CZ292609B6 - Způsob přípravy d-threo-(R,R)-methylfenidatu a recyklace nepožadovaných enanciomerů epimerací - Google Patents
Způsob přípravy d-threo-(R,R)-methylfenidatu a recyklace nepožadovaných enanciomerů epimerací Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292609B6 CZ292609B6 CZ19982275A CZ227598A CZ292609B6 CZ 292609 B6 CZ292609 B6 CZ 292609B6 CZ 19982275 A CZ19982275 A CZ 19982275A CZ 227598 A CZ227598 A CZ 227598A CZ 292609 B6 CZ292609 B6 CZ 292609B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- threo
- methylphenidate
- acid
- mixture
- enantiomer
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 title description 11
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 title description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- DUGOZIWVEXMGBE-OLZOCXBDSA-N methyl (S)-phenyl[(R)-piperidin-2-yl]acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N ritalinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCN1 INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- -1 erythro-methylphenidate amide Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
- B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob získání jednoho enanciomeru d nebo 1 threo-methylfenidatu štěpením směsi threo-enanciomerů a oddělením požadovaného d- nebo l- izomeru. Dále se racemizuje nechtěný d- nebo l- enanciomer, čímž se získá směs všech čtyř stereoizomerů, přičemž se dále separují erythro-izomery a získaná směs threo enanciomerů se podrobí dalšímu štěpení.ŕ
Description
Způsob přípravy d-threo-(R,R)-methylfenidatu a recyklace nepožadovaných enanciomerů epimerací
Oblast techniky
Vynález se týká ekonomického způsobu pro přípravu jednoho izomerů methylfenidatu.
Podstata vynálezu
Methylfenidat je therapeutická látka, která se široce používá při léčení nedostatku pozornosti u onemocnění hyperaktivitou. Je to evidovaná látka.
Methylfenidat byl poprvé připraven jako směs erythro [RXSX] a threo [RXRX] racemátů. Patent US 2 957 880 popisuje studie na dvou racemických směsích, které ukázaly, že terapeutická aktivita přísluší threo diastereomerům. Nyní se jako enanciomer s preferovanou terapeutickou aktivitou uvažuje d-threo [nebo (R,R)J enanciomer. Použití tohoto enanciomerů je popsáno ve WO 97/03671, WO 97/03672 a WO 97/03673.
Štěpení threo-methylfenidatu lze provádět za pomoci drahého štěpícího činidla l,l'-binaftyl2,2'-diylhydrogenfosfátu. Tento způsob byl poprvé popsán Patrickem a kol., The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241:152-158 (1987). Mnohem efektivnější štěpení za použití 0,0'-diaroylvinné kyseliny je popsáno ve WO 97/27176. Zejména použití 0,0'-di-p-toluoylvinné kyseliny dovoluje velmi snadné oddělení diastereomemích solí.
V alternativním způsobu, který je popsán v patentu US 2 957 880, se amid erythro-methylfenidatu (tj. -CONH2 místo -CO2Me) štěpí za použití kyseliny vinné. Toto štěpení ale musí být následováno hydrolýzou amidu a rovnováha na benzylovém centru poskytne threo izomer karboxylové kyseliny (kyselinu ritalinovou), která se esterifikuje. Patent US 2 957 880 popisuje obecný způsob pro konverzi erythro distereoizomerů na threo diastereomery za použití alkalie a zvýšené teploty.
Aby se zavedl ekonomický způsob štěpení, je vysoce požadována možnost recyklace nechtěného enanciomerů do štěpení za pomoci racemizace. Recyklace se stává zvláště důležitou, jestliže se štěpení provádí ke konci syntézy. Příklad takového způsobu štěpení a racemizace je v případě naproxenu, který má jedno uhlíkové centrum chirality, které je benzylového charakteru. Toto centrum je dále aktivováno karboxylátem a snadno se racemizuje. Ale v případě methylfenidatu existují dvě centra chirality. Zatímco jedno centrum je podobně benzylové a může být epimerizováno, jak je naznačeno v patentu US 2 957 880, kde je materiál konvertován na směs dvou diastomerů a ne na racemát, jak je požadováno pro recyklaci.
Podstata vynálezu
Tento vynález je založen na objevu metody efektivní racemizace obou chirálních center methylfenidatu. Tento způsob poskytuje opticky inaktivní směs stereizomerů, ve kterých je v rovnováze upřednostňován threo-izomer. To vede k tomu, že nechtěný enanciomer je konvertován přednostně na racemát threo-izomerů, který lze dále znovu štěpit. Celkový proces kombinace štěpení a racemizace dovoluje úplnou konverzi na požadovaný enanciomer, jak je uvedeno ve Schématu I. erythro-izomer, který zůstává po racemizaci, je v tomto stadiu oddělen běžnými způsoby, jako je krystalizace, a je pak předmětem epimerizace za podmínek, které jsou popsány níže. Dále může být recyklován po proběhnutí štěpení threo-izomeru.
- 1 CZ 292609 B6
Příklady provedení vynálezu
Ve Schématu I může být skupina X -CO2Me skupinou methylfenidatu. Štěpení této sloučeniny probíhá obecně známými způsoby, tj. tvorbou diastereomemích solí s chirální kyselinou. Dále může štěpení probíhat biotransformací, takže je modifikována skupina X v jednom enanciomeru a enanciomery (nebo rozdílné sloučeniny) se pak snadno oddělují.
Tento vynález zahrnuje způsob efektivní racemizace obou center chirality. Bylo objeveno, že taková racemizace probíhá za pomoci aktivace piperidinového dusíku, která možná podporuje fragmentaci kruhu, ačkoli exaktní mechanismus nebyl ověřen. Předpokládaný olefinický intermediát není chirální a znovu se zavírá na racemickou směs.
Existují různé způsoby, kterými lze aktivovat dusíkový atom, aby se podpořil eliminačně-adiční mechanismus. Jendou cestou je působení kyseliny, například karboxylové kyseliny, při dostatečně vysoké teplotě, jako je zahřívání s kyselinou propionovou, např. za reflux. Tato reakce se vhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je toluen. Racemizace je výhodně urychlena rozumným přídavkem množství aditiv, jako je voda nebo anorganické sole, které zvýhodňují 20 separaci náboje v tranzitním stavu eliminace. Tato reakce může být také podporována přídavkem aldehydu nebo ketonu (např. butyraldehydu nebo 2-cyklohexen-l-onu).
Jak bylo naznačeno výše, jsou známy podmínky, za kterých se epimerizuje erythro-ritalinová kyselina pouze na benzylovém centru. Na základě zde uvedených důkazů je odborníkovi zřejmé, 25 že podmínky lze upravit, aby se získaly všechny čtyři stereoizomery methylfenidatu racemizací na obou centrech chirality.
Po racemizaci a před štěpením je nezbytné obohatit směs threo enanciomery. Například racemický methylfenidat se hydrolyzuje, např. za použití báze jako hydroxid alkalického kovu.
To může být vedeno tak, že probíhá také epimerizace. Zpracování s kyselinou vede hlavně k threo ritalinové kyselině (X = CO2H), která se esterifíkuje, např. reakcí s methanolem. Takto se získá vhodný substrát pro štěpení. Dále se oddělí erythro izomery srážením a pak se podrobí další epimerizaci, esterifikaci a štěpení.
-2 —
Následující příklad byl veden tak, aby ilustroval proveditelnost racemizace.
Propionová kyselina (2 ml) se přidá do roztoku d-threo-methylfenidatu (5 g) v toluenu (25 ml) a roztok se zahřívá pod refluxem 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a promyje se 5 zředěným uhličitanem sodným a pak vodou. Organická fáze se oddělí, suší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Výsledný olej (4,3 g) se analyzoval chirální HPLC, která určila přítomnost všech čty ř stereoizomerů methylfenidatu v přibližně ekvivalentních podílech.
Aby se připravil d-threo-methylfenidat účinným recyklačním způsobem, použije se následující 10 protokol:
1) Štěpí se dl-threo-methylfenidat způsobem, který je popsán v příkladu z WO 97/27176.
2) Zbylý 1-threo-methylfenidat se racemizuje způsobem, který je popsán v příkladu výše.
3) Hydrolyzuje se výsledný racemický methylfenidat za použití 50% KOH a zahřívá se k refluxu.
4) Výsledná směs enanciomerů, která je obohacena dl-threo-ritalinovou kyselinou, se 20 esterifikuje reakcí s methanolem a chlorovodíkem.
5) Isoluje se volná báze a rekrystaluje se, aby se získal zvláště čistý dl-threo-methylfenidat, který je vhodný jako substrát pro štěpení na základní enanciomery.
Průmyslová využitelnost
Tento vynález se týká ekonomického způsobu výroby jednoho izomeru methylfenidatu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob získání jednoho enanciomeru a nebo 1 threo-methylfenidatu, vyznačující se tím, že se štěpí směs threo-enancíomerů a požadovaný d- nebo 1- izomer se oddělí, dále se racemizuje nechtěný d- nebo 1- enanciomer, čímž se získá směs všech čtyř stereoizomerů, dále se separují erythro-izomery, získaná směs threo enanciomerů se podrobí dalšímu štěpení.ío
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že získaný enanciomer je d-threo- izomer, tj. izomer o absolutní konfiguraci (R, R).
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že racemizace nechtěného enanciomeru se provádí zahříváním s karboxylovou kyselinou.
- 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků laž3, vyznačující se tím, že separace threo-izomerů se provádí po hydrolýze směsi stereoizomerů, která poskytne kyselinu ritalinovou, a před a nebo po reesterifíkaci kyseliny.20
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se dále kyselina ritalinová uvede do takové rovnováhy, aby přednostně vznikl threo diastereomer.
- 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že štěpení směsi threo enanciomerů se provádí za použití chirální kyseliny.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že pro štěpení se použije kyselina 0,0'-diaroylvinná.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9602174.6A GB9602174D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Resolution/racemization process |
| GBGB9618836.2A GB9618836D0 (en) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Resolution/racemisation process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227598A3 CZ227598A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ292609B6 true CZ292609B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=26308593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982275A CZ292609B6 (cs) | 1996-02-02 | 1997-01-31 | Způsob přípravy d-threo-(R,R)-methylfenidatu a recyklace nepožadovaných enanciomerů epimerací |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7164025B2 (cs) |
| EP (1) | EP0879228B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000504008A (cs) |
| KR (1) | KR100453707B1 (cs) |
| AT (1) | ATE226940T1 (cs) |
| AU (1) | AU715183B2 (cs) |
| CA (1) | CA2243534C (cs) |
| CZ (1) | CZ292609B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716713T2 (cs) |
| DK (1) | DK0879228T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187753T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901658A3 (cs) |
| MX (1) | MX209701B (cs) |
| PT (1) | PT879228E (cs) |
| SK (1) | SK283553B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997028124A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6486177B2 (en) | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| GB9700912D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Chiroscience Ltd | Resolution |
| US6962997B1 (en) | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
| US6100401A (en) * | 1998-04-20 | 2000-08-08 | Novartris Ag | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride |
| US6025502A (en) * | 1999-03-19 | 2000-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enantopselective synthesis of methyl phenidate |
| US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
| CA2591247A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Celgene Corporation | Treatment of patients suffering from a disease having a family history or diagnosis of tics or tourette's syndrome with d-threo methylphenidate |
| US7897777B2 (en) * | 2007-01-05 | 2011-03-01 | Archimica, Inc. | Process of enantiomeric resolution of D,L-(±)-threo-methylphenidate |
| US20130310422A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-11-21 | The General Hospital Corporation | Reversal of general anesthesia by administration of methylphenidate, amphetamine, modafinil, amantadine, and/or caffeine |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| EP3272342B1 (en) | 2011-03-23 | 2021-05-26 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2957880A (en) * | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| SU466229A1 (ru) * | 1973-01-23 | 1975-04-05 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе | Способ получени гидрохлорида метилового эфира трео- -фенил- (пиперидил-2)-уксусной кислоты |
| US4254261A (en) * | 1979-10-15 | 1981-03-03 | Merck & Co., Inc. | Dehydroabietylammonium salts of 6-oxo-2-piperidinecarboxylic acid |
| US5733756A (en) * | 1996-01-05 | 1998-03-31 | Celgene Corporation | Lactams and processes for stereoselective enrichment of lactams, amides, and esters |
| MX9805870A (cs) * | 1996-01-22 | 1999-01-31 | ||
| US6242464B1 (en) * | 1996-01-22 | 2001-06-05 | Chiroscience Limited | Single isomer methylphenidate and resolution process |
| GB9604943D0 (en) * | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Chiroscience Ltd | Resolution |
-
1997
- 1997-01-31 PT PT97902435T patent/PT879228E/pt unknown
- 1997-01-31 DK DK97902435T patent/DK0879228T3/da active
- 1997-01-31 AT AT97902435T patent/ATE226940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 EP EP97902435A patent/EP0879228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 CA CA002243534A patent/CA2243534C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 AU AU16082/97A patent/AU715183B2/en not_active Ceased
- 1997-01-31 CZ CZ19982275A patent/CZ292609B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 SK SK979-98A patent/SK283553B6/sk unknown
- 1997-01-31 WO PCT/GB1997/000281 patent/WO1997028124A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-31 HU HU9901658A patent/HUP9901658A3/hu unknown
- 1997-01-31 JP JP9527425A patent/JP2000504008A/ja not_active Ceased
- 1997-01-31 KR KR19980705911A patent/KR100453707B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 DE DE69716713T patent/DE69716713T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 ES ES97902435T patent/ES2187753T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-31 MX MX9806209A patent/MX209701B/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-10 US US09/928,139 patent/US7164025B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69716713T2 (de) | 2003-07-03 |
| KR19990082186A (ko) | 1999-11-25 |
| CA2243534C (en) | 2003-08-26 |
| DE69716713D1 (de) | 2002-12-05 |
| US7164025B2 (en) | 2007-01-16 |
| CA2243534A1 (en) | 1997-08-07 |
| HUP9901658A2 (hu) | 1999-09-28 |
| ATE226940T1 (de) | 2002-11-15 |
| MX9806209A (es) | 1998-10-31 |
| PT879228E (pt) | 2003-01-31 |
| CZ227598A3 (cs) | 1998-12-16 |
| EP0879228B1 (en) | 2002-10-30 |
| KR100453707B1 (ko) | 2005-01-25 |
| SK97998A3 (en) | 1999-01-11 |
| MX209701B (es) | 2002-08-15 |
| AU715183B2 (en) | 2000-01-20 |
| WO1997028124A1 (en) | 1997-08-07 |
| SK283553B6 (sk) | 2003-09-11 |
| EP0879228A1 (en) | 1998-11-25 |
| JP2000504008A (ja) | 2000-04-04 |
| US20020032335A1 (en) | 2002-03-14 |
| HUP9901658A3 (en) | 1999-12-28 |
| AU1608297A (en) | 1997-08-22 |
| DK0879228T3 (da) | 2003-03-03 |
| ES2187753T3 (es) | 2003-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292609B6 (cs) | Způsob přípravy d-threo-(R,R)-methylfenidatu a recyklace nepožadovaných enanciomerů epimerací | |
| JP4163748B2 (ja) | Ｏ，ｏ’―ビスアロイル酒石酸類によるメチルフェニデートの光学分割 | |
| US6242464B1 (en) | Single isomer methylphenidate and resolution process | |
| JP4138005B2 (ja) | トレオーメチルフェニデートの分割 | |
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| US6100401A (en) | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride | |
| US6121453A (en) | Resolution of threo-methylphenidate | |
| WO2004080959A2 (en) | Process for the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| US5668280A (en) | Chemical synthesis of a chiral oxazinone | |
| US6521758B2 (en) | Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols | |
| KR20190128663A (ko) | 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 | |
| WO1996011185A1 (en) | Asymmetric transformation of pipecolic acid, a precursor of levobupivacaine and analogues thereof | |
| RU2056423C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-)- 1β -ЭТИЛ- 1α -(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1,2,3,4,6,7,12, 12В 1α -ОКТАГИДРОИНДОЛ(2,3-А)ХИНОЛИЗИНА (ВАРИАНТЫ), 1-ЭТИЛ-1(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1,2,3,4,6,7-ГЕКСАГИДРО-12Н-ИНДОЛ(2,3-А)ХИНОЛИЗИН И ЕГО ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЛИ | |
| JPH10507173A (ja) | レボブピバカインとその類似体のｌ−リシンからの製造法 | |
| PL150350B1 (en) | Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride | |
| MXPA98007266A (en) | Treo-metilfenid resolution | |
| JPH11510471A (ja) | レボブピバカインおよびその前駆体のラセミ化法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050131 |