KR19990082186A - 디-트레오-(알,알)-메틸페니데이트의 제조방법 및 에피머화에의해 요구되지 않는 거울상 이성질체를 재순환하는 방법 - Google Patents
디-트레오-(알,알)-메틸페니데이트의 제조방법 및 에피머화에의해 요구되지 않는 거울상 이성질체를 재순환하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 거울상 이성질체의 혼합물을 분리하는 단계; 원하지 않는 거울상 이성질체를 라세미화하여, 4개 입체 이성질체 모두의 혼합물을 제공하는 단계; 및 분리를 위한 상기 거울상 이성질체의 혼합물을 남기기 위해, 에리트로 입체 이성질체를 분리하는 단계로 이루어진, 트레오-메틸페니데이트의 단일 거울상 이성질체 d 또는 l을 얻기위한 방법에 관한 것이다.
Description
메틸페니데이트는 집중력 부족 과민 증상 치료에 널리 사용되는 치료제이다. 이것은 제어 물질이다.
메틸페니데이트는 처음에 에리트로 [R*S*] 및 트레오 [R*R*] 라세미체의 혼합물로서 제조되었다. US-A-2957880에는 2개의 라세미 혼합물에 대한 연구가 기재되어 있으며, 여기에, 치료학적 활성이 트레오 부분입체 이성질체에 존재한다고 밝혀져 있다. 현재, 바람직한 치료학적 활성을 갖는 것이 d-트레오[또는 (R,R)] 거울상 이성질체라고 여겨지고 있다. 이 거울상 이성질체의 용도가 PCT/GB96/01688, PCT/GB96/01689 및 PCT/GB96/01690에 기재되어 있으며, 그 내용들은 참고로 본 명세서에 통합되어 있다.
트레오 메틸페니데이트의 분리는 값비싼 분리제 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로겐 포스페이트를 사용하여 달성할 수 있으며, 이 방법은 처음에 패트릭(Patrick) 등에 의해 보고되었다(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241:152-158(1987)). O,O'-디아로일타르타르산을 사용한 더 효과적인 분리방법이 PCT/GB97/00185에 기재되어 있으며, 그 내용이 참고로 통합되어 있다; 특히, O,O'-디-p-톨루오일타르타르산의 사용은 부분입체 이성질체 염이 매우 쉽게 분리되도록 해준다.
US-A-2957880에 기재된 다른 접근방법에서, 에리트로 메틸페니데이트의 아미드(즉, -CO2Me 대신 -CONH2로서)는 타르타르산을 사용하여 분리된다. 그러나, 이 분리는, 카르복시산(리탈린산)이 에스테르화되어 트레오 이성질체를 제공하기 위해 아미드 가수분해 및 벤질 중심에서 평형되기 전에 실시되어야 한다. US-A-2957880에는 알칼리와 상승된 온도를 이용하여, 에리트로 부분입체 이성질체가 트레오 부분입체 이성질체로 전환되는 일반적인 방법이 기재되어 있다.
경제적인 분리방법을 성립하기 위해, 원하지 않는 거울상 이성질체를 라세미화에 의해 분리단계로 재순환시키는 것이 매우 바람직하다. 이것은 분리가 합성에서 나중에 실시될 때 특히 중요하게 된다. 이러한 분리와 라세미화 방법의 예로는, 단일 입체생성 탄소 센터가 벤질성이고 추가로 카르복실산염에 의해 활성화되어 쉽게 라세미화되는 나프록센의 경우이다. 그러나, 메틸페니데이트의 경우에는 2개의 입체생성 센터가 있다. 한 개의 센터가 유사하게 벤질성이고 US-A-2957880에 기재된 바와 같이 에피머화될 수 있지만, 이것은 물질을 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로 전환하고 재순환에 필요한 라세미체로 전환하지는 않는다.
본 발명은 메틸페니데이트의 단일 이성질체의 경제적인 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 메틸페니데이트의 2개의 키랄 센터를 라세미화하는 방법의 발견에 기초한 것이다. 이 방법은 평형이 트레오 이성질체로 기울수 있는 입체 이성질체의 광학적 불활성 혼합물을 제공한다; 그 결과 요구되지 않는 거울상 이성질체가 주로 트레오 이성질체의 라세미체로 전환되고 이어서 분리과정으로 다시 도입될 수 있다. 요구되는 이성질체로 완전히 전환할 수 있는 분리와 라세미화가 결합된 전체 공정을 도식 1에 개략적으로 나타내었다. 라세미화 후에 남을 수 있는 에리트로 이성질체는 이 단계에서 결정화 등의 통상의 방법으로 분리되고, 이어서 추가로 하기에 정의된 에피머화 조건을 필요로 할 수 있다. 또는, 이것은 트레오 이성질체의 분리단계를 거친후 재순환될 수 있다.
도식 1
도식 1에서, X기는 메틸페니데이트의 -CO2Me 작용기일 수 있다. 이 화합물의 분리는 일반적으로 알려진 방법, 즉 키랄 산과의 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 실시될 수 있다. 또는, 분리는 하나의 거울상 이성질체에서 X기를 변경하여 (다른 화합물의) 거울상 이성질체가 이어서 쉽게 분리되는 생체내 변화일 수 있다.
본 발명은 2개의 입체생성 센터에서 라세미화하는 수단을 포함한다. 이러한 라세미화가 피페리딘 질소에서 활성화에 의해 실시될 수 있으며, 정확한 메카니즘이 확인되지는 않았지만, 이것은 아마도 고리의 분열을 촉진할 것이다. 추정되고 있는 올레핀 중간체는 키랄성이 없고 라세미 혼합물에 재투입된다.
제거-첨가 메카니즘을 촉진하기 위해, 질소가 활성화될 수 있는 다양한 방법이 있다. 한가지 접근방법은 산, 예를 들면 카르복실산으로 충분히 높은 온도에서 처리하는 것이며, 예를 들면 프로피온산과 함께 환류하에서 가열하는 것이다. 상기 반응은 톨루엔 등의 불활성 용매 내에서 적당히 실시된다. 라세미화는 임의로, 제거의 전이 상태에서 전하 분리를 돕는 물 또는 무기 염 등의 첨가제를 일정량 신중하게 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 상기 반응은 또한 알데히드 또는 케톤(즉, 부티르알데히드 또는 2-시클로헥센-1-온)의 첨가에 의해 촉진될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 조건들이 벤질성 센터에서만 에리트로-리탈린산을 에피머화하는 것으로 알려져 있다. 본 명세서의 내용을 바탕으로, 2개의 키랄 센터에서 라세미화에 의해, 메틸페니데이트의 4개 입체 이성질체 모두를 제공하기 위해, 상기 조건들이 적용될 수 있다는 것이 본 기술분야의 통상의 숙련자들에게 매우 명백할 것이다.
분리하기 전에, 라세미화 후에, 트레오 거울상 이성질체에서 혼합물을 농축하는 것이 필요하다. 예를 들면, 라세미 메틸페니데이트는, 예를 들면 알칼리 금속 하이드록사이드 등의 염기를 사용하여 가수분해된다. 이것은 또한 에피머화 하도록 실시될 수 있다. 산과의 반응으로 주로 트레오 리탈린산(X=CO2H)이 생성되며, 이것은 예를 들면 메탄올과 반응하여 에스테르화해서, 분리를 위한 적당한 기질을 제공할 수 있다. 또는, 에리트로 이성질체는 침전에 의해 분리되고, 이어서 연속적으로 에피머화, 에스테르화되어 분리될 수 있다.
하기 실험은 라세미화의 실행가능성을 나타내기 위해 실시되었다.
프로피온산(2㎖)을 톨루엔(25㎖) 내의 d-트레오-메틸페니데이트(5g)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 4시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 이어서 주위 온도로 식히고, 묽은 탄산 나트륨으로 세정하고 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일(4.3g)을 키랄 HPLC로 분석하였으며, 대략 같은 분율로 메틸페니데이트의 4개의 입체 이성질체 모두가 존재하는 것으로 나타났다.
효과적인 재순환 공정에 의해 d-트레오-메틸페니데이트를 제조하기 위해, 하기의 프로토콜이 사용되었다:
1) PCT/GB97/00185의 실시예에 기재된 방법으로 dl-트레오-메틸페니데이트를 분리한다.
2) 상기 실험에 기재된 방법에 의해 잔류 l-트레오-메틸페니데이트를 라세미화한다.
3) 생성된 라세미 메틸페니데이트를 50% KOH를 사용하고 환류하면서 가열하여 가수분해한다.
4) MeOH와 HCl과의 반응에 의해, dl-트레오-리탈린산에 농축된 거울상 이성질체의 생성 혼합물을 에스테르화한다.
5) 성분 거울상 이성질체로 분리하기 위한 공급물로서 적합한, 본질적으로 순수한 dl-트레오-메틸페니데이트를 얻기 위해, 유리 염기를 분리하고 재결정한다.
Claims (7)
- 거울상 이성질체의 혼합물을 분리하는 단계;원하지 않는 거울상 이성질체를 라세미화하여, 4개 입체 이성질체 모두의 혼합물을 제공하는 단계; 및분리를 위한 상기 거울상 이성질체의 혼합물을 남기기 위해, 에리트로 입체 이성질체를 분리하는 단계로 이루어진, 트레오-메틸페니데이트의 단일 거울상 이성질체 d 또는 l을 얻기위한 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기에서 얻어진 단일 거울상 이성질체가 d-트레오 이성질체, 즉 (R,R) 절대 배열의 이성질체인 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 라세미화가 원하지 않는 거울상 이성질체를 카르복실산과 함께 가열하는 것으로 이루어진 방법.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분리가, 리탈린산을 제공하기 위해 입체 이성질체의 혼합물을 가수분해한 후, 및 산의 재-에스테르화 전 또는 후에 실시되는 것인 방법.
- 제 4항에 있어서, 추가로 가수분해의 생성물을 평형시켜 트레오 부분입체 이성질체가 선택적으로 얻어지는 것으로 이루어진 방법.
- 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분리가 키랄산을 사용하여 실시되는 것인 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 산이 O,O'-디아로일타르타르산인 방법.
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