JPH10506384A - 二環式ラクタム鏡像体の分離法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ラクタムもしくはその誘導体のラセミ化合物の過飽和溶液にその鏡像体を結晶種として添加することを含む、二環式ラクタム２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−３−オンの鏡像体またはその誘導体の入手法。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式ラクタム鏡像体の分離法発明の分野 この発明は、二環式ラクタム２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン− ３−オン鏡像体の分離法および鏡像体混合物中の１種の鏡像体過剰率（ｅｅ）の 増大法に関する。発明の背景 ２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−３−オンは薬剤の製造用中間 体として有用である。特に、該化合物は、メチレンで置換された酸素原予を有す る点で天然のリボシルヌクレオシドとは異なる炭素環式ヌクレオシドの合成に利 用されている。種々のカルボキシル化ヌクレオシドが治療活性、例えば、抗ウイ ルス活性および心臓血管拡張活性等を有することが実証されている。治療的用途 に対しては、これらの化合物を単一の鏡像体として入手するのが好ましい。単一 の鏡像体を得る簡便な方法は、二環式ラクタムもしくはその誘導体の単一の鏡像 体を用いる方法である。 二環式ラクタムの鏡像体の製法としては種々の方法が知られている。ヨーロッ パ特許出願ＥＰ−Ａ−０４２４０６４号明細書には、一方または他方の異性体が 優先的に得られる酵素を用いる生体触媒的加水分解法が開示されている。この方 法によれば、ラセミ化ラクタムのバイオトランスフォーメーション後において、 一方の鏡像体は未変換ラクタムとして得られ、他方の鏡像体は開環アミノ酸とし て得られる。比較的最近、Ｎ−ヒドロキシメチル誘導体のリパーゼ媒介分割によ る二環式ラクタムの分割法がナカノらによって報告されている[Ｔetrahedron Ａ symmetry、第５巻、第１１５５頁〜第１１５６頁(１９９４年)参照]。発明の概要 前記の方法は二環式ラクタムの単一鏡像体を得る有効な方法であるが、この発 明は、従来法に比べてより簡便でより経済的な方法を提供するものであり、鏡像 体が直接的な結晶化によって直接的に効率よく得られるという知見に基づく。驚 くべきことには、二環式ラクタム２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン −３−オンの場合、単一の鏡像体がラセミ化合物に比べてエーテル溶媒中におい て非常に低い溶解度を示すことが判明した。分割剤を使用しない鏡像体の直接的 な分離法は、ラセミ化合物の過飽和溶液に単一の鏡像体を結晶種として制御され た条件下で添加することによっておこなわれる。この分離法は、同じ効果をもた らす該化合物の誘導体、例えば、炭素環に１個または複数個の置換基を有するも の、Ｎ−アシルのようなＮ−置換基を有するものまたはその他の開裂性部分を有 するもの等に対しても適用できる。 理論的解明はなされていないが、両方の鏡像体が含まれる空間群においてラセ ミ化合物が結晶化するより一般的な場合とは異なり、ラセミ化ラクタムはその鏡 像体の集塊として存在すると考えられる。集塊が存在する証拠は、ラセミ化合物 を単一の鏡像体といずれかの割合で混合したときに、ラセミ化合物の融点以下の 融点が表れる点がないことであり(ラセミ体の融点５４℃、鏡像体の融点９８℃) 、また、ラセミ化合物についての示差熱分析において集塊の特性ピークがあらわ れることである。 従って、ラクタムの過飽和溶液は単一鏡像体結晶を種結晶として添加すること によってエントレインメントをおこなわせ、これによって種結晶異性体を過剰に 含有するより大きな結晶を成長させ、母液中に多量に存在する他の異性体から分 離してもよい。単一の鏡像体ラクタムの調製に有用なこのようなエントレインメ ントによる結晶化をおこなうためには、得られた光学濃縮されたラクタムの鏡像 体純度を再結晶化によって高めるのが望ましい。しかしながら、意図しない鏡像 体の利用の問題は別として、全体的な処理過程は分割である。ラセミ化できない か、またはコンフィグレーションが反転する場合には、全ての原料は原則的には 所望の異性体に変換される。 本発明の第二の観点によれば光学的に濃縮されたラクタムの再結晶により鏡像 体過剰率(ｅｅ)の高い結晶が得られる。このことは、最初は低いｅｅのラクタム をもたらす方法が商業的に有用になることを意味する。このような方法には、前 述のように、単一の鏡像体の種結晶を用いるラセミ化合物のエントレインメント 、および不満足なｅｅの生成物をもたらす不斉合成法が含まれる。最初は低いｅ ｅのラクタムであっても、再結晶を適当な回数おこなうことによって、相当な量 の単一異性体が得られる。発明の詳細な説明 エントレインメント過程おいては、以下に説明する条件は、鏡像体のかなりの 量の分離を達成するには実際上十分である。まず第一に、ラセミ化ラクタムの飽 和溶液を所定の温度で調製する。この調製に適当な溶媒にはエーテル、例えば、 ｔ−ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ)およびジイソプロピルエーテル等が含まれ る。極性添加溶媒、例えばイソプロパノールの使用も有効であり、これによって 鏡像体の結晶化をより効率的におこなうことができる。 所定量のラセミ化ラクタムを溶媒に溶解させる。この場合、加温によって溶解 を完全にする。この溶液を過飽和状態になるように冷却し、単一鏡像体の種結晶 を添加する。ある程度の結晶化がおこったならば、結晶を採取する。該結晶は種 結晶の場合よりも多量の単一鏡像体を含む。また、母液中には、種結晶とは別の 鏡像体が過剰に含まれる。再結晶により、光学純度の高い単一鏡像体ラクタムが 、最初の結晶化に使用する種結晶の量よりも多量に得られる。 一方の鏡像体を過剰に含有する母液は前記と同様の処理に付す。但し、この場 合には他方の鏡像体を種結晶として使用する。結晶化の繰り返し(周期的エント レインメント)および別の鏡像体の種結晶の交互的添加により、原則的には、相 当な量のラセミ化ラクタムをその鏡像体成分に完全に分離することができる。 同様の分離効果は別の方法、例えば、粒径の異なる両方の鏡像体の種結晶をラ セミ化合物溶液に添加する方法によっても得られる。この場合、結晶化後、鏡像 体はサイズ分離法、例えば、篩分け法によって分離してもよい。 本発明による濃縮過程においては、再結晶用溶媒として種々の溶媒を使用する ことができ、また、結晶化の誘発は、飽和溶液の冷却等により過飽和溶液を生成 させる常套の方法、飽和溶液から溶媒を蒸発させる方法またはラクタムの溶解性 が劣る付加的な溶媒を添加する方法によりおこなうことができる。適当な溶媒と しては、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジクロロメ タン−ヘプタン混合溶媒等が例示される。適当な添加溶媒としては、アルコール 、例えば、エタノールおよびイソプロパノール等、アミド、例えば、ホルムアミ ド等およびピロリドンが例示される。添加溶媒の使用によって鏡像体の回収率を 高めることができるが、これは該溶媒のＨ結合特性に起因すると考えられる。 以下の実施例により、本発明の適用例を説明する。 実施例１−エントレインメント ラセミ化２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−３−オン(２２ｇ)を ｔ−ブチルメチルエーテル(２００ml)に５５℃で溶解させた。この溶液を撹拌下 で２０℃まで冷却した後、(−)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン −３−オンの結晶を添加した。１時間半後に晶出した結晶(１２ｇ)を採取し、こ れをキラルカラム[クロムパック(Ｃhrompak)ＣＰ−シクロデキストリン−Ｂ ２ ３６Ｍ１９；５０ｍ]を用いるガスクロマトグラフィー分析に付したところ、ｅ ｅ１４％の(−)−鏡像体が得られたことが判明した。エントレインメントがない 場合のｅｅは８.３％になる。 実施例２−濃縮 (＋)−鏡像体のｅｅが２９％の２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン −３−オン[１３２ｇ；(＋)−異性体は３８ｇ過剰]のジクロロメタン溶液にペン タンを添加することによって該二環式化合物を結晶化させたところ、ｅｅ４５％ の結晶８７ｇが得られた[(＋)−鏡像体が３９ｇ過剰]。この結晶をさらに再結晶 させることにより、ｅｅ８１％の結晶３８ｇが得られた[(＋)−鏡像体が３１ｇ 過剰]。 実施例３−濃縮 (＋)−鏡像体のｅｅが８０％の２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン −３−オン(２.２７ｋｇ)をジクロロメタン(１.１３リットル)に撹拌下、７０℃ で完全に溶解させた。この溶液を、晶出が開始したときに、５０℃まで冷却させ た。ｎ−ヘキサン(２.２６リットル)を３０分間かけて添加し、得られた溶液を 周囲温度まで冷却させた。濾過後、乾燥することによって、ｅｅ８８％の(＋)− ラクタム１.６７ｋｇ得た。この生成物をジクロロメタン(０.８３リットル)およ びｎ−ヘキサン(１.６７リットル)を用いて前記と同様の手順により再結晶させ ることによってｅｅ９５％の(＋)−ラクタム１.３７ｋｇ得た。さらに、この生 成物をジクロロメタン(０.６８リットル)およびｎ−ヘキサン(１.３７リットル) を用いて再結晶させることによってｅｅ９９.２％の(＋)−ラクタム１.１５ｋｇ 得た。 実施例４−周期的エントレインメント イソプロパノールを１０％ｗ／ｗ含有するジイソプロピルエーテルを溶媒とし て使用することによって、(−)−鏡像体のｅｅが２％であるラセミ化γ−ラクタ ム(１ｋｇ)の１６.８３重量％溶液を調製した。この溶液を４５℃まで加温する ことによって該ラクタムを完全に溶解させ、濾過後、２０℃まで冷却させた。こ の溶解をオーバーヘッド型機械的撹拌機を用いて急速に撹拌し、(−)−鏡像体５ ０ｍｇを種結晶として添加した。２０℃で１時間経過後、結晶性生成物を濾採し た。これによって、ｅｅが８５〜９０％の(−)−鏡像体が５〜７ｇ得られた。 濾過によって得られた生成物の量(即ち、５〜７ｇ)と同量のラセミ化合物を濾 液に添加した。この溶液を再び４５℃まで加温して溶解を完全におこなった後、 ２０℃まで冷却した。この溶液を急速に撹拌し、(＋)−鏡像体５０ｍｇを種結晶 として添加した。１時間後、結晶を濾取することによって、ｅｅが８５〜９０％ の(＋)−鏡像体が５〜７ｇ得られた。 (−)−鏡像体を種結晶として添加する操作５回と(＋)−鏡像体を種結晶として 添加する操作５回から成る交互サイクルをおこなった。各々の鏡像体の結晶化に よって得られた生成物を一緒にすることによって、ｅｅが８６％の(−)−鏡像体 ３１.９１ｇおよびｅｅが８６％の(＋)−鏡像体３１.０６ｇ得た。再結晶により 、ｅｅ１００％の純粋な鏡像体を約２５ｇずつ得た。即ち、この方法により、全 体で０.２５ｇの(−)−鏡像体種結晶を用いることによって、単一の鏡像体(−) ラクタムを２５ｇ得た。 上記の方法によっておこなったエントレインメントの結果を以下の表にまとめ て示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ポッター，ジェラード・アンドリュー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク（番地の 表示なし） カイロサイエンス・リミテッ ド内 (72)発明者 テイラー，スティーブン・ジョン・クリフ ォード イギリス、シービー７・４エムティ、ケン ブリッジシャー、イーライ、ケンブリッ ジ・ロード52番 (72)発明者 アジャー，ブライアン・マイケル イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク（番地の 表示なし） カイロサイエンス・リミテッ ド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ラクタムもしくはその誘導体の過飽和溶液にその鏡像体を結晶種として添 加することを含む、二環式ラクタム２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エ ン−３−オンの鏡像体またはその誘導体の入手法。 ２．溶媒がエーテルである請求項１記載の方法。 ３．添加溶媒、特にアルコールまたはアミドを用いる請求項１または２記載の 方法。 ４．再結晶処理を含む、ラクタム２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エ ン−３−オンの鏡像体またはその誘導体の混合物のうちの１種の鏡像体過剰率を 高める方法。 ５．単一鏡像体の種結晶を用いるラセミ化ラクタムの結晶化による事前のエン トレインメントを含む請求項４記載の方法。 ６．エントレインメントが請求項１から３いずれかに記載の方法である請求項 ５記載の方法。 ７．ラクタムの事前の不斉合成を含む請求項４記載の方法。 ８．ラクタム自体を使用する請求項１から７いずれかに記載の方法。