NL9002336A - COATING OR MATRIX MATERIAL FOR MEDICINES. - Google Patents
COATING OR MATRIX MATERIAL FOR MEDICINES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9002336A NL9002336A NL9002336A NL9002336A NL9002336A NL 9002336 A NL9002336 A NL 9002336A NL 9002336 A NL9002336 A NL 9002336A NL 9002336 A NL9002336 A NL 9002336A NL 9002336 A NL9002336 A NL 9002336A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carboxyl groups
- meth
- copolymer
- coating
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/14—Esterification
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelenCoating or matrix material for medicines
De uitvinding betreft een bekledings- of matrixmate-riaal voor geneesmiddelen, dat resistent tegen maagsap is en eerst in de dikke darm (colon) zal uiteenvallen. Tevens betreft zij een werkwijze voor het bereiden van een dergelijk bekledings- of matrixmateriaal en ook geneesmiddelen die van een bekleding of matrix uit dat materiaal zijn voorzien.The invention relates to a drug coating or matrix material which is resistant to gastric juice and which will first disintegrate in the colon (colon). It also relates to a method for preparing such a coating or matrix material and also medicines which are provided with a coating or matrix from that material.
In vele gevallen is het gewenst om een geneesmiddel zodanig te bekleden dat de werkzame stof pas wordt vrijgegeven na een vooraf bepaald tijdsinterval of na het bereiken van een bepaalde lokatie in het lichaam. Zo worden vele geneesmiddelen voor orale toediening voorzien van een bekleding of matrix van een materiaal dat resistent tegen maagsap is maar in het sap van de dunne darm oplost of uiteenvalt, zodat de werkzame stof ongehinderd de maag kan passeren en pas in de dunne darm vrijkomt teneinde daar haar werking uit te oefenen. Materialen van dit type worden gewoonlijk aangeduid als maagsap-resistente bekledings- of matrixmaterialen oftewel "enteric coating materials". Geschikte voorbeelden daarvan zijn: methacrylaat polymeren en -copolymeren, met meerbasische zuren veresterde cellulosederivaten en polyvi-nylacetaat-ftalaat.In many cases, it is desirable to coat a drug such that the active substance is released only after a predetermined time interval or after reaching a certain location in the body. For example, many oral medicines are provided with a coating or matrix of a material that is resistant to gastric juice but dissolves or decomposes in the juice of the small intestine, so that the active substance can pass through the stomach unhindered and is only released in the small intestine in order to to exercise its effect there. Materials of this type are commonly referred to as gastric juice resistant coating or matrix materials, or "enteric coating materials". Suitable examples thereof are: methacrylate polymers and copolymers, cellulose derivatives esterified with polybasic acids and polyvinyl acetate-phthalate.
In sommige gevallen wenst men een geneesmiddel te voorzien van een bekleding of matrix die zowel het milieu van de maag als van de dunne darm doorstaat en die de werkzame stof pas vrijgeeft wanneer het geneesmiddel de dikke darm en met name de colon bereikt. Dit kan dienen ter behandeling van speciale ziekten van de colon zoals de ziekte van Crohm en diverse soorten colonkanker, maar ook ter wille van een groter rendement van geneesmiddelen zoals corticostero-iden, laxatieven, vermiciden en dergelijke, zodat met kleinere doses daarvan kan worden volstaan. De meeste genoemde bekledings- en matrixmaterialen zijn voor dit doel echter ongeschikt, aangezien zij reeds in de dunne darm oplossen of uiteenvallen.In some cases, it is desired to provide a medicament with a coating or matrix that withstands both the stomach and the small intestine environment and which only releases the active substance when the medicament reaches the colon and in particular the colon. This may serve to treat special colon diseases such as Crohm's disease and various types of colon cancer, but also to increase the efficiency of medicines such as corticosteroids, laxatives, vermicides and the like, so that smaller doses will suffice . However, most of the mentioned coating and matrix materials are unsuitable for this purpose, as they already dissolve or disintegrate in the small intestine.
Voorgesteld is reeds om geneesmiddelen te bekleden met polymeren, die verknoopt zijn met azoaromatische groepen. Dergelijke polymeren zouden het geneesmiddel beschermen tegen absorptie in de maag en de dunne darm maar zouden het geneesmiddel in de colon vrijgeven doordat zij onder invloed van de daar aanwezige microflora uiteenvallen. Uit de gerapporteerde gegevens blijkt echter dat in de praktijk grote individuele verschillen optreden (Saffran et al, Science, 1986, 233, 1081).It has already been proposed to coat drugs with polymers cross-linked with azoaromatic groups. Such polymers would protect the drug from absorption in the stomach and small intestine, but would release the drug into the colon by disintegrating under the influence of the microflora present there. However, the reported data shows that large individual differences occur in practice (Saffran et al, Science, 1986, 233, 1081).
In overeenstemming met de uitvinding is nu gebleken dat bepaalde copolymeren van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl- (meth)acrylaat aan het gestelde doel beantwoorden, aangezien zij maagsapresistent zijn en pas in een milieu met pH boven 7, zoals dat in de colon voorkomt, zullen oplossen of uiteenvallen. Voorwaarde daartoe is dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen in het copolymeer tussen 1:4,5 en 1:3 ligt, de grenswaarden niet meegerekend. Bij een waarde 1:4,5 voor de genoemde verhouding is het copolymeer onoplosbaar in darmsap geworden en bij een waarde 1:3 zal het copolymeer reeds voor het bereiken van de colon oplossen of uiteenvallen.In accordance with the invention, it has now been found that certain copolymers of (meth) acrylic acid and alkyl or hydroxyalkyl (meth) acrylate fulfill the stated purpose, since they are gastric juice resistant and only in an environment with a pH above 7, such as that in the colon occurs, will dissolve or disintegrate. The condition for this is that the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups in the copolymer is between 1: 4.5 and 1: 3, not including the limit values. At a value of 1: 4.5 for the said ratio, the copolymer has become insoluble in intestinal juice, and at a value of 1: 3, the copolymer will dissolve or disintegrate before reaching the colon.
Opgemerkt wordt dat diverse copolymeren van (meth)-acrylzuur en alkyl(meth)acrylaat, geschikt als maagsapresistent bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen, reeds bekend en in de handel verkrijgbaar zijn. De verkrijgbare copolymeren van dit type hebben echter een waarde 1:1 of 1:2,3 voor de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen en beginnen reeds bij pH 6 resp. pH 7 in de dunne darm uiteen te vallen-, zodat zij voor de doeleinden van de uitvinding niet geschikt zijn.It should be noted that various copolymers of (meth) -acrylic acid and alkyl (meth) acrylate, suitable as gastro-resistant coating or matrix material for medicines, are already known and commercially available. However, the available copolymers of this type have a value of 1: 1 or 1: 2.3 for the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups and already start at pH 6 and 6, respectively. pH 7 in the small intestine - so that they are not suitable for the purposes of the invention.
De uitvinding verschaft derhalve een bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen, dat bestaat uit een copolymeer van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl- (meth)acrylaat, waarin de verhouding van vrije carboxylgroe-pen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt, de grenswaarden niet meegerekend.The invention therefore provides a drug coating or matrix material consisting of a copolymer of (meth) acrylic acid and alkyl or hydroxyalkyl (meth) acrylate, wherein the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups is between 1: 4.5 and 1: 3, not counting the limits.
De hier bedoelde copolymeren zijn opgebouwd uit eenheden van acrylzuur of methacrylzuur en uit eenheden van alkylacrylaat, hydroxyalkylacrylaat, alkylmethacrylaat of hydroxyalkylmethacrylaat, in een willekeurige of geordende volgorde. De alkylgroepen zullen 1-5 en bij voorkeur 1-3 koolstofatomen hebben, terwijl de hydroxyalkylgroepen 1-5 en bij voorkeur 2-4 koolstofatomen bezitten. Geschikte voorbeelden zijn copolymeren van methacrylzuur en methylmetha-crylaat, copolymeren van methacrylzuur en ethylmethacrylaat, alsmede copolymeren van methacrylzuur en methylacrylaat. Zij dienen echter wel te voldoen aan de voorwaarde dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt.The copolymers referred to herein are made up of units of acrylic acid or methacrylic acid and of units of alkyl acrylate, hydroxyalkyl acrylate, alkyl methacrylate or hydroxyalkyl methacrylate, in a random or ordered order. The alkyl groups will have 1-5 and preferably 1-3 carbon atoms, while the hydroxyalkyl groups will have 1-5 and preferably 2-4 carbon atoms. Suitable examples are copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, copolymers of methacrylic acid and ethyl methacrylate, as well as copolymers of methacrylic acid and methyl acrylate. However, they must meet the condition that the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups is between 1: 4.5 and 1: 3.
Het bekledings- of matrixmateriaal volgens de uitvinding kan in het algemeen op diverse wijzen worden bereid. Zo is het mogelijk dat de bereiding geschiedt door copolyme-risatie van (meth)acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(me-th)acrylaat in een zodanige verhouding dat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen in het eindprodukt tussen 1:4,5 en 1:3 ligt. Een dergelijke copoly-merisatie kan op gebruikelijke wijze als emulsiepolymerisa-tie worden uitgevoerd.The coating or matrix material of the invention can generally be prepared in various ways. For example, it is possible for the preparation to be carried out by copolymerizing (meth) acrylic acid and alkyl or hydroxyalkyl (meth) acrylate in a ratio such that the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups in the final product is between 1: 4, 5 and 1: 3. Such a copolymerization can be carried out in the usual manner as an emulsion polymerization.
Een andere mogelijkheid, die momenteel de voorkeur geniet, is dat men uitgaat van een copolymeer van (meth)-acrylzuur en alkyl- of hydroxyalkyl-(meth)acrylaat, waarin de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen een waarde tussen 1:1 en 1:3 heeft, en daarin de vrije carboxylgroepen partieel verestert totdat de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen tussen 1:4,5 en 1:3 ligt. Het veresteren kan geschieden met alkylgroepen of hydroxyalkylgroepen, waarbij alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen en hydroxyalkylgroepen met 2-4 koolstofatomen wederom de voorkeur genieten. Als veresteringsmiddel kan elk geschikt middel voor het invoeren van alkyl of hydroxyalkylgroepen dienen. Voor het invoeren van methylgroepen geniet diazomethaan de voorkeur.Another currently preferred option is to start from a copolymer of (meth) -acrylic acid and alkyl or hydroxyalkyl (meth) acrylate, in which the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups is between 1: 1 and 1: 3, partially esterifying the free carboxyl groups therein until the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups is between 1: 4.5 and 1: 3. Esterification can be carried out with alkyl groups or hydroxyalkyl groups, alkyl groups with 1-3 carbon atoms and hydroxyalkyl groups with 2-4 carbon atoms being again preferred. Any suitable means for introducing alkyl or hydroxyalkyl groups can serve as an esterifying agent. Diazomethane is preferred for the introduction of methyl groups.
Het copolymeer volgens de uitvinding kan als bekle-dingsmateriaal voor geneesmiddelen worden gebruikt door een oplossing van dat copolymeer in een organisch oplosmiddel op het geneesmiddel te sproeien, dat de vorm van een fijn poeder, een granulaat of tabletten kan hebben of anders in gelatinecapsules is gevuld. Na verwijdering van het oplosmiddel door drogen blijft het polymeer als een bekledings-laag op het oppervlak van het geneesmiddel achter.The copolymer according to the invention can be used as a coating material for medicines by spraying a solution of that copolymer in an organic solvent on the medicine, which may be in the form of a fine powder, a granulate or tablets or otherwise filled in gelatin capsules . After removal of the solvent by drying, the polymer remains as a coating on the surface of the drug.
Bij een andere toepassing wordt het copolymeer zodanig met het geneesmiddel vermengd dat het een matrix vormt waarin het geneesmiddel is ingebed. In beide gevallen zal het geneesmiddel worden vrijgegeven, zodra het copolymeer na orale toediening de maag is gepasseerd en de colon heeft bereikt.In another application, the copolymer is mixed with the drug to form a matrix in which the drug is embedded. In both cases, the drug will be released once the copolymer has passed the stomach and reached the colon after oral administration.
Wordt het copolymeer toegepast als bekledingsmateri-aal voor geneesmiddelen, dan zijn diverse varianten mogelijk, die tot een beheerste afgifte van het geneesmiddel in de colon of in andere delen van het maagdarmkanaal kunnen leiden. Zo kunnen verschillende graden van vertraging worden verkregen door de oploseigenschappen van de bekledingslaag te variëren, eenvoudig door vermenging van copolymeren met een verschillende waarde voor de verhouding van vrije car-boxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen. Verder is het mogelijk, verschillende delen of deeltjes van het geneesmiddel van bekledingslagen van verschillende dikte te voorzien, zodat een gefaseerde of geleidelijke afgifte kan worden verkregen. De vereiste dikte kan door routine-experimenten worden bepaald, waarbij opgemerkt wordt dat een dikte van tenminste 10 μτα gewoonlijk nodig is om voldoende mechanische sterkte te leveren. De bekledingslaag kan geheel uit een copolymeer volgens de uitvinding bestaan, maar ook kan dit copolymeer een "venster" in een inerte bekledingslaag vormen of kan het een tijdelijke sterkte aan een overigens zwakke bekledingslaag verlenen. Het met het copolymeer beklede geneesmiddel kan verder van een gebruikelijke maagsapre- sistente bekledingslaag worden voorzien, eventueel met nog een aktieve stof tussen de twee bekledingslagen in; zodoende kan men zorgen voor afgifte van een geneesmiddel in de maag en/of in de dunne darm, evenals voor afgifte van een geneesmiddel in de colon. Het van een bekledingslaag voorziene materiaal kan een vaste stof of een waterige of halfwaterige vloeistof zijn, mits dit materiaal het copolymeer niet aantast of afbreekt.When the copolymer is used as a coating material for medicines, various variants are possible, which can lead to a controlled release of the medicine in the colon or in other parts of the gastrointestinal tract. Thus, different degrees of retardation can be obtained by varying the dissolution properties of the coating simply by mixing copolymers of different values for the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups. Furthermore, it is possible to provide different parts or particles of the drug with coatings of different thickness, so that a phased or gradual release can be obtained. The required thickness can be determined by routine experiments, noting that a thickness of at least 10 μτα is usually required to provide sufficient mechanical strength. The coating layer can consist entirely of a copolymer according to the invention, but this copolymer can also form a "window" in an inert coating layer or it can give a temporary strength to an otherwise weak coating layer. The copolymer coated drug may further be provided with a conventional gastro-resistant coating, optionally with another active agent in between the two coatings; thus, delivery of a drug in the stomach and / or small intestine can be ensured, as well as delivery of a drug in the colon. The coated material can be a solid or an aqueous or semi-aqueous liquid, provided this material does not attack or degrade the copolymer.
Voorbeeld a) Bereiding van een geschikt copolymeer door methylering.Example a) Preparation of a suitable copolymer by methylation.
In dit voorbeeld werd uitgegaan van een copolymeer van methacrylzuur en methylmethacrylaat uit de handel, met ca. 30% methacrylzuureenheden (verhouding vrije carboxyl-groepen tot veresterde carboxylgroepen 1:2,3). Het zuurgetal bedroeg 185 (mgKOH per gram droge stof).This example was based on a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate with about 30% methacrylic acid units (ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups 1: 2.3). The acid number was 185 (mgKOH per gram of dry matter).
10 gram van dit copolymeer werd gesuspendeerd in 25 ml ether, waarna 50 ml oplossing van diazomethaan in ether (concentratie 0,425 M) werd toegevoegd en het mengsel 5 minuten bij kamertemperatuur werd doorgeroerd. Het verkregen produkt werd afgefiltreerd, aan de lucht gedroogd en daarna in vacuüm bij 50eC volledig gedroogd. Dit produkt had een zuurgetal van 120, overeenkomend met een waarde 1:3,5 voor de verhouding van vrije carboxylgroepen tot veresterde carboxylgroepen.10 grams of this copolymer was suspended in 25 ml ether, then 50 ml solution of diazomethane in ether (0.425 M concentration) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The product obtained was filtered off, air-dried and then completely dried in vacuo at 50 ° C. This product had an acid number of 120, corresponding to a value of 1: 3.5 for the ratio of free carboxyl groups to esterified carboxyl groups.
Op soortgelijke wijze werd uit 10 gram uitgangscopo-lymeer en 38 ml diazomethaanoplossing een produkt verkregen met zuurgetal 100, overeenkomend met een waarde 1:4 voor de verhouding van vrije tot veresterde carboxylgroepen.Likewise, from 10 grams of starting copolymer and 38 ml of diazomethane solution, a product was obtained with acid number 100, corresponding to a value of 1: 4 for the ratio of free to esterified carboxyl groups.
b) Oplosbaarheid in vitro.b) Solubility in vitro.
Een oplossing van het verkregen copolymeer in aceton werd uitgegoten op een glasplaat en gedroogd ter verkrijging van een filmvormig produkt. Stukjes van de geïsoleerde film werden in glasbuizen gebracht, waarin zich bufferoplossingen van verschillende pH (van pH 7 tot aan pH 8) bevonden. De tijd die nodig was voor het oplossen van de film werd gemeten. Het copolymeer met een zuurgetal van 120 loste niet op na vier uren verblijf in een medium van pH=7, maar was wel opgelost na 2 uren verblijf in een medium van pH=7,4. Het copolymeer met zuurgetal 120 loste niet op na 4 uren verblijf bij pH=7 of pH=7,4, maar was wel opgelost na 2 uren verblijf bij pH=8.A solution of the obtained copolymer in acetone was poured onto a glass plate and dried to obtain a film-shaped product. Pieces of the isolated film were placed in glass tubes containing buffer solutions of different pH (from pH 7 to pH 8). The time taken to dissolve the film was measured. The copolymer with an acid number of 120 did not dissolve after four hours of residence in a medium of pH = 7, but was dissolved after 2 hours of residence in a medium of pH = 7.4. The copolymer with acid number 120 did not dissolve after staying at pH = 7 or pH = 7.4 for 4 hours, but it did dissolve after staying at pH = 8 for 2 hours.
c) Uiteenvallen van het copolymeer in vitro.c) Disintegration of the copolymer in vitro.
Stukken van de geïsoleerde film werden als membraan aangebracht tussen het donorcompartiment en het acceptorcom-partiment van een reeks diffusiecellen. Beide compartimenten van elke cel waren gevuld met een elektroliet van bepaalde pH (gaande van pH 7 tot aan pH 8 voor de gehele reeks cellen) terwijl caffeine als merkstof aan elk donorcompartiment was toegevoegd. Het verloop van de caffeïneconcentratie in het acceptorcompartiment van elke cel werd spectrofotome-trisch over een periode van enkele uren gemeten. Een plotselinge stijging van de gemeten caffeïneconcentratie werd als indicatie voor het uiteenvallen van de als membraan gebruikte film beschouwd.Pieces of the isolated film were placed as a membrane between the donor compartment and the acceptor compartment of a series of diffusion cells. Both compartments of each cell were filled with an electrolyte of certain pH (ranging from pH 7 to pH 8 for the entire series of cells) with caffeine added as marker to each donor compartment. The development of the caffeine concentration in the acceptor compartment of each cell was measured spectrophotometrically over a period of several hours. A sudden increase in the measured caffeine concentration was considered indicative of the disintegration of the membrane film.
De film uit het copolymeer met zuurgetal 12Ö viel uiteen na 13 uren bij pH=7, na 144 minuten bij pH=7,5 en na 50 minuten bij pH=8.The film of the acid copolymer 12O decomposed after 13 hours at pH = 7, after 144 minutes at pH = 7.5, and after 50 minutes at pH = 8.
De film uit het copolymeer met zuurgetal 100 viel uiteen na 12 uren bij pH=7,5 en na 200 minuten bij pH=8.The film of the acid number 100 copolymer disintegrated after 12 hours at pH = 7.5 and after 200 minutes at pH = 8.
d) Gedrag in vivo.d) Behavior in vivo.
Gelatinecapsules werden gevuld met pellets van de ionenuitwisselaar Amberlite IR-120-P (Sigma, USA), die gemerkt waren met [111 In] indiumchloride en een kleine hoeveelheid [1-UC] cholylglycine. Deze capsules werden vervolgens bekleed met een film van gemethyleerd copolymeer.Gelatin capsules were filled with pellets from the Amberlite IR-120-P ion exchanger (Sigma, USA), which were marked with [111 In] indium chloride and a small amount of [1-UC] cholylglycine. These capsules were then coated with a film of methylated copolymer.
De capsules werden oraal toegediend aan proefpersonen, waarna de gang door het lichaam met behulp van een gammastralencamera en een beeldscherm seintigrafisch werd gevolgd. Gemeten werd de tijd die de capsules nodig hadden om zonder uiteenvallen de colon te bereiken.The capsules were administered orally to subjects, followed by seintigraphic motion through the body using a gamma-ray camera and a monitor. The time taken for the capsules to reach the colon without disintegration was measured.
Tevens werd een ademtest op radioaktief C02 uitgevoerd. Als de bekledingslaag van de capsule namelijk na een zekere verblijfstijd in de colon uiteenvalt, zal de inhoud van de capsule vrijkomen en zal het radioaktieve cholylgly- cine door de darmflora worden gemetaboliseerd, waarna [UC] C02 wordt uitgeademd. Bij de ademtest werd het C02 ingevangen door hyamine opgelost in ethanol. De concentratie aan [14C] C02 in de hyamine-oplossing werd bepaald met een Packard counter.A breath test for radioactive CO2 was also carried out. Namely, if the coating layer of the capsule decomposes after a certain residence time in the colon, the contents of the capsule will be released and the radioactive cholylglycine will be metabolized by the intestinal flora, after which [UC] CO2 is exhaled. In the breath test, the CO2 was trapped by hyamine dissolved in ethanol. The concentration of [14C] CO2 in the hyamine solution was determined with a Packard counter.
Capsules met een bekledingslaag uit copolymeer met zuurgetal 120 bereikten de colon na 300 minuten (gemiddelde van 6 proefpersonen) terwijl na 70 minuten verblijf in de colon radioaktief C02 in de adem werd gemeten, wijzend op uiteenvallen van de bekledingslaag.Capsules containing an acidic 120 copolymer coating reached the colon after 300 minutes (average of 6 subjects) while after 70 minutes residence in the colon radioactive CO2 was measured in the breath, indicating disintegration of the coating.
Capsules met een bekledingslaag van 2,1 mg/cm2 uit copolymeer met zuurgetal 100 bereikten de colon zonder uiteenvallen na 300 minuten (1 proefpersoon) en vielen na 600 minuten uiteen (detectie van radioactief C02 in adem en visuele waarneming op beeldscherm).Capsules with a coating of 2.1 mg / cm 2 of copolymer with acid number 100 reached the colon without disintegration after 300 minutes (1 subject) and disintegrated after 600 minutes (detection of radioactive CO2 in breath and visual observation on screen).
Capsules met een bekledingslaag van 5,3 mg/cm2 uit copolymeer met zuurgetal 100 bereikten de colon eveneens na 300 minuten (1 proefpersoon) maar vielen niet uiteen.Capsules with a 5.3 mg / cm 2 coating layer of 100 acid copolymer also reached the colon after 300 minutes (1 subject) but did not disintegrate.
Uit deze tests volgt, dat het copolymeer met zuurgetal 120 (verhouding 1:3,5) geschikt is voor de doeleinden van de uitvinding, terwijl het copolymeer met zuurgetal 100 vrijwel ongeschikt is voor die doeleinden.It follows from these tests that the acid number copolymer 120 (ratio 1: 3.5) is suitable for the purposes of the invention, while the acid number 100 copolymer is substantially unsuitable for those purposes.
Claims (8)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9002336A NL9002336A (en) | 1990-10-24 | 1990-10-25 | COATING OR MATRIX MATERIAL FOR MEDICINES. |
| AU88523/91A AU8852391A (en) | 1990-10-24 | 1991-10-24 | Coating or matrix material for medicaments |
| PCT/EP1991/002046 WO1992007553A1 (en) | 1990-10-24 | 1991-10-24 | Coating or matrix material for medicaments |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9002331A NL9002331A (en) | 1990-10-24 | 1990-10-24 | Delivery of medicaments to the colon - by providing acrylic coating stable to gastric juice, used for treatment of colon diseases, laxatives, corticosteroid(s), vermicides, etc. |
| NL9002331 | 1990-10-24 | ||
| NL9002336A NL9002336A (en) | 1990-10-24 | 1990-10-25 | COATING OR MATRIX MATERIAL FOR MEDICINES. |
| NL9002336 | 1990-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9002336A true NL9002336A (en) | 1992-05-18 |
Family
ID=26646764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9002336A NL9002336A (en) | 1990-10-24 | 1990-10-25 | COATING OR MATRIX MATERIAL FOR MEDICINES. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU8852391A (en) |
| NL (1) | NL9002336A (en) |
| WO (1) | WO1992007553A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| GB9422093D0 (en) * | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Zeneca Ltd | Rheology modifier for solvent-based coatings |
| EP0779361A3 (en) | 1995-12-15 | 1999-11-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Truncated form of inhibitory kappa B protein (1kB), recombinant production and uses thereof |
| DE10049297A1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-11 | Basf Ag | Water-soluble or water-dispersible (co) polymers of hydroxyalkyl (meth) acrylates, processes for their preparation and their use as coating agents, binders and / or film-forming auxiliaries in pharmaceutical dosage forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL248552A (en) * | 1959-02-18 | |||
| DE1617671C3 (en) * | 1967-03-07 | 1980-07-03 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln | Soft gelatine capsules with increased thermal stability |
| CA927282A (en) * | 1968-09-03 | 1973-05-29 | S. Banker Gilbert | Entrapment compositions and processes |
| ZA825384B (en) * | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
| DE3335954A1 (en) * | 1983-10-04 | 1985-04-04 | Roland Dipl.-Kaufm. 7022 Leinfelden-Echterdingen Belz | METHOD FOR CARRYING OUT CHEMICAL REACTIONS, ESPECIALLY FOR THE PRODUCTION OF PLASTICS WITH THE AID OF EXTRUDERS, AND SYSTEM FOR THAT |
| EP0143608B1 (en) * | 1983-11-25 | 1992-07-22 | Ciba Specialty Chemicals Water Treatments Limited | Manufacture and use of polymeric beads |
| US4948581A (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
-
1990
- 1990-10-25 NL NL9002336A patent/NL9002336A/en not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-24 WO PCT/EP1991/002046 patent/WO1992007553A1/en unknown
- 1991-10-24 AU AU88523/91A patent/AU8852391A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8852391A (en) | 1992-05-26 |
| WO1992007553A1 (en) | 1992-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2093148C1 (en) | Composition exhibiting the delayed (prolonged) releasing | |
| US5849327A (en) | Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract | |
| CA2104686C (en) | Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders | |
| Dashevsky et al. | Development of pulsatile multiparticulate drug delivery system coated with aqueous dispersion Aquacoat® ECD | |
| RU2201217C2 (en) | Tablet with enterosoluble coating and method of preparing | |
| DK200300005U3 (en) | Pharmaceutical pellets containing tamsulosin | |
| Ofokansi et al. | Formulation Development and Evaluation of Drug Release Kinetics from Colon‐Targeted Ibuprofen Tablets Based on Eudragit RL 100‐Chitosan Interpolyelectrolyte Complexes | |
| EP0466566A2 (en) | Coated solid medicament form having releasebility in large intestine | |
| CN102369000A (en) | Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters | |
| JPS5867616A (en) | Enteric microcapsule and its preparation | |
| AU710109B2 (en) | Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract | |
| Zubedi et al. | Floating tablets and its polymers | |
| Säkkinen et al. | In vivo evaluation of matrix granules containing microcrystalline chitosan as a gel-forming excipient | |
| NL9002336A (en) | COATING OR MATRIX MATERIAL FOR MEDICINES. | |
| Ruhidas et al. | Evaluation of gum katira as a model sustained release adjuvant in the preparation of etodolac loaded microsphere | |
| Abdullah et al. | Preparation and in vitro evaluation of mebeverine HCl colon-targeted drug delivery system | |
| NL9002331A (en) | Delivery of medicaments to the colon - by providing acrylic coating stable to gastric juice, used for treatment of colon diseases, laxatives, corticosteroid(s), vermicides, etc. | |
| Shivani et al. | Colon delivery of 5-fluoro uracil using cross-linked chitosan microspheres coated with eudragit S 100 | |
| Kumar et al. | A novel drug delivery systems of colon targeted: A review | |
| Kawadkar et al. | Evaluation of potential of Zn-pectinate gel (ZPG) microparticles containing mesalazine for colonic drug delivery | |
| JP2001501642A (en) | Colon delivery of weakly acidic drugs | |
| AU2019334434A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
| Milojevic | Amylose coated pellets for colon-specific drug delivery | |
| RU2412694C2 (en) | pH-CONTROLLED PULSE DELIVERY SYSTEMS, METHODS FOR PRODUCING AND USING THEREOF | |
| Chopra et al. | Colon specific delivery of Eudragit E-100 and Eudragit-FS30D coated tablets of Leflunomide using chitosan-chondroitin sulphate interpolymer complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |