JP2648013B2 - キラル化合物 - Google Patents
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- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
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- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗−ウイルス剤の合成において中間体とし
ての有用性を有するキラル化合物およびその製造方法に
関する。
ての有用性を有するキラル化合物およびその製造方法に
関する。
（従来の技術） 種々の９−置換プリンは、抗−ウイルス剤および抗−
腫瘍剤として知られている。AZTとして知られている、
このような化合物の１つは、AIDSの治療に使用されてき
た。より近年の例としては、欧州特許出願公開EP−Ａ−
4268672号、米国特許US−Ａ−4742064号および英国特許
出願公開GB−Ａ−2217320号に開示されており、それら
には、詳細な説明によって、カルボビア（Carbovir）
（炭素環式２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シグアノシン）として知られている化合物が開示されて
いる。このようなクラル化合物のエナンチオマーが異な
る活性を有することは驚くことではない。
腫瘍剤として知られている。AZTとして知られている、
このような化合物の１つは、AIDSの治療に使用されてき
た。より近年の例としては、欧州特許出願公開EP−Ａ−
4268672号、米国特許US−Ａ−4742064号および英国特許
出願公開GB−Ａ−2217320号に開示されており、それら
には、詳細な説明によって、カルボビア（Carbovir）
（炭素環式２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シグアノシン）として知られている化合物が開示されて
いる。このようなクラル化合物のエナンチオマーが異な
る活性を有することは驚くことではない。
カルボビアおよび公知の類似化合物は、公知のγ−ラ
クタム、２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オン、すなわち式［Ｉ］： ［式中、Ｘは、−CH2−であり、−Ｙ−Ｚ−は、−CH＝C
H−であり、Rnは、存在しない］ で示される化合物から製造される。従来技術は、この最
終生成物または如何なる中間体もしくは出発物質が公知
の方法によって分解され得ること、および該生成物のラ
セミ混合物がキラル的に純粋な化合物に酵素的に転換さ
れ得ることを示唆している。このγ−ラクタムは、シク
ロペンタジエンをシアン化トシルと反応させることによ
って製造することができる。
クタム、２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オン、すなわち式［Ｉ］： ［式中、Ｘは、−CH2−であり、−Ｙ−Ｚ−は、−CH＝C
H−であり、Rnは、存在しない］ で示される化合物から製造される。従来技術は、この最
終生成物または如何なる中間体もしくは出発物質が公知
の方法によって分解され得ること、および該生成物のラ
セミ混合物がキラル的に純粋な化合物に酵素的に転換さ
れ得ることを示唆している。このγ−ラクタムは、シク
ロペンタジエンをシアン化トシルと反応させることによ
って製造することができる。
アール・ディー・アラン（R.D.Allan）らのヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Ph
armacol.）122（1986）339−348には、式［II］： ［式中、−Ｘ−は、−CH2−であり、−Ｙ−Ｚ−は、−C
H＝CH−であり、R1およびR2はＨである］ で示される化合物を含む、分解および未分解の一連のGA
BA類似物が開示されている。特に、（＋）−1R,4R−ア
ミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸が、その
活性は構造異性体１−エンの活性よりも非常に低いけれ
ども、開示されている。
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Ph
armacol.）122（1986）339−348には、式［II］： ［式中、−Ｘ−は、−CH2−であり、−Ｙ−Ｚ−は、−C
H＝CH−であり、R1およびR2はＨである］ で示される化合物を含む、分解および未分解の一連のGA
BA類似物が開示されている。特に、（＋）−1R,4R−ア
ミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸が、その
活性は構造異性体１−エンの活性よりも非常に低いけれ
ども、開示されている。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、式［Ｉ］で示されるγ−ラクタムと反応し
て、該ラクタムの単一のエナンチオマーを得ることがで
きるラクタマーゼおよびエナンチオマー形の対応する式
［II］で示される開環化合物の驚くべき発見に基づく。
このエナンチオマーは、新規な化合物であり、所望のカ
ルボビア（Carbovir）のエナンチオマーまたは医薬的に
活性な類似物の優れたシントンズ（synthons）である。
て、該ラクタムの単一のエナンチオマーを得ることがで
きるラクタマーゼおよびエナンチオマー形の対応する式
［II］で示される開環化合物の驚くべき発見に基づく。
このエナンチオマーは、新規な化合物であり、所望のカ
ルボビア（Carbovir）のエナンチオマーまたは医薬的に
活性な類似物の優れたシントンズ（synthons）である。
本発明の化合物において、Ｘは、−CH2−、−（CH2）
２−、−Ｑ−、−CH2−Ｑ−または−Ｑ−CH2−であり、
Ｑは、ヘテロ原子（NHを含む）であり;YおよびＺは、独
立して、−CH2−、およびヘテロ原子（NHを含む）であ
るか、または−Ｙ−Ｚ−が−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−もし
くは−Ｎ＝CH−であるかのいずれかであり;Rnは、存在
しないか、またはX,Y,Z−含有環上の利用可能な位置に
存在する１またはそれ以上の独立的に選択される置換基
である。R1は、Ｈまたはアルキルであり;R2は、Ｈまた
は保護基である。
２−、−Ｑ−、−CH2−Ｑ−または−Ｑ−CH2−であり、
Ｑは、ヘテロ原子（NHを含む）であり;YおよびＺは、独
立して、−CH2−、およびヘテロ原子（NHを含む）であ
るか、または−Ｙ−Ｚ−が−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−もし
くは−Ｎ＝CH−であるかのいずれかであり;Rnは、存在
しないか、またはX,Y,Z−含有環上の利用可能な位置に
存在する１またはそれ以上の独立的に選択される置換基
である。R1は、Ｈまたはアルキルであり;R2は、Ｈまた
は保護基である。
（＋）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カ
ルボン酸は公知であるけれども、本発明は新規な利用
性、すなわち、式［II］で示される他の化合物、例えば
シントン（synthon）への転換を提供するものである。
ルボン酸は公知であるけれども、本発明は新規な利用
性、すなわち、式［II］で示される他の化合物、例えば
シントン（synthon）への転換を提供するものである。
（課題を解決するための手段） 式［Ｉ］で示される不飽和ラクタム（−Ｙ−Ｚ−は、
−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−または−Ｎ＝CH−を表す）は、
一般的に公知の方法によって、式［III］： で示される対応する化合物をシアン化トシルまたはイソ
シアン酸クロロスルホニルと反応させることからなるデ
ィールス−アルダー反応によって製造することができ
る。Ｘの性質によって、式［III］で示される化合物
は、様々であり、例えば、シクロペンタジエン、1,3−
シクロヘキサジエン、フラン、ピロールまたは1,2−ジ
ヒドロピリジンである。
−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−または−Ｎ＝CH−を表す）は、
一般的に公知の方法によって、式［III］： で示される対応する化合物をシアン化トシルまたはイソ
シアン酸クロロスルホニルと反応させることからなるデ
ィールス−アルダー反応によって製造することができ
る。Ｘの性質によって、式［III］で示される化合物
は、様々であり、例えば、シクロペンタジエン、1,3−
シクロヘキサジエン、フラン、ピロールまたは1,2−ジ
ヒドロピリジンである。
公知の方法で、式［Ｉ］で示される不飽和ラクタム
を、必要に応じて影響されやすい基を同時保護（concom
itant protectino）しながら、還元して、式［Ｉ］で示
される飽和ラクタムを得ることができる。不飽和ラクタ
ムは、１またはそれ以上の置換基Ｒを有する本発明の化
合物の製造にも利用することができる。
を、必要に応じて影響されやすい基を同時保護（concom
itant protectino）しながら、還元して、式［Ｉ］で示
される飽和ラクタムを得ることができる。不飽和ラクタ
ムは、１またはそれ以上の置換基Ｒを有する本発明の化
合物の製造にも利用することができる。
Rnは、ラクタマーゼ反応に妨害されない１つまたは複
数の置換基であってよい;Rの例としては（存在する場
合）、メチル、エチル、ｎ−ブチル、OH、Cl、Br、Ｆ、
CF3およびアジドが挙げられる。例えば、Ｆまたは他の
ハロゲンは、Ｘの置換基、例えば−CHHal−であり得
る。１つまたは複数の基Ｒ中の合計炭素原子数は、通
常、８を越えない。ｎは、例えば、１または２である
が、Rnは、好ましくは存在しない。
数の置換基であってよい;Rの例としては（存在する場
合）、メチル、エチル、ｎ−ブチル、OH、Cl、Br、Ｆ、
CF3およびアジドが挙げられる。例えば、Ｆまたは他の
ハロゲンは、Ｘの置換基、例えば−CHHal−であり得
る。１つまたは複数の基Ｒ中の合計炭素原子数は、通
常、８を越えない。ｎは、例えば、１または２である
が、Rnは、好ましくは存在しない。
式［III］で示される化合物は、好ましくは、1,3−シ
クロヘキサジエンであり、最も好ましくは、（対称的
な）５員化合物である。Ｘは、好ましくは、−CH2−で
ある。式［Ｉ］で示される化合物の詳しい例としては、
以下ものが挙げられる。
クロヘキサジエンであり、最も好ましくは、（対称的
な）５員化合物である。Ｘは、好ましくは、−CH2−で
ある。式［Ｉ］で示される化合物の詳しい例としては、
以下ものが挙げられる。
他の化合物は、PCT/GB90/00574に挙げられている。
生物学的起源物質を式［Ｉ］で示されるγ−ラクタム
と選択的に反応させて、良好な収率で所望の生成物が得
られるであろうということは、驚くべきことである。こ
の物質は、便宜のために、本明細書ではラクタマーゼと
記載する。
と選択的に反応させて、良好な収率で所望の生成物が得
られるであろうということは、驚くべきことである。こ
の物質は、便宜のために、本明細書ではラクタマーゼと
記載する。
適切な活性は、シウドモナス属（Pseudomonas）、ア
ルカリゲネス属（Alcalignes）、アースロバクター属
（Arthrobacter）、ブレビバクテリウム属（Brevibacte
rium）、ノカルジア属（Nocardia）、ロドコッカス属
（Rhodococcus）およびコリネバクテリウム属（Coryneb
acterium）のある新規な野生型単離体に存在するもので
あるが、これらの属の単離体に限定されるものではな
い。これらの活性に関する選択は、１またはそれ以上の
Ｎ−アシル置換基を含有する化合物の存在下で行うこと
ができる。必要な場合、活性の高められたレベルは、こ
のような化合物の存在下での細胞の増殖によって生じ得
る。適切な活性の詳細な例は、唯一の菌株ENZA−20およ
びロドコッカス・エス・ピー（Rhodococcus sp）ENZA−
１の細胞中で最高に活性を生じるものであり、後者は、
Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンまたはＮ−アセチ
ル−D,L−フェニルアラニンの存在下、適切な培地中で
培養した場合である。
ルカリゲネス属（Alcalignes）、アースロバクター属
（Arthrobacter）、ブレビバクテリウム属（Brevibacte
rium）、ノカルジア属（Nocardia）、ロドコッカス属
（Rhodococcus）およびコリネバクテリウム属（Coryneb
acterium）のある新規な野生型単離体に存在するもので
あるが、これらの属の単離体に限定されるものではな
い。これらの活性に関する選択は、１またはそれ以上の
Ｎ−アシル置換基を含有する化合物の存在下で行うこと
ができる。必要な場合、活性の高められたレベルは、こ
のような化合物の存在下での細胞の増殖によって生じ得
る。適切な活性の詳細な例は、唯一の菌株ENZA−20およ
びロドコッカス・エス・ピー（Rhodococcus sp）ENZA−
１の細胞中で最高に活性を生じるものであり、後者は、
Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンまたはＮ−アセチ
ル−D,L−フェニルアラニンの存在下、適切な培地中で
培養した場合である。
炭素およびエネルギーの唯一の供給源としてＮ−アセ
チル−Ｌ−フェニルアラニンを含有する無機塩類培地中
での集積培養によって、ロドコッカス・エス・ピー（Rh
odococcus sp）ENZA−１を土壌試料から単離した。この
単離体を1989年10月17日に、アバディーンのNCIMBに寄
託した。受託番号は、NCIMB 40213である。
チル−Ｌ−フェニルアラニンを含有する無機塩類培地中
での集積培養によって、ロドコッカス・エス・ピー（Rh
odococcus sp）ENZA−１を土壌試料から単離した。この
単離体を1989年10月17日に、アバディーンのNCIMBに寄
託した。受託番号は、NCIMB 40213である。
汚水試料からENZA−20を得、これを1990年１月16日
に、NCIMBに寄託した。受託番号は、NCIMB 40249であ
る。
に、NCIMBに寄託した。受託番号は、NCIMB 40249であ
る。
新規な微生物は、いわゆる２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタ−５−エン−３−オンおよび（−）−４−ア
ミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸のエナン
チオマーの立体選択的形態を生じる能力を有する。この
寄託された微生物は、改良効果を得るために、所望によ
って、慣用の突然変異誘発性／選択方法を行ってもよ
い。
1］ヘプタ−５−エン−３−オンおよび（−）−４−ア
ミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸のエナン
チオマーの立体選択的形態を生じる能力を有する。この
寄託された微生物は、改良効果を得るために、所望によ
って、慣用の突然変異誘発性／選択方法を行ってもよ
い。
ラクタマーゼ活性を有する物質とラクタムの反応によ
って、必要または所望に応じて、未反応ラクタムとの混
合物から分離することができる式［II］で示される化合
物を得る。所望により、この生成物（R2＝Ｈ）を無水酢
酸のようなアシル化剤と反応させて、対応する化合物
（II:R2＝アシル）を得ることができる。所望により、
例えば、CH2Ar、COOalk、CONHalk、SO2alk、Si（alk）
３、CHOおよびCOalk（alkは、最も広範な意味でアルキ
ルを表す）のような他の慣用のＮ−保護基を導入するこ
とができる。
って、必要または所望に応じて、未反応ラクタムとの混
合物から分離することができる式［II］で示される化合
物を得る。所望により、この生成物（R2＝Ｈ）を無水酢
酸のようなアシル化剤と反応させて、対応する化合物
（II:R2＝アシル）を得ることができる。所望により、
例えば、CH2Ar、COOalk、CONHalk、SO2alk、Si（alk）
３、CHOおよびCOalk（alkは、最も広範な意味でアルキ
ルを表す）のような他の慣用のＮ−保護基を導入するこ
とができる。
水の存在下でラクタマーゼ反応を行うと、R1はＨであ
る。他方、求核試薬を用いて、アルキルまたは他の基R1
を直接導入することもできる。例えば、求核試薬は、メ
タノールである。
る。他方、求核試薬を用いて、アルキルまたは他の基R1
を直接導入することもできる。例えば、求核試薬は、メ
タノールである。
（−）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カ
ルボン酸および式［II］で示される他のシス化合物は、
しばしばこの方法の生成物である。所望により、ラセミ
体シスアミノ酸をラセミ体シス／トランスアミノ酸に転
換し、次いで、これをエステル化し、分離し易くする。
いわゆる（＋）−トランスエスルを単離してもよい。
ルボン酸および式［II］で示される他のシス化合物は、
しばしばこの方法の生成物である。所望により、ラセミ
体シスアミノ酸をラセミ体シス／トランスアミノ酸に転
換し、次いで、これをエステル化し、分離し易くする。
いわゆる（＋）−トランスエスルを単離してもよい。
アミノ酸［II］の他の合成は、キラル求核試薬（例え
ば、アミンまたはアルコール）によるラセミ体ラクタム
［Ｉ］の開裂によるものである。この開裂は、エナンチ
オ選択性を示し、得られたジアステレオ異性体を分別晶
出によって分離することができる。酸加水分解（必要で
ある場合）によって、遊離アミノ酸が遊離する。
ば、アミンまたはアルコール）によるラセミ体ラクタム
［Ｉ］の開裂によるものである。この開裂は、エナンチ
オ選択性を示し、得られたジアステレオ異性体を分別晶
出によって分離することができる。酸加水分解（必要で
ある場合）によって、遊離アミノ酸が遊離する。
さらに他の合成は、二重結合上のエナンチオ選択反応
からなる。可能な例は、 （ｉ） 非対称ヒドロホウ素化［エイチ・シー・ブラウ
ン（H.C.Brown）によって提唱された］、 （ii） 触媒化非対称ジヒドロキシル化［ビー・シャー
プレス（B.Sharples）］、 （iii） ビナフチルロジウム／ルテニウム−触媒化二
重結合置換［ノヨリ（Noyori）；このような方法はトン
の規模のメントール製造において使用される］ である。
からなる。可能な例は、 （ｉ） 非対称ヒドロホウ素化［エイチ・シー・ブラウ
ン（H.C.Brown）によって提唱された］、 （ii） 触媒化非対称ジヒドロキシル化［ビー・シャー
プレス（B.Sharples）］、 （iii） ビナフチルロジウム／ルテニウム−触媒化二
重結合置換［ノヨリ（Noyori）；このような方法はトン
の規模のメントール製造において使用される］ である。
各々の場合、未反応ラクタムを回収するか、または官
能生成物を用いてキラル薬剤への経路を進めることがで
きる。
能生成物を用いてキラル薬剤への経路を進めることがで
きる。
また、本発明のキラル生成物への他の経路は、キラル
ルイス酸触媒またはシアン化トシルの代わりにキラルジ
エノフィルによるディールス−アルダー付加を行うこと
からなる。経済的には、キラル触媒の利用が好ましい。
ラセミ体から可能であるよりも高収率の純粋な（−）−
ラクタムを得るために、得られた光学的に富んでいるラ
クタムに新規な生体内変化方法を行うことができる。
ルイス酸触媒またはシアン化トシルの代わりにキラルジ
エノフィルによるディールス−アルダー付加を行うこと
からなる。経済的には、キラル触媒の利用が好ましい。
ラセミ体から可能であるよりも高収率の純粋な（−）−
ラクタムを得るために、得られた光学的に富んでいるラ
クタムに新規な生体内変化方法を行うことができる。
ラクタム［Ｉ］の光学異性体は、ラセミ体よりも高い
融点を有しており、従って、高い格子エネルギーを有し
ている。したがって、エナンチオマーは、接種したもの
よりもエナンチオマーを回収することができるので、優
先晶出法（飛沫同伴）によって、すなわち、純粋なエナ
ンチオマーを有する適切な溶媒中にラセミ体の過飽和水
溶液を接種することによって得ることができる。
融点を有しており、従って、高い格子エネルギーを有し
ている。したがって、エナンチオマーは、接種したもの
よりもエナンチオマーを回収することができるので、優
先晶出法（飛沫同伴）によって、すなわち、純粋なエナ
ンチオマーを有する適切な溶媒中にラセミ体の過飽和水
溶液を接種することによって得ることができる。
以下の実施例によって、本発明を説明する。
（実施例） 実施例１ 細胞の調製 KH2PO4（7gl-1）、Na2HPO4（2gl-1）、MgSO4（0.4gl
-1）、NaCl（2gl-1）、CaCl2・6H2O（0.01gl-1）、FeCl
3・7H2O（0.08gl-1）、ZnSO4・7H2O（0.0001gl-1）、
（NH4）2SO4（2gl-1）、酵母抽出液（1gl-1）およびグ
ルコース（10gl-1）を含有する培地中でロドコッカス・
エス・ピー（Rhodococcus sp）ENZA−１を増殖させた。
この培地を5M NaOHでpH7.0に調節し、121℃で20分間、
圧力滅菌することによって滅菌した。pH7のＮ−アセチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンを濾過器滅菌し、冷却した培
地に添加して、最終濃度10gl-1を得た。この培地を５
の振盪フラスコ内で１に、500mlの振盪フラスコ内で1
00mlに分布させた。ENZA−１の斜面培養物からのループ
フルを上記培地100ml中に接種し、24時間、200rpmで振
盪しながら、30℃で増殖させた。次いで、５の振盪フ
ラスコにシード培養物50mlを接種し、同一条件下で増殖
させた。次いで、全培養物を48時間増殖させた後、遠心
分離によって収穫し、細胞ペーストを、使用するまで−
20℃で貯蔵した。
-1）、NaCl（2gl-1）、CaCl2・6H2O（0.01gl-1）、FeCl
3・7H2O（0.08gl-1）、ZnSO4・7H2O（0.0001gl-1）、
（NH4）2SO4（2gl-1）、酵母抽出液（1gl-1）およびグ
ルコース（10gl-1）を含有する培地中でロドコッカス・
エス・ピー（Rhodococcus sp）ENZA−１を増殖させた。
この培地を5M NaOHでpH7.0に調節し、121℃で20分間、
圧力滅菌することによって滅菌した。pH7のＮ−アセチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンを濾過器滅菌し、冷却した培
地に添加して、最終濃度10gl-1を得た。この培地を５
の振盪フラスコ内で１に、500mlの振盪フラスコ内で1
00mlに分布させた。ENZA−１の斜面培養物からのループ
フルを上記培地100ml中に接種し、24時間、200rpmで振
盪しながら、30℃で増殖させた。次いで、５の振盪フ
ラスコにシード培養物50mlを接種し、同一条件下で増殖
させた。次いで、全培養物を48時間増殖させた後、遠心
分離によって収穫し、細胞ペーストを、使用するまで−
20℃で貯蔵した。
触媒の調製 解凍の後、pH7のリン酸塩緩衝溶液（0.1M、3.5ml）に
ロドコッカス・エス・ピー（Rhodococcus sp）ENZA−１
細胞ペースト（1.50g）を懸濁させた。次いで、細胞の
懸濁液を音波処理によって崩壊させて、本質的に細胞不
含の抽出液を得た。
ロドコッカス・エス・ピー（Rhodococcus sp）ENZA−１
細胞ペースト（1.50g）を懸濁させた。次いで、細胞の
懸濁液を音波処理によって崩壊させて、本質的に細胞不
含の抽出液を得た。
（＋）−ラクタムおよび（−）−アミノ酸の調製 ラセミ体ラクタム、２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプ
タ−５−エン−３−オン（218ml、２ミリモル）を、pH7
のリン酸塩緩衝溶液（0.1M、5.0ml）に溶解し、細胞不
含抽出液0.5mlを添加した。次いで、得られた混合物
を、14日間、振盪しながら、30℃で接種した。
タ−５−エン−３−オン（218ml、２ミリモル）を、pH7
のリン酸塩緩衝溶液（0.1M、5.0ml）に溶解し、細胞不
含抽出液0.5mlを添加した。次いで、得られた混合物
を、14日間、振盪しながら、30℃で接種した。
（＋）−ラクタムの単離 上記で調製した反応混合物をジクロロメタン（３×25
ml）で抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。濾過
の後、この有機層を、減圧下、30℃で回転蒸発によって
濃縮して、白色固形物（110mg）を得、これを、移動相
としてジエチルエーテルの存在下、シリカ（5g）上でク
ロマトグラフィーによって分別して、（＋）−ラクタム
（97mg、0.9ミリモル;88％e.e.）を得た。
ml）で抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。濾過
の後、この有機層を、減圧下、30℃で回転蒸発によって
濃縮して、白色固形物（110mg）を得、これを、移動相
としてジエチルエーテルの存在下、シリカ（5g）上でク
ロマトグラフィーによって分別して、（＋）−ラクタム
（97mg、0.9ミリモル;88％e.e.）を得た。
（−）−アミノサンの誘導および（−）−エステル／ア
ミドの単離 反応混合物をジクロロメタン抽出物から得た水性相
を、希HCl（1M）でpH1に酸性化し、次いで、減圧下、35
℃で、回転蒸発によって濃縮してほとんど乾燥状態にし
た。次いで、得られた油状物を、ディーン−スターク装
置中で１時間、ベンゼン（25ml）と一緒に還流して、水
を除去した。次いで、得られた混合物を、減圧下、35℃
で、回転蒸発によって濃縮して、茶色の固形物を得、こ
れを乾燥メタノール（25ml）と一緒に５時間還流した。
次いで、得られた溶液を濾過し、減圧下、35℃で蒸発乾
固させた。乾燥ピリジン（10ml）を添加し、溶液を氷浴
中で冷却した。この時点で、攪拌しながら、無水酢酸
（5ml）を滴下し、混合物を室温に温めた。さらに２時
間攪拌した後、この溶液を、減圧下、35℃で、蒸発によ
って濃縮した。次いで、得られた油状物をジクロロメタ
ン（150ml）中に取り、水（30ml）、NaHCO3飽和水溶液
（２×30ml）、希KCl（0.1M、２×30ml）および食塩水
（30ml）で連続して洗浄し、この時点で、この溶液を無
水MgSO4で乾燥させた。その後、この溶液を減圧下、35
℃で蒸発によって濃縮し、組成物:CH2Cl2/（CH3）2CO 8
0:20を有する移動相の存在下、シリカ（10g）上でクロ
マトグラフィーによって分別して、（−）−エステル／
アミド（II:X＝CH2;−Ｙ−Ｚ−＝−CH＝CH−;R1＝CH3;R
2＝Ac）を得た（128mg、0.7ミリモル;81％e.e.）。
ミドの単離 反応混合物をジクロロメタン抽出物から得た水性相
を、希HCl（1M）でpH1に酸性化し、次いで、減圧下、35
℃で、回転蒸発によって濃縮してほとんど乾燥状態にし
た。次いで、得られた油状物を、ディーン−スターク装
置中で１時間、ベンゼン（25ml）と一緒に還流して、水
を除去した。次いで、得られた混合物を、減圧下、35℃
で、回転蒸発によって濃縮して、茶色の固形物を得、こ
れを乾燥メタノール（25ml）と一緒に５時間還流した。
次いで、得られた溶液を濾過し、減圧下、35℃で蒸発乾
固させた。乾燥ピリジン（10ml）を添加し、溶液を氷浴
中で冷却した。この時点で、攪拌しながら、無水酢酸
（5ml）を滴下し、混合物を室温に温めた。さらに２時
間攪拌した後、この溶液を、減圧下、35℃で、蒸発によ
って濃縮した。次いで、得られた油状物をジクロロメタ
ン（150ml）中に取り、水（30ml）、NaHCO3飽和水溶液
（２×30ml）、希KCl（0.1M、２×30ml）および食塩水
（30ml）で連続して洗浄し、この時点で、この溶液を無
水MgSO4で乾燥させた。その後、この溶液を減圧下、35
℃で蒸発によって濃縮し、組成物:CH2Cl2/（CH3）2CO 8
0:20を有する移動相の存在下、シリカ（10g）上でクロ
マトグラフィーによって分別して、（−）−エステル／
アミド（II:X＝CH2;−Ｙ−Ｚ−＝−CH＝CH−;R1＝CH3;R
2＝Ac）を得た（128mg、0.7ミリモル;81％e.e.）。
実施例２ 単離体ENZA−20を用いた以外は、実施例１の方法を繰
り返し行った。細胞調製において、Ｎ−アセチル−Ｌ−
フェニルアラニンの存在下における増殖は、必要なかっ
た。アセミ体ラクタムとの反応による生成物は、（−）
−ラクタムおよび（＋）−アミノ酸であった。（−）−
ラクタムは、＞98％e.e.を有していた。（＋）−エステ
ル／アミドが単離された。
り返し行った。細胞調製において、Ｎ−アセチル−Ｌ−
フェニルアラニンの存在下における増殖は、必要なかっ
た。アセミ体ラクタムとの反応による生成物は、（−）
−ラクタムおよび（＋）−アミノ酸であった。（−）−
ラクタムは、＞98％e.e.を有していた。（＋）−エステ
ル／アミドが単離された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 9/86 Ｃ１２Ｎ 9/86 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 スタンリィ・マイケル・ロバーツ イギリス国デボン、イーエックス６ ８ エヌエイチ、ケントン、スリッタークー ム・レイン、クーム・コテージ（番地の 表示なし) (56)参考文献 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ，24（４）（1989），Ｐ．415 −420 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｔｅｓ，27（12) （1988），Ｐ．2839−2841 Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，32（11) （1979），Ｐ．2517−2521
Claims (11)
- 【請求項１】少なくとも他のエナンチオマーを実質的に
含まない２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オンのエナンチオマー。 - 【請求項２】少なくとも88％のエナンチオマー過剰率の
２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−オ
ンである請求項１記載のエナンチオマー。 - 【請求項３】少なくとも88％のエナンチオマー過剰率の
（＋）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オンである請求項１記載のエナンチオマー。 - 【請求項４】98％を越えるエナンチオマー過剰率の
（−）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オンである請求項１記載のエナンチオマー。 - 【請求項５】請求項１〜４いずれか１項記載のエナンチ
オマーおよび４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−
カルボン酸の反対のエナンチオマーまたはそのアルキル
エステルの混合物。 - 【請求項６】２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−
エン−３−オンのエナンチオマーの混合物を、２−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−オンのエナ
ンチオマーのうちの１つのエナンチオマーとの立体特異
的反応能を有するラクタマーゼ活性を有する酵素と反応
させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記
載のエナンチオマーの製造方法。 - 【請求項７】酵素が、請求項５記載の混合物を形成する
ためのラセミ体２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５
−エン−３−オンの立体選択的反応能を有する請求項６
記載の製造方法。 - 【請求項８】２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−
エン−３−オンのエナンチオマーの混合物を、請求項６
または７記載のラクタマーゼ活性を有する微生物と反応
させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記
載のエナンチオマーの製造方法。 - 【請求項９】微生物がNCIMB 40213として寄託されたも
のまたはその突然変異体の特徴を有する請求項８記載の
製造方法。 - 【請求項１０】微生物がNCIMB 40249として寄託された
ものまたはその突然変異体の特徴を有する請求項８記載
の製造方法。 - 【請求項１１】求核試薬の存在下で行われ、これによっ
てアルキルエステルが形成される請求項５記載の混合物
を製造するための請求項６または８記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
| GB898923278A GB8923278D0 (en) | 1989-10-16 | 1989-10-16 | Chiral compounds |
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| GB8923278.2 | 1990-01-17 | ||
| GB909000995A GB9000995D0 (en) | 1990-01-17 | 1990-01-17 | Chiral compounds |
| GB8924209.3 | 1990-01-17 | ||
| GB9000995.2 | 1990-01-17 |
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|---|---|
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| ES (1) | ES2067693T3 (ja) |
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