone hydrochloride)，用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。MIN-101(之前称CYR-101和MT-210)中的活性成分的化学名为17H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)。以下式I示出游离碱的结构(化合物(I))：
如第9458130号美国专利(其内容整体通过援引加入本文)中所公开，已经观察到用MIN-101治疗的患者出现QT延长，并且似乎与化合物(I)的血浆浓度相关，更具体地说，与被称为BFB-520的代谢物相关。该‘130专利中公开，由施用MIN-101所诱导的QT延长可以通过以调释(MR)制剂来施用此药剂减少，所述调释制剂提供分别低于80ng/mL和12ng/mL的化合物(I)和BFB-520的最大血浆浓度(Cmax)。但是，需要进一步降低在禁食状态或已进食状态下口服MIN-101后发生QT延长的可能性，同时在整个施用间隔中维持化合物(I)的有效治疗水平的制剂。
发明内容
本公开部分地基于以下发现：在口服包含化合物(I)的剂型后的最初四个小时内使化合物(I)的释放减至最小是维持BFB-520的低血浆浓度的关键因素。
在一个方面中，本公开提供耐胃液(gastro-resistant)的控释剂型，其包含：
i.约2mg至约200mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约2mg至约200mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约4小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约1小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约1.5小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约2小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约2.5小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约3小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约3.5小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约4小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供包含化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg至8mg、8mg至16mg、16mg至32mg、32mg至40mg、40mg至64mg、64mg至80mg或者80mg至100mg。
在一个方面中，本公开提供包含化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。
在一个方面中，本公开提供包含化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg、8mg、16mg、24mg、32mg、40mg、64mg、80mg、96mg或100mg。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约32mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约32mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约4小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约64mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
i.约64mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂；
其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约4小时至约22小时的Tmax。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约68h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约16ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约17ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约18ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约19ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约20ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约21ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约22ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的Cmax小于约23ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约50h*ng/mL至400h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约75h*ng/mL至约350h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约75h*ng/mL至约300h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约100h*ng/mL至约300h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，并且化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆药代动力学曲线包括低于3.0ng/mL、低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的Cmax。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约50h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约60h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约70h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约80h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约90h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约100h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约110h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约120h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约130h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的Cmax小于约36ng/mL或小于约25ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约200h*ng/mL至约600h*ng/mL。
在一个方面中，本公开提供包含本文所公开的化合物(I)的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，并且化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆药代动力学曲线包括低于4.0ng/mL、低于3.5ng/mL、低于3.0ng/mL或者低于2.5ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型是片剂形式，所述片剂包含片芯片(core tablet)和肠溶包衣。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及控释剂。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物、控释剂、填充剂、助流剂和润滑剂。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物、控释剂、填充剂、助流剂、润滑剂和包衣。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片中的控释剂包含一种或多种羟丙甲纤维素。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片中的控释剂包含一种或多种羟丙甲纤维素，其选自：
90SH K15M 100SR、
90SH 100SR、MethocelTMK100M CR、MethocelTMK15M CR、MethocelTMK4M CR和MethocelTMK100LV CR，或同等等级。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片中的控释剂包含(i)粘度为约15毫帕斯卡-秒(mPa·s)至约100mPa·s的低粘度羟丙甲纤维素与(ii)粘度为约100000mPa·s的高粘度羟丙甲纤维素的混合物，其中所述低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素各自为控释级或持续释放级，并且还具有甲氧基含量为19.0％至24.0％以及羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％的特征。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片中的助流剂是无水胶态二氧化硅。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的片芯片中的润滑剂是硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的肠溶包衣包含至少一种溶出性质大于pH 5.5、6.0或6.5的聚合物控释剂，以及抗粘剂。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的肠溶包衣进一步包含增塑剂。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的肠溶包衣的聚合物控释剂包含Eudragit(丙烯酸树脂)L30D55。
在一个实施方案中，本文所公开的耐胃液的控释剂型的肠溶包衣的抗粘剂是Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(
90SH K15M 100SR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的Eudragit L30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(
90SH K15M 100SR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK15M CR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％w/w至约4％w/w的硬脂酸镁；
约1％至约10％的Eudragit L30D55；
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Surelease(苏丽丝)E-7-19040。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK15M CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；
约1％w/w的Plasacryl HTP20；以及
约1％w/w的Surelease E-7-19040。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的Eudragit L30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.5％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约19％w/w至约29％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约19％w/w至约29％w/w的微晶纤维素；
约8％w/w至约18％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的Eudragit L30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约24％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约24％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.5％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释剂型，其包含：
约24％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约24％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
在一个方面中，本公开提供降低在用化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗受试者时发生QT延长的风险的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型。
在一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者具有所述病症例如精神分裂症的诊断。
在一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括每日一次地向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者具有所述病症例如精神分裂症的诊断。
在一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者具有例如精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
在一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括每日一次地向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者具有例如精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
在一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型(例如，其包含低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约16mg)，其中所述受试者具有例如精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型。
在一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括每日一次地向所述受试者口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型(例如，其包含低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约16mg)，其中所述受试者具有例如精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6IM或PM基因型。
在一个方面中，对于本文所公开的任何方法，所述受试者在口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型之前处于已进食状态。
在一个方面中，对于本文所公开的任何方法，所述受试者在口服施用本文所述的耐胃液的控释剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于降低QT延长的风险。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约16mg。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于降低QT延长的风险，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约16mg，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约16mg，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型，其用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约16mg，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于降低QT延长的风险的药物中的用途。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg或约8mg。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于降低QT延长的风险的药物中的用途，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg或约8mg，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg或约8mg，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
在一个方面中，本公开提供本文所公开的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗有需要的受试者的病症(例如，精神分裂症的阴性症状)的药物中的用途，例如，所述受试者具有精神分裂症的诊断，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 IM或PM基因型，并且所述剂型具有低剂量的化合物(I)，例如约4mg、5mg、6mg、7mg或约8mg，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
因此，在一个方面中，本公开提供耐胃液的控释口服剂型，其包含(i)约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及(ii)至少一种控释剂，其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学(PK)曲线，所述曲线包括约4小时至约11小时的Tmax。在一个实施方案中，所述血浆PK曲线中化合物(I)的Tmax为约5小时至约10小时；约6小时至约9小时、约7小时至约9小时或者约6小时至约8小时。
在一些实施方案中，所述口服剂型中化合物(I)的量为4mg至8mg、8mg至16mg、16mg至32mg、32mg至40mg、40mg至64mg、64mg至80mg、80mg至100mg，或者是约4mg、约8mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约64mg、约80mg、约96mg或约100mg中的任一者。
在一个实施方案中，所述剂型包含约32mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约68h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约16ng/mL、17ng/mL、18ng/mL、19ng/mL、20ng/mL、21ng/mL、22ng/mL或23ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约75h*ng/mL至约350h*ng/mL或者约100h*ng/mL至300h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于3.0ng/mL、低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约4mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约8h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约2.5ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约12h*ng/mL至约35h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL、低于1.0ng/mL或低于0.5ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约8mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约16h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约5ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约25h*ng/mL至约75h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约16mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约32h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约10ng/mL或小于约6ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约50h*ng/mL至约150h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约40mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约80h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约24ng/mL或小于约20ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约125h*ng/mL至约375h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于3.5ng/mL、低于3.0ng/mL、低于2.5ng/mL或低于2.0ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约64mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约50h*ng/mL、60h*ng/mL、70h*ng/mL、80h*ng/mL、90h*ng/mL、100h*ng/mL、110h*ng/mL、120h*ng/mL或130h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约36ng/mL或小于约25ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约200h*ng/mL至约600h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于4.0ng/mL、低于3.5ng/mL、低于3.0ng/mL或低于2.5ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约80mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约160h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约48ng/mL或小于约40ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约250h*ng/mL至约750h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于4.5ng/mL、低于4.0ng/mL、低于3.5ng/mL或低于3.0ng/mL的Cmax。
在一个实施方案中，所述剂型包含约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且所述血浆PK曲线进一步包括：(a)小于约220h*ng/mL的AUC0-4H；(b)小于约72ng/mL的化合物(I)的Cmax；以及(c)约325h*ng/mL至约975h*ng/mL的AUC0-24hr。在一个实施方案中，化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆PK曲线包括低于5.0ng/mL、低于4.5ng/mL、低于4.0ng/mL或低于3.5ng/mL的Cmax。
在任何上述剂型的一些实施方案中，血浆PK参数是在单一单位的所述剂型的两个每日一次施用后测定的值。在一个实施方案中，PK参数在第3次或第4次施用后测定。
在一个实施方案中，所述剂型包含约32mg的化合物(I)，并且当施用于受试者时，产生与图1所示的目标曲线相似的化合物(I)的血浆药代动力学(PK)曲线。
在任何上述剂型的一些实施方案中，化合物(I)和代谢物BFB-520中的一者或两者的血浆PK曲线是在单一单位的所述剂型的第1个、第2个、第3个或者第4个每日一次施用之后产生的。
在一些实施方案中，化合物(I)和代谢物BFB-520中一者或两者的血浆PK曲线是在向处于禁食状态的受试者施用时产生的。在其他实施方案中，化合物(I)和代谢物BFB-520中的一者或两者的血浆PK曲线是在向处于已进食状态的受试者施用时产生的。
在一实施方案中，本公开的控释剂型包含约4mg至约100mg的化合物(I)，并且使用包括2小时的酸阶段和22小时的缓冲夜阶段的24小时、两阶段体外溶出方法产生目标体外溶出曲线。所述目标体外溶出曲线包括(a)在溶出方法的前2.0小时内没有可检测的化合物(I)释放，以及(b)在16-19小时的时间段内释放所述剂型中化合物(I)总量的至少80％。在一个实施方案中，所述目标体外溶出曲线包括截至所述溶出方法的第24小时释放所述剂型中化合物(I)的量的至少85％、90％或95％。
在一实施方案中，所述目标体外溶出曲线进一步包含化合物(I)以产生以下起始总量的累积百分比中的每一者的释放速率的释放：
(i)截至2.5小时小于0.6％；
(ii)截至3.0小时0.2％至7.9％；
(iii)截至4小时2.5％至19.2％；
(iv)截至6小时12.7％至34.0％；
(v)截至8小时22.8％至44.3％；
(vi)截至13小时35.5％至75.7％；
(vii)截至16小时43.3％至89.0％；以及
(viii)截至19小时59.3％至96.9％。
在一个实施方案中，所述目标体外溶出曲线进一步包含化合物(I)以产生以下起始总量的累积百分比中的每一者的释放速率的释放：
(i)截至2.5小时小于约0.5％；
(ii)截至3.0小时约2.8％至约3.1％；
(iii)截至4小时约9.0％至约11.0％；
(iv)截至5小时约14.5％至约18.0％；
(v)截至6小时约19.5％至约24.5％；
(vi)截至8小时约30.5％至约38.0％；
(vii)截至10小时约41.5％至约51.0％；
(viii)截至13小时约54.5％至约67.0％；
(ix)截至14小时约58.5％至约71.5％；
(x)截至15小时约61.5％至约75.5％；
(xi)截至18小时约70.0％至约86.0％；以及
(xii)截至21小时约77.5％至约95.0％。
在一个实施方案中，所述CR剂型包含32mg的化合物(I)，并且产生与图1所示的目标曲线或以下实施例中的表6和表7所示的目标曲线基本上相似的体外累积溶出和溶出速率曲线。
在一个实施方案中，所述目标体外溶出曲线进一步包含化合物(I)以产生以下起始总量的累积百分比中的每一者的释放速率的释放：
(xiii)截至2小时小于约0.5％；
(xiv)截至4小时约19％至约29％；
(xv)截至8小时约54％至约64％；以及
(xvi)截至16小时约83％至约93％。
在一个实施方案中，所述目标体外溶出曲线进一步包含化合物(I)以产生以下起始总量的累积百分比中的每一者的释放速率的释放：
(xvii)截至2小时小于约0.5％；
(xviii)截至4小时约24.1％；
(xix)截至8小时约59.2％；以及
(xx)截至16小时约88.6％。
在上述每个实施方案中，所述溶出方法优选根据以下实施例中所述的溶出方法来执行。
在一实施方案中，所述CR口服剂型是包含片芯片和肠溶包衣的片剂。所述片芯片包含所需量的化合物(I)、控释剂、填充剂、助流剂和润滑剂，并且所述肠溶包衣包含具有大于pH 5.5的溶出性质的至少一种聚合物控释剂，以及防粘剂。在一实施方案中，所述肠溶包衣在大于6.0或6.5的pH下溶解。
在一实施方案中，所述CR口服剂型是包含片芯片和肠溶包衣的片剂。所述片芯片包含所需量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如，MIN-101)、控释剂、填充剂、助流剂和润滑剂，并且所述肠溶包衣包含具有大于pH 5.5的溶出性质的至少一种聚合物控释剂，以及防粘剂。在一实施方案中，所述肠溶包衣在大于6.0或6.5的pH下溶解。
在一些实施方案中，所述片芯片中的控释剂包含(i)粘度为约15毫帕斯卡-秒(mPa·s)至约100mPa·s的低粘度羟丙甲纤维素与(ii)粘度为约100000mPa·s的高粘度羟丙甲纤维素的混合物，其中所述低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素中各自为控释级或持续释放级，并且还具有甲氧基含量为19.0％至24.0％以及羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％的特征。在一个实施方案中，所述高粘度羟丙甲纤维素的特征在于甲氧基含量为22.0％至24.0％，并且羟基丙氧基含量为9.5％至11.5％。在一个实施方案中，所述低粘度羟丙甲纤维素占所述片芯片重量的约10％，并且所述高粘度羟丙甲纤维素占所述片芯片重量的约24％。
在一个实施方案中，所述片芯片包含38.4mg的1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)，并且所述片芯片中的控释剂基本上由以下组成：(i)9.45％w/w的羟丙甲纤维素，其具有由信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.)以
90SH 100SR销售的羟丙甲纤维素产品或者以METHOCELTMK100LV CR销售的羟丙甲纤维素产品的化学和物理性质；以及(ii)22.67％w/w的羟丙甲纤维素，其具有陶氏化学公司(Dow Chemical Company)以METHOCELTMK100M CR销售的羟丙甲纤维素产品的化学和物理性质。
在一个实施方案中，所述剂型进一步包含位于所述片芯片与所述肠溶包衣之间的控释包衣。所述控释包衣包含至少一种控释剂。在一个实施方案中，所述控释包衣包含半透膜，所述半透膜包含作为所述控释剂的乙基纤维素。
在包含控释包衣的剂型的一个实施方案中，所述片芯片包含38.4mg的1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)，并且所述片芯片中的控释剂基本上由9.36％w/w的具有由陶氏化学公司以METHOCELTMK15M CR销售的羟丙甲纤维素产品或者以METHOCELTMK100LV CR销售的羟丙甲纤维素产品的化学和物理性质的羟丙甲纤维素；以及22.46％的具有由陶氏化学公司以METHOCELTMK100M CR销售的羟丙甲纤维素产品的化学和物理特性的羟丙甲纤维素组成；并且所述控释包衣中的控释剂基本上由0.94％w/w的具有由Colorcon以
E-7-19040销售的乙基纤维素产品的化学和物理特性的乙基纤维素组成。
在任何上述剂型的一些实施方案中，所述肠溶包衣基本上由以下项的混合物组成：(i)4.68％w/w的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，所述共聚物具有与由赢创工业股份有限公司(Evonik Industries AG)以
L 30D-55销售的共聚物相同的物理和化学性质；以及(ii)0.80％w/w的抗粘剂，所述抗粘剂具有由赢创工业股份有限公司以PlasACRYLTM销售的抗粘产品的化学和物理特性。
在一个实施方案中，本公开的耐胃液CR片剂具有圆形、椭圆形、胶囊形或长方形。在一个实施方案中，所述片剂是圆形的，直径为10mm，并且曲率半径(R)为10。
在其他方面中，本公开提供了用于制备本文所述的耐胃液CR口服剂型的批料组合物和方法。
在又一个方面中，本公开提供降低在用化合物(I)治疗受试者时发生QT延长的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的耐胃液CR口服剂型。
在又一个方面中，本公开提供治疗有需要的受试者的病症(例如精神分裂症的阴性症状)的方法，所述方法包括每日一次地向患者施用本文所述的耐胃液CR口服剂型。在一个实施方案中，所述受试者例如患者具有精神分裂症的诊断。在一个实施方案中，所述患者具有精神分裂症的诊断、CYP2D6快代谢者(extensive metabolizer)(EM)基因型，并且所述口服剂型包含32mg至64mg的化合物(I)。在另一个实施方案中，所述患者具有精神分裂症的诊断、CYP2D6慢代谢者(poor metabolizer)(PM)基因型，并且所述耐胃液CR口服剂型包含4mg至16mg的化合物(I)。在另一个实施方案中，所述患者具有精神分裂症的诊断、CYP2D6中间代谢者(intermediate metabolizer)(IM)基因型，并且所述耐胃液CR口服剂型包含8mg至32mg的化合物(I)。
在另一个方面中，本公开提供本文所述的用于治疗患者的阴性症状的耐胃液CR口服剂型。在一个实施方案中，所述患者具有精神分裂症的诊断。在一个实施方案中，所述剂型旨在用于改善具有精神分裂症诊断的患者的阴性症状和认知缺损中的一者或两者。
在另一个方面中，本公开提供本文所述的耐胃液CR口服剂型用于制备用于治疗患者的阴性症状的药物的用途。在一个实施方案中，所述患者具有精神分裂症的诊断。
在另一个方面中，本公开提供用于治疗患者的阴性症状的药盒，所述药盒包括本文所述的耐胃液CR口服剂型以及所述剂型的使用说明书。在一个实施方案中，所述说明书包括用于测试患者以确定患者的CYP2D6基因型的说明。在一个实施方案中，所述说明书包括用于向处于已进食状态或禁食状态的患者施用所述剂型的说明。
在本发明的所有上述方面和实施方案中，化合物(I)可以作为1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)提供在所述耐胃液CR口服剂型中。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一张彩色附图。专利局将根据要求、在支付必要费用的情况下，提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
附图中示出了各种图，其包括各种化合物的血浆浓度时间曲线，包括例如1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-，即化合物(I)。这些附图中使用的“MIN-101”或“MIN101”意图指游离碱，即化合物(I)。
当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及以下对本公开的详细描述。
图1示出与所观测到的由以前的32mg调释MIN-101片剂(如实施例1中所述)(“MR32mg”)产生的化合物(I)的血浆PK曲线相比，通过口服施用包含32mg化合物(I)的耐胃液的控释剂型(“预测新制剂”)产生的化合物(I)的示例性目标血浆PK曲线。时间曲线经过24小时。
图2将化合物(I)的目标体外溶出曲线(目标，红色曲线)与观测到的本公开的两个示例性耐胃液CR 32mg片剂的溶出曲线进行比较，其中左图示出累积溶出曲线，并且右图示出溶出速率曲线。时间曲线经过24小时。
图3示出与所观测到的以前的32mg调释MIN-101片剂(如实施例1中所述)在处于禁食或已进食状态的患者中产生的化合物(I)的血浆PK曲线相比，通过向处于已进食或禁食状态的受试者口服施用包含32mg化合物(I)的耐胃液的控释剂型(“最佳制剂”)产生的化合物(I)的另一个示例性目标血浆PK曲线。时间曲线经过24小时。
图4是施用MR 32mg片剂的受试者的化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图5是施用GR-01片剂的受试者的化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图6是施用GR-02片剂的受试者的化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图7是施用MR 32mg片剂、GR-01片剂或GR-02片剂的受试者的平均化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过48小时。
图8是施用MR 32mg片剂、GR-01片剂或GR-02片剂的受试者的化合物(I)血浆浓度时间曲线的增加或减少速率的图示。时间曲线经过8小时。
图9是施用MR 32mg片剂的受试者的BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图10是施用GR-01片剂的受试者的BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图11是施用GR-02片剂的受试者的BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图12是施用MR 32mg片剂、GR-01片剂或GR-02片剂的受试者的平均BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过48小时。
图13是施用MR 32mg片剂、GR-01片剂或GR-02片剂的受试者的BFB-520血浆浓度时间曲线的增加或减少图示。时间曲线经过8小时。
图14是基于在第1天给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的MR 32mg片剂或GR-01片剂(32mg)的受试者的预测的化合物(I)稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图15是基于在第1天给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的MR 32mg片剂或GR-01片剂(32mg)的受试者的预测的BFB-520稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图16是施用4次每日64mg(2x32 mg)剂量的MR 32mg片剂或GR-01片剂的受试者的预测的化合物(I)稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图17是施用4次每日64mg(2x32 mg)剂量的MR 32mg片剂或GR-01片剂的受试者的预测的BFB-520稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图18是基于在第1天给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的MR 32mg片剂或GR-02片剂(32mg)的受试者的预测的化合物(I)稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图19是基于在第1天给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的MR 32mg片剂或GR-02片剂(32mg)的受试者的预测的BFB-520稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图20是基于在第1天给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的MR 32mg片剂或GR-02片剂的受试者的预测的化合物(I)稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图21是施用4次每日64mg(2x32 mg)剂量的MR 32mg片剂或GR-02片剂的受试者的预测的BFB-520稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图22是在已进食状态施用GR-01片剂的受试者的化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图23是在禁食状态施用GR-01片剂的受试者的化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过36小时。
图24是比较在已进食状态或禁食状态施用GR-01片剂的受试者的平均化合物(I)血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过48小时。
图25是在已进食状态施用GR-01片剂的受试者的BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过48小时。
图26是在禁食状态施用GR-01片剂的受试者的BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过48小时。
图27是比较在已进食状态或禁食状态施用GR-01片剂的受试者的平均BFB-520血浆浓度时间曲线的图示。时间曲线经过48小时。
图28是基于在第1天在已进食或禁食状态下给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的GR-01片剂(32mg)的受试者的预测的化合物(I)稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图29是基于在第1天在已进食或禁食状态下给药后所观测到的实际数据，施用4次每日剂量的GR-01片剂(32mg)的受试者的预测的BFB-520稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图30是在已进食状态或禁食状态下施用4次每日64mg(2x32 mg)剂量的GR-01片剂的受试者的预测的化合物(I)稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
图31是在已进食状态或禁食状态下施用4次每日64mg(2x32 mg)剂量的GR-01片剂(64mg)的受试者的预测的BFB-520稳态血浆浓度时间曲线的一对图示。时间曲线经过96小时。
详细描述
本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型、用于制备所述剂型的批料(bulk)组合物和方法，以及所述剂型用于治疗性处理患有各种病症和病况的患者的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中，与先前公开的制剂和/或剂型(例如第9458130号美国专利中公开的那些)相比，在向受试者口服施用之后，化合物(I)及其代谢物BFB-520的Cmax减小，而AUC(0-tau)得以维持。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中，与先前使用先前公开的制剂和/或剂型(例如第9458130号美国专利中公开的那些)进行的研究相比，在向受试者口服施用之后，维持类似的化合物(I)的基于AUC的暴露，所述先前公开的制剂和/或剂型以所测试的两个剂量，即64mg和32mg，在患有精神分裂症的患者中达到改善阴性症状的首要终点(primaryendpoint)。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中，与先前公开的制剂和/或剂型(例如第9458130号美国专利中公开的那些)相比，在向受试者口服施用之后，化合物(I)的t1/2延长。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中在向受试者口服施用之后，所述受试者中BFB-520的Cmax减小以改进药物安全性。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中，与先前公开的制剂和/或剂型(例如第9458130号美国专利中公开的那些)相比，在向受试者口服施用之后，BFB-520的Cmax减小约30％或更多(例如30％、35％或40％)。
在一个实施方案中，所述受试者中BFB-520的Cmax的降低致使在先前研究中在较高剂量而非较低剂量下观测到的短暂QTc增加的可能性降低。在一个实施例中，本文所述的包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型的施用不导致可观测到的QTc延长。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中所述剂型的施用不导致可观测到的食物效应，即，所述剂型的施用可以在存在或不存在食物的情况下进行而且不改变其药代动力学性质。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的新颖的耐胃液CR口服剂型，其中包含化合物(I)的剂型维持先前确立的总体安全性和耐受性曲线。
本文所公开的新颖的耐胃液CR口服剂型使得能够将化合物(I)递送至胃肠道的下部，这出乎意料地降低了BFB-520的最高浓度。这种预料不到的药代动力学效果致使在施用这些新颖的耐胃液CR口服剂型的受试者中不存在可观测到的QTc延长。
定义和缩写
本文使用的术语具有其普通含义，并且这些术语的含义在每次出现时都是独立的。尽管有前述规定，并且除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。
化学名称、通用名称和化学结构可以互换用于描述相同的结构。如果同时使用化学结构和化学名称来指代某个化合物，并且所述结构与所述名称之间存在歧义，则应理解为以所述结构为准。
除非另有说明，否则本文中所有提及化合物(I)之处均包括其所有药学上可接受的盐(例如MIN-101)和/或所有溶剂化物(例如，包括水合物)及其替代物理形式。除非另有说明，否则本文所述的所有剂量均基于游离碱化合物(I)的分子量(为366.43g/摩尔)，而不是其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)的分子量或组合物中的任何赋形剂。
除非另有说明，否则所有基于％w/w指示的本文所述口服剂型的组分的量是指所述口服剂型的总重量。
作为定量表达例如“约X”的一部分的术语“约”包括比X高或低10％的任何值，并且还包括落在X-10％至X+10％之间的任何数值。因此，例如，约40g的重量包括36g至44g的重量。
“施用”是指将药剂，例如本文所述的化合物或剂型，引入受试者体内。相关术语“施用(administering)”和“...的施用”(或语法上的等同表达)是指直接施用和/或间接施用，所述直接施用可以是通过医学专业人员或者受试者的自我施用而施用至所述受试者，所述间接施用可以是开具药物例如本文所述的剂型的处方的行为。例如，指示患者自我施用药物和/或向患者提供药物处方的医师即为向所述患者施用所述药物。
“BFB-520”是化合物(I)的代谢物，并且具有以下式II所示的结构：
“BFB-999”是化合物(I)的代谢物，并且BFB-999的马来酸盐的结构如以下式III所示：
在本文中对于通过向受试者口服施用本公开的剂型产生的血浆浓度时间曲线所用的“相似的PK曲线”是与图1所示的目标曲线基本上相似的血浆浓度时间曲线，使得产生图1中的目标血浆浓度时间曲线的包含化合物(I)的第一剂型和产生相似的血浆浓度时间曲线的包含化合物(I)的第二剂型会产生被监管机构视作生物等效的PK性质，例如AUC。在一个实施方案中，所述监管机构是美国食品和药物管理局。
“BNSS”是简明阴性症状量表。
应用于本文所述或要求保护的特定剂型、组合物、方法或工艺的“包括”或“包含”是指所述剂型、组合物或方法包括在某具体描述或权利要求中所述的所有元素，但不排除其他元素。“基本上由...组成”和“大体上由...组成”是指所描述或要求保护的组合物、剂型、方法或工艺不排除不会实质性影响所述组合物、剂型、方法或工艺的所述物理、药理、药代动力学性质或治疗效果的其他材料或步骤。“由……组成”和“由……构成”是指排除超过微量元素的其他成分以及实质性方法或工艺步骤。
在本文中对于本公开的口服剂型所使用的“控释”或“CR”意指化合物(I)根据预定曲线从所述剂型中释放，所述预定曲线包括在口服施用之后的何时和何处发生释放以及/或者在特定时间段内的特定释放速率。
在本文中对于本公开的口服剂型使用的“控释剂”是指调节化合物(I)从所述剂型中释放的一种或多种物质或材料。控释剂可以是有机或无机的、天然存在或合成的材料，例如聚合物材料、甘油三酯、甘油三酯衍生物、脂肪酸和脂肪酸的盐、滑石、硼酸和胶态二氧化硅。
“CYP2D6等位基因”是指CYP2D6基因的超过100个命名版本中的一者，所述命名版本通常分入以下三类之一：活性(功能性)；降低的活性(部分活性或降低的功能)和非活性(无功能性)。
活性CYP2D6等位基因包括：*1、*2、*2A、*33、*35、*39、*48和*53。
降低活性的CYP2D6等位基因包括：*9、*10、*17、*29、*41、*49、*50、*54、*55、*59、*69和*72。
非活性CYP2D6等位基因包括：*3、*4、*5(缺失)、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14A、*14B、*15、*18、*19、*20、*21、*38、*40、*42、*44、*56、*56A、*56B和*68。
应用于受试者的“CYP2D6快速代谢者(EM)基因型”是指受试者具有产生被视作正常的CYP2D6代谢活性的CYP2D6。CYP2D6 EM基因型包括以下的组合：(a)两个活性CYP2D6等位基因，(b)一个活性CYP2D6等位基因和一个降低活性的CYP2D6等位基因，以及(c)一个活性CYP2D6等位基因和一个非活性CYP2D6等位基因。
应用于受试者的“CYP2D6中间代谢者(IM)基因型”是指受试者具有产生降低的CYP2D6代谢活性的CYP2D6基因型。CYP2D6 IM基因型包括以下的组合：(a)一个非活性CYP2D6等位基因和一个降低活性的CYP2D6等位基因；以及(c)两个降低活性的CYP2D6等位基因。
应用于受试者的“CYP2D6 PM基因型”是指受试者具有对于CYP2D6慢代谢者基因型的阳性测试结果，因此可能没有CYP2D6活性。CYP2D6 PM基因型为2个非活性等位基因。
应用于受试者的“CYP2D6 UM基因型”是指受试者具有对于CYP2D6超快基因型的阳性测试结果，因此可能具有高于平均值的CYP2D6活性。CYP2D6 UM基因型为3个或更多个活性等位基因。
在本文中对于本公开的剂型所使用的“肠溶包衣”是指pH依赖性材料，所述材料围绕包含化合物(I)的核芯，并且在胃的酸性环境中保持基本上完整，但是在肠的pH环境中溶解。
在一个实施方案中，在本公开的剂型中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇。
本文所用的“助流剂”是指用于通过减少颗粒间的粘聚来促进粉末流动的物质。在一个实施方案中，在本公开的剂型中，助流剂选自无水胶态二氧化硅、淀粉和滑石。
本文所用的“润滑剂”是指防止成分在用于制备本公开的剂型的机器中粘在一起和/或结块的物质。在一个实施方案中，在本公开的剂型中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和植物三硬脂酸甘油酯(vegetable stearin)。
用于描述受试者的“禁食状态”或“已禁食状态”是指所述受试者在目标时间点(例如施用本文所述的剂型的时间)之前至少4小时没有进食。在一个实施方案中，处于禁食状态的受试者在施用本文所述的剂型之前的6、8、10或12小时中的至少任一者没有进食。
本文中用于描述受试者的“已进食状态”或“进食状态”是指受试者在目标时间点(例如施用本文所述的剂型的时间)之前小于4小时已经进食。在一个实施方案中，处于已进食状态的受试者在施用本文所述的剂型之前至少3、2、1或0.5小时中的至少任一者内没有进食。
应用于本文所述的CR口服剂型的“耐胃液”或“GR”是指化合物(I)在受试者的胃内的释放不超过所述剂型中化合物(I)的总量的5％、2.5％、1％或0.5％。
“MIN-101”是1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)的代号，通用交叉名称为2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌啶基-4-基甲基}-2,3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐二水合物。
本文所用的“口服剂型”是指包含作为活性成分的特定量(剂量)的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及非活性组分(赋形剂)，配制成适于口服施用的特定形态例如片剂或胶囊剂的药物产品。
在本文中对于于化合物(I)所用的“药学上可接受的盐”是指化合物(I)的盐形式以及所述盐形式的存在一个或多个水分子的水合物。所述盐和水合形式维持化合物(I)的生物活性，并且不是在生物学或其他方面的不利的，即，呈现出最小的(如有)毒理学作用。在一个实施方案中，化合物(I)的药学上可接受的盐具有单个HCl分子和两个水分子，即1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)。
“PANSS”是阳性和阴性症状量表。
“药代动力学参数”是指描述目标化合物的药代动力学性质的量度或特性。本文使用的PK参数定义如下。
“AUC”是血浆浓度-时间曲线下总面积，是对于目标化合物的暴露的量度，并且是单次剂量后或在稳态下的浓度-时间曲线的积分。AUC以ng·H/mL(ng x H/mL)为单位表示。
“AUC(0-4H)”是指施用单次剂量后0小时至4小时的AUC。
“AUC(0-24H)”是指施用单次剂量后0小时至24小时的AUC。
“AUClast”是指从时间0到最后可定量浓度(Clast)的AUC。
“AUC(0-tau)”是指从0小时到给药间隔结束的AUC。
“Cmax”是指在施用包含特定化合物例如化合物(I)的组合物的剂量之后所观测到的所述化合物的最大(峰值)血浆浓度。在一个实施方案中，Cmax在2次或更多次剂量的所述组合物之后测量。在一个实施方案中，Cmax在所述特定化合物达到稳态时测量。
“Cmin”是指在施用包含特定化合物例如化合物(I)的组合物的剂量之后所观测到的所述化合物的最小血浆浓度。在一个实施方案中，Cmax在2次或更多次剂量的所述组合物之后测量。在一个实施方案中，Cmax在所述特定化合物达到稳态时测量。
“Css”是指稳态时的浓度。
“Cave”是指平均浓度，即AUC时间比。
“Cp”是指在施用包含特定化合物例如化合物(I)的组合物的剂量之后的任意时间T所述化合物的血浆浓度。
“Cp(last)”是指相对于用于测定特定化合物的一系列血液样品中最后一个的收集时间，最后测得的Cp。
“Cp(T)”是指特定时间的Cp；因此，Cp(4H)和Cp(12H)分别是4小时和24小时的Cp。
“H”表示小时。
“PK”是指药代动力学。
“稳态”是指目标特定化合物例如化合物(I)的吸收速率等于所述化合物的消除速率。
“Tau”是指给药间隔(H)。例如，对于每日一次的给药，tau是24H。
Tmax是指在施用单次剂量的包含特定治疗性化合物的组合物之后以及在施用第二剂量之前，达到所述化合物的最大(或峰值)血浆或血清浓度的时间。
Vmax表示最大吸收率(mg/H)。
“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用，并且是指任何年龄的人。
在本文中对于包含化合物(I)或其药学上的盐和/或溶剂化物的剂型的治疗用途所用的“治疗有效量”是指足以治疗、改善或预防特定疾病、疾病症状、病症或病况，或呈现可检测的治疗或抑制效果的游离碱(化合物(I))的量。所述效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。对于特定受试者的有效量可能取决于受试者的体重、大小和健康状况；病症的性质和程度；以及是否要向所述受试者施用其他疗法。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师能力和判断力范围内的常规实验来测定。
在本文中对于一种或多种特定疾病症状使用的“治疗”、“医治”、“疗法”和类似术语应包括出于改善一种或多种特定症状的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括以足以防止一种或多种症状发作、降低一种或多种症状的发生频率、强度或严重性、延迟或避免额外症状的形成、或者满足这些治疗目标的任何组合的给药频率和治疗期来施用本文所述的耐胃液的控释口服剂型。在一个实施方案中，通过比较在基线(例如，治疗之前)和至少一个治疗期之后受试者症状的严重性来评估用本公开的剂型治疗的效果。在一个实施方案中，所述治疗期是至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周或者至少12周或更多。在一个实施方案中，待治疗的症状是精神分裂症或非精神分裂症患者中的至少一种阴性症状，所述剂型包含32mg的化合物(I)，给药频率是每日一次，并且治疗期是至少8周。
耐胃液控释(CR)口服剂型的概述
在一个实施方案中，本公开涉及耐胃液CR口服剂型，其包含约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的化合物(I)的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中所述耐胃液CR口服剂型选自32mg CR GR-01片剂、32mg CR GR-02片剂、32mg CR GR-01/B片剂、64mg CR GR-01/B片剂、32mg CR GR-01/C片剂和64mg CR GR-01/C片剂。
在一个实施方案中，所述32mg CR GR-01片剂具有以下组成：
1应用了1.2的盐校正系数
NA：不适用
在一个实施方案中，所述32mg CR GR-02片剂具有以下组成：
1应用了1.2的盐校正系数
NA：不适用
在一个实施方案中，所述32mg CR GR-01/B片剂具有以下组成：
1应用了1.2的盐校正系数
在一个实施方案中，所述32mg CR GR-01/C片剂具有以下组成：
在一个实施方案中，所述64mg CR GR-01/B片剂具有以下组成：
1应用了1.2的盐校正系数
在一个实施方案中，所述64mg CR GR-01/C片剂具有以下组成：
耐胃液控释口服剂型的设计和制备
本公开的目的是提供耐胃液的控释口服剂型，其包含约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的化合物(I)的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。所述剂型被配制成在向受试者口服施用之后呈现出化合物(I)的特定的、期望的释放曲线，其降低BFB-520的最大血浆浓度，同时在一个或更多个给药间隔期间提供治疗有效量的化合物(I)。该期望的释放曲线可以通过两种方式实现：(a)延迟释放化合物(I)直到胃排空作用将所述剂型推至小肠后，然后(b)以提供包括约4小时至约22小时的化合物(I)的Tmax的血浆PK曲线的速率，持续释放所述剂型中化合物(I)的量的至少约90％、95％或100％。
化合物(I)的该体内释放曲线被设计成将受试者的BFB-520血浆浓度降低至低于与更高的QT延长风险相关的阈值。在一个实施方案中，所述阈值是低于5.0ng/mL、低于4.5ng/mL、低于4.0ng/mL、低于3.5ng/mL、低于3.0ng/mL、低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL、低于1.0ng/mL或低于0.5ng/mL的BFB-520的Cmax。
在一些实施方案中，化合物(I)的血浆PK曲线的特征还在于一个或多个额外的PK参数，例如，以上定义的Cmax、AUC(0-tau)、Cmin和其他PK参数。本领域技术人员会理解，这些额外的PK参数中的一些参数的值会至少部分取决于所述剂型中化合物(I)的量。
由本文所述的剂型产生的Tmax和其他血浆PK参数的值可以呈现出受试者群体内的一些个体间差异。因此，在一些实施方案中，某些血浆PK参数表示为针对至少2、4、8、16或更多个受试者的群体测定的平均值。在一个实施方案中，所述群体由健康的志愿者组成。在一个实施方案中，所述群体中的每个受试者具有对于EM基因型的阳性测试。在一个实施方案中，所述群体中的每个受试者具有对于EM基因型或IM基因型的阳性测试。在一个实施方案中，所述群体中的每个受试者具有对于IM基因型或PM基因型的阳性测试。在一个实施方案中，所述群体中的每个受试者具有对于PM基因型的阳性测试。
化合物(I)可以使用可以从相关科学文献或本领域的标准参考教科书中获得的用于有机分子制备以及官能团转化和操纵的标准合成方法和工艺，包括使用保护基，来合成。尽管不限于任何一种或几种来源，但公认的有机合成参考教科书包括：Smith,M.B.；March,J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th ed.；John Wiley&Sons:New York,2001；以及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd；John Wiley&Sons:New York,1999。第7166617号美国专利中描述了制备化合物(I)的方法，此专利的内容以其整体通过援引加入本文。
在一个实施方案中，用在所述剂型中的化合物(I)的药物物质形式是化合物(I)的盐酸盐的二水合物，其化学名称为1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)，其分子式为C22H23FN2O2,HCl,2H2O，并且分子量为438.92。第7166617号和第9458130号美国专利中描述了制备该化合物(I)药物物质的方法。与游离碱的特定量相当的该药物物质的量可以通过将化合物(I)的特定量乘以1.2来计算；因此，38.4mg的该药物物质相当于32.0mg的化合物(I)。
在一个实施方案中，CR口服剂型的延迟和持续释放性质可以通过将包含所需量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的持续释放组合物包封在肠溶包衣中来提供。
用于设计持续释放组合物的各种物理和化学方法是本领域中公知的。能够释放化合物(I)以提供本文所述的体内血浆PK曲线的任何持续释放组合物都可以用于制备本公开的剂型。在一个实施方案中，所述持续释放组合物包含调节化合物(I)的释放的至少一种聚合物材料。适当的聚合物材料包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、淀粉及其衍生物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯基醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、β-环糊精以及含有线性和/或支链聚合物链的环糊精衍生物。在一个实施方案中，所述聚合物材料是羟丙基甲基纤维素。
在一个实施方案中，所述持续释放组合物中使用低粘度和高粘度羟丙甲纤维素的混合物作为控释剂。适合的羟丙甲纤维素的粘度性质可以在20℃下在2重量％的水溶液中测定，如USP Hypromellose Monograph 2016年12月1日正式版所述，其可从http://www.usp.org/usp-nf/official-text/stage-6/hypromellose-2015-11-20获得。
通常包含pH敏感的聚合物的肠溶衣在大于5.5的pH下开始溶于水溶液，并且在一个实施方案中，在大于6.0的pH下开始溶于水溶液。在一个实施方案中，所述pH敏感的聚合物在大于6.5的pH下开始溶于水溶液。在一个实施方案中，所述pH敏感的聚合物在pH 6.7下开始溶于水溶液。在一个实施方案中，在胃中从施用至处于已进食状态或处于禁食状态的受试者的耐胃液CR剂型中释放的化合物(I)的量大致相同(例如，差异小于5％、小于2％或小于1％)。
所述肠溶包衣的组成和厚度通常被选择成基本上保持其在胃中的完整性，同时使得基本上所有的肠溶包衣在所述剂型离开胃后溶解。在一个实施方案中，基本上所有的肠溶包衣在所述剂型离开胃后的15分钟、30分钟、1小时或2小时内溶解。
耐胃液的肠溶包衣的设计和制备在制剂领域是公知的。具有适当的pKa范围的多元酸可以用于制备肠溶包衣。适合的肠溶衣材料的非限制性示例是聚合的明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物C NF型、邻苯二甲酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素(cellulose hydrogenphthalate)、邻苯二甲酸丙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、二氧丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)以及通常由丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成的丙烯酸聚合物和共聚物。例如，所述肠溶包衣可以包含由赢创工业股份有限公司以
L 30D-55出售的基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。在一个实施方案中，所述包衣包含(i)4.5％w/w至5.0％w/w或者约4.7％w/w的
L 30D-55和(ii)0.80％w/w的PlasACRYLTM HTP20的混合物。
在另一个方面中，本公开提供于制备本文所述的耐胃液CR口服剂型的批料组合物和方法。在一个实施方案中，用于制造32mg剂型的批料组合物包含以下实施例4中的表4所列的组分。在另一个实施方案中，用于制备32mg剂型的批料组合物包含以下实施例4中的表5所列的组分，或者以下实施例4中的表格所列的组分。实施例4的流程图1和2中描述了适于制备这些32mg剂型的方法的示例。
分析方法
A.体外溶出测试
为了评估所提出的包含化合物(I)的耐胃液CR口服剂型产生化合物(I)的期望的体内释放曲线和血浆PK曲线的可能性，可以执行以下实施例中所述的体外溶出测试。
在一个实施方案中，所述剂型包含32mg，并且产生与图1及以下表6和表7中所示的目标曲线、CR-GR-01曲线或CR-GR-02曲线基本上相似的累积溶出和溶出速率曲线。在一个实施方案中，基本上相似的曲线中的每个时间点的累积溶出量和溶出速率在表6和表7中所示的目标、CR-GR-01或CR-GR-02溶出曲线中的对应时间点的值的+/-10％以内。
B.人血浆中化合物(I)和BFB-520的检测
为了评估包含化合物(I)的耐胃液CR口服剂型是否产生化合物(I)和BFB-520中的一者或两者的期望的PK曲线，可以在将所述剂型施用于单个受试者后的不同时间点测定目标化合物的血浆浓度，但是通常在两个或多个受试者的组中测定。在一个实施方案中，PK曲线在至少8、12、16或20个受试者的组中测定。在一个实施方案中，所述组包括健康的男性和女性受试者。在一个实施方案中，所述组中受试者的数量被选择成允许对是否由测试口服剂型产生的PK曲线相对于图1所示的PK曲线是生物等效的PK曲线进行统计学上显著的评估。
方案1(MIN-101)和方案2(BFB-520)中概述了用于评估在3种MIN-101制剂(2个CR耐胃液(GR)制剂的原型(GR-01和GR-02)以及1个比较剂MR制剂(MR32))的单次口服施用后化合物(I)及其代谢物BFB-520的PK曲线的一项标签公开、随机、3个治疗序列、3个阶段的研究。这些实验的完整细节见“实施例”部分。
方案1.MR32、GR-01和GR-02制剂的MIN-101PK研究概述。
方案2.MR32、GR-01和GR-02制剂的BFB-520PK研究概述。
基于4次每日给药，预测了2个剂量(32mg和64mg)的3种MIN-101制剂(2个CR耐胃液(GR)制剂的原型(GR-01和GR-02)和1个比较剂MR制剂(MR32))的MIN-101及其代谢物BFB-520的PK曲线。方案3(32mg)和方案4(64mg)中概述了这些研究。完整细节见实施例部分。
方案3.MR32、GR-01和GR-02制剂(32mg)的MIN-101和BFB-520的预测的血浆浓度的概述。
方案4.MR32、GR-01和GR-02制剂(64mg)的MIN-101和BFB-520的预测的血浆浓度的概述。
方案5(MIN-101)和方案6(BFB-520)中概述了GR-01制剂在处于已进食状态和禁食状态下的健康CYP2D6 EM男性和女性受试者中的PK曲线。已完成研究的第1部分(GR-01、GR-02和MR32制剂中MIN-101及其代谢物BFB-520的PK曲线的评估)的受试者返回，并在已进食或禁食状态下接受另外的单次口服剂量的GR-01，以便通过将PK性质与第1部分(实施例9-12)中获得的PK性质进行比较来评估食物效应。第1部分之后是14±2天的洗脱期。这些实验的完整细节见实施例部分。
方案5.GR-01制剂在已进食状态和禁食状态下的MIN-101PK研究概述。
方案6.GR-01制剂在已进食状态和禁食状态下的BFB-520PK研究概述。
在已进食状态和禁食状态下，基于4次每日给药，预测了在2个剂量(32mg和64mg)的耐胃液制剂GR-01的MIN-101及其代谢物BFB-520的PK曲线。方案7(32mg)和方案8(64mg)中分别概述了这些研究。完整细节见实施例部分。
方案7.在已进食状态和禁食状态下GR-01(32mg)的MIN-101和BFB-520的预测的血浆浓度的概述。
方案8.在已进食状态和禁食状态下GR-01(64mg)的MIN-101和BFB-520的预测的血浆浓度概述。
BFB-520被认为部分地被CYP2D6代谢。在MIN-101的临床研究中，CYP2D6慢代谢者呈现出高BFB-520血浆水平。因此，在一个实施方案中，仅向已经使用市售基因型测试而被认定为IM CYP2D6基因型或EM CYP2D6基因型的受试者口服施用包含化合物(I)的测试剂型之后评估BFB-520的Cmax。在一个实施方案中，所述受试者全部都被认定为EM CYP2D6基因型。
口服施用本公开的口服剂型后血浆中产生的化合物(I)和代谢物BFB-520的水平可以通过下述方法测定。预期也可以采用此方法的变型和改进。
在各个目标时间点，将来自受试者的血样收集在肝素钠试管上。适当的取样时间表包括以下：
第1天(D1)：给药前；1小时；2小时；3小时；4小时；6小时；8小时；10小时；12小时和16小时；
第2天至第6天(D2-D6)：给药前；
第7天(D7)：给药前；1小时；2小时；3小时；4小时；6小时；8小时；10小时；12小时；16小时；24小时(D8)和48小时(D9)。
血液离心后，在适合的储存容器中制备每个血浆样品的所需数量(通常为2个)的等分试样(例如，将聚丙烯管盖紧以防止在储存过程中可能发生的泄漏和脱水)。在分析之前，将装有血浆样品的容器在-80℃下储存最多一个月。
化合物(I)及其代谢物BFB-520和BFB-999的经过GLP验证的检测和定量方法在从血浆样品中液-液提取化合物(I)以及代谢物BFB-520和BFB-999的步骤之后，采用质谱检测(MS/MS)串联的液相色谱(LC)分析。
所述分析方法使用两个内标(MIN-101的氘化类似物(在本文中指定为[2H6]-MIN-101或MIN-101-d6或CYR-101-d6)以及针对BFB-520和BFB-999二者的BFB-784)，对其执行与血浆样品中的MIN-101、BFB-520和BFB-999相同的分析程序。MIN-101-d6和BFB-784具有以下式IV和V所示的结构：
默认以自动模式处理色谱图。MIN-101、BFB-520、BFB-999和内标(IS)的色谱峰根据其保留时间进行鉴定。记录的响应表示为MIN-101与MIN-101-d6的面积比，以及BFB-520或BFB-999与BFB-784面积比。
对于MIN-101及其代谢物BFB-520和BFB-999，此分析方法在血浆中的定量下限(LLOQ)为0.25ng/mL。
此分析方法的详情描述于以下实施例7中。预期也可以采用此分析方法的变型和改进。
治疗方法
本公开的耐胃液CR口服剂型可以用于治疗易于用化合物(I)治疗的疾病或病症。作为非限制性实例，据信化合物(I)可以潜在地用于治疗具有以下症状或病症中的一者或多者的精神分裂症患者和非精神分裂症患者：阴性症状、抑郁症状、睡眠障碍和认知障碍。
在2b期研究中，32mg和64mg剂量的MIN-101在患有精神分裂症的患者中显示出阴性症状的迅速、统计学上显著的且具有临床意义的减轻。在该2b期研究中使用的口服剂型是以下实施例1中所述的32mg MR片剂以及基本上相同的64mg MR片剂。这些MR片剂均不具有GR包衣，并且各自产生的体外溶出和血浆PK曲线与本公开的耐胃液CR口服剂型所产生的不同。
阴性症状通常是指正常功能的降低，并且包括五个主要子域(sub-domain)：感情迟钝(情感冷淡、表情迟钝)、失语症(言语贫乏)、无动机性(意志丧失)、兴趣缺失(体验或预期愉悦感的能力降低)和无社会性(回避社交)。尽管阴性症状是精神分裂症的一个详细记载且经过深入研究的方面，但是这类症状已在患有其他精神和神经病症的患者中发现，包括例如阿尔茨海默氏病和其他痴呆症，尤其是额颞叶痴呆(FTD)、孤独症谱系障碍(ASD)、双相型障碍(BPD)、重度抑郁障碍(MDD)、帕金森氏病、颞叶癫痫、中风和外伤性脑损伤(TBI)(参见，例如，Boone等人，J.of Internat.Neuropsycol.Soc.，2003年，第9期第698-709页；Bastiaansen，J.等人，J.Autism Dev.Disord.，2011年，第41期：第1256-1266页；Getz，K.等人，Am.J.Psychiatry，2002年，第159期第644-651页；Winograd-Gurvich，C.等人，BrainRes.Bulletin，2006年，第70期：第312-321页；Galynker等人，NeuropsychiatryNeuropsychol Behav Neurol，2000年，第13期：第171-176页；Galynker I等人，J.Nerv.Ment.Dis，1997年，第185期：第616-621页；Chaudhury，S.等人，Indian J.ofNeurotrauma，2005年，第2期：第13-21页；Ameen，S等人，German J.of Psychiatry，2007)。实际上，早在2001年，有人就提出阴性症状通常是精神疾病所共有的(Herbener和Harrow，Schizophrenia Bulletin，2001年，第27期：第527-537页)。此外，几项人口研究的报告得出结论，总人口中20-22％的人有一种或多种阴性症状，并且大多数具有阴性症状的受试者没有表现出临床诊断出的精神疾病(Werbeloff，N.等人，PLoS ONE，2015年第10卷:e0119852；Barrantes-Vidal，N.等人，Schizophr.Res.，2010年，第122期：第219-225页)。
因此，本公开的目的是通过每日一次(QD)向受试者施用本文所述的耐胃液CR剂型的方法来治疗所述受试者的至少一种阴性症状。在一个实施方案中，所述受试者被诊断患有精神分裂症。在另一个实施方案中，所述受试者没有精神分裂症的临床诊断，即为非精神分裂症患者。
出于本文所涵盖的本公开的目的，术语“阴性症状”应理解成包括通常与精神分裂症相关的原发性阴性症状、以PANSS阴性症状分量表评分测量的阴性症状、基于五边形结构模型法的阴性因子评分，以及以BNSS测量的阴性症状。
在一个实施方案中，所述阴性症状是阴性症状的五个主要子域中的一者：感情迟钝、失语症、无动机性、兴趣缺失和无社会性。每个子域的核心特性如下所述。
感情迟钝(情感冷淡、表情迟钝)的特征是通过声音和非语言交流方式包括语调(韵律)、面部表情、手势和身体动作体现出的情感表达强度和范围降低。
失语症(言语贫乏)的特征在于言语数量减少、自发言语减少以及会话流利度降低。
无动机性(意志丧失)的特征在于发起和维持目标指向性行为(例如工作、学习、运动、个人卫生和日常任务)方面的缺陷，尤其是在需要努力(认知的或身体的)以及有效组织时，以及从事此类活动的愿望不足。此子域与无情感和精力不足有关。
兴趣缺失(体验或预期愉悦感的能力降低)的特征在于，对奖励、娱乐或其他愉悦体验的期望(“渴望”)比对体验本身的欣赏(“喜欢”)(消耗性兴趣缺失(consummatoryanhedonia))更为明显和持续地受损(预期性兴趣缺失)。
无社会性(回避社交)的特征在于，对与其他人例如家人和朋友的社交互动的兴趣、动机和欣赏减少，对与任何躯体问题无关的亲密(性)关系失去兴趣，并且对于孩子来说，可能包括失去与其他孩子一起玩耍的兴趣。
在一些实施方案中，将所述剂型每日一次地向所述受试者施用足够长的第一治疗期，以实现至少一种阴性症状的改善。在一个实施方案中，所述第一治疗期是至少2周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周或至少12周。在一个实施方案中，用所述剂型治疗的受试者的阳性症状在所述治疗期期间是稳定的，即，保持与基线基本相同的水平。在一个实施方案中，所述阴性症状的改善水平是12周的治疗后PANSS五因子(五边形结构模型)阴性症状因子评分降低至少3分。在一个实施方案中，受试者的阴性症状评分从治疗的12周持续改善至治疗的至少约24、36或48周。PANSS五边形结构模型在WHITE L，HARVEY PD，OPLER L，LINDENMAYER J.，EMPIRICAL ASSESSMENT OF THE FACTORIAL STRUCTURE OF CLINICALSYMPTOMS IN SCHIZOPHRENIA，PSYCHOPATHOLOGY，1997；30(5):263-74中描述。
在一些实施方案中，如果受试者在所述第一治疗期期间经历至少一种阴性症状的改善，则继续施用治疗有效剂量的化合物(I)，持续至少12周、至少24周、至少48周的第二治疗期，或直到确定所述受试者在所述阴性症状改善后表现出功能性改善为止。在一个实施方案中，用所述剂型治疗的受试者的阳性症状在所述第二治疗期的至少一部分期间是稳定的，即，保持与基线基本相同的水平。
在一些实施方案中，所述受试者具有精神分裂症的诊断。在一个实施方案中，被选择用本公开的口服剂型治疗的受试者具有大于或等于20的基线PANSS阴性分量表评分。在一个实施方案中，所选择的受试者在以下PANSS项目上也具有小于4的基线评分：兴奋、活动过度、敌意、多疑、不合作和冲动控制不良。在一个实施方案中，所选择的精神分裂症受试者在至少前一个月、两个月或三个月表现出稳定的精神分裂症阳性症状，并且在至少前一个月、两个月或三个月表现出阴性症状。
在一些实施方案中，用本公开的耐胃液CR口服剂型治疗的精神分裂症受试者具有显著的阴性症状。在一个实施方案中，精神分裂症受试者被定义成当所述受试者在PANSS阴性症状分量表项目中的至少三个分量表项目上而非在PANSS阳性分量表项目上得分≥4(中度)时，具有显著的阴性症状。在一个实施方案中，当所述受试者的阳性和阴性症状项目的项目均得分≥4时，所述受试者具有显著的阳性症状和阴性显著的症状。
高达75％的精神分裂症患者患有认知损害，并且上文讨论的MIN-101的2b期研究显示认知功能的改善。因此，在一个方面中，向具有精神分裂症的诊断的患者施用本公开的耐胃液CR口服剂型意在改善所述患者的认知功能。
在一些实施方案中，所述受试者先前未曾用抗精神病药物治疗。在其他实施方案中，由于经历以下中的一种或多种，所述受试者已经中止了用抗精神病药物的先前治疗：阳性症状令人满意地减轻、对阴性症状的反应不足或无法忍受的副作用。
上文所讨论的MIN-101 2b期研究的第二结果是患者在精神分裂症的卡尔加里抑郁量表(CDSS)上的表现(ADDINGTON D,ADDINGTON J,MATICKA-TYNDALE E.,ASSESSINGDEPRESSION IN SCHIZOPHRENIA:THE CALGARY DEPRESSION SCALE,BRITISH JOURNAL OFPSYCHIATRY SUPPLEMENT,1993年；(22):39-44)。CDSS与阳性和阴性症状几乎没有重叠，已成为评估精神分裂症患者抑郁严重程度的推荐量表。在所述2b期研究中，与安慰剂相比，用32mg或64mg MIN-101治疗后，通过CDSS测量的症状严重程度降低。在此患者队列中对阴性症状和对抑郁症状的基线治疗效果之间的相关性分析表明，MIN-101对这两种症状类别的效果之间只有小的相关性。因此，由于MIN-101对精神分裂症患者的阴性症状和抑郁症状的效果在很大程度上彼此独立，所以MIN-101具有缓解非精神分裂症患者的一种或多种抑郁症状的潜力。
因此，本公开的另一个目的是通过施用本文所述的耐胃液CR剂型的方法来治疗有需要的受试者的至少一种抑郁症状。在一个实施方案中，所述受试者具有精神分裂症的诊断。在一个实施方案中，使用CDSS测量精神分裂症患者的抑郁症状的改善。
本公开的另一目的是通过向用化合物(I)治疗的受试者施用配制在本文所述的耐胃液CR剂型中的化合物(I)来降低所述受试者发生QT延长的风险。在一个实施方案中，所述受试者已被鉴定为具有一种或多种药物诱导的QT延长的风险因子。在一个实施方案中，所述受试者由于经历QT延长而中止了用化合物(I)以外的化合物进行的先前治疗。在一个实施方案中，所述受试者由于经历QT延长而中止了用包含化合物(I)的不同剂型进行的先前治疗。在一个实施方案中，所述受试者具有选自下列的诊断：精神分裂症的显著阴性症状、精神分裂症的显著阳性症状和显著阴性症状、重度抑郁障碍(MDD)、睡眠障碍和认知损害。
在任何上述治疗方法的一些实施方案中，所述耐胃液口服剂型在早晨或晚上施用。在一个实施方案中，所述剂型在进食前至少两个小时施用。
在任何上述治疗方法的一些实施方案中，所述受试者为12岁或更大年龄。在一些实施方案中，所述受试者为至少14、16、18或20岁。在一些实施方案中，所述受试者小于50、45、40、35或30岁。在一个实施方案中，所述受试者为至少16岁，并且小于40、35或30岁中的任一者。
在任何上述治疗方法的一些实施方案中，所述剂型可以与另一种治疗剂组合向所述受试者施用。在一个实施方案中，另一种治疗剂不抑制CYP2D6活性。在一个实施方案中，所述受试者被诊断为精神分裂症，而且另一种治疗剂是抗精神病药。
在任何上述治疗方法的一些实施方案中，所述受试者可以已被认定为IM基因型或EM基因型。在一个实施方案中，所述受试者已被认定为EM基因型。
在任何上述治疗方法的一些实施方案中，所述口服剂型可以包括32mg的化合物(I)。在一个实施方案中，所述口服剂型基本上由下表2或表3中列出的组分组成。
实施例
实施例1：MIN-101的2b期试验中使用的32mg MR片剂的说明。
MR 32mg片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)白色包衣片剂形式提供。每片含有32mg的化合物(I)。MR 32mg片剂的组分和定量组成的完整说明在下表1中给出。
表1：MR 32mg片剂的组成
1应用了1.2的盐校正系数
NA：不适用
实施例2：示例性32mg耐胃液CR片剂的说明。
CR GR-01片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)片剂形式提供。每片含有32mg的化合物(I)。CR GR-01片剂的组分和定量组成的完整说明在下表2中给出。
表2：CR GR-01片剂的组成
1应用了1.2的盐校正系数
NA：不适用
实施例3：另一种示例性32mg耐胃液CR片剂的说明。
CR GR-02片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)片剂形式提供。每片含有32mg的化合物(I)。CR GR-02片剂的组分和定量组成的完整说明在下表3中给出。
表3：CR GR-02片剂的组成
1应用了1.2的盐校正系数
NA：不适用
实施例4：CR GR-01和CR GR-02片剂的批料配方。
CR GR-01和CR GR-02片剂的代表性批量为5400片。批料配方在下表4和5中描述。
表4：CR GR-01片剂的批料配方
NA：不适用
表5：CR GR-02片剂的批料配方
| 组成 | kg/批 |
| MIN-101 | 0.207 |
| 羟丙甲纤维素Methocel<sup>TM</sup>K15M CR | 0.162 |
| 羟丙甲纤维素Methocel<sup>TM</sup>K100M CR | 0.389 |
| 微晶纤维素 | 0.514 |
| 乳糖 | 0.324 |
| 无水胶态二氧化硅 | 0.008 |
| 硬脂酸镁 | 0.016 |
| Eudragit L30D55 | 0.081 |
| Plasacryl HTP 20 | 0.014 |
| Surelease E-7-19040 | 0.016 |
| 总计 | 1.731 |
表5A：GR-01/B片剂的批料配方(代表性配方大小为150000片
实施例5：优化的体外溶出方法的开发
基于用临床研究中使用的MIN-101 MR 32mg片剂获得的化合物(I)PK曲线，提出了一种体外/体内相关性(IVIVC)方法。FDA将IVIVC方法定义为一种预测性数学模型，其描述剂型的体外性质与体内反应之间的关系。在这方面，所述模型是指MR 32mg片剂的体外溶出与其体内反应例如化合物(I)血浆浓度之间的关系。IVIVC模型的主要目标是验证预测性体外溶出方法的使用以及选择目标优化制剂。如果临床结果证实了IVIVC模型的有效性，则可以采用体外溶出方法作为临床研究的替代方法。
首先，在对来自临床研究的化合物(I)的所有PK数据进行分析之后，定义了实施例1中所述的MR 32mg片剂的体外溶出曲线。然后使用此目标体外溶出曲线来开发优化的体外溶出方法。此方法在下一个实施例中描述。
其次，当体外溶出方法被认为足够接近预期时，定义耐胃液CR口服剂型的目标体外溶出曲线，并且将其用于设计实施例2和3中所述的耐胃液剂型。下表6和7示出了这两种GR剂型(GR-01和GR-02)和实施例1的MR 32mg片剂的溶出曲线，所述溶出曲线是使用该优化的溶出方法产生的。
表6：体外累积溶出曲线
表7：体外溶出速率曲线
1不考虑
在临床研究(MIN-101-C06)中测试了CR GR-01和CR GR-02片剂以及用作比较剂的MR 32mg片剂，以评估每种剂型的血浆PK曲线。
实施例6：测定人血浆中MIN-101、BFB-520和BFB-999的分析方法
以下列出的所有溶剂和试剂均被认为是分析纯或更高(与整个文档有关)。
所指示的体积是示例，如果保持比例，可以制备不同的体积。
稀释溶剂：50/50(v/v)乙腈/水溶液
将500mL乙腈与500mL水混合。
储存：室温1个月。
缓冲液：pH 9缓冲液
将安瓿瓶中的pH 9缓冲液浓缩物(Merck，P/N 109889)转移到500mL容量瓶中。
用水装满500.0mL。
储存：在大约+5℃下1个月
缓冲液：1M乙酸铵缓冲液
用100mL水溶解7.7g乙酸铵。
储存：在大约+5℃下3个月。
流动相：10mM乙酸铵缓冲溶液
将10mL的1M乙酸铵缓冲液添加到990mL水中。
或者用1L水溶解0.77g乙酸铵。
必要时进行脱气(通过超声处理或通过真空下磁力搅拌)。
储存：在室温下5天。
重构溶剂：80/20(v/v)10mM乙酸铵缓冲液/乙腈溶液
将400mL的10mM乙酸铵缓冲溶液与100mL乙腈混合。
或者向396mL水和100mL乙腈中加入4mL的1M乙酸铵缓冲液。
储存：在室温下5天。
针冲洗溶剂：80/20(v/v)乙腈/水溶液
将800mL乙腈与200mL水混合。
必要时进行脱气(通过超声处理或通过真空下磁力搅拌)
储存：在室温下1个月。
针冲洗溶剂：65/35(v/v)乙腈/水溶液
将650mL乙腈与350mL水混合。
必要时脱气(通过超声处理或通过真空下磁力搅拌)。
储存：在室温下1个月。
色谱柱冲洗溶剂：90/10(v/v)乙腈/水溶液
将900mL乙腈与100mL水混合。
必要时脱气(通过超声处理或通过真空下磁力搅拌)。
储存：在室温下1个月。
将对照血浆和血浆样品在室温下解冻，并于+4℃在1920g下离心5分钟。
·样品制备
空白试剂样品
在10mL聚丙烯管中：
1.转移250μL水
空白和零样本
在10mL聚丙烯管中：
1.转移250μL的对照血浆。
校准标准
在1.5mL圆锥形聚丙烯管中：
1.转移900μL对照血浆，
2.加入100μL适合的WS，
3.涡旋混合30秒，
4.将250μL的制备品转移到10mL聚丙烯管中。
QC(质控)样品
在1.5mL圆锥形聚丙烯管中：
l.转移900μL对照血浆，
2.加入100μL适合的QC-WS，
3.涡旋混合30秒，
4.将250μL的制备品转移到10mL聚丙烯管中。
样本
在10mL聚丙烯管中：
1.转移250μL血浆样品。
20倍稀释的样品[2]
在1.5mL圆锥形聚丙烯管中：
1.转移380μL对照血浆，
2.加入20μL血浆样品以进行稀释，
3.涡旋混合30秒，
4.将250μL的制备品转移到10mL聚丙烯管中。
·提取方法
1.加入25μL稀释溶剂(空白试剂样品，空白样品)或25μL IS-WS(其他样品)，
2.加入1mL的pH 9缓冲溶液，
3.涡旋混合10秒，
4.加入4mL的乙醚，
5.以慢速在往复振荡器上混合20分钟，
6.于+4℃在1920g下离心10分钟，
7.将管转移至约-80℃下15分钟，
8.将有机相(上部的相)转移至5mL玻璃管中，
9.在+30℃的氮气流下蒸发至干，
10.用200μL重构溶剂进行重构，
11.涡旋混合30秒，
12.于+4℃在1920g下离心5分钟，
13.将最终提取物转移到聚丙烯小瓶中，
14.用具有特氟隆/硅胶/特氟隆隔垫的瓶盖密封小瓶，
15.于+4℃在2500g下离心7分钟，
16.将小瓶放入自动进样器中直至分析。
或者[4]
13.将最终提取物转移到2mL聚丙烯96孔收集板中，
14.用预刺穿的硅胶盖垫封板，
15.于+4℃在2500g下离心7分钟，
16.将板放入自动进样器中直至分析。
·色谱条件
柱和烘箱
自动进样器
进样体积 5μL(根据MS灵敏度调整)
自动进样器温度 +5℃
泵
流动相A 10mM乙酸铵缓冲溶液
流动相B 乙腈
等度模式
| 流速(mL/min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.6 | 35 | 65 |
检测
检测类型 MRM
电离类型和模式 正电离模式下的ESI
前体离子 [M+H]+
MRM跃迁
·LC设备no.1
描述
系统保养
针冲洗溶剂 80/20(v/v)乙腈/水溶液
针冲洗程序
分析条件
进样体积 5μL
运行时间 6.0min
保留时间(Rt)
·LC设备no.3[5]
描述
| 设备 | 类型 |
| 自动进样器 | Acquity UPLC样品管理器FTN(Waters) |
| LC泵 | Acquity UPLC I级(Waters) |
| 柱温箱 | Acquity UPLC柱加热器(Waters) |
| 探测器 | XevoTQ-S(Waters) |
系统保养
针冲洗溶剂
外部(清洗) 80/20(v/v)乙腈/水溶液
内部(灌注) 65/35(v/v)乙腈/水溶液
洗针程序
注射前清洗：0秒
注射后清洗：6秒
分析条件
进样体积 5μL
运行时间 6.0min
保留时间(Rt)
·LC设备no.2[3]
描述
系统保养
针冲洗溶剂
强溶剂 80/20(v/v)乙腈/水溶液
2000μL
弱溶剂 65/35(v/v)乙腈/水溶液
4000μL
分析条件
进样体积 1μL
进样模式 部分循环
运行时间 6.0min
保留时间(Rt)
·数据处理[2]
实施例7：方案MIN-101C06的概要
实施例8-11是详细描述了一项标签公开、随机、3个治疗序列、3个阶段的研究，其评估在单次口服施用3种MIN-101制剂(2种CR耐胃液(GR)制剂的原型(GR-01和GR-02)以及1种比较剂MR制剂(MR32))后MIN-101及其代谢物BFB-520的PK曲线。在这3个阶段内，每个受试者接受单剂量的所述制剂中的每一者。这三个时期之间有14±2天的洗脱期。
实施例中示出了各种表格，其包括各种化合物的血浆浓度时间曲线，包括例如1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-，即化合物(I)。这些表中所用的“MIN-101”或“MIN101”是指游离碱，即化合物(I)。
实施例8：CR GR-01片剂、CR GR-02片剂和MR 32mg胶囊(MR32)中MIN-101的体内药代动力学分析(tau＝72h)
MR32-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：28.34ng/mL
中位数Tmax：2.00H
AUC(0-tau)：291.55ng·H/mL
表8.MR32平均MIN-101血浆浓度和参数
参见图4。
GR-01-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：18.82ng/mL
中位数Tmax：4.50H
AUC(0-tau)：284.52ng·H/mL
相对于MR32的相对生物利用度：F％Cmax：69.9％，F％AUC(0-tau)：101.3％
表9.GR-01各个MIN-101血浆浓度和参数
表10.GR-01平均MIN-101血浆浓度和参数
参见图5
GR-02-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：15.43ng/mL
中位数Tmax：14.00H
AUC(0-tau)：253.01ng·H/mL
相对于MR32的相对生物利用度：F％Cmax：54.33％，F％AUC(0-tau)：86.9％
表11.GR-02各个MIN-101血浆浓度和参数
表12.GR-02平均MIN-101血浆浓度和参数
参见图6
表13.MR32、GR-01和GR-02MIN-101血浆浓度的比较。
参见图7。
表14.MR32、GR-01和GR-02MIN-101血浆浓度的比较–增加和减少速率。
在每个时间间隔(dt)中，MIN-101的血浆浓度(Cp)增加或减少。从t＝0到Tmax，增加速率Vmax＝d(Cp)/dt。Vmax之后，速率逐渐降低。参见图8。
实施例9：CR GR-01片剂、CR GR-02片剂和MR 32mg胶囊(MR32)中BFB-520的体内药代动力分析(tau＝72h)
MR32-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：1.77ng/mL
中位数Tmax：6.00H
AUC(0-tau)：30.26ng·H/mL
表15.MR32各个BFB-520血浆浓度和参数
表16.MR32平均BFB-520血浆浓度和参数
参见图9。
GR-01-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：1.77ng/mL
中位数Tmax：6.00H
AUC(0-tau)：27.48ng·H/mL
相对于MR32的相对生物利用度：F％Cmax：80.48％，F％AUC(0-tau)：96.1％
表17.GR-01各个BFB-520血浆浓度和参数
表18.GR-01平均BFB-520血浆浓度和参数
参见图10。
GR-02-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax:1.13ng/mL
中位数Tmax：16.00H
AUC(0-tau)：27.53ng·H/mL
相对于MR32的相对生物利用度：F％Cmax：69.48％，F％AUC(0-tau)：88.46％
表19.GR-02各个BFB-520血浆浓度和参数
表20.GR-02平均BFB-520血浆浓度和参数
参见图11。
表21.MR32、GR-01和GR-02BFB-520血浆浓度的比较。
参见图12。
表22.MR32、GR-01和GR-02BFB-520血浆浓度的比较–增加和减少速率。
在每个时间间隔(dt)中，BFB-520的血浆浓度(Cp)增加或减少。从t＝0到Tmax，增长速率Vmax＝d(Cp)/dt。Vmax之后，速率逐渐减少。参见图13。
实施例10：MR32和GR-01片剂(32和64mg)情况下预测的稳态MIN-101和BFB-520血浆浓度
表23.MR32和GR-0132mg片剂情况下预测的稳态MIN-101血浆浓度
参见图14。
表24.MR32和GR-01 32mg片剂情况下预测的稳态BFB-520血浆浓度
参见图15。
表25.MR32和GR-01 64mg片剂情况下预测的稳态MIN-101血浆浓度
参见图16。
表26.MR32和GR-01 64mg片剂情况下预测的稳态BFB-520血浆浓度
参见图17。
实施例11：MR32和GR-02片剂(32和64mg)情况下预测的稳态MIN-101和BFB-520血浆浓度
表27.MR32和GR-02 32mg片剂情况下预测的稳态MIN-101血浆浓度
参见图18。
表28.MR32和GR-02 32mg片剂情况下预测的稳态BFB-520血浆浓度
参见图19。
表29.MR32和GR-02 64mg片剂情况下预测的稳态MIN-101血浆浓度
参见图20。
表30.MR32和GR-02 64mg片剂情况下预测的稳态BFB-520血浆浓度
参见图21。
实施例12-15详细描述了在已进食状态和禁食状态下健康CYP2D6 EM男性和女性受试者中GR-01制剂的PK曲线的评估(或其预测)。已完成研究的第1部分(评估GR-01、GR-02和MR32制剂中MIN-101及其代谢物BFB-520的PK曲线)的受试者返回并在已进食状态或禁食状态下接受另一单次口服剂量的GR-01，以便通过将PK性质与第1部分(实施例9-12)中获得的PK性质进行比较来评估食物效应。第1部分后的洗脱期是14±2天。
实施例12：CR GR-01片剂在已进食与禁食状态下受试者中的MIN-101的体内药代动力学分析。(tau＝72h)
已进食状态-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax:19.70ng/mL
Tmax：12.00H
AUC(0-tau)：269.19ng·H/mL
表31.CR GR-01各个MIN-101血浆浓度和参数(已进食状态)
表32.CR GR-01平均MIN-101血浆浓度和参数(已进食状态)
参见图22。
禁食状态-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：18.82ng/mL
中位数Tmax：4.50H
AUC(0-tau)：284.52ng·H/mL
表33.CR GR-01各个MIN-101血浆浓度和参数(禁食状态)
表34.CR GR-01平均MIN-101血浆浓度和参数(禁食状态)
参见图23。
表35.CR GR-01平均MIN-101血浆浓度和参数(已进食状态对比禁食状态)
GR-01制剂中MIN-101的已进食状态对比禁食状态的相对生物利用度：
F％Cmax：108.97％
F％AUC(0-tau)：95.14％
参见图24。
实施例13：CR GR-01片剂在已进食状态与禁食状态下受试者中的BFB-520体内药代动力学分析。(tau＝72h)
已进食状态-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：1.54ng/mL
中位数Tmax：18.00H
AUC(0-tau)：30.12ng·H/mL
表36.CR GR-01各个BFB-520血浆浓度和参数(已进食状态)
表37.CR GR-01平均BFB-520血浆浓度和参数(已进食状态)
参见图25。
禁食状态-12个受试者(交叉)
几何平均Cmax：1.32ng/mL
中位数Tmax：12.5H
AUC(0-tau)：27.48ng·H/mL
表38.CR GR-01各个BFB-520血浆浓度和参数(禁食状态)
表39.CR GR-01平均BFB-520血浆浓度和参数(禁食状态)
参见图26。
表40.CR GR-01平均BFB-520血浆浓度和参数(已进食状态对比禁食状态)
GR-01制剂的已进食状态对比禁食状态的BFB-520相对生物利用度：
F％Cmax：121.32％
F％AUC(0-tau)：111.58％
参见图27。
实施例14：GR-01片剂(32mg)情况下预测的对稳态MIN-101和BFB-520血浆浓度的食物效应
在进行数值计算之前，根据平均血浆浓度时间曲线确定消除斜率。
MIN-101
已进食状态：Ke＝0.119/H
禁食状态：Ke＝0.082/H
BFB-520:
已进食状态：从14H到28H，在吸收倒置(flip flop)阶段期间，Ke＝0.014/H；吸收后Ke＝0.233/H
禁食状态：在从14H到28H在吸收倒置阶段期间，Ke＝0.005545/H；吸收后Ke＝0.1586/H
表41.GR-01 32mg片剂情况下预测的稳态MIN-101血浆浓度(已进食状态和禁食状态)
参见图28。
表42.GR-01 32mg片剂情况下预测的稳态BFB-520血浆浓度(已进食状态和禁食状态)
参见图29。
实施例15：GR-01片剂(64mg)情况下预测的对稳态MIN-101和BFB-520血浆浓度的食物效应
在进行数值计算之前，根据平均血浆浓度时间曲线确定消除斜率。
MIN-101
已进食状态：Ke＝0.119/H
禁食状态：Ke＝0.082/H
BFB-520:
已进食状态：从14H到28H在吸收倒置阶段期间，Ke＝0.014/H；吸收后Ke＝0.233/H
禁食状态：从14H到28H在吸收倒置阶段期间，Ke＝0.005545/H；吸收后Ke＝0.1586/H
表43.GR-01 64mg片剂情况下预测的稳态MIN-101血浆浓度(已进食状态和禁食状态)
参见图30。
表44.GR-01 64mg片剂情况下预测的稳态BFB-520血浆浓度(已进食状态和禁食状态)
参见图31。
实施例16：32mg耐胃液CR片剂(GR01/B-32mg)的说明
CR GR-01/B片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)片剂形式提供。每片含有32mg的化合物(I)。CR GR-01/B片剂的组分和定量组成的完整说明在表45中给出。
表45：CR GR-01/B 32mg片剂的组成
1应用了1.2的盐校正系数
实施例17：64mg耐胃液CR片剂(GR-01/B-64mg)的说明
CR GR-01/B片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)片剂形式提供。每片含有64mg的化合物(I)。CR GR-01/B片剂的组分和定量组成的完整说明在表46中给出。
表46：CR GR-01/B 64mg片剂的组成
1应用了1.2的盐校正系数
实施例18：GR-01 32mg片剂、GR-01/B 32mg片剂和GR-01/B 64mg片剂的比较
表47：片剂组成：GR01对比GR01/B
1应用了1.2的盐校正系数
实施例19：稳定性数据实验：GR-01和GR-01/B 32mg片剂的比较
“杂质A”、“2-异构体”和“PMIC”是指MIN-101制备过程中的杂质。
表48：25℃/60％RH下的稳定性数据
表49：40℃/75％RH下的稳定性数据
实施例20：GR-01/B片剂的体外溶出规格
表50：GR-01/B片剂的规格
实施例21：32mg耐胃液CR片剂(GR-01/C-32mg)的说明
CR GR-01/C片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)片剂形式提供。每片含有32mg的化合物(I)。CR GR-01/C片剂的组分和定量组成的完整说明在下表51中给出。
表51：CR GR-01/C 32mg片剂的组成
实施例22：64mg耐胃液CR片剂(GR-01/C-64mg)的说明
CR GR-01/C片剂以无视觉缺陷的圆形(直径10mm，并且R＝10)片剂形式提供。每片含有64mg的化合物(I)。CR GR-01/C片剂的组分和定量组成的完整说明在下表53中给出。
表53：CR GR-01/C 64mg片剂的组成
等同及通过援引加入
本文已经参考某些优选的实施方案描述了本公开的剂型、组合物和方法。但是，由于基于本文所述的公开内容，其特定的变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，所以本公开不应被视为限于此。
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Claims (53)
1.耐胃液(gastro-resistant)的控释剂型，其包含：
i.约4mg至约100mg的化合物(I)或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；以及
ii.至少一种控释剂。
2.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型在向受试者口服施用后产生化合物(I)的血浆药代动力学曲线，所述曲线包括约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时至约22小时的Tmax。
3.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg至8mg、8mg至16mg、16mg至32mg、32mg至40mg、40mg至64mg、64mg至80mg或者80mg至100mg。
4.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。
5.权利要求1的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为4mg、8mg、16mg、24mg、32mg、40mg、64mg、80mg、96mg或100mg。
6.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约68h*ng/mL。
7.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的Cmax小于约16ng/mL、17ng/mL、18ng/mL、19ng/mL、20ng/mL、21ng/mL、22ng/mL或23ng/mL。
8.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约75h*ng/mL至约350h*ng/mL或约100h*ng/mL至约300h*ng/mL。
9.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约32mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆药代动力学曲线包括低于3.0ng/mL、低于2.5ng/mL、低于2.0ng/mL、低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的Cmax。
10.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-4H小于约50、60、70、80、90、100、110、120或130h*ng/mL。
11.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的Cmax小于约36ng/mL或小于约25ng/mL。
12.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的AUC0-24hr为约200h*ng/mL至约600h*ng/mL。
13.权利要求1至5中任一项的耐胃液的控释剂型，其中化合物(I)的量为约64mg，或当量的其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且化合物(I)的BFB-520代谢物的血浆药代动力学曲线包括低于4.0ng/mL、低于3.5ng/mL、低于3.0ng/mL或者低于2.5ng/mL的Cmax。
14.前述权利要求中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型是片剂，所述片剂包含片芯片(core tablet)和肠溶包衣。
15.权利要求14的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及控释剂。
16.权利要求15的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片还包含填充剂、助流剂和润滑剂。
17.权利要求14的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的片芯片包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物、控释剂、填充剂、助流剂和润滑剂。
18.权利要求15至17中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的控释剂包含一种或多种羟丙甲纤维素。
19.权利要求15至18中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的控释剂包含(i)粘度为约15毫帕斯卡-秒(mPa·s)至约100mPa·s的低粘度羟丙甲纤维素与(ii)粘度为约100000mPa·s的高粘度羟丙甲纤维素的混合物，其中所述低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素各自为控释级或持续释放级，并且还具有甲氧基含量为19.0％至24.0％以及羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％的特征。
20.权利要求16或17的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的助流剂是无水胶态二氧化硅。
21.权利要求16或17的耐胃液的控释剂型，其中所述片芯片中的润滑剂是硬脂酸镁。
22.权利要求14的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的肠溶包衣包含至少一种溶出性质大于pH 5.5、6.0或6.5的聚合物控释剂，以及抗粘剂。
23.权利要求22的耐胃液的控释剂型，其中所述剂型的肠溶包衣进一步包含增塑剂。
24.权利要求22或23的耐胃液的控释剂型，其中所述聚合物控释剂包含EudragitL30D55。
25.权利要求22或23的耐胃液的控释剂型，其中所述抗粘剂是Plasacryl HTP20。
26.耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(
90SH K15M 100 SR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的Eudragit L30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20。
27.权利要求26的耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(
90SH K15M 100 SR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
28.耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK15M CR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％w/w至约4％w/w的硬脂酸镁；
约1％至约10％的Eudragit L30D55；
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Surelease E-7-19040。
29.权利要求28的耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK15M CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；
约1％w/w的Plasacryl HTP20；以及
约1％w/w的Surelease E-7-19040。
30.耐胃液的控释剂型，其包含：
约7％w/w至约17％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w至约23％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的Eudragit L30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20。
31.权利要求30的耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.5％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
32.权利要求30的耐胃液的控释剂型，其包含：
约12％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约30％w/w的微晶纤维素；
约19％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
33.耐胃液的控释剂型，其包含：
约19％w/w至约29％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约4％w/w至约14％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约17％w/w至约27％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约19％w/w至约29％w/w的微晶纤维素；
约8％w/w至约18％w/w的乳糖一水合物；
约0.1％w/w至约4％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.1％至约4％的硬脂酸镁；
约1％w/w至约10％w/w的Eudragit L30D55；以及
约0.5％w/w至约5％w/w的Plasacryl HTP20。
34.权利要求33的耐胃液的控释剂型，其包含：
约24％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约24％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约0.5％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
35.权利要求33的耐胃液的控释剂型，其包含：
约24％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；
约9％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100LV CR)；
约23％w/w的羟丙甲纤维素(MethocelTMK100M CR)；
约24％w/w的微晶纤维素；
约13％w/w的乳糖一水合物；
约0.5％w/w的无水胶态二氧化硅；
约1％w/w的硬脂酸镁；
约5％w/w的Eudragit L30D55；以及
约1％w/w的Plasacryl HTP20。
36.降低在用化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物治疗受试者时发生QT延长的风险的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用权利要求1至35中任一项的耐胃液的控释剂型。
37.治疗受试者的阴性症状的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用权利要求1至35中任一项的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者具有精神分裂症的诊断。
38.权利要求36或37的方法，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
39.权利要求37或38的方法，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
40.权利要求36至39中任一项的方法，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
41.权利要求36至39中任一项的方法，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
42.权利要求1至35中任一项的耐胃液的控释剂型，其用于降低QT延长的风险。
43.权利要求1至35中任一项的耐胃液的控释剂型，其用于治疗受试者的阴性症状，其中所述受试者具有精神分裂症的诊断。
44.权利要求42或43的所述用途的耐胃液的控释剂型，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
45.权利要求43或44的所述用途的耐胃液的控释剂型，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
46.权利要求42至45中任一项的所述用途的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
47.权利要求42至45中任一项的所述用途的耐胃液的控释剂型，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
48.权利要求1至35中任一项的耐胃液的控释剂型在制备用于降低QT延长的风险的药物中的用途。
49.权利要求1至35中任一项的耐胃液的控释剂型在制备用于治疗受试者的阴性症状的药物中的用途，其中所述受试者具有精神分裂症的诊断。
50.权利要求48或49的用途，其中所述耐胃液的控释剂型每日施用一次。
51.权利要求49或50的用途，其中所述具有精神分裂症的诊断的受试者具有CYP2D6 EM基因型。
52.权利要求48至51中任一项的用途，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于已进食状态。
53.权利要求48至51中任一项的用途，其中所述受试者在口服施用所述剂型之前处于禁食状态。
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