JP3650648B2 - エナンチオマー純粋なラクタムの製法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、式I:
【0002】
【化2】
【0003】
[式中、R1及びR2は、独立して、H、置換又は非置換のC1〜C4−アルキル基、置換又は非置換のC2〜C4−アルケニル基、置換又は非置換のアリール基又は(CH2)n−COOHを表し、ここで、n=0、1、2、3であり、Xは、1、2、3、4、5の数である]のエナンチオマー純粋なラクタムを製造する方法に関する。
【0004】
【従来の技術】
欧州特許(EP)第424064号明細書には、微生物を用いるラクタムの立体選択的分解が記載されている。この方法では、それぞれ一つのエナンチオマーを相当するアミノ酸に加水分解する2種の異なる微生物が使用される。しかしながら、この方法は、基質として特定の二環式ラクタムに限定され、従って広範には使用できない欠点を有する。
【0005】
更に、ドイツ特許(DE)第2157171号明細書からは、ラセミ性α−アミノ−ε−カプロラクタムから光学的に純粋なリジンが製造される方法が公知である。ここで使用されている菌株もしくはこの菌株から単離された酵素L−α−アミノ−ε−カプロラクタム−ヒドロラーゼの基質スペクトルは、極めて狭い。その記載から、構造的に非常に類似の化合物、例えば、ε−カプロラクタム、 δーバレロラクタム、α−ブチロラクタム、α−アミノカルボン酸又はD−及びL−ピロリドンカルボン酸の環状オリゴマーは加水分解されないことが確認される(ドイツ特許第2157171号、18頁、基質特異性)。この規則の唯一の例外は、欧州特許第357029号明細書及びT.フクムラ(Fukumura)のPlant & Cell Physiol.18:1173ー1176(1977)に記載のようなα−アミノ−置換δーバレロラクタムの変換である。従って、この方法は、広い用途にも好適ではなく、もっぱらそこに記載の反応のためにだけ使用できる。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
従って、前記の構造的制限を有せず、式Iのエナンチオマー純粋なラクタムを良好な収率で製造することのできるエナンチオマー純粋なラクタムの製法を提供する課題が存在した。
【0007】
【課題を解決するための手段】
式Iのラセミ体から、式I:
【0008】
【化3】
【0009】
[式中、R1及びR2は、独立して、H、置換又は非置換のC1〜C4−アルキル基、置換又は非置換のC2〜C4−アルケニル基、置換又は非置換のアリール基又は(CH2)n−COOHを表し、ここで、n=0、1、2、3であり、Xは、1、2、3、4、5の数である]のエナンチオマー純粋なラクタムを製造する方法が発見され、これは、Iのエナンチオマーを選択的に変換する生体触媒を、Iのラセミ混合物に作用させ、生じた生成物から変換されなかったエナンチオマーを単離することよりなる。
【0010】
本発明の方法のために、式Iのラセミ性ラクタムのうち、C−原子4、5または6の環の大きさ(X=2、3又は4)を有し、1個以外の全ての置換基R1及びR2がHであり、1個の置換基が前記のものの1つを表すものを使用するのが有利である。
【0011】
これらラクタムのうちで、Hとは異なる特有の置換基R1がメチル又はビニルであるものが、特に有利である。
【0012】
本発明の方法のために、生体触媒としては、式Iで示されている化合物の一つのエナンチオマーのみを変換するが、他のエナンチオマーには影響しない特性を有する微生物が好適である。このような微生物は、容易に慣用法で、例えば、土壌試料から単離でき、この際、この方法の一つは、実施例1に記載されている。
【0013】
有利な微生物は、真菌類及び細菌類である。特に、シュードモナス(Pseudomonas)およびロドコッカス(Rhodococcus)属のものが有利である。一つの又は他のエナンチオマーを選択的に加水分解する微生物の代表的なものとして、次の菌株をドイツ微生物寄託局DSMに1994年2月28日に寄託した:
Lu 8676(ロドコッカス エリスロポリス;R.erithropolis): DSM 9002
Lu 8745(シュードモナス アエルギノサ;P.aeruginosa): DSM 9001。
【0014】
これら寄託菌株のエナンチオマー選択性は、後の実施例に詳述されている。
【0015】
もう一つの好適な微生物は、シュードモナス アエルギノサとして分類されるLu 8744である。
【0016】
ラクタムの立体選択的な分解のためには、原則的に、一つのエナンチオマーを相当するアミノ酸に分解するが、他のエナンチオマーには影響しない酵素だけが必要である。この理由から、本発明の方法のための生体触媒としては、微生物完全体以外に、これからの抽出物又は単離された酵素を使用することもできる。
【0017】
生体触媒は、そのものとして又は不動化された形、例えば担体固定された形で使用することができる。
【0018】
生体触媒を用いて選択的にラセミ体の一つのエナンチオマーが加水分解された後に、生成物混合物は、一つのアミノ酸のエナンチオマー及び一つのラクタムのエナンチオマーからなる。
【0019】
このような反応生成物は、成分の異なる物理−化学的パラメータに基づき、容易に慣用の方法で分離することができる。
【0020】
このためには、例えば、蒸留、抽出、結晶化又はクロマトグラフィ法、例えばイオン交換クロマトグラフィが好適である。
【0021】
むしろ、 変換されなかったラクタムのエナンチオマーだけが検出可能であり、他のエナンチオマーは、明らかに更に分解される。
【0022】
生体触媒とラセミ体の反応は、一般に、0〜50、有利に20〜40℃の温度で行われる。
【0023】
微生物完全体を生体触媒として使用する場合には、変換すべきラクタムが添加される栄養培地中で操作するのが有利である。
【0024】
栄養培地中のラクタムの濃度は、一般に、栄養溶液1リットル当たりラクタム1〜100gである。
【0025】
生体触媒として、相応する微生物からの酵素抽出物又は精製酵素を使用する場合には、水溶液中又は有機溶剤中又はこれら双方の混合物中でのラセミ体の変換が推奨される。
【0026】
この変換は、生体触媒がなお高い活性を有するpH−媒体中で実施するのが有利である。これは、一般に、3〜9、有利に4〜8のpH−値の場合である。
【0027】
本発明の方法は、特に、エナンチマー純粋な置換2−ピロリジノン例えば、メチル−又はビニル−置換2−ピロリジノンの製造のために好適である。
【0028】
本発明の方法は、変換すべきラクタムの構造的パラメータに関して、環の大きさ又は置換基の種類及び場所は制限が少ない。
【0029】
本発明のもう一つの課題は、生体触媒により変換されたエナンチオマーを単離し、そのものとして又は再びラクタムに変じた後に使用することである。
【0030】
例えば、ラクタムの(S)−形を生体触媒により選択的に加水分解すると、このラクタムの(R)−形は、不変のまま残り、直接この混合物から単離することができる。
【0031】
加水分解され、相応するエナンチオマー純粋なアミノ酸として存在する(S)−形は、そのもの自体として、又は閉環して(S)−形にした後に使用することができる。
【0032】
エナンチオマー純粋なラクタムは、医薬品−及び植物保護剤分野での作用物質を得るための重要な中間体である。
【0033】
【実施例】
次の実施例につき本発明を更に詳述する。
【0034】
例1
土壌試料からの立体選択的ラクタマーゼ活性を有する菌株の単離
土壌試料各々約2gに、ラクタマーゼ培地30mlを有するエーレンマイヤーフラスコ中で、ラクタム、例えば、ピロリドン2g/lを加え、25℃で、2〜7日間、振動下に恒温保持した。
【0035】
ラクタマーゼ培地:
MgSO4×7H2O 0.5g/l
NaCl 0.05g/l
CaCl2 0.02g/l
微量元素溶液 2ml/l
KH2PO4 1.5g/l
K2HPO4 3.6g/l
グリセリン 5g/l
微量元素溶液:
硫酸鉄(II)−1水和物 200mg/l
硫酸亜鉛(II)−4水和物 10mg/l
塩化マンガン−4水和物 3mg/l
ほう酸 30mg/l
塩化コバルト(II)−6水和物 20mg/l
塩化銅(II)−2水和物 1mg/l
塩化ニッケル(II)−6水和物 2mg/l
モリブデン酸ナトリウム−2水和物 3mg/l
エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA) 500mg/l 。
【0036】
適当な菌株の増殖のために、この培養物各1mlを新しい培地中に接種し、再び数日間振動させ、同じ工程を再度繰り返した。次いで、培養物を増殖培地と同じ組成を有する寒天プレート上に塗布した。このプレートから単一コロニーを取り出し、試験した:
菌株をラクタマーゼ培地中で、ラセミ性ラクタム5−ビニルピロリジノン5g/lと共に2〜7日培養させた。毎日試料を取り出し、光学活性生成物が形成されたか否かを試験した。
【0037】
培養物3mlに酢酸エステル3mlを加え、激しく混合し、相分離の目的で遠心させた。0.2μm−フィルターを通す濾過の後に、酢酸エステル抽出物を直接旋光度測定のために、分光光度計中で使用した。
【0038】
このスクリーニングから合計5個の光学活性生成物を形成する菌株が単離された。2菌株は、右旋性の5−ビニルピロリジノンを産出し、3菌株は左旋性の5−ビニルピロリジノンを産生した。
【0039】
同様に、ラクタマーゼ培地中で菌株を、ラセミ性ラクタム5−メチルピロリジノン5g/lと共に培養し、検査した。右旋性3−メチルピロリジノンを産生する2菌株が単離された。
【0040】
例2
(R,S)−5−ビニルピロリジノンからの(S)−5−ビニルピロリジノン5−ビニルピロリジノン5g/lを有するラクタマーゼ培地25mlに、DSM9002を接種し、30℃で4日間振動させた。この予備培養物を、主培養と同じ培地500mlに接種し、5日間振動下に恒温保持した。
【0041】
細胞を遠心分離し、細胞不含の上澄みを酢酸エステルで12時間連続的に抽出した。酢酸エステル抽出物から溶剤を除くと、5−ビニルピロリジノン1.43gの残分が得られた。単離された生成物の構造をNMRで確認した。
【0042】
生成物に関して次の旋光度が測定された:
[α]D=+27.0(c=1、酢酸エステル)
[α]D=+45.3(c=1、エタノール)
この旋光度を文献データ(英国特許第2133002号、例10)と比較すると、これは、S−エナンチマーであることが明らかとなった。
【0043】
エナンチオマーの割合を測定することは、キラールGCを用いて実施し、98.6%eeのエナンチオマー過剰が得られた(カラム:Cyclodex−β−I/P,50m×0.32mm)。
【0044】
このエナンチオマーは、高収率で得られた。酢酸エステル抽出により、なお少量の有機成分が同伴単離されるが、これは容易に分離可能である。
【0045】
例3
(R,S)−5−ビニルピロリジノンからの(R)−5−ビニルピロリジノンピロリドン2g/lを有するラクタマーゼ培地500mlに、DSM 9001を接種し、30℃で2日間振動させた。次いで、ラセミ性5−ビニルピロリジノン2.5gを添加し、この培養物を更に5日間振動させた。培養を中断させ、例2におけると同様に後処理した。(R)−5−ビニルピロリジノン0.82gの残分が得られた。
【0046】
この生成物は、[α]D=−27.7(c=1、酢酸エステル)の旋光度を有した。
【0047】
例4
種々のラクタム及び酸アミドの立体選択的変換
例1からの菌株を第1表に記載の化合物の1種5g/lを有するラクタマーゼ培地中で2〜7日間培養した。この培養物から 1〜2日の間隔で試料を取り出し、光学活性生成物が生じたか否かを試験した。試料の取得は、例1の記載と同様に行った。
【0048】
Claims (5)
- 生体触媒としてのDSM 9002を用いて、式Iの(S)−エナンチオマーを製造する、請求項1に記載の方法。
- 生体触媒としてのDSM 9001を用いて、式Iの(R)−エナンチオマーを製造する、請求項1に記載の方法。
- (S)−5−ビニルピロリジノンを製造する、請求項2に記載の方法。
- (R)−5−ビニルピロリジノンを製造する、請求項3に記載の方法。
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