CN101134036A - 含有雷贝拉唑和碳酸氢钠的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物，它包含10－80重量份雷贝拉唑和100－5000重量份碳酸氢钠。所述组合物既含有速释的药物，又含有缓释的药物，避免了肠溶制剂的不足点，不但口服给药后达峰时间提前，而且经小肠吸收后持续发挥药效的时间可达12－20h。

Description

含有雷贝拉唑和碳酸氢钠的制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗消化性溃疡的药物组合物，特别涉及含有雷贝拉唑和碳酸氢钠的药物组合物。

背景技术

消化性溃疡是全球性的多发病。随着社会的老龄化，老年期消化性溃疡的发生呈增加趋势。据统计65岁以上胃溃疡发病率为5.2％，70岁以上增加至8.5％，并且由于其临床症状的不典型极易被忽视，因此，针对老年期消化性溃疡的特点，合理选择临床用药对老年患者的健康及生活质量至关重要。

目前，治疗消化性溃疡病的药物可分为组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸剂和胃粘膜保护剂。

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)开辟了治疗抗消化性溃疡的新途径。质子泵抑制剂可选择性地抑制体内H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同时对胃幽门螺杆菌的感染也具良好的杀灭作用。质子泵抑制剂的第1代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性被永久抑制。奥美拉唑具有高度选择性，抑制胃酸形成的最后步骤，因此无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用。所以奥美拉唑具有抑酸完全、作用强、抑制酸时间久、对消化性溃疡的疗效较高、疗程也较短、对溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快等优点。此后1992年日本武田公司开发了兰索拉唑，其为第2代质子泵抑制剂，其结构特征是吡啶环4位上有含氟的烷氧基。兰索拉唑的抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，因为它在抑酸分泌剂量时，有显著的预防粘膜损伤发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的促进作用。1995年在德国上市的苯妥拉唑，为二烷氧基吡啶结构。在作用过程中，苯妥拉唑吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在胃壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6节段的半硫氨酸作用，形成复合物使酶失活。苯妥拉唑的特点是对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常弱，对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，生物利用度较之后者提高7倍，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或，并且在弱酸性环境下也较之后两者稳定。1998年上市的雷贝拉唑与奥美拉唑相比，是一种更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制剂。雷贝拉唑对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，这反映了雷贝拉唑对胃壁细胞细管有更快的激活作用。2000年问市的依索拉唑作用较奥美拉唑强60％，对胃酸的持续控制和维持胃内酸度>4的时间更长，是迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂药物。另于2000年在日本上市的莱米诺拉唑(Leminoprazole)是一种既抗胃酸又兼具保护胃粘膜的新药，动物试验显示，其可提高胃凝胶层粘蛋白的的生物合成，并刺激胃粘膜的前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性的增加，并促进胃液的分泌。吡帕拉唑(Perprazole)于2001年上市，其为奥美拉唑的单一光学异构体，吸收极快，可以更快地缓解胃酸症状。此外，还有一系列化合物正在进行临床或临床前研究中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、BY-574等。

常用质子泵抑制剂如下：

药物名称	生物利用度(％)	达峰时间(h)	血浆半衰期(h)	血浆蛋白结合率(％)	剂量(mg)
						奥美拉唑Omeprazole	54	0.5～3.5	0.8～1	95	20
兰索拉唑Lansoprazole	85	2.2～3.5	1.4～1.7	97	15～30
						泮托拉唑Pantoprazole	72	1.5～2	1.4～2.6	98	40
雷贝拉唑Rabeprazole	52	3.5	1.1～1.7	96.3	10～20
						依索拉唑Esomeprazole	80	1～2	3.5	97	40
莱米诺拉唑Leminorazole	50～89	1～2	2.5	98	10

抗酸药(Antiacid，Antacids)与胃内盐酸结合产生盐和水而降低胃酸。抗酸药的种类很多，例如碳酸氢钠、碳酸钙、氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、铝碳酸镁、氢氧化铝、磷酸铝等。抗酸药多为弱碱性物质，口服后可中和或吸附胃酸，减少或解除胃酸对胃及十二指肠粘膜的刺激，减轻疼痛，有利于溃疡面的愈合。临床主要用于胃、十二指肠溃疡及胃酸增多症的辅助治疗。

以下是几种常用的抗酸药及其特定：

(1)三硅酸镁：吸收缓慢，一般在服药2-8h开始发挥作用，作用持续时间较长，但中和胃酸的能力较弱。1g纯药物能中和0.1mol浓度的盐酸150ml，但是其作用缓慢，需耗时约4-5h。三硅酸镁中和胃酸的同时不产生气体，在反应中生产胶状氧化硅可以覆盖在溃疡表面，对胃粘膜产生保护作用，并能吸附游离酸。因此，三硅酸镁可用于胃酸过多症，嗳气。因三硅酸镁起效缓慢，作用持续时间长，常与其他制酸药组成复方制剂使用。

(2)铝碳酸镁：口服后在胃内与盐酸作用生成氯化镁和二氧化碳，起到中和胃酸的作用，也可保护胃粘膜，作用比氧化镁弱。

(3)碳酸氢钠(小苏打)：碳酸氢钠是弱碱性药物，它口服后能迅速中和或缓冲胃酸，而不直接影响胃酸分泌。碳酸氢钠可用于缓解高胃酸引起的胃内pH迅速升高。碳酸氢钠在体内可直接解离成Na+和HCO3-，HCO3-可与体液中过剩的H+结合生成H2CO3，后者极易分解为CO2和H2O，CO2由肺呼出，因此体液中H+浓度下降，高浓度酸得以纠正，Na+留在体内或以钠盐的一定形式随尿排出。

雷贝拉唑是白色至淡黄白色的粉末，它的稳定性与pH值有关。它在酸性介质中快速降解，但是在碱性的条件下相对稳定。在本领域中，雷贝拉唑常见的剂型是口服肠溶制剂，如肠溶颗粒、肠溶片和肠溶胶囊等。这是因为雷贝拉唑有较明显的肝首过效应，经小肠吸收，主要分布于胃肠道。雷贝拉唑肠溶片口服后，血浆峰浓度达峰时间范围在2.0-5.0h，20mg肠溶片口服后相对的生物利用度(以静脉给药为基准)约为52％。但是做成肠溶制剂也有很大的不足之处，从药物动力学的参数可以看出，它达峰时间在3-5h(即起效慢)，延缓了吸收和初始抑酸作用。

已经研究发现联合使用奥美拉唑和抗酸药碳酸氢钠能够同时具有起效快、生物利用度高的特点。但是，目前并没有研究报道联合使用雷贝拉唑和碳酸氢钠的药物组合物。

因此，目前需要一种新的雷贝拉唑药用组合物，它能快速起效，同时具有高的生物利用度。

发明内容

如上述，本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑药用组合物，它能快速起效，同时具有高的生物利用度。本发明的发明人经过大量研究发现，联合使用雷贝拉唑和抗酸药碳酸氢钠能达到上述目的。

本发明提供了一种药物组合物，它包含10-80重量份雷贝拉唑和100-5000重量份碳酸氢钠。

在本发明的一个优选实例中，所述雷贝拉唑的用量为15-60重量份，更好为18-40重量份，最好为20重量份。

在本发明的另一个优选实例中，所述碳酸氢钠的用量为500-3000重量份，更好为1000-2000重量份，最好为1100-1680重量份。

在本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物是口服制剂，如胶囊、口服干混悬剂、口腔速崩片和咀嚼片。

在本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

在本发明的另一个优选实例中，所述药学上可接受的载体选自填充剂和/或吸附剂、崩解剂、湿润剂和/或粘合剂、润滑剂和/或助流剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、胃溶材料和肠溶材料。

在本发明的另一个优选实例中，所述药学上可接受的盐含量为1-60重量％，较好10-55重量％，更好20-50重量％，最好30-48重量％，以所述药物组合物的总重量计。

本发明还提供了包含10-80重量份雷贝拉唑和100-5000重量份碳酸氢钠的组合物在制备治疗消化性溃疡病的药物中的用途。

本发明提供了一种雷贝拉唑和碳酸氢钠的药物组合物，它可以做成任何口服固体制剂，如胶囊、口服干混悬剂、口腔速崩片、咀嚼片等。所述组合物既含有速释的药物，又含有缓释的药物，避免了肠溶制剂的不足点，不但口服给药后达峰时间提前(约30分钟就达到了血药浓度的最高峰)，而且经小肠吸收后持续发挥药效(使胃酸的pH值>4)的时间可达12-20h。20mg药物组合物口服后的相对生物利用度(以静脉给药计)约为30-40％。

附图简述

图1是各种雷贝拉唑制剂在体内的药动学曲线。

具体实施方式

本发明提供了一种药物组合物，它包含10-80重量份雷贝拉唑和100-5000重量份碳酸氢钠。

在本发明的药物组合物中，所述雷贝拉唑是市售产品，例如购自上海信谊万象药业股份有限公司的产品。

在本发明的药物组合物中，所述雷贝拉唑的用量通常为10-80重量份。在本发明的一个优选实例中，所述雷贝拉唑的用量为15-60重量份，更好为18-40重量份，最好为20重量份。

在本发明的药物组合物中，所述碳酸氢钠是市售产品，例如购自浙江菱化集团有限公司的产品。

在本发明的药物组合物中，所述碳酸氢钠的用量通常为100-5000重量份。在本发明的一个优选实例中，所述碳酸氢钠的用量为500-3000重量份，更好为1000-2000重量份，最好为1100-1680重量份。

本发明的药物组合物还可包括药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体选自填充剂和/或吸附剂、崩解剂、湿润剂和/或粘合剂、润滑剂和/或助流剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、胃溶材料和肠溶材料。

在本发明的药物组合物中，所述药学上可接受的载体的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述可以直接推导出具体的含量范围。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体的含量为1-60重量％，较好10-55重量％，更好20-50重量％，最好30-48重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述填充剂和/或吸附剂在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到具体的填充剂或吸附剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂或吸附剂选自淀粉及其衍生物、糊精、乳糖、糖粉、甘露醇、三梨醇、微晶纤维素及其衍生物、无机钙盐、氧化物等及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂或吸附剂选自淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙及其混合物。

在本发明的药物组合物中，所述填充剂和/或吸附剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述填充剂和/或吸附剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂和/或吸附剂的含量为10-50重量％，较好10-40重量％，更好为10-25重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到具体的崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、交联聚维酮等及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其混合物。

在本发明的药物组合物中，所述崩解剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述崩解剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂的含量为1-10重量％，较好为2-9重量％，更好为3-8重量％，最好为4-7重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述粘合剂和/或湿润剂是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到具体的粘合剂或湿润剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂或湿润剂选自淀粉浆及其衍生物浆液、糊精、纤维素衍生物溶液、聚维酮溶液、明胶浆、水、醇。在本发明的另一个优选实例中，所述粘合剂或湿润剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素或其溶液、聚维酮或其溶液。

在本发明的药物组合物中，所述粘合剂和/或湿润剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述粘合剂和/或湿润剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂和/或湿润剂的含量为10-30重量％，较好为15-25重量％，更好为18-22重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述润滑剂和/或助流剂是常规的，本领域的普通技术人员具体的应用可以直接得到具体的润滑剂和/或助流剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂选自改良淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、硼酸、硬脂酸、硬酯酸镁、氢化植物油、聚乙二醇等。在本发明的另一个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬酯酸镁。

在本发明的药物组合物中，所述润滑剂和/或助流剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述润滑剂和/或助流剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂和/或助流剂的含量为1-5重量％，较好为1-4重量％，更好为1-3重量％，最好为1-2重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述助悬剂在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员具体的应用可以直接得到具体的助悬剂。在本发明的一个优选实例中，所述助悬剂选自胶树类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶；植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆；纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素；其他物质，如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。在本发明的另一个优选实例中，所述助悬剂选自胶树类，如阿拉伯胶、黄原胶。

在本发明的药物组合物中，所述助悬剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述助悬剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述助悬剂的含量为0.5-10重量％，较好为0.6-8重量％，更好为0.7-6重量％，最好为0.8-5重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述甜味剂在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员具体的应用可以直接得到具体的甜味剂。在本发明的一个优选实例中，所述甜味剂选自天然糖类，如蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、低聚麦芽糖、乳糖等；糖的衍生物，如山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇等；化学合成糖类，如糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖等。在本发明的另一个优选实例中，所述甜味剂选自木糖醇、蔗糖和三氯蔗糖。

在本发明的药物组合物中，所述甜味剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述甜味剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述甜味剂的含量为1-20重量％，较好为2-15重量％，更好为3-12重量％，最好为4-10重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述调味剂在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员具体的应用可以直接得到具体的调味剂。在本发明的一个优选实例中，所述调味剂选自天然和人工合成的各种香精，如水果味香精(例如柠檬香精、菠萝香精、橘子香精)；花香味香精(例如玫瑰香精、百合香精、茉莉香精)；茶香味香精(例如红茶香精、绿茶香精)等。在本发明的另一个优选实例中，所述调味剂选自水果味香精，如柠檬香精、菠萝香精、橘子香精。

在本发明的药物组合物中，所述调味剂的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述调味剂的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述调味剂的含量为1-20重量％，较好为2-19重量％，更好为318重量％，最好为4-17重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述胃溶材料在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员具体的应用可以直接得到具体的胃溶材料。所述胃溶材料选自纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等；聚乙烯衍生物，如聚乙烯吡咯烷酮，PVP乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛—二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物等；阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、聚乙二醇等。在本发明的另一个优选实例中，所述胃溶材料选自纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等。

在本发明的药物组合物中，所述胃溶材料的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述胃溶材料的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述胃溶材料的含量为1-30重量％，较好为2-20重量％，更好为3-15重量％，最好为4-10重量％，以所述药物组合物的总重量计。

在本发明中，所述肠溶材料在本领域中是常规的，本领域的普通技术人员具体的应用可以直接得到具体的胃溶材料。在本发明的一个优选实例中，所述肠溶材料选自纤维素衍生物，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等；肠溶性丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸共聚物、阴离子丙烯酸树脂等。在本发明的另一个优选实例中，所述肠溶材料选自纤维素衍生物，如邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等。

在本发明的药物组合物中，所述肠溶材料的含量是常规的，本领域的普通技术人员根据具体的应用可以直接得到所述肠溶材料的具体用量范围。在本发明的一个优选实例中，所述肠溶材料的含量为1-40重量％，较好为2-30重量％，更好为3-20重量，最好为4-15重量％，以所述药物组合物的总重量计。

本发明药物组合物在临床上可用于治疗活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡、糜散性或溃疡性胃-食道反流症、糜烂性胃、食管反流疾病的维持治疗、幽门螺杆菌、Zollinger-Ellison综合症等。

本发明包含雷贝拉唑和碳酸氢钠的组合物口服后能迅速中和或缓冲胃酸，从而提高胃液的pH值，使雷贝拉唑在胃中避免被胃酸降解，提高雷贝拉唑在胃酸中的稳定性。

本发明包含雷贝拉唑和碳酸氢钠的药物组合物可以做成任何形式的口服制剂，如胶囊、口服干混悬剂、口腔速崩片和咀嚼片等。

可使用任何常规的技术将本发明的药物组合物制成胶囊。所述技术包括例如《药剂学》第五版中所公开的技术。如图1所示，胶囊口服后快速(约30分钟)到达最大血药浓度，从而可快速控制胃酸。一日1次给药后胃酸pH值>4的持续时间为12.2-18.6小时，这就很好的解决了肠溶制剂的起效慢和吸收慢的问题。

可使用任何常规的技术将本发明的药物组合物制成干混悬剂，所述技术可包括例如《药剂学》第五版中所公开的技术。所得干混悬剂的体内药动学曲线与胶囊类似，起效较快，持续控制胃酸的时间较长，例如1日1次口服干混悬剂可将胃酸pH值保持在4.0以上达18.6小时左右。干混悬剂口服时可将粉末溶于10-15ml水中，吞咽即可。

可使用任何常规的技术将本发明的药物组合物制成口腔速崩片，所述技术可包括例如《药剂学》第五版中所公开的技术。所得口腔速崩片完全崩解不超过1分钟。

可使用任何常规的技术将本发明的药物组合物制成咀嚼片，所述技术可包括例如《药剂学》第五版中所公开的技术。所得咀嚼片口服后血药达峰时间约在30分钟内，可整日有效控制胃酸。一日1次20mg有效的控制白天和夜间的胃酸(胃酸夜间平均pH4.1，24小时内平均为pH4.7)。

本发明提供了一种雷贝拉唑和碳酸氢钠的药物组合物，它可以做成任何口服固体制剂，如胶囊、口服干混悬剂、口腔速崩片、咀嚼片等。所述组合物既含有速释的药物，又含有缓释的药物，避免了肠溶制剂的不足点，不但口服给药后达峰时间提前(约30分钟就达到了血药浓度的最高峰)，而且经小肠吸收后持续发挥药效(使胃酸的pH值>4)的时间可达12-20小时。20mg药物组合物口服后的相对生物利用度(以静脉给药计)约为30-40％。另外，联合使用雷贝拉唑和碳酸氢钠还取得了一定的协同作用。

实施例1

胶囊的制备(100粒)

雷贝拉唑2g

碳酸氢钠100g

甘露醇35g

交联羧甲基纤维素钠10g

硬脂酸镁2g

羟丙基甲基纤维素10g

邻苯二甲酸醋酸纤维素20g

将2g雷贝拉唑和上述重量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得物料1。

将上述重量的邻苯二甲酸醋酸纤维素溶于50ml乙醇中，配制成肠溶包衣液。

将上述物料1置于Mini-Glatt一步制粒器(德国Glatt公司)中，用上述配制的肠溶包衣液进行粉末包衣，得到肠溶包衣粉末。

将上述肠溶包衣粉末和10mg雷贝拉唑、上述重量的硬脂酸镁混合均匀，并将所得混合物装入硬胶囊内。

将上述重量的羟丙基甲基纤维素溶于75ml水中得到羟丙基甲基纤维素水溶液，并将上述重量的碳酸氢钠溶于所得羟丙基甲基纤维素水溶液中，对硬胶囊进行包衣，即得最终产品。

实施例2

干混悬剂的制备

雷贝拉唑          20mg

碳酸氢钠          1500mg

甘露醇            500mg

木糖醇            100mg

黄原胶            20mg

三氯蔗糖          120mg

薄荷醇            100mg

将10mg雷贝拉唑和上述重量的甘露醇混合均匀，得物料1。

将上述重量的邻苯二甲酸醋酸纤维素溶于50ml乙醇中，配制成肠溶包衣液。

将物料1置于Mini-Glatt一步制粒器(德国Glatt公司)中，用所得肠溶包衣液进行粉末包衣，得到包衣粉末。

将所得包衣粉末和10mg雷贝拉唑、上述重量的碳酸氢钠、木糖醇、黄原胶、三氯蔗糖和薄荷醇混合，即得最终产品。

实施例3

口腔崩解片的制备

雷贝拉唑              20mg

碳酸氢钠              2000mg

甘露醇                400mg

麦芽糖                200mg

阿斯巴甜              150mg

硬脂酸镁              60mg

橘子香精              600mg

邻苯二甲酸醋酸纤维素  200mg

将10mg雷贝拉唑和上述重量的甘露醇混合均匀，得物料1。

将上述重量的邻苯二甲酸醋酸纤维素溶于50ml乙醇中，配制成肠溶包衣液。

将物料1置于Mini-Glatt一步制粒器(德国Glatt公司)中，用上述配制的肠溶包衣液进行粉末包衣，得到包衣粉末。

将上述包衣粉末和10mg雷贝拉唑、上述重量的碳酸氢钠、麦芽糖、阿斯巴甜、橘子香精、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得最终产品。

实施例4

咀嚼片的制备

雷贝拉唑                  20mg

碳酸氢钠                  1680mg

甘露醇                    400mg

蔗糖                      200mg

阿斯巴甜                  100mg

硬脂酸镁                  30mg

薄荷醇                    125mg

玉米油                    100mg

邻苯二甲酸醋酸纤维素      200mg

将10mg雷贝拉唑和上述重量的玉米油用超声处理10秒钟，使药物均匀分散在玉米油中得到油状物。

将上述重量的邻苯二甲酸醋酸纤维素溶于50ml乙醇中，得到邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液。

将所得油状物加入到上述邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液中，搅拌4-5小时，喷雾干燥即得肠溶微囊。

将上述肠溶微囊和10mg雷贝拉唑、上述重量的碳酸氢钠、蔗糖、阿斯巴甜、薄荷醇、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得最终产品。

实施例5雷贝拉唑/碳酸氢钠口服固体制剂体内药物动力学曲线

根据文献《雷贝拉唑肠溶制剂在健康自愿者中的相对生物利用度》(中国医院药学杂志，2005(12)，16-18)所公开的方法进行生物利用度试验，所得结果列在图1中。

如图1所示，在生物利用度的试验中，当雷贝拉唑/碳酸氢钠口服干混悬剂(20mg/1680mg)和胶囊(20mg/1100mg)空腹给药后(1小时后进餐)，雷贝拉唑的吸收很快，它的平均血浆浓度峰(％CV(即变异系数))分别是1954ng/ml(33％)和1526ng/ml(49％)，单次口服给药后达峰时间约为30分钟(波动范围是1090分钟)。单次剂量给药后药效可以维持18-20h。

如图1所示，市售雷贝拉唑肠溶片(卫材(中国)药业有限公司)，口服后约4小时达到最大血药浓度，平均血浆浓度峰(％CV)是1698ng/ml(58％)，单次剂量给药后药效维持时间达18h。

如图1所示，雷贝拉唑普通片(由上海信谊药厂提供)，口服后约30分钟达到最大血药浓度，平均血浆浓度峰(％CV)是785ng/ml(22％)，约为雷贝拉唑/碳酸氢钠口服干混悬剂和口服胶囊口服后最大血药浓度的50％。这说明雷贝拉唑普通片口服后遇胃酸很快地降解，药效降低。

如图1所示，从雷贝拉唑/碳酸氢钠口服固体制剂体内药物动力学曲线可以看出，雷贝拉唑/碳酸氢钠口服干混悬剂(20mg/1680mg)和胶囊(20mg/1100mg)达到了预期的效果，即快速的起效，比雷贝拉唑肠溶片起效时间快了约2-3h；又延长了药效的时间，达到了雷贝拉唑肠溶片相同的持续作用时间。

实施例6雷贝拉唑和雷贝拉唑+碳酸氢钠抑制胃酸分泌活性的试验

健康大鼠分为2组，一组24只，每只一日一次灌胃20mg雷贝拉唑口服干混悬剂，平均经过0.5h后，有21％的大鼠体内胃酸pH值>4，其余的大鼠均小于4。另外一组有28只，每只一日一次灌胃20mg的雷贝拉唑+1680mg的碳酸氢钠口服干混悬剂后，有87％的大鼠体内胃酸pH值>4，并且平均可以维持18.6h。经过统计之后，发现雷贝拉唑20mg和雷贝拉唑+碳酸氢钠20mg/1680mg的药效学有显著差异。雷贝拉唑药效显著降低的原因是因为它在胃酸酸性的环境中很快降解引起的。抑制胃酸分泌的药动学/药效学研究结果见下表1。进行药动学/药效学研究的方法参见文献《雷贝拉唑肠溶制剂在健康自愿者中的相对生物利用度》(中国医院药学杂志，2005(12).16-18)。

表1：雷贝拉唑和雷贝拉唑+碳酸氢钠口服干混悬剂对健康大鼠胃酸pH的效果

参数	雷贝拉唑	雷贝拉唑/碳酸氢钠
			剂量	20mg(n＝24)	20mg/1680mg(n＝28)
胃pH>4*	21％	87％
			维持时间(小时)	0.5小时	18.6小时

注：值代表中间值，所有的参数的测定时间是24h。

*p<0.05表示雷贝拉唑20mg和雷贝拉唑+碳酸氢钠20mg/1680mg的药效学间有显著差异。

实施例7雷贝拉唑+碳酸氢钠与奥美拉唑+碳酸氢钠的药效学比较

将有GERD症状的大鼠分成8组，每组20只。每组中每只大鼠分别服用奥美拉唑20mg、雷贝拉唑20mg、奥美拉唑10mg/碳酸氢钠850mg、雷贝拉唑10mg/碳酸氢钠850mg、奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg、雷贝拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg、奥美拉唑80mg/碳酸氢钠1360mg、雷贝拉唑80mg/碳酸氢钠1360mg(所有质子泵抑制剂都由上海信谊药厂提供)。在进食前30分钟服用上述药物，一日一次，连续服5天。采用携带式24h食道及胃内pH监测仪检测大鼠胃内pH。第5天计算每只大鼠胃内pH>4.0的时间百分比，以此判定个体间对不同药物的反应。计算每组中胃酸被显著抑制的个体比例，以及胃内pH>4.0的小时数平均值升高的个体数。实验结果见下表2。

表2：雷贝拉唑+碳酸氢钠与奥美拉唑+碳酸氢钠在药效学上的比较

比较参数	奥美拉唑20mg	雷贝拉唑20mg	奥美拉唑10mg/碳酸氢钠850mg	雷贝拉唑10mg/碳酸氢钠850mg	奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg	雷贝拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg	奥美拉唑80mg/碳酸氢钠1360mg	雷贝拉唑80mg/碳酸氢钠1360mg
									胃内pH>4.0的时间百分比	24.7％	44.1％	35.4％	96.8％	36.5％	98.5％	39.7％	98.8％
每组中胃酸被显著抑制的比例	27.8％	54.6％	32.6％	95.8％	37.6％	98.8％	39.5％	99.4％
									胃内pH>4.0的小时数平均值升高的个体数	23.6％	48.5％	33.8％	93.6％	35.4％	98.6％	38.5％	98.5％

注：值代表中间值，所有的参数的测定时间是24h。

从上述的实验数据可以看出，雷贝拉唑20mg抑制胃酸的效果是同类药品奥美拉唑20mg抑酸效果的2倍左右，而制成复方制剂后，复方雷贝拉唑/碳酸氢钠抑制胃酸的效果是复方奥美拉唑/碳酸氢钠效果的3倍左右。可见加入了碳酸氢钠后，雷贝拉唑与碳酸氢钠产生了协同作用，大大提高了两者的共同的抑酸效果。

Claims (8)

1.一种药物组合物，它包含10-80重量份雷贝拉唑和100-5000重量份碳酸氢钠。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述雷贝拉唑的用量为15-60重量份，更好为18-40重量份，最好为20重量份。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述碳酸氢钠的用量为500-3000重量份，更好为1000-2000重量份，最好为1100-1680重量份。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是口服制剂，如胶囊、口服干混悬剂、口腔速崩片和咀嚼片。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的载体选自填充剂和/或吸附剂、崩解剂、湿润剂和/或粘合剂、润滑剂和/或助流剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、胃溶材料和肠溶材料。

7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的盐含量为1-60重量％，较好10-55重量％，更好20-50重量％，最好30-48重量％，以所述药物组合物的总重量计。

8.包含10-80重量份雷贝拉唑和100-5000重量份碳酸氢钠的组合物在制备治疗消化性溃疡病的药物中的用途。

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