BR112013024401B1 - Composição farmacêutica sólida oral compreendendo um ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central e o uso terapêutico da mesma - Google Patents

Abstract

métodos e composições para o tratamento do transtorno do déficit de atenção composições terapêuticas e métodos para o tratamento do transtorno do déficit de atenção (tda) ou transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (tdah) incluem formas de dosagem que liberam uma quantidade terapêutica do fármaco ativo em uma formulação de liberação prolongada e controlada. a forma de dosagem pode ser administrada à noite e a liberação do fármaco é prolongada de 3 a 8 horas, seguida por uma taxa de liberação ascendente.

Description

Referências Cruzadas a Pedidos de Patente Relacionados

[001] Este Pedido reivindica benefício da prioridade para o Pedido Provisório US N° 61/591,129, depositado em 26 de Janeiro de 2012, Pedido Provisório N ° 61/561,763, depositado em 18 de novembro de 2011 e Pedido Provisório US 61/466,684, depositado em 23 de março de 2011, cujo conteúdo está ora incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins.

Antecedentes da Invenção

[002] O transtorno da hiperatividade - Transtorno da Atenção (TDAH) é um transtorno do desenvolvimento caracterizado por sintomas como impulsividade, hipe- ratividade e/ou desatenção. A hiperatividade é comum entre as crianças com TDAH, mas tende a desaparecer durante a idade adulta. No entanto, mais da metade das crianças com TDAH continuam a apresentar alguns sintomas de desatenção ao longo de suas vidas.

[003] Medicamentos estimulantes são largamente utilizados como um tratamento farmacológico para o tratamento de TDAH. Estimulantes de curto prazo foram vistos como seguros em pacientes adequadamente selecionados e parecem bem tolerados ao longo de cinco anos de tratamento. Agentes farmacêuticos ativos agora aprovados nos EUA para uso no tratamento de TDAH ou TDA são principalmente influenciadores dos passos neurais de dopamina ou norepinefrina. Agentes aprovados incluem os sais e isômeros de anfetamina e metilfenidato, o profármaco dextroanfeta- mina, dimesilato de lisdexamfetamina e atomoxotina.

[004] Um dos desafios do tratamento de TDAH e de outras condições sensíveis ao estímulo do SNC é fornecer e manter uma concentração eficaz em pacientes durante todo o dia e, em particular, nas primeiras horas da manhã, quando as capacidades cognitivas e concentração são necessárias para a escola ou trabalho e no final da tarde ou à noite, quando os alunos costumam fazer lição de casa. As formulações iniciais confiavam numa administração duas vezes ao dia de uma formulação de liberação imediata, causando problemas com a observância. Várias formulações de longa ação foram desenvolvidas e estão agora disponíveis, as quais demonstraram em estudos clínicos serem eficazes de 8-14 horas (Brams et. al., Current Medical Research and Opinion, vol 26 No. 8., Pags. 1809-1825 , agosto de 2010).

Sumário da Invenção

[005] As composições e os métodos da presente revelação proporcionam novas formulações e métodos para o tratamento de doenças ou condições que são sensíveis aos estimulantes do sistema nervoso central. Tais condições incluem, mas não estão limitados, ao transtorno de déficit de atenção, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, narcolepsia, sonolência diurna excessiva, transtorno depressivo principal, depressão bipolar, sintomas negativos da esquizofrenia, fadiga crônica, fadiga associada com a quimioterapia ou transtorno de compulsão alimentar. As composições e métodos são eficazes para tratar a população de adultos, pediátricos e adolescentes em necessidade de tal tratamento.

[006] As composições e os métodos descritos proporcionam um método conveniente de administração, em que uma única dose pode ser tomada normalmente à noite antes de dormir, ou a qualquer hora do dia em repouso durante um longo período de sono e a liberação do fármaco é prolongada por 4 a 12 horas em alguns exemplos e, em seguida, liberada num modo controlado ou sustentado. Em certas modalidades, as composições são cápsulas solúveis em água que contêm partículas revestidas, tais como grânulos ou minicomprimidos. Essas partículas são revestidas com uma camada de liberação prolongada externa e um revestimento de liberação sustentada interno sobre um núcleo contendo o fármaco. A liberação prolongada permite que o indivíduo durma, e, quando a camada exterior da composição se dissolver e a camada de liberação sustentada começar a perder alguma da sua integridade, o fármaco começa a ser liberado lentamente. Isto resulta num nível baixo, porém terapêutico do fármaco no soro do paciente, quando o paciente fosse acordar, normalmente, e preparar-se para o dia. Subsequente a esta liberação lenta, a taxa de liberação do fár- maco aumenta ao longo de um período de cerca de oito a dez horas ou mais, para continuar a fornecer uma quantidade terapêutica durante a parte tipicamente ativa do dia. As composições e métodos aqui descritos proporcionam assim, uma dose única que é convenientemente ingerida antes de dormir, e que proporciona um efeito terapêutico a partir do momento em que um indivíduo normalmente acorda e vai até a parte produtiva do dia.

[007] Embora as presentes composições sejam descritas como eficazes como uma dosagem única diária, entende-se que doses adicionais podem ser administradas, conforme necessário de acordo com as instruções do médico. A descrição aqui é principalmente direcionada ao tratamento de pessoas com uma programação típica de ir dormir em torno das 21 horas até aproximadamente meia-noite, por exemplo, e dormir por 6 a 9 horas. Entende-se, contudo, que o uso e eficácia das composições e métodos não estão limitados a uma programação como essa, mas pode ser adotado para uso com diferentes programas diários, tais como os trabalhadores noturnos, ou pessoas com padrões de sono mais longo, mais curto ou mais variável.

[008] Em certas modalidades, as composições aqui descritas incluem, mas não estão limitadas, a comprimidos, minicomprimidos ou grânulos contidos numa cápsula solúvel em água. Os minicomprimidos ou grânulos podem incluir um núcleo contendo o fármaco, ou um núcleo de granulo inerte revestido com o fármaco, no qual o núcleo de fármaco ou uma camada do fármaco também pode conter um desintegrante opcional, um agente osmótico ou agente formador de poros. Em certas modalidades, o desintegrante pode ser um superdesintegrante. Em certas modalidades, a camada de fármaco ou o núcleo é envolvido por uma camada de liberação sustentada que pode incluir uma camada de polímero permeável em água e insolúvel em água que controla a taxa de absorção de água e a liberação do fármaco. A camada exterior de liberação prolongada é revestida sobre a camada de liberação sustentada. A camada de liberação prolongada pode conter um agente plastificante ou a solubilidade é dependente do pH. A camada de liberação prolongada pode, assim, ser uma camada dependente do pH que é insolúvel em solução aquosa a um pH abaixo de 5,0 e solúvel a um pH mais elevado no ílio ou cólon, ou pode ser uma camada independente do pH. Em certas modalidades, uma camada externa dependente do pH se dissolve no pH mais elevado do ílio ou cólon. À medida que a camada de liberação sustentada perde a integridade, então, a camada de liberação sustentada rompe-se e libera o fármaco restante no núcleo.

[009] Os ingredientes ativos incluem os estimulantes do sistema nervoso central que são eficazes para o tratamento de TDA e TDAH ou outras condições associadas com o caminho neural de dopamina ou norepinefrina. Os ingredientes ativos incluem, mas não estão limitados aos isômeros ativos de anfetaminas e aos sais de anfetaminas, incluindo sais de dextroanfetamina e metilfenidato e seus sais ativos, todos dos quais podem ser utilizados como misturas racêmicas ou isômeros puros, tais como d-treo-metilfenidato. As composições reveladas podem também incluir um ou mais pró fármacos de estimulantes do sistema nervoso central, incluindo, mas não limitado a ingredientes ativos conjugados a aminoácidos, como l-lisina, d-anfetamina, por exemplo.

[0010] As composições e os métodos da presente revelação podem ser descritos, em certas formas de realização, portanto, como uma composição farmacêutica sólida oral incluindo um núcleo que compreende uma quantidade terapêutica de um estimulante do sistema nervoso central, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um desintegrante, agente osmótico, ou um agente formador de poros; uma camada de liberação sustentada revestindo o núcleo; e uma camada de liberação prolongada envolvendo a camada de liberação sustentada, em que a combinação das camadas de liberação sustentada e liberação prolongada proporcionam de três a oito, dez ou mesmo doze a treze horas de prolongamento, durante o qual não mais de 10% do estimulante do sistema nervoso central é liberado, quando a composição é colocada num meio gástrico simulado. O termo meio gástrico simulado destina-se a ser utilizado aqui para transmitir o seu significado normal como entendido na técnica, e é entendido em um sentido amplo para designar um meio aquoso de pH baixo, por exemplo 1 a 5, seguido, após um período de até cerca de 2 horas, com imersão num meio aquoso de pH mais elevado, tal como pH 6,8, por exemplo, ou de um meio em três estágios, em que o pH baixo é seguido por um valor de pH intermediário de cerca de 6, em que os meios sejam mantidos a cerca de 37,0°C. Alternativamente, para certas modalidades, um meio gástrico simulado é descrito como a aparelho USP I (Cestos), com agitação, em que a composição é colocada numa solução aquosa de 700 ml de HCl 0,1N, pH 1,1, por até 2 horas, seguido por 2 a 6h em tampão fosfato de sódio a pH 6,0, seguido por 6 a 20 horas em tampão de fosfato de sódio, pH 7,2, adicionando NaOH para ajustar o pH para 7,2.

[0011] Qualquer uma das composições farmacêuticas sólidas orais aqui descritas pode estar na forma de grânulos revestidos, ou podem ser prensadas em forma de comprimido ou minicomprimidos. Os grânulos ou minicomprimidos podem depois ser repartidos em quantidades de dose única em cápsulas de gelatina solúveis em água, ou numa suspensão líquida ou de gel para administração.

[0012] Um aspecto das composições e métodos da presente invenção pode também ser descritos como uma composição farmacêutica sólida oral incluindo um núcleo que compreende uma quantidade terapêutica de um estimulante do sistema nervoso central e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o núcleo é substancialmente isento de um agente de desintegração, agente osmótico, ou um agente formador de poros; uma camada de liberação sustentada revestindo o núcleo; e uma camada de liberação prolongada envolvendo a camada de liberação sustentada, em que a combinação das camadas de liberação sustentada e liberação prolongada proporcionam um prolongamento de 3 a 12 horas durante o qual não mais de 10% do estimulante do sistema nervoso central é liberado quando a composição é colocada num meio gástrico simulado.

[0013] Uma composição farmacêutica sólida oral desta revelação pode ser descrita como uma formulação em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida por aparelho USP I (Cestos) com agitação, em que a composição é colocada em 700 ml de solução aquosa de HCl 0,1 N, a pH 1,1, por até 2 horas, seguido por 2 a 6 horas em tampão de fosfato de sódio a pH 6,0; seguido por 6 a 20 horas em tampão de fosfato de sódio, pH 7,2, adicionando NaOH para ajustar o pH para 7,2 a 37°C ± 0,5°C fica entre 0 e cerca de 20% do fármaco liberado após 8 horas, entre cerca de 2 e cerca de 30% liberado depois de 10 horas, entre cerca de 10 e cerca de 65% liberado após 12 horas e entre 45% e 95% liberado depois de 15 horas, e em que a quantidade de ingrediente ativo liberado por hora, aumenta do período entre 20% de liberação e 65% de liberação. As composições e os métodos da presente invenção podem também ser descritos como uma composição farmacêutica sólida oral, em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida por aparelhos USP I (Cestos) com agitação, na qual a composição é colocada em 700 ml de solução aquosa de HCl 0,1 N a pH 1,1, por até 2 horas, seguido de 2 a 6 horas em tampão de fosfato de sódio a pH 6,0; seguido por 6 a 20 horas em tampão de fosfato de sódio, pH 7,2, com adição de NaOH para ajustar o pH a 7,2, a 37°C ± 0,5°C fica entre 0 e cerca de 10% do fármaco liberado após 6 horas, entre cerca de 15 e cerca de 28% liberado depois de 10 horas, entre cerca de 40 e cerca de 60% liberado após 12 horas e entre cerca de 80% e cerca de 95% de liberação após 15 horas, e em que a quantidade do ingrediente ativo liberado por hora aumenta do período entre 20% de liberação e 65% de liberação, ou como uma composição farmacêutica sólida oral, tal como descrito, quando medido por aparelhos USP I (Cestos) com agitação, no qual o composição é colocada em uma solução aquosa de 700 ml de HCl 0,1N a pH 1,1, durante 2 horas, seguido por 2 a 6h em tampão fosfato de sódio a pH 6,0; seguido por 6 a 20 horas em tampão de fosfato de sódio, pH 7,2, com adição de NaOH para ajustar o pH para 7,2 a 37°C ± 0,5°C, não mais do que cerca de 10% do agente é liberado dentro de 6 horas e não mais do que cerca de 50% do agente é liberado dentro de 12 horas, e em que, quando a composição é administrada a um ser humano, um gráfico de concentração plasmática versus tempo após a administração apresenta um único máximo entre 12 e 20 horas após a administração.

[0014] As composições farmacêuticas sólidas orais da presente invenção podem ainda incluir uma série de péletes no núcleo que, em certas formas de realização, são grânulos substancialmente esféricos. O núcleo pode consistir essencialmente de um estimulante do sistema nervoso central e de um ou mais excipientes, ou o núcleo pode consistir essencialmente do estimulante e um ou mais excipientes revestidos sobre um grânulo inerte não semelhante (non-pareil). Esses núcleos são depois revestidos com duas ou mais camadas de liberação controlada para produzir uma população de partículas para a liberação do fármaco. É um aspecto das composições e métodos da presente descrição, contudo, que é vantajoso proporcionar um núcleo esférico liso na medida do possível, a fim de se obter um revestimento mais consistente e um perfil de liberação reprodutível do ingrediente ativo a partir das populações de partículas.

[0015] As composições farmacêuticas sólidas orais do presente pedido incluem também um estimulante do sistema nervoso central que pode ser geralmente definido como uma entidade química que afeta os as vias neurais de dopamina ou norepinefrina. Ingredientes farmaceuticamente ativos preferidos, incluem, mas não estão limitados a anfetamina, dextroanfetamina, os isômeros ativos de anfetaminas e sais de anfetaminas, incluindo os sais de dextroanfetamina, metilfenidato e seus sais ativos ou combinações dos mesmos, todos os quais podem ser utilizados como misturas racêmicas ou isômeros puros, tais como d-treo-metilfenidato, ou um sal farmacêutico ou prófarmaco, ou os sais farmacêuticos misturados de qualquer um destes isoladamente ou combinados. As composições reveladas podem também incluir um profármaco, incluindo, mas não limitado a ingredientes ativos conjugados a aminoáci- dos, tais como 1-lisina-d-anfetamina. Excipientes adequados no núcleo da composição farmacêutica podem incluir polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, lactose, sacarose, celulose microcristalina ou combinações de quaisquer destes.

[0016] É um aspecto das composições reveladas o fato de que a camada de liberação prolongada pode incluir um polímero ou copolímero dependente do pH que é insolúvel em meio aquoso a pH inferior a 5,5. Uma tal camada de liberação prolongada pode incluir, mas não está limitada a ftalato de acetato de celulose, trimaleato de acetato de celulose, ftalato de hidroxilpropil metilcelulose, ftalato de acetato de po- livinila, polímeros acrílicos, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, trimelitato acetato de celulose, goma-laca, copolímeros do ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 ou combinações de quaisquer destes. A camada de liberação prolongada também pode incluir um agente plastificante, ou, em certas formas de realização, a camada de liberação prolongada pode incluir copolímero de ácido metacrílico Tipo B, mono-e di- glicerídeos, sebacato de dibutila e polissorbato 80.

[0017] Em certas formas de realização das composições farmacêuticas sólidas orais apresentadas, a camada de liberação sustentada inclui um polímero insolúvel em água e permeável à água e pode ainda incluir um polímero solúvel em água. Em certas formas de realização, a camada de liberação sustentada inclui, mas não está limitada, a um derivado de éter de celulose, uma resina acrílica, um copolímero de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico com grupos de amônio quaternário, um copolímero de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico, ou uma combinação de qualquer destes, ou pode incluir etil celulose, hidroxipropil celulose, sebacato de dibutila e estearato de magnésio.

[0018] Em algumas modalidades, o núcleo pode incluir um agente de desintegração e pode incluir amido de milho, amido de batata, um amido pré-gelatinizado, um amido modificado, um adoçante, uma argila, bentonita, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, ácido algínico, alginato de sódio, celulose poliacrilina de potássio, um alginato, amido glicolato de sódio, uma goma, ágar, guar, alfarroba, caraia, pectina, tragacanto, crospovidona ou hidroxipropilcelu- lose pouco substituída. As composições podem também incluir um agente de desintegração, agente osmótico, ou um agente formador de poros, que pode ser um sal, um ácido, uma base, um agente quelante, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, sulfato de lítio, poliol, manitol, sulfatol, xilitol, um carboidrato, um carbonato, um bicarbonato, eletrólito, cloreto de potássio, sulfito de sódio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, lactato de cálcio, d-manitol, ureia, ácido tartárico, rafinose, sacarose, alfa-d-lactose monoidratada, glicose, alfa- hidroxiácidos, ácido cítrico, ácido ascórbico, ou uma combinação de quaisquer destes. É ainda um outro aspecto do presente pedido o fato de que as formulações descritas podem incluir um agente de impedimento de abuso, que pode ser um irritante nasal tal como um capsaicinóide ou lauril sulfato de sódio.

[0019] Em certas formas de realização, o desintegrante opcional, agente os- mótico ou agente de formação de poro constitui de 0 a cerca de 75% do núcleo em peso. As composições podem também incluir uma camada intumescível ou uma camada de vedação disposta entre o núcleo e a camada de liberação sustentada. A camada intumescível pode incluir um superdesintegrante, um agente osmótico, ou uma combinação destes, e em certas formas de realização inclui um polímero hidrofí- lico como óxido de polietileno e um aglutinante e pode ainda incluir uma camada contendo o fármaco entre a camada intumescível e a camada de liberação sustentada, podendo incluir também uma vedação entre a camada intumescível e a camada contendo o fármaco.

[0020] Em certas modalidades, as composições e os métodos da presente divulgação podem ser descritas como um método de tratamento de uma condição num indivíduo com um distúrbio ou condição sensível à administração de um estimulante do sistema nervoso central, que compreende a administração oral das composições farmacêuticas sólidas orais. O método de tratamento pode incluir a administração de uma forma de dosagem única ou duas doses diárias, dependendo da necessidade do paciente em particular. É um aspecto das composições e métodos da presente revelação o fato de que a administração da forma de dosagem, numa base de uma vez por dia, proporciona uma liberação prolongada de cerca de 4 a cerca de 12 horas, seguido por um perfil de concentração plasmática crescente, que durante um período de 24 horas começando com uma administração da forma de dosagem resulta numa única concentração sérica máxima (Cmax), que ocorre pelo menos 12 horas, pelo menos 14 horas, ou pelo menos 15 horas após a administração.

[0021] As composições e os métodos da presente divulgação podem também ser descritos em certas formas de realização, como uma composição farmacêutica sólida oral incluindo uma quantidade terapêutica de um estimulante do sistema nervoso central em que a composição, quando administrada oralmente a um ser humano, fornece uma liberação prolongada de 4 a 12 horas, uma concentração sérica crescente de estimulante do sistema nervoso central por um período de 7 a 12 horas, e uma concentração sérica máxima (Cmax) de 10 a 16 horas após a administração. Em certas formas de realização, a concentração sérica apresenta um único máximo.

[0022] As composições e os métodos da presente divulgação pode também ser descritos em certas formas de realização, tal como uma composição farmacêutica sólida oral que compreende um núcleo que compreende uma quantidade terapêutica de um estimulante do sistema nervoso central e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em que o núcleo é substancialmente livre de um agente de desintegração, agente osmótico, ou de um agente formador de poros; uma camada de liberação sustentada revestindo o núcleo; e uma camada de liberação prolongada envolvendo a camada de liberação sustentada, em que, quando a composição é colocada num meio gástrico simulado, a combinação da liberação sustentada e as camadas de liberação prolongada proporcionam: um significativo atraso de 3-12 horas durante o qual não mais de 10% do estimulante do sistema nervoso central é liberado e uma média ascendente de liberação do agente do sistema nervoso central de 8 a 16 horas após ser colocado na meio gástrico simulado.

[0023] Condições ou distúrbios que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a transtorno de déficit de atenção, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, sonolência diurna excessiva, transtorno depressivo principal, depressão bipolar, os sintomas negativos da esquizofrenia, fadiga crônica, fadiga associada com a quimioterapia ou transtorno de compulsão alimentar. Distúrbios de déficit de atenção são caracterizados por sintomas de hiperatividade, impulsividade ou desatenção que causam prejuízo no funcionamento social, acadêmico ou profissional, e muitas vezes estão presentes em dois ou mais ambientes, escola (ou trabalho) e em casa, por exemplo. Para o Tipo desatento, pelo menos seis dos seguintes sintomas persistiram por pelo menos 6 meses: falta de atenção aos detalhes / erros por descuido; falta de atenção sustentada; ouvinte desatencioso; falha em dar seguimento as tarefas; má organização; evitar tarefas que exigem esforço mental sustentado; perda de objetos; facilmente distraído e esquecimento. Para o Tipo hiperativo-impulsivo, pelo menos seis dos seguintes sintomas persistiram por pelo menos 6 meses: reme- xer/contorcer; não parar sentado; corrida/escalada inadequada; dificuldade com atividades tranquilas; "sempre em movimento"; fala excessiva; respostas proferidas impulsivamente; não poder esperar a própria vez, e atitude inconveniente. O tipo combinado inclui comportamentos tanto desatentos como hiperativos-impulsivos.

[0024] Entende-se que o termo tratamento tal como é aqui usado não se limita à cura ou eliminação de qualquer condição ou distúrbio, tampouco é este termo limitado à realização de determinadas metas ou critérios de melhora em um determinado indivíduo, mas inclui a administração de um agente com o objetivo de obter efeitos positivos em termos de função cognitiva ou comportamental, redução dos sintomas ou efeitos colaterais. Todas estas atividades são consideradas de tratamento com ou sem qualquer melhora imediatamente observável ou mensurável.

[0025] Sabe-se, por exemplo, que certos efeitos secundários podem ocorrer em conjunto com a administração de estimulantes do SNC. Estes efeitos secundários podem incluir, mas não estão limitados, a dor de cabeça, náuseas, tonturas, afrontamentos, diminuição do apetite, insônia, desconforto abdominal (dor de estômago), boca seca, taquicardia, nervosismo, mudanças de humor, irritabilidade, perda de peso ou reclamações de não se sentir bem. Considera-se que o tratamento com as formulações reveladas resultará em menor incidência ou severidade dos efeitos secundários em relação aos tratamentos em que o agente ativo é liberado rapidamente no estômago. Como tal, o tratamento poderia abranger não apenas a redução dos sintomas da condição ou distúrbio, porém também a redução de efeitos colaterais.

[0026] As composições e os agentes ativos da presente invenção são administrados numa "quantidade eficaz", "dose eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz". Por uma quantidade "eficaz" ou uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou dose de um fármaco ou agente farmacologicamente ativo entenda-se uma quantidade não tóxica mas suficiente do fármaco ou agente para proporcionar o efeito desejado. Na atual apresentação, uma "quantidade eficaz" é a quantidade daquela composição ou agente ativo que seja eficaz para melhorar, aliviar ou prevenir um ou mais sintomas da condição a ser tratada. A quantidade que é "eficaz" irá variar de pessoa para pessoa, dependendo da idade e da condição geral do indivíduo, ou do agente ativo particular. Uma dose ou quantidade eficaz ou terapêutica é determinada por um médico e é muitas vezes baseada em dados empíricos obtidos pela administração de doses crescentes até que o melhor equilíbrio de benefício versus efeitos colaterais seja obtido

[0027] Uma dose eficaz nas composições da presente invenção, em particular para o tratamento de TDAH inclui doses mostradas como eficazes no tratamento das referidas condições de dosagem oral, incluindo, mas não se limitando a 5, 9, 10, 15, 18, 20, 25, 27, 30, 35, 36, 45 ou 54 mg uma ou duas vezes por dia. Entende-se também que outras faixas de dosagem podem ser eficazes para condições ou sintomas diferentes de TDAH e, como tal, a concentração de fármaco terapeuticamente eficaz nas composições reveladas podem ser de 0,1 a 1000 mg inclusive de qualquer concentração particular dentro dessa faixa.

[0028] Conforme aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, tal como descrito em (Ref. Internacional J. Pharm, 1986, 33, 201-217,. J. Pharm. Sci. 1997 (Janeiro), 86, 1, 1). Outros sais bem conhecidos dos peritos na técnica podem, contudo, ser úteis na preparação das composições da presente descrição, incluindo, mas não limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico , lático, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ben- zóico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxá- lico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, salicílico, cicloexanossulfâ- mico, sacarinico ou trifluoroacético. Bases orgânicas ou inorgânicas representativas incluem, mas não estão limitadas a, sais básicos ou catiônicos, tais como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

[0029] As composições e os métodos da presente invenção podem também ser descritos em certas formas de realização, como uma composição farmacêutica sólida oral que compreende uma quantidade terapêutica de um estimulante do sistema nervoso central em que a composição, quando administrada oralmente a um ser humano, fornece uma liberação prolongada de 3 a 8 horas, uma taxa ascendente de liberação do estimulante do sistema nervoso central por um período de 7 a 12 horas e uma concentração no soro Cmax de 10 a 16 horas após a administração, e em que um gráfico da concentração sérica em função do tempo após liberação apresenta um único máximo. A composição farmacêutica oral sólida pode ser ainda definida como uma em que não mais do que 10% do estimulante do sistema nervoso central é liberado dentro de 6 horas após a administração.

[0030] Em certas modalidades, as composições e os métodos da presente invenção podem ser definidos como uma composição farmacêutica sólida oral que compreende: um núcleo compreendendo uma quantidade terapêutica de um estimulante do sistema nervoso central e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, um camada de liberação sustentada revestindo o núcleo, e uma camada de liberação prolongada envolvendo a camada de liberação sustentada, em que o núcleo é substancialmente isento de um agente de desintegração, agente osmótico, ou de um agente formador de poros; em que, quando a composição é administrada a um ser humano, a combinação de camadas de liberação sustentada e prolongada proporciona: uma média de 3 a 8 horas de atraso, durante o qual não mais do que 10% do estimulante do sistema nervoso central é liberado; uma média ascendente da concentração sérica de agente do sistema nervoso central a partir do início da absorbân- cia para um período de 12 a 16 horas depois da administração e em que a concentração no soro apresenta um único máximo.

Breve Descrição dos Desenhos

[0031] Os desenhos seguintes formam parte do presente relatório descritivo e são incluídos para demonstrar ainda certos aspectos da presente invenção. A revelação pode ser melhor compreendida por referência a um ou mais desses desenhos em combinação com a descrição detalhada das modalidades específicas aqui apresentadas.

[0032] A figura.1A é uma representação esquemática de uma composição farmacêutica em forma de grânulo com um núcleo contendo fármaco rodeado por uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação prolongada. A FIG. 1B é uma composição tal como em na figura 1A com uma camada intumescível adicionada, disposta entre a camada de liberação sustentada e a camada de liberação prolongada.

[0033] A figura 2A é uma representação esquemática de uma composição farmacêutica de minicomprimido com um núcleo contendo fármaco rodeado por uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação prolongada. A FIG. 2B é uma composição tal como em 2A com uma camada intumescível adicionada, disposta entre a camada de liberação sustentada e a camada de liberação prolongada.

[0034] A Fig. 3 é uma representação esquemática de uma composição farmacêutica em forma de grânulo que inclui um núcleo rodeado por quatro camadas, um núcleo interno inerte, um polímero intumescível, uma camada de fármaco, uma camada de liberação sustentada e uma camada entérica.

[0035] A Fig. 4 é um gráfico dos perfis de dissolução de DOE 1 a 8.

[0036] A Fig. 5 é um gráfico dos perfis de dissolução de DOE 9, 10, 11, 3, 4.

[0037] A Fig. 6 é um gráfico do perfil de estabilidade de dissolução de DOE 4.

[0038] A Fig. 7 é um gráfico do perfil de estabilidade de dissolução de DOE 3.

[0039] A Fig. 8 é um gráfico de revestimento entérico no perfil de dissolução de DOE 3 (fase-3).

[0040] A Fig. 9 é um gráfico da dissolução de revestimentos DOE 3.

[0041] A Fig. 10 é um gráfico do perfil de dissolução do lote 2009-138-45 (30% de ganho de peso).

[0042] A Fig. 11 é um gráfico do perfil de estabilidade de dissolução em duas semanas.

[0043] A Fig. 12 é um gráfico do perfil de dissolução de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curada a 50°C.

[0044] A Fig. 13 é um gráfico do perfil de dissolução de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curada a 55°C.

[0045] A Fig. 14 é um gráfico do perfil de dissolução de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curada a 55°C no modo estável.

[0046] A Fig. 15 é um gráfico do perfil de dissolução de DOE 3 (Lote 2009- 138-45), estabilidade de 8 meses.

[0047] A Fig. 16 é um gráfico dos perfis de dissolução das formulações descritas nos Exemplos 14-18.

[0048] A Fig. 17 é um gráfico da concentração sérica de voluntários saudáveis após a ingestão das formulações dos Exemplos 14-18.

[0049] A Fig. 18 é uma comparação dos dados da FIG. 17 com as formulações disponíveis comercialmente.

Descrição Detalhada da Invenção

[0050] A presente invenção proporciona composições terapêuticas e métodos para o tratamento de transtorno de déficit de atenção (TDA), transtorno déficit da atenção com hiperatividade (TDAH) ou outras condições ou distúrbios sensíveis aos estimulantes do sistema nervoso central, proporcionando formas de dosagem que liberam uma quantidade terapêutica do fármaco ativo num padrão de liberação prolongada e liberação controlada de modo a manter uma quantidade terapêutica do fármaco durante a parte ativa do dia. Para pacientes pediátricos, incluindo adolescentes e também para adultos, uma quantidade terapêutica é desejável ao levantar e ao longo da manhã, bem como durante as horas da tarde em que o trabalho ou o serviço doméstico precisa ser feito.

[0051] As formulações descritas pode fornecer uma quantidade terapêutica do fármaco durante longos períodos do dia, com uma única administração. As formas de dosagem proporcionam uma liberação prolongada, de tal modo que a forma de dosagem pode ser administrada convenientemente antes do período de sono do paciente. Uma pequena percentagem do fármaco pode ser liberada durante as primeiras 6 a 8 horas após a administração de tal modo que o paciente já tenha recebido uma dose terapêutica mínima pelo tempo de despertar normal. O paciente, assim, não necessita de ser acordado para tomar um comprimido e, em seguida, obrigado a tomar o desjejum e estar preparado para o seu dia antes de experimentar um efeito terapêutico.

[0052] As formulações aqui descritas também proporcionam uma liberação crescente do fármaco ao longo das próximas 8 a 16 horas ou mais após o período de atraso, ou até 16 horas depois da administração das formas de dosagem. As formas de dosagem podem, assim, proporcionar uma liberação prolongada seguida por uma curva de liberação sigmóide, como mostrado nos desenhos anexos, nas Figuras. 3 e 5.

Estimulantes do Sistema Nervoso Central

[0053] Os medicamentos estimulantes (por exemplo, metilfenidato e anfeta- minas e profármacos) são frequentemente prescritos para tratar indivíduos diagnosticados com transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). De acordo com o Instituto Nacional de Saúde, todos os estimulantes atuam aumentando os níveis de dopamina no cérebro. A dopamina é uma substância química do cérebro (ou neu- rotransmissor) associado ao prazer, movimento e atenção. O efeito terapêutico dos estimulantes é conseguido por um aumento lento e constante de dopamina, semelhante à produção natural pelo cérebro. As doses prescritas por médicos começam baixas e aumentam gradualmente até ser atingido um efeito terapêutico.

[0054] O tratamento do TDAH com estimulantes, muitas vezes em conjunto com psicoterapia, ajuda a melhorar os sintomas de TDAH, assim como a autoestima, cognição e interação social e familiar do paciente. Os medicamentos mais comumente prescritos incluem anfetaminas e metilfenidato. Esses medicamentos têm um efeito calmante e, paradoxalmente, "concentrando" em indivíduos com TDAH. Os pesquisadores especulam que devido ao metilfenidato amplificar a liberação de dopamina, ele pode melhorar a atenção e concentrar-se nos indivíduos que têm sinais de dopamina fracos.

[0055] As anfetaminas que são úteis nas formulações e métodos descritos incluem as anfetaminas e os seus isômeros, tais como dextroanfetamina, d,l anfeta- minas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sulfato, sacarato, e os sais de aspartato, por exemplo. As anfetaminas são não-catecolaminas, aminas sim- patomiméticas com atividade estimulante do SNC. Ações periféricas incluem elevações da pressão arterial sistólica e diastólica e ação broncodilatadora fraca e estimulante do sistema respiratório.

[0056] Dextroanfetamina é o isômero dextro do composto d, l - sulfato de an- fetamina, uma amina simpatomimética do grupo anfetamina. Quimicamente, dextro- anfetamina é d-alfa-metilfenetilamina. Dextroanfetamina pode ser usada na prática da presente revelação, ou os vários sais farmaceuticamente aceitáveis de dextroanfeta- mina podem ser usados.

Metilfenidato

[0057] O metilfenidato é um outro estimulante do sistema nervoso central (SNC) que foi usado desde 1960 para o tratamento de TDA, TDAH, fadiga e narco- lepsia. O metilfenidato pode ser prescrito em uma mistura racêmica de conformações dextro e levo ou como o isômero dextro puro. O metilfenidato tem dois centros quirais na molécula e, portanto, também pode ser ainda mais refinado para enriquecer o isô- mero d threo. A utilização de sais farmaceuticamente aceitáveis de metilfenidato, como cloridrato de metilfenidato, são também considerados pela presente revelação.

[0058] Entende-se que os ingredientes farmacêuticos ativos da presente revelação podem estar presentes como profármacos que são ativados no corpo do usuário. Uma forma de profármaco tem um aminoácido conjugado ao ingrediente ativo. Quando o aminoácido é enzimaticamente clivado, o fármaco ativo é liberado. Os pro- fármacos que compreendem um lisil, isoleucil ou aspartil conjugado são considerados úteis na prática da presente divulgação.

Formulações

[0059] As formulações da divulgação são concebidas para proporcionar novos perfis de liberação e de soro, que incluem uma primeira fase de atraso seguido por uma fase de liberação sigmóide. Ao proporcionar este perfil, as formas de dosagem fornecem um efeito terapêutico cronometrado, prolongado, quando tomada uma vez por dia. Com base nas características de liberação em que a forma de dosagem passa através do estômago antes de ser liberada, as formulações aqui divulgadas deverão proporcionar pelo menos as seguintes vantagens adicionais, baixa variabilidade do esvaziamento gástrico, baixa dependência do estado de nutrição (alimentados ou em jejum), baixo risco de esvaziamento súbito de dose e baixa variabilidade intra- e inter-individual.

[0060] Um primeiro exemplo de uma forma de dosagem é uma única população de grânulos que podem ser administrados em uma cápsula ou em uma suspensão líquida ou de gel contendo os grânulos. Um exemplo de uma estrutura de grânulos 10 é mostrada de forma esquemática na FIG.1A-B. Na fig. 1A, o círculo interno representa um núcleo contendo fármaco, que inclui o ingrediente ativo, ou profármaco, os excipi- entes adequados e, opcionalmente, um agente osmótico ou superdesintegrante. Um núcleo pode incluir, por exemplo, um agente ativo, um agente de desintegração, agente osmótico ou agente formador de poros, e um ligante. Um núcleo exemplar inclui cerca de 20 a 25% de agente ativo, cerca de 45 a 60% de celulose microcrista- lina, cerca de 10 a 30% de cloreto de potássio e cerca de 3 a 5% de aglutinante tal como polivinilpirrolidona ou hidroxipropil celulose, por exemplo. O núcleo contendo o fármaco pode ser feito por uma série de processos conhecidos na técnica, incluindo a granulação úmida, extrusão e formação de esferas. Nesta forma de realização, duas camadas cobrem o núcleo. A primeira camada é uma camada de liberação sustentada e a camada exterior é uma camada de liberação prolongada, que é opcionalmente dependente do pH. Em certas formas de realização, o núcleo como mostrado na FIG.1A pode ser um grânulo não semelhante (non-pareil) inerte. O núcleo interno é um grânulo de açúcar e amido, ou pode ser composto de celulose microcristalina. Qualquer grânulo esférico que seja adequado para formar o grânulo do núcleo e sendo farmaceuticamente aceitável pode ser usado. Em tais formas de realização, o fármaco e excipientes do núcleo são produzidos em camadas sobre o grânulo do núcleo proporcionando uma formulação em três camadas.

[0061] A camada mais externa 14 é uma liberação prolongada ou um revestimento entérico. Em certas formas de realização esta camada compreende um polímero solúvel em água, um polímero insolúvel em água, um plastificante e um lubrificante. O tempo de atraso da liberação do fármaco é controlado pela razão entre polímeros solúveis e insolúveis em água, a concentração de plastificante, a quantidade de lubrificante, e o ganho de peso do revestimento, que pode ser de até 35 a 45%. Alternativamente, esta camada é um polímero dependente do pH que se dissolve a um pH acima de 5,0.

[0062] Uma camada de liberação sustentada 16 é concebida para proporcionar uma taxa inicial de liberação mais lenta que aumenta ao longo de um período de até 8 a 10 horas após a camada ser exposta a um meio aquoso. O perfil do fármaco crescente pode ser alcançado por uma membrana que se torna mais permeável ao longo do tempo. Um exemplo de uma camada de liberação sustentada inclui um polímero solúvel em água, um polímero insolúvel em água, um plastificante e um lubrificante. A taxa de liberação do fármaco pode ser controlada ou sustentada por variação da proporção de polímeros insolúveis em água e solúveis em água e fazendo variar a espessura do revestimento até o ganho de peso de 15 a 45%.

[0063] Uma concretização alternativa é mostrada na FIG. 1B. Nesta figura, uma camada intumescível 18, que inclui um agente superdesintegrante ou agente os- mótico, está disposta entre o núcleo e a camada de liberação sustentada.

[0064] Em certas modalidades, as composições e os métodos da presente invenção incluem uma formulação de quatro camadas 30, como mostrado na FIG. 3. Esta formulação pode incluir um núcleo interno 15 de um grânulo não semelhante (non-pareil) e quatro camadas concêntricas do interior para o exterior, descritas como uma camada de polímero intumescível 18, a camada do fármaco 12, uma camada de liberação sustentada 16 e uma camada de liberação prolongada dependente do pH 14, a qual pode ser uma camada dependente do pH.

[0065] Em certas formas de realização, a composição de 4 camadas pode ser feita de forma gradual. Na primeira etapa, um polímero hidrofílico suspenso em etanol com um aglutinante é revestido sobre grânulos não semelhante (non-pareil) a um ganho de peso de 30 a 50%. Em certas formas de realização Polyox Coagulante SFP (PEO), comercializado pela The Dow Chemical Company é o polímero hidrofílico e hidroxipropil celulose (HPC LF) é adicionado como o agente aglutinante. A camada de PolyOx é então selada com hidroxipropil celulose tal como Klucel® EF a um ganho de peso de 10%. O API é então suspenso em etanol com um aglutinante e revestido sobre o grânulo em camadas e os revestimentos de liberação sustentada e de liberação prolongada são aplicados tal como aqui descrito.

[0066] As Figs. 2A-B representam modalidades em que o núcleo é um mini- comprimido 20 em vez de um grânulo. O núcleo e as camadas nas Figs. 2A e B são funcionalmente os mesmos das camadas numeradas nos grânulos na Figura 1A-B, exceto que não há núcleo inerte opcional.

[0067] Vários polímeros solúveis em água podem ser utilizados nas formulações reveladas. Esses polímeros incluem, mas não estão limitados a, óxido de polie- tileno (PEO), copolímeros de óxido de propilene-óxido de etileno, polietileno-polipro- pileno glicol (por exemplo, poloxâmero), carbômero, policarbofil, quitosano, polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), hidroxialquil celuloses tais como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietil celulose, hidroximetil celulose e hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietil metilcelulose, hi- droxipropil metilcelulose, poliacrilatos, como carbômero, poliacrilamidas, polimetacri- lamidas, polifosfazinas, polioxazolidinas, ácidos poliidroxialquil carboxílicos, ácido al- gínico e seus derivados tais como alginatos carragenatos, alginato de amônio e algi- nato de sódio, amido e derivados de amido, polissacarídeos, carboxipolimetileno, po- lietilenoglicol, gomas naturais tais como goma guar, goma acácia, goma tragacanto, goma caraia e goma xantana, povidona, gelatina ou similares.

[0068] Em certas modalidades, pelo menos, a camada de liberação prolongada inclui um ou mais polímeros, como um polímero acrílico, copolímero acrílico, polímero metacrílico ou copolímero metacrílico, incluindo, mas não limitado a Eudra- git® L 100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® S100, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, copolímeros de ácido acrílico e copolímeros de ácido metacrí- lico, metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de eto- xietila , metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de aminoalquila, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímero de ácido metacrílico-alquilamina, polime- til metacrilato, anidrido de ácido polimetacrílico, polimetacrilato, poliacrilamida, ani- drido de ácido polimetacrílico e copolímeros de glicidil metacrilato, um alquilcelulose como etilcelulose, metilcelulose, carboximetil celulose de cálcio, alguns polímeros de celulose substituídos, tais como ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, butirato de acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, trimaleato de acetato de celulose, ftalato acetato de polivinila, poliéster, ceras, goma-laca, zeína, ou semelhantes.

[0069] Eudragits são polímeros e copolímeros bem conhecidos úteis para aplicações de liberação controlada. Os graus EUDRAGIT® para os tipos de revestimentos entéricos são baseados em polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metacrilatos. Eles contêm -COOH como um grupo funcional. Eles dissolvem-se nas faixas de pH 5,5 a pH 7. EUDRAGIT® FS 30 D é a dispersão aquosa de um copolímero aniônico com base em acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico. É insolúvel em meios ácidos, mas dissolve-se por formação de sal acima de pH 7,0. Eudragit L100-55 e L30-55 dissolve a um pH acima de 5,5. Eudragit L100 e S 100 dissolvem- se em pH acima de 6,0.

[0070] As formulações de EUDRAGIT® de liberação sustentada são empregadas para muitas formas de dosagem oral, para permitir liberação controlada no tempo dos ingredientes ativos. A distribuição do fármaco pode ser controlada ao longo de todo o trato gastrintestinal para o aumento do efeito terapêutico e concordância por parte do paciente. Combinações de polímeros diferentes de graus de EUDRAGIT® RL (facilmente permeável) e RS (moderadamente permeável) permitem perfis de liberação sob medida e permitem uma ampla faixa de alternativas para atingir o desempenho desejado de liberação do fármaco . O polímero EUDRAGIT® NE é uma dispersão de éster neutro que não requer qualquer agente plastificante, sendo particularmente adequado para processos de granulação na fabricação de comprimidos de matriz e revestimentos de liberação sustentada.

[0071] Exemplos de agentes osmóticos ou osmagentes incluem compostos orgânicos e inorgânicos, tais como sais, ácidos, bases, agentes quelantes, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfito de sódio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio , sulfato de cálcio, lactato de cálcio, d-manitol, ureia, ácido tartárico, rafinose, sacarose, alfa-d-lactose monoidratada, glicose, combinações destes e de outros materiais semelhantes ou equivalentes que são amplamente conhecidos na técnica.

[0072] Como aqui utilizado, o termo "desintegrante" é entendido significar um composto utilizado em formas de dosagem sólidas para promover a ruptura de uma massa sólida (camada) em partículas menores que são mais facilmente dispersas ou dissolvidas. Exemplos de desintegrantes incluem, a título de exemplo e sem limitação, os amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e os amidos modificados destes, adoçantes, argilas, bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel™), carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, ácido algínico, alginato de sódio, celulose poliacrilina de potássio (por exemplo, Amberlite™), alginatos, glicolato de amido de sódio, gomas, ágar, guar, alfarroba, caraia, pectina, tragacanto, crospovidona e outros materiais conhecidos dos peritos na técnica. Um superdesintegrante é um desintegrante de ação rápida. Exemplos de super- desintegrantes incluem crospovidona e HPC fracamente substituído.

[0073] Em formas de realização preferidas, um plastificante está também incluso na forma de dosagem oral. Os plastificantes adequados para utilização na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros, copolímeros, óleos, pequenas moléculas orgânicas, os polióis de baixo peso molecular possuindo grupos hidroxila alifáticas, plastificantes de tipo éster, éteres de glicol, poli (propileno glicol), polímeros de multiblocos, polímeros de bloco único, polietileno glicol de baixo peso molecular, plastificantes do tipo citrato-éster, triacetina, propilenoglicol e glicerina. Estes plastificantes também podem incluir etileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, estireno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol e outros compostos de poli(etilenoglicol), éter monoisopropí- lico de monopropilenoglicol, éter monoetílico de propileno glicol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monoetílico de dietileno glicol, lactato de sorbitol, lactato de etila, lactato de butila, glicolato de etila, sebacato de dibutila, citrato de acetil tributila, citrato de trietila, citrato de acetil trietila, citrato de tributila e glicolato de alila.

[0074] É um aspecto das composições e métodos da presente divulgação o fato de que as formulações ou formas de dosagem podem ainda incorporar um ou mais ingredientes que desencorajam ou previnem o abuso dos ingredientes ativos por trituração e inalação de uma forma pulverixada das formulações. Como tal, uma irritante nasal pode ser incluído, quer como uma camada separada, ou incorporado em uma camada externa, uma camada de liberação sustentada ou no núcleo das formas de dosagem. Irritantes exemplares incluem, mas não estão limitados a lauril sulfato de sódio, que também é chamado de dodecil sulfato de sódio ou de capsaici- nóides incluindo capsaicina e capsaicinas sintéticas. Em certas modalidades, as formas de dosagem incluem de 1 a 10% de lauril sulfato de sódio.

[0075] As composições da presente revelação podem também incluir um ou mais excipientes funcionais, como lubrificantes, lubrificantes térmicos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes alcalinizantes, aglutinantes, diluentes, adoçantes, agentes quelantes, corantes, aromatizantes, tensoativos, solubilizantes, agentes umectantes, agentes estabilizantes, polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, ceras, materiais lipofílicos, intensificadores da absorção, conservantes, absorventes, agentes de reticulação, polímeros bioadesivos, retardadores, formadores de poros, e fragrância.

[0076] Os lubrificantes ou lubrificantes térmicos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a ésteres graxos, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, cera de carnaúba, cera de abelha, succinato de vitamina E , e uma combinação destes.

[0077] Como aqui utilizado, o termo "antioxidante" pretende significar um agente que inibe a oxidação e, assim, é utilizado na prevenção da deterioração dos preparados por oxidação, devido à presença de radicais livres de oxigênio ou de metais livres na composição. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxito- lueno butilado (BHT), ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, for- maldeído sulfoxilato de sódio e metabissulfito de sódio e outros conhecidos dos versados na técnica. Outros antioxidantes apropriados incluem, por exemplo, a vitamina C, bissulfito de sódio, vitamina E e seus derivados, galato de propila ou um derivado de sulfito.

[0078] Os aglutinantes adequados para utilização na presente invenção incluem cera de abelha, cera de carnaúba, cetil palmitato, behenato de glicerol, mo- noestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, estearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, cera microcristalina, cera de parafina, ácido esteárico, álcool esteárico, estearato 6000 WL1644, gelucire 50/13, poloxâmero 188, e polietileno glicol (PEG) 2000, 3000, 6000, 8000, 10000 ou 20000.

[0079] Um agente tampão é usado para resistir as alterações no pH após diluição ou adição de ácido ou álcali. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato monobásico de sódio e citrato de sódio anidro e diidratado, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, os sais de bases orgânicas ou inorgânicas, e outros conhecidos dos peritos na técnica,

[0080] Conforme aqui utilizado, o termo "agente de alcalinização" pretende significar um composto utilizado para proporcionar meio alcalino para a estabilidade do produto. Estes compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, uma solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina e trolamina e outros conhecidos daqueles versados na técnica.

[0081] Aglutinantes exemplares incluem: óxido de polietileno, óxido de poli- propileno; polivinilpirrolidona: polivinilpirrolidona-co-acetato de vinila, copolímeros de acrilato e metacrilato, polietileno, policaprolactona, polietileno-co-polipropileno: alquil- celuloses e derivados celulósicos tais como HPC fracamente substituído (L-HPC) , metilcelulose, hidroxialquilceluloses, como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hi- droxipropilcelulose e hidroxibutilcelulose; hidroxialquil alquilceluloses, tais como hidro- xietil metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose; amidos, pectinas, PLA e PLGA, poli- ésteres (goma-laca), ceras, tais como cera de carnaúba, cera de abelha, polissacarí- deos tais como celulose, tragacanto, goma arábica, goma guar e goma xantana.

[0082] Exemplos de agentes quelantes incluem o EDTA e os seus sais, alfa- hidróxiácidos, como ácido cítrico, ácidos policarboxílicos, poliaminas, derivados destes, e outros conhecidos dos peritos na técnica.

[0083] Conforme aqui utilizado, o termo "corante" pretende significar um composto utilizado para conferir cor às preparações farmacêuticas sólidas (por exemplo, comprimidos). Esses compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, FD & C Vermelho No. 3, FD & C Vermelho No. 20, FD & C Amarelo No. 6, FD & C Blue No. 2, D&C Verde N° 5, D&C Laranja No. 5, D&C Vermelho No. 8, caramelo e óxido de ferro, vermelho, outros corantes F.D. & C. e agentes corantes naturais tais como extrato de casca de uva, pó vermelho de beterraba, betacaroteno, urucum, carmim, açafrão, páprica, e outros materiais conhecidos daqueles versados na técnica. A quantidade de agente corante usada irá variar, conforme desejado.

[0084] Conforme aqui utilizado, o termo "aromatizante" pretende significar um composto utilizado para conferir um sabor e odor agradáveis frequentes a uma preparação farmacêutica. Exemplos de agentes aromatizantes ou aromatizantes incluem óleos aromatizantes sintéticos e aromáticos aromatizantes e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e assim por diante, e suas combinações. Estes podem igualmente incluir óleo de canela, óleo de gualtéria, óleos de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de erva-doce, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia. Outros sabores incluem a baunilha, óleo cítrico, incluindo limão, laranja, uva, lima e toranja, e essências de frutos, incluindo maçã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante. Sabores que se verificou serem particularmente úteis incluem laranja, uva, cereja e os sabores de goma de mascar e suas misturas comercialmente disponíveis. A quantidade de aro- matizante pode depender de uma série de fatores, incluindo do efeito organoléptico desejado. Sabores estarão presentes em qualquer quantidade, como desejado pelos especialistas na técnica. Sabores particulares são os sabores de uva e cereja e sabores cítricos, como laranja.

[0085] Os tensoativos adequados incluem Polissorbato 80, monooleato de sorbitan, polioxímero, lauril sulfato de sódio ou outros conhecidos na técnica. Os sabões e detergentes sintéticos podem ser utilizados como agentes tensoativos. Sabões apropriados incluem o ácido graxo de metal alcalino, amônio e sais de trietanolamina. Detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, halogenetos de dimetil dialquil amônio, halogenetos de alquilpiridínio e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, alquil, aril e sulfonatos de olefina, alquila, olefina, éter e de sulfatos de monoglicerídeos e sulfosuccinatos, os detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos graxos de aminas, alcanolamidas de ácidos graxos, e copolímeros de poli(oxietileno)-bloco-poli(oxipropileno), e detergentes anfotéricos, por exemplo, beta-aminopropionatos de alquila e sais de amônio quaternário de 2-alquilimidazolina, e misturas dos mesmos.

[0086] Um agente umectante é um agente que diminui a tensão superficial de um líquido. Os agentes umectantes podem incluir álcoois, glicerina, proteínas, peptí- deos solventes miscíveis em água, tais como glicóis, polímeros hidrofílicos, Polissor- bato 80, monooleato de sorbitan, lauril sulfato de sódio, ácido graxo de metal alcalino, amônio e sais de trietanolamina, halogenetos de dimetil dialquil amônio, halogenetos de alquil-piridínio, e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, al- quil, aril e sulfonatos de olefina, alquila, sulfatos de éter e monoglicerídeos; e sulfo- succinatos, os detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos graxos de aminas, alca- nolamidas de ácidos graxos e copolímeros de poli(oxietileno)-bloco-poli(oxipropileno), e detergentes anfotéricos, por exemplo, β-aminopropionatos de alquila e sais de amô- nio quaternário de 2- alquilimidazolina e suas misturas.

[0087] Solubilizantes incluem ciclodextrinas, povidona, suas combinações, e outros conhecidos dos peritos na técnica.

[0088] Ceras exemplares incluem cera de carnaúba, cera de abelha, cera mi- crocristalina e outras conhecidos de um perito na técnica.

[0089] Promotores de absorção exemplares incluem dimetilsulfóxido, a vitamina E PGS, colato de sódio e outros conhecidos de um perito na técnica.

[0090] Os conservantes incluem compostos utilizados para evitar o crescimento de microorganismos. Conservantes adequados incluem, a título de exemplo e sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico e timerosal e outros conhecidos dos peritos na técnica.

[0091] Os exemplos de absorventes incluem glicolato amido de sódio (Explo- tab(TM), Primojel(TM)), e croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol(TM)), PVP reticulado (Poli- plasdona(TM) XL 10), silicato de alumínio e magnésio (Veegum), argilas, PVP, algina- tos, e ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel(TM)), polacrilina de potássio (por exemplo, Amberlite(TM)), alginato de sódio, amido de milho, amido de batata, amido pré-gelatinizado, amido modificado, agentes celulósicos, argilas montmorilonita (por exemplo, bentonita), gomas, agar, goma de alfarroba, goma caraia, pectina, tragacanto, e outros agentes de desintegração conhecidos para dos peritos na técnica.

[0092] Um agente de reticulação é definido como qualquer composto que irá formar ligações cruzadas entre as frações do polímero. Um agente de reticulação pode incluir, a título de exemplo e sem limitação, um ácido orgânico, um alfa-hidroxi- ácido, um beta-hidroxiácido. Os agentes de reticulação adequados incluem ácido tar- tárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico e outros conhecidos dos peritos na técnica.

[0093] Os polímeros bioadesivos incluem óxido de polietileno, KLUCEL (hi- droxipropilcelulose), CARBOPOL, policarbofil, GANTREZ, Poloxâmero, e suas combinações, e outros conhecidos dos peritos na técnica.

[0094] Retardantes são agentes que são polímeros insolúveis ou pouco solúveis com uma temperatura de transição vítrea (Tg) superior a 45°C, ou acima de 50°C antes de serem plastificados por outros agentes na formulação, incluindo outros polímeros e outros excipientes necessários para o processamento. Os excipientes incluem ceras, acrílicos, celulósicos, lipídios, proteínas, glicóis, e semelhantes.

[0095] Exemplos de formadores de poro incluem polímeros solúveis em água, tais como polietilenoglicol, propilenoglicol, polaxâmero e povidona; aglutinantes, tais como lactose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio e semelhantes; sais como cloreto de sódio, cloreto de magnésio e semelhantes; combinações dos mesmos e outros materiais semelhantes, ou equivalentes, que são amplamente conhecidos na técnica.

[0096] Como aqui empregado, o termo "agente edulcorante" pretende significar um composto utilizado para conferir um sabor doce à preparação. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, aspartame, dextrose, glicerina, manitol, sacarina de sódio, sorbitol, sacarose, frutose, e outros materiais tais conhecidos dos peritos na técnica.

[0097] Deve ficar entendido que os compostos usados na técnica de formulação farmacêutica prestam-se, em geral, para uma variedade de funções ou fins. Assim, se um composto aqui designado é mencionado apenas uma vez ou for utilizado para definir mais do que um termo aqui, o seu fim ou função não deve ser interpretado como sendo limitado unicamente para essa finalidade ou função(ões) indicadas.

[0098] Constitui um aspecto das composições e métodos da presente divulgação o fato de que as formulações farmacêuticas reveladas proporcionam novos perfis de liberação in vivo, e quando administradas oralmente a um ser humano. As formulações proporcionam um tempo de prolongamento de 4 a 12 horas, em certas formas de realização, seguido por 85% de liberação do fármaco durante as nove horas seguintes em uma dose crescente.

[0099] O perfil de dissolução é realizado em condições concebidas para imitar o meio gástrico, ou o meio que é encontrado por uma composição oral que é ingerida por um ser humano. Embora o tempo de residência no estômago varie, um teste típico coloca a composição na solução de pH baixo de HCl 0,1N durante duas horas para simular o tempo de residência no ácido estomacal. A composição é então colocada numa solução aquosa a um pH mais elevado, cerca de pH 6 durante 2 a 6 horas seguido de um pH tipicamente de 6,8 a fim de simular o meio do ílio e do cólon. Como aqui utilizado, condições gástricas simuladas englobam tanto a primeira fase ácida e as fases de pH mais elevado subsequentes de um trato gastrointestinal humano normal.

[00100] Após o período de prolongamento, a concentração do soro aumenta com cerca de 9 a 10 horas para atingir uma concentração sérica máxima (Cmax). Com base neste perfil de liberação, uma dose ingerida às 21 horas com um prolongamento de 6 horas começa a liberar o fármaco em aproximadamente 3 horas, e a concentração sérica máxima é alcançada cerca de 16 horas mais tarde. Nesse ponto, o fármaco é eliminado do sistema essencialmente à mesma velocidade a qual é absorvido.

[00101] Constitui ainda um outro aspecto das composições e métodos da presente descrição o fato de que o fármaco pode começar a ser liberado lentamente durante o período de prolongamento. Esta liberação é determinada pela composição da camada de liberação prolongada , tal como aqui descrito. Alguns exemplos de uma pequena liberação, durante o intervalo de tempo são aqueles em que não mais do que cerca de 10% do fármaco é liberado durante as 3 e 12 horas de prolongamento. Entende-se também que uma percentagem maior de 12%, 15%, 18% ou mesmo 20%, pode ser liberada quando a camada de liberação prolongada se torna mais permeável.

[00102] São aqui reveladas, portanto, preparações farmacêuticas para administração uma vez ao dia de um estimulante do sistema nervoso central para o tratamento de condições que respondem a esses fármacos, tais como TDA, TDAH, a depressão bipolar, narcolepsia, perturbações do sono e fadiga. A dosagem é formulada para ingerir antes de dormir, iniciando a liberação depois de um prolongamento de várias horas para que o paciente absorva uma quantidade suficiente de fármaco a fim de se ter um efeito terapêutico enquanto desperta e se prepara para sair para o trabalho ou escola. É ainda um outro aspecto das formulações, o fato de que o fármaco é liberado em uma dose crescente ao longo do dia para ultrapassar qualquer efeito de tolerância aguda e manter um nível terapêutico do fármaco.

[00103] Uma modalidade das composições e métodos da presente divulgação é uma forma de dosagem que inclui uma cápsula envolvendo uma única população de grânulos ou minicomprimidos, que incluem um núcleo e duas ou mais revestimentos em torno do núcleo. O núcleo interno é um minicomprimido ou grânulo contendo um ingrediente farmacêutico ativo (API) e um ou mais excipientes. O núcleo é envolvido em uma camada de liberação sustentada e uma camada externa de liberação prolongada.

[00104] Em certas modalidades a camada de liberação sustentada inclui uma combinação de polímeros solúveis em água e polímeros insolúveis em água. O revestimento de liberação sustentada pode conter uma combinação de óxido de polietileno e etilcelulose, por exemplo, ou hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose. Um produto de etilcelulose que pode ser utilizado nas formas de dosagem descritas é EthocelTM, comercializado sob uma marca comercial de The Dow Chemical Company. A taxa de dissolução da camada de liberação sustentada pode ser controlada ajustando-se a proporção de polímero solúvel em água para o polímero insolúvel em água no revestimento ou camada. A proporção em peso de polímeros insolúveis em água para polímeros solúveis em água pode ser ajustada, por exemplo, de 90:10 a 10:90, de 80:20 a 20:80, de 75:25 a 25:75, de 70:30 a 30:70, de 67,5:33.5 para 33,5:67,5 de 60:40 para 40:60, de 56:44 para 44:56. ou para 50:50.

[00105] O revestimento de liberação sustentada pode conter ainda plastifican- tes tais como citrato de trietila (TEC), a níveis entre 3% a 50% do peso combinado dos polímeros. Outros aditivos para o revestimento podem incluir dióxido de titânio, talco, dióxido de silicone coloidal, ou o ácido cítrico.

[00106] Alguns exemplos de camadas de liberação sustentada são apresentados na tabela a seguir. As várias formulações incluem aquelas em que as proporções de polímeros insolúveis em água para polímeros solúveis em água são variadas e uma em que os proporções são invertidas. O ácido cítrico foi adicionado a uma fórmula a fim de manter o pH no microambiente da película baixo para inibir a dissolução do HPMCAS-LF, que se dissolve a um pH >5,5 criando assim, um prolongamento no início da curva de dissolução. Em certas modalidades, o ingrediente ativo, ou API pode ser incluído na camada de liberação sustentada. Em testes iniciais, um fármaco modelo, metronidazol foi micronizado e adicionado à formulação como uma suspensão. Qualquer um dos API's adequados divulgados, contudo, podem ser adicionados à camada de liberação sustentada. Tabela 1 - Camadas de Liberação Sustentada Exemplares

[00107] Um núcleo exemplar foi sintetizado tal como mostrado na Tabela 2. Neste exemplo, um agente osmótico é adicionado ao núcleo. Tabela 2

[00108] A camada de liberação sustentada com a fórmula apresentada na coluna do lado direito (F) da Tabela 1 foi sintetizada em um grânulo contendo API. A fórmula foi indicada 2009-043-10A, quando a camada de liberação sustentada proporcionou um ganho de peso de 25% e 2009-043-10 quando a camada de liberação sustentada proporcionou um ganho de peso de 35%. Camadas adicionais foram sintetizadas como mostrado nas colunas A e B da Tabela 1. Na coluna B, a fórmula da coluna A foi modificada de tal modo que o dióxido de silício coloidal foi removido e o plastificante foi aumentado em 50% peso/peso do nível de polímero. Todas as outras proporções, como mostrado na coluna A, foram mantidas.

[00109] A fórmula da coluna A também foi modificada para produzir a camada de liberação sustentada da coluna C da Tabela 1. Nesta fórmula, o dióxido de silício coloidal foi removido e foi adicionado ácido cítrico. A proporção de Ethocel:HPMCAS foi diminuída de 75:25 para 56:44. Esta fórmula foi prevista para proporcionar um pH mais baixo no microambiente para aumentar o tempo de atraso. Uma amostra em camadas para produzir um ganho de peso de 25% e outra amostra com um ganho de peso de 45% foram submetidas a testes de dissolução.

[00110] Uma outra modalidade de uma camada de liberação sustentada foi produzida na qual o fármaco ou API foi incluído na camada de liberação sustentada. Esta camada está descrita na coluna D da Tabela 1. Nesta fórmula, a proporção entre Ethocel e HPMCAS foi de 75:25. Um fármaco micronizado foi adicionado à fórmula como uma suspensão. Uma amostra com um ganho de peso de 25% foi submetida a testes de dissolução.

[00111] Comprimidos de núcleo, como descritos na Tabela 2, foram revestidos com uma camada de liberação sustentada formulada como na coluna A da Tabela 1. Esta formulação apresentou uma liberação lenta do fármaco inicial (3% nas primeiras 3 horas).

[00112] Outra forma de realização de um revestimento de liberação sustentada foi concebida com uma proporção de óxido de polietileno (PEO) para etil celulose de 37,5:62,5. O talco também foi adicionado a uma amostra em 10% para melhorar o processo de revestimento. A presença do talco não afetou a liberação do fármaco. Os perfis de liberação para estas formulações processadas com um ganho de peso de 25% e um ganho de peso de 40% também foram determinados. As formulações exibiram um atraso de 1 hora e o fármaco foi substancialmente e completamente liberado dentro de 9 horas.

[00113] Embora as composições reveladas de uma cápsula contendo uma única quantidade de grânulos ou minicomprimidos com uma camada de liberação sustentada e uma camada externa de liberação prolongada sejam mostradas aqui como um sistema de liberação eficaz com novas características de liberação e variabilidade surpreendentemente baixa na absorbância quando administrados a seres humanos, entende-se que composições alternativas podem ser utilizadas, à luz da presente descrição.

[00114] Em certas formas de realização um fármaco contendo um grânulo ou minicomprimido no núcleo é revestido com uma camada de liberação prolongada que inclui um ou mais polímeros insolúveis em água, um ou mais polímeros solúveis em água e um óleo de silicone para conseguir um prolongamento desejado ou atraso no tempo desejado antes de serem liberados como na presente divulgação. O tempo de latência e liberação são controlados pela proporção dos dois tipos de polímeros e da espessura da camada. Nessas modalidades, a camada de liberação prolongada pode incluir, mas não se limita a acetato de ftalato de celulose, trimaleato de acetato de celulose, ftalato de hidroxil-propil-metilcelulose, acetato de ftalato de polivinila, polímeros acrílicos, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxi- propilmetilcelulose, trimelitato de acetato de celulose, goma-laca, copolímeros de ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 ou quaisquer combinações dos citados. A camada de liberação prolongada pode também incluir um plastificante, ou em certas modalidades a camada de liberação prolongada pode incluir copolímero de ácido metacrílico Tipo B, mono- e diglicerídeos, sebacato de dibutila e polissorbato 80. A camada de liberação prolongada também pode incluir um derivado de éter de celulose, uma resina acrílica, um copolímero de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico com grupos amônio quaternário, um copolímero de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico, ou uma combinação de quaisquer destes. A camada pode ainda incluir um componente em pó, como talco como um veículo para o óleo de silicone.

[00115] Em certas formas de realização da invenção, um estimulante do sistema nervoso central pode estar contido numa cápsula de liberação prolongada e/ou controlada. Em tais formas de realização uma cápsula insolúvel em água contém um ou mais compartimentos, nos quais o fármaco ou agente ativo são mantidos. Além disso, um ou mais absorventes, superabsorventes ou agentes osmóticos são incluídos em compartimentos contendo o fármaco. As cápsulas também incluem uma ou mais um aberturas plugadas com um polímero solúvel em água, pelo menos uma em comunicação fluida com cada compartimento e uma camada de liberação prolongada envolvendo a cápsula inteira.

[00116] Em tais modalidades, a extensão do prolongamento inicial pode ser controlada pela composição e espessura da camada de liberação externa prolongada. Esta camada pode ser uma camada dependente de pH ou uma camada independente do pH, tal como aqui divulgado. Quando a cápsula é administrada a um ser humano, a camada de liberação prolongada começa a perder a integridade quando a cápsula passa através do trato gastrintestinal. Quando os tampões hidrossolúveis são expostos e dissolvem-se, o fluido aquoso ingressa no(s) compartimento (s) contendo o fár- maco e é absorvido pelo agente osmótico ou absorvente, conduzindo assim o agente ativo da cápsula para a abertura. O perfil de liberação pode ser controlado pela con-centração e as características de absorção do absorvente ou agente osmótico para se obter o perfil desejado.

Revestimentos de Liberação Sustentada em Péletes de Sulfato de Dextroan- fetamina

[00117] As formulações desta apresentação são produzidas nas quais são introduzidos excipientes hidrófobos para se obter um prolongamento adicional na liberação do fármaco. O nível de agente plastificante é mantido a 7,26% do nível de Etho- celTM. As formulações encontram-se descritas na Tabela 3. Tabela 3 - Formu ações de Liberação Controlada

[00118] Estas formulações foram revestidas com um nível de ganho de peso de 30% e as amostras foram submetidas a teste a uma dose de 10 mg em cápsula de base livre. O teste de dissolução foi realizado em tampão de pH 7,0, com uma velocidade de pá de 75 rpm.

[00119] O Lote 2009-066-51 tem uma relação de insolúvel em água para solúvel em água de 80:20. Isto resulta num perfil de liberação significativamente mais rápida. O API liberta 25% na primeira hora. Em formulações adicionais o talco foi removido e substituído por estearato de magnésio.

[00120] O Lote 2009-066-53, que continha estearato de magnésio, a liberação inicial foi significativamente mais lenta. Outras mudanças incluíram o aumento do nível de Ethocel TM no Lote -59 e -64, enquanto diminui o nível de Klucel®. A proporção de Ethocel™ para Klucel® no Lote -59 e -64 respectivamente é de 86:14 e 97:3. Esta mudança era esperada para retardar a liberação do lote 53, mas o tempo de liberação da dissolução aumentou realmente. O Lote -67 incluiu uma redução do estearato de magnésio e diminuição na proporção de EthocelTM para Klucel® (retorno a 80:20). Isto resultou em uma liberação mais rápida do que o perfil do modelo.

[00121] A substituição do plastificante hidrófilo TEC com sebacato de dibutila (DBS), um plastificante hidrofóbico resultou num prolongamento significativamente maior antes da liberação inicial. O Lote 2009-066-69 foi o primeiro lote, utilizando DBS como agente plastificante. Com a adição de DBS e a remoção de Klucel®, a liberação do fármaco inicial foi inferior a 2% em 8 horas.

[00122] Klucel® foi adicionado de volta para a formulação de Lote 2009-066- 72. A proporção de Ethocel™ para Klucel® foi 95:5. O perfil de dissolução foi semelhante ao Lote 2009 - 066-69. No Lote 2009-066-75, a proporção de Ethocel™ para Klucel® diminuiu de 95:5 a 90:10. Esta mudança não resultou em um perfil de liberação diferente em comparação com as duas formulações anteriores.

[00123] Para o Lote 2009-066-78, a proporção de Ethocel™ para Klucel® foi diminuída até 80:20, para um nível mais elevado de polímero solúvel em água. A Formulação 2009-066-78 apresentou uma liberação do fármaco de 20% em 4 horas, seguido de uma liberação cada vez maior até mais de 80% de liberação.

Revestimentos de Liberação Sustentada DOE

[00124] Um projeto experimental (DOE) foi criado com três proporções de Ethocel™ para Klucel®: 70:30, 75:25 e 80:20. Os revestimentos foram aplicados em GPCG2 com um bico de pulverização de 1,0mm. Para um revestimento de DOE 650,0 g de péletes foram usados. Os péletes consistiram de 80% p/p de péletes de placebo e 20% de pélets de sulfato de Dextroanfetamina. Os péletes foram diluídos para conservar os péletes de sulfato de D-anfetamina. As formulações de DOE são apresentadas na Tabela 4. Cada formulação de revestimento continha 12% de sólidos p/p. Os solventes consistiram de etanol para água deionizada a uma razão de 95:5. Tabela 4 - Formulações de DOE

[00125] Cada uma das formulações DOE foi revestida para o ganho de peso de 30%, em seguida, as amostras foram carregadas em cápsulas de 13,6 mg de dose (equivalente a 10,0 mg de dose numa base livre), e submetidas a testes de dissolução em tampão de fosfato de pH 7,2 com uma velocidade de pá de 75 rpm (esta foi a velocidade de pá para todos os testes de dissolução).

[00126] Um processo de mistura padrão foi desenvolvido para as preparações de revestimento de liberação sustentada como a seguir. Carregar o etanol num béquer de tamanho apropriado. Colocar o béquer sob um misturador de laboratório com uma lâmina Cowles presa. Criar um vórtice aumentando a velocidade de mistura e carregar o EthocelTM, Klucel® DBS ao etanol. A velocidade do misturador é voltada para baixo para que não haja vórtice e os excipientes misturados até a dissolução. Logo que os excipientes tenham se dissolvido, um vórtice pode ser criado para a adição do estea- rato de magnésio. O estearato de magnésio é misturado durante um mínimo de 30 minutos ou até que não haja mais aglomerados presentes. A adição de água deioni- zada à dispersão de mistura é o último passo do processo. Os primeiros oito perfis de dissolução do DOE são mostrados na FIG. 4.

[00127] Como mostrado na FIG. 5, DOE 9 teve uma razão de EthocelTM para Klucel® de 75:25 e produziu uma liberação de dissolução mais rápida. No DOE 10 a proporção de EthocelTM para Klucel® foi de 80:20 e o nível de estearato de magnésio foi diminuído de 40% p/p a 25% p/p. Ao fazer estas mudanças, o perfil de dissolução desloca-se para a direita muito além do perfil do modelo. A formulação de DOE 11 é semelhante à formulação do Lote 2009-066-78 (ver Tabela 3 e Tabela 4 para as formulações). DOE 11, 3 e 4 têm perfis de liberação que estão próximos do perfil modelo. Todos os três têm uma proporção de EthocelTM para Klucel® de 80:20, mas diferem em percentual p/p dos excipientes hidrofóbicos. O revestimento de DOE 3 era o perfil mais próximo do perfil modelo.

Estabilidade de DOE 3 e DOE 4

[00128] Para um estudo de estabilidade, cápsulas de dose de 13,6 mg (equivalente a 10,0 mg de dose em base livre) foram carregadas em frascos de HDPE e carregadas nas seguintes câmaras de estabilidade para o teste: 40°C/75% UR, 25°C/60% UR e 30°C/65% UR. Os péletes também foram colocados em frascos de HDPE sem as cápsulas a 40°C/75% UR para um teste em recipiente aberto. Depois de 2 e 4 semanas para o teste de recipiente aberto a 40°C/75% UR, os ensaios de dissolução dos grânulos foram realizados em tampão de fosfato a pH 7,2. Os resultados da dissolução são mostrados na FIG. 6 e a fig. 7.

[00129] Todos os perfis de dissolução dos diferentes programas horários de estabilidade tinham perfis semelhantes de liberação do fármaco, o que demonstra que os revestimentos de liberação sustentada são estáveis. A próxima etapa no desenvolvimento consistiu em adicionar um revestimento dependente do pH no topo do revestimento de liberação sustentada.

Revestimentos Dependentes do pH

[00130] Para os testes de revestimentos dependentes do pH, foram utilizados os péletes de DOE 3. Amostras de 13,6 mg de dose (10,0 mg de dose numa base livre) foram colocados em cápsulas. O teste de dissolução foi realizado durante 2 horas (T = 0-2 horas) em HCl 0,1N, em seguida, em tampão de fosfato a pH 6,0 durante 4 horas (T = 2-6 horas), e, finalmente, em tampão de fosfato a pH 7,0 durante o tempo restante. As formulações são apresentadas na Tabela 5. tabela 5 - Formulações Dependentes do pH

1Formulação igual como o Lote 2009-104-76, porém revestida a uma temperatura de produto a 4°C mais alta.

[00131] Os revestimentos de S-100 são feitos com álcool / água Dl conforme o solvente a 94,4% p/p a 5,6% p/p e o revestimento FS 30 D é apenas aquoso. Os perfis de dissolução são mostrados na FIG. 8.

[00132] O Lote 2009-104-78 apresentou um prolongamento de 6 horas, seguido por uma liberação rápida. A formulação S-100 com GMS (Imwitor 900 K) a 10% p/p foi então revestida sobre os péletes de DOE 3. O Lote 2009-138-25B apresenta um prolongamento inicial de liberação do fármaco, seguido por uma curva de liberação que é semelhante ao perfil modelo.

Péletes DOE 3 Revestidos SR / Dependentes do pH

[00133] O teste com um revestimento dependente de pH no revestimento de DOE 3 SR foi repetido com um lote de péletes de núcleo 100% ativo (não há péletes do placebo) Os parâmetros de revestimento são mostradas na Tabela 6. Tabela 6: Lote 2009-138-32 - Parâmetros de Revestimentos

[00134] Os perfis de dissolução dos péletes diluídos ativos e do placebo dos revestimentos de DOE 3 são mostrados na Figura 9.

[00135] O revestimento dependente do pH (Lote 2009-138-45) contendo GMS foi então revestido no revestimento de DOE 3 de liberação sustentada. Os péletes foram revestidos até um ganho de peso de 30% com retirada de uma amostra com um ganho de peso de 25%. Os péletes foram dosados em cápsulas de 13,6 mg (10,0 mg de base livre) e testados no estudo de dissolução de 3 estágios. Os parâmetros de revestimento estão na Tabela 7 e os perfis de dissolução são mostrados na FIG. 10. Tabela 7 - Lote 2009-138-45 - Parâmetros de Revestimento

[00136] No tempo de 10 horas, DOE 3 tinha liberado 20% do fármaco, que se aproximou bastante do perfil alvo. Uma parte dos péletes de DOE 3 (Lote 2009-13845) foi encapsulada em cápsulas de gelatina com uma dose de 13,6 mg (equivalente a 10 mg de dose de base livre) e colocados em repouso. Os frascos foram enchidos com 16 cápsulas e colocadas nas seguintes condições: 4 frascos de 40°C/75% de umidade relativa, 4 frascos a 30°C/65% de umidade relativa, um frasco a 25°C/60% de umidade relativa. Dois frascos contendo apenas péletes equivalentes a 16 cápsulas, colocados em 40°C/75% de umidade relativa para um teste acelerado de placa aberta. Depois de estabilizar durante duas semanas foram retiradas amostras do recipiente aberto, 30°C/65% de umidade relativa e 40°C/75% de umidade relativa. Os perfis de dissolução para estas amostras são apresentados na Fig. 11.

[00137] Os péletes do recipiente aberto de duas semanas começaram a liberar o fármaco num tempo de 4 horas. Os grânulos iniciais e as outras amostras do recipiente fechado não iniciaram a liberação do fármaco até após o tempo de 6 horas. As duas amostras do recipiente fechado liberaram o fármaco mais lentamente do que a liberação inicial. Presumiu-se que os péletes absorveram umidade provocando o GMS (Imwitor®) a tornar-se instável e liberando o fármaco mais rapidamente no teste de recipiente aberto. Para tentar estabilizar o GMS, as amostras do lote de 2009-138-45 foram colocadas num forno e curadas durante 12 horas, 24 horas e 48 horas, a 50°C. Os resultados da dissolução estão localizados na FIG. 12.

[00138] A 50°C, o tempo de cura não afetou a liberação do fármaco. Um outro teste de cura foi criado com o forno fixado em 55°C. As amostras do lote de 2009-138-45 (DOE 3) foram curadas por 24, 48 e 108 horas (4,5 dias). Os perfis de dissolução são mostrados na FIG. 13.

[00139] A liberação do fármaco após a cura dos péletes a 55°C não foi diretamente dependente do tempo. Para as amostras curadas a 55°C, os péletes foram dosados (13,6 mg /10 mg de dose de base livre) em cápsulas de gelatina e de HPMC. As cápsulas de HPMC contêm um dessecante de um grama em cada frasco para absorver qualquer excesso de umidade. As amostras foram curadas a 50 °C apenas dosadas apenas nas cápsulas de HPMC com o dessecante um grama em cada frasco. Dezesseis cápsulas foram introduzidas em cada frasco. As condições de estabilidade estão apresentadas na Tabela 8. Tabela 8 - Condições de Estabilidade para os Grânulos Curados

[00140] Após 2 e 4 semanas, as amostras curadas a 55° C foram retiradas sendo realizado nelas o teste de dissolução. Os resultados de dissolução para as amostras de estabilidade são mostrados na FIG. 14.

[00141] Para grânulos curados a 55 °C carregados nas cápsulas de HPMC o perfil de dissolução para as primeiras 2 semanas iniciais, e as amostras de 4 semanas, deram resultados semelhantes. Isto demonstra a estabilidade do produto nessas condições. As cápsulas carregadas com gelatina produziram um perfil de dissolução um pouco mais lento do liberação inicial nas amostras e 2 e 4 semanas.

[00142] O Lote 2009-138-45 (DOE 3, SR e pH revestido) contendo cápsulas de HPMC com dessecante foi deixado estabilizar a 40°C/75% de UR (recipiente fechado) durante 8 meses. As amostras foram retiradas em 2, 3 e 8 meses, para os ensaios de dissolução. Os perfis de dissolução para as cápsulas de HPMC contendo os péletes de sulfato de D-anfetamina estão apresentados na Fig. 15.

[00143] Depois de 8 meses de estabilidade acelerada, o sulfato de D-anfeta- mina tem um perfil semelhante ao perfil de liberação inicial (T = 0). A única diferença é uma liberação mais lenta que fica entre 7-10 horas.

Exemplo 1

[00144] Um exemplo de um pélete de núcleo, como aqui descrito, contém os seguintes componentes produzidos num lote de 5 kg. Tamanho do lote de 5.000 gramas 6% de Granu ote de 5.000 gramas ação de Sólidos Méd ios

[00145] No processo a água extra é adicionada para o meio de granulação. A água constitui 47,12% da quantidade do lote de mistura seca. O meio de granulação é 2506,0 g e a velocidade de pulverização é 418 ± 20 g/min.

Exemplo 2

[00146] Um exemplo de um revestimento de liberação sustentada para aplicação ao pélete do núcleo é preparado com os seguintes componentes Peso do lote do núcleo - 1100,0 g % em peso do revestimento = 30% Sólidos - 12.0 %

Exemplo 3

[00147] Um revestimento dependente de pH S100 formulado para um ganho de 30% em peso é formulado com os seguintes componentes. % em peso do revestimento - 30% Sólidos - 10,0% Tamanho do lote - 715 g Quantidade do pélete de núcleo - 550 g

Exemplo 4

[00148] Um revestimento dependente do pH S100 formulado para um ganho de peso de 50% contém os seguintes componentes % em peso do revestimento - 50,0% Sólidos - 10,0% Tamanho do lote - 715 g Quantidade de grânulo do núcleo - 550 g

Exemplo 5

[00149] Uma formulação foi feita com um núcleo de pélete como no Exemplo 1, um revestimento de liberação sustentada como no Exemplo 2 e um revestimento dependente de pH com um ganho de peso de 30% como no Exemplo 3.

Exemplo 6

[00150] Foi produzida uma formulação com um núcleo de pélete como no Exemplo 1, um revestimento de liberação sustentada tal como no Exemplo 2 e um revestimento dependente do pH com um ganho de peso de 50% como no Exemplo 3.

Exemplo 7

[00151] Um exemplo de um revestimento de liberação sustentada com uma relação alternativa de polímero solúvel em água (Klucel) para insolúvel em água (Ethocel) é preparado com os seguintes componentes para se obter um perfil de liberação mais rápido. Tamanho do lote do núcleo - 1100,0 g Ganho em peso do revestimento - 30% % em sólidos - 12,0%

Exemplo 8

[00152] Uma formulação foi feita com um núcleo de pélete como no Exemplo 1, um revestimento de liberação sustentada como no Exemplo 7 e um revestimento dependente do pH, com um ganho de peso de 30% como no Exemplo 3.

Exemplo 9

[00153] Foi produzida uma formulação com um núcleo de pélete como no Exemplo 1, um revestimento de liberação sustentada como no Exemplo 7 e um reves- imento dependente do pH com um ganho de peso de 50% como no Exemplo 4.

Exemplo 10

[00154] Um outro exemplo de um revestimento de liberação sustentada de acordo com a apresentação é preparado com os seguintes componentes. Tamanho de lote do núcleo - 1100,0 g Ganho em peso do revestimento - 30% % de sólidos - 12,0%

Exemplo 11

[00155] Foi produzida uma formulação com um núcleo de pélete como no Exemplo 1, um revestimento de liberação sustentada tal como no Exemplo 10 e um revestimento dependente do pH, com um ganho de peso de 30% como no Exemplo 3.

Exemplo 12

[00156] Um exemplo de um pélete de núcleo livre de amido ou de agente os- mótico, como aqui descrito contém os seguintes componentes conforme produzidos num lote de 2 kg. Esses péletes de núcleo são utilizados nos Exemplos 17 a 21.

Exemplo 13

[00157] Um exemplo de um revestimento de liberação sustentada lentamente, como aqui descrito, para utilização na formulação de liberação lenta (1 e 2) 25%SR + 20% ou 30% de revestimento de pH. Liberação lenta do Revestimento SR (1 e 2) Ganho em peso do revestimento : 25,0 % de sólidos: 12,0%

Exemplo 14

[00158] Um exemplo de um revestimento entérico lento, como aqui descrito, para utilização na Formulação de Liberação Lenta (1 e 2) 25% SR + 20% ou 30% de revestimento de pH. Liberação Lenta do Revestimento Dependent e de pH S100 (1) Ganho em peso do revestimento : 20% % de sólidos: 10% Tamanho do lote (g) 1500 Quantidade de pélete do núcleo (g) 1250

Liberação Lenta do Revestimento Dependente de pH S100 (2) Ganho de peso do revestimento : 30% % de sólidos: 10% Tamanho do lote (g) 1625 Quantidade de grânulos do núcleo (g) 1250

Exemplo 15

[00159] Um exemplo de um revestimento de liberação sustentada médio como aqui descrito para utilização na Formulação de Liberação Média (1 e 2) 20% SR + 20% ou 30% de revestimento de pH. Liberação Média do Revestimento SR (1 e 2) Ganho em peso do revestimento: 20% sólidos: 12%

Liberação média de Revestimento Dependente de pH S100 (1) Ganho em peso do revestimento: 20,0 % de sólidos: 10,0 Tamanho do lote (g) 1440 Quantidade de péletes do núcleo (g) 1000

Liberação média de Revestimento Dependente de pH S100 (2) Ganho em peso do revestimento: 30% % de sólidos: 10% Tamanho do lote (g) 1560 Quantidade de péletes do núcleo (g) 1200

Exemplo 16

[00160] Um exemplo de revestimentos de liberação rápida para a Formulação de Liberação Rápida 20% SR + 20% de revestimento de pH. Liberação Rápida do Revestimento SR Ganho em peso do revestimento: 20,0 % de sólidos: 12

Liberação Rápida de Revestimento Dependente do pH S100 Ganho em peso do revestimento: 20% % de sólidos: 10% Tamanho do lote (g): 1440 Quantidade de péletes no núcleo (g): 1200

Exemplo 17

[00161] Um exemplo de uma composição de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulação de Liberação Lenta 1), com um núcleo como descrito no Exemplo 12, 25% de ganho de peso de revestimento de liberação sustentada, + 20% de ganho de peso de revestimento (entérico) de liberação prolongada.

Exemplo 18

[00162] Um exemplo de uma composição de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulação de Liberação Lenta 2), com um núcleo como foi descrito no Exemplo 12, 25% de ganho em peso do revestimento de liberação susten- tada, + 30% de ganho em peso do revest imento (entérico) de liberação prolongada.

Exemplo 19

[00163] Um exemplo de uma composição de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulação de Liberação Média 1) com um núcleo conforme descrito no Exemplo 12, com 20% de ganho em peso do revestimento de liberação sustentada, + 20% de ganho em peso do revestimento (entérico) de liberação prolongada.

Exemplo 20

[00164] Um exemplo de uma composição de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulação de Liberação Média 2) com um núcleo conforme descrito no Exemplo 12, com 20% de ganho de peso de revestimento de liberação sustentada, + 30% de ganho de peso do revestimento (entérico) de liberação prolongada.

Exemplo 21

[00165] Um exemplo de uma composição de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulação de liberação rápida) com um núcleo como no Exemplo 12, 20% de ganho em peso de revestimento de liberação sustentada, + 20% de ganho em peso do revestimento (entérico) de liberação prolongada.

Exemplo 22

[00166] As cinco formulações descritas nos Exemplos 17 a 21 foram subme tidas ao teste de dissolução conforme descrito. Os dados de dissolução estão apresentados na tabela a seguir.

[00167] Um gráfico de dados de dissolução é mostrado na FIG. 16. Como pode ser visto no gráfico, as formulações proporcionaram uma liberação prolongada de 6 a 10 horas, seguido por um incremento de liberação sustentada ao longo das próximas 10 horas.

Exemplo 23

[00168] Foi realizado um teste em jejum, paralelo, de cinco ramificações, de dose única e rótulo aberto de cápsulas de Dextroanfetamina de 30 mg em indivíduos saudáveis, não fumantes masculinos, administrando-se as cinco formulações descritas nos Exemplos 13 a 17 para 56 voluntários saudáveis do sexo masculino com idade entre 18 e 45 anos durante cada ensaio.

[00169] Foram administradas cinco formulações por via oral durante o teste: Tratamento A: 1 Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (re-vestimento 20% SR, 30% ER, Liberação Média); Tratamento B: 1 Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (re-vestimento 25% SR, 20% ER, Liberação Lenta); Tratamento C: 1 Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (re-vestimento 20% SR, 20% ER, Liberação Rápida); Tratamento D: 1 Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (re-vestimento 25% SR, 30% ER, Liberação Lenta); Tratamento E: 1 Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (re-vestimento 20% SR, 20% ER, Liberação Média);

[00170] Os fármacos foram administrados diariamente às 8:00 e as concentrações séricas de anfetamina foram determinadas a cada hora durante 20 horas. Utilizando o método validado (D24 Versão 00), dextroanfetamina e o padrão interno, an- fetamina-d5, foram extraídos do plasma humano (200,0 μL), com ácido etilenodiami- notetracético de potássio (K2EDTA) como um anticoagulante, por extração líquido- líquido, evaporação sob atmosfera de nitrogênio, e reconstituição em 200,0 μL da fase móvel (0,05% de ácido trifluoroacético: Acetonitrila, 80:20, v / v). Uma alíquota deste extrato foi injetada num sistema de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC), detectada através de um API 3000 com espectrômetro de massa tandem HSID e quantificada utilizando o método de proporção de área de pico.

[00171] O método de sensibilidade e seletividade foram alcançados através da detecção do precursor distinto para as transições de massa iônica do produto para dextroanfetamina (136,2 ->119,1) e do padrão interno, anfetamina-d5 (141,2 > 124,1), em tempos de retenção definidos sob condições cromatográficas reversas.

[00172] A avaliação do ensaio, utilizando-se critérios de aceitação definidos, foi realizada pela construção de uma curva de calibração de 8 (oito) pontos (excluindo- se a concentração zero), cobrindo a faixa de 0,200 ng/mL a 51,200 ng/mL para Dex- troanfetamina em plasma humano A inclinação e interceptação das curvas de calibra- ção foram determinadas através da análise de regressão linear ponderada (1/conc2). Duas curvas de calibração e as amostras de QC duplicados (em três níveis de concentração) foram analisadas juntamente com cada lote de amostras de teste. Proporções das áreas de picos foram usadas para determinar a concentração dos padrões, as amostras de controle da qualidade e as amostras de teste desconhecidas a partir das curvas de calibração.

[00173] As concentrações de soro são mostradas na FIG. 17, na qual o tempo inicial do dia é ajustado em 21 horas. Uma sobreposição dos dados farmacocinéticos de três formulações comerciais, Dexedrine, TDAerall XR e Vyvanse são sobrepostos com os dados da fig. 17, na FIG. 18.

[00174] Conforme mostrado na tabela abaixo, a exposição precoce de 0 a 6 horas e 0-10 horas foi maior para o tratamento A e está correlacionada com a dissolução precoce observada para esta formulação. A exposição de 0 a Tmax foi marginalmente maior para o tratamento A do que os outros tratamentos, mas foi mais variável do que os tratamentos B e C. O tratamento C foi maior do que B, porém foi mais variável. Para o Tratamento D a exposição 0 a Tmax foi relativamente alta (considerando AUC0-inf total), porém os valores Tmax para o Tratamento D ocorreu mais tarde do que para os outros tratamentos.

Os valores Tmax médios para os tratamentos A, B, C, D e E foram de 17,9, 16,4, 17,7, 22,6 e 17,8 horas, respectivamente.

[00175] A exposição precoce (0-6 e 0-10) dadas por estas formulações foi muito baixa em relação ao AUC0-inf e é mostrada na Tabela a seguir, juntamente com a AUC0-Tmax, em termos de percentagem dos valores médios dessas métricas de exposição parcial em relação aos valores médios de AUC0-jnf para cada um dos cinco tratamentos

[00176] A exposição foi menor que 2% para todos os tratamentos (0 a 6 horas) e menos de 5% para AUC (0-10 horas), exceto para o Tratamento A (6,4%).

[00177] Dezessete indivíduos experimentaram um total de 25 eventos adversos ("AEs") durante o teste. Os AEs mais frequentes são expressos como frações, em relação ao número total de AEs experimentados depois de cada tratamento.

[00178] Nenhum AE foi relatado mais de uma vez após a administração do Tratamento A [Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (Liberação Média, revestimento dependente de pH 30%, SR 20%)], Tratamento C [Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (Liberação Rápida, revestimento dependente de pH 20%, SR 20%)] e Tratamento D [Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina de 30 mg, CII (Liberação Lenta, revestimento dependente de pH 30%, SR 25%)].

[00179] Após a administração do Tratamento B (Cápsula de Sulfato de Dex- troanfetamina de 30 mg, CII (revestimento dependente de pH 20% e SR 25%, Liberação Lenta) os AEs mais frequentes foram dor de cabeça (2/7) e sonolência (2/7).

[00180] Após a administração do Tratamento E [(cápsula de sulfato de dex- troanfetamina de 30 mg, CII (revestimento dependente de pH 20%, 20% de SR, Liberação média], o AE mais frequente foi relatado como boca seca (2/8).

[00181] Nenhum AE foi relatado após o exame final dos testes.

[00182] Cinco AEs estiveram "provavelmente" relacionados com o fármaco em teste, e 12 AEs foram "possivelmente" relacionados com o fármaco em teste. Todos os indivíduos que apresentaram eventos adversos durante este teste se recuperaram completamente.

[00183] Não houve eventos adversos graves (SAEs) relatados. Exemplo 24 Composição de Metilfenidato, Cápsulas de 54 mg (Formulação de Liberação Lenta, ganho de peso 25% SR + 30% de ganho de peso dependente de pH

Exemplo 25 Composição de Metilfenidato, 54 mg em Cápsulas (Formulação de Liberação Lenta, 20% de ganho de peso SR + 20% de ganho de peso dependente do pH

[00184] Todas as composições e métodos aqui descritos e reivindicados, podem ser produzidos e realizados sem experimentação indevida à luz da presente descrição. Enquanto as composições e métodos desta invenção tenham foram descritos em termos de formas de realização preferidas, será evidente aos peritos na técnica que variações podem ser aplicadas às composições e/ou métodos e nas etapas, ou na sequência de etapas dos métodos aqui descritos sem se afastar do conceito, do escopo e âmbito da invenção. Mais especificamente, fica evidente que alguns agentes que são quimicamente ou fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes aqui descritos enquanto se obtêm resultados iguais ou semelhantes. Todos esses substitutos e modificações semelhantes, que são evidentes aos peritos na técnica, são concebidos como enquadrados no escopo, âmbito e conceito da invenção conforme indicado nas reivindicações anexas.

Claims (18)

1. Composição farmacêutica sólida oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma pluralidade de partículas, cada qual compreendendo: um núcleo que compreende uma quantidade terapêutica de um ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável; uma camada de liberação sustentada envolvendo o núcleo; e compreendendo um polímero insolúvel em água e permeável à água e um polímero solúvel em água; e uma camada de liberação prolongada envolvendo a camada de liberação sustentada, em que a composição proporciona um período de 4 a 12 horas, durante o qual não mais que cerca de 10% do ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central é liberado quando medido pelo Aparelho USP I no qual a composição é colocada em 700 ml de solução aquosa de HCl 0,1N, pH 1,1, por até 2 horas, seguido de 2 a 6 horas em tampão de fosfato de sódio a pH 6,0; seguido de 6 a 20 horas em tampão de fosfato de sódio, pH 7,2 a 37 °C ± 0,5 °C.

2. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem está entre 0 e 10% de fármaco liberado após 8 horas, entre 2 e 30% liberado após 10 horas, entre 15 e 60% liberado após 12 horas e entre 45% e 95% liberado após 15 horas, e em que a quantidade de fármaco liberado a cada hora aumenta do período entre 20% de liberação e 65% de liberação quando medidos pelo Método USP Paddle a 75 rpm em 750 ml de solução aquosa de HCl 0,1N durante duas horas seguido por solução tamponada com fosfato a pH 6,8 e 37 °C ± 0,5 °C.

3. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem está entre 0 e 10% de fármaco liberado após 6 horas, entre 15 e 28% liberado após 10 horas, entre 40 e 60% liberado após 12 horas e entre 80% e 95% liberado após 15 horas, e em que a quantidade do ingrediente ativo liberado a cada hora aumenta do período entre 20% de liberação e 65% de liberação, quando medidos pelo Aparelho USP I no qual a composição é colocada em 700 ml de solução aquosa de HCl 0,1N, pH 1,1, por até 2 horas, seguido por 2 a 6 horas em tampão de fosfato de sódio a pH 6,0; seguido por 6 a 20 horas em tampão de fosfato de sódio, pH 7,2 a 37 °C ± 0,5 °C.

4. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que não mais do que 10% do ingrediente ativo é liberado dentro de 6 horas e não mais do que 50% do ingrediente ativo é liberado dentro de 12 horas, quando colocado em solução aquosa de HCl 0,1N por duas horas seguido por solução tamponada com fosfato a pH 6,8 e 37 °C ± 0,5 °C, e em que, quando a composição é administrada a um humano, um gráfico de concentração plasmática versus tempo após a administração apresenta um máximo entre 12 e 20 horas após a administração.

5. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende anfe- tamina, dextroanfetamina, metilfenidato, ou um isômero, mistura racêmica, profár- maco ou sal farmacêutico de qualquer um destes.

6. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o núcleo compreende um ou mais excipientes selecionados dentre polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, lactose, sacarose, celulose microcristalina e combinações de qualquer um destes.

7. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de liberação prolongada compreende ftalato de acetato de celulose, trimaleato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de povinila, polímeros acrílicos, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelu- lose, trimelitato de acetato de celulose, goma-laca, copolímeros do ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 ou combinações de qualquer um destes.

8. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de liberação prolongada compreende um plastificante selecionado dentre sebacato de dibutila (DBS), citrato de tributila, citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila, óleo mineral, óleo de rícino ou um óleo fixo.

9. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de liberação prolongada compreende copolímero de ácido metacrílico Tipo B, mono e diglicerídeos, sebacato de dibutila e polissorbato 80.

10. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de liberação sustentada compreende um derivado de éter de celulose, uma resina acrílica, um copolí- mero de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico com grupos de amônio quaternário, um copolímero de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico ou uma combinação de qualquer um destes.

11. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada de liberação sustentada compreende etil celulose, hidroxipropil celulose e estearato de magnésio.

12. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que está contida em uma cápsula solúvel em água fornecendo uma dose única da composição farmacêutica sólida oral.

13. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapêutica de um ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central, em que a composição, quando administrada por via oral a um humano, fornece uma liberação prolongada do ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central de 4 a 12 horas, e uma concentração sérica máxima (Cmax) dentre 10 a 16 horas após a administração.

14. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central é anfetamina, dextroanfetamina ou metilfenidato, ou um isômero ativo, mistura racêmica, sal ou pró fármaco destes.

15. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade terapêutica é de 0,1 mg a 1000 mg.

16. Composição farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade terapêutica é de 5 mg a 54 mg.

17. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição em um indivíduo com um distúrbio ou condição sensível à administração de um estimulante do sistema nervoso central.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou condição é transtorno do déficit de atenção, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, sonolência diurna excessiva, distúrbio depressivo principal, depressão bipolar, sintomas negativos na esquizofrenia, fadiga crônica, fadiga associada com quimioterapia ou transtorno de compulsão alimentar.

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