JP2000504008A - Ｄ―トレオ―（ｒ，ｒ）―メチルフェニデートの調製およびエピメリゼーションによる不要エナンチオマーリサイクルの方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トレオ-メチルフェニデートのｄまたはｌの単一エナンチオマーを得るための方法はエナンチオマーの混合物の分割；必要としないエナンチオマーをラセミ化して４つの立体異性体すべての混合物を得ること；およびエリトロ立体異性体を分離して、分割のためのエナンチオマーの上記混合物を残すことを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｄ-トレオ-（Ｒ，Ｒ）-メチルフェニデートの調製および エピメリゼーションによる不要エナンチオマーリサイクルの方法発明の分野 本発明はメチルフェニデートの単一異性体の経済的製造方法に関する。発明の背景 メチルフェニデートは注意欠陥機能亢冗進症の治療に広く用いられる治療薬で ある。これは一種の制御物質である。 メチルフェニデートはまずエリトロ［Ｒ＊Ｓ＊］およびトレオ［Ｒ＊Ｒ＊］ラ セミ化合物の混合物として調製された。米国特許第Ａ２９５７８８０号明細書は ２種類のラセミ混合物に関する研究を開示しており、治療活性がトレオ-ジアス テレオマーに存することを示している。現在では、好ましい治療活性を有するの はｄ-トレオ[すなわち（Ｒ,Ｒ）］エナンチオマーであると考えられている。こ のエナンチオマーの使用は ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１６８８、ＰＣＴ／ＧＢ９６ ／０１６８９およびＰＣＴ／ＧＢ９６／０１６９０に開示されており、その内容 は本明細書の一部とする。 トレオ−メチルフェニデートの分割は高価な分割溶剤である１,１−ジナフチ ル−２,２-ジイル燐酸水素塩を用いて達成され、この方法はパトリックらのザ・ ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュ ーティックス、２４１：１５２−１５８（１９８７）に報告されている。Ｏ，Ｏ '-ジアロイル酒石酸を用いるより効率的な分割はＰＣＴ／ＧＢ９７／００１８５ に開示されており、その内容は本発明の一部とする；特にＯ，Ｏ'-ジ-ｐ-トルオ イル酒石酸を使用することによりジアステレオマーの塩を非常に容易に分離する ことができる。 これに代わる、米国特許第Ａ２９５７８８０号明細書に開示されている方法で は、エリトロ-メチルフェニデートのアミド（即ち、-ＣＯ₂Ｍｅの代わりに-ＣＯ ＮＨ₂として）が酒石酸を用いて分割されている。しかし、この分割はその後ア ミド加水分解とベンジル中心での平衡状態を形成し；カルボン酸（リタリニック 酸）のトレオ異性体を得てこれをエステル化しなければならない。米国特許第Ａ ２９５７８８０号明細書は、アルカリを用いおよび高温で、エリトロジアステレ オマーをトレオジアステレオマーに変換する一般的方法を開示している。 経済的な分割方法を確立するために、必要としないエナンチオマーを、ラセミ 化によって分割のためにリサイクルできることが強く望まれる。分割を合成の後 期に行う場合にはこれが特に重要である。このような分割とラセミ化工程の例は 、ベンジルであり更にカルボキシル化により活性化されている１個のステレオジ ェン炭素中心が容易にラセミ化されるナプロキセンの場合である。しかし、メチ ルフェニデートの場合はステレオジェン中心が２個存在する。一方の中心は同様 にベンジルであり、米国特許第Ａ２９５７８８０号明細書に示されているように エピメライズされ得るものであるが、これは物質を２つのジアステレオマーの混 合物に変換するがリサイクルのために必要とされるラセミ化合物に変換するもの ではない。発明の要約 本発明はメチルフェニデートの両方のキラル中心のラセミ化を効果的に行う方 法の発見に基づいている。この方法によれば、平衡がトレオ異性体に有利であろ う立体異性体の光学的に不活性な混合物が得られる；その結果として、必要とし ないエナンチオマーはトレオ異性体のラセミ化合物に支配的に変換され、このラ セミ異性体は次いで、再び分割することができる。必要とする異性体へ完全に変 換することができるであろう分割とラセミ化の組み合わせの全プロセスをスキー ム１に概略を示している。ラセミ化後に残っているエリトロ異性体はこの段階で 結晶化のような通常の方法で分離し、下記に定めるエピマー化条件を受けること ができる。あるいは、トレオ異性体の分割を行ったのちリサイクルすることがで きる。 スキーム１発明の説明 スキーム１において、基Ｘはメチルフェニデートの-ＣＯ₂Ｍｅ官能基であって もよい。この化合物の分割は、一般的な公知の方法、例えばキラル酸によるジア ステレオマ−塩の形成によって行ってもよい。これに代わるものとして、分割は 、その後（異なる化合物の）エナンチオマーが容易に分離できるようにひとつの エナンチオマ−中の基Ｘを変性するバイオ変換であってもよい。 本発明は、両方のステレオジェン中心のところで効果的にラセミ化を行う手段 を含むものである。このようなラセミ化はピペリジン窒素のところで活性化する ことにより行うことができ、正確な機構は確認されていないが、おそらくこれに より環のフラグメンテーション（fragmentation）が促進されることが発見され ている。推定されるオレフィン中間体はキラリティーを有しておらず、閉じて再 びラセミ混合物となる。 除去-付加機構を促進するために、窒素を活性化する方法は種々ある。ひとつ の方法は、酸による処理であり、例えば、カルボン酸を十分高温で、例えばプロ ピオン酸とともに還流下で加熱するものである。この反応はトルエンのような不 活性溶媒中で好適に行われる。ラセミ化は、必要であれば、除去の遷移状態で好 ましい電荷分離をもたらすであろう水または無機塩のような多量の添加剤を慎重 に添加することによって加速することもできる。この反応はアルデヒドまたはケ トン（例えば、ブチルアルデヒドまたは２-シクロヘキセン-１-オン）を添加す ることによっても促進することができよう。 上記のように、エリトロリタリン酸（ritalini cacid）をベンジル・センター のところだけでエピマ−化する条件は知られている。この知見に基づけば、当業 者であれば、ふたつのキラル中心でのラセミ化によりメチルフェニデートの４つ の立体異性体すべてを得るためにその条件を適用することができることは容易に 明らかであろう。 ラセミ化に続いて、および分割に先立って、混合物をトレオエナンチオマーに 富んだものとすることが必要である。例えば、メチルフェニデートのラセミ形の ものを、例えばアルカリ金属水酸化物のような塩基を用いて加水分解する。これ はまたエピマ−化が存在するようにして行うことができる。酸で処理することに より支配的にトレオリタリン酸（Ｘ＝ＣＯＯＨ）が得られ、これは例えばメタノ ールと反応させてエステル化し、分割のための適当な基質を生成することができ る。これに代わるものとして、エリトロ異性体を沈殿により分離することができ 、次いでエピマ−化、エステル化および分割を続けて行うことができる。 以下の実験はラセミ化の実施可能性を例示するために行った。 プロピオン酸（２ｍｌ）をｄ-トレオ-メチルフェニデート（５ｇ）のトルエン （２５ｍ１）溶液に加え、溶液を還流下で４時間加熱した。次いで混合物を環境 温度に冷却し、希炭酸ナトリウムで、次いで水で洗浄した。有機相を分離し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。得られた油状物（４.３ｇ）をキ ラルＨＰＬＣで解析したところ、メチルフェニデートの４つの立体異性体がすべ てほぼ等しい割合で存在することが確認された。 効率的なリサイクリング法によりｄ-トレオメチルフェニデートを調製するた めに、次のプロトコルを適用する： １）ｄｌ-トレオ-メチルフェニデートをＰＣＴ／ＧＢ９７／００１８５の実施例 に記載の方法により分割する。 ２）残りのｌ-トレオ-メチルフェニデートを上記実験に記載した方法でラセミ化 する。 ３）得られたラセミ形のメチルフェニデートを５０％ＫＯＨと還流加熱を用いて 加水分解する。 ４）得られた、ｄｌ-トレオ-リタリン酸に富んだエナンチオマ−混合物を、Ｍｅ ＯＨとＨＣＩと反応させてエステル化する。 ５）構成エナンチオマーへ分割するためのフィードストック（feedstock）とし て好適な本質的に純粋なｄｌ-トレオ-メチルフェニデートを得るために、遊離酸 を単離し再結晶化する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ザバレー，フーシャン・シャーリアリ イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． エナンチオマーの混合物の分割；必要としないエナンチオマーをラセミ化 して４つの立体異性体すべての混合物を得ること；およびエリトロ立体異性体を 分離して、分割のためのエナンチオマーの上記混合物を残すこと、を含むトレオ −メチルフェニデートのｄまたはｌの単一エナンチオマーを得るための方法。 ２． 得られる単一エナンチオマーがｄ-トレオ異性体、即ち（Ｒ,Ｒ）絶対コン フィグレーションの異性体である請求項１に記載の方法。 ３． ラセミ化が、必要としないエナンチオマーをカルボン酸とともに加熱する ことを含む請求項１または２に記載の方法。 ４． リタリン酸を得るために立体異性体混合物を加水分解したのち、酸を再エ ステル化する前または後に分離を行う請求項１〜３にいずれかに記載の方法。 ５． トレオジアステレオマーが優先的に得られるように加水分解生成物を平衡 状態にすることを更に含む請求項４に記載の方法。 ６． 分割をキラル酸を用いて行う請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７． 酸がＯ,Ｏ’−ジアロイル酒石酸である請求項６に記載の方法。