JPH09504280A - センナ剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、急速溶解性マトリックス中にある安全有効量のセンノシドと、被治療体の実質的に小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内で上記センノシドの放出を行う近位結腸デリバリーキャリアを含んでなる、ヒト又は他の動物被治療体へのセンノシドの経口投与用の単位剤形をした医薬緩下組成物に関する。本発明は、このような組成物の経口投与により緩下の必要なヒト及び他の動物で緩下させるための方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 センナ剤形 技術分野 本発明は結腸で緩下するためのセンナ又はセンノシドの新規剤形に関する。 発明の背景 センナは緩下剤として使用上公知の活性成分である。センナはセンナ植物の抽 出物である。その抽出物は主にセンノシドＡ＋Ｂからなる。センノシドＡ＋Ｂ（ センノシド、５，５′‐ビス（β‐Ｄ‐グルコピラノシルオキシ）‐９，９′， １０，１０′‐テトラヒドロ‐４，４′‐ジヒドロキシ‐１０，１０′‐ジオキ ソ〔９，９′‐ビアントラセン〕‐２，２′‐ジカルボン酸）は立体異性体ビス アントロングルコシドである。加えて、緩下作用を有することがある他のセンノ シド（センノシドＣ、Ｄ、Ｅ等と称される）も確認された。これら他のセンノシ ドは副成分であるが、それらは天然センナ抽出物の一部である。好ましいＣａ‐ センノシド源は“インドセンナ”(Cassia angustilolia)又は“アフリカセンナ ”(Cassia acutilolia: Cassia senna)の乾燥葉からの部分精製抽出物であり、 カルシウム塩として通常製造される。他の天然源にはダイオウ、アロエ、アロイ ンの抽出物がある。しかしながら、これら後者は比較的低いセンノシド含有率を 有し、不純物中に多い。標準センナ濃縮物はセンノシドについて入手しうるもう １つの形態であるが、センノシド源としてはさほど好ましくない。標準センナ抽 出物は乾燥莢から得られ、半精製カルシウムセンノシドから得る場合よりも低濃 度のセンノシドを通常有している。 カルシウムセンノシド及び標準センナ濃縮物は市販されている。１つの市販カ ルシウムセンノシド源はヒュータマキ・ライラス(Huhtamaki Lelras)（フィンラ ンド）である。その製品は６０％Ｃａ‐センノシドと表示されており、U.S.Phar macopia(Volume XXII,1990,page 1246)による分析ではセンノシド７２．３％を 含有している。 センノシド自体は直接緩下活性をほとんど又は全く有していない。むしろ、そ れらは結腸細菌で誘導化活性部分レイン‐９‐アントロンに変換される。薬理研 究では、レイン‐９‐アントロンがセンノシドの使用に伴う最大瀉下作用を有す ることを明らかにした。センナ抽出物及びセンノシドは水溶性である。センノシ ドは小腸からほとんど吸収されないが、結腸で生じた加水分解産物（例えば、レ イン又はレイン‐９‐アントロン）は小腸及び結腸の双方から容易に吸収される 。 レインと粘膜との接触は、結腸で内容物の移動を促進する結腸の漸進的蠕動収 縮を増加させる。レインは大腸の管腔粘膜との接触で作用するため、その緩下効 果は結腸の管腔で十分なレベルの薬物の生成に依存している。 活性剤がセンナ又はセンノシドである市販緩下剤は、胃又は小腸にセンナをデ リバリーする剤形をとっている。最大緩下を生じる用量だと、センノシドは下痢 の二次的症状発現も起こす。 本発明者は、速やかに溶解するマトリックスとして又は溶解された形で結腸に センノシドをデリバリーすると、市販緩下剤でみられる場合よりも低い用量で最 大緩下を生じることが、意外にも発見した。本発明者は、結腸にデリバリーされ たセンノシドが十二指腸でデリバリーされたセンナと比較して下痢の二次的症状 発現を減らせる用量で有効であることも、意外なことに発見した。 発明の要旨 本発明は、急速溶解性マトリックス中に安全有効量のセンノシドと、被治療体 の実質的に小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内で上記センノシドの放出を 行う近位結腸デリバリーキャリアとを含んでなる、ヒト又は他の動物被治療体へ のセンノシドの経口投与用の単位剤形をした医薬緩下組成物に関する。 本発明はこのような組成物の経口投与により緩下の必要なヒト及び他の動物を 緩下させるための方法にも関する。 発明の具体的な説明 本発明の方法及び組成物では安全有効量のセンノシドを用いる。本発明で用い られる“センノシド”とはセンナ抽出物、Ｃａ‐センノシド、センナ濃縮物及び センノシドＡ＋Ｂに関する。本明細書で用いられる“安全有効量”という用語は 、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／危険比で）治療される症状を有 意に改善する上で十分に高いが、重篤な副作用を避ける上で十分に低いセンノシ ドの量を意味する。センノシドの安全有効量は、治療される具体的症状、治療さ れる患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質と類似 ファクターに応じて変わる。本発明の組成物中におけるセンノシドの有効量は、 好ましいことに、従来のセンノシド含有組成物で効力を発揮するために要求され るセンノシドの用量よりも実質上低い。 本発明の組成物中におけるセンノシドの安全有効量は、ヒト患者の小腸及び結 腸間の結合部近く又は結腸内にある下部胃腸管の管腔に局所的に約１〜約１００ ｍｇのセンノシドを供することが好ましい。ヒト患者に投与されるセンノシドの 好ましい量は約１〜約２５ｍｇ、更に好ましくは約１〜約１５ｍｇ、更に一層好 ましくは約３〜約１０ｍｇである。本発明の単位剤形は、好ましくは上記量で１ 回分のセンノシドを含有している。通常、約１００ｍｇ以下のセンノシドが所定 日に一人の患者で服用されるべきである。 ２つの機能部分：（ａ）急速溶解性マトリックス中における安全有効量のセン ノシドと、（ｂ）被治療体の実質的に小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内 で上記センノシドの放出を行う近位結腸デリバリーキャリアとを含んでなる、ヒ ト又は他の動物被治療体へのセンノシドの経口投与用である本発明の医薬緩下組 成物剤形。本明細書で用いられる“小腸及び結腸間の結合部近く”とは、小腸を 大腸と結ぶ結合部に近いが、そのいずれかの側にある腸管内を意味し、これには 近位結腸内での放出も含む。本明細書で用いられる“結腸”とは、小腸との結合 部から直腸までであって、直腸を含まない、大腸の部分に関する。センノシドは 、小腸及び結腸間の結合部近く、横行結腸内又は下行結腸内で放出される。好ま しくは、センノシドは、実質的に小腸及び結腸間の結合部近くで放出される。センノシドマトリックス 本発明で用いられる“センノシドマトリックス”とは、センノシドが腸液に速 やかに溶解する物理的形態又は組成物中におけるセンノシドである。これは約１ ００μｍ以下の平均粒度を有する固体センノシドからなることが好ましい。本明 細書で用いられる“速やかに溶解する”とは、溶解が始まると約１〜約２０分間 以内で実質上完全に溶解することを意味する。 好ましいセンノシドマトリックスは、ポリエチレングリコール（約１０００ド ルトン以上の分子量）、ポロキサマー、クエン酸、酒石酸、デキストロース一水 和物又は尿素のような水溶性キャリア中におけるセンノシドの固体分散物から構 成される。好ましくは、実質上すべてのセンノシドが固体分散物からなっている ことである。水溶性キャリア対センノシドの典型的比率（重量：重量）は約１： １〜約２０：１の範囲である。固体分散物は、溶媒蒸発、溶融、スプレードライ 又はフリーズドライのような、当業者に周知のいくつかの技術により製造される 。溶媒蒸発技術では水溶性キャリア及びセンノシド双方を揮発性溶媒に溶解し、 その後溶媒が蒸発又はスプレードライにより除去される。溶融技術では水溶性キ ャリア及びセンノシドの溶融物を作り、その後固化させて固体物を得、次いで粒 状にする。水溶性キャリア及びセンノシドの水性又は水性／水混和性溶媒溶液も 、固体分散物を得るために調製して、スプレードライ又は凍結乾燥してよい。好 ましい水溶性キャリアは、ポリエチレングリコールのような、センノシド用の溶 媒にもなるものである。このような固体分散物は、好ましくは直径約１ｍｍ以下 の 固体粒子として、単位剤形中に配合されることが好ましい。 センノシドマトリックスは、センノシドの前記急速溶解性又は溶解調製物に加 えて、センノシドマトリックスの性能を改善する賦形剤も含むことができる。こ のような追加成分には、例えば胃腸液中へのセンノシドの分散を助けてセンノシ ドの速やかな溶解に役立つ分散剤がある。他の任意成分には保存剤、安定剤、剤 形の製造を容易にする物質及び他の賦形剤がある。 センノシドマトリックスはセンノシドの粉末又は粒状固体分散物でもよく、こ れは硬質ゼラチンカプセルに封入されてから、近位結腸デリバリーキャリアでコ ートされる。センノシド粉末組成物は、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロー ス、デンプン、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース）；結 合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、 架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース）；潤滑剤（例え ば、ヒュームドシリカ）；及び緩衝剤のような様々な賦形剤を含有していてもよ い。粉末混合物はドライミックス、湿式造粒及び流動層造粒のような薬科学上周 知のいくつかの技術により製造される。固体混合物はドライミックス、湿式造粒 及び流動層造粒のような薬科学上周知のいくつかの技術により製造されて、慣用 的な装置及び方法を用いてカプセル中に充填されるか又は錠剤に圧縮される。い ずれの圧縮錠剤も、それが腸液で速やかに崩壊するように作られることが好まし い。 センノシドマトリックスはセンノシドの固体分散物及び水溶性キャリアからな っていてもよく、これは硬質又は軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル中に溶融 物として充填されてから、近位結腸デリバリーキャリアでコートされる。センノ シドマトリックスは圧縮センノシド錠剤でもよい。圧縮錠剤は、腸液で速やかに 崩壊するように作られることが好ましい。それは前記粉末組成物に関して掲載さ れたいずれかの賦形剤を含有してもよい。その後、上記錠剤は近位結腸デリバリ ーキャリアでコートされる。近位結腸デリバリーキャリア 本発明の組成物において、近位結腸デリバリーキャリアは、剤形が小腸及び結 腸間の結合部近くか又は結腸に達するまで、剤形が口、食道、胃及び小腸を含め た上部胃腸管を通過しているときに、センノシドの放出を妨げる。 本発明で用いられる“近位結腸デリバリーキャリア”とは、経口服用向け剤形 を提供するようにセンノシドマトリックスを被覆する物質である。このような近 位結腸デリバリーキャリアは、慣用的な錠剤又はカプセル、カプセルの特別にデ ザインされた殻を被覆するコーティング技術からなるか、あるいは剤形が胃腸管 の上部領域を通るときセンノシドの放出及び管腔暴露を妨げる他の技術からなる 。腸溶性コーティング ３つのタイプの近位結腸デリバリーキャリアが好ましい。第一は、圧縮錠剤、 硬質ゼラチンカプセル及び軟質弾性ゼラチンカプセルのようなセンノシドマトリ ックスを含む慣用的剤形に適用されるコーティング又はカバーリングである。適 切なコーティング物質には、胃及び小腸の低ｐＨ環境下で元のままだが、患者の 小腸の後半部分又は結腸の開始部で通常みられるｐＨで崩壊又は溶解するｐＨ感 受性（腸溶性）物質がある。 本発明の単位剤形組成物用の近位結腸デリバリーキャリアを製造する上で有用 な好ましい腸溶性コーティング物質には、胃と小腸の上部部分の低ｐＨ環境下（ 約６．５以下のｐＨ）で溶解しないが、小腸の後半部分又は結腸の近位領域で通 常みられるｐＨ、例えばｐＨ６．５以上で崩壊又は溶解するｐＨ感受性ポリマー がある。このようなポリマーにはポリメタクリレート（例えばユードラジット ・ファーマ(Rohm Pharma),Darmstadt,Germany）、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレート、シェラック及びポリビニルアセテートフタレートがある。 このようなｐＨ感受性ポリマーが溶解し始めるｐＨとコーティングの厚さが、セ ンノシドマトリックスが放出される腸管腔の部位を決定することになる。典型的 には、ｐＨ溶解点が高くなり、ｐＨ感受性ポリマーの量が増えるほど、単位剤形 がセンノシドの放出前に小腸と結腸を移動する距離を増すことになる。本発明の ある組成物の場合、好ましいｐＨ感受性腸溶物質は約６．５以上のｐＨのみで溶 解し、更に好ましい腸溶物質は約６．８以上のｐＨのみで溶解し、約７以上のｐ Ｈのみで溶解する腸溶物質も好ましい。特に好ましいｐＨ感受性物質は約ｐＨ ある。時間依存性放出物質 第二の好ましい近位結腸デリバリーキャリアは、胃の低ｐＨ環境下で元のまま だが、剤形が小腸を通るときゆっくり溶解する時間依存性放出物質でセンノシド マトリックスを配合した慣用的錠剤、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカ プセルをコーティングし、その後剤形が上部小腸（十二指腸）に入るとき溶解／ 分散される腸溶物質でコーティングすることにより製造される。腸溶性外部コー ティング層は胃内で下層時間依存性放出コーティングの溶解／分散の開始を主に 妨げる。時間依存性放出物質は、剤形が小腸及び結腸の結合部近くの箇所か又は 結腸内に達するときまで、その溶解速度、厚さ及び腸移動速度に基づきセンノシ ドマトリックスの放出を更に遅らせる。 適切なコーティングは、ｐＨ変化にあまり影響されないが、単位剤形が胃腸管 を通過するに従い徐々に溶解するか又は侵食される物質から作ることもできる； コーティングの厚さは、剤形がほぼ結腸に達する上で要する時間経過後にコーテ ィングが壊れて、センノシドマトリックスを放出するように選択される。後述さ れるｐＨ放出性及び時間依存性放出メカニズムの面を合わせた物質又は物質の混 合物から作られるコーティングも適切である。 ２つの前段で記載されたような望ましい結果を達成する上で適した技術は、Kl aus Lehmann,PRACTICAL C0URSE IN LACQUER C0ATING,Rohm Pharma GmbH, Pharma GmbH 発行(1991)で記載されており、双方とも参考のため本明細書に組み 込まれる。 好ましい時間依存性放出コーティング物質には、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体がある 。これら及び他の時間依存性放出物質の溶解速度は主としてｐＨ非依存性であり 、分子量及び置換基置換度の関数である。経時的放出物質の層の厚さ、コーティ ング条件、コーティング助剤のタイプ及びレベルも溶解速度に影響を与えること がある。時間依存性放出物質の溶解速度は、剤形の腸移動速度と一緒になって、 センノシドマトリックスが放出される腸管腔の部位をコントロールする。 前段落の組成物に適した好ましい腸溶性コーティング物質にはポリメタクリレ ート（例えばユードラジットタイプＬ及びＬ‐５５、ローム・ファーマ、Darmst adt,Germany）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート及びポリビニルアセテートフタレートのようなｐＨ感受性 ポリマーがあり、それらは胃環境のｐＨで不溶性だが、約ｐＨ５以上約６．５以 下の様々なｐＨで溶解する。これら組成物の腸溶性コーティングの目的は、剤形 が胃から排出されるまで、時間依存性放出コーティングの溶解／侵食の開始を遅 らせることである。 可塑剤及びタルクのようなコーティング助剤も双方の種類のコーティング組成 物‐ｐＨ感受性腸溶性コーティング及び時間依存性放出コーティングの双方中に 配合してよい。圧縮錠剤と軟質及び硬質ゼラチンカプセルは、典型的には流動層 装置でコーティングされる。錠剤及びカプセルは、典型的には孔あきパンでもコ ーティングされる。錠剤は圧縮コーティングによりコートしてもよい。パルスカプセル 本発明の第三の好ましい近位結腸デリバリーキャリアはパルシンキャップ プセル”には、１９９０年１０月２４日付で公開されたNational Research Deve lopment Corporat1onのＵＫ特許出願第２，２３０，４４１Ａ号及び第２，２３ ０，４４２Ａ号；１９９１年９月５日付で公開されたNational Research Corpor ationのＰＣＴ特許出願第ＷＯ９１／１２７９５号明細書で記載されたカプセル があるが、それらすべては対応ＵＳ特許出願を有しており、参考のため本明細書 に組み込まれる。１つの形のこのようなカプセルはScherer DDS, 好ましいパルスカプセルは、非水溶性雄型カプセル殻、水分散性又は膨潤性親 水性プラグ、及び水溶性雌型カプセル殻からなる。雄型及び雌型殻は従来の硬質 ゼラチンカプセル雄型及び雌型適合殻のサイズ、形状及び適合性を有しているこ とが好ましい。 本発明の好ましいパルスカプセル単位剤形組成物の場合、センノシドマトリッ クスは雄型カプセル殻に含有され、親水性プラグが雄型殻の全開口部を塞ぐよう に親水性プラグで封入される。雌型殻はプラグの露出部分を覆って、雄型殻の外 部円筒表面に沿って伸びている。 胃及び腸の流体との接触で、パルスカプセルの雌型殻は溶解し、親水性プラグ は水和する。親水性プラグの組成及びサイズは、親水性プラグが既定時間後に雄 型カプセル殻から解離して、剤形が結腸に達する適切な時にセンノシドマトリッ クスを放出するように選択される。 好ましいパルスカプセル近位結腸デリバリーキャリアは、上部小腸（十二指腸 ）で典型的に出会うｐＨで溶解するｐＨ感受性物質も更に含んでいる。このコー ティングは、単位剤形が胃から排出されるまで雌型カプセル殻が溶解せず、しか も親水性プラグの水和が始まらないように、カプセルを被覆する。この制御され た遅れは、雌型殻の溶解と雄型殻開口部からのプラグの解離との間で望まれる時 間の量を決めさえすれば、胃排出時間（単位剤形の服用以後、それが胃から排出 されるまでの時間）の違いによる可変性を解消する。 リックスを配合し、そこに前段落で記載されたタイプの腸溶性コーティングが適 用される。任意成分 本発明の組成物は、センノシドに加えて、場合により活性薬物成分を含有する ことができる。このような組成物中に典型的に存在する他の活性薬剤及び量の非 制限例には以下がある：デュコセート(ducosate)ナトリウム、カルシウム又はカ リウム約５〜約５００ｍｇ、好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ；約５〜約３０％ 、好ましくは約１０〜約１６％のグリシルリチン酸を含むカンゾウ抽出物約２〜 約２００ｍｇ、好ましくは約２０〜約１００ｍｇ方法 本発明のもう１つの面は、上記組成物の経口投与により、緩下の必要なヒト及 び動物で緩下するための方法である。このような緩下が有益に与えられる条件に は以下がある：便秘、過敏性腸症候群に伴う便秘の補助療法、診断又は外科処置 前の腸洗浄 本発明の組成物を用いて患者にセンノシドを与える利点は、緩下効果が従来の センノシド組成物に普通伴う場合と比較して二次性下痢なしに通常発揮されるこ とである。もう１つの利点は、このような緩下効果が従来のセンノシド組成物よ りもたいてい速やかに発揮されることである。もう１つの利点は、従来のセンノ シド組成物で要するよりも少ない投与量のセンノシドが緩下を行うために必要と されることである。もう１つの利点は、少ない投与量と緩下活性のより迅速な開 始のために、痙攣及び痛みの副作用が少なくなることである。 上記された本発明の組成物の投与は、緩下が要求されるときに行われることが 好ましい。必要な緩下を行うために１回分でほとんどが十分であるが、数回の投 与も連続して必要時に行ってよい。このような連続投与は約８〜約２４時間離し て最大約４回以内のこのような投与で患者に行われることが好ましい。典型的に は、１回分のセンノシドで緩下を生じる。 下記非制限例は、本発明の組成物に関する典型的処方と、このような組成物で ヒト障害を治療するための典型的方法について示している。 例１ センノシドマトリックス センノシドをデキストレートとミックスし、その後微結晶セルロース、クロス ポビドン、クロスカルメロース、前ゼラチン化デンプン及びヒュームドシリカの 前ブレンド混合物を加える。次いでステアリン酸マグネシウムを更にミックスし ながら混合物に加える。得られた粉末ブレンドを錠剤に圧縮する。 近位結腸デリバリーキャリア ユードラジットＳ‐１００及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコール ８５部に溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲ ナイズする。次いで得られた懸濁液は孔あきパンコーターを用いてセンノシドマ トリックスの圧縮錠剤に塗布する。 例２ センノシドマトリックス センノシドをデキストレートとブレンドし、硬質ゼラチンカプセル中に充填す る。 近位結腸デリバリーキャリア ユードラジットＳ‐１００及びジブチルフタレートをイソプロピルアルコール ８６部に溶解する。次いでタルカム及び酸化第二鉄を溶液に加え、その後ホモゲ ナイズする。次いで得られた懸濁液は孔あきパンコーターを用いてセンノシドマ トリックスの硬質ゼラチンカプセルに塗布する。 例３ センノシドマトリックス センノシドをデキストレートとミックスし、その後微結晶セルロース、クロス ポビドン、クロスカルメロース、前ゼラチン化デンプン及びヒュームドシリカの 前ブレンド混合物を加える。次いでステアリン酸マグネシウムを更にミックスし ながら混合物に加える。 近位結腸デリバリーキャリア センノシドマトリックスを、胃腸管の内容物との接触後約６時間でその内容物 スアセテートフタレート及びヒマシ油をアセトン８５部に溶解し、得られた溶液 プセルに塗布する。 本発明の特定態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発明 の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。添付 された請求の範囲では、発明の範囲内に属するすべてのこのような修正をカバー していると考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）急速溶解性マトリックス中にある安全有効量のセンノシド；及び （ｂ）被治療体の実質的に小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内で 上記センノシドの放出を行う近位結腸デリバリーキャリア； を含んでなる、ヒト又は他の動物被治療体へのセンノシドの経口投与用の単位剤 形をした医薬緩下組成物。 ２． センノシドマトリックスが１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２５ｍｇの センノシドを含んでいる、請求項１に記載の組成物。 ３． センノシドが３７℃で液体である水混和性の製薬上許容される溶媒中に 存在している、請求項１又は２に記載の組成物。 ４． 単位剤形が圧縮錠剤の形をしている、請求項１〜３のいずれか一項に記 載の組成物。 ５． 単位剤形が固体物充填硬質ゼラチンカプセルの形をしている、請求項１ 〜３のいずれか一項に記載の組成物。 ６． センノシドマトリックスが軟質ゼラチンカプセルに封入されている、請 求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。 ７． 近位結腸デリバリーキャリアがパルスカプセルからなる、請求項１〜３ のいずれか一項に記載の組成物。 ８． 近位結腸デリバリーキャリアが６．５〜７のｐＨ、好ましくは７のｐＨ で溶解するｐＨ感受性腸溶物質からなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の 組成物。 ９． 請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の経口投与により緩下の必 要なヒト及び動物で緩下させるための方法。