RU2774597C1 - Способ получения лекарственного средства - Google Patents
Способ получения лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774597C1 RU2774597C1 RU2020143828A RU2020143828A RU2774597C1 RU 2774597 C1 RU2774597 C1 RU 2774597C1 RU 2020143828 A RU2020143828 A RU 2020143828A RU 2020143828 A RU2020143828 A RU 2020143828A RU 2774597 C1 RU2774597 C1 RU 2774597C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- aminodihydrophthalazinedione
- excipients
- drug
- substance
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 47
- OBMXPJHZTHIKOZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2H-phthalazine-1,4-dione;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)N(N)NC(=O)C2=C1 OBMXPJHZTHIKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000686 immunotropic Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 claims abstract description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims abstract description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 49
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000717 retained Effects 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N Luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 3
- 229960001438 IMMUNOSTIMULANTS Drugs 0.000 description 3
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 3
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 3
- 230000003344 immunostimulant Effects 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive Effects 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 206010008323 Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001156 Gastric Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010046704 Urogenital trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000008344 acute salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003988 chronic cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003094 chronic salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000504 effect on taste Effects 0.000 description 1
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000000773 pre-NK cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- -1 that is Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики, а именно к вариантам лекарственного иммунотропного средства с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащего для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества 0,1 г аминодигидрофталазиндиона натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г: 1) маннитол 200 SD 0,19-0,39; аэросил 200 0,003-0,005; магния стеарат 0,003-0,005; или 2) МКЦ Силиконизированная 0,176-0,36; кроскармеллоза натрия 0,021-0,035; магния стеарат 0,003-0,005; или 3) двухосновный кальция фосфат 0,179-0,365; аэросил 200 0,003-0,005; кроскармеллоза натрия 0,015-0,025; магния стеарат 0,003-0,005. Технический результат заключается в получении кишечнорастворимой формы в виде капсулы лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, сохранении активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, эффективности высвобождения лекарственного вещества из препарата. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к биотехнологии, медицине, в частности к получению иммунотропных лекарственных средств.
Изобретение касается препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, а также способа его получения.
Аминодигидрофталазиндион натрия - синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство. Представляет собой кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, легко растворимый в воде, очень мало в этаноле 95%, практически нерастворим в хлороформе, 1% водный раствор субстанции имеет рН от 8,3 до 9,3, обладает хорошей сыпучестью, гигроскопичностью, субстанция светочувствительна.
Химическая формула аминодигидрофталазиндиона натрия
Из уровня техники в данной области известен способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (аминодигидрофталазиндиона натрия) путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, отличающийся тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона с получением 93-95 мас. % нестерильного кристаллического порошка, образующего в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, после чего субстанцию при перемешивании полностью растворяют в стерильной дистиллированной или инъекционной воде с температурой 50-55°С с гидразингидратом, вливают ацетон с температурой 45°С, далее производят стерильную фильтрацию полученного нагретого водно-органического раствора через мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, после чего проводят стадию лиофилизации для получения стерильного лекарственного препарата (RU 2625267 C1, 12.07.2017).
Аминодигидрофталазиндион натрия относится к фармакологической группе иммунотропных средств, то есть препаратов, обладающих способностью к нормализации иммунных реакций.
Иммунотропные средства не являются заменой базисной терапии, они назначаются в комплексе либо после окончания терапии. Самостоятельно их могут назначать в профилактических целях.
Условно (по механизму действия) иммунотропные лекарственные средства делятся на три группы: иммунодепрессанты (иммуносупрессоры), иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты призваны убрать нежелательный ответ на реакцию со стороны тканей организма, пораженных заболеванием, на трансплантированные органы. Повысить показатели иммунной системы призваны иммуностимуляторы. Главная функция иммунной системы заключается в сохранении постоянства внутренней среды организма путем удаления чужеродных веществ антигенной природы, к которым относятся все микробы, собственные клетки, измененные вирусом, химическими веществами и т.д., а также опухолевые клетки. Иммуностимуляторы, усиливая функциональную активность иммунной системы, способствуют более быстрому удалению этих чужеродных агентов и, следовательно, более быстрому излечению. Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) осуществляют регуляцию работы иммунной системы. Они повышают пониженные и понижают повышенные показатели иммунной системы. Иммунная реакция организма зависит, в первую очередь, от «поведения» макрофагов - клеточных элементов, которые первыми сталкиваются с инфекционным агентом. Их избыточная активность вызывает местные и общие воспалительные реакции.
В ходе исследований, проводимых коллективом ученых Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова под руководством проф. Абидова М.Т., начиная с 1983 года, в результате скрининга нескольких групп химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов, было обнаружено, что одними из наиболее биологически активных в отношении регуляции функции моноцитов/макрофагов являются аминофталгидрозиды.
Аминодигидрофталазиндион натрия воздействует на функциональную активность макрофагов. Действие препарата обратимо и вызывает временное снижение избыточной активности макрофагов, стойкой супрессии функции макрофагов не отмечается. Более того, в случае исходного угнетения активности макрофагов препарат способен восстанавливать их цитокинпродуцирующую и антигенпрезентирующую функцию. Таким образом, аминодигидрофталазиндион натрия можно отнести к группе иммуномодуляторов, направленность его действия определяется исходным состоянием клеток-мишеней, а также дозой и режимом введения препарата.
Аминодигидрофталазиндион натрия действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью аминодигидрофталазиндион натрия стимулировать бактерицидную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливать фагоцитоз, повышать неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, стимулировать синтез антител и интерферонов.
Аминодигидрофталазиндион натрия обладает также антиоксидантным действием. В острый период инфекционо-воспалительных заболеваний аминодигидрофталазиндион натрия снижает избыточную продукцию гиперактивированными макрофагами провоспалительных агентов (ИЛ-1, ФНО-альфа, активные формы кислорода, нитросоединения) либо наблюдается стимуляция активности моноцитов при исходной недостаточности. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению пролиферативной функции Т-лимфоцитов и снижению аутоагрессии.
В гинекологии аминодигидрофталазиндион натрия показал свою эффективность при хронических рецидивирующих заболеваниях, вызванных вирусом герпеса; вирусом папилломы; при остром и хроническом сальпингоофорите, эндометрите, гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза; для послеоперационной реабилитации больных с миомой матки; при осложнениях послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста, при хроническом урогенитальном трихомониазе, хронических цервицитах уреа- и микоплазменной этиологии.
При включении в схему противовоспалительной терапии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает влияние на повышение эффективности противовоспалительной терапии, которое выражается в снижении длительности антибиотикотерапии и уменьшении периода выраженных клинических проявлений воспаления, а также к увеличению межрецидивного периода при включении в схему терапии генитальных вирусных инфекций и укорочению клинической манифестации заболевания. Оказывает положительный эффект при эндометриозе, проявляющийся в нормализации менструального цикла и структуры эндометрия по данным УЗИ. В составе комплексной терапии стимуляции овуляции и в программе ЭКО позволяет снизить дозы стимулирующих препаратов и повысить эффективность стимулирующей терапии.
В хирургии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота и способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции в ранние сроки послеоперационного периода больных, оперированных на ранней стадии развития деструктивного панкреатита. В позднем периоде деструктивного панкреатита, а также у послеоперационных больных распространенного гнойного перитонита, применение аминодигидрофталазиндион натрия способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития системных и гнойных осложнений перитонита, позволяет уменьшить показатели летальности.
Аминодигидрофталазиндион натрия значительно ускоряет заживление язв луковицы двенадцатиперстной кишки. У большинства больных препарат купирует боли на следующий день после начала лечения, существенно уменьшая размер язв на 7-9 день, приводит к исчезновению или значительному уменьшению явлений бульбита. Средние сроки полной эпителизации язв (10-14 дней) значительно короче таковых при традиционном лечении. Аминодигидрофталазиндион натрия является препаратом-корректором противоопухолевого иммунного ответа.
Аминодигидрофталазиндион н натрия применяют при острых и хронических воспалительные заболевания ЖКТ.
Препарат выпускается в форме подъязычных таблеток, ректальных суппозиторий, порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения.
Кишечнорастворимая лекарственная форма в виде капсул, содержащая в качестве действующего вещества аминодигидрофталазиндион натрия, не известна из уровня техники.
Таким образом, существует потребность получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме, для адресной доставки препарата к очагу воспаления, минуя желудок.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте. Неудачно, т.е. без учета физических и химических свойств исходных веществ, избранная форма применения может быть причиной того, что приготовленное лекарство или совсем не окажет должного воздействия на организм, или оно будет весьма незначительным. В результате ценные лекарственные препараты будут израсходованы без какой-либо пользы для больного. Выбор лекарственной формы существенно влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия. Ввиду того, что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в получении лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме в виде капсулы, при применении которого происходит высвобождение действующего вещества непосредственно в кишечник, что позволяет сделать точечную доставку к очагу воспаления.
Основными достоинствами такой лекарственной формы, как капсула, являются:
• Защита лекарственного вещества от влияния света, влаги, кислорода воздуха.
• Точность дозирования лекарственных веществ.
• Маскировка неприятного вкуса, запаха лекарственных средств.
• Удобство приема красящих веществ.
• Защита слизистой оболочки желудка от раздражающего действия некоторых препаратов.
• Замедление высвобождения лекарственных веществ, в связи с этим обеспечение пролонгированности их терапевтического эффекта и снижение токсичности.
• Высокая биологическая доступность ввиду отсутствия балластных вспомогательных веществ.
• Возможность локализации высвобождения лекарственных веществ в кишечнике.
• Практически полная механизация и автоматизация производства.
Техническим результатом настоящего изобретения является получение кишечнорастворимой формы в виде капсулы лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, сохранение на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, а также адресность доставки и эффективность высвобождения лекарственного вещества из препарата.
Поставленная задача решается следующим образом.
Получено лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
| аминодигидрофталазиндион натрия | 0,1 |
| Маннитол 200 | SD 0,19-0,39 |
| Аэросил 200 | 0,003-0,005 |
| Магния стеарат | 0,003-0,005 |
состав 2
Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
| аминодигидрофталазиндион натрия | 0,1 |
| МКЦ Силиконизированная | 0,176-0,36 |
| Кроскармеллоза натрия | 0,021-0,035 |
| Магния стеарат | 0,003-0,005 |
| Общая масса | 0,3-0,5 |
состав 3
Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
| аминодигидрофталазиндион натрия | 0,1 |
| Двухосновный кальция фосфат | 0,179-0,365 |
| Аэросил 200 | 0,003-0,005 |
| Кроскармеллоза натрия | 0,015-0,025 |
| Магния стеарат | 0,003-0,005 |
| Общая масса | 0,3-0,5 |
Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.
Известно, что на высвобождение лекарственного вещества из препарата влияют две группы факторов:
1. Физико-химические свойства субстанции.
1.1. Растворимость субстанции.
1.2. Размер частиц субстанции.
1.3. Кристаллическое состояние субстанции.
2. Факторы, зависящие от лекарственной формы.
2.1. Технология изготовления.
2.2. Вспомогательные вещества.
При разработке схемы получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме особое внимание уделялось технологии изготовления и вспомогательным веществам.
Технология получения препаратов в виде капсул проста и не требует сложного оборудования. В готовые желатиновые капсулы смесь, полученную смешением активного компонента со вспомогательными веществами, помещают с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Выбор вспомогательных веществ влияет на действие препарата.
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата.
Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях).
Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм, а внедрение новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.
Требования, которые предъявляются к вспомогательным веществам.
• Обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства.
• Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий.
• Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность.
• Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на вкус, запах, цвет и др.
• Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата.
• Соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.
Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами практически всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому одним из важных аспектов исследования при конструировании лекарственных форм является выбор вспомогательных веществ.
Из уровня техники известно множество составов лекарственных препаратов, содержащих различные вспомогательные вещества. При этом вспомогательные вещества имеют определенный состав и определенные количества, подходящие для данного активного компонента.
При разработке состава кишечнорастворимой формы аминодигидрофталазиндиона натрия в виде капсулы применяли вспомогательные вещества, обеспечивающие возможность сохранения на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, а также возможность обеспечения адресной доставки препарата.
Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.
Несмотря на то, что использовались известные в фармацевтике вспомогательные вещества, возможность их включения в состав заявляемой композиции не была очевидной, т.к. из уровня техники не было известно, совместимы ли они с активным веществом разрабатываемого препарата.
Характеристика вспомогательных веществ
Маннитол 200 SD - Mannitol (Roquette, Франция) - специальный вид маннитола, разработанный для получения таблеток, диспергируемых в ротовой полости. Обладает хорошей физической и химической стабильностью, что важно при включении в состав нестабильных субстанций. Также обладает хорошей сыпучестью, высокой прессуемостью и приятным сладким вкусом.
Аэросил 200 является гидрофильным пирогенным оксидом кремния с площадью поверхности 200 м2/г.
Магния стеарат(магний стеариновокислый, произв. AppliChem, Германия).
CH3(CH2)16COO-Mg-OOC (СН2)16СН3
C36H70O4Mg M.м.: 591,78.
Горючий белый мелкодисперсный порошок. Практически нерастворим в воде. Массовая доля магния стеарата 98-101%. Кислотность, не более 0,6%. Содержание влаги, не более 1,5%. Энтальпия сгорания 21797 кДж/моль. Температура плавления 88,5°С. Температура вспышки - 280°С. Температура воспламенения выше 300°С. Температура самовоспламенения - 460°С. Температура самовоспламенения аэровзвеси 410 - 414°С, в слое 585°С. Аэрогель не воспламеняется при кратковременном воздействии малокалорийного источника зажигания; аэровзвесь взрывоопасна: НКПР 25,6 г/м3 (дисперсность менее 70 мкм); НКП воспламенения аэровзвеси с размером частиц менее 100 мкм составляет 62 г/м3; при концентрации аэровзвеси 285 г/м3 максимальное давление взрыва 14,3 кгс/см2, средняя скорость нарастания давления 6,6 кгс/см2, МВСК 14,8% (об.), удельное объемное электрическое сопротивление - 3,9 * 1012 Ом*м.
Действие на организм. Малоопасное, малотоксичное вещество. Не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку глаз. Не обладает раздражающим и резорбтивным действием на кожные покровы. Не обладает кумулятивной способностью.
Используется в качестве антифрикционного (скользящего) вещества.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) - порошок модифицированной природной (волокнистой) целлюлозы. Физические свойства. МКЦ – это не имеющий вкуса и запаха высокодисперсный сыпучий белый порошок, который набухает в воде до образования геля. Очень гигроскопичный, способен удерживать большое количество влаги.
Кроскармеллоза натрия (торговое название - Acrocell) - белое или слегка сероватое порошкообразное вещество. Быстрый дезинтегрант для таблеток, капсул и гранул в фармацевтических препаратах. В холодной воде набухает с частичным растворением. В органических жидкостях не растворяется.
Двухосновный фосфат кальция применяется обычно в качестве эксципиента для прямого прессования. Он обладает хорошими свойствами сыпучести и прессуемости, при этом сохраняя способность к быстрой дезинтеграции. Также можно использовать для улучшения сыпучести, снижения вариации веса таблетки. Благодаря уникальным свойствам прессуемости, используется для производства более тонких таблеток. Он может частично или полностью заменять МКЦ.
Все вспомогательные компоненты разрешены Министерством Здравоохранения РФ для изготовления медицинских лекарственных форм.
В исследовании использовался аминодигидрофталазиндион натрия производства компании Абидафарма. Субстанция обладает хорошей сыпучестью (3,9 г/сек), гигроскопичностью, содержание влаги в субстанции составляло около 5%, насыпная плотность составляет около 0,5 г/мл.
На микрофотографии субстанции (рис. 1) пластины и встречаются единичные палочки и округлых агломератов сложной пористой структуры. Размеры частиц от 10-15 мкм до 80-100 мкм. Наличие агломератов округлой формы придает субстанции сыпучесть.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Выбор вспомогательных веществ в таблетках Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг.
Пример 1.
Сырье предварительно просеивают и взвешивают. В отвешенное количество наполнителя (Маннитол) вносят отвешенное количество аминодигидрофталазиндиона натрия и смешивают в течение 20 мин при 40 об/мин в смесителе «пьяная бочка». Далее добавляют аэросил и перемешивают еще 5 мин при 40 об/мин. После добавляют магния стеарат и перемешивают 3 мин при 40 об/мин.
Стадию расфасовки порошка в капсулы осуществляют с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Пример 2
Сырье предварительно просеивают и взвешивают. В отвешенное количество наполнителя (МКЦ) вносят отвешенное количество аминодигидрофталазиндиона натрия и смешивают в течение 20 мин при 40 об/мин в смесителе «пьяная бочка». Далее добавляют кроскармеллозу натрия и перемешивают еще 5 мин при 40 об/мин. После добавляют магния стеарат и перемешивают 3 мин при 40 об/мин. Стадию расфасовки порошка в капсулы осуществляют с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Пример 3
Сырье предварительно просеивают и взвешивают. В отвешенное количество наполнителя (Двухосновный кальций) вносят отвешенное количество аминодигидрофталазиндиона натрия и смешивают в течение 20 мин при 40 об/мин в смесителе «пьяная бочка». Далее добавляют кроскармеллозу натрия и аэросил и перемешивают еще 5 мин при 40 об/мин. После добавляют магния стеарат и перемешивают 3 мин при 40 об/мин. Стадию расфасовки порошка в капсулы осуществляют с помощью капсулонаполняющих машин. В качестве капсул используют желатиновые капсулы №0 белого цвета.
Стандартизацию капсул проводят согласно ГФ XI издания, вып. 2 по следующим показателям: средняя масса, однородность дозирования, распадаемость и растворение.
Для определения средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул, определяют среднюю массу одной капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу по отдельности и считают отклонение от средней массы, которое не должно превышать +10%.
После этого капсулы вскрывают, удаляют содержимое. Мягкие капсулы после освобождения от лекарственного вещества промывают летучим растворителем и просушивают. Затем каждую оболочку взвешивают и определяют среднюю массу содержимого капсулы. Отклонение в массе не должно превышать +10%.
Для проведения теста «Растворение» отбирали пробу от каждого экспериментального образца и передавали на анализ. Результаты высвобождения аминодигидрофталазиндиона натрия из экспериментальных образцов №1, №2 и №3 также представлены в таблице 4.
Характеристика капсул аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Проведенные исследования позволили получить кишечнорастворимые капсулы Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг.
Таким образом, тщательно подобранный качественный состав и количественное соотношение компонентов, а также разработанная оптимальная технология производства обеспечивают необходимое растворение кишечнорастворимой формы.
Получена капсула, в которой сочетание необходимого количества действующего вещества и тщательно подобранных вспомогательных веществ в определенных количествах позволяют получить лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами в кишечнорастворимой форме для адресной доставки к очагу воспаления.
Использование доступных вспомогательных веществ позволяет упростить получение лекарственной формы.
Claims (6)
1. Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
2. Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
3. Лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным свойствами для наполнения кишечнорастворимых капсул, содержащее для получения лекарственного средства массой 0,3-0,5 г в качестве активного вещества аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих количествах, г:
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2774597C1 true RU2774597C1 (ru) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2827329C1 (ru) * | 2023-05-29 | 2024-09-24 | Автономная некоммерческая организация "Институт инженерной физики" | Способ получения твердой формы лекарственного средства тамерон в виде кишечнорастворимых капсул |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017117586A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and nethods for treating brain dysfunction |
| RU2635769C1 (ru) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Лекарственный препарат на основе 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде быстрорастворимой пленки для трансбуккального введения |
| WO2020084348A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Immunopharma Plus D.O.O. | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017117586A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and nethods for treating brain dysfunction |
| RU2635769C1 (ru) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Лекарственный препарат на основе 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде быстрорастворимой пленки для трансбуккального введения |
| WO2020084348A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Immunopharma Plus D.O.O. | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2827329C1 (ru) * | 2023-05-29 | 2024-09-24 | Автономная некоммерческая организация "Институт инженерной физики" | Способ получения твердой формы лекарственного средства тамерон в виде кишечнорастворимых капсул |
| RU2827329C9 (ru) * | 2023-05-29 | 2024-10-16 | Автономная некоммерческая организация "Институт инженерной физики" | Способ получения твердой формы лекарственного средства тамерон в виде кишечнорастворимых капсул |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101612073B1 (ko) | 신속 용해 고체 투약 제형 | |
| JPH09503782A (ja) | ピコサルフェート剤形 | |
| CZ20021344A3 (cs) | Tableta obsahující jádro a potahování a stlačená tableta | |
| JPH09504280A (ja) | センナ剤形 | |
| US5213806A (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| JPS62501845A (ja) | 制御放出塩化カリウム | |
| RU2774597C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
| EA011215B1 (ru) | Терапевтическая система, содержащая амоксициллин и клавулановую кислоту, плавающая капсула | |
| WO2021185265A1 (zh) | 口服药物组合物 | |
| CN1041053C (zh) | 咪唑-1-基化合物的药物用途 | |
| CN108175849A (zh) | 聚普瑞锌口服制剂及在制备溃疡性结肠炎药物中的应用 | |
| RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
| KR20090086686A (ko) | 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법 | |
| WO2023168295A1 (en) | Therapeutic compounds, formulations, and use thereof | |
| CZ20032488A3 (cs) | Gastroirezistentní soli ketokyselin a aminikyselin a jejich použití pro přípravu léků | |
| WO2010026469A1 (es) | Composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de infecciones de transmisión sexual | |
| EP3522929A2 (en) | New furazidin compositions and methods of their manufacture | |
| TW202227071A (zh) | 為單片基質錠劑形式之控釋型含瑞巴派特醫藥組成物及其製備程序 | |
| WO2001049269A1 (en) | Sustained-releasing anthelmintic compositions comprising praziquantel | |
| RU2827329C1 (ru) | Способ получения твердой формы лекарственного средства тамерон в виде кишечнорастворимых капсул | |
| RU2827329C9 (ru) | Способ получения твердой формы лекарственного средства тамерон в виде кишечнорастворимых капсул | |
| RU2774615C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
| US4273761A (en) | Method of enhancing absorption of antitumor agent into gastrointestinal tumor site and orally administrable antitumor compositions therefor | |
| RU2738658C1 (ru) | Лекарственное средство в виде комплекса 3,3'-дииндолилметана и β-циклодекстрина, способ его получения и способ лечения цервикальных неоплазий с его применением | |
| JPH059116A (ja) | ３−オキシゲルミルプロピオン酸組成物並びに該組成物を主成分とする細胞変性抑制剤 |