CN106031733A - 一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，其特征是，以卵磷脂、胆固醇为膜材,采用乙醇注入法，将雷贝拉唑钠组合物包封制备成雷贝拉唑钠脂质体。该脂质体具有靶向性、缓释性、细胞亲和性与组织相容性，而且无毒，同时提高药物的稳定性。所得制剂不仅稳定性高、副作用小，药物作用时间长，而且具有抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，同时杀灭幽门螺杆菌的作用。乙醇注入法制备雷贝拉唑钠脂质体不仅可以实现连续化生产，还能更好的适应工业化需求，因此在医药领域有广泛应用的前景。

Description

一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用。

背景技术

雷贝拉唑钠是一种质子泵抑制剂类抗溃疡病药，为雷贝拉唑的钠盐形式，最初由日本Eisai公司首次研制成功，商品名称为波力特，质子泵抑制剂的作用是减少胃酸分泌使病损部位稳定，从而达到治愈胃及十二指肠溃疡和胃-食道返流症的效果。临床主要用于治疗酸相关性疾病，如胃、十二指肠溃疡疡、消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。

雷贝拉唑是一种苯并咪唑取代物，通过与胃腔内壁细胞质子泵的键合，抑制胃酸分泌。本品特异性抑制三磷酸腺苷酶的作用，该酶是胃酸生成的关键酶。对基础胃酸和由刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。

雷贝拉唑为白色-微黄白色的粉末，无气味，分子量为381.43。本品极易溶于水或甲醇，也易溶于无水乙醇或乙酸乙酯，几乎不溶于乙醚或乙烷。本品不显示旋光性，具有吸温性，其溶点为225℃，在pH值为7.0的水/ 辛烷系中的分配系数约为214。

脂质体(liposome)是指将药物等包封于类脂质双分子层中形成的微形泡囊,又称为类脂小球或液晶微囊。脂质体由于具有靶向性、缓释性、细胞亲和性与组织相容性、降低药物的毒性、提高药物的稳定性等特点,因而在医药和化妆品领域广泛应用。

消化性溃疡分布于全世界，一般认为人口中约10%一生中患过此病。消化性溃疡发病率在不同时期、不同国家存在差异。同一国家的不同地区也有差别。其原因尚未完全阐明。可能与种族、遗传、地理环境气候以及饮食习惯等因素有关。由于近年质子汞抑制剂于H2受体拮抗剂的广泛应用，令消化性溃疡的病死率大幅下降，从卫生部《2009中国卫生统计年鉴》获悉，我国2008年胃及十二指肠溃疡的病死率为0.4%，同比没有变化。另外资料显示国内老年人消化性溃疡的发病率近年来呈上升趋势。65岁以上人群胃溃疡患病率为5.2%，70岁以上患病率增至8.5%。从《2009中国卫生统计年鉴》上的数据显示，胃及十二指肠溃疡2008年医院出院病人年龄别疾病构成里面，60岁及以上的占比最大，为37.3%，同比增长1.4个百分点，增长幅度高于其它年龄段。随着人口老化的问题日趋严重，患消化性溃疡的老年人数量将有增多趋势。

近年，在生活和工作中的压力，导致不少人食无定时、食无规律和不注意健康饮食，从而引起各种各样的胃部疾病。升学的压力也令不少的中学生出现胃病情况，胃病患者有年轻化的迹象。

另外，消化性溃疡的复发率很高，有研究显示停药后1年的复发率为65%～80%，2年的复发率几乎达到100%。反映出大部分的患者在一段时间内需要连续用药，这对整个抗消化性溃疡药物市场有正面的促进作用。

2009年质子泵抑制剂的总体市场份额在继续增长，5大产品的总体市场份额超过83%，比去年同期增长3个百分点。而且兰索拉唑的市场份额首次超过法莫替丁和铝碳酸镁，令抗消化性溃疡药物市场份额前5位产品都是质子泵抑制剂。2009年抗消化性溃疡及胃动力药市场中，市场份额前四位的排名都没有变化，分别是奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑。

目前，常见剂型包括微丸、胶囊、片剂等。由于雷贝拉唑钠原料对光、热、湿均敏感,容易吸潮变色，且光照和受热均不稳定，从而影响最终制剂安全性、有效性，在制剂过程中怎样解决这个问题成为制剂的关键及难点。

为了克服现有的技术缺陷，提供了一种乙醇注入法制备雷贝拉唑钠脂质体，不仅可以实现连续化生产，还能更好的适应工业化需求，因此在医药领域有广泛应用的前景。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用。 本发明的一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，雷贝拉唑钠组合物由如下药物成分制成：雷贝拉唑钠20-40mg,甲硝唑0.5-1mg,碳酸氢钠50-100mg混合而成。 制备所述的雷贝拉唑钠脂质体的方法，步骤如下：按比例称取卵磷脂、胆固醇及雷贝拉唑钠组合物，加入4mL无水乙醇于55℃水浴至溶，边搅拌边用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸缓冲液的水化介质中，搅拌水化30min，旋转蒸发除去乙醇（55℃，真空度0.1MPa），迅速冷却，超高压均质（压力25000PSI,循环2-4次），然后冷冻干燥或喷雾干燥，即得。

本发明的一种雷贝拉唑钠脂质体的优势有： 1.该雷贝拉唑钠脂质体具有靶向性、缓释性、细胞亲和性与组织相容性，而且无毒，同时提高药物的稳定性。

2.该雷贝拉唑钠脂质体制备的制剂不仅稳定性高、副作用小，药物作用时间长，而且具有抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，同时杀灭幽门螺杆菌的作用。

3.采用乙醇注入法制备雷贝拉唑钠脂质体，不仅可以实现连续化生产，还能更好的适应工业化需求，因此在医药领域有广泛应用的前景。

具体实施方式 实施例1 按摩尔比为2:1称取卵磷脂、胆固醇，将雷贝拉唑钠组合物加入4mL无水乙醇于55℃水浴至溶，边搅拌边用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸缓冲液的水化介质中，搅拌水化30min，旋转蒸发除去乙醇（55℃，真空度0.1MPa），迅速冷却，超高压均质（压力25000PSI,循环2-4次），然后冷冻干燥，即得。

实施例2 雷贝拉唑钠片 20mg（以雷贝拉唑钠计） 处方：雷贝拉唑钠脂质体1000份，乳糖500g，交联聚维酮1000g，硬脂酸镁1000g，制成1000片。

制法：按处方量称取雷贝拉唑钠脂质体、乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，直接压片而成，制得片剂。

实施例3 雷贝拉唑钠胶囊 20mg（以雷贝拉唑钠计） 处方：雷贝拉唑钠脂质体1000份，微晶纤维素2000g，羧甲基淀粉钠1000g，硬脂酸镁1000g，制成1000粒。

制法：按处方量称取雷贝拉唑钠脂质体与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，胶囊机充填而成，制得胶囊剂。

实施例4 雷贝拉唑钠注射液（每支5mL） 处方：雷贝拉唑钠脂质体500份，乙二胺四醋酸二钠5g，注射用水适量，制成1000支。

制法：按处方量称取雷贝拉唑钠脂质体500份，乙二胺四醋酸二钠5g加入80%的注射用水，搅拌均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.0-12.5，待原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，再经0.22μm的膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例5 雷贝拉唑钠注射液（每支10mL） 处方：雷贝拉唑钠脂质体1000份，乙二胺四醋酸二钠10g，注射用水适量，制成1000支。

制法：按处方量称取雷贝拉唑钠脂质体1000份，乙二胺四醋酸二钠10g加入80%的注射用水，搅拌均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.0-12.5，待原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，再经0.22μm的膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例6 注射用雷贝拉唑钠（每瓶20mg以雷贝拉唑钠计）

处方：雷贝拉唑钠脂质体500份，甘露醇150g，乙二胺四醋酸二钠2.5g，注射用水适量，制成1000瓶。

制法：按处方量称取雷贝拉唑钠脂质体、甘露醇、乙二胺四醋酸二钠，加注射用水适量充分搅拌混合至完全溶解，再加入90%的注射用水， 充分搅拌均匀，补加注射用水至全量，再用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.0-12.5之间，搅拌混匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤，无菌分装在西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，抽真空压塞、轧盖，即得。

实施例7 注射用雷贝拉唑钠（每瓶40mg以雷贝拉唑钠计）

处方：雷贝拉唑钠脂质体1000份，甘露醇300g，乙二胺四醋酸二钠5g，注射用水适量，制成1000瓶。

制法：按处方量称取雷贝拉唑钠脂质体、甘露醇、乙二胺四醋酸二钠，加注射用水适量充分搅拌混合至完全溶解，再加入90%的注射用水， 充分搅拌均匀，补加注射用水至全量，再用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.0-12.5之间，搅拌混匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤，无菌分装在西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，抽真空压塞、轧盖，即得。

Claims (6)

1.一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，其特征在于雷贝拉唑钠脂质体以卵磷脂、胆固醇为膜材,采用乙醇注入法，将雷贝拉唑钠组合物包封制备而成。

2.根据权利要求1所述一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，其特征在于雷贝拉唑钠组合物由雷贝拉唑钠20-40mg,甲硝唑0.5-1mg,碳酸氢钠50-100mg混合而成。

3.制备所述的雷贝拉唑钠脂质体的方法，步骤如下：按比例称取卵磷脂、胆固醇及雷贝拉唑钠组合物，加入4mL无水乙醇于55℃水浴至溶，边搅拌边用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸缓冲液的水化介质中，搅拌水化30min，旋转蒸发除去乙醇（55℃，真空度0.1MPa），迅速冷却，超高压均质（压力25000PSI,循环2-4次），然后冷冻干燥或喷雾干燥，即得。

4. 根据权利要求1所述一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，其特征在于胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质，卵磷脂与胆固醇摩尔比为2:1。

5. 根据权利要求1和2所述一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，其特征在于通过乙醇注入法制成的雷贝拉唑钠脂质体，可应用于片剂、胶囊剂、注射剂等剂型的药物制剂。

6.根据权利要求1、2和3所述一种雷贝拉唑钠脂质体的制备方法及其应用，其特征在于所得制剂不仅稳定性高、副作用小，药物作用时间长，而且具有抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，同时杀灭幽门螺杆菌的作用。