MX2013010920A

MX2013010920A - Metodos y composiciones para el tratamiento de transtorno por deficit de atencion.

Info

Publication number: MX2013010920A
Application number: MX2013010920A
Authority: MX
Inventors: David Lickrish; Feng Zheng
Original assignee: Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2014-08-29
Also published as: SG193587A1; EP3272342A1; KR20140030158A; JP2014508812A; CA2830788C; EP4011364B1; AU2018202002B2; US20120276017A1; JP6043785B2; KR20160135373A; AU2012230733B2; PT3272342T; JP2018197276A; BR112013024401A2; ZA201307649B; JP2020079322A; JP2022066315A; US9028868B2; DK4011364T3; EP4316488A2

Abstract

Se describen composiciones terapéuticas y métodos para el tratamiento de trastorno por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) que incluyen formas de dosis que suministran una cantidad terapéutica de fármaco activo en una formulación de liberación retrasada y controlada. La forma de dosis puede ser administrada en la noche y la liberación del fármaco se retrasa de 3 a 8 horas, seguido por un rango de liberación ascendente.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/591,129, presentada el 26 de enero, 2012, Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/561,763, presentada el 18 de noviembre, 2010 y Provisional de E.U.A. No. 61/466,684, presentada el 23 de marzo, 2011, los contenidos de todas éstas s e incorporan aquí para referencia en su totalidad para todos los propósitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El trastorno de atención-trastorno de hiperactividad (ADHD) es un trastorno de desarrollo caracterizado por síntomas tales como impulsividad, hiperactividad y/o falta de atención. La hiperactividad es común entre niños con ADHD pero tiende a desaparecer durante la edad adulta. Sin embargo, más de la mitad de los niños con ADHD continúan teniendo algunos síntomas de atención durante sus vidas.

Los medicamentos estimulantes son muy utilizados como un tratamiento farmacológico para ADHD. Se ha encontrado que los estimulantes, a corto plazo, son seguros en el paciente apropiadamente seleccionado y parecen bien tolerados durante cinco años de tratamiento. Los agentes farmacéuticos activos ahora aprobados en E.U.A. para usarse en el tratamiento de ADHD o ADD son principalmente afectadores de las trayectorias neurales de dopamina o norepinefrina. Los agentes aprobados incluyen sales e isómeros de anfetamina y metilfenidato, el profármaco dextroanfetamina, dimesilato de lisdexanfetamina y atomoxetina.

Uno de los retos de tratar ADHD y otras condiciones en respuesta al estimulante del CNS es suministrar y mantener una concentración efectiva en pacientes durante el día y en particular, en las horas de la mañana cuando son necesarias capacidades cognitivas y concentración para escuela o trabajo y más tarde en el mediodía o en la tarde cuando los estudiantes frecuentemente hacen la tarea. Formulaciones previas confiaron en una administración de dos veces al día de la formulación de liberación inmediata, causando problemas con el cumplimiento. Se desarrollaron varias formulaciones de acción prolongada y ahora están disponibles las que se ha mostrado en pruebas clínicas que son efectivas durante 8-14 horas (Brams et al., Current Medical Research and Opinión, vol. 26 no. 8, pgs 1809-1825, agosto 2010).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Las composiciones y métodos de la presente descripción proporcionan formulaciones y métodos novedosos para tratar enfermedades o condiciones que son sensibles a estimulantes del sistema nervioso central. Tales condiciones incluyen pero no están limitadas a trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, síntomas negativos en esquizofrenia, fatiga crónica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por atracón. Las composiciones y métodos son efectivos para tratar poblaciones adultas, pediátricas y adolescentes que necesitan tal tratamiento.

Las composiciones y métodos descritos proporcionan un método conveniente de administración en donde una dosis individual puede tomarse típicamente en la tarde antes de irse a la cama, o en cualquier momento del día en el que uno se retira por un periodo de sueño extendido y la liberación del fármaco se retrasa desde 4 hasta 12 horas en algunos ejemplos y luego se libera en una forma controlada o sostenida. En ciertas modalidades, las composiciones son cápsulas solubles en agua que contienen partículas revestidas tales como perlas o minitabletas. Estas partículas están revestidas con un revestimiento de liberación retrasada, exterior y un revestimiento de liberación sostenida, interior sobre un núcleo que contiene el fármaco. La liberación retrasada permite al sujeto dormir, y a medida que la capa exterior de la composición se disuelve y la capa de liberación sostenida comienza a perder algo de su integridad, el fármaco comienza a liberarse lentamente. Esto resulta en un nivel de fármaco bajo, pero terapéutico en el suero del paciente cuando ese paciente normalmente se despertaría y se prepara para el día. Subsecuente a esta liberación lenta, la velocidad de liberación de fármaco aumenta durante un periodo de aproximadamente 8 a 10 horas o más, para continuar proporcionando una cantidad terapéutica durante la parte típicamente activa del día. Las composiciones y métodos aquí descritos de esa forma proporcionan una dosis individual que se toma convenientemente antes de dormir y que proporciona un efecto terapéutico desde el momento en que un sujeto normalmente se despierta y a través de la porción productiva del día.

Aunque las composiciones de la presente se describen tan efectivas como una dosis de una vez al día, se entiende que pueden administrarse dosis adicionales según sea necesario bajo la dirección de un médico. La descripción aquí está principalmente dirigida para el tratamiento de personas con un programa típico de irse a dormir aproximadamente a las 9 P.M. hasta aproximadamente la medianoche, por ejemplo, y que duermen durante 6 a 9 horas. Sin embargo, se entiende que el uso y eficacia de las composiciones y métodos no está limitado a tal programa, pero puede adaptarse para usarse con diferentes programas diarios, tal como trabajadores nocturnos, o gente con patrones de sueño más prolongados, más cortos o más variables.

En ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen, pero no están limitadas a tabletas, minitabletas o perlas contenidas en una cápsula soluble en agua. Las minitabletas o perlas pueden incluir un núcleo que contiene el fármaco o un núcleo de perla inerte revestido con el fármaco en el cual el núcleo de fármaco o capa de fármaco también puede contener un agente de desintegración opcional, osmoagente o agente de formación de poro. En ciertas modalidades el agente de desintegración puede ser un súper agente de desintegración. En ciertas m odalidades la capa de fármaco o núcleo está abarcado por una capa de liberación sostenida que puede incluir una capa de polímero insoluble en agua y permeable en agua que controla la liberación de absorción de agua y liberación del fármaco. La capa de liberación retrasada, exterior está revestida sobre la capa de liberación sostenida. La capa de liberación retrasada puede contener un plastificante o la solubilidad es dependiente de pH. La capa de liberación retrasada de esa forma puede ser una capa dependiente de pH que es insoluble en una solución acuosa a un pH por abajo de 5.0 y soluble al pH superior en el íleo o colon, o puede ser una capa independiente del pH. En ciertas modalidades, una capa dependiente de pH, exterior se disuelve en el pH superior del íleo o colon. A medida que la capa de liberación sostenida entonces pierde integridad, la capa de liberación sostenida se rompe y libera el fármaco restante en el núcleo.

Los ingredientes activos incluyen estimulantes del sistema nervioso central que son efectivos para tratar ADD y ADHD u otras condiciones asociadas con trayectorias neurales de dopamina o norepinefrina. Los ingredientes activos incluyen, pero no están limitados a los isómeros activos de anfetaminas y sales de anfetamina incluyendo sales de dextroanfetamina, y metilfenidato y sus sales activas, de los cuales todos pueden utilizarse como mezclas racémicas o isómeros puros tal como d-treo metilfenidato. Las composiciones descritas también pueden incluir uno o más profármacos de estimulantes del sistema nervioso central, incluyendo pero no limitándose a ingredientes activos conjugados de aminoácido tales como l-lisina-d-anfetamina, por ejemplo.

Las composiciones y métodos de la presente descripción pueden describirse en ciertas modalidades, por lo tanto, como una composición farmacéutica oral, sólida que incluye un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro; una capa de liberación sostenida que reviste el núcleo; y una capa de liberación retrasada que abarca la capa de liberación sostenida, en donde la combinación de las capas de liberación sostenida y de liberación retrasada proporciona un retraso de 8, 10 o incluso 12 a 13 horas durante las cuales no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central cuando la composición se coloca en un ambiente gástrico simulado. El término ambiente gástrico simulado pretende utilizarse aquí para transportar su significado ordinario como se entiende en la técnica, y se entiende en un sentido amplio para significar un ambiente acuoso de pH bajo, 1-5 por ejemplo, seguido después de un periodo de hasta aproximadamente 2 horas con inmersión en un ambiente acuoso de pH superior, tal como pH 6.8, por ejemplo, o un ambiente de etapa tres en el cual el pH bajo es seguido por un pH intermedio de aproximadamente 6 en donde los ambientes se mantienen aproximadamente a 37.0°C. Alternativamente, para ciertas modalidades se describe un ambiente gástrico simulado como el Aparato I de USP ( Baskets) con agitación en donde la composición se coloca en 700 mi de solución acuosa de 0.1N HCI pH 1.1, v durante hasta 2 horas seguido por 2-6 horas en regulador de pH de fosfato de sodio a un pH 6.0; seguido por 6-20 horas en regulador de pH de fosfato de sodio, pH 7.2, agregando NaOH para ajusfar el pH a 7.2.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales sólidas aquí descritas puede estar en la forma de perlas revestidas, o pueden comprimirse en forma de tableta o minitableta. Las perlas o minitabletas entonces pueden distribuirse en cantidades de dosis individual en cápsulas de gelatina solubles en agua, o en una suspensión líquida o en gel para administración.

Un aspecto de las composiciones y métodos de la presente descripción puede describirse aquí como una composición farmacéutica oral, sólida que incluye un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el núcleo está s ubstancialmente libre de un agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro; una capa de liberación sostenida que reviste el núcleo; y una capa de liberación retrasada que abarca la capa de liberación sostenida, en donde la combinación de las capas de liberación sostenida y de liberación retrasada proporcionan un retraso de 3 a 12 horas durante las cuales no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central cuando la composición se coloca en un ambiente gástrico simulado.

Una composición farmacéutica oral, sólida de la descripción puede describirse como una formulación en la cual la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis cuando se mide mediante el Aparato I de USP ( Baskets) con agitación en donde la composición se coloca en 700 mi de solución acuosa de 0.1N HCI pH 1.1, v durante hasta 2 horas seguido por 2-6 horas en regulador de pH de fosfato de sodio a un pH 6.0; seguido por 6-20 horas en regulador de pH de fosfato de sodio, pH 7.2, agregando NaOH para ajusfar pH a 7.2 a 37°C ± 0.5°C está entre 0 y aproximadamente 20% de fármaco liberado después de 8 horas, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30% liberado después de 10 horas, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 65% liberado después de 12 horas y entre 45% y 95% liberado después de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado por cada hora aumenta el periodo de entre 20% liberado y 65% liberado. Las composiciones y métodos de la presente descripción también pueden describirse como una composición farmacéutica oral, sólida en donde la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosificación cuando se mide mediante el Aparato I de USP (Baskets) con agitación en donde la composición se coloca en 700 mi de solución acuosa de 0.1N HCI pH 1.1, v durante hasta 2 horas seguido por 2-6 horas en regulador de pH de fosfato de sodio a pH 6.0; seguido por 6-20 horas en regulador de pH de fosfato de sodio, pH 7.2, agregando NaOH para ajustar pH a 7.2 a 37°C ± 0.5°C está entre 0 y aproximadamente 10% de fármaco liberado después de 6 horas, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 28% liberado después de 10 horas, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60% liberado después de 12 horas y entre aproximadamente 80% y aproximadamente 95% liberado después de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado por cada hora aumenta el periodo de entre 20% liberado y 65% liberado, o como una composición farmacéutica oral, sólida como se describió cuando se mide mediante el Aparato I de USP (Baskets) con agitación en donde la composición es colocada en 700 mi de solución acuosa de 0.1N HCI pH 1.1, durante hasta 2 horas seguido por 2-6 horas en regulador de pH fosfato de sodio en pH 6.0; seguido por 6-20 horas en regulador de pH fosfato de sodio, pH 7.2, agregando NaOH para ajustar pH a 7.2 a 37°C ± 0.5°C, no se libera más de aproximadamente 10% del agente dentro de 6 horas y no se libera más de aproximadamente 50% del agente dentro de 12 horas, y en donde, cuando se administra la composición a un ser humano, una gráfica de concentración en plasma contra tiempo después de administración exhibe un máximo individual entre 12 y 20 horas después de administración.

Las composiciones farmacéuticas orales sólidas de la presente descripción también pueden incluir una pluralidad de pellas de núcleo que en ciertas modalidades son perlas substancialmente esféricas. El núcleo puede consistir esencialmente de un estimulante del sistema nervioso central y uno o más excipientes, o el núcleo puede consistir esencialmente del estimulante y uno o más excipientes revestidos sobre una perla no granulada inerte. Estos núcleos entonces son revestidos con dos o más capas de control de liberación para producir una población de partículas para suministro de fármaco. Es un aspecto de las composiciones y métodos de la presente descripción, sin embargo, que es ventajoso proporcionar un núcleo esférico uniforme al grado posible con el fin de obtener un revestimiento más consistente y un perfil de liberación que se puede reproducir del ingrediente activo de las poblaciones de partículas.

Las composiciones farmacéuticas orales sólidas de la presente descripción también incluyen un estimulante del sistema nervioso central que puede definirse generalmente como una entidad química que afecta las trayectorias neurales de dopamina o norepinefrina. Ingredientes farmacéuticamente activos preferidos incluyen, pero no están limitados a anfetamina, dextroanfetamina, y los isómeros activos de anfetamina y sales de anfetamina incluyendo sales y dextroanfetamina, metilfenidato y sus sales activas, o combinaciones de los mismos, de los cuales todos pueden utilizarse como mezclas racémicas o isómeros puros tales como d-treo metilfenidato, o un profármaco o sal farmacéutica, o sales farmacéuticas mezcladas de cualquiera de los mismos solos o en combinación. Las composiciones descritas también pueden incluir un profármaco, incluyendo pero no limitándose a ingredientes activos conjugados por aminoácido tales como l-lisina-d-anfetamina, excipientes adecuados en el núcleo de la composición farmacéutica pueden incluir polivinilpirrolidona hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina o combinaciones de cualquiera de los mismos.

Es un aspecto de las composiciones descritas que la capa de liberación retrasada pueda incluir un polímero o copolímero dependiente de pH que sea insoluble en un medio acuoso a un pH menor que 5.5. Tal capa de liberación retrasada puede incluir, pero no está limitada a acetato ftalato de celulosa, acetato trimaletato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, polímeros acrílicos, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato acetato de celulosa, laca, copolímeros de ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de los mismos. La capa de liberación retrasada también puede incluir un plastif ¡cante, o en ciertas modalidades la capa de liberación retrasada puede incluir un copolímero de ácido metacrílico Tipo B, mono- y diglicéridos, sebacato de dibutilo y polisorbato 80.

En ciertas modalidades de las composiciones farmacéuticas orales sólidas descritas, la capa de liberación sostenida incluye un polímero insoluble en agua y permeable al agua y además puede incluir un polímero soluble en agua. En ciertos modalidades, la capa de liberación sostenida incluye, pero no está limitada a un derivado de éter de celulosa, una resina acrílica, un copolímero o ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, un copolímero de ácido acrílico y ésteres de ácido acrílico o una combinación de cualquiera de los mismos, o puede incluir etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sebacato de dibutilo y estearato de magnesio.

En ciertas modalidades el núcleo puede incluir un agente de desintegración y puede incluir almidón de maíz, almidón de papa, un almidón pre-gelatinizado, un almidón modificado, un endulzante, una arcilla, bentonita, celulosa microcristalina, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de croscarmelosa, ácido algínico, alginato de sodio, potasio de poliacrilin celulosa, un alginato, glicolato de almidón de sodio, una goma, agar, guar, acacia, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona o hidroxipropilcelulosa sustituida baja. Las composiciones también pueden incluir un agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro, que puede ser una sal, un ácido, una base, un agente quelatador, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, poliol, manitol, sulfatol, silitol, un carbohidrato, un carbonato, un bicarbonato, electrólito, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato alfa-d-lactosa, glucosa, alfa-hidroxiácidos, ácido cítrico, ácido ascórbico, o una combinación de cualquiera de los mismos. Es un aspecto adicional de la descripción que las formulaciones descritas puedan incluir un agente disuasivo de abuso que puede ser un irritante nasal tal como un capsaicinoide o lauril sulfato de sodio.

En ciertas modalidades el agente de desintegración opcional, osmoagente, o agente formador de poro constituye de 0 a aproximadamente 75% del núcleo en peso. Las composiciones también pueden incluir una capa que se puede hinchar o una capa de sellado dispuesta entre el núcleo y la capa de liberación sostenida. La capa que se puede hinchar puede incluir un súper agente de desintegración, un agente osmótico, o una combinación de los mismos, y en ciertas modalidades incluye un polímero hidrófilo tal como óxido de polietileno y un aglutinante y además puede incluir una capa que contiene fármaco entre la capa que se puede hinchar y la capa de liberación sostenida y puede incluir un sello entre la capa que se puede hinchar y la capa que contiene fármaco.

En ciertas modalidades las composiciones y métodos de la presente descripción pueden describirse como un método para tratar una condición en un sujeto, en un trastorno o condición en respuesta a la administración en estimulantes del sistema nervioso central, que comprende administrar oralmente las composiciones farmacéuticas orales, sólidas. El método de tratamiento puede incluir administrar una forma de dosis individual o dos veces por día dependiendo de la necesidad de un paciente particular. Es un aspecto de las composiciones y métodos de la presente descripción que la administración de la forma de dosis en una base de una vez al día proporciona una liberación retrasada desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12 horas, seguido por un perfil de concentración creciente e n plasma, que durante un periodo de 24 horas comienza con una administración de la forma de dosis que resulta en una concentración máxima individual en suero (Cmax) que ocurre al menos 12 horas, al menos 14 horas, o al menos 15 horas después de la administración.

Las composiciones y métodos de la presente descripción también pueden describirse en ciertas modalidades como una composición farmacéutica oral, sólida que incluye una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central en donde la composición, cuando se administra oralmente en un ser humano, proporciona una liberación retrasada de 4 a 12 horas, una concentración ascendente en suero del estimulante del sistema nervioso central durante un periodo de 7 a 12 horas y una concentración máxima en suero (Cmax) de 10 a 16 horas después de la administración. En ciertas modalidades, la concentración en suero exhibe un máximo individual.

Las composiciones y métodos de la presente descripción también pueden describirse en ciertas modalidades como una composición farmacéutica oral, sólida que comprende un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el núcleo está substancialmente libre de un agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro; una capa de liberación sostenida que reviste el núcleo; y una capa de liberación retrasada que abarca la capa de liberación sostenida, en donde, cuando la composición se coloca en un ambiente gástrico simulado, la combinación de las capas de liberación sostenida y liberación retrasada proporciona: un retraso de 3 a 12 horas medio durante el cual no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central y una liberación ascendente media de agente del sistema nervioso central de 8 a 16 horas después de haberse colocado en el ambiente gástrico simulado.

Condiciones o trastornos que pueden tratarse incluyen, pero no están limitados a trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, síntomas negativos en esquizofrenia, fatiga crónica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por atracón. Los trastornos por déficit de atención están caracterizados por síntomas hiperactivos, impulsivos o con falta de atención que causan deterioro en el funcionamiento social, académico, u ocupacional, y frecuentemente están presentes en dos o más entornos, escuela (o trabajo) y en casa, por ejemplo. Para el Tipo de Falta de Atención, al menos seis de los siguientes síntomas han persistido durante al menos 6 meses: falta de atención a detalles/errores por descuido; falta de atención sostenida; oyente deficiente; falla al seguir tareas; organización deficiente; evita tareas que requieran esfuerzo mental sostenido; pierde cosas; fácilmente distraído; y olvidadizo. Para el Tipo Hiperactivo-Impulsivo, al menos han persistido seis de los siguientes síntomas durante al menos 6 meses: impaciencia/contorsiones; dejar el asiento; carrera/escalada inapropiada; dificultad con actividades tranquilas; "movimiento"; habla excesiva; respuestas impulsivas; no puede esperar su turno, e intrusivo. El tipo combinado incluye tanto comportamientos con falta de atención como hiperactivos-impulsivos.

Se entiende que el término tratamiento como se utiliza aquí no está limitado a la cura o eliminación de cualquier condición o trastorno ni el término está limitado al logro de ciertos acontecimientos importantes o criterios de mejora en un sujeto particular, pero incluye la administración de un agente para el propósito de lograr efectos positivos en términos de función cognitiva de comportamiento, reducción de síntomas o efectos secundarios. Todas estas actividades se consideran para ser el tratamiento si se puede o no observar o medir cualquier mejora.

Es bien conocido, por ejemplo, que pueden ocurrir ciertos efectos secundarios en conjunto con la administración de estimulantes del CNS. Estos efectos secundarios pueden incluir, pero no están limitados a dolor de cabeza, náusea, mareo, bochorno, apetito disminuido, insomnio, incomodidad abdominal (dolor de estómago), boca seca, ritmo cardíaco rápido, nerviosismo, cambios de humor, irritabilidad, pérdida de peso, o quejas de no sentirse bien. Se contempla que el tratamiento con las formulaciones descritas resultará en incidencia o severidad de efectos secundarios reducida con relación a tratamientos en los cuales el agente activo se libera rápidamente en el estómago. Como tal, el tratamiento abarcaría no sólo la reducción de síntomas de la condición o trastorno sino también la reducción en efectos secundarios.

Las composiciones de agentes activos de esta descripción se administran en una "cantidad efectiva", "dosis efectivas" o "cantidad o dosis terapéuticamente efectivas". Por una cantidad "efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" o dosis de un fármaco o agente farmacológicamente activo se pretende una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la descripción actual, una "cantidad efectiva" es la cantidad de esa composición o agente activo que es efectiva para mejorar, superar o prevenir uno o más síntomas de la condición que se trata. La cantidad que es "efectiva" variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y condición general del individuo, o el agente activo particular. Una dosis o cantidad terapéutica efectiva se determina por un médico y frecuentemente se basa en datos empíricos obtenidos al administrar dosis crecientes hasta que se alcanza el mejor balance de beneficio contra efectos secundarios.

Una dosis efectiva en las composiciones de la presente descripción, particular para el tratamiento de ADHD incluye dosis mostradas que son efectivas en el tratamiento de esas condiciones por dosis oral, incluyendo pero no limitándose a 5, 9, 10, 15, 18, 20, 25, 27, 30, 35, 36, 45 o 54 mg una vez o dos veces al día. También se entiende que otros rangos de dosis pueden ser efectivos para condiciones o síntomas diferentes a ADHD y como tal, la concentración de fármaco terapéuticamente efectiva en las composiciones descritas puede ser de 0.1 a 1000 mg inclusive de cualquier concentración particular dentro de ese rango.

Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas como se describe (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm, ScL, 1997 (enero), 86, 1, 1). Otras sales bien conocidas por aquellos en la técnica, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de concentraciones de la descripción incluyendo, pero no limitándose a, ácido hidroclórico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, g I ico I , láctico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfónico, salicílico, sacarínico, o trifluoroacético. Bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no están limitadas a, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.

Las composiciones y métodos de la presente descripción también pueden describirse en ciertas modalidades como una composición farmacéutica oral, sólida que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central en donde la composición, cuando se administra oralmente a un ser humano, proporciona una I iberación retrasada de 3 a 8 horas, una velocidad ascendente de liberación del estimulante del sistema nervioso central d urante u n periodo de 7 a 12 horas y una concentración en suero Cmax de 10 a 16 horas después de administración, y en donde una gráfica de la concentración en suero contra tiempo después de liberación exhibe un máximo individual. El farmacéutico oral sólido además puede definirse como uno en donde no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central dentro de 6 horas después de administración.

En ciertas modalidades las composiciones y métodos de la presente descripción pueden definirse como una composición farmacéutica oral, sólida que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable con una capa de liberación sostenida que reviste el núcleo; y una capa de liberación retrasada que abarca la capa de liberación sostenida, en donde el núcleo está substancialmente libre de un agente de desintegración, osmoagente, un agente formador de poro; en donde, cuando la composición se administra a un ser humano, la combinación de las capas de liberación sostenida y liberación retrasada proporcionan: un retraso medio de 3 a 8 horas durante el cual no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central; una concentración ascendente media en suero del agente del sistema nervioso central desde el inicio de absorbancia a un periodo de 12 a 16 horas después de administración y en donde la concentración en suero exhibe una máxima individual.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar más ciertos aspectos de las presentes invenciones. La descripción puede entenderse mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de modalidades específicas aquí presentadas.

La Figura 1A es una representación esquemática de una composición farmacéutica de perla con un núcleo que contiene fármaco rodeado por una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retrasada. La Figura 1Be s una composición como en 1A con una capa que se puede hinchar agregada dispuesta entre la capa de liberación sostenida y la capa de liberación retrasada.

La Figura 2A es una representación esquemática de una composición farmacéutica de minitableta con un núcleo que contiene un fármaco rodeado por una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retrasada. La Figura 2B es una composición como en 2A con una capa que se puede hinchar agregada dispuesta entre la capa de liberación sostenida y la capa de liberación retrasada.

La Figura 3 es una representación esquemática de una composición farmacéutica de perla que incluye un núcleo rodeado por 4 capas, un núcleo interno inerte, un polímero que se hincha, una capa de fármaco, una capa de liberación sostenida y una capa entérica.

La Figura 4 es una gráfica de perfiles de disolución de DOE 1- 8.

La Figura 5 es una gráfica de perfiles de disolución de DOE 9, 10, 11, 3, 4.

La Figura 6 es una gráfica de perfil de disolución de estabilidad de DOE 4.

La Figura 7 es una gráfica de perfil de disolución de estabilidad de DOE 3.

La Figura 8 es una gráfica de revestimiento entérico sobre el perfil de solución de DOE 3 (3-Etapa).

La Figura 9 es una gráfica de disolución de revestimientos de DOE 3.

La Figura 10 es una gráfica de perfil de disolución de Lote 2009-138-45 (30% de ganancia en peso).

La Figura 11 es una gráfica de perfil de disolución de estabilidad de dos semanas.

La Figura 12 es una gráfica de perfil de disolución de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curado a 50°C.

La Figura 13 es una gráfica de perfil de disolución DOE 3 (Lote 2009-138-45) curado a 55°C.

La Figura 14 es una gráfica de perfil de disolución de DOE 3 (Lote 2009-138-45) curado a 55°C en estabilidad.

La Figura 15 es una gráfica de perfil de disolución de DOE 3 (Lote 2009-138-45) de estabilidad de 8 meses.

La Figura 16 es una gráfica de los perfiles de disolución de las formulaciones descritas en los Ejemplos 14-18.

La Figura 17 es una gráfica de la concentración en suero de voluntarios saludables después de ingerir las formulaciones de Ejemplos 14-18.

La Figura 18 es una comparación de los datos de la Figura 17 con formulaciones comercialmente disponibles.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente descripción proporciona composiciones y métodos terapéuticos para tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) u otras condiciones o trastornos en respuesta a estimulantes del sistema nervioso central al proporcionar formas de dosis que suministra una cantidad terapéutica de fármaco activo en un patrón de liberación retrasada y controlada con el fin de mantener una cantidad terapéutica de fármaco a través de la porción activa del día. Para pacientes pediátricos que incluyen adolescentes y también para adultos, una cantidad terapéutica es deseable al despertarse y en la mañana, así como a través de las horas del día en donde necesita hacerse el trabajo o la tarea.

Las formulaciones descritas pueden proporcionar una cantidad terapéutica de fármaco durante períodos extendidos del día con una administración individual. Las formas de dosis proporcionan una liberación retrasada de manera que la forma de dosis puede administrarse convenientemente antes del sueño del paciente. Un porcentaje pequeño del fármaco puede liberarse durante las primeras 6 a 8 horas después de administración de manera que el paciente ya haya recibido una dosis terapéutica mínima en el tiempo de despertar normal. El paciente de esa forma no necesita despertarse, darle una pildora, y luego requerir que tome el desayuno y se prepare para su día antes de experimentar un efecto terapéutico.

Las formulaciones aquí descritas también proporcionan una liberación ascendente del fármaco durante las siguientes 8 a 16 horas o después de periodo de retraso, o hasta 16 horas después de administración de I as formas de dosis. Las formas de dosis de esa forma pueden proporcionar una liberación retrasada seguida por una curva de liberación sigmoidea como se muestra en los dibujos anexos, Figuras 3 y 5.

Estimulantes del Sistema Nervioso Central Los medicamentos estimulantes (por ejemplo, metilfenidato y anfetaminas y profármaco) se prescriben frecuentemente para tratar a individuos diagnosticados con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD). De acuerdo con el Instituto Nacional de Salud, todos los estimulantes funcionan al aumentar niveles de dopamina en el cerebro. La dopamina es un químico del cerebro (o neurotransmisor) asociado con placer, movimiento, y atención. El efecto terapéutico de los estimulantes se logra por aumentos lentos y estables de dopamina, que son similares a la producción natural por el cerebro. Las dosis prescritas por médicos inician bajas y aumentan gradualmente hasta que se logra un efecto terapéutico.

El tratamiento de ADHD con estimulantes, frecuentemente en conjunto con psicoterapia, ayuda a mejorar los síntomas de ADHD, así como la autoestima, cognición, e interacciones sociales y familiares del paciente. Los medicamentos muy comúnmente prescritos incluyen anfetaminas y metilfenidato. Estos medicamentos tienen un efecto paradójicamente calmante y de "enfoque" en individuos con ADHD. Los investigadores especulan que debido a que metilfenidato amplifica la liberación de dopamina, puede mejorar la atención y enfoque en individuos que tienen señales de dopamina que son débiles.

Las anfetaminas que son útiles en las formulaciones descritas y métodos incluyen anfetamina y sus isómeros tales como dextroanfetamina, d, I anfetaminas y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de sulfato, sacarato, y aspartato, por ejemplo. Las anfetaminas son no-catecolamina, aminas simpatomiméticas con actividad estimulante del CNS. Acciones periféricas incluyen elevaciones de presiones de sangre sistolicas y diastólicas y broncodilatador y acción estimulante respiratoria.

La dextroanfetamina es el dextro-isómero del compuesto d, I-sulfato de anfetamina, una amina simpatomimética del grupo de anfetamina. Químicamente, la dextroanfetamina es d-alfa-metilfenetilamina. La dextroanfetamina puede utilizarse en la práctica de la presente descripción, o pueden utilizarse varias sales farmacéuticamente aceptables de dextroanfetamina.

Metilfenidato El metilfenidato es otro estimulante del sistema nervioso central (CNS) que se ha utilizado desde la década de los sesentas en el tratamiento de ADD, ADHD, fatiga, y narcolepsia. Puede prescribirse metilfenidato en una mezcla racémica de conformaciones dextro y levo o como el dextro-isómero puro. El metilfenidato tiene dos centros quirales en la molécula y de esa forma además puede refinarse para enriquecer el isómero d treo. El uso de sales farmacéuticamente aceptables de metilfenidato, tales como clorhidrato de metilfenidato también se contempla por la presente descripción.

Se entiende que los ingredientes farmacéuticos activos de la presente descripción pueden estar presentes como profármacos que son activados en el cuerpo de un usuario. Una forma de profármaco tiene un aminoácido conjugado para el ingrediente activo. Cuando el aminoácido es dividido enzimáticamente, se libere el fármaco activo. Se contemplan profármacos que contienen un conjugado de lisilo, isoleucilo o aspartilo que serán útiles en la práctica de la presente descripción.

Formulaciones Las formulaciones de la descripción están designadas para proporcionar liberación novedosa y perfiles de suero que incluyen una primera fase de retraso seguida por una fase liberación sigmoidea. Al proporcionar este perfil, las formas de dosis proporcionan un efecto terapéutico cronometrado, prolongado cuando se toman una vez al día. Con base en las características de liberación, en donde la forma de dosis pasa a t ravés del estómago antes de la liberación, las formulaciones aquí descritas se espera que proporcionan al menos las siguientes ventajas adicionales, baja variabilidad en vaciado gástrico, baja dependencia en estado nutricional (alimentado o en ayunas), bajo riesgo de descarga de dosis repentina, y variabilidad intra- e inter-individual baja.

Un primer ejemplo de una forma de dosis es una población simple de perlas que pueden administrarse en una cápsula o en una suspensión líquida o en gel que contiene las perlas. Un ejemplo de una estructura de perla 10 se muestra en forma esquemática en la Figura 1A-B. En la Figura 1A, el circulo interior representa un núcleo que contiene fármaco, que incluye el ingrediente activo o pro-fármaco, los excipientes apropiados y opcionalmente un súper agente de desintegración u osmoagente. Un núcleo puede incluir, por ejemplo, un agente activo, agente de desintegración, osmoagente, o agente formador de poro, y un aglutinante. Un núcleo ilustrativo incluye aproximadamente 20-25% de agente activo, aproximadamente 45-60% de celulosa microcristalina, aproximadamente 10-30% de cloruro de potasio y aproximadamente 3-5% de aglutinante tal como polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa, por ejemplo. El núcleo que contiene fármaco puede hacerse a través de una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo granulación húmeda, extrusión, y esferonización. En esta modalidad, dos c apas cubren el núcleo. La primera capa es una capa de liberación sostenida y la capa exterior es una capa de liberación retrasada que es opcionalmente dependiente de pH. En ciertas modalidades, el núcleo, como se muestra en la Figura 1A, puede ser una perla no granulada inerte. El núcleo interior es una perla de azúcar y almidón o puede estar compuesta de celulosa microcristalina. Cualquier perla esférica que sea adecuada para formar la perla de núcleo y sea farmacéuticamente aceptable puede utilizarse. En tales modalidades, el fármaco y excipientes del núcleo se colocan en capas sobre la perla de núcleo, proporcionando una formulación de tres capas.

La capa más exterior 14 es un revestimiento de liberación retrasada o uno entérico. En ciertas modalidades esta capa comprende un polímero soluble en agua, un polímero ¡nsoluble en agua, un plastificante y un lubricante. El tiempo de retraso de liberación de fármaco se controla por la relación de polímeros solubles e insolubles en agua, la concentración de plastificante, la cantidad de lubricante, y la ganancia de peso de revestimiento, que puede ser de hasta 35-45%. Alternativamente esta capa es un polímero dependiente de pH que se disuelve a un pH sobre 5.0.

Una capa de liberación sostenida 16 está diseñada para proporcionar una velocidad inicial más lenta de liberación que aumenta durante un periodo de hasta 8-10 horas después que se expone la capa a un ambiente acuoso. El perfil de fármaco creciente puede lograrse por una membrana que se vuelve más permeable con el tiempo. Un ejemplo de una capa de liberación sostenida incluye un polímero soluble en agua, un polímero insoluble en agua, un plastificante y un lubricante. La velocidad de liberación de fármaco puede controlarse o sostenerse al variar la relación de polímeros solubles en agua e insolubles en agua y al variar el grosor de revestimiento hasta 15-45% de ganancia en peso.

Se muestra una modalidad alternativa en la Figura 1B. En esta figura, una capa que se puede hinchar 18, que incluye un súper agente de desintegración o agente osmótico se dispone entre el núcleo y la capa de liberación sostenida.

En ciertas modalidades, las composiciones y métodos de la presente descripción incluyen una formulación de 4 capas 30 como se muestra en la Figura 3. Esta formulación puede incluir un núcleo interior 15 de una perla no granulada y 4 capas concéntricas de interior a exterior descritas como una capa de polímero que se hincha 18, capa de fármaco 12, una capa de liberación sostenida 16 y una capa liberación retrasada 14 dependiente de pH, que puede ser una capa dependiente de pH.

En ciertas modalidades, una composición de 4 capas puede hacerse en una forma en pasos. En el primer paso, un polímero de hidrófilo suspendido en etanol con un aglutinante se reviste sobre perlas no granuladas a una ganancia en peso de 30- 50%. En ciertas modalidades el coagulante PolyOx SFP (PEO) comercializado por Dow Chemical Company es el polímero hidrófilo y se agrega hidroxipropilcelulosa (HPC LF) como el aglutinante. La capa de PolyOx entonces se sella con un una hidroxipropilcelulosa tal como Klucel® a una ganancia en peso de 10%. La API entonces se suspende en etanol con un aglutinante y se reviste sobre la perla en capas y se aplican revestimientos de liberación sostenida y liberación retrasada como se describe aquí.

Las Figura 2A-B representan modalidades en donde el núcleo es una minitableta 20 en lugar de una perla. El núcleo y las capas en las Figuras 2A y B son funcionalmente iguales a las capas numeradas similares sobre las perlas en la Figura 1A-B, excepto que no hay núcleo inerte opcional.

Se pueden utilizar varios polímeros solubles en agua en las formulaciones descritas. Tales polímeros incluyen, pero no están limitados a óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, polietilen-polipropilen glicol (por ejemplo, poloxámero), carbómero, policarbofilo, quitosán, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), hidroxietilcelulosas tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos tales como carbómero, poliacrilamidas, polimetilacrilamidas, polifosfazinas, polioxazolidinas, ácidos polihidroxialquilcarboxílicos, ácido algínico y sus derivados tales como alginatos de carragenato, alginato de amonio, y alginato de sodio, almidón y derivados de almidón, polisacáridos, carboxilpolimetileno, polietilen glicol, gomas naturales tales como, goma guar, goma de acacia, goma de tragacanto, goma de karaya y goma de xantana, povidona, gelatina, o similares.

En ciertas modalidades, al menos la capa de liberación retrasada incluye uno o más polímeros tales como un polímero acrílico, copolímero acrílico, polímero metacrílico o copolímero metacrílico, incluyendo pero no limitándose a Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® S100, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, copolímeros de ácido acrílico y de ácido metacrílico, metil metacrilato, copolímeros de metil metacrilato, etoximetil metacrilatos, cianoetil metacrilato, copolímero de aminoalquil metacrilato, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, polimetil metacrilato, anhídrido de ácido polimetacrílico, polimetacrilato, poliacrilamida, anhídrido de ácido polimetacrílico y copolímeros de glicidil metacrilato, y alquilcelulosa tal como etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, ciertos polímeros de celulosa sustituidos tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, y acetato trímaleato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, poliéster, ceras, laca, zeína, o similares.

Los Eudragits son polímeros y copolímeros bien conocidos útiles para aplicaciones de liberación controlada. Los grados de EUDRAGIT® para revestimientos entéricos se basan en polímeros amónicos de ácido metacrílico y metacrilatos. Contienen -COOH como un grupo funcional. Se disuelven en rangos de pH 5.5 a pH 7. EUDRAGIT® FS 30 D es la dispersión acuosa de un copolímero amónico basado en metil acrilato, metil metacrilato y ácido metacrílico. Es insoluble en medios ácidos, pero se disuelve por formación de sal sobre pH 7.0. Eudragit L100-55 y L30-55 se disuelven a un pH sobre 5.5. Eudragit L100 y S100 se disuelven a un pH sobre 6.0.

Las formulaciones de EUDRAGIT® de liberación sostenida se emplean para muchas formas de dosis orales para permitir la liberación controlada en tiempo de ingredientes activos. El suministro de fármacos puede controlarse a través del tracto gastrointestinal completo para efecto terapéutico aumentado en cumplimiento del paciente. Diferentes combinaciones de polímero de EUDRAGIT® RL (fácilmente permeables) y grados de RS (moderadamente permeables) permiten perfiles de liberación personalizados y permiten un amplio rango de alternativas para lograr el desempeño de suministro de fármaco deseado. El polímero EUDRAGIT® NE es una dispersión de éter neutral que no requiere plastificante y es particularmente adecuada para procedimientos de granulación en la fabricación de tabletas de matriz y revestimientos de liberación sostenida.

Los osmoagentes o agentes osmóticos ilustrativos incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelatadores, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato d e sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son muy conocidos en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término "agente de desintegración" pretende significar un compuesto utilizado en formas de dosis sólidas para promover la interrupción de una masa sólida (capa) en partículas más pequeñas que se dispersan o disuelven más fácilmente. Los agentes de desintegración ilustrativos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), calcio de carboximetilcelulosa, sodio de croscarmelosa, ácido algínico, alginato de sodio, potasio de poliacrilin celulosa (por ejemplo Amberlite™), alginatos, glicolato de almidón de sodio, gomas, agar, guar, frijol de acacia, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un súper agente de desintegración es un agente de desintegración que actúa rápidamente. Los súper agentes de desintegración i lustrativos incluyen crospovidona y HPC sustituido bajo.

En modalidades preferidas, un plastificante también está incluido en la forma de dosis oral. Los plastif ¡cantes adecuados para usarse en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificante de tipo éster, glicol éteres, poli(propilen glicol), polímeros de bloque múltiple, polímeros de bloque individual, p o I i (et i I e n glicol) de bajo peso molecular, plastificantes de tipo citrato éster, triacetina, propilen glicol y glicerina. Tales plastificantes también pueden incluir etilen glicol, butilen 1,2-glicol, butilen 2,3-glicol, poliestiren glicol, dietilen glicol, trietilen glicol, tetraetilen glicol y otros compuestos de poli(etilen glicol), monopropilen glicol, monoetil éter de propilen glicol, monoetil éter de etilen glicol, monoetil éter de etilen glicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato acetil tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de arilo.

Es un aspecto de las composiciones y métodos de la presente descripción que las formulaciones o formas de dosis también incorporar uno o más ingredientes que desalientan o evitan el abuso de los ingredientes activos al comprimir e inhalar una forma en polvo de las formulaciones. Como tal, puede incluirse un irritante nasal, como una capa separada, o incorporarse en una capa exterior, una capa de liberación sostenida o el núcleo de las formas de dosis. Irritantes ilustrativos incluyen, pero no están limitados a lauril sulfato de sodio, que también se denomina dodecil sulfato de sodio o capsaicinoides que incluyen capsaicina y capsaicinas sintéticas. En ciertas modalidades, las formas de dosis incluyen desde 1 hasta 10% de lauril sulfato de sodio.

Las composiciones de la presente descripción también pueden incluir uno o más excipientes funcionales tales como lubricantes, lubricantes térmicos, antioxidantes, agentes de regulación de pH, agentes de alcalinización, aglutinantes, diluyentes, endulzantes, agentes quelatadores, colorantes, saborizantes, agentes tensoactivos, solubilizadores, agentes humectantes, estabilizadores, polímeros hidrófilos, polímeros hidrófobos, ceras, materiales lipofílicos, potenciadores de absorción, conservadores, absorbentes, agentes entrelazadores, polímeros bio-adhesivos, retardadores, formadores de poro, y fragancia.

El lubricante o lubricantes térmicos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a ésteres grasos, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, cera, cera de carnauba, cera de abeja, succinato de vitamina E, y una combinación de los mismos.

Como se utiliza aquí, el término "antioxidante" pretende significar un agente que inhibe la oxidación y de esa forma se utiliza para prevenir el deterioro de preparaciones por oxidación debido a la presencia de radicales libres de oxígeno o metales libres en la composición. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido hidrofosfórico, monotioglicerol, ascorbato de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio y metabisulfito de sodio y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica. Otros antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, vitamina C, bisulfito de sodio, vitamina E y sus derivados, galato de propilo o un derivado de sulfito.

Los aglutinantes adecuados para usarse en la presente invención incluyen cera de abeja, cera de carnauba, palmitato de cetilo, behenato de glicerol, estearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmito estearato de glicerilo, estearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, cera microcristalina, cera de parafina, ácido esteárico, alcohol esteárico, estearato 6000 WL1644, gelucire 50/13, poloxámero 188, y polietilen glicol (PEG) 2000, 3000, 6000, 8000, 10000 o 20000.

Un agente regulador de pH se utiliza para resistir el cambio en pH después de dilución o adición de ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y de citrato de sodio anhidro y dihidrato, sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, sales de bases inorgánicas u orgánicas, y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Como se utiliza aquí, el términa- "agente de alcalinización" pretende significar un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino para estabilidad de producto. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, y trolamina y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los aglutinantes ilustrativos incluyen: óxido de polietileno; óxido de polipropileno; polivinilo pirrolidona; polivinílpirrolidona co-vinil acetato; copolímeros de acrilato y metacrilato; polietileno; policaprolactona; polietileno-co-polipropileno; alquilcelulosas y derivados celulósicos tales como HPC sustituido bajo (L-HPC), metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; almidones, pectinas; PLA y PLGA, poliésteres (laca), cera tal como cera de carnauba, cera de abeja; polisacáridos tales como celulosa, tragacanto, goma arábiga, goma guar, y goma de xantana.

Agentes quelatadores ilustrativos incluyen EDTA y sus sales, alfa hidroxiácidos tales como ácido cítrico, ácidos policarboxílicos, poliaminas, derivados de los mismos, y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término "colorante" pretende significar un compuesto utilizado para impartir color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, tabletas). Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo, y óxido férrico, rojo, otros tintes F.D. & C. y agentes colorantes naturales tales como extracto de cáscara de uva, polvo rojo de remolacha, beta caroteno, achiote, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica. La cantidad de agente colorante utilizado variará según se desee.

Como se utiliza aquí, el término "saborizante" pretende significar un compuesto utilizado para impartir un sabor placentero y frecuentemente olor a una preparación farmacéutica. Agentes saborizantes ilustrativos o saborizantes incluyen aceites de sabor sintéticos y aceites aromáticos y/o naturales saborizantes, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y así sucesivamente y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de timo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite cítrico, incluyendo limón, naranja, uva, lima y toronja, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, chabacano y así sucesivamente. Los sabores que se han encontrado particularmente útiles incluyen sabores comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier cantidad según se desee por aquellos expertos en la técnica. Sabores particulares son los sabores de uva y cereza y sabores cítricos tales como naranja.

Los agentes tensoactivos adecuados incluyen Polisorbato 80, monooleato de sorbitán, polioxímero, lauril s ulfato de sodio y otros conocidos en la técnica. Pueden emplearse jabones y detergentes sintéticos como agentes tensoactivos. Jabones adecuados incluyen metal alcalino de ácido graso, amonio, y sales de trietanolamina. Los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, halogenuros de dimetil dialquilamonio, halogenuros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefin sulfonatos, alquilo, olefina, éter monoglicérido sulfatos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno); y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil ß-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquímidazolina; y mezclas de los mismos.

Un agente humectante es un agente que disminuye la tensión de superficie de un líquido. Los agentes humectantes podrían incluir alcoholes, glicerina, proteínas, péptidos, solventes miscibles en agua tales como glicoles, polisorbato 80 de polímeros hidrófilos, monooleato de sorbitán, lauril sulfato de sodio, metal alcalino de ácido graso, amonio, y sales de trietanolamina, halogenuros de dimetil dialquilamonio, halogenuros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefin sulfonatos, alquilo, olefina, éter y monoglicérido sulfonatos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno); y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquilo ß-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y mezclas de los mismos.

Los solubilizantes incluyen ciclodextrinas, povidona, combinaciones de los mismos, y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Ceras ilustrativas incluyen cena de carnauba, cera de abeja, cera microcristalina y otros conocidos por un experto la técnica.

Potenciadores de absorción ilustrativos incluyen sulfóxido de dimetilo, PGS de Vitamina E, colato de sodio y otros conocidos por un experto la técnica.

Conservadores incluyen compuestos utilizados para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservadores adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenil mercúrico y timerosal y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de absorbentes incluyen glicolato de almidón sódico (Explotab™, Primojel™) y sodio de croscarmelosa (Ac-Di-Sol™), PVP entrelazada (Polyplasdone™ XL 10), veegum, arcillas, alginatos, PVP, ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), potasio de polacrilina (por ejemplo, Amberlite™), alginato de sodio, almidón de maíz, almidón de papa, almidón pregelatinizado, almidón modificado, agentes celulósicos, arcillas de montmorillonita (por ejemplo, bentonita), gomas, agar, goma de algarrobo, goma de karaya, goma de pectina, tragacanto, y otros agentes de desintegración conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Un agente de entrelazamiento se define como cualquier compuesto que formará entrelazamientos entre las porciones del polímero. Un agente de entrelazamiento puede incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, un ácido orgánico, un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido. Agentes de entrelazamiento adecuados incluyen óxido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los polímeros bio-adhesivos incluyen óxido de polietileno, KLUCEL (hidroxipropilcelulosa), CARBOPOL, policarbofil, GANTREZ, poloxámero, y combinaciones de los mismos, y otros conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los retardadores son agentes que son polímeros insolubles o ligeramente insolubles con una temperatura de transición de vidrio (Tg) sobre 45°C, o sobre 50°C antes de ser plastificados por otros agentes en la formulación incluyendo otros polímeros y otros excipientes necesarios para procesamiento. Los excipientes incluyen ceras, acrílicos, celulósicos, lípidos, proteínas, glicoles, y similares.

Los formadores de poro ilustrativos incluyen polímeros solubles en agua tales como polietilen glicol, propilen glicol, polaxámero y povidona; aglutinantes tales como lactosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio y similares; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de magnesio y similares; combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término "agente endulzante" pretende significar un compuesto utilizado para impartir dulzura a una preparación. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarosa, fructuosa y otros materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Se debe entender que los compuestos utilizados en la técnica de formulación farmacéutica generalmente sirven para una variedad de funciones o propósitos. De esa forma, si se menciona un compuesto nombrado aquí únicamente una vez o si se utiliza para definir más de un término aquí, su propósito o función no debe interpretarse como estando limitado únicamente a ese propósito(s) o función(es) nombrado.

Es un aspecto de las composiciones y métodos de la presente descripción que las formulaciones farmacéuticas descritas proporcionan perfiles novedosos de liberación in vivo y cuando se administra oralmente a un ser humano. Las formulaciones proporcionan un tiempo de retraso de 4-12 horas en ciertas modalidades seguido por una liberación de 85% del fármaco durante las siguientes 9 horas en una dosis ascendente.

El perfil de disolución se realiza en condiciones diseñadas para imitar el ambiente gástrico, o el ambiente que se encuentra con una composición oral que es ingerida por un ser humano. Aunque el tiempo de residencia en el estómago varía, una prueba típica coloca la composición en la solución de pH bajo de 0.1N HCI durante 2 horas para imitar el tiempo de residencia en el ácido del estómago. La composición entonces se coloca en una solución acuosa de pH superior, aproximadamente pH 6 durante 2-6 horas seguido típicamente por un pH 6.8 para imitar el ambiente del íleo y colon. Como se utiliza aquí, las condiciones gástricas simuladas abarcan tanto la primera etapa ácida como las etapas de pH superiores subsecuentes de un tracto gastrointestinal humano normal.

Después del periodo de retraso, la concentración en suero aumenta durante aproximadamente 9 a 10 horas para alcanzar una concentración máxima en suero (Cmax). Basándose en este perfil de liberación, una dosis tomada las 9:00 P.M. con un retraso de 6 horas comienza a liberal el fármaco aproximadamente a las 3 A.M. y se alcanza la concentración máxima en suero aproximadamente 16 horas después. En ese punto, el fármaco es eliminado del sistema esencialmente a la misma velocidad a la cual se absorbió.

Es un aspecto adicional de las composiciones y métodos de la presente descripción que el fármaco pueda comenzar a liberarse lentamente durante el tiempo de retraso. Esta liberación se determina por la composición de la capa de liberación retrasada como se describe aquí. Algunos ejemplos de una pequeña liberación durante el tiempo de retraso son aquellos en donde no se libera más de aproximadamente 10% del fármaco durante el retraso de 3 a 12 horas. También se debe entender que un porcentaje mayor, 12%, 15%, 18% o incluso 20%, puede liberarse a medida que la capa de liberación retrasada se vuelve más permeable.

Por lo tanto, aquí se describen preparaciones farmacéuticas para administración de una vez al día de un estimulante del sistema nervioso central para el tratamiento de condiciones que responden a tales fármacos, tales como ADD, ADHD, depresión bipolar, narcolepsia, trastornos de sueño, y fatiga. La dosis está formulada para tomarse antes de irse a la cama e inicia la liberación después de un retraso de varias horas de manera que el paciente haya adsorbido una cantidad suficiente de fármaco para tener un efecto terapéutico mientras despierta y se prepara para irse al trabajo o la escuela. Es un aspecto adicional de las formulaciones que se libere el fármaco en una dosis ascendente durante el día para superar cualquier efecto de tolerancia agudo y mantener un nivel terapéutico de fármaco.

Una modalidad de las composiciones y métodos de la presente descripción es una forma de dosis que incluye una cápsula que abarca una población individual de perlas o minitabletas que incluyen un núcleo y dos o más revestimientos que rodean el núcleo. En núcleo interior es una perla o minitableta que contiene un ingrediente farmacéutico activo (API) y uno o más excipientes. El núcleo está abarcado en una capa de liberación sostenida, y una capa de liberación retrasada, exterior.

En ciertas modalidades la capa de liberación sostenida incluye una combinación de polímeros solubles en agua y polímeros insolubles en agua. El revestimiento de liberación sostenida puede contener una combinación de óxido de polietileno y una etilcelulosa, por ejemplo, o una hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa. Un producto de etilcelulosa que puede utilizarse en las formas de dosis descritas es Ethocel™, comercializado bajo una marca comercial de The Dow Chemical Company. La velocidad de disolución de la capa de liberación sostenida puede controlarse al ajustar la relación de polímero soluble en agua a polímero insoluble en agua en el revestimiento o capa. La relación de peso de polímeros insolubles en agua a solubles en agua puede ajustarse, por ejemplo, de 90:10 a 10:90, de 80:20 a 20:80, de 75:25 a 25:75, de 70:30 a 30:70, de 67.5:33.5 a 33.5:67.5 de 60:40 a 40:60, de 56:44 a 46:56, o a 50:50.

El revestimiento de liberación sostenida también puede contener plastificantes tales como citrato de trietilo (TEC) a niveles de 3% a 50% del peso combinado de los polímeros. Otros aditivos para el revestimiento pueden incluir dióxido de titanio, talco, dióxido de silicio coloidal o ácido cítrico.

Algunos ejemplos de capas de liberación sostenida se muestran en el siguiente cuadro. Las varias formulaciones incluyen aquellas en las cuales las relaciones de polímeros insolubles en agua a solubles en agua varían y uno en los cuales se invierten las relaciones. Se agregó ácido cítrico a una fórmula para mantener bajo el pH de micro-ambiente en la película para inhibir la disolución de HPMCAS-LF, que se disuelve a = pH 5.5 creando de esa forma un retraso al inicio de la curva de disolución. En ciertas modalidades, el ingrediente activo, o API puede incluirse en la capa de liberación sostenida. En la prueba inicial, un fármaco de modelo, metronidazol se micronizó y agregó a la formulación como una suspensión. Cualquiera de los API descritos apropiados puede agregarse a la capa de liberación sostenida, sin embargo.

Cuadro 1 Capas de Liberación Sostenida Ilustrativas Un núcleo ilustrativo se sintetizó como se mostró en el Cuadro 2 en este ejemplo, se agregó un agente osmótico al núcleo.

Cuadro 2 Se sintetizó una capa de liberación sostenida con la fórmula mostrada en la columna a mano derecha (F) del Cuadro 1 en una en perla que contiene API. La fórmula se designó 2009-043-10A cuando la capa de liberación sostenida proporcionó un 25% de ganancia en peso y 2009-043-10 cuando la capa de liberación sostenida proporcionó un 35% de ganancia. Se sintetizaron capas adicionales como se muestra en las columnas A y B del Cuadro 1. En la columna B, la fórmula de la columna A se modificó de manera que se removió el dióxido de silicio coloidal y el plastificante aumentó a 50% p/p del nivel de polímero. Se mantuvieron todas las otras relaciones como se muestra en la columna A.

La fórmula de la columna A también se modificó para producir la capa de liberación sostenida de la columna C del Cuadro 1. En esta fórmula, se removió el dióxido de silicio coloidal y se agregó ácido cítrico. La relación de EthoceLHPMCAS se disminuyó de 75:25 a 56:44. Se esperó que esta fórmula proporcionara un pH inferior en el microambiente para aumentar el tiempo de retraso. Una muestra en capas para producir un 25% de ganancia en peso y otra muestra con un 45% de ganancia en peso se sometieron a prueba de disolución.

Se produjo otra modalidad de una capa de liberación sostenida en la cual se incluyó un fármaco o API en la capa de liberación sostenida. Esta capa se describe en la columna D del Cuadro 1. En esta fórmula, la relación entre Ethocel y HPMCAS fue de 75:25. Se agregó un fármaco micronizado a la fórmula como una suspensión. Se sometió una muestra con una ganancia en peso de 25% a la prueba de disolución.

Se revistieron tabletas de núcleo como se describió en el Cuadro 2 con una capa de liberación sostenida formulada como la columna A del Cuadro 1. Esta formulación exhibió una liberación de fármaco lenta inicial (3% las primeras 3 horas).

Se diseñó otra modalidad de un revestimiento de liberación sostenida con una relación de óxido de polietileno (PEO) a etilcelulosa de 37.5:62.5. También se agregó talco a una muestra a 10% para mejorar el proceso de revestimiento. La presencia de talco no afectó la liberación de fármaco. También se determinaron los perfiles de liberación para estas formulaciones procesadas con una ganancia en peso a 25% y una ganancia en peso de 40%. Las formulaciones exhibieron un retraso de 1 hora y el fármaco se liberó substancialmente de forma completa dentro de 9 horas.

Aunque las composiciones descritas de una cápsula que contiene una población individual de perlas o minitabletas con una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retrasada exterior se muestran aquí para ser un sistema de suministro efectivo con características de liberación novedosas y sorprendentemente baja variabilidad en absorbancia cuando se administran a seres humanos, se entiende que pueden ser composiciones útiles alternativas en vista de la presente descripción.

En ciertas modalidades se reviste una perla de núcleo que contiene fármaco o micro tableta con una capa de liberación retrasada que incluye uno o más polímeros insolubles en agua, uno o más polímero solubles en agua y un aceite de silicona para lograr un retraso deseado o tiempo de retraso antes de la liberación como en la presente descripción. El tiempo de retraso y liberación se controlan por la proporción de los dos tipos de polímeros y el grosor de la capa. En tales modalidades, la capa de liberación retrasada puede incluir, pero no está limitada a acetato ftalato de celulosa, acetato trimaletato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, polímeros acrílicos, acetato de polivinilacetaldietiamino, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, laca, copolímeros de ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de los mismos. La capa de liberación retrasada también puede incluir un plastificante, o en ciertas modalidades la capa de liberación retrasada puede incluir un copolímero de ácido metacrílico Tipo B, mono- y diglicéridos, sebacato de dibutilo y polisorbato 80. La capa de liberación de liberación retrasada también puede incluir un derivado de éter d e celulosa, una resina acrilica, un copolímero de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, un copolímero de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico o una combinación de cualquiera de los mismos. La capa además puede incluir un componente en polvo tal como un portador para el aceite de silicona.

En ciertas modalidades de la invención, un estimulante del sistema nervioso central puede estar contenido en una cápsula de liberación retrasada y/o controlada. En tales modalidades una cápsula insoluble en agua contiene uno o más compartimentos en donde se retiene el fármaco o agente activo. Adicionalmente están incluidos uno o más absorbentes, súper-absorbentes u osmoagentes en los compartimentos que contienen fármaco. Las cápsulas también incluyen una o más aberturas tapadas con un polímero soluble en agua, al menos como en comunicación de fluido con cada compartimento y una capa de liberación retrasada que abarca la cápsula completa.

En tales modalidades la longitud del retraso inicial puede controlarse por la composición y grosor de la capa de liberación retrasada, exterior. Esta capa puede ser una capa dependiente de pH o una capa independiente de pH como se describe aquí. Cuando se la cápsula administra a un ser humano, la capa de liberación retrasada empieza a perder integridad a medida que la cápsula pasa a través del tracto Gl. Cuando los tapones solubles en agua están expuestos y se disuelven, el fluido acuoso ingresa al compartimento(s) que contiene fármaco y se absorbe por el absorbente u osmoagente, impulsando de esa forma el ingrediente activo desde la cápsula a través de la abertura. El perfil de liberación puede controlarse por la concentración y características de absorbancia del absorbente u osmoagente para obtener el perfil deseado.

Revestimientos de Liberación Sostenida sobre Pellas de Sulfato de Dextroanfetamina Se hacen formulaciones de la descripción en donde se introducen excipiente hidrófobos para dar un retraso agregado a la liberación de fármaco. El nivel de plastificante se mantiene a 7.26% del nivel de Ethocel™. Las formulaciones se describen en el Cuadro Cuadro 3: Formulaciones de Liberación Sostenida Estas formulaciones se revistieron a un nivel de ganancia en peso de 30% y se enviaron muestras para prueba en una dosis de cápsula de base libre de 10 mg. La prueba de disolución se llevó a cabo en regulador de pH de 7.0 con una velocidad de paleta de 75 rpm.

El lote 2009-066-51 tuvo una relación de insoluble en agua a soluble en agua de 80:20. Esto resulta en un perfil de liberación significativamente más rápido. El API libera 25% en la primera hora. En formulaciones adicionales se removió y se reemplazó el talco con estearato de magnesio.

En el Lote 2009-066-53, que contuvo estearato de magnesio, la liberación inicial fue significativamente más lenta. Cambios adicionales incluyeron aumentar el nivel de Ethocel™ en el Lote-59-64 mientras disminuye el nivel de Klucel®. La relación de Ethocel™ a Klucel® en el Lote-59 y -64 respetuosamente es 86:14 y 97:3. Se esperó que este cambio alentara la liberación del Lote 53, pero el tiempo de liberación de disolución realmente aumentó. El Lote-67 incluyó una disminución del estearato de magnesio y disminución en la relación de Ethocel™ a Klucel® (de regreso a 80:20). Esto resultó en una liberación más rápida que el perfil modelo.

El reemplazo del plastificante hidrófilo, TEC, c on sebacato d e dibutilo (DBS), un plastificante hidrófobo resultó en un retraso significativamente más prolongado a la liberación inicial. El Lote 2009-066-69 fue el primer lote utilizando DBS como un plastificante. Con la adición de DBS y la remoción de Klucel®, la liberación de fármaco inicial fue menor que 2% durante 8 horas.

Se agregó Klucel® de nuevo en la formulación en el Lote 2009-066-72. La relación de Ethocel™ a Klucel® fue de 95:5. El perfil de disolución fue similar al Lote 2009-066-69. En el Lote 2009-066-75, la relación de Ethocel™ a Klucel® disminuyó de 95:5 a 90:10. Este cambio no resultó en un perfil de liberación diferente comparado con las dos formulaciones previas.

Para el Lote 2009-066-78, la relación de Ethocel™ a Klucel® se disminuyó a 80:20, para un nivel superior de polímero soluble en agua. La formulación 2009-066-78 exhibió una liberación de fármaco de 20% durante 4 horas seguido por una liberación creciente hasta más de 80% de liberación.

Revestimientos de Liberación Sostenida DOE Un diseño de experimento (DOE) se estableció con tres relaciones de Ethocel™ a Klucel®: 70:30, 75:25, y 80:20. Se aplicaron los revestimientos en el GPCG2 con una boquilla de aspersión de 1.0 mm. Para un revestimiento DOE se utilizaron 650.0 g de pellas. Las pellas consistieron de 80% p/p de pellas de placebo y 20% de pellas de sulfato de dextroanfetamina. Las pellas se diluyeron para conservar las pellas de sulfato de d-anfetamina. Las formulaciones DOE se muestran en el Cuadro 1. Cada formulación de revestimiento contuvo 12% p/p de sólidos. Los solventes consistieron de etanol a agua DI a una relación de 95:5.

Cuadro 4 Formulaciones DOE Cada una de las formulaciones DOE se revistió a 30% de ganancia en peso, luego se cargaron muestras en cápsulas a una dosis de 13.6 mg (equivalente a 10.0 mg de dosis de base libre), y se enviaron para prueba de disolución en regulador de pH de fosfato de pH 7.2 con una velocidad de paleta de 75 rpm (que fue la velocidad de paleta para toda la prueba de disolución).

Se desarrolló un procedimiento en estado estándar para las preparaciones de revestimiento de liberación sostenida como se muestra continuación. Cargar el etanol en un vaso de laboratorio de tamaño apropiado. Colocar el vaso de laboratorio bajo una mezcladora de laboratorio con una paleta de Cowles fijada. Crear un vórtice al aumentar la velocidad de mezclado y cargar el Ethocel™, Klucel®, y DBS en el etanol. La velocidad de la mezcla disminuyó para que no se hiciera vórtice y los excipientes se mezclaron hasta que se disolvieron. Una vez que se disuelven los excipientes, puede crearse un vórtice para la adición del estearato de magnesio. El estearato de magnesio se mezcló durante un mínimo de 30 minutos o hasta que no hay aglomerados presentes. La adición del agua DI a la dispersión de mezclado es el último paso del procedimiento. Los primeros ocho perfiles de disolución DOE se muestran en la Figura 4.

Como se muestra e n la Figura 5, DOE 9 tuvo una relación de Ethocel™ a Klucel® de 75:25 y produjo una liberación de disolución más rápida. En DOE 10, la relación de Ethocel™ a Klucel® fue 80:20 y el nivel de estearato de magnesio disminuyó de 40% p/p a 25% p/p. Al hacer estos cambios, los cambios de perfil de disolución cambian a la derecha más allá del perfil de modelo. La formulación DOE 11 es similar a Lote 2009-066-78 (ver Cuadro 3 y Cuadro 4 para formulaciones). DOE 11, 3, y 4 tienen perfiles de liberación que están más cerca del perfil de modelo. Los tres tuvieron una relación de Ethocel™ a Klucel® de 80:20, pero difieren en porcentaje de p/p de los existentes hidrófobos. El revestimiento de DOE 3 fue el perfil más cercano al modelo.

Estabilidad de DOE 3 v DOE 4 Para un estudio de estabilidad, se cargaron cápsulas de dosis de 13.6 mg (equivalente a dosis de base libre de 10.0 mg) en botellas de HDPE y se cargaron en las siguientes cámaras de estabilidad para el estudio: 40°C/75% RH, 25°C/60% RH, y 30°C/65% RH. También se cargaron pellas en botellas de HDPE sin cápsulas a 40°C/75% RH para un estudio de contenedor abierto. Después de 2 y 4 semanas para el estudio de contenedor abierto en prueba de disolución a 40°C/75% RH de las pellas se llevó a cabo en regulador de pH de fosfato de pH 7.2. En la Figura 6 y Figura 7 se muestran los resultados de disolución.

Todos los perfiles de disolución desde los puntos de tiempo de estabilidad diferentes tuvieron perfiles de liberación de fármaco similares, demostrando que los revestimientos de liberación sostenidas son estables. El siguiente paso en el desarrollo fue agregar un revestimiento dependiente de pH en la parte superior del revestimiento de liberación sostenida.

Revestimientos Dependientes de pH Para los estudios de revestimientos dependientes de pH, se utilizaron pellas de DOE 3. Se cargaron muestras de dosis de 13.6 mg (dosis de base libre de 10.0 mg) en cápsulas. La prueba de disolución se llevó a cabo durante 2 horas (T = 0-2 horas) en 0.1N HCI, después en regulador de pH fosfato de pH 6.0 durante 4 horas (T = 2-6 horas), y finalmente en regulador de pH de fosfato de pH de 7.0 durante el tiempo restante. Las formulaciones se muestran en el Cuadro 5.

Cuadro 5: Formulaciones Dependientes de pH 1 Misma formulación que el Lote 2009-104-76, pero revestida temperatura de producto de 4°C superior.

Los revestimientos S 100 se hicieron con alcohol/agua DI como el solvente a 94.4% p/p a 5.6% p/p y el revestimiento FS 30 D es acuoso únicamente. En la Figura 8 se muestran los perfiles de disolución.

El Lote 2009-104-78 exhibió un retraso de 6 horas seguido por una liberación rápida. La formulación S 100 con GMS (Imwitor 900 K) a 10% p/p entonces se revistió sobre las pellas DOE 3. El Lote 2009-138-25B exhibe un retraso al inicio de la liberación de fármaco seguida por una curva de liberación que es similar al perfil de modelo.

Pellas DOE 3 Dependientes de pH/Revestidas con SR El estudio con un revestimiento dependiente de pH sobre el revestimiento DOE 3 SR se repitió con un lote de pella de núcleo 100% activo (sin pellas de placebo). Los parámetros de revestimiento se muestran en el Cuadro 6.

Cuadro 6: Parámetros de Revestimiento de Lote 2009-138-32 Los perfiles de disolución de las pellas diluidas activas y de placebo de los revestimientos DOE 3 se muestran en la Figura 9.

El revestimiento dependiente de pH (Lote 2009-138-45) que contiene GMS luego se revistió sobre el revestimiento DOE 3 de liberación sostenida. Las pellas se revistieron a un 30% de ganancia en peso con una muestra extraída a 25% de ganancia en peso. Las pellas se dosificaron en cápsulas de 13.6 mg (base libre de 10.0 mg) y se probaron en el estudio de disolución de 3 etapas. Los parámetros de revestimiento están en el Cuadro 7 y I os perfiles de disolución se muestran en la Figura 10.

Cuadro 7: Parámetros de Revestimiento de Lote 2009-138-45 En el punto de tiempo de 10 horas, DOE 3 liberó 20% del fármaco, coincidiendo cercanamente con el perfil objetivo. Se encapsuló una porción de las pellas de DOE 3 (Lote 2009-138-45) a una dosis de 13.6 mg (equivalente a dosis de base libre de 10 mg) en cápsulas de gelatina y se colocaron sobre estabilidad. Las botellas se llenaron con 16 cápsulas y se colocaron en las siguientes condiciones: cuatro botellas a 40°C/75% de humedad relativa, 4 botellas a 30°C/75% de humedad relativa, una botella a 25°C/60% de humedad relativa. Dos botellas justo contienen pellas equivalentes a 16 cápsulas colocadas en 40°C/75% de humedad relativa para un estudio acelerado de plato abierto. Después de estar en estabilidad durante dos semanas, las muestras se extrajeron del contenedor abierto, a 30°C/65% de humedad relativa, y 40°C/75% de humedad relativa. Los perfiles de disolución para estas muestras se muestran en la Figura 11.

Las pellas de contenedor abierto de dos semanas iniciaron la liberación del fármaco en el punto de tiempo de 4 horas. Las pellas iniciales y las otras muestras de contenedor cerrado no iniciaron la liberación de fármaco hasta después del punto de tiempo de 6 horas. Las dos muestras de contenedor cerrado liberaron el fármaco más lento que la liberación inicial. Se asume que las pellas absorbieron humedad causando que el GMS (Imwitor®) se volviera no estable y liberando el fármaco más rápido en el estudio de contenedor abierto. Al intentar estabilizar el GMS, se colocaron las muestras del Lote 2009-138-45 en un horno y se curaron durante 2 horas, 24 horas, y 48 horas a 50°C. Los resultados de disolución se localizan en la Figura 12.

A 50°C, el tiempo de curación no afectó la liberación de fármaco. Otro estudio de curación se estableció con el horno fijado a 55°C. Las muestras del Lote 2009-138-45 (DOE 3) se curaron durante 24, 48, y 108 horas (4.5 días). Los perfiles de disolución se muestran en la Figura 13.

La liberación de fármaco después de curar las pellas a 55°C no dependió directamente en tiempo. Para las muestras curadas a 55°C, las pellas se dosificaron (13.6 mg/10.0 mg de dosis de base libre) en gelatina y en e ápsulas de HPMC. Las cápsulas de HPMC contienen un desecante de 1 g en cada botella para absorber humedad excesiva. Las muestras se curaron a 50°C dosificadas únicamente en las cápsulas de HPMC con el desecante de 1 g en cada botella. Se cargaron 16 cápsulas en cada botella. Se muestran las condiciones de estabilidad en el Cuadro 8.

Cuadro 8 Condiciones de Estabilidad para Pellas Curadas Después de 2 y 4 semanas, las muestras curadas a 55°C se extrajeron y se realizó la prueba de disolución en ellas. Los resultados de disolución para las pruebas de estabilidad se muestran en la Figura 14.

Para pellas curadas a 55°C cargadas en las cápsulas de HPMC, el perfil de disolución para las muestras inicial, de 2 semanas, y 4 semanas dieron resultados similares. Esto demuestra la estabilidad de producto bajo esas condiciones. Las cápsulas cargadas con gelatina produjeron un perfil de disolución un poco menor que la liberación inicial en muestras de 2 y 4 semanas.

El Lote 2009-138-45 (DOE 3, SR y revestido pH) que contienen cápsulas de HPMC con desecante se dejaron sobre estabilidad de 40°C/75% RH (contenedor cerrado) durante 8 meses. Las muestras se extrajeron a los 2 , 3, y 8 meses para prueba de disolución. Los perfiles de disolución para las cápsulas de HPMC que contienen las pellas de sulfato de d-anfetamina se muestran en la Figura 15.

Después de 8 meses en estabilidad acelerada, el sulfato de D- anfetamina tiene un perfil similar al perfil de liberación inicial (T = 0). La única diferencia es una liberación más lenta entre horas 7-10.

Ejemplo 1 Un ejemplo de una pella de núcleo como se describió aquí contiene los siguientes componentes como se produjo en un lote de 5 kg.

Tamaño de lote 5,000 gramos Sólidos de Medio de Granulación 6% En el procesamiento, se agregó agua extra en el medio de granulación. El agua es 47.12% del tamaño de lote de mezcla seca. El medio de granulación es de 2506.0 g y la velocidad de aspersión es 418 ± 20 g/min.

Ejemplo 2 Se preparó un ejemplo de un revestimiento de liberación sostenida para aplicarse en la pella de núcleo con los siguientes componentes.

Tamaño de lote de núcleo - 1100.0 g Ganancia en peso de revestimiento - 30% Sólidos - 12.0% Ejemplo 3 Un revestimiento dependiente de p H S100 formulado para una ganancia en peso de 30% se fórmula con los siguientes componentes.

Ganancia en peso de revestimiento - 30% Sólidos - 10.0% Tamaño de lote - 715 g Cantidad de pella de núcleo - 550 g Ejemplo 4 Un revestimiento dependiente de pH S100 formulado para una ganancia en peso de 50% contiene los siguientes componentes.

Ganancia en peso de revestimiento - 50.0% Sólidos - 10.0% Tamaño de lote - 715 g Cantidad de pella de núcleo - 550 g Ejemplo 5 Se hizo una formulación con un núcleo de pella con el Ejemplo 1, un revestimiento de liberación sostenida como en el Ejemplo 2 y un revestimiento dependiente de pH con una ganancia en peso de 30% como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 6 Se hizo una formulación con un núcleo de pella como en el Ejemplo 1, un revestimiento de liberación sostenida como en el Ejemplo 2 y un revestimiento dependiente de pH con una ganancia en peso de 50% como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 7 Un ejemplo de revestimiento de liberación sostenida con una relación alterna de polímero soluble en agua (Klucel) a insoluble en agua (Ethocel) se preparó con los siguientes componentes para obtener un perfil de liberación rápida.

Tamaño de lote de núcleo - 1100.0 g Ganancia en peso de revestimiento - 30% Sólidos - 12.0% Ejemplo 8 Se hizo una formulación con un núcleo de pella como en el Ejemplo 1, un revestimiento de liberación sostenida como en el Ejemplo 7 y un revestimiento dependiente de pH con una ganancia en peso de 30% como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 9 Se hizo una formulación con un núcleo de pella como en el Ejemplo 1, un revestimiento de liberación sostenida como en el Ejemplo 7 y un revestimiento dependiente de pH con una ganancia en peso de 50% como en el Ejemplo 4.

Ejemplo 10 Se preparó otro ejemplo de un revestimiento de liberación sostenida de acuerdo con la descripción con los siguientes componentes.

Tamaño del lote de núcleo - 1100.0 g Ganancia en peso de revestimiento - 30% Sólidos - 12.0% Ejemplo 11 Se hizo una formulación con un núcleo de pella como en el Ejemplo 1, un revestimiento de liberación sostenida como en el Ejemplos 10 y un revestimiento dependiente de pH con una ganancia en peso de 30% como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 12 Un ejemplo de una pella de núcleo libre de almidón u osmoagente como se describe aquí contiene los siguientes componentes según p roducidos en un lote de 2 kg. Estas pellas de núcleo se utilizan en los Ejemplos 17-21.

Ejemplo 13 Un ejemplo de un revestimiento de liberación sostenida lenta como se describe aquí para usarse en una Formulación de liberación lenta (1 y 2) 25%SR + 20% o 30% de revestimiento de pH.

Liberación lenta de revestimiento SR (1 y 2) Ganancia en peso de revestimiento: 25.0 % de Sólidos: 12:0 Ejemplo 14 Un ejemplo de revestimientos entéricos lentos como se describe aquí para usarse en la Formulación de Liberación Lenta (1 y 2) 25%SR + 20% o 30% de revestimiento de pH.

Liberación lenta de revestimiento dependiente de pH S100 (1) Ganancia en peso de revestimiento: 20% % de sólidos: 10% Tamaño de lote (g) 1500 Cantidad de pella de núcleo (g) 1250 Liberación lenta de revestimiento dependiente de pH S100 (2) Ganancia en peso de revestimiento: 30% % de sólidos: 10% Tamaño de lote (g) 1625 Cantidad de pella de núcleo (g) 1250 Ejemplo 15 Un ejemplo de un revestimiento de liberación sostenida de medio como se describe aquí para usarse en la Formulación de liberación Media (1 y 2) 20%SR + 20% o 30% de revestimiento de pH.

Liberación de medio de revestimiento SR (1 y 2) Ganancia en peso de revestimiento: 20% % de sólidos: 12% Liberación de medio de revestimiento dependiente de pH S100 Ganancia en peso de revestimiento % de sólidos: Tamaño de lote (g) Cantidad de Pella de núcleo (g) Liberación de medio de revestimiento dependiente de pH S100 Ganancia en peso de revestimiento: 30% % de sólidos: 10% Tamaño de lote (g) 1560 Cantidad de pella de núcleo (g) 1200 Ejemplo 16 Un ejemplo de revestimientos de liberación rápida para la Formulación de liberación rápida 20%SR + 20% de revestimiento de PH.

Liberación rápida de revestimiento SR Ganancia en peso de revestimiento: 20.0 % de sólidos: 12 Liberación rápida de revestimiento dependiente de pH S100 Ganancia en peso de revestimiento: 20% % de sólidos: 10% Tamaño de lote (g) 1440 Cantidad de pella de núcleo (g) 1200 Ejemplo 17 Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulación de liberación lenta 1,) con un núcleo como se describió en el Ejemplo 12, 25% de ganancia en peso de revestimiento y I iberación sostenida, +20% de ganancia en peso de revestimiento de liberación retrasada (entérico).

Ejemplo 18 Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulación de Liberación Lenta 2,) con un núcleo como en el Ejemplo 12, 25% de ganancia en peso de revestimiento de liberación sostenida, +30% de ganancia en peso de revestimiento de liberación retrasada (entérico).

Ejemplo 19 Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulación de Liberación de Medio 1) con un núcleo como en el Ejemplo 12, 20% de ganancia en peso de revestimiento de liberación sostenida, +20% de ganancia en peso de revestimiento de liberación retrasada (entérico).

Ejemplo 20 Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulación de Liberación de Medio 2) con un núcleo como en el Ejemplo 12, 20% de ganancia en peso de revestimiento de liberación sostenida, +30% de ganancia en peso de revestimiento de liberación retrasada (entérico).

Ejemplo 21 Un ejemplo de una composición de Sulfato de Dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (Formulación de Liberación Rápida) con un núcleo como en el Ejemplo 12, 20% de ganancia en peso de revestimiento de liberación sostenida, +20% de ganancia en peso de revestimiento de liberación retrasada (entérico).

Ejemplo 22 Las cinco formulaciones descritas en los Ejemplo 17-21 se sometieron a prueba de disolución como se describió. Los datos de disolución se muestran en el siguiente cuadro.

TIEMPO RÁPIDO MEDIO MEDIO LENTO LENTO (HORAS) (446604) (446603) (446605) (446602) (446606) 20%SR, 20%SR, 20%SR, 25%SR, 25%SR, 20%EC 30% EC 20%EC 20%EC 30%EC 0. 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2. 1.6 2.9 0.2 0.0 0.5 4. 2.4 5.7 0.6 0.0 1.3 6. 4.0 9.9 1.4 0.0 2.1 7. 6.6 13.1 2.5 1.1 2.7 8. 9.7 16.3 5.0 3.0 3.1 9. 15.0 19.6 11.9 7.9 3.3 10. 25.8 23.0 25.7 18.0 4.4 12. 57.7 39.1 60.6 47.6 14.4 14. 81.5 64.0 81.4 71.9 41.7 16. 91.7 79.7 90.5 85.1 66.4 20. 97.7 89.8 96.2 94.8 85.7 Una gráfica de los datos de disolución se muestra en la Figura 16. Como se puede observar en la gráfica, las formulaciones proporcionaron una liberación retrasada de 6-10 horas seguido por una liberación creciente sostenida durante las siguientes 10 horas.

Ejemplo 23 Se condujo un estudio en ayunas paralelo, de 5 brazos, etiqueta abierta, de dosis individual de cápsulas de 30 mg de dextroanfetamina en sujetos saludables, hombres que no fuman, administrando las cinco formulaciones descritas en los Ejemplos 13-17 a 56 voluntarios hombres saludables en la edad de 18 a 25 años durante cada prueba.

Se administraron cinco formulaciones oralmente durante la prueba: Tratamiento A: 1 cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CU (20% SR, 30% de revestimiento ER, liberación media); Tratamiento B: 1 Cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CU (25% SR, 20% de revestimiento ER, liberación lenta); Tratamiento C: 1 Cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CU (20% SR, 20% de revestimiento ER, liberación rápida), Tratamiento D: 1 Cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, Cll (25% SR, 30% de revestimiento ER, liberación lenta); Tratamiento E: 1 Cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, Cll (20% SR, 20% de revestimiento ER, liberación media).

Se administraron farmacéuticos diariamente a las 8 A.M. y se determinaron concentraciones de anfetamina en suero cada hora durante 20 horas. Utilizando el método validado (D24 Versión 00), se extrajeron dextroanfetamina y la anfetamina-d5 estándar interna, de plasma humano (200.0 µ?_), con ácido etilendiaminotetraacético potásico (K2EDTA) como un anticoagulante, mediante extracción de líquido-líquido, evaporación bajo nitrógeno, y reconstitución en 200.0 µ?. de fase móvil (0.05% de ácido trifluoroacético: acetonitrilo, 80:20, v/v). Se inyectó una alícuota de este extracto en un sistema de Cromatografía Líquida de alto desempeño (HPLC), se detectó utilizando un API 3000 con espectrómetro de masa simultáneo HSID, y se cuantificó utilizando un método de relación de área pico.

Se lograron la sensibilidad y selectividad de método al detectar un recurso distinto para producir transiciones de masa de ion para dextroanfetamina (136.2?119.1 ) y el estándar, anfetamina-d5 (141.2?124.1 ), en tiempos de retención definidos bajo condiciones cromatográficas inversas.

La evaluación del ensayo, utilizando criterios de aceptación definidos, se llevó a cabo por la construcción de una curva de calibración de ocho (8) puntos (excluyendo concentración de cero) cubriendo el rango de 0.200 mg/ml a 51.200 mg/ml para dextroanfetamina en plasma humano. La inclinación e intersección de las curvas de calibración se determinaron a través de análisis de regresión lineal pesada (1/conc.2). Se analizaron dos curvas de calibración y muestras CQ por duplicado (a tres niveles de concentración) junto con cada lote de las muestras de estudio. Se utilizaron relaciones de área pico para determinar la concentración de las muestras de control de calidad, estándares, y las muestras de estudio desconocidas de las curvas de calibración.

Las concentraciones en suero se muestran en la Figura 17, en donde el tiempo de inicio del día se establece a las 9 P.M. Una superposición de los datos farmacocinéticos de tres formulaciones comerciales, Dexedrine, Adderall XR y Vyvanse se colocó sobre los datos de la Figura 17 en la Figura 18.

Como se muestra en el cuadro a continuación la exposición temprana de 0-6 horas y 0-10 horas fue más alta para el Tratamiento A y está correlacionada con la distribución temprana observada para esta formulación. La exposición de 0 a Tmax fue marginalmente superior para el Tratamiento A que en los otros tratamientos, pero fue más variable que los T ratamientos B y C. El Tratamiento C f ue superior a B pero fue más variable. Para el Tratamiento D la exposición 0 a Tmax fue relativamente alta (considerando AUC0-inf total), pero los valores Tmax del Tratamiento D ocurrieron después que los otros tratamientos.

AUC o-6 AUC 0-10 AUC o-Tmax AUC O-inf (ng/ml) (ng.hr/ml) (ng.hr/ml) (ng.hr/ml) Medio CV Medio CV imiento (N) (%) (N) (%) Medio CV(%) Medio CV(%) A 16.7(10) 29.9 63.8 23.9 286.0 60.2 991.5 42.6 B 2.1 (12) 78.8 32.9 41.2 234.6 20.6 1142.4 16.7 C 6.5 (10) 38.1 30.7 40.5 278.5 37.4 1250.3 20.7 D 1.6 (12) 44.7 7.3 41.3 266.0 50.7 869.9 27.7 E 2.1 (12) 33.3 27.3 34.0 264.2 60.2 1069.5 35.8 Los valores Tmax medios para los tratamientos A, B, C, D y E fueron 17.9, 16.4, 17.7, 22.6 y 17.8 horas, respectivamente.

La exposición temprana (0-6 y 0-10) proporcionada por estas formulaciones fue muy baja con relación a AUC0-¡nf y se muestra en el Cuadro a continuación junto con AUC0-Tmax en términos de porcentajes de los valores medios de estas métricas de exposición parcial con relación a los valores medios de AUC0.¡nf para cada uno de los cinco tratamientos.

Tratamiento AUCo-6 AUCo.10 AUCo-Tmax A 1.7 6.4 28.8 B 0.1 2.9 20.5 C 0.5 2.5 22.3 D 0.2 0.8 30.6 E 0.2 2.6 24.7 La exposición fue menor que 2% para todos los tratamientos (0-6 horas) y menor que 5% para el AUC (0-10 horas) excepto para el Tratamiento A (6.4%) 17 sujetos experimentaron un total de 25 eventos adversos ("AEs") durante el estudio. Los AEs más frecuentes se expresan como fracciones, con relación al número total de AEs experimentados después de cada tratamiento.

No se reportó ningún AE más de una vez después de administración del Tratamiento A [Cápsula de Sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CU (20%SR, 30% de revestimiento de pH, Liberación media)], Tratamiento C [Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina, 30 mg Cll (20%SR, 20% de revestimiento de pH, Liberación rápida)] y Tratamiento D [Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina, 30 mg, Cll (25%SR, 30% de revestimiento de pH, Liberación Lenta)].

Después de administración del Tratamiento B (Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina, 30 mg, Cll (25%SR, 25% de revestimiento de pH, Liberación lenta), los AEs más frecuentes fueron dolor de cabeza (2/7) y somnolencia (2/7).

Después de administración del Tratamiento E [(Cápsula de Sulfato de Dextroanfetamina, 30 mg, Cll (20%SR, 20% de revestimiento de pH, Liberación Media)], el AE más frecuente fue boca seca (2/8).

No se reportó ningún AE después del examen del fin de estudio.

Cinco AEs "probablemente" estuvieron relacionados con el fármaco de estudio y 12 AEs estuvieron "posiblemente" relacionados con el fármaco de estudio. Todos los sujetos que experimentaron AEs durante este estudio se recuperaron completamente.

No se reportaron eventos adversos serios (SAEs).

Ejemplo 24 Composición de metilfenidato, cápsulas de 54 mg (Formulación de Liberación Lenta, 25% de Ganancia en Peso SR + 30% de Ganancia en peso Dependiente de pH) Ejemplo 25 Composición de metilfenidato, cápsulas de 54 mg (Formulación de Liberación Lenta, 20% de Ganancia en Peso SR + 20% de Ganancia en peso Dependiente de pH) Todas las composiciones y métodos descritos y reclamados aquí pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida en vista de la presente descripción. Aunque las composiciones y métodos de esta invención se han descrito en términos de modalidades preferidas, será evidente para aquellos expertos en la técnica que pueden aplicarse variaciones a las composiciones y/o métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos de los métodos aquí descritos sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están química o fisiológicamente relacionados pueden sustituirse por los agentes aquí descritos m ¡entras pueden lograrse resultados iguales o similares. Todos esos substitutos y modificaciones similares evidentes para aquellos expertos en la técnica se consideran p ara estar dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica oral, sólida que comprende una pluralidad de partículas, cada una comprendiendo: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; una capa de liberación sostenida que abarca el núcleo; y una capa de liberación retrasada que abarca la capa de liberación sostenida, en donde la composición proporciona un periodo de 4 a 12 horas durante las cuales no se libera más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central cuando la composición se coloca en un ambiente gástrico simulado.

2.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo además comprende un agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro.

3.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis está entre 0 y 10% de fármaco liberado después de 8 horas, entre 2 y 30% liberado después de 10 horas, entre 15% y 60% liberado después de 12 horas y entre 45% y 95% liberado después de 15 horas, y en donde la cantidad de fármaco liberado cada hora aumenta del periodo de entre 20% liberado y 65% liberado cuando se mide por el Método de Paleta USP a 75 rpm en 750 mi de una solución acuosa de 0.1N HCI durante 2 horas seguido por solución regulada en su pH con fosfato a un pH 6.8 y 37°C + 0.5°C.

4.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis está entre 0 y 10% de fármaco liberado después de 6 horas, entre 15 y 28% liberado después de 10 horas, entre 40 y 60% liberado después de 12 horas y entre 80% y 95% liberado después de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado por cada hora aumenta el periodo entre 20% liberado y 65% liberado, cuando se mide mediante el Aparato I de USP en donde la composición es colocada en 700 mi de solución acuosa de 0.1N HCI pH 1.1, por hasta 2 horas seguido por 2-6 horas en regulador de pH de fosfato de sodio a un pH 6.0: seguido por 6-20 horas en regulador de pH fosfato de sodio, pH 7.2 a 37°C ± 0.5°C.

5.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde no se libera más de 10% del agente dentro de 6 horas y no se libera más de 50% del agente dentro de 12 horas cuando se coloca en solución acuosa de 0.1N HCI durante 2 horas seguido por una solución regulada en su pH con fosfato a un pH 6.8 y 37°C ± 0.5°C, y en donde, cuando la composición se administra a un ser humano, una gráfica de concentración en plasma contra tiempo después de la administración exhibe un máximo individual de entre 12 y 20 horas después de administración.

6.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo comprende una perla substancialmente esférica.

7. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el núcleo comprende una perla no granulada revestida con una capa que comprende el estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo comprende anfetamina, dextroanfetamina, metilfenidato, o un isómero, mezcla racémica, profármaco o sal farmacéutica de cualquiera de los mismos.

9. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el núcleo comprende anfetamina o una sal farmacéutica de la misma.

10. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el núcleo comprende dextroanfetamina o una sal farmacéutica de la misma.

11. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el núcleo comprende metilfenidato o una sal farmacéutica del mismo.

12.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el núcleo comprende dimesilato de lisdexanfetamina o una sal farmacéutica del mismo.

13.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo comprende uno o más excipientes seleccionados de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y combinaciones de cualquiera de los mismos.

14. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es celulosa microcristalina.

15. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, e n donde la capa de liberación retrasada comprende un polímero o copolímero dependiente de pH que es insoluble en un medio acuoso a un pH menor que 5.0.

16.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa de liberación retrasada comprende ftalato acetato de celulosa, trimaleato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, polímeros acrílicos, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato acetato de celulosa, laca, copolímeros de ácido acrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de los mismos.

17. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa de liberación retrasada comprende un plastificante.

18. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el plastificante es sebacato de dibutilo (DBS), tributil citrato, acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, aceite mineral, aceite de ricino o un aceite fijo.

19. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la capa de liberación retrasada comprende copolímero de ácido metacrílico Tipo B.

20. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la capa de liberación retrasada comprende copolímero de ácido metacrílico Tipo B, mono-y diglicéridos, sebacato de dibutilo y polisorbato 80.

21. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa de liberación sostenida comprende un polímero insoluble en agua e impermeable al agua.

22. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la capa de liberación sostenida además comprende un polímero soluble en agua.

23. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa de liberación sostenida comprende un derivado de éter de celulosa, una resina acrílica, un copolímero de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, un copolímero de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico o una combinación de cualquiera de los mismos.

24. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa de liberación sostenida comprende etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio.

25.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente de desintegración, osmoagente o formador de poro es almidón de maíz, almidón de papa, almidón pre-gelatinizado, un almidón modificado, un endulzante, una arcilla, bentonita, celulosa microcristalina, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de croscarmelosa, ácido algínico, alginato de sodio, potasio de poliacrilin celulosa, un alginato, glicolato de almidón de sodio, una goma, agar, guar, frijol de acacia, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona o hidroxipropilcelulosa sustituida baja.

26.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro es una sal, un ácido, una base, un gente quelatador, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, poliol, manitol, sulfatol, xilitol, un carbohidrato, un electrólito, cloruro de potasio, sulfito d e sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa, alfa-hidroxiácidos, ácido cítrico, ácido ascórbico, o una combinación de cualquiera de los mismos.

27. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un agente disuasivo de abuso.

28. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un irritante nasal.

29 - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el irritante nasal es un capsaicinoide o lauril sulfato de sodio.

30. - Una cápsula soluble en agua que contiene una dosis individual de la composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1.

31. - La cápsula soluble en agua de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la dosis individual es de 1 a 50 mg del estimulante del sistema nervioso central.

32 - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un sello entre el núcleo que contiene el fármaco y la capa de liberación sostenida.

33. - Un método para tratar una condición en un sujeto con un trastorno o condiciones en respuesta a la administración de un estimulante del sistema nervioso central, que comprende administrar oralmente una cantidad efectiva de la composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 1 al sujeto.

34. - El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la cantidad efectiva se administra una vez al día.

35.- El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la administración de la dosis efectiva en una base de una vez al día proporciona una liberación retrasada del estimulante del sistema nervioso central de 4 a 12 horas, seguido por una concentración creciente en plasma, que durante un periodo de 24 horas que comienza con la administración de la dosis efectiva da como resultado una concentración máxima individual en suero (Cmax) que ocurre al menos 12 horas después de la administración.

36.- El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la Cmax ocurre al menos 14 horas después de la administración.

37.- El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la Cmax ocurre a más de 15 horas después de la administración.

38. - El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el trastorno o condición es un trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, síntomas negativos en esquizofrenia, fatiga crónica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por atracón.

39. - Una composición farmacéutica oral, sólida que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central en donde la composición, cuando se administra oralmente a un ser humano, proporciona una liberación retrasada del estimulante del sistema nervioso central de 4 a 12 horas y una concentración máxima en suero (Cmax) de 10 a 16 horas después de administración, y en donde una gráfica de la concentración en suero contra tiempo después de la liberación exhibe un máximo individual.

40. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde no se libera más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central dentro de 6 horas cuando se coloca en un ambiente gástrico simulado.

41.- La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde no se libera más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central dentro de 8 horas cuando se coloca en un ambiente gástrico simulado.

42. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde no se libera más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central dentro de 10 horas cuando se coloca en un ambiente gástrico simulado.

43. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde no se libera más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central dentro de 12 horas cuando se coloca en un ambiente gástrico simulado.

44. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el área de suero bajo la curva a 6 horas (AUCo-e) después de administración es menor que aproximadamente 2% de AUC0-8 total.

45. - La composición farmacéutica oral, sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el área de suero bajo la curva a 10 horas (AUC0-io) después de administración es menor que aproximadamente 7% de AUC0-« total.

46.- Una composición farmacéutica oral, sólida que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; una capa de liberación sostenida que reviste el núcleo; y una capa de liberación retrasada que reviste la capa de liberación sostenida, en donde el núcleo está substancialmente libre de un agente de desintegración, osmoagente, o un agente formador de poro; y además en donde, cuando la composición se administra a un ser humano, no se puede detectar más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central en el suero de 3 a 12 horas después de administración y concentración en suero del agente de sistema nervioso central aumenta desde el inicio de absorbancia de un periodo de 12 a 16 horas después de la administración.

47. - Una composición farmacéutica oral, sólida que comprende un estimulante del sistema nervioso central en donde la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis está entre 0 y 10% de fármaco liberado después de 8 horas, entre 2 y 30% liberado después de 10 horas, entre 15 y 60% liberado después de 12 horas y entre 45% y 95% liberado después de 15 horas, y en donde la cantidad de ingrediente activo liberado cada hora aumenta desde el periodo entre 20% liberado y 65% liberado, cuando se mide mediante el Aparato I de USP en donde la composición es colocada en 700 mi de una solución acuosa de 0.1N HCI pH 1.1, por hasta 2 horas seguido por 2-6 horas en regulador de pH de fosfato de sodio a un pH 6.0; seguido por 6-20 horas en un regulador de pH de fosfato de sodio, pH 7.2 a 37°C ± 0.5°C.

48. - Un método para tratar una condición en un sujeto con un trastorno o condición en respuesta a la administración de un estimulante del sistema nervioso central, que comprende administrar oralmente una cantidad efectiva de una composición farmacéutica oral, sólida que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; una capa de liberación sostenida que reviste el núcleo; y una capa de liberación retrasada que reviste la capa de liberación sostenida, y además en donde cuando la composición se administra a un ser humano, no se puede detectar más de aproximadamente 10% del estimulante del sistema nervioso central en el suero de 4 a 12 horas después de la administración.

49.- El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el trastorno o condición es trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, somnolencia diurna excesiva, trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, síntomas negativos en esquizofrenia, fatiga crónica, fatiga asociada con quimioterapia o trastorno por atracón.