HU221922B1 - Eljárás paroxetinsók, valamint azok hidrátjai előállítására - Google Patents
Eljárás paroxetinsók, valamint azok hidrátjai előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221922B1 HU221922B1 HU9601858A HUP9601858A HU221922B1 HU 221922 B1 HU221922 B1 HU 221922B1 HU 9601858 A HU9601858 A HU 9601858A HU P9601858 A HUP9601858 A HU P9601858A HU 221922 B1 HU221922 B1 HU 221922B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trans
- paroxetine
- racemic
- Prior art date
Links
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical class C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims abstract description 40
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims abstract description 5
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WZWBEBSJAMEOMN-TUYUPMGOSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WZWBEBSJAMEOMN-TUYUPMGOSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- AGTKMLMRHVWXHN-URXFXBBRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AGTKMLMRHVWXHN-URXFXBBRSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADWQMOLEYNRWBF-AZUAARDMSA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)COS(=O)(=O)C)N1CC1=CC=CC=C1 ADWQMOLEYNRWBF-AZUAARDMSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADWQMOLEYNRWBF-ICSRJNTNSA-N [(3s,4r)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)COS(=O)(=O)C)N1CC1=CC=CC=C1 ADWQMOLEYNRWBF-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPDNOZNULJJDL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethenylcarbamate Chemical class CCOC(=O)NC=C HNPDNOZNULJJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N paroxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- LKOUDKCFXCREIB-AZGAKELHSA-N (3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-(phenylmethoxymethyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H](COCC=2C=CC=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 LKOUDKCFXCREIB-AZGAKELHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJZPKOBKCXNKG-YJBOKZPZSA-N N-methylparoxetine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)C)=CC=C(F)C=C1 MOJZPKOBKCXNKG-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JLPADGJKJBUIRZ-JYFHCDHNSA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 JLPADGJKJBUIRZ-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 1
- MMYOJDPSIXAWPP-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1C(COS(=O)(=O)C)CCCN1C1=CC=C(F)C=C1 MMYOJDPSIXAWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N acetic acid;(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDAORLHFCULPL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1-chloroethyl)carbamate Chemical class CCOC(=O)NC(C)Cl LRDAORLHFCULPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű paroxetin és annak sói,valamint azok hidrátjai előállítására, olyan módon, hogy egy új (III)általános képletű vegyületet – ahol a képletben X jelentése R–SO3-csoport, ahol R jelentése metil-, fenil-, metil-fenil-csoport –szezamollal reagáltatnak, a kapott (II) képletű transz-vegyületet –amely racém vagy opti- kailag aktív lehet – vagy ezek savaddícióssóját katalitikusan debenzilezik, a kapott (I) képletű vegyületetrezolválják, a kapott optikailag aktív sóból kívánt esetben a bázistfelszabadítják, vagy hidroklorid-hemihidráttá alakítják. A paroxetinantidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények hatóanyaga. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű paroxetin [kémiai nevén: (-)-transz-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin] és annak sói, valamint azok hidrátjai előállítására.
Ismert, hogy bizonyos piperidinszármazékok gátolják a szerotonin (5HT)-felvételt, és így értékes terápiás hatást, például antidepresszáns hatást mutatnak (lásd például a 4 007 196 számú USA-beli szabadalmi leírást). Ezen vegyületek közül a paroxetin különösen hatásosnak bizonyult, így került kiválasztásra, és ma már több értékes gyógyszerkészítmény hatóanyagaként ismert.
A paroxetin Chemical Abstract szerinti neve: (3Stransz)-3-[(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-metil]-4-(4-fluorfenil)-piperidin. A vegyületet a terápiában savaddíciós só formájában használják. A paroxetinbázis szobahőmérsékleten olaj formában létezik, gyógyszerhatóanyagként a paroxetin-hidrokloridot, illetve ennek hemihidrátját [Acta Pharmacol. and Toxicol. 44, 189 (1979); 223 403 számú európai szabadalmi leírás] vagy a paroxetin-acetátot [Psychopharmacolgy 57, 151 (1978)] alkalmazzák.
A paroxetin előállítására több eljárás ismert.
Az eljárások közös jellemzője, hogy kulcsintermedierként N-alkil-paroxetin-származékot állítanak elő (az alkilcsoport 1-5 C-atomos). Az alkilcsoport eltávolítását minden esetben úgy valósítják meg, hogy valamilyen klór-hangyasav-észterrel uretánszármazékká alakítják, amelyből hidrolízissel vagy alkoholízissel kapják a célvegyületet.
A 4 007 196 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint az aktív N-metil-paroxetinből klór-hangyasav-fenil-észterrel fenil-uretánt képeznek, amelyet metilcelloszolvban kálium-hidroxiddal alakítanak át a végtermék bázisává, és a maleátsót izolálják. Termelési adatokat a leírásban nem közölnek, saját reprodukciós munkánk során az uretánképzésre és az azt követő hidrolízisre csak 25%-os termelést tudtunk elérni.
A 223 403 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint az alkilcsoport eltávolítását három kémiai lépésben oldják meg. Az N-alkil-paroxetinből klór-hangyasav-vinil-észterrel képeznek vinil-uretán-származékot, amelyből sósavgáz-elnyeletéssel a-klór-etil-uretánszármazékot készítenek, majd alkoholízissel jutnak a célvegyülethez, amelyet klór-hidrát-hemihidrát formában izolálnak. A fenti lépések bruttó kitermelése 74%.
Ugyanebben a szabadalmi leírásban olyan példát is ismertetnek, ahol az uretánszármazékot klór-hangyasav-a-klór-etil-észterrel állítják elő, így azonos intermedierhez jutnak, mint a vinil-uretán-származék sósavas addíciója esetén. Ebből a vegyületből a végterméket metanolízissel nyerik 92%-os termeléssel, összesen 30 órás technológiai reakcióidővel, melyet még a kristályosításnál alkalmazott hűtési idő további 18 órával meghosszabbít.
A fenti eljárás ipari méretű kivitelezésénél jelentős hátrányként jelentkezik, hogy az uretánképzéshez speciális jellegű, nehezen hozzáférhető klór-hangyasavszármazékot használnak, valamint a reakció lefolytatásához igen hosszú reakcióidő szükséges, amely a berendezések kapacitását nagymértékben csökkenti.
Ugyancsak N-alkil-védőcsoport felhasználását írják le az ezen intermedierek előállításával foglalkozó EP 223 334 számú, valamint az EP 374 674 számú szabadalmi leírások. Az előbbi szerint Ν-metil-, az utóbbi szerint N-butil-védőcsoportot célszerű alkalmazni.
A fenti szintézisekben alkalmazott kulcsintermedier, tehát, az N-alkil-paroxetin. Az N-alkil-paroxetint a ciszvagy transz-N-alkil-3-hidroxi-metil-4-p-fluor-fenilpiperidin hidroxi-metil-csoportján megfelelően átalakított származékából szezamollal történő kapcsolásával állítják elő.
A transz-3-hidroxi-metil-származékok - amelyek szintézisénél nagy mennyiségű lítium-alumínium-hidridet vagy diboránt alkalmaznak - szezamollal történő kapcsolása transz N-alkil-paroxetint eredményez.
A cisz-sorba tartozó 3-hidroxi-metil-piperidin benzolszulfonátja - amelynek szintézise során katalitikus hidrogénezést alkalmazhatnak - azonban az éterképzés körülményei között fenoláttal reagáltatva inverziót szenved (lásd 152 273 számú európai szabadalmi leírást), és transz-fenoléter keletkezik. Az idézett leírásban az N-helyettesítő: metilcsoport, a fenolát pedig 4metoxi-szubsztituált vegyület. Az inverzió (anomerizáció) mechanizmusa intramolekuláris kvatemerezésen át bizonyított [Tetrahedron Letters 24, 5151 (1983)]. Ezt az inverziós reakciót Willcocks és munkatársai (Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 1993, 33, 783. old.) a jelzett paroxetin előállításánál N-metil-védőcsoportot használva - alkalmazták 38%os hatásfokkal.
Említésre méltó a WO 96/36636 számú PCT-szabadalmi bejelentés, ahol a példákban alkalmazott védőcsoport az N-etil-csoport. A szerzők jó termeléssel írják le a kapcsolási reakciót transz-N-etil-3-hidroxi-metilszármazékból kiindulva; az inverziós kapcsolást 55% hatásfokkal végzik el, cisz-N-etil-3-hidroxi-metilszármazékból kiindulva. Megjegyzendő, hogy bár a leírás igénypontjában N-fenil-C^-alkil-védőcsoport is szerepel, ennek megvalósítására semmiféle kitanítást, példát nem adnak meg. Ez nem is véletlen, mert az Nbenzil-védőcsoport a reakciósorban szereplő katalitikus hidrogénezés során lehidrogéneződne. Egyébként, az említett leírásban szereplő etil-védőcsoport eltávolítása az ismert hátrányokkal rendelkező a-klór-etil-uretánszármazékon keresztül történik.
így, az N-alkil-paroxetin szintézise lítium-alumínium-hidrid vagy diborán alkalmazása nélkül megoldhatóvá vált, de a kitermelés igen alacsonynak bizonyult.
A paroxetin első - de kifejezetten laboratóriumi léptékű - úgynevezett aszimmetrikus szintézisét M. Amat és munkatársai (Tetrahedron. Asymmetry 7, 1591 (1996)) írták le. A királis centrum kialakítása után olyan transz-3-hidroxi-metil-4-fluor-metil-piperidinhez jutottak, melynek védőcsoportja terc-butoxi-karbonil-, tehát: uretáncsoport. Az önmagában ismert kapcsolási reakció után - a publikáció szerint - a védőcsoport eltávolítása trifluor-ecetsavas hidrolízissel történt. A szerzők tehát érdemben nem változtattak a korábban leírt alapelveken a laboratóriumi szintézis kidolgozása során.
HU 221 922 Β1
Az EP 190 496 számú szabadalmi leírásban (illetve az ezzel ekvivalens 8 551 114 számú ausztrál szabadalmi leírásban) a szerzők a paroxetin N-helyettesített analógjait, így az Ν-benzil-, illetve N-aralkil-származékait ismertetik. Előállítási módként a már kialakított bázisjellegű molekulák utólagos N-aralkilezését, vagy az Naralkil-3-metil-származékoknak megfelelő fenolok kondenzációját adják meg. Az így kapott új vegyületeknek gasztrointesztinális hatást tulajdonítottak. A leírásban a kondenzációs reakció részleteire vonatkozóan semmiféle kitanítást nem adtak meg.
A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, amely a fent említett hátrányokkal nem rendelkezik, és ipari méretekben is alkalmas paroxetin, illetve paroxetinsók előállítására.
A találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy az új (III) általános képletű N-benzil-piperidin-származékok szezamollal megfelelő körülmények között kitűnően reagáltathatók és a kapott (II) képletű transz-vegyületeket - amelyek racémok és optikailag aktívak is lehetnek - vagy ezek sóját egyszerű feltételek mellett katalitikusán debenzilezve paroxetinhez juthatunk. Amennyiben szükség van rá, a racém paroxetin rezolválható, és a kívánt só formává, illetve hemihidrát-változattá alakítható.
A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) képletű paroxetin és annak sói, valamint azok hidrátjai előállítására, olyan módon, hogy egy új (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X jelentése R-SO3-csoport, ahol R jelentése metil-, fenil-, metil-fenil-csoport - szezamollal reagáltatunk, a kapott (II) képletű transzvegyületet - amely racém vagy optikailag aktív lehet vagy ezek savaddíciós sóját katalitikusán debenzilezzük, a kapott (I) képletű vegyületet rezolváljuk, a kapott optikailag aktív sóból kívánt esetben a bázist felszabadítjuk, vagy hidroklorid-hemihidráttá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban a paroxetin-hidroklorid-hemihidrátot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű vegyület hidrokloridját vizet tartalmazó valamely indifferens szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban katalitikusán debenzilezzük, és a keletkezett (I) képletű paroxetin hidroklorid-hemihidrátját izoláljuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (II) képletű vegyület valamely, hidrokloridtól eltérő sóját, előnyösen acetátját vízben, vagy vizet tartalmazó indifferens oldószerben katalitikusán debenzilezzük és a keletkezett (I) képletű paroxetinsót tartalmazó oldatot valamely vízben oldódó, anionként kloridiont tartalmazó sóval, előnyösen nátrium-kloriddal kezeljük, a kapott paroxetin-hidroklorid-hemihidrátot izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös változatában az (I) képletű paroxetin tartarátját a fenti módon alakítjuk paroxetin-hidroklorid-hemihidráttá.
A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű vegyület szezamollal végzett reakcióját valamely szerves vagy vizet tartalmazó szerves oldószerben végezzük, valamilyen erős bázis jelenlétében, erős bázisként alkáli-karbonátokat, alkáli-hidroxidokat vagy alkáli-alkoholátokat használunk.
A találmány szerinti eljárásban a (II) képletű vegyület - amely racém vagy optikailag aktív lehet - katalitikus debenzilezésénél katalizátorként valamely hordozóra felvitt nemesfém-katalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot használunk.
A találmány szerinti eljárásban úgy is eljárhatunk, hogy a racém (I) képletű vegyület rezolválását (+)-Lborkősavval C3_4 szénatomszámú alkanolban vagy ezek vizes oldatában végezzük.
Legelőnyösebben úgy járunk el, hogy az N-benzilparoxetin-hidroklorid [3S-transz-vegyület] katalitikus debenzilezését víz jelenlétében végezzük, amikor közvetlenül a paroxetin-hidroklorid hemihidrátja képződik, és ezt izoláljuk.
A találmányunk szerinti eljárásban használt (III) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyületet savas közegben formaldehiddel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (V) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése együtt egy vegyértékkötés -, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítás és/vagy rezolválás után redukáljuk, majd kívánt esetben a kapott cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom -, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítás és/vagy rezolválás után valamely (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom - reagáltatjuk, a kapott cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (III) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, - kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy rezolváljuk.
A találmány szerinti eljárásban a (III) vegyületek (II) vegyületté történő átalakítása során azt tapasztaltuk, az idevonatkozó szakirodalommal összhangban, hogy a transz-származékokból konfigurációmegmaradással a transz-fenoléterek képződnek, amíg alkalmasan megválasztott reakciófeltételek mellett a cisz-származékokból inverzióval szintén a transz-fenoléter típusú vegyületek képződnek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárás kiindulási anyagainak [(III) képletű 1benzilszármazékok] inverziója a Willcocks és munkatársai által (J. of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 33, ΉΑ-Ί94 (1993)) az 1-metilszármazékoknál leírt 38%-kal, a WO 96/36636 számú PCT-szabadalmi bejelentésben szereplő 1-etilszármazékoknál megadott 55%-kal izolált inverziós transz-termékkel szemben lényegesen magasabb - az l-benzil-3-mezil-oximetil-származék esetén közel 80%-os. Ez azzal magyarázható, hogy az N-benzil-szubsztituens esetén az N-alkil-szubsztituenshez képest az átmeneti kvatemer termék keletkezése és annak szezamollal a kívánt transz-fenoléterré történő kinyílása lényegesen kedvezőbb. Ez a jelenség - eddigi ismereteink alapján - szakember számára nem volt előre várható.
Ennek megfelelően a (-)-transz (Illa) képletű vegyületből a kívánt (-)-transz (Ha) képletű vegyület ke3
HU 221 922 Bl letkezik, ugyanakkor különösen előnyös módon a (+)cisz (III) képletű vegyületből szintén a kívánt (-)transz (II) vegyület képződik. A racém transz (III) képletű vegyületből racém transz (II) vegyület és a racém cisz (III) képletű vegyületből szintén racém transz (II) vegyület képződik.
A szezamollal történő fenoléter típusú kapcsolást erős bázis jelenlétében emelt hőmérsékleten, előnyösen 70-150 °C-on végezzük. Bázisként alkálifém-alkoholátokat, mint például a nátrium-, kálium-, metilátját, etilátját, i-propilátját, t-butilátját vagy alkálifém-karbonátokat és hidroxidokat használhatunk.
Az eljárásban oldószerként használhatunk protikus (i-propanol-sec-butanol, t-butanol), aprotikus dipoláris (metil-i-butil-keton, dimetil-formamid), aprotikus apoláris (toluol, xilol, klór-benzol) jellegű oldószereket, illetve ezek elegyét. Vizes alkáli-hidroxid és vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazása esetén előnyösen fázisközvetítőket is alkalmazhatunk, mint amilyenek például a tercier-alkil-ammónium-vegyületek.
A (II) képletű vegyületet a reakcióelegyből bázisként vagy valamilyen sóként, előnyösen sósavas sóként izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárással az (I) képletű vegyületet az alábbi módokon állíthatjuk elő:
a) egy (-)-transz (Ha) vegyület valamilyen sóját (például acetátját, vagy klór-hidrátját) vízben vagy víz jelenlétében valamely indifferens vízzel elegyedő szerves oldószerben (például dioxán, alkoholok, tetrahidrofúrán, dimetil-formamid) 20-60 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszferikusán vagy túlnyomáson katalitikus debenzilezésnek vetjük alá. Ha a (-)-transz (Ha) képletű vegyület sósavas sóját hidrogénezzük, akkor a terméket a katalizátor kiszűrése után közvetlenül klór-hidrát-hemihidrát alakban nyerhetjük ki. Ha a (-)transz (Ha) képletű vegyület egyéb, nem sósavas sóját (például acetátját, tartarátját) debenzilezzük, előnyösen vizes közegben, akkor a katalizátor kiszűrése után például a (-)-transz-paroxetin-acetát vizes oldatából valamilyen vízben oldódó megfelelő kloridion-koncentrációt biztosító vegyület alkalmazásával, például nátrium-kloriddal a paroxetin-klór-hidrát-hemihidrát kristályos kinyerését biztosítjuk.
b) egy (-)-transz (Ha) képletű transz-vegyület bázisának katalitikus debenzilezését előnyösen alkoholban (például metanol, etanol, i-propanol) a fenti körülményekkel megegyező módon végezhetjük. Az így nyert (-)-transzparoxetin-bázist klór-hidrát-hemihidráttá alakíthatjuk.
c) amennyiben racém (II) transz-bázisból indulunk ki, racém transz-paroxetin-bázishoz jutunk, amelyből előnyösen (+)-L-borkősavval vizes alkoholban történő rezolválással nyeljük a (-)-transz-paroxetin tartarátját. Ebből a szokásos módon elvégezhető bázisfelszabadítással juthatunk a (-)-transz-paroxetin-bázishoz, illetve izolálás nélkül a paroxetin-tartarát-oldatból közvetlenül az a) pontban leírtak szerint készíthetünk paroxetinklór-hidrát-hemihidrátot.
Találmányunk szerinti eljárás nagy előnye, hogy a nitrogénen alkil-védőcsoport helyett benzilcsoportot alkalmazunk, amely egy lépésben egyszerűen, és gyorsan kivitelezhető katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható úgy, hogy azonnal a kívánt terméket, illetve annak megfelelő sóját nyeljük, szemben az eddig ismertekkel, ahol az N-alkil-védőcsoport eltávolítására két reakciólépés, hosszú reakcióidő és nehezen hozzáférhető klórhangyasav-észter-származék szükséges.
Találmányunk szerinti eljárás további előnye még, hogy a (III) általános képletű csak lítium-alumíniumhidriddel előállítható transz-sztereoizomerek mellett a lényegesen egyszerűbb és veszélytelenebb katalitikus hidrogénezéssel előállítható cisz (III) általános képletű sztereoizomerek felhasználása is lehetővé vált azáltal, hogy a cisz (III) általános képletű N-benzil-származék transz (II) N-benzil-paroxetinné történő átalakítását igen jó hatásfokú inverzióval végbemenő éterkapcsolással valósítja meg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:
1. példa (± )-transz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II. HC1) előállítása
7,54 g (0,02 mól) (±)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidint (előállítását lásd a P-96-01858 alapszámon közzétett magyar szabadalmi leírás 13. példájában) 20 ml toluol és 20 ml i-propanol elegyében szuszpendáljuk, amelyhez 4,13 g (0,03 mól) szezamolt és 3 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában intenzív keverés mellett 15 órán át refluxoltatjuk.
A reakció lejátszódása után az elegyet 20 ml toluol és 80 ml víz hozzáadása után szobahőmérsékleten elválasztjuk, a szerves részt még kétszer 40 ml vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml i-propanolban oldjuk, koncentrált sósavval pH=2 értékre savanyítjuk.
A kivált cím szerinti kristályos anyagot 0 °C-on szűrjük, kétszer 2 ml hideg acetonnal fedve mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 6,2 g (68%). Olvadáspont: 249-251 °C.
2. példa (±)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II. HC1)
7,54 g (0,02 mól) (±)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidint 40 ml toluolban oldunk. Az oldathoz 2,8 g (0,07 mól) nátrium-hidroxid 4,2 ml vízben készült oldatát 0,3 g trikapril-metil-ammónium-kloridot és 3,0 g (0,022 mól) szezamolt adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában intenzív keverés mellett 5 órán át refluxoltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, szobahőmérsékleten elválasztjuk és a toluolos fázist 5 χ 30 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük. Az oldathoz 20 ml i-propanolt adunk és cc. sósavval pH=2 értékre savanyítjuk.
A kivált cím szerinti vegyületet 0 °C -on szűrjük, acetonnal fedve mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 6,65 g(73%). Olvadáspont: 249-251 °C.
HU 221 922 Β1
3. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II a. HCI) előállítása
Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, de
7,54 g (0,02 mól) (±)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3mezil-oxi-metil-piperidin helyett 7,54 g (0,02 mól) (-)transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil-3-mezil-oxi-metil-piperidint mérünk be.
A cím szerinti anyag súlya: 6,2 g (68%). Olvadáspont: 237-239 °C, a$: -38,1° (c=l, metanol).
4. példa (-)-transz-4-(4-Fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidroklorid-hemihidrát (I) előállítása
8,4 g (0,02 mól) (-)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidint 120 ml etil-alkoholban oldunk, autoklávban 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 30-40 °C-on 2 χ 105 Pa nyomáson 2-3 órán keresztül hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük. A szűrletet oldószermentesre pároljuk, a bepárlási maradék a paroxetinbázis, amely színtelen olaj, súlya: 6,5 g. A terméket 80 ml vízben szuszpendáljuk és 2 ml jégecet hozzáadása után oldásig keverjük. Ezután 2 g ammónium-klorid 10 ml vízben készített oldatát adjuk az elegyhez. 4 órán át végzett keverés után az elegyből a kivált cím szerinti kristályokat 10 °C-on kiszűrjük, kétszer 10 ml hideg vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, súlya: 6,5 g (89%).
Olvadáspont: 136-138 °C,a$: -86,6° (c=l,metanol). Víztartalma Kari Fischer-módszerrel mérve: 2,46%.
5. példa (-)-transz-4-(4-Fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoximetil)-piperidin (I) hidroklorid-hemihidrát előállítása
9,1 g (0,02 mól) (-)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3 -(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidrokloridot 150 ml i-propanol és 3 ml desztillált víz elegyében szuszpendáljuk, autoklávban 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 30-40 °C-on
5- ΙΟ4—105 Pa nyomáson 2-3 órán keresztül hidrogénezzük.
A hidrogén felvétele után a katalizátort 30-35 °C közötti hőmérsékleten kiszűrjük. A szűrletet desztillációval 35 ml-re töményítjük. Az oldatot 0 °C-on kristályosítjuk. A kivált cím szerinti anyagot kiszűrjük, kétszer 2 ml hideg i-propanollal mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 6,55 g (89,5%). Olvadáspont: 136-138 °C, ajj: -86,5° (c=l, metanol). Víztartalma Kari Fischermódszerrel mérve: 2,44%.
6. példa (-)-transz-4-(4-Fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin (I) hidroklorid-hemihidrát előállítása
9,1 g (0,02 mól) (±)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidrokloridot 100 ml kloroform és 50 ml víz elegyében szuszpendálunk, cc. vizes ammóniaoldattal pH=9 értékre lúgositjuk. Fáziselválasztás után a vizes részt 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, kiszűrjük a szárítószert és oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 120 ml etilalkoholban oldjuk, autoklávban 0,8 g 10%os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 40 °Con, 5 · 105 Pa nyomáson 2-3 órát hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet oldószermentesre pároljuk, súlya: 6,6 g, amelyet 80 ml metilalkoholban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 3 g (0,02 mól) (+)-L-borkősav 20 ml metilalkoholban készült oldatát adjuk és öt órás kevertetés után a kivált kristályokat szűrjük, a (-)-transz-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin (+)L-borkősavas só, súlya: 3,2 g (66%). Olvadáspont: 178-180 °C, a$: -50,5° (c=l, DMF).
A fenti sót 1,1 g ammónium-klorid 25 ml vízben készült oldatában 40 °C-on két órán át kevertetjük, majd a kivált cím szerinti kristályokat 10 °C-on kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 2,1 g (85%). Olvadáspont: 136-138 °C, ajj: -86,4° (c=l, metanol). Víztartalma Kari Fischermódszerrel mérve: 2,45%.
7. példa ( ± )-transz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3 -(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II. HCI)
7,54 g (0,02 mól) (±)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)3-mezil-oxi-metil-piperidint 120 ml xilolban oldunk 3 g (0,022 mól) szezamolt, 5,5 g (0,04 mól) finomra őrölt vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában intenzív keverés mellett két és fél órát refluxoltatunk. A reakció lejátszódása után az elegyhez 50 ml vizet adunk, elválasztás után a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítószerrel szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 35 ml i-propanolban oldjuk, cc. vizes sósavval pH 2 értékre savanyítjuk.
A kivált cím szerinti anyagot 0 °C-on szűrjük, acetonnal fedve mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 6,2 g (68%). Olvadáspont: 249-251 °C.
8. példa (- )-transz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3 -(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II a. HCI)
7,54 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidint 120 ml metil-izobutilketonban oldunk, 3 g (0,022 mól) szezamolt, 5,5 g (0,04 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet nitrogénatmoszférában három és fél órát refluxoljuk. A reakció lejátszódása után az elegyhez 50 ml vizet adunk, elválasztás után a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítószerrel szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 35 ml i-propanolban oldjuk és cc. vizes sósavval pH 2 értékre savanyítjuk.
A kivált cím szerinti anyagot 0 °C-on szűrjük, acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk.
HU 221 922 Β1
Súlya: 6,3 g (69%). Olvadáspont: 236-238 °C, a]?: -37,9° (c=l, metanol).
9. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin (II a.)
7,54 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)3-mezil-oxi-metil-piperidint 120 ml terc-butanolban oldunk, 3 g (0,022 mól) szezamolt, 3,35 g (0,03 mól) kálium-terc-butilátot hozzáadva 12 órán át refluxoljuk. A reakció lejátszódása után az elegyet bepároljuk, 100 ml diklór-metánnal és 50 ml vízzel elegyítjük. Elválasztás után a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítószerrel szárítjuk. Szűrés után a szűrletet oldószermentesre pároljuk.
A bepárlási maradékot 25 ml i-propanolból kristályosítjuk. 0 °C-on a cím szerinti anyagot kiszűijük.
Súlya: 5,37 g (64%). Olvadáspont: 98-100 °C, a]?: -37,1° (c=l, kloroform).
10. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II a.
HC1)
7,54 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidint 30 ml xilol és 15 ml sec-butil-alkohol elegyében oldunk, 3 g (0,022 mól) szezamolt és 3,6 g (0,09 mól) nátrium-hidroxid 5,5 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá és 10 órán át refluxoljuk. A reakció lejátszódása után az elegyhez 30 ml vizet adunk, elválasztás után a szerves részt vízzel semlegesre mossuk, száritószerrel szárítjuk, szűrjük. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük. A bepárlási maradékot 35 ml i-propanolban oldjuk és cc. vizes sósavval pH=2 értékre savanyítjuk.
A cím szerinti anyagot 0 °C-on kiszűrjük, acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 7,13 g (78%). Olvadáspont: 236-238 °C, a?§: -38,0° (c=l, metanol).
11. példa (-)-transz-4-(4-Fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxifenoxi-metil)-piperidin-hidroklorid-hemihidrát előállítás (I)
8,4 g (0,02 mól) (-)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidint autoklávban 100 ml desztillált vízben szuszpendálunk, 2 ml jégecetet, 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, és 30-40 °C-on 1 atm nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűqük, és a szűrlethez 2 g nátrium-klorid 10 ml vízben készült oldatát adagoljuk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük.
A kivált cím szerinti anyagot 10 °C-on szüljük, kétszer 5 ml hideg desztillált vízzel fedve mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 5,85 (80%). Olvadáspont: 136-138 °C, a]?: -86,5° (c= 1, metanol). Víztartalma Kari Fischermódszerrelmérve: 2,48%.
12. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidroklorid (II a. HC1)
Mindenben a 10. példában leírtak szerint járunk el, de 7,54 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidin helyett 8,78 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-benziloxi-metil-piperidint mérünk be.
A cím szerinti anyag súlya: 6,4 g (70%). Olvadáspont: 236-238 °C, aD: -38,1° (c=l, metanol).
13. példa (-)-transz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi-metil)-piperidin hidroklorid (II a. HC1)
Mindenben a 10. példában leírtak szerint járunk el, de 7,54 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidin helyett 9,06 g (0,02 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-toziloxi-metil-piperidint mérünk be.
A cím szerinti anyag súlya: 6,2 g (68%). Olvadáspont: 236-238 °C, aD: -38,0° (c=l, metanol).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű paroxetin és annak sói, valamint azok hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy új cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X jelentése R-S03-csoport, ahol R jelentése metil-, férni- vagy metil-fenil-csoport - szezamollal reagáltatunk, a kapott (II) képletű transz-vegyületet - amely racém vagy optikailag aktív lehet - vagy ezek savaddíciós sóját katalitikusán debenzilezzük, a kapott (I) képletű vegyületet vagy annak sóit vagy a sók hidrátjait izoláljuk, adott esetben a racém (I) képletű vegyületet rezolváljuk, a kapott optikailag aktív sóból kívánt esetben a bázist felszabadítjuk, vagy hidroklorid-hemihidráttá alakítjuk, vagyb) egy (II) képletű transz-vegyületet - amely racém vagy optikailag aktív lehet - vagy ezek savaddíciós sóját katalitikusán debenzilezzük, a kapott (I) képletű vegyületet vagy annak sóit vagy a sók hidrátjait izoláljuk, adott esetben a racém (I) képletű vegyületet rezolváljuk, a kapott optikailag aktív sóból kívánt esetben a bázist felszabadítjuk, vagy hidroklorid-hemihidráttá alakítjuk.
- 2. Az 1. b) igénypont szerinti eljárás paroxetin-hidroklorid-hemihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a transz (II) képletű vegyület hidrokloridját katalitikusán debenzilezzük, és a keletkezett (I) képletű paroxetin hidroklorid-hemihidrátját izoláljuk.
- 3. Az 1. b) igénypont szerinti eljárás paroxetin-hidroklorid-hemihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a transz (Π) képletű vegyület valamely, hidrokloridtól eltérő sóját, előnyösen acetátját katalitikusán debenzilezzük, és a keletkezett (I) képletű paroxetinsót tartalmazó oldatot valamely vízben oldódó anionként kloridiont tartalmazó sóval, előnyösen nátrium-kloriddal kezeljük, a kapott paroxetin-hidroklorid-hemihidrátot izoláljuk.HU 221 922 Β1
- 4. Az 1. b) és 3. igénypontok szerinti eljárás paroxetin-hidroklorid-hemihidrát előállítására, azzaljellemezve, hogy az (I) képletű paroxetin tartarátját a 3. igénypont szerinti eljárással paroxetin-hidroklorid-hemihidráttá alakítjuk.
- 5. Az 1. a) igénypont szerinti eljárás paroxetin és annak sói, valamint azok hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (III) általános képletű - ahol a képletben X jelentése R-SO3-csoport, ahol R jelentése metilcsoport vegyület szezamollal végzett reakcióját valamely szerves vagy vizet tartalmazó szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében végezzük.
- 6. Az 1., 2. és 3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű transz-vegyület - amely racém vagy optikailag aktív lehet - katalitikus debenzilezésénél katalizátorként valamely hordozóra felvitt5 nemesfém-katalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot használunk.
- 7. Az 1. és 3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racém (I) általános képletű vegyület rezolválását (-t-)-L-borkősavval C3_4 szénatomszámú al10 kanolban vagy ezek vizes oldatában végezzük.
- 8. Az 1. a) és 5. igénypontok szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy erős bázisként alkáli-hidroxidokat, alkálikarbonátokat vagy alkáli-alkanolátokat használunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9601858A HU221922B1 (hu) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Eljárás paroxetinsók, valamint azok hidrátjai előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9601858A HU221922B1 (hu) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Eljárás paroxetinsók, valamint azok hidrátjai előállítására |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601858D0 HU9601858D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUP9601858A2 HUP9601858A2 (hu) | 1998-09-28 |
| HUP9601858A3 HUP9601858A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU221922B1 true HU221922B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=89994101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601858A HU221922B1 (hu) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Eljárás paroxetinsók, valamint azok hidrátjai előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU221922B1 (hu) |
-
1996
- 1996-07-08 HU HU9601858A patent/HU221922B1/hu active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9601858A2 (hu) | 1998-09-28 |
| HUP9601858A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU9601858D0 (en) | 1996-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0923554B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| US4697022A (en) | Process for the preparation of optically-active carbazole derivatives, new R- and S-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP2768806B1 (en) | Method for preparing silodosin | |
| IE862802L (en) | Crystalline paroxetine | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| CA2431400C (en) | Process for preparing isomers of salbutamol | |
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| AU705427B2 (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| US5665736A (en) | N-benzoylmethyl-piperidines | |
| FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| HU221922B1 (hu) | Eljárás paroxetinsók, valamint azok hidrátjai előállítására | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| JP3748570B2 (ja) | １―ブチル―４―ピペリジニルメチルアミンの製造 | |
| DK1988086T4 (en) | Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound | |
| JP3684332B2 (ja) | エナンチオ選択的合成 | |
| WO2001085688A1 (en) | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| JPH0558631B2 (hu) | ||
| US20040102515A1 (en) | Process to prepare psorospermin | |
| BE893095Q (fr) | Phenylpiperidines leur preparation et leur utilisation | |
| WO2009037718A2 (en) | Process for preparing 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n- methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and product thereof | |
| JPH11500444A (ja) | アンヒドロエクゴニンのエステルの製造法 | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021220 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |