CN104306356A - 依色格南的缓释膜剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了依色格南的缓释膜剂,它由保护层和药物膜层组成。本发明还提供了该膜剂的制备方法和用途。本发明提供的口腔膜剂,它不仅能够延长药物作用时间,保证药物在3h内的长效抗菌作用,同时也能够尽量保证人体用药时的舒适性,即便在进餐前去掉膜剂,也不会浪费药物。
Description
技术领域
本发明涉及依色格南的缓释膜剂。
背景技术
依色格南(iseganan;IB-367;CAS257277-05-7)的氨基酸序列H-Arg-Gly-Gly-Leu-Cys-Tyr-Cys-Arg-Gly-Arg-Phe-Cys-Val-Cys-Val-Gly-Arg-NH2(5-14,7-12;二硫键),分子式为C78H126N30O18S4,分子量为1900.29Iseganan是猪中性粒细胞肽-1(protegrin-1,PG-1)的类似物,能与细菌的胞外成分如脂多糖或脂膜酸等相结合,引起细菌膨胀、破裂,通过破坏细胞膜杀死细菌。
由于依色格南的独特作用机理,其对口腔微生物具有广谱杀菌性,不产生耐药性,无毒副作用,具备代替传统抗生素的潜质。体外研究显示其对革兰式阳性、阴性细菌及真菌、酵母菌/真核原虫等均具有抑制作用,能降低口腔黏膜炎的严重性,并缩短病程,对于接受化疗的病人,iseganan能降低其口腔黏膜炎的疼痛和症状,并且对人体红细胞溶血作用很小。依色格南对革兰氏阳性菌的MIC为0.13~64μg/ml;对与口腔黏膜炎相关的格兰仕阴性菌的MIC为0.06~8μg/ml。
口腔膜剂作为一种新的口服药物传递系统,直接作用口腔黏膜组织、能迅速发挥药效并保持一定浓度,既具有片剂含药量准确、稳定性好的特点,同时具备液体制剂吸收快、疗效高的优势,而且制备工艺简单操作性强。因其体积小而轻,运输携带方便。由于口腔中经常有唾液停留,膜剂既可以延长药物的滞留时间,又能增强疗效,发挥持久药效的协同作用。具有无毒、无刺激性,疗效确切,用药剂量小,而且出现问题可立即除去。
目前还未见有研究将依色格南制备口腔膜剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供依色格南的缓释膜剂,本领的另一目的在于提供膜剂的制备方法和用途。
口腔膜剂,使用时需要贴敷于口腔内,若膜剂较厚,则会产生异物感;即便膜剂较薄,若在患者口腔内贴敷时间较长,患者必然会经历进食或口腔活动,其心理上会觉得膜剂有妨碍,又或进食时导致膜剂脱落。若膜剂降解时间过长,当患者进食时去掉膜剂,则会导致药物的极大浪费;若膜剂降解时间过段,则又很难达到对致病菌的长效稳定抗抑菌作用。因此,本发明特别针上述缺陷,并结合日常生活需求,拟定制备降解时间在3h左右的药物膜层,便于患者在每日三餐之间贴敷,每次贴敷可以长达3h的长效抗菌,同时,进食前去掉膜剂时,药物也释放殆尽,避免了药物的浪费。
具体地,本发明提供了依色格南的缓释膜剂,它由保护层和药物膜层组成,各层原料含有如下重量配比的组分:
保护层:
成膜剂40~85%、增塑剂0.4~8%、矫味剂0.2~10%、表面活性剂0.05~0.5%和水;
药物膜层:
依色格南0.001~0.3%、成膜剂30~80%、增塑剂0.01~8%、矫味剂0.2~1.0%、表面活性剂0.05~0.5%、填充剂0~20%、余量为缓冲液;
其中,所述成膜剂选自PVA05-88、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA17-88、HPMC中的一种或两种以上的组合;所述增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合;所述填充剂选自淀粉、二氧化硅、微晶纤维素中一种或两种以上的组合;所述缓冲液选自PH6.5~7.1的磷酸盐缓冲液;所述表面活性剂选自吐温80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的一种或两种以上的组合;所述矫味剂选自木糖醇、牛奶香精中的一种或两种以上的组合。
进一步地,各层原料含有如下重量配比的组分:
保护层:
成膜剂80%、增塑剂4%、矫味剂0.4%、表面活性剂0.2%和水;
药物膜层:
依色格南0.03%、成膜剂60%、增塑剂4.2%、矫味剂0.4%、表面活性剂0.2%、填充剂3.2%、余量为缓冲液。
其中,保护层中,成膜剂选自PVA17-88,增塑剂选自甘油:丙二醇=1:4,矫味剂选自木糖醇,表面活性剂选自吐温80。
其中,药物膜层中,成膜剂选自阿拉伯胶:CMC-Na=5:1,增塑剂选自甘油:丙二醇:山梨酸=0.8:3.2:0.2,矫味剂选自木糖醇,表面活性剂选自吐温80,填充剂选自淀粉,缓冲液选自PH6.8的磷酸盐缓冲液。
本发明虽然使用了多种药物膜层辅料配比,但是,能够满足3h缓释的辅料配比种类并不多,本发明具体实施方式中发现(见表1、2),仅仅只有在特定辅料种类和用量配比的情况下,才能够得到3h缓释的口腔膜剂。
其中,所述膜剂为口腔膜剂。
其中,所述膜剂的厚度为11~87um。
本发明还提供了上述缓释膜剂的制备方法,它包括如下操作步骤:
(1)按配比取原料;
(2)保护层的制作:以纯水浸泡PVA17-88使其充分溶胀,加热使溶解,过滤,依次缓慢加入甘油、丙二醇、吐温、木糖醇及纯水并充分搅拌使混合均匀,脱气泡,制膜;
(3)药物膜层的制作:将CMC-Na、阿拉伯胶用缓冲液溶胀,混匀后,加入丙二醇、甘油、淀粉,搅拌均匀后加入木糖醇、吐温充分搅拌,溶液在40-44℃时,缓慢加入依色格南,加入缓冲液使足量,充分搅拌使混合均匀,脱气泡;
(4)保护层干燥、冷却至室温后,将其铺于药物膜层上,干燥后脱膜,切割,灭菌,即得。
本发明还提供了上述缓释膜剂在制备治疗口腔黏膜炎、皮肤创伤或烧伤的药物中的用途。
其中,所述药物为舌下给药制剂、阴道给药制剂、外用制剂皮肤、口腔贴膜剂。
本发明一个具体实施方式中,可以使用本发明膜剂治疗口腔溃疡,溃疡发生时,黏膜完整性被破坏,药物能够进入创面内,直接作用于口腔致病菌产生治疗效果,避免了黏膜对药物的阻碍作用。本发明虽然主要针对口腔黏膜疾病而设计,但是,将本发明用于治疗相应致病菌所致的人体其他部位的皮肤或黏膜疾病也是可行的。
本发明缓释膜剂优点如下:
1.该缓释膜剂以抗菌肽作活性成分,该抗菌肽:具有独特的杀菌机制,具有广谱抗菌性,可高效杀灭及抑制多种口腔致病菌,低溶血性,不会造成人体正常细胞伤害,无耐药性且易于被人体分解排出;该抗菌肽具有小剂量、低浓度抗菌,对高盐溶液耐受性强、易保存,不易被蛋白酶分解等特性。
2.本发明缓释膜剂能保持药物清洁和无菌状态,通过单向释药定位准确,局部浓度高,延长药物作用时间长,生物利用度得以提高,对胃肠无不良影响,副作用小。
3、本发明提供的口腔膜剂,通过特定的辅料种类和用量配比制备而成,不仅能够适当延长药物作用时间,保证药物在3h内的长效抗菌作用,同时也能够尽量保证人体用药时的舒适性,即便在进餐前去掉膜剂,也不会浪费药物。
4.该制剂不含乙醇,用料安全准确,温和无刺激性,适合所有人群,包括孕妇,小孩,老人;采用木糖醇做甜味剂,协同发挥预防龋齿功效。
附图说明
图1 双池恒温卡口渗透槽示意图,1—搅拌桨(外接马达);2—A池;3---B池;4---粘膜+药膜;5---卡口;6---恒温水浴
具体实施方式
实施例1 本发明缓释膜剂的制备
缓释膜剂处方
保护层:
PVA17-88 80% 甘油 0.8% 木糖醇 0.4% 丙二醇 3.2%吐温80 1% 纯水
药物膜层:
依色格南 0.03% 阿拉伯胶50% CMC-Na10% 甘油 0.8%丙二醇 3.2% 木糖醇 0.4% 吐温80 1% 淀粉 3.2%山梨酸 0.2% 磷酸盐缓冲液(pH6.8)加至余量
制法:
1.保护层的制作
用适量85%的乙醇反复洗涤纯化PVA17-88,以足量纯水浸泡过夜使其充分溶胀,75℃加热使其溶解,过滤,依次缓慢加入甘油、丙二醇、吐温、木糖醇及纯水并充分搅拌使混合均匀,脱气泡,制膜
2.药物膜层的制作
①将CMC-Na以缓冲液1:30的比例浸泡溶胀,加热搅拌使溶液混合均匀
②适量缓冲液加入到阿拉伯胶粉中,使之浸泡溶胀,加热搅拌溶解混合均匀
③将上述两者合并,搅拌均匀
④缓慢加入丙二醇、甘油,淀粉、搅拌均匀后加入木糖醇、吐温充分搅拌,溶液冷却至40-44℃时,缓慢逐量加入依色格南,边加入边搅拌
⑤加入磷酸盐缓冲液使足量,充分搅拌使混合均匀
⑥脱气泡,制膜
3.在保护层晾干冷却至室温后,将其铺于药物膜层上,于50℃干燥箱内干燥后脱膜,切割,紫外灯下照射15分钟灭菌,即得。
实施例2 缓释膜剂处方的筛选
按照表1的配比,对缓释膜剂处方进行考察,结果参见表2
表1
表2
根据上表内容可知,只有处方7制备的膜剂才能够符合要求,不仅缓释时间达到3小时,并且成膜性能、外观性状、口感最佳。
实施例3 缓释膜剂重量差异检查
1.检查法:取供试品20片,精密称定重量,求得平均重量,再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重量相比较
2.测试结果如下
表3
检查判定结果:合格
3.缓释膜剂释放度实验
3.1试验方法:
参考有关文献,采用自制圆柱形双池(A池,B池)恒温卡口渗透槽进行实验(VA=VB=60ml,d卡口=3cm),根据卡口处内径计算池卡口处横截面积,将A,B两池同时装入精确量的人工唾液,池卡口的横截面积为药膜与液体相接触的面积,按该面积计算膜上所含药量,B池液体与保护膜层接触,A池液体与药物层膜接触,两池液体恒温在(37±1)℃。自A,B两池同时加入人工唾液开始计时,每隔1min搅拌15s,于第5,15,25,35min及药物膜层全溶时,分别自A,B两池中同时精取5ml液体至50ml量瓶中,同时往A,B两池中分别补充5ml(37±1)℃的人工唾液,以0.1mol·L-1盐酸液稀释至刻度,干燥滤纸过滤,弃初滤液,取续滤液,以0.1mo·L-1盐酸液为空白,照紫外分光光度法,在220±1nm处测依色格南的吸光度A,按其(C78H126N30O18S4)的吸收系数E1%1cm可计算即得依色格南的含量。每次计算时要把前几次取出的5ml液体中所含甲硝唑的量与池中药量相累加,作为该次药物释放累积量,并按(释放的累积药量/膜上总药量)×100%计算出释放药物的累积百分率。
3.1.2人工唾液的配方:
羧甲基纤维素钠10g,山梨醇30g,氯化钾1.2g,氯化钠0.9g;氯化镁,0.052g,0.053%磷酸钙200mL,0.2%磷酸钠10mL,羟苯乙酯0.33g,纯化水加至1000mL)
3.1.3依色格南缓释药膜单向释放实验.
表4(x±s,n=5)
3.1.4因药物膜与人工唾液完全接触,加速其溶解时间,至(180.8±6.55)min时其完全溶解,从保护膜上脱落下来,保护膜至240min仍完好。
4.黏膜透过性及刺激试验
4.1方法:口腔黏膜透过性可用Franz扩散池或流通池,通过测量药物透过动物口腔黏膜到达接收池的含量及速率来评价,结果见下表。
表5(x±s,n=5)
从以上实验表明,药膜在160min内有良好的单向释放及单向透过黏膜释放特性,保证了用药部位有效药物浓度的维持使得治疗部位的抑菌浓度达到有效值。上述研究足以证明,本品在未破损患处使用180min,能够保证药物透膜率达到70%以上,能够对为破损患处发挥治疗作用。
4.2口腔膜剂的安全性通过动物或人黏膜刺激性试验来评价
结果:询问自愿者给药部位及口腔黏膜的刺激感受,未见不良反应。
5.抑菌剂效力检查
本组合物属于2类制剂,实验步骤参照相关要求
结果:细菌:14天菌数下降12.0lg,14天到28天菌数不增加;
真菌:与初始值比,14、28天菌数均不增加
该组合物具有良好的抗抑菌效果
6.稳定性实验
6.1实验方法:取3批样品,装入启封袋密封,室温放置12个月,观察药膜的外观、柔软性、两层膜的复合型和口腔黏膜的亲和性,并进行含量检测,各项指标均符合膜剂相关规定
6.2稳定性实验结果
表6
7.依色格南抗抑菌谱
肽溶液的制备:
1、各称取约1.0mg肽加入到无菌聚丙烯离心管(1.8ml)。
2、加入足够的醋酸(0.01%),使储备溶液浓度为1280ug/mL。将所述储备液分成几个小瓶中,100ul/小瓶,并密封储备在-80℃条件下。
表7
菌种 | 最小抑菌浓度MIC | |
革兰氏阳性菌 | 0.13-64ug/ml | |
金黄色葡萄球菌 | 4ug/ml | |
链球菌 | 0.12-2ug/ml | |
肺炎双球菌 | 8ug/ml | |
革兰氏阴性菌 | 0.06-8ug/ml | |
绿脓杆菌 | 8ug/ml | |
大肠杆菌 | 4ug/ml | |
真菌 | 1.64ug/ml | |
屎肠球菌 | 0.33‐2ugml | |
枯草(芽孢)杆菌 | 0.7ug/ml | |
白色念珠菌 | 2‐128ug/ml | |
花烛果胶杆菌 | 8‐32ug/ml | |
脑膜炎双球菌 | 8‐32ug/ml | |
不动杆菌属 | 2ug/ml | |
肺炎克雷伯斯氏菌 | 5.3ug/ml | |
万古霉素耐药屎肠球菌 | 1‐8ug/ml |
Claims (9)
1.依色格南的缓释膜剂,其特征在于:它由保护层和药物膜层组成,各层原料含有如下重量配比的组分:
保护层:
成膜剂40~85%、增塑剂0.4~8%、矫味剂0.2~10%、表面活性剂0.05~0.5%和水;
药物膜层:
依色格南0.001~0.3%、成膜剂30~80%、增塑剂0.01~8%、矫味剂0.2~1.0%、表面活性剂0.05~0.5%、填充剂0~20%、余量为缓冲液;
其中,所述成膜剂选自PVA05-88、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA17-88、HPMC中的一种或两种以上的组合;所述增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合;所述填充剂选自淀粉、二氧化硅、微晶纤维素中一种或两种以上的组合;所述缓冲液选自PH6.5~7.1的磷酸盐缓冲液;所述表面活性剂选自吐温80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的一种或两种以上的组合;所述矫味剂选自木糖醇、牛奶香精中的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的缓释膜剂,其特征在于:各层原料含有如下重量配比的组分:
保护层:
成膜剂80%、增塑剂4%、矫味剂0.4%、表面活性剂0.2%和水;
药物膜层:
依色格南0.03%、成膜剂60%、增塑剂4.2%、矫味剂0.4%、表面活性剂0.2%、填充剂3.2%、余量为缓冲液。
3.根据权利要求1或2所述的缓释膜剂,其特征在于:保护层中,成膜剂选自PVA17-88,增塑剂选自甘油:丙二醇=1:4,矫味剂选自木糖醇,表面活性剂选自吐温80。
4.根据权利要求1或2所述的缓释膜剂,其特征在于:药物膜层中,成膜剂选自阿拉伯胶:CMC-Na=5:1,增塑剂选自甘油:丙二醇:山梨酸=0.8:3.2:0.2,矫味剂选自木糖醇,表面活性剂选自吐温80,填充剂选自淀粉,缓冲液选自PH6.8的磷酸盐缓冲液。
5.根据权利要求1~4任意一项所述的缓释膜剂,其特征在于:所述膜剂为口腔膜剂。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的缓释膜剂,其特征在于:所述膜剂的厚度为11~87um。
7.权利要求1~6任意一项所述缓释膜剂的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
(1)按配比取原料;
(2)保护层的制作:以纯水浸泡PVA17-88使其充分溶胀,加热使溶解,过滤,依次缓慢加入甘油、丙二醇、吐温、木糖醇及纯水并充分搅拌使混合均匀,脱气泡,制膜;
(3)药物膜层的制作:将CMC-Na、阿拉伯胶用缓冲液溶胀,混匀后,加入丙二醇、甘油、淀粉,搅拌均匀后加入木糖醇、吐温充分搅拌,溶液在40-44℃时,缓慢加入依色格南,加入缓冲液使足量,充分搅拌使混合均匀,脱气泡;
(4)保护层干燥、冷却至室温后,将其铺于药物膜层上,干燥后脱膜,切割,灭菌,即得。
8.权利要求1~6任意一项所述缓释膜剂在制备治疗口腔黏膜炎、皮肤创伤或烧伤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于:所述药物为舌下给药制剂、阴道给药制剂、外用制剂皮肤、口腔贴膜剂。
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