SK283553B6 - Spôsob prípravy jedného enantioméru d alebo l treo-metylfenidátu - Google Patents
Spôsob prípravy jedného enantioméru d alebo l treo-metylfenidátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK283553B6 SK283553B6 SK979-98A SK97998A SK283553B6 SK 283553 B6 SK283553 B6 SK 283553B6 SK 97998 A SK97998 A SK 97998A SK 283553 B6 SK283553 B6 SK 283553B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- threo
- acid
- mixture
- methylphenidate
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 title description 11
- 238000004064 recycling Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DUGOZIWVEXMGBE-OLZOCXBDSA-N methyl (S)-phenyl[(R)-piperidin-2-yl]acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N ritalinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCN1 INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- -1 erythromethylphenidate amide Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
- B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob získania jedného z enantiomérov d alebo l treo-metylfenidátu, ktorý zahŕňa štiepenie zmesí enantiomérov, racemizáciu nežiaduceho enantioméru, ktorou sa získa zmes všetkých štyroch stereoizomérov, a separáciu erytro-izomérov s cieľom získať zmes enantiomérov na spomínané štiepenie.ŕ
Description
Vynález sa týka ekonomického spôsobu na prípravu jedného izoméru metylfenidátu.
Doterajší stav techniky
Metylfenidát je terapeutická látka, ktorá sa používa na liečenie nedostatku pozornosti pri ochorení hyperaktivitou. Je to evidovaná látka.
Metylfenidát bol po prvý raz pripravený ako zmes erytro R S a treo R R racemátov. US-A-2957880 opisuje štúdie na dvoch racemických zmesiach, ktoré ukázali, že terapeutická aktivita prislúcha treo diastereomérom. Teraz sa ako enantiomér s preferovanou terapeutickou aktivitou uvažuje d-treo alebo R R enantiomér. Použitie tohto enantioméru je opísané v PCT/GB96/01688, PCT/GB96/01689 a PCT/GB96/01690.
Štiepenie treo-metylfenidátu možno uskutočňovať pomocou drahého štiepacieho činidla l,ľ-binaftyl-2,2'-diylhydrogeníosfátu. Tento spôsob bol prvý raz opísaný Patrickom a kol., The Joumal of Phramacology and Experimental Therapeutics, 241: 152 - 158 (1987). Omnoho efektívnejšie štiepenie s použitím Ο,Ο'-diaroylvínnej kyseliny je opísané v PCT/GB97/00185. Hlavne použitie 0,0-di-p-toluoylvínnej kyseliny dovoľuje veľmi ľahké oddelenie diastereomémych solí. V alternatívnom spôsobe, ktorý je opísaný v US-2957880, sa amid erytro-metylfenidátu (t. j. -CONH2 miesto -CO2Me) štiepi s použitím kyseliny vínnej. Toto štiepenie ale musí byť nasledované hydrolýzou amidu a rovnováha na benzylovom centre poskytne treo izomér karboxylovej kyseliny (kyselinu ritalinovú), ktorá sa esterifikuje. US-A-2957880 opisuje všeobecný spôsob na konverziu erytro distereoizomérov na treo diastereoméry s použitím alkálie a zvýšenej teploty.
Aby sa zaviedol ekonomický spôsob štiepenia je požadovaná možnosť recyklácie nechceného enantioméru do štiepenia pomocou racemizácie. Recyklácia sa stáva zvlášť dôležitou, ak sa štiepenie uskutočňuje ku koncu syntézy. Príklad takého spôsobu štiepenia a racemizácie je v prípade naproxenu, ktorý má jednouhlíkové centrum chirality, ktoré je benzylového charakteru. Toto centrum je ďalej aktivované karboxylátom a ľahko sa racemizuje. Ale v prípade metylfenidátu existujú dve centrá chirality. Zatiaľ čo jedno centrum je podobne benzylové a môže byť epimerizované ako je naznačené v US-A-2957880, kde je materiál konvertovaný na zmes dvoch diastereomérov a nie na racemát, ako je požadované na recykláciu.
Podstata vynálezu
Tento vynález je založený na objave metódy efektívnej racemizácie oboch chirálnych centier metylfenidátu. Tento spôsob poskytuje opticky inaktívnu zmes stereizomérov, v ktorých je v rovnováhe uprednostňovaný treo izomér. To vedie k tomu, že nechcený enantiomér je konvertovaný prednostne na racemát treo izomérov, ktorý možno ďalej znovu štiepiť. Celkový proces kombinácie štiepenia a racemizácie dovoľuje úplnú konverziu na požadovaný enantiomér, ako je uvedené v schéme 1. Erytro izomér, ktorý zostáva po racemizácii, je v tomto štádiu oddelený bežnými spôsobmi, ako je kryštalizácia a je potom predmetom epimerácie za podmienok, ktoré sú opísané. Ďalej môže byť recyklovaný po prebehnutí štiepenia treo izoméru.
Schéma 1
V schéme 1 môže byť skupina X -CO2Me funkčnou skupinou metylfenidátu. Štiepenie tejto zlúčeniny prebieha všeobecne známymi spôsobmi, t. j. tvorbou diastereomérnych solí s chirálnou kyselinou. Ďalej môže štiepenie prebiehať biotransformáciou tak, že je modifikovaná skupina X v jednom cnantiomére a enantioméry (alebo rozdielne zlúčeniny) sa potom ľahko oddeľujú. Tento vynález zahŕňa spôsob efektívnej racemizácie oboch centier chirality. Bolo objavené, že taká racemizácia prebieha pomocou aktivácie piperidínového dusíka, ktorá možno podporuje fragmentárnu kruhu, ale exaktný mechanizmus nebol overený. Predpokladaný olefmický intermediát nie je chirálny a znovu sa zaviera na racemickú zmes.
Existujú rôzne spôsoby, ktorými možno aktivovať dusíkový atóm, aby sa podporil eliminačno-adičný mechanizmus. Jednou cestou je pôsobenie kyseliny, napríklad karboxylovej kyseliny, pri dostatočne vysokej teplote, ako je zahrievanie s kyselinou propiónovou, napr. za refluxu. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je toluén. Racemizácia je výhodne urýchlená rozumným prídavkom množstva aditív, ako je voda alebo anorganické soli, ktoré zvýhodňujú separáciu náboja v tranzitnom stave eliminácie. Táto reakcia môže byť tiež podporovaná prídavkom aldehydu alebo ketónu (napr. butyraldehydu alebo 2-cyklohexen-l-ónu).
Ako bolo naznačené, sú známe podmienky, za ktorých sa epimerizuje erytro-ritalinová kyselina len na benzylovom centre. Na základe tu uvedených dôkazov je odborníkovi zrejmé, že podmienky možno upraviť, aby sa získali všetky štyri stereoizoméry metylfenidátu racemizáciou na oboch centrách chirality.
Po racemizácii a pred štiepením je nevyhnutné obohatiť zmes treo enantiomérmi. Napríklad racemický metylfenidát sa hydrolyzuje, napr. s použitím bázy ako hydroxid alkalického kovu. To môže byť vedené tak, že prebieha tiež epimerizácia. Spracovanie s kyselinou vedie hlavne k treo ritalínovej kyseline (X = CO2H), ktorá sa esterifikuje, napr. reakciou s metanolom. Takto sa získa vhodný substrát na štiepenie. Ďalej sa oddelia erytro izoméry zrážaním a potom podrobia ďalšej epimerizácii, esterifikácii a štiepeniu. Nasledujúci príklad bol vedený tak, aby ilustroval uskutočniteľnosť racemizácie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Propiónová kyselina (2 ml) sa pridá do roztoku d-treo-metylfenidátu (5 g) v toluéne (25 ml) a roztok sa zahrieva pod refluxom 4 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa zriedeným uhličitanom sodným a potom vodou. Organická fáza sa oddelí, suší síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Výsledný olej (4,3 g) sa analyzoval chirálnou HPLC, ktorá určila prítomnosť všet2 kých štyroch stereoizomérov metylfenidátu v približne ekvivalentných podieloch.
Aby sa pripravil d-treo-metylfenidát účinným recyklačným spôsobom, použije sa nasledujúci protokol:
1. Štiepi sa dl-treo-metylfenidát spôsobom, ktorý'je opísaný v príklade z PCT/GB97/00185.
2. Zvyšný 1-treo-metylfenidát sa racemizuje spôsobom, ktorý je opísaný v príklade.
3. Hydrolyzuje sa výsledný racemický metylfenidát s použitím 50 % KOH a zahrieva sa k refluxu.
4. Výsledná zmes enantiomérov, ktorá je obohatená dl-treo-ritalínovou kyselinou, sa esterifikuje reakciou s metanolom a chlorovodíkom.
5. Izoluje sa voľná báza a rekryštalizuje sa, aby sa získal zvlášť čistý dl-treo-metylfenidát, ktorý je vhodný ako substrát na štiepenie na základné enantioméry.
Priemyselná využiteľnosť
Tento vynález sa týka ekonomického spôsobu výroby jedného izoméru metylfenidátu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Spôsob prípravy jedného enantioméru d alebo 1 treo-metylfenidátu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa štiepenie zmesí enantiomérov, racemizáciu nechceného enantioméru, ktorou sa získa zmes všetkých štyroch stereoizomérov, separáciu erytro-izomérov, aby sa získala zmes enantiomérov na štiepenie.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že jeden získaný enantiomér je d-treo-izomér, t. j. izomér s absolútnou konfiguráciou (R,R).
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že racemizácia zahŕňa zahrievanie nechceného izoméru s karboxylovou kyselinou.
4. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že separácia je uskutočňovaná po hydrolýze zmesou streoizomérov, ktorá poskytne kyselinu ritalínovú a pred alebo po reesterifikácii kyseliny.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje rovnovážny produkt hydrolýzy, kde sa prednostne získa treo diastereomér.
6. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že štiepenie sa uskutočňuje s použitím chirálnej kyseliny.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že táto kyselina je kyselina O,O'-diaroylvinna.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9602174.6A GB9602174D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Resolution/racemization process |
| GBGB9618836.2A GB9618836D0 (en) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Resolution/racemisation process |
| PCT/GB1997/000281 WO1997028124A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-01-31 | Process for the preparation of d-threo-(r,r)-methyl phenidate and recycling of undesired enantiomers by epimerisation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK97998A3 SK97998A3 (en) | 1999-01-11 |
| SK283553B6 true SK283553B6 (sk) | 2003-09-11 |
Family
ID=26308593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK979-98A SK283553B6 (sk) | 1996-02-02 | 1997-01-31 | Spôsob prípravy jedného enantioméru d alebo l treo-metylfenidátu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7164025B2 (sk) |
| EP (1) | EP0879228B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000504008A (sk) |
| KR (1) | KR100453707B1 (sk) |
| AT (1) | ATE226940T1 (sk) |
| AU (1) | AU715183B2 (sk) |
| CA (1) | CA2243534C (sk) |
| CZ (1) | CZ292609B6 (sk) |
| DE (1) | DE69716713T2 (sk) |
| DK (1) | DK0879228T3 (sk) |
| ES (1) | ES2187753T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9901658A3 (sk) |
| MX (1) | MX209701B (sk) |
| PT (1) | PT879228E (sk) |
| SK (1) | SK283553B6 (sk) |
| WO (1) | WO1997028124A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| GB9700912D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Chiroscience Ltd | Resolution |
| US6962997B1 (en) | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
| US6100401A (en) * | 1998-04-20 | 2000-08-08 | Novartris Ag | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride |
| US6025502A (en) * | 1999-03-19 | 2000-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enantopselective synthesis of methyl phenidate |
| US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
| CA2591247A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Celgene Corporation | Treatment of patients suffering from a disease having a family history or diagnosis of tics or tourette's syndrome with d-threo methylphenidate |
| US7897777B2 (en) * | 2007-01-05 | 2011-03-01 | Archimica, Inc. | Process of enantiomeric resolution of D,L-(±)-threo-methylphenidate |
| WO2012031125A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | The General Hospital Corporation | Reversal of general anesthesia by administration of methylphenidate, amphetamine, modafinil, amantadine, and/or caffeine |
| EP4011364B1 (en) | 2011-03-23 | 2023-12-13 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2957880A (en) * | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| SU466229A1 (ru) * | 1973-01-23 | 1975-04-05 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе | Способ получени гидрохлорида метилового эфира трео- -фенил- (пиперидил-2)-уксусной кислоты |
| US4254261A (en) * | 1979-10-15 | 1981-03-03 | Merck & Co., Inc. | Dehydroabietylammonium salts of 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid |
| US5733756A (en) * | 1996-01-05 | 1998-03-31 | Celgene Corporation | Lactams and processes for stereoselective enrichment of lactams, amides, and esters |
| MX9805870A (sk) * | 1996-01-22 | 1999-01-31 | ||
| US6242464B1 (en) * | 1996-01-22 | 2001-06-05 | Chiroscience Limited | Single isomer methylphenidate and resolution process |
| GB9604943D0 (en) * | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Chiroscience Ltd | Resolution |
-
1997
- 1997-01-31 CA CA002243534A patent/CA2243534C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 ES ES97902435T patent/ES2187753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 DE DE69716713T patent/DE69716713T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 CZ CZ19982275A patent/CZ292609B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 AT AT97902435T patent/ATE226940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 JP JP9527425A patent/JP2000504008A/ja not_active Ceased
- 1997-01-31 DK DK97902435T patent/DK0879228T3/da active
- 1997-01-31 EP EP97902435A patent/EP0879228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 KR KR19980705911A patent/KR100453707B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 HU HU9901658A patent/HUP9901658A3/hu unknown
- 1997-01-31 AU AU16082/97A patent/AU715183B2/en not_active Ceased
- 1997-01-31 PT PT97902435T patent/PT879228E/pt unknown
- 1997-01-31 SK SK979-98A patent/SK283553B6/sk unknown
- 1997-01-31 WO PCT/GB1997/000281 patent/WO1997028124A1/en active IP Right Grant
-
1998
- 1998-07-31 MX MX9806209A patent/MX209701B/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-10 US US09/928,139 patent/US7164025B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2243534C (en) | 2003-08-26 |
| KR19990082186A (ko) | 1999-11-25 |
| MX209701B (es) | 2002-08-15 |
| US20020032335A1 (en) | 2002-03-14 |
| DE69716713T2 (de) | 2003-07-03 |
| ES2187753T3 (es) | 2003-06-16 |
| JP2000504008A (ja) | 2000-04-04 |
| MX9806209A (es) | 1998-10-31 |
| CZ227598A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CA2243534A1 (en) | 1997-08-07 |
| EP0879228B1 (en) | 2002-10-30 |
| DK0879228T3 (da) | 2003-03-03 |
| HUP9901658A3 (en) | 1999-12-28 |
| HUP9901658A2 (hu) | 1999-09-28 |
| SK97998A3 (en) | 1999-01-11 |
| EP0879228A1 (en) | 1998-11-25 |
| AU1608297A (en) | 1997-08-22 |
| CZ292609B6 (cs) | 2003-11-12 |
| ATE226940T1 (de) | 2002-11-15 |
| US7164025B2 (en) | 2007-01-16 |
| KR100453707B1 (ko) | 2005-01-25 |
| DE69716713D1 (de) | 2002-12-05 |
| AU715183B2 (en) | 2000-01-20 |
| WO1997028124A1 (en) | 1997-08-07 |
| PT879228E (pt) | 2003-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283553B6 (sk) | Spôsob prípravy jedného enantioméru d alebo l treo-metylfenidátu | |
| JP4163748B2 (ja) | Ｏ，ｏ’―ビスアロイル酒石酸類によるメチルフェニデートの光学分割 | |
| JP4138005B2 (ja) | トレオーメチルフェニデートの分割 | |
| US6242464B1 (en) | Single isomer methylphenidate and resolution process | |
| JP3898220B2 (ja) | レボブピバカインおよびその類似体の製造に使用するラセミ化と不斉変換法 | |
| US6121453A (en) | Resolution of threo-methylphenidate | |
| WO2004080959A2 (en) | Process for the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
| JPH0421662B2 (sk) | ||
| EP1074550B1 (en) | Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| JP2002537394A (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
| JP2002537394A5 (sk) | ||
| WO1996011185A1 (en) | Asymmetric transformation of pipecolic acid, a precursor of levobupivacaine and analogues thereof | |
| MXPA98007266A (en) | Treo-metilfenid resolution | |
| AU1563002A (en) | Novel process |