NL9002336A

NL9002336A - Bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen.

Info

Publication number: NL9002336A
Application number: NL9002336A
Authority: NL
Original assignee: Leuven K U Res & Dev
Priority date: 1990-10-24
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1992-05-18
Also published as: WO1992007553A1; AU8852391A

Description

Bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen

De uitvinding betreft een bekledings- of matrixmate-riaal voor geneesmiddelen, dat resistent tegen maagsap is en eerst in de dikke darm (colon) zal uiteenvallen. Tevens betreft zij een werkwijze voor het bereiden van een dergelijk bekledings- of matrixmateriaal en ook geneesmiddelen die van een bekleding of matrix uit dat materiaal zijn voorzien.

In vele gevallen is het gewenst om een geneesmiddel zodanig te bekleden dat de werkzame stof pas wordt vrijgegeven na een vooraf bepaald tijdsinterval of na het bereiken van een bepaalde lokatie in het lichaam. Zo worden vele geneesmiddelen voor orale toediening voorzien van een bekleding of matrix van een materiaal dat resistent tegen maagsap is maar in het sap van de dunne darm oplost of uiteenvalt, zodat de werkzame stof ongehinderd de maag kan passeren en pas in de dunne darm vrijkomt teneinde daar haar werking uit te oefenen. Materialen van dit type worden gewoonlijk aangeduid als maagsap-resistente bekledings- of matrixmaterialen oftewel "enteric coating materials". Geschikte voorbeelden daarvan zijn: methacrylaat polymeren en -copolymeren, met meerbasische zuren veresterde cellulosederivaten en polyvi-nylacetaat-ftalaat.

In sommige gevallen wenst men een geneesmiddel te voorzien van een bekleding of matrix die zowel het milieu van de maag als van de dunne darm doorstaat en die de werkzame stof pas vrijgeeft wanneer het geneesmiddel de dikke darm en met name de colon bereikt. Dit kan dienen ter behandeling van speciale ziekten van de colon zoals de ziekte van Crohm en diverse soorten colonkanker, maar ook ter wille van een groter rendement van geneesmiddelen zoals corticostero-iden, laxatieven, vermiciden en dergelijke, zodat met kleinere doses daarvan kan worden volstaan. De meeste genoemde bekledings- en matrixmaterialen zijn voor dit doel echter ongeschikt, aangezien zij reeds in de dunne darm oplossen of uiteenvallen.

Voorgesteld is reeds om geneesmiddelen te bekleden met polymeren, die verknoopt zijn met azoaromatische groepen. Dergelijke polymeren zouden het geneesmiddel beschermen tegen absorptie in de maag en de dunne darm maar zouden het geneesmiddel in de colon vrijgeven doordat zij onder invloed van de daar aanwezige microflora uiteenvallen. Uit de gerapporteerde gegevens blijkt echter dat in de praktijk grote individuele verschillen optreden (Saffran et al, Science, 1986, 233, 1081).

In overeenstemming met de uitvinding is nu gebleken dat bepaalde copolymeren van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl- (meth)acrylaat aan het gestelde doel beantwoorden, aangezien zij maagsapresistent zijn en pas in een milieu met pH boven 7, zoals dat in de colon voorkomt, zullen oplossen of uiteenvallen. Voorwaarde daartoe is dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen in het copolymeer tussen 1:4,5 en 1:3 ligt, de grenswaarden niet meegerekend. Bij een waarde 1:4,5 voor de genoemde verhouding is het copolymeer onoplosbaar in darmsap geworden en bij een waarde 1:3 zal het copolymeer reeds voor het bereiken van de colon oplossen of uiteenvallen.

Opgemerkt wordt dat diverse copolymeren van (meth)-acrylzuur en alkyl(meth)acrylaat, geschikt als maagsapresistent bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen, reeds bekend en in de handel verkrijgbaar zijn. De verkrijgbare copolymeren van dit type hebben echter een waarde 1:1 of 1:2,3 voor de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen en beginnen reeds bij pH 6 resp. pH 7 in de dunne darm uiteen te vallen-, zodat zij voor de doeleinden van de uitvinding niet geschikt zijn.

De uitvinding verschaft derhalve een bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen, dat bestaat uit een copolymeer van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl- (meth)acrylaat, waarin de verhouding van vrije carboxylgroe-pen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt, de grenswaarden niet meegerekend.

De hier bedoelde copolymeren zijn opgebouwd uit eenheden van acrylzuur of methacrylzuur en uit eenheden van alkylacrylaat, hydroxyalkylacrylaat, alkylmethacrylaat of hydroxyalkylmethacrylaat, in een willekeurige of geordende volgorde. De alkylgroepen zullen 1-5 en bij voorkeur 1-3 koolstofatomen hebben, terwijl de hydroxyalkylgroepen 1-5 en bij voorkeur 2-4 koolstofatomen bezitten. Geschikte voorbeelden zijn copolymeren van methacrylzuur en methylmetha-crylaat, copolymeren van methacrylzuur en ethylmethacrylaat, alsmede copolymeren van methacrylzuur en methylacrylaat. Zij dienen echter wel te voldoen aan de voorwaarde dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt.

Het bekledings- of matrixmateriaal volgens de uitvinding kan in het algemeen op diverse wijzen worden bereid. Zo is het mogelijk dat de bereiding geschiedt door copolyme-risatie van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(me-th)acrylaat in een zodanige verhouding dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen in het eindprodukt tussen 1:4,5 en 1:3 ligt. Een dergelijke copoly-merisatie kan op gebruikelijke wijze als emulsiepolymerisa-tie worden uitgevoerd.

Een andere mogelijkheid, die momenteel de voorkeur geniet, is dat men uitgaat van een copolymeer van (meth)-acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(meth)acrylaat, waarin de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen een waarde tussen 1:1 en 1:3 heeft, en daarin de vrije carboxylgroepen partieel verestert totdat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt. Het veresteren kan geschieden met alkylgroepen of hydroxyalkylgroepen, waarbij alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen en hydroxyalkylgroepen met 2-4 koolstofatomen wederom de voorkeur genieten. Als veresteringsmiddel kan elk geschikt middel voor het invoeren van alkyl of hydroxyalkylgroepen dienen. Voor het invoeren van methylgroepen geniet diazomethaan de voorkeur.

Het copolymeer volgens de uitvinding kan als bekle-dingsmateriaal voor geneesmiddelen worden gebruikt door een oplossing van dat copolymeer in een organisch oplosmiddel op het geneesmiddel te sproeien, dat de vorm van een fijn poeder, een granulaat of tabletten kan hebben of anders in gelatinecapsules is gevuld. Na verwijdering van het oplosmiddel door drogen blijft het polymeer als een bekledings-laag op het oppervlak van het geneesmiddel achter.

Bij een andere toepassing wordt het copolymeer zodanig met het geneesmiddel vermengd dat het een matrix vormt waarin het geneesmiddel is ingebed. In beide gevallen zal het geneesmiddel worden vrijgegeven, zodra het copolymeer na orale toediening de maag is gepasseerd en de colon heeft bereikt.

Wordt het copolymeer toegepast als bekledingsmateri-aal voor geneesmiddelen, dan zijn diverse varianten mogelijk, die tot een beheerste afgifte van het geneesmiddel in de colon of in andere delen van het maagdarmkanaal kunnen leiden. Zo kunnen verschillende graden van vertraging worden verkregen door de oploseigenschappen van de bekledingslaag te variëren, eenvoudig door vermenging van copolymeren met een verschillende waarde voor de verhouding van vrije car-boxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen. Verder is het mogelijk, verschillende delen of deeltjes van het geneesmiddel van bekledingslagen van verschillende dikte te voorzien, zodat een gefaseerde of geleidelijke afgifte kan worden verkregen. De vereiste dikte kan door routine-experimenten worden bepaald, waarbij opgemerkt wordt dat een dikte van tenminste 10 μτα gewoonlijk nodig is om voldoende mechanische sterkte te leveren. De bekledingslaag kan geheel uit een copolymeer volgens de uitvinding bestaan, maar ook kan dit copolymeer een "venster" in een inerte bekledingslaag vormen of kan het een tijdelijke sterkte aan een overigens zwakke bekledingslaag verlenen. Het met het copolymeer beklede geneesmiddel kan verder van een gebruikelijke maagsapre- sistente bekledingslaag worden voorzien, eventueel met nog een aktieve stof tussen de twee bekledingslagen in; zodoende kan men zorgen voor afgifte van een geneesmiddel in de maag en/of in de dunne darm, evenals voor afgifte van een geneesmiddel in de colon. Het van een bekledingslaag voorziene materiaal kan een vaste stof of een waterige of halfwaterige vloeistof zijn, mits dit materiaal het copolymeer niet aantast of afbreekt.

Voorbeeld a) Bereiding van een geschikt copolymeer door methylering.

In dit voorbeeld werd uitgegaan van een copolymeer van methacrylzuur en methylmethacrylaat uit de handel, met ca. 30% methacrylzuureenheden (verhouding vrije carboxyl-groepen tot veresterde carboxylgroepen 1:2,3). Het zuurgetal bedroeg 185 (mgKOH per gram droge stof).

10 gram van dit copolymeer werd gesuspendeerd in 25 ml ether, waarna 50 ml oplossing van diazomethaan in ether (concentratie 0,425 M) werd toegevoegd en het mengsel 5 minuten bij kamertemperatuur werd doorgeroerd. Het verkregen produkt werd afgefiltreerd, aan de lucht gedroogd en daarna in vacuüm bij 50eC volledig gedroogd. Dit produkt had een zuurgetal van 120, overeenkomend met een waarde 1:3,5 voor de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen.

Op soortgelijke wijze werd uit 10 gram uitgangscopo-lymeer en 38 ml diazomethaanoplossing een produkt verkregen met zuurgetal 100, overeenkomend met een waarde 1:4 voor de verhouding van vrije tot veresterde carboxylgroepen.

b) Oplosbaarheid in vitro.

Een oplossing van het verkregen copolymeer in aceton werd uitgegoten op een glasplaat en gedroogd ter verkrijging van een filmvormig produkt. Stukjes van de geïsoleerde film werden in glasbuizen gebracht, waarin zich bufferoplossingen van verschillende pH (van pH 7 tot aan pH 8) bevonden. De tijd die nodig was voor het oplossen van de film werd gemeten. Het copolymeer met een zuurgetal van 120 loste niet op na vier uren verblijf in een medium van pH=7, maar was wel opgelost na 2 uren verblijf in een medium van pH=7,4. Het copolymeer met zuurgetal 120 loste niet op na 4 uren verblijf bij pH=7 of pH=7,4, maar was wel opgelost na 2 uren verblijf bij pH=8.

c) Uiteenvallen van het copolymeer in vitro.

Stukken van de geïsoleerde film werden als membraan aangebracht tussen het donorcompartiment en het acceptorcom-partiment van een reeks diffusiecellen. Beide compartimenten van elke cel waren gevuld met een elektroliet van bepaalde pH (gaande van pH 7 tot aan pH 8 voor de gehele reeks cellen) terwijl caffeine als merkstof aan elk donorcompartiment was toegevoegd. Het verloop van de caffeïneconcentratie in het acceptorcompartiment van elke cel werd spectrofotome-trisch over een periode van enkele uren gemeten. Een plotselinge stijging van de gemeten caffeïneconcentratie werd als indicatie voor het uiteenvallen van de als membraan gebruikte film beschouwd.

De film uit het copolymeer met zuurgetal 12Ö viel uiteen na 13 uren bij pH=7, na 144 minuten bij pH=7,5 en na 50 minuten bij pH=8.

De film uit het copolymeer met zuurgetal 100 viel uiteen na 12 uren bij pH=7,5 en na 200 minuten bij pH=8.

d) Gedrag in vivo.

Gelatinecapsules werden gevuld met pellets van de ionenuitwisselaar Amberlite IR-120-P (Sigma, USA), die gemerkt waren met [111 In] indiumchloride en een kleine hoeveelheid [1-UC] cholylglycine. Deze capsules werden vervolgens bekleed met een film van gemethyleerd copolymeer.

De capsules werden oraal toegediend aan proefpersonen, waarna de gang door het lichaam met behulp van een gammastralencamera en een beeldscherm seintigrafisch werd gevolgd. Gemeten werd de tijd die de capsules nodig hadden om zonder uiteenvallen de colon te bereiken.

Tevens werd een ademtest op radioaktief C02 uitgevoerd. Als de bekledingslaag van de capsule namelijk na een zekere verblijfstijd in de colon uiteenvalt, zal de inhoud van de capsule vrijkomen en zal het radioaktieve cholylgly- cine door de darmflora worden gemetaboliseerd, waarna [UC] C02 wordt uitgeademd. Bij de ademtest werd het C02 ingevangen door hyamine opgelost in ethanol. De concentratie aan [14C] C02 in de hyamine-oplossing werd bepaald met een Packard counter.

Capsules met een bekledingslaag uit copolymeer met zuurgetal 120 bereikten de colon na 300 minuten (gemiddelde van 6 proefpersonen) terwijl na 70 minuten verblijf in de colon radioaktief C02 in de adem werd gemeten, wijzend op uiteenvallen van de bekledingslaag.

Capsules met een bekledingslaag van 2,1 mg/cm2 uit copolymeer met zuurgetal 100 bereikten de colon zonder uiteenvallen na 300 minuten (1 proefpersoon) en vielen na 600 minuten uiteen (detectie van radioactief C02 in adem en visuele waarneming op beeldscherm).

Capsules met een bekledingslaag van 5,3 mg/cm2 uit copolymeer met zuurgetal 100 bereikten de colon eveneens na 300 minuten (1 proefpersoon) maar vielen niet uiteen.

Uit deze tests volgt, dat het copolymeer met zuurgetal 120 (verhouding 1:3,5) geschikt is voor de doeleinden van de uitvinding, terwijl het copolymeer met zuurgetal 100 vrijwel ongeschikt is voor die doeleinden.

Claims

1. Bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen, bestaande uit een copolymeer van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(meth)acrylaat, waarin de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt, de grenswaarden niet meegerekend.

2. Bekledings- of matrixmateriaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alkyl- of hydroxyalkyl-(meth)-acrylaat in het copolymeer een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen of een hydroxyalkylgroep met 2-4 koolstofatomen bevat.

3. Werkwijze voor het bereiden van een bekledings-of matrixmateriaal voor geneesmiddelen, met het kenmerk, dat men een copolymeer van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl- (meth) acrylaat bereidt, waarin de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt, de grenswaarden niet meegerekend.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de bereiding geschiedt door copolymerisatie van (meth)-acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(meth)acrylaat in een zodanige verhouding dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen in het eindprodukt tussen 1:4,5 en 1:3 ligt.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men uitgaat van een copolymeer van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(meth)acrylaat, waarin de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen een waarde tussen 1:1 en 1:3 heeft, en de vrije carboxylgroepen daarin partieel verestert totdat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt.

6. Werkwijze volgens conclusie 3-5, met het kenmerk, dat de verestering geschiedt door invoering van alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen of hydroxyalkylgroepen met 2-4 koolstof at omen.

7. Werkwijze volgens conclusie 3-6, met het kenmerk, dat de verestering geschiedt door invoering van methylgroe-pen met behulp van diazomethaan.

8. Geneesmiddel, voorzien van een bekleding of een matrix uit een materiaal volgens conclusie 1 of 2.