JP2003531881A - トラマドールのシストランスジアステレオマーの分離法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トランス(ＲＲ,ＳＳ)およびシス(ＲＳ,ＳＲ)トラマドールの混合物を分離する方法は、古典的な塩分割であって、酒石酸およびその誘導体およびマンデル酸から選択されるキラル分割剤を用いるものを含む。ただし、分割剤は、実質上単一のエナンチオマー、ジ−Ｏ,Ｏ−トルオイル酒石酸ではない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (発明の分野) 本発明は、トラマドールのジアステレオマーの分離法に関する。 (発明の背景) ２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１−(３−メトキシフェニル)シクロヘキサノ
ールは、以下でそれぞれトランストラマドールおよびシストラマドールと呼ぶ、
トランス(ＲＲ,ＳＳ)およびシス(ＲＳ,ＳＲ)ジアステレオマーの混合物として存
在するキラル化合物である。トランスジアステレオマーは、高い効能の鎮痛剤と
して用いられる。 文献においてトランストラマドールおよびシストラマドールの命名法は混乱し
ている場合があり、一般においてはトラマドールの名称は該化合物の実質上純粋
なトランス型を意味するのに用いられるので、さらに混乱する。本出願の文脈に
おいてはしかし、トラマドールのトランス型ならびにトラマドールのシス型およ
びそのエナンチオマーは、以下のスキーム１の１ａから１ｄとして示すものであ
る。

【０００２】 現在、トラマドールは典型的には、以下のスキーム１に示すように３−メトキ
シフェニルマグネシウムブロマイドと２−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキ
サノン(２)のグリニャール反応により調製される。これより、シストラマドール
遊離塩基およびトランストラマドール遊離塩基の混合物が得られる。所望のトラ
ンスジアステレオマーを得るためのこの混合物の分離は、時間のかかる結晶化法
により達成することができる。ＵＳ−Ａ−３８３０９３４においては、ジオキサ
ンがこの分離のために溶媒として選択されている。この方法は、工程に必要な時
間が長いためコストがかかり、高い毒性の溶媒、ジオキサン(ＯＳＨＡによるカ
テゴリー１の発癌物質)の使用は理想的でない。

【０００３】 トランスジアステレオマーを分離する他の方法が文献に開示されている。例え
ば、ＵＳ−Ａ−５４１４１２９では低分子量のアルコール中のグリニャール混合
物からトランストラマドールヒドロクロライドを結晶化している。しかし、この
方法は、不要なシスジアステレオマーを完全に除去するのに、結晶化を数回行わ
なければならない。同様に、ＵＳ−Ａ−５８７４６２０では無水酢酸などの求電
子試薬を用いて選択的にシスジアステレオマーと反応させ、次いで、所望のトラ
ンストラマドールを反応混合物から結晶化している。他の方法がＵＳ−Ａ−５８
７７３５１に開示されており、そこでは、臭化水素水を用いてトランストラマド
ールヒドロブロマイドを選択的に結晶化している。これは次いでヒドロクロライ
ド塩への変換を要する。

【０００４】 本願出願人は、同じく出願中のＷＯ−Ａ−００３２５５４パンフレットに示し
ているように、Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸(ＤＴＴＡ)の実質上単一のエ
ナンチオマーがトラマドールのジアステレオマーを分離するのに有効であり、実
際、全４つの可能なエナンチオマーの混合物からトランストラマドールの単一の
エナンチオマーを分離することができることを見出している。これは、先行文献
で開示されている方法よりも能率がよく、かつ経済的な方法であって、時間のか
かる結晶化によりトランスおよびシストラマドールを初期段階で分離することを
要しない方法を提供するものである。

【０００５】 (発明の概要) 驚くべきことに、Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸が、トラマドールのジア
ステレオマーを分離するのに有効な唯一のキラル分割剤ではないことが今回見出
された。つまり、本発明の一態様によれば、トランス(ＲＲ,ＳＳ)トラマドール
およびシス(ＲＳ,ＳＲ)トラマドールを分離する方法は、古典的な塩分割であっ
て、酒石酸ならびにその誘導体およびマンデル酸から選択されるキラル分割剤、
ただし、該分割剤は実質上単一のエナンチオマー、ジ−Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオ
イル酒石酸ではない、を用いるものを含む。

【０００６】 本発明のさらなる態様によれば、請求項に記載するように、トランストラマド
ールおよびシストラマドールの混合物のジアステレオマー過剰率(ＤＥ)を増す方
法およびトランストラマドールのエナンチオマーを分離する方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、トラマドールの新規ジアステレオマー塩が提
供される。

【０００７】 (発明の記載) トランストラマドールおよびシストラマドールの混合物を分離する方法におい
て、分割剤はラセミ体の形態で用いられても、実質上単一のエナンチオマーの形
態で用いられてもよい。 酒石酸およびその誘導体が本発明において特に有用であることが見出された。
好ましい分割剤には、Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル酒石酸(ＤＢＴＡ)、酒石酸(ＴＡ)お
よびジベンゾイル酒石酸モノ(ジエチルアミド)(ＤＢＴＡＭ)が含まれる。ラセミ
体のＯ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸も、トラマドールのジアステレオマー
を分離するのに有用であり得る。

【０００８】 Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル酒石酸および酒石酸はそれぞれ、トランストラマドール
のエナンチオマーを分離するのに有効であるとして、先行文献に開示されている
。例えば、ＵＳ−Ａ−５７２３６６８は、トランスジアステレオマーを分割する
ためのＬ−(＋)−酒石酸の使用を示す。しかし、ＷＯ−Ａ−００３２５５４に記
載しているように、出願人の試験によれば、ＵＳ−Ａ−５７２３６６８に示され
ている結果は再現されなかった。さらに、ＵＳ−Ａ−３８３０９３４はトランス
トラマドールのための分割剤としてのＯ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の使用
を開示するが、この分割剤または酒石酸のいずれに関しても、それがトランスジ
アステレオマーおよびシスジアステレオマーの混合物を分割するのに有用である
との示唆はない。

【０００９】 本発明に有用な他のキラル酸はマンデル酸(ＭＡＮ)である。マンデル酸を用い
るトランストラマドールのエナンチオマーの分割は、Elsing et al, Arch. Phar
m. (1991) 324,719により最初に開示されているが、用いられる反応条件の詳細
については記載されていない。次いで、Itov et al, Org. Proc. Res. Dev. (20
00) 4: 291-294は、Elsingらの仕事は再現性がないことを報告した。代わりに、
Itovらは、トラマドールエナンチオマーを完全に分離するためにはマンデル酸塩
を形成した後分解し、３回以上塩を再形成しなければならないことを見出した。
これは理想的ではない。加えて、マンデル酸がトラマドールのトランスジアステ
レオマーおよびシスジアステレオマーの分離に有用である可能性があることは示
唆されていない。

【００１０】 用いる分割剤により、異なる結果が得られる。分割剤が酒石酸またはＯ,Ｏ−
ジベンゾイル酒石酸モノ(ジ−エチルアミド)である場合、分割剤がラセミ体形態
で用いられるか、エナンチオマー形態で用いられるかに関わらず、結晶化により
ジアステレオマー塩形態で(＋／−)−トランストラマドールがラセミ体の(＋／
−)−シストラマドールから分離する。酒石酸の場合、経済的理由から、Ｌ−酒
石酸を分割剤として用いることが好ましい。

【００１１】 得られるジアステレオマー塩、またはこの塩を分解して得られるラセミ体のト
ランストラマドール遊離塩基は次いで、常套法のいずれかにより、または以下に
記載する他の分割剤の一つを用いることにより、エナンチオマーのトランストラ
マドールに分離することができる。 これらの分割剤(すなわち、ＴＡおよびＤＢＴＡＭ)のそれぞれは、トランスト
ラマドールおよびシストラマドールの混合物のジアステレオマー過剰率を増すの
にも有用である。

【００１２】 Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸同様、実質上単一のエナンチオマーＯ,Ｏ−
ジベンゾイル酒石酸は、全４つの可能なエナンチオマーの混合物からトランスト
ラマドールの単一エナンチオマーを分離するのに有効である。実質上単一のエナ
ンチオマーＯ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を分割剤として用いる場合、(＋)
−トランストラマドール(スキーム１の１ａ)が他の３つのエナンチオマーから分
離する。実質上単一のエナンチオマーＯ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を分割
剤として用いる場合、(−)−トランストラマドール(スキーム１の１ｂ)が分離す
る。ラセミ体のＯ,Ｏ−ジベンゾイル酒石酸を用いる場合、(＋／−)−トランス
トラマドールが分離する。

【００１３】 マンデル酸は、Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル酒石酸と同様の様式で作用する。ラセミ
体のマンデル酸を用いる場合、結果として、シストラマドールジアステレオマー
からトランストラマドールジアステレオマーが分離する。しかし、マンデル酸の
実質上単一のエナンチオマーのいずれかを用いる場合には、単一のトランストラ
マドールエナンチオマーが、可能な全４つのエナンチオマーから分離し得る。例
えば、分割剤として実質上単一のエナンチオマー(−)マンデル酸を用いると、(
−)トランストラマドール.(−)−マンデル酸塩の沈殿が生じ、母液に反対のトラ
ンスエナンチオマーが残る。本分割により、本レベルの光学純度を得るのに４回
以上の結晶化が必要とされるItovらにより報告されている分割法に比して、２回
の結晶化で、９９％以上のエナンチオマー過剰率でトラマドールを得ることがで
きる。

【００１４】 Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル酒石酸およびマンデル酸のそれぞれの実質上単一のエナ
ンチオマーは、トランストラマドールの単一のエナンチオマーを全４つの可能な
エナンチオマーの混合物から分離するのに有効であるので、これらの分割剤は、
トランストラマドールのエナンチオマーを分離しなければならない方法、例えば
トランスおよびシストラマドールジアステレオマーがこれまで他の方法により分
離されていた方法においてさらに有用である。

【００１５】 本発明によれば、分割剤の組み合わせを用いることも可能であり、例えば、こ
れにより経済的観点において利点が得られる。特に、マンデル酸は、トラマドー
ルジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを分離するのに有用であると
我々が認めている他の分割剤と比較して、相対的に安価な物質である。特に有益
である可能性のある分割剤の一の可能な組み合わせは、Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオ
イル酒石酸の後にマンデル酸を用いるものである。例えば、(＋)−Ｏ,Ｏ−ジ−
ｐ−トルオイル酒石酸を用いてジアステレオマーのトランストラマドールまたは
エナンチオマーのトランストラマドールを分割して、(＋)−トランストラマドー
ル.(＋)−ジトルオイル酒石酸塩の沈殿を得てよい。(−)−トランストラマドー
ルエナンチオマーに富む母液を次いで分留し、次いで(−)−マンデル酸で処理し
て、種晶添加にて(−)−トランストラマドール.(−)−マンデル酸塩を得てもよ
い。分割剤の他の組み合わせも考慮してよい。

【００１６】 分離工程は極めて単純である。典型的な例では、粗ラセミ体トランス／シスト
ラマドール、すなわち他のジアステレオマーが混入したものを、選択した分割剤
と適当な有機溶媒中で混合する。所望により、次いで、選択した分割剤由来の対
イオンを持つトラマドールのジアステレオマー塩を、該液体混合物に種晶として
添加してよい。そうでなければ、結晶化は自発的に進行する。マンデル酸を分割
剤して用いる場合、最適の結果が種晶添加により得られ、それゆえ、種晶添加は
好ましい。

【００１７】 典型的には、該工程を行う温度は用いる溶媒の沸点に依存する。しかし、通常
は、該工程を５０℃から１００℃、好ましくは５０℃から８０℃の範囲の温度で
行った後、生じた沈殿を単離するために、例えば２５℃前後または２５℃未満の
温度へと冷却する。反応混合物に種晶を添加する場合、これは典型的にはトラマ
ドールを分割剤と混合した直後に行い、その結果、高い温度で結晶の成長が達成
される。

【００１８】 沈殿した塩のジアステレオマー過剰率は、リスラリーおよびその後の再沈殿に
よりさらに高めることができる。さらに実質上単一のエナンチオマーＯ,Ｏ−ジ
ベンゾイル酒石酸またはマンデル酸のいずれを分割剤として用いる場合にも、所
望により、他のジアステレオマーを他のトランストラマドールエナンチオマーと
共に、母液のエバポレーションにて結晶化してもよい。

【００１９】 分離後、単離したジアステレオマー塩は、遊離塩基、塩酸塩、またはいずれか
の他の医薬上許容される塩に、所望により常套法のいずれかにより変換してもよ
い。 本質的には、分離する、または濃縮する混合物に関わらず、同じ方法を用いる
。

【００２０】 本出願の文脈において、実質上単一のエナンチオマーは、典型的には、キラル
化合物の一のエナンチオマーが他のエナンチオマーに比べて少なくとも７０重量
％の過剰率、好ましくは少なくとも９０重量％の過剰率、およびより好ましくは
少なくとも９５重量％の過剰率であることを意味する。 本出願において示す知見は、同出願人の同じく出願中のＷＯ−Ａ−００３２５
５４パンフレットに開示されているものと合わせて、特定の適用のために所望さ
れるものによって、トラマドールの単一のジアステレオマーまたは単一のエナン
チオマーを得ることを可能とする分離法の範囲を規定するものである。

【００２１】 本発明を以下の実施例を用いてさらに説明する。 実施例 実施例１ Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いる、イソプロパノール中で
の(＋／−)−トランス／シストラマドールの分割 ＵＳ−Ａ−３８３０９３４に開示している方法に従い得られ、かつ８２.７:１
７.３の比率でトランストラマドールおよびシストラマドールジアステレオマー
から成ることが示されている５.０ｇのラセミ体トラマドール遊離塩基(０.０１
９０ｍｏｌ)を１０ｍｌのイソプロパノールに取り分けた。この黄色溶液を、Ｏ,
Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸((Ｌ)−(−)−ＤＢＴＡ)７.１５ｇ(０.０１９０
ｍｏｌ)のイソプロパノール溶液４０ｍｌに７０℃にて添加した。(−)−トラン
ストラマドール.(Ｌ)−(−)−ＤＢＴＡの種晶サンプルを添加し、５０℃へと冷
却して結晶化を行った。分割物を２５℃へと徐々に冷却し、約１５時間以上置い
て結晶を熟成させた。

【００２２】 形成された多量の白色沈殿を濾過により集め、２０ｍｌのイソプロパノールで
洗浄した。これにより、乾燥後、２.５０ｇ(２０.６％)の(−)−トランストラマ
ドール.ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を９０.０％のＤＥ(キラルＨＰＬＣ)で、
９８.２:１.８のトランス／シス比で得た。この塩を１２.５ｍｌのイソプロパノ
ール中でリスラリーし、９８.６％のＤＥで、２.１１ｇの(−)−トランストラマ
ドール含有塩を８４.４％の収率で得た。ＭＰ＝１４６.４−１４８.１℃(ＤＳＣ
)。 該分割からの母液をエバポレーションして、濃縮された(＋)−トランストラマ
ドール.ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩(ＤＥ＝４４.６％、キラルＨＰＬＣ)およ
び(＋／−)−シストラマドール.ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の、７９.４:２
０.４のトランス:シス比での混合物から成るわずかに着色したオイル９.６５ｇ(
７９.４％)を得た。

【００２３】 実施例２−(Ｄ)−(−)−酒石酸を用いる、エタノール／エチル酢酸中での(＋／
−)−トランス／シストラマドールの分割 実施例１に記載したラセミ体のトラマドール遊離塩基(０.０１１４ｍｏｌ)３.
０ｇを１０ｍｌの無水エタノールに取り分けた。この黄色溶液を、(Ｄ)−(−)−
酒石酸１.７１ｇ(０.０１１４ｍｏｌ)のエチル酢酸溶液２５ｍｌ中に７５℃にて
添加した。(＋／−)−トランストラマドール.(Ｄ)−(−)−酒石酸の種晶サンプ
ルを添加し、４０℃へと冷却して結晶化を行った。分割混合液を徐々に２５℃へ
と冷却し、約１時間半以上置いて結晶を熟成させた。

【００２４】 形成された多量の白色沈殿を濾過により集め、１０ｍｌのエチル酢酸で洗浄し
た。これにより、乾燥後、１.５８ｇ(３３.５％)の(＋／−)−トランストラマド
ール.(Ｄ)−(−)−酒石酸塩を＜５.０％(キラルＨＰＬＣ)のＤＥで、９１.７:８
.３のトランス:シス比で得た。この塩を２０ｍｌのエチル酢酸中でリスラリーし
、１.２４ｇ(７８.５％収率)の(＋／−)−トランストラマドール含有塩を＜５.
０％のＤＥおよび９４.１:５.９のトランス:シス比で得た。これはＭＰ＝１１７
.１−１２９.２℃(ＤＳＣ)であった。前記分割からの母液をエバポレーションし
て、わずかに着色したオイル３.１３ｇ(６６.５％)を得た。

【００２５】 実施例４ Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ(ジエチルアミド)を用いる、
エチル酢酸中での(＋／−)−トランス／シストラマドールの分割 ＵＳ−Ａ−３８３０９３４に開示されている方法に従い得られ、かつ８２.７:
１７.３の比率のトランス型およびシス型から成ることが示されている５.０ｇの
ラセミ体トラマドール遊離塩基(０.０１９０ｍｏｌ)を４５ｍｌのエチル酢酸に
取り分けた。この黄色溶液を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ(ジエチルアミド)
((Ｌ)−(−)−ＤＢＴＡ)７.３２ｇ(０.０１９０ｍｏｌ)のエチル酢酸溶液４５ｍ
ｌに７０℃にて添加した。(−)−トランストラマドール.(Ｌ)−(−)−ＤＢＴＡ
の種晶サンプルを添加し、４０℃へと冷却して結晶化を行った。分割物を２５℃
へと徐々に冷却し、約２時間以上置いて結晶を熟成させた。

【００２６】 形成された多量の白色沈殿を濾過により集め、２０ｍｌのエチル酢酸で洗浄し
た。これにより、乾燥後、９７.７:２.３のトランス／シス比で２.５０ｇ(２０.
６％)の(−)−トラマドール.ジ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ(ジエチルアミド)
を＜５.０％のＤＥ(キラルＨＰＬＣ)で、９７.７:２.３のトランス:シス比で得
た。該分割からの母液をエバポレーションして、(＋)−トラマドール.ジ−ベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸モノ(ジエチルアミド)から成るわずかに着色したオイル９.
６５ｇ(７９.４％)をＤＥ＝６０.８％(キラルＨＰＬＣ)および３１.８:６８.２
のトランス:シス比で得た。

【００２７】 実施例５ (Ｄ)−(−)−マンデル酸を用いる、イソ−プロピル酢酸中での(＋／
−)−トランス／シストラマドールの分割 ＵＳ−Ａ−３８３０９３４に開示されている方法に従い得られ、かつ８２.３:
１７.７の比率のトランスおよびシストラマドールから成ることが示されている
６.６４ｇのラセミ体トラマドール遊離塩基(０.０１９０ｍｏｌ)を３０ｍｌのイ
ソプロピル酢酸に取り分けた。この黄色溶液を、(Ｄ)−(−)マンデル酸((Ｄ)−(
−)−ＭＡＮ)７.３２ｇ(０.０１９０ｍｏｌ)のイソプロピル酢酸溶液３０ｍｌに
７０℃にて添加した。(−)−トラマドール.(Ｄ)−(−)−ＭＡＮの種晶サンプル
を添加し、３５℃へと冷却して結晶化を行った。該分割液を１５℃へと徐々に冷
却し、約１６時間以上置いて結晶を熟成させた。

【００２８】 形成された多量の白色沈殿を濾過により集め、１０ｍｌのイソプロピル酢酸で
洗浄した。これにより、乾燥後、３.６１ｇ(３５.３％)の(−)−トラマドール.(
Ｄ)−(−)マンデル酸塩を９３.６％のＤＥ(キラルＨＰＬＣ)で、９７.８:２.２
のトランス:シス比で得た。 該分割からの母液をエバポレーションして、(＋)−トランストラマドール.ジ
−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ(ジエチルアミド)から成るわずかに着色したオイ
ル６.６１ｇ(６４.７％)を、ＤＥ＝３３.４％(キラルＨＰＬＣ)および７２.６:
２７.４のトランス:シス比で得た。この塩を遊離塩基に分解し、４.１８ｇの黄
色オイルを得た。これを４０ｍｌのイソプロピル酢酸に取り分け、この溶液に２
.４２ｇの(Ｌ)−(＋)−マンデル酸を５０℃にて添加した。２０℃へと冷却し、(
＋)−トラマドール.(Ｌ)−(＋)−マンデル酸塩のサンプルを種晶添加して、結晶
化を行った。分割物を１５℃へと冷却し、次いで１６時間攪拌した。形成した沈
殿を濾過により集め、１０ｍｌのイソ−プロピル酢酸で洗浄した。これにより、
３.３２ｇ(５０.３％)の(＋)−トラマドール.(Ｌ)−(＋)マンデル酸塩を、ＤＥ
＝９０.６％(キラルＨＰＬＣ)、９５.７:４.３のトランス:シス比で得た。

【００２９】 実施例中、トラマドールのトランス:シス比はPhenomenex Luna2 C18(100×4.6
mm)５μｍカラムにてＨＰＬＣを用いて測定した。勾配系を、２１０ｎｍでの検
出と共に用いた。サンプルは、１０ｍｌのジクロロメタン中に〜２０ｍｇの該ジ
アステレオマーを溶解し、ついで２ＮのＮＡＯＨの間に分配することにより調製
した。有機相を取り出し、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４にて乾燥させた。ジク
ロロメタン溶液を乾燥状態まで濃縮し、次いで生じたサンプルを２０:８０のア
セトニトリル:水に回収した。 ＤＥは、Chiralpak AC(250×4.6mm)５μｍカラム、移動層９５:５イソプロパ
ノール:０・１％ジエチルアミドのヘプタン溶液を１分当たり１ｍｌの流速およ
び２７３ｎｍにおける検出で用いて、分解した塩に関してキラルＨＰＬＣにより
測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 古典的な塩分割であって、酒石酸ならびにその誘導体および
   マンデル酸から選択されるキラル分割剤、ただし、分割剤は実質上単一のエナン
   チオマーＯ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸ではない、を用いるものを含む、ト
   ランス(ＲＲ,ＳＳ)およびシス(ＲＳ,ＳＲ)トラマドールの混合物の分離法。
2. 【請求項２】 分割剤として実質上単一のエナンチオマーを用いる、請求項
   １記載の方法。
3. 【請求項３】 分割剤が酒石酸である、請求項１または請求項２記載の方法
   。
4. 【請求項４】 分割剤がＯ,Ｏ−ジベンゾイル酒石酸である、請求項１また
   は請求項２記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を分割剤として用いる請
   求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を分割剤として用いる請
   求項４記載の方法。
7. 【請求項７】 ジ−ベンゾイル酒石酸モノ(ジエチルアミド)を分割剤として
   用いる請求項１または請求項２記載の方法。
8. 【請求項８】 マンデル酸を分割剤として用いる請求項１または請求項２記
   載の方法。
9. 【請求項９】 実質上単一のエナンチオマー(−)−マンデル酸を分割剤とし
   て用いる、請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 実質上単一のエナンチオマー(＋)−マンデル酸を分割剤と
    して用いる、請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】 古典的な塩分割であって、請求項３または請求項７に示す
    分割剤を用いるものを含む、トランス(ＲＲ,ＳＳ)およびシス(ＲＳ,ＳＲ)トラマ
    ドールの混合物のジアステレオマー過剰率を増す方法。
12. 【請求項１２】 請求項３または請求項７に示す方法を行ってラセミ体のト
    ランストラマドールおよびラセミ体のシストラマドールを分離し、次いでラセミ
    体のトランストラマドールをその個々のエナンチオマーに分割することを含む、
    トランス(ＲＲ,ＳＳ)トラマドールの実質上単一のエナンチオマーを調製する方
    法。
13. 【請求項１３】 古典的な塩分割であって請求項４〜６および８のいずれか
    に示す分割剤を用いるものを含む、トランス(ＲＲ,ＳＳ)トラマドールのエナン
    チオマーを分離する方法。
14. 【請求項１４】 分割剤としてマンデル酸を用いる古典的塩分割であって、
    トランストラマドールまたはシストラマドールおよびマンデル酸の混合物に、ト
    ラマドール.マンデル酸ジアステレオマー塩を種晶添加することを含むものを含
    む、トランス(ＲＲ,ＳＳ)トラマドールのエナンチオマーを分離する方法。
15. 【請求項１５】 (i)分割剤としてＯ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用い
    、次いで生じた沈殿を母液から分離する、第一の古典的塩分割; (ii)母液を分留してトラマドール遊離塩基を得ること; (iii)分割剤としてマンデル酸を用い、次いで生じた沈殿を回収する、分留した
    母液の第二の古典的塩分割 を含む、トランス(ＲＲ,ＳＳ)およびシス(ＲＳ,ＳＲ)トラマドールの混合物を分
    離する方法。
16. 【請求項１６】 ステップ(iii)の第二の古典的塩分割が母液をマンデル酸
    と混合し、次いで生じた混合物にトラマドール.マンデル酸ジアステレオマー塩
    を種晶添加することを含む、請求項１５記載の方法。
17. 【請求項１７】 ステップ(i)および(iii)それぞれにおいて、実質上単一の
    エナンチオマーＯ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸および実質上単一のエナンチ
    オマーマンデル酸を用いる、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 ステップ(i)の古典的塩分割において(＋)−Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ
    −トルオイル酒石酸を分割剤として用いて、沈殿として(＋)−トラマドール.(＋
    )−Ｏ,Ｏ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得、ステップ(iii)の古典的塩分割に
    おいて、(−)−マンデル酸を分割剤として用いて、沈殿として(−)−トラマドー
    ル.(−)−マンデル酸塩を得る、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 【請求項１９】 請求項１に示した分割剤により提供される対イオンを有す
    るトラマドールのジアステレオマー塩。